ES2331421T3 - Avermectina y monosacarido de avermectina, sustituido en la posicion 4''- y 4'- respectivamente. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 indicado con una línea discontinua es un enlace sencillo o un doble enlace, m es 0 ó 1, R1 representa un grupo alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8 o alquenilo C2-C12, R2 representa un alquilo C1-C12 sin sustituir o alquilo C1-C12 halógeno-sustituido, cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o cicloalquilo C3-C8 halógeno-sustituido, alquenilo C2-C12 sin sustituir o alquenilo C2-C12 halógeno-sustituido, alquinilo C2-C8 sin sustituir o alquinilo C2-C8 halógeno-sustituido, CN, arilo o heterociclilo sin sustituir, o arilo o heterociclilo que están, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, de mono- a pentasustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en =O, OH, =S, SH, halógeno, CN, NO2, alquilo C1- C12, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, haloalcoxi C1-C12, alquiltio C1-C12, haloalquiltio C1- C12, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, fenoxi y metilendioxi, y R3 es hidrógeno, alquilo C1-C12 sin sustituir o alquilo C1-C12 halógeno-sustituido, cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o cicloalquilo C3-C8 halógeno-sustituido, alquenilo C2-C12 sin sustituir o alquenilo C2-C12 halógeno-sustituido, alquinilo C2-C8 sn sustituir o alquinilo C2-C8 halógeno-sustituido, alcoxi C1-C12 sin sustituir o alcoxi C1-C12 halógeno-sustituido, fenoxi sin sustituir, OH, arilo, grupo heterociclilo, CN, -N(R5)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, o -S(=O)2N(R5)2, donde R5 representa H o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C8, hidroxi y ciano, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C8, arilo, bencilo, heteroarilo o arilo, bencilo o heteroarilo que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están de mono- a trisustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en OH, halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, haloalcoxi C1-C12, alquiltio C1-C12 y haloalquiltio C1-C12; y R8 representa alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, ciano y bencilo, arilo, bencilo, heteroarilo o arilo, bencilo o heteroarilo que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están de mono- a trisustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en OH, halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, C1-C12 haloalcoxi, alquiltio C1-C12 y haloalquiltio C1-C12; y R4 es hidrógeno, alquilo C1-C12 sin sustituir, cicloalquilo C3-C12 sin sustituir, alquenilo C2-C12 sin sustituir o alquinilo C2-C12 sin sustituir; o R2 y R3 juntos o R3 y R4 juntos representan un puente alquileno de tres a siete miembros o alquenileno de cuatro a siete miembros, para cada uno de los cuales al menos uno, preferiblemente un grupo CH2 puede reemplazarse por O, S o NR6, donde R6 representa hidrógeno; o, si es apropiado, un isómero E/Z y/o tautómero del compuesto de fórmula (I), en cada caso en forma libre o en forma de sal.
Description
Avermectina y monosacárido de avermectina,
sustituido en la posición 4''- y 4'- respectivamente.
La presente invención se refiere en particular a
ciertos derivados de avermectina y de monosacárido de avermectina,
a procesos para preparar dichos derivados, a intermedios en la
preparación de dichos derivados y al uso de ciertos derivados para
el control de plagas.
Se conocen algunos compuestos macrólidos para el
control de plagas. Sin embargo, las propiedades biológicas de estos
compuestos conocidos no son totalmente satisfactorias, y, como
consecuencia, sigue existiendo una necesidad de compuestos
adicionales que tengan propiedades pesticidas.
Se ha descubierto que algunos derivados desoxi
de avermectina y monosacárido de avermectina, que tienen un grupo
hidrocarbilo o un grupo sustituido del mismo en la posición 4'' o
4', son útiles en el control de plagas, en particular plagas que
son dañinas para el cultivo de plantas y para su material de
propagación, siendo representativos la clase insecta, el orden
Acarina y la clase nematoda.
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Por consiguiente, en un primer aspecto, la
presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I)
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en la que el enlace entre los
átomos de carbono 22 y 23 indicado con una línea discontinua es un
enlace sencillo o un doble
enlace,
- m
- es 0 ó 1,
- R_{1}
- representa un grupo alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{12},
- R_{2}
- representa un alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir o alquilo C_{1}-C_{12} halógeno-sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sin sustituir o cicloalquilo C_{3}-C_{8} halógeno-sustituido, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o alquenilo C_{2}-C_{12} halógeno-sustituido, alquinilo C_{2}-C_{8} sin sustituir o alquinilo C_{2}-C_{8} halógeno-sustituido, CN, arilo o heterociclilo sin sustituir, o arilo o heterociclilo que están, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, de mono- a pentasustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en =O, OH, =S, SH, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, haloalcoxi C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{12}, haloalquiltio C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, fenoxi y metilendioxi, y
- R_{3}
- es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir o alquilo C_{1}-C_{12} halógeno-sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sin sustituir o cicloalquilo C_{3}-C_{8} halógeno-sustituido, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o alquenilo C_{2}-C_{12} halógeno-sustituido, alquinilo C_{2}-C_{8} sn sustituir o alquinilo C_{2}-C_{8} halógeno-sustituido, alcoxi C_{1}-C_{12} sin sustituir o alcoxi C_{1}-C_{12} halógeno-sustituido, fenoxi sin sustituir, OH, arilo, grupo heterociclilo, CN, -N(R_{5})_{2}, -SR_{8}, -S(=O)R_{8}, -S(=O)_{2}R_{8}, o -S(=O)_{2}N(R_{5})_{2}, donde
- R_{5}
- representa H o alquilo C_{1}-C_{6} que está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalcoxi C_{3}-C_{8}, hidroxi y ciano, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{8}, arilo, bencilo, heteroarilo o arilo, bencilo o heteroarilo que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están de mono- a trisustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en OH, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{12}, haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, haloalcoxi C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{12} y haloalquiltio C_{1}-C_{12}; y
- R_{8}
- representa alquilo C_{1}-C_{6} que está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, ciano y bencilo, arilo, bencilo, heteroarilo o arilo, bencilo o heteroarilo que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están de mono- a trisustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en OH, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{12}, haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, C_{1}-C_{12} haloalcoxi, alquiltio C_{1}-C_{12} y haloalquiltio C_{1}-C_{12}; y
- R_{4}
- es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sin sustituir, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o alquinilo C_{2}-C_{12} sin sustituir; o
R_{2} y R_{3} juntos o R_{3}
y R_{4} juntos representan un puente alquileno de tres a siete
miembros o alquenileno de cuatro a siete miembros, para cada uno de
los cuales al menos uno, preferiblemente un grupo CH_{2} puede
reemplazarse por O, S o NR_{6}, donde R_{6} representa
hidrógeno; o, si es apropiado, un isómero E/Z y/o tautómero del
compuesto de fórmula (I), en cada caso en forma libre o en forma de
sal.
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El símbolo \varepsilon representa que la
configuración del átomo de carbono en la posición 4' o 4'' es
(S) o (R).
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En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I)
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en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m
son como se han definido en el primer aspecto, que comprende las
etapas
de:
\newpage
- (i)
- sintetizar un compuesto de fórmula (\alpha)
- \quad
- en la que R_{1}, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han definido para la fórmula (I) en el primer aspecto y Q es un grupo protector;
- (ii)
- hacer reaccionar un disulfuro, una fosfina alifática o aromática y un compuesto de fórmula (\alpha) para producir un derivado de sulfenimina del compuesto de fórmula (\alpha);
- (iii)
- oxidar el derivado de sulfenimina del compuesto de fórmula (\alpha) para producir un derivado de sulfinimina del compuesto de fórmula (\alpha);
- (iva)
- hacer reaccionar un reactivo organometálico que tiene el grupo R_{2} con el derivado de sulfinimina del compuesto de fórmula (\alpha) para producir un derivado de desoxi-sulfinamida-hidrocarbilo del compuesto de fórmula (\alpha); o
- (ivb)
- hacer reaccionar un reactivo de isonitrilo de fórmula
- \quad
- en la que R_{12} es alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquinilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, arilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido, bencilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquil C_{3}-C_{12} éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquil C_{1}-C_{12} éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquil C_{1}-C_{12} sulfona sin sustituir o de mono- a pentasustituido o alquil C_{1}-C_{12} nitrito sin sustituir o de mono- a pentasustituido con el derivado de sulfinimina del compuesto de fórmula (\alpha) para producir un derivado de desoxi-amina-hidrocarbilo del compuesto de fórmula (\alpha); o
- (ivc)
- hacer reaccionar un reactivo de nitroalquilo de fórmula
- \quad
- en la que R_{10} y R_{11} son independientemente entre sí H, CN, alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquinilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, arilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido, bencilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquil C_{3}-C_{12} éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, un alquil C_{1}-C_{12} éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquil C_{1}-C_{12} sulfona sin sustituir o de mono- a pentasustituido o alquil C_{1}-C_{12} nitrilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido con el derivado de sulfinimina del compuesto de fórmula (\alpha) para producir un derivado de desoxi-amina-hidrocarbilo del compuesto de fórmula (\alpha); y
- (va)
- retirar el grupo sulfinilo y un grupo protector Q en una etapa o secuencialmente uno después de otro para producir un compuesto de fórmula (I), en la que cada uno de R_{3} y R_{4} representa hidrógeno, o
- (vb)
- retirar solamente el grupo sulfinilo, realizando reacciones en uno o más de los grupos R_{2}, R_{3} y R_{4} para modificar el grupo y después retirar el grupo protector Q para producir un compuesto de fórmula (I), o
- (vc)
- retirar el grupo protector Q si el grupo sulfinilo se retira durante (iva) o (ivb) o (ivc) para producir un compuesto de fórmula (I).
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En un tercer aspecto, la presente invención
proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I)
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m
son como se han definido en el primer aspecto, que comprende las
etapas
de:
- (i)
- sintetizar un compuesto de fórmula (\beta)
- \quad
- en la que R_{1}, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han definido para la fórmula (I) en el primer aspecto y X es H o G, donde Q es un grupo protector;
- (ii)
- hacer reaccionar N-R_{4}hidroxilamina o una sal de la misma con un compuesto de fórmula (\beta) para producir un derivado de nitrona del compuesto de fórmula (\beta);
- (iiia)
- hacer reaccionar o un reactivo organometálico o de sililo que tiene el grupo R_{2} con un derivado de nitrona del compuesto de fórmula (\beta) para producir un derivado de desoxi-N-R_{4}hidroxilamino-hidrocarbilo del compuesto de fórmula (\beta), en la que R_{4} es como se ha definido para la fórmula (I) del primer aspecto, o
- (iiib)
- hacer reaccionar un derivado de alqueno o alquino con el derivado de nitrona del compuesto de fórmula (\beta) para producir un derivado de desoxi-N-isoxazolidina o un derivado de 2,3-dihidro-isoxazol respectivamente del compuesto de fórmula (\beta); y
- (iva)
- retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I), en la que R_{3} es OH en el caso de la etapa de reacción (iiia), o donde R_{2} y R_{3} son un puente alquileno o alquenileno con un grupo CH_{2} reemplazado por un átomo de oxígeno en el caso de la etapa de reacción (iiib), o
- (ivb)
- realizar reacciones en uno o más de los grupos R_{2}, R_{3} y R_{4} para modificar el grupo y retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I).
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En un cuarto aspecto, la presente invención
proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I)
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en la que R_{1}, R_{3},
R_{4}, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como
se han definido para la fórmula (I) en el primer aspecto y R_{2}
es CN, que comprende las etapas
de:
\newpage
- (i)
- sintetizar un compuesto de fórmula (\beta)
- \quad
- en la que R_{1}, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han definido para la fórmula (I) en el primer aspecto y X es H o Q, donde Q es un grupo protector;
- (iia)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (\beta) con una amina sililada (que tiene los grupos R_{3} y R_{4}) en presencia de un ácido de Lewis y un cianuro de trialquilsililo, para producir un compuesto de fórmula (I) con la condición de que el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5 esté protegido, si Q está presente en el compuesto de fórmula (\beta), y donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han definido en el primer aspecto, y R_{2} es CN, o
- (iib)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (\beta) con una amina de fórmula R_{3}R_{4}NH, un clorosilano, un ácido de Lewis y un cianuro de trialquilsililo para producir un compuesto de fórmula (I) con la condición de que el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5 esté protegido, si Q está presente en el compuesto de fórmula (\beta), y donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han definido en el primer aspecto, y R_{2} es CN;
- (iii)
- opcionalmente realizar reacciones sobre uno o los dos grupos R_{3} y R_{4} para modificar el grupo; y
- (iv)
- retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I); o
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- (i)
- sintetizar un compuesto de fórmula (\beta)
- \quad
- en la que R_{1}, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han definido para la fórmula (I) en el primer aspecto y X es H o Q, donde Q es un grupo protector;
- (ii)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (\beta) con una sal de amonio de fórmula R_{18}CO_{2}^{-}NH_{4}^{+}, un isocianuro de fórmula R_{12}NC para producir un compuesto de fórmula (I), con la condición de que el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5 esté protegido, si Q está presente en el compuesto de fórmula (\beta), donde R_{1}, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han definido en el primer aspecto, R_{2} es R_{12}NHC(O), y R_{4} es R_{18}C(O), R_{18} es H, alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquinilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, arilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido, bencilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquil C_{3}-C_{12} éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquil C_{1}-C_{12} éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquil C_{1}-C_{12} sulfona sin sustituir o de mono- a pentasustituido o alquil C_{1}-C_{12} nitrilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido y R_{12} es como se ha definido en (ivb) del segundo aspecto; y
- (iii)
- retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I).
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Generalmente, una preparación de un compuesto de
fórmula (I) da como resultado una mezcla de compuestos, de manera
que la presente invención también se extiende a una mezcla que
contiene compuestos de fórmula (I), tal como una mezcla que
contiene isómeros E y Z, diaestereoisómeros R y S,
compuestos en los que R_{1} es iPr y compuestos en los que
R_{1} es sec-Bu o compuestos de tautómeros
diferentes, o una mezcla de los mismos.
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En un quinto aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula (III)
en la que el enlace entre los
átomos de carbono 22 y 23 indicado con una línea discontinua es un
enlace sencillo o un doble
enlace;
- m
- es 0 ó 1;
- R_{1}
- representa un grupo alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{12};
- R_{8}
- representa alquilo C_{1}-C_{6} que está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, ciano, arilo, bencilo o heteroarilo que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están de mono- a trisustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en OH, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{12}, haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, haloalcoxi C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{12} y haloalquiltio C_{1}-C_{12}, y
- X
- representa H o Q, donde Q es un grupo protector adecuado para evitar la reacción en el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5.
o, si es apropiado, un isómero E/Z
y/o diastereoisómero y/o tautómero del compuesto de fórmula (III),
en cada caso en forma libre o en forma de
sal.
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En un sexto aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula (V)
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en la que el enlace entre los
átomos de carbono 22 y 23 indicado con una línea discontinua es un
enlace sencillo o un doble
enlace,
- m
- es 0 ó 1,
- R_{1}
- representa un grupo alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{12},
- R_{4}
- es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sin sustituir, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir, alquinilo C_{2}-C_{12} sin sustituir, y
- X
- representa H o Q, donde Q es un grupo protector adecuado para evitar la reacción en el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5; o, si es apropiado, un isómero E/Z y/o diastereoisómero y/o tautómero del compuesto de fórmula (V), en cada caso en forma libre o en forma de sal.
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En un séptimo aspecto, la presente invención
proporciona una composición pesticida que comprende al menos un
compuesto de la fórmula (I), (III) o (V), como se ha definido en el
primer, quinto o sexto aspecto, respectivamente, como compuesto
activo, y al menos un auxiliar.
En un octavo aspecto, la presente invención
proporciona un método para el control de plagas que comprende
aplicar una composición definida en el séptimo aspecto a las plagas
o a su hábitat, donde el método no es un método para el tratamiento
del cuerpo humano o animal mediante terapia practicada sobre el
cuerpo humano o animal.
En un noveno aspecto, la presente invención
proporciona un proceso para preparar una composición definida en el
séptimo aspecto que comprende mezclar íntimamente y/o moler al menos
un compuesto de la fórmula (I), (III) o (V), como se ha definido en
el primer, quinto o sexto aspecto, respectivamente, como compuesto
activo, con al menos un auxiliar.
En un décimo aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), (III) o (V),
como se ha definido en el primer, quinto o sexto aspecto,
respectivamente, para preparar una composición como se ha definido
en el séptimo aspecto.
En un undécimo aspecto, la presente invención
proporciona el uso de una composición como se ha definido en el
séptimo aspecto para el control de plagas, donde el uso no es un
método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante
terapia practicada sobre el cuerpo humano o animal.
En un duodécimo aspecto, la presente invención
proporciona un método para proteger el material de propagación de
las plantas que comprende tratar el material de propagación, o el
sitio en el que se planta el material de propagación, con una
composición definida en el séptimo aspecto.
En un decimotercer aspecto, la presente
invención proporciona un material de propagación de plantas
resistente a plagas que tiene adherido a sí mismo al menos un
compuesto de la fórmula (I), (III) o (V), como se ha definido en el
primer, quinto o sexto aspecto, respectivamente; preferiblemente
tratado por el método del duodécimo aspecto.
En un decimocuarto aspecto, la presente
invención proporciona el uso de un compuesto definido en el quinto
o sexto aspecto para preparar un compuesto de fórmula (I) como se ha
definido en el primer aspecto.
Un compuesto de la presente invención es un
derivado de avermectina o monosacárido de avermectina.
Las avermectinas son conocidas por la persona
especialista en la técnica. Son un grupo de compuestos
pesticidamente activos estrechamente relacionados desde el punto de
vista estructural, que se obtienen por fermentación de una cepa del
microorganismo Streptomyces avermitilis. Además, los
derivados en los que R_{1} no es iso-propilo o
sec-butilo, por ejemplo, es ciclohexilo o
1-metil butilo, se obtienen por fermentación. Los
derivados de Avermectinas pueden obtenerse por síntesis química
convencional. La presente invención se refiere a una nueva serie de
compuestos que tienen un grupo hidrocarbilo o un grupo sustituido
del mismo y una amina sin sustituir o sustituida en la posición 4''
o 4' de avermectina o monosacárido de avermectina,
respectivamente.
Las avermectinas, que pueden obtenerse a partir
de Streptomyces avermitilis, se denominan A1a, A1b, A2a, A2b,
B1a, B1b, B2a y B2b. Los compuestos denominados "A" y "B"
tienen un radical metoxi y un grupo OH, respectivamente, en la
posición 5. La serie "a" y la serie "b" son compuestos en
los que el sustituyente R_{1} (en la posición 25) es un radical
sec-butilo y un radical isopropilo, respectivamente.
El número 1 en el nombre de los compuestos significa que los átomos
de carbono 22 y 23 se unen mediante un doble enlace; el número 2
significa que se unen por un enlace sencillo y que el átomo de
carbono 23 tiene un grupo OH. La nomenclatura anterior se adjunta a
la descripción de la presente invención para indicar el tipo de
estructura específica en los derivados de avermectina que no se
encuentran de forma natural de acuerdo con la invención, que
corresponden a la avermectina que se encuentra de forma natural.
Los compuestos de acuerdo con la invención son especialmente
derivados de compuestos de avermectina de la serie B1,
ventajosamente B1a y B1b; derivados que tienen un enlace sencillo
entre los átomos de carbono 22 y 23; derivados que tienen
sustituyentes distintos de sec-butilo o isopropilo
en la posición 25; y derivados de los monosacáridos
correspondientes.
Para una revisión de químicas de macrólidos,
véase: Ivermectin and Abamectin. Fisher, M. H.; Mrozik, H.
Editor(s) - Campbell, William Cecilo, (1989),
1-23; y Macrolide Antibiotics (2ª Edición),
Sunazuka, Toshiaki, Omura, Sadafumi; iwasaki, Shigeo, Omura,
Satoshi. Editor(s) - Omura, Satoshi (2002),
99-180.
Además, los siguientes artículos describen rutas
sintéticas para preparar derivados de monosacárido de avermectina:
Mrozik, Helmut; Eskola, Philip; Arison, Byron H.;
Aibers-Schoenberg, George; Fisher, Michael H.
Journal of Organic Chemistry (1982), 47(3),
489-92; y Bliard, Christophe; Escribano, Francisca
Cabrera; Lukacs, Gabor; Oiesker, Alain; Sarda, Pierre Journal of
the Chemical Society, Chemical Communications (1987), 5),
368-70.
El documento
EP-A-0343708 describe adicionalmente
rutas sintéticas para preparar derivados de 4'' o
4'-oxo y oxima avermectina.
Cada compuesto de la invención puede estar
presente en forma de un tautómero. Por consiguiente, también se
entiende que el compuesto, por ejemplo, de fórmula (I), si es
apropiado, incluye el tautómero correspondiente, incluso si este
último no se menciona específicamente en cada caso.
Cada compuesto de la invención, tal como un
compuesto de fórmula (I), y, cuando sea aplicable, su tautómero,
puede formar sales, por ejemplo sales de adición de ácidos. Estas
sales de adición de ácidos se forman, por ejemplo, con ácidos
inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido
sulfúrico, un ácido fosfórico o un ácido hidrohálico, con ácidos
carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos
C_{1}-C_{4} sin sustituir o sustituidos, por
ejemplo halo-sustituidos, por ejemplo, ácido
acético, ácidos dicarboxílicos insaturados o saturados, por
ejemplo, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido
fumárico o ácido ftálico, ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo,
ácido ascórbico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico o
ácido cítrico, o ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos,
tales como ácidos alcano C_{1}-C_{4}- o
aril-sulfónicos sin sustituir o sustituidos, por
ejemplo, halo-sustituidos, por ejemplo, ácido
metano- o p-tolueno-sulfónico. El
compuesto de fórmula (I) que tiene al menos un grupo ácido puede
formar adicionalmente sales con bases. Son sales con bases
adecuadas, por ejemplo, sales de metales, tales como sales de
metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo,
sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoniaco o con una
amina orgánica, tales como morfolina, piperidina, pirrolidina, una
mono-, di- o tri-alquilamina inferior, por ejemplo,
etilamina, dietilamina, trietilamina o dimetilpropilamina, o
una
mono-, di- o trihidroxi-alquilamina inferior, por ejemplo, mono-, di- o trietanolamina. También pueden prepararse sales internas correspondientes cuando sea apropiado. Entre las sales del compuesto de fórmula (I), se prefieren las sales agroquímicamente ventajosas.
mono-, di- o trihidroxi-alquilamina inferior, por ejemplo, mono-, di- o trietanolamina. También pueden prepararse sales internas correspondientes cuando sea apropiado. Entre las sales del compuesto de fórmula (I), se prefieren las sales agroquímicamente ventajosas.
Debe entenderse que cualquier referencia al
compuesto libre de la invención, por ejemplo, de fórmula (I) o su
sal, también incluye, cuando sea apropiado, la sal correspondiente o
el compuesto libre de fórmula (I), respectivamente. Esto mismo se
aplica al tautómero del compuesto de la invención, por ejemplo, de
fórmula (I) y sal del mismo.
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La invención se describe con detalle a
continuación. Además, como se describe a continuación, cada
realización de una característica de la presente invención es
independiente de una realización de otra característica.
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En el contexto del primer aspecto de la
invención, se da preferencia a los siguientes grupos:
- (2)
- un compuesto del primer aspecto (también denominado grupo (1)) en forma libre (es decir, no en forma de sal);
- (3)
- un compuesto del primer aspecto (también denominado grupo (1)) en forma de sal;
- (4)
- un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (3), en el que R_{2} es alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir o alquilo C_{1}-C_{12} halógeno-sustituido o en cada caso un derivado de mono- a pentasustituido del mismo, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sin sustituir o cicloalquilo C_{3}-C_{8} halógeno-sustituido o en cada caso un derivado de mono- a pentasustituido del mismo, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o alquenilo C_{2}-C_{12} halógeno-sustituido o en cada caso un derivado de mono- a pentasustituido del mismo, alquinilo C_{2}-C_{8} sin sustituir o alquinilo C_{2}-C_{8} halógeno-sustituido o en cada caso un derivado de mono- a pentasustituido del mismo, CN, arilo o heterociclilo sin sustituir, o arilo o heterociclilo que están, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, de mono- a pentasustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en =O, OH, =S, SH, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, haloalcoxi C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{12}, haloalquiltio C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, fenoxi y metilendioxi;
- (5)
- un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (4), en el que R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir o alquilo C_{1}-C_{12} halógeno-sustituido o en cada caso un derivado de mono- a pentasustituido del mismo, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sin sustituir o cicloalquilo C_{3}-C_{8} halógeno-sustituido o en cada caso un derivado de mono- a pentasustituido del mismo, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o alquenilo C_{2}-C_{12} halógeno-sustituido o en cada caso un derivado de mono- a pentasustituido del mismo, alquinilo C_{2}-C_{8} sin sustituir o alquinilo C_{2}-C_{8} halógeno-sustituido o en cada caso un derivado de mono- a pentasustituido del mismo, alcoxi C_{1}-C_{12} sin sustituir o alcoxi C_{1}-C_{12} halógeno-sustituido o en cada caso un derivado de mono- a pentasustituido del mismo, fenoxi sin sustituir o de mono- a pentasustituido, OH, arilo, bencilo, grupo heterociclilo, CN, -N(R_{5})_{2}, -SR_{8}, -S(=O)R_{8}, -S(=O)_{2}R_{8} o -S(=O)_{2}N(R_{5})_{2};
- (6)
- un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (5), donde R_{4} es H, alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquinilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido;
- (7)
- un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1), (2), (3) y (6), donde R_{2} y R_{3} juntos son un puente alquileno de tres a siete miembros o alquenileno de cuatro a siete miembros, para cada uno de los cuales al menos uno, preferiblemente un grupo CH_{2}, puede reemplazarse por O, S o NR_{6};
- (8)
- un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (4), donde R_{3} y R_{4} juntos son un puente alquileno de tres a siete miembros o alquenileno de cuatro a siete miembros, para cada uno de los cuales al menos uno, preferiblemente un grupo CH_{2} puede reemplazarse por O, S o NR_{6};
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Los sustituyentes de los grupos alquilo, alcoxi,
fenoxi, alquenilo, alquinilo, alquileno (si el grupo CH_{2} se
reemplaza o no), alquenileno (si el grupo CH_{2} se reemplaza o
no) y cicloalquilo, y grupos sustituidos con halógeno de alquilo,
alquenilo, alquinilo y cicloalquilo, mencionados en uno cualquiera
de los grupos (1) a (8) se seleccionan entre el grupo que consiste
en OH, SH, =O, -S, halógeno, CN, SCN, NO_{2}, -N_{3},
cicloalquilo C_{3}-C_{8} que está sin sustituir
o sustituido con uno a tres grupos metilo, cicloalquenilo
C_{3}-C_{8} que está sin sustituir o sustituido
con uno a tres grupos metilo, halocicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{12}, halo-alcoxi
C_{1}-C_{12}, alqueniloxi
C_{2}-C_{8}, alquiniloxi
C_{2}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{6}-alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}-N(R_{5})_{2}
(donde los dos R_{5} son independientes entre sí), cicloalcoxi
C_{3}-C_{8}, alquiltio
C_{1}-C_{12}, alquiltio
C_{1}-C_{6}-alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo-alquiltio
C_{1}-C_{12}, cicloalquiltio
C_{3}-C_{8}, heterocicloalquiltio
C_{3}-C_{8}, alquilosulfinilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilosulfinilo
C_{3}-C_{8}, haloalquilosulfinilo
C_{1}-C_{12}, halocicloalquilosulfinilo
C_{3}-C_{8}, alquilosulfonilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilosulfonilo
C_{3}-C_{8}, haloalquilosulfonilo
C_{1}-C_{12}, halocicloalquilosulfonilo
C_{3}-C_{8}, -N(R_{5})_{2}
(donde los dos R_{5} son independientes entre sí o los dos
R_{5} juntos representan un puente alquileno de tres a siete
miembros o alquenileno de cuatro a siete miembros), -C(=Y)OH,
-C(=Y)R_{7}, -X-C(=Y)R_{7},
-P(=O)(Oalquilo C_{1}-C_{6})_{2},
-S(=O)_{2}R_{8},
-NH-S(=O)_{2}R_{8}, -X-C(=O)-alquil C_{1}-C_{6}-S(=O)_{2}R_{8}, arilo, bencilo, heterociclilo, ariloxi, benciloxi, heterocicliloxi, ariltio, benciltio, heterocicliltio y arilo, bencilo, heterociclilo, ariloxi, benciloxi, heterocicliloxi, ariltio, benciltio y heterocicliltio, que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están de mono- a pentasustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en =O, OH, =S, SH, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, haloalcoxi C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{12}, haloalquiltio C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, dimetilamino-alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, fenoxi, fenil-alquilo C_{1}-C_{6}, metilendioxi, -N(R_{5})_{2} (donde los dos R_{5} son independientes entre sí), -O-C(=O)-R_{7}, -NH-C(=O)R_{7}, -C(=O)R_{9}, alquilosulfinilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilosulfinilo C_{3}-C_{8}, haloalquilosulfinilo C_{1}-C_{6}, halocicloalquilosulfinilo C_{3}-C_{8}, alquilosulfonilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilosulfonilo C_{3}-C_{8}, haloalquilosulfonilo C_{1}-C_{6} y halocicloalquilosulfonilo C_{3}-C_{8}; donde
-NH-S(=O)_{2}R_{8}, -X-C(=O)-alquil C_{1}-C_{6}-S(=O)_{2}R_{8}, arilo, bencilo, heterociclilo, ariloxi, benciloxi, heterocicliloxi, ariltio, benciltio, heterocicliltio y arilo, bencilo, heterociclilo, ariloxi, benciloxi, heterocicliloxi, ariltio, benciltio y heterocicliltio, que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están de mono- a pentasustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en =O, OH, =S, SH, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, haloalcoxi C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{12}, haloalquiltio C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, dimetilamino-alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, fenoxi, fenil-alquilo C_{1}-C_{6}, metilendioxi, -N(R_{5})_{2} (donde los dos R_{5} son independientes entre sí), -O-C(=O)-R_{7}, -NH-C(=O)R_{7}, -C(=O)R_{9}, alquilosulfinilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilosulfinilo C_{3}-C_{8}, haloalquilosulfinilo C_{1}-C_{6}, halocicloalquilosulfinilo C_{3}-C_{8}, alquilosulfonilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilosulfonilo C_{3}-C_{8}, haloalquilosulfonilo C_{1}-C_{6} y halocicloalquilosulfonilo C_{3}-C_{8}; donde
- \quad
- R_{5} representa H, alquilo C_{1}-C_{6} que está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, cicloalcoxi C_{3}-C_{8}, hidroxi y ciano, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{8}, arilo, bencilo, heteroarilo o arilo, bencilo o heteroarilo que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están de mono- a trisustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en OH, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{12}, haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, haloalcoxi C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{12} y haloalquiltio C_{1}-C_{12};
- \quad
- R_{6} representa H, alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, fenilo, bencilo, -C (=O)R_{9} o -CH_{2}-C(=O)R_{9};
- \quad
- R_{7} representa H, alquilo C_{1}-C_{24}, haloalquilo C_{1}-C_{12}, hidroxialquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alcoxi C_{1}-C_{6}, alqueniloxi C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, N(R_{5})_{2} (donde los dos R_{5} son independientes entre sí), arilo, bencilo, heterociclilo o arilo, bencilo o heterociclilo, que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están de mono- a trisustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en OH, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{12}, haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, haloalcoxi C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{12} y haloalquiltio C_{1}-C_{12};
- \quad
- R_{8} representa alquilo C_{1}-C_{6} que está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, ciano y bencilo, arilo, bencilo, heteroarilo o arilo, bencilo o heteroarilo que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están de mono- a trisustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en OH, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{12}, haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, haloalcoxi C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{12} y haloalquiltio C_{1}-C_{12};
- \quad
- R_{9} representa H, OH, SH, -N(R_{5})_{2} (donde los dos R_{5} son independientes entre sí), alquilo C_{1}-C_{24}, alquenilo C_{2}-C_{12}, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, haloalcoxi C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{12}, alqueniloxi C_{2}-C_{8}, alquiniloxi C_{2}-C_{8}, -X-alquil C_{1}-C_{6}-C(=O)R_{7}, -alquil C_{1}-C_{6}-S(=O)_{2}R_{8}, arilo, bencilo, heterociclilo, ariloxi, benciloxi, heterocicliloxi o arilo, bencilo, heterociclilo, ariloxi, benciloxi o heterocicliloxi, que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están de mono- a trisustituidos en el anillo independientemente entre sí con halógeno, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} o haloalcoxi C_{1}-C_{6};
- \quad
- X representa O, S, NH o N-alquilo C_{1}-C_{6}; y
- \quad
- Y representa O o S.
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Además, se da preferencia a
- (9)
- un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (8), en el que R_{1} es isopropilo, o sec-butilo;
- (10)
- un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (8), en el que R_{1} es ciclohexilo;
- (11)
- un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (8), en el que R_{1} es 1-metil-butilo;
- (12)
- un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (11), en el que el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 es un enlace sencillo;
- (13)
- un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (11), en el que el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 es un doble enlace;
- (14)
- un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (13), en el que m es 1;
- (15)
- un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (13), en el que m es 0;
- (16)
- un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (15), en el que la configuración del átomo de carbono en la posición \varepsilon es (S);
- (17)
- un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (15), en el que la configuración del átomo de carbono en la posición \varepsilon es (R);
- (18)
- un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (6) y (8) a (17), en el que R_{2} es -CH_{3}, -CH=CH_{2}, -C\equivN, H_{2}C=CH-CH_{2}-, -C\equivCH o (CH_{3})_{2}CHNHC(O);
- (19)
- un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (6) y (9) a (18), en el que R_{3} es H, -CH_{3}, -C(O)CH_{3}, -C(O)CH_{2}CH_{3}, -C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -C(O)CH_{2}OCH_{3}, -C(O)CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -C(O)OCH_{3} o -C(O)H;
- (20)
- un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (7) y (9) a (19), en el que R_{4} es H o -CH_{3};
- (21)
- un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (3), (6), (7), (9) a (17), y (20), en el que R_{2} y R_{3} juntos representan -CH_{2}CH_{2}CH=CHCH_{2}- o -CH_{2}CH=CHCH_{2}-; o
- (22)
- un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (4) y (8) a (18), en el que R_{3} y R_{4} juntos representan -CH_{2}CH_{2}CH=CHCH_{2}- o -CH_{2}CH=CHCH_{2}-.
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Un compuesto preferido de fórmula (I) es aquel
en el que R_{1} es isopropilo o sec-butilo, m es
1, la estereoquímica en la posición \varepsilon es (S), R_{2}
es un grupo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, R_{3} es
hidrógeno o un grupo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono y uno o
dos átomos de oxígeno y R_{4} es hidrógeno o un grupo que
contiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Cuando se describe que el mismo tipo de grupo
general (o radical o sustituyente) está presente en un compuesto en
dos o más posiciones, los grupos específicos pueden ser iguales o
diferentes. Además, cuando se indica un intervalo numérico de
sustitución, por ejemplo, alquilo de C_{1} a C_{12} de mono- a
pentasustituido, una persona especialista entenderá que el alcance
de las sustituciones dependerá de la disponibilidad de los sitios
de sustitución. A menos que se defina otra cosa, los términos
generales usados en la presente solicitud tienen los significados
que se dan a continuación:
Un constituyente químico, preferiblemente un
grupo orgánico, es un grupo de átomos unidos a través de un átomo
seleccionado entre carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno o fósforo.
Preferiblemente, el átomo de unión es carbono, nitrógeno, azufre u
oxígeno. Los ejemplos incluyen grupos hidrocarbilo sin sustituir y
sustituidos, carbonato y derivados, nitrato y derivados, fosfato y
derivados, sulfato y derivados, OH, amina y derivados, grupos
alcoxi, grupos tio, grupos sulfinilo y grupos sulfonilo.
Grupo hidrocarbilo es un grupo de átomos unidos
mediante un átomo de carbono. El grupo contiene uno o más átomos de
carbono y uno o más átomos de hidrógeno, pudiendo ser el grupo
alifático, alicíclico (cada uno de ellos saturado o insaturado),
aromático, de cadena lineal, de cadena ramificada, o un grupo con
una combinación de los mismos. Los ejemplos incluyen metilo, etilo,
isopropilo, ciclohexilo, vinilo, etinilo, alilo, fenilo o bencilo.
Preferiblemente, un grupo hidrocarbilo contiene de 1 a 15, más
preferiblemente de 1 a 12, especialmente de 1 a 4, tal como 1 ó 2,
átomos de carbono.
Un grupo hidrocarbilo sustituido es un grupo de
átomos unidos mediante un átomo de carbono. El grupo contiene uno o
más átomos de carbono, opcionalmente uno o más átomos de hidrógeno,
y uno o más heteroátomos, tales como un halógeno, boro; oxígeno,
nitrógeno, azufre, fósforo, o una mezcla de los mismos. Los ejemplos
incluyen ciano, grupos que contienen carbono
halógeno-sustituidos, grupos alcoxi, grupos
heterocíclicos, tales como piridina y derivados de la misma, y
grupos que contienen carbonilo. Preferiblemente, un grupo
hidrocarbilo sustituido contiene de 1 a 15, más preferiblemente de
1 a 12, especialmente de 1 a 4, tal como de 1 a 2, átomos de
carbono.
A menos que se defina otra cosa, los grupos que
contienen carbono (por ejemplo, alquilo, alquenilo o cicloalquilo)
contienen de 1 hasta e incluyendo 6, preferiblemente de 1 hasta e
incluyendo 4, en particular 1 ó 2, átomos de carbono.
Halógeno - como un grupo por sí mismo y también
como un elemento estructural de otros grupos y compuestos, tales
como haloalquilo, haloalcoxi y haloalquiltio - es flúor, cloro,
bromo o yodo, en particular flúor, cloro o bromo, especialmente
flúor o cloro.
Alquilo - como un grupo por sí mismo y también
como un elemento estructural de otros grupos y compuestos, tales
como haloalquilo, alcoxi y alquiltio - es, teniendo en cuenta en
cada caso el número de átomos de carbono contenidos en cada caso en
el grupo o compuesto en cuestión, de cadena lineal, es decir,
metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo,
o ramificada, por ejemplo, isopropilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo,
isopentilo, neopentilo o isohexilo. El número preferido de átomos de
carbono en un grupo alquilo está entre 1 y 6, tal como de
1 a 4.
1 a 4.
Cicloalquilo - como un grupo por sí mismo y
también como un elemento estructural de otros grupos y compuestos,
tal como, por ejemplo, de halocicloalquilo, cicloalcoxi y
cicloalquiltio - es, teniendo en cuenta en cada caso el número de
átomos de carbono contenidos en cada caso en el grupo o compuesto en
cuestión, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo o ciclooctilo. El número preferido de átomos de carbono
en un grupo cicloalquilo está entre 3 y 6, tal como de 3 a 4.
Alquenilo - como un grupo por sí mismo y también
como un elemento estructural de otros grupos y compuestos - es,
teniendo en cuenta el número de átomos de carbono y dobles enlaces
conjugados o aislados contenidos en el grupo, de cadena lineal, por
ejemplo, vinilo, alilo, 2-butenilo,
3-pentenilo, 1-hexenilo,
1-heptenilo, 1,3-hexadienilo o
1,3-octadienilo, o ramificada, por ejemplo,
isopropenilo, isobutenilo, isoprenilo,
terc-pentenilo, isohexenilo, isoheptenilo o
isooctenilo. Se da preferencia a grupos alquenilo que tienen de 3 a
12, en particular de 3 a 6, especialmente 3 ó 4, átomos de
carbono.
Alquinilo - como un grupo por sí mismo y también
como un elemento estructural de otros grupos y compuestos - es,
teniendo en cuenta en cada caso el número de átomos de carbono y
dobles enlaces conjugados o aislados contenidos en el grupo o
compuesto en cuestión, de cadena lineal, por ejemplo, etinilo,
propargilo, 2-butinilo,
3-pentinilo, 1-hexinilo,
1-heptinilo,
3-hexen-1-inilo o
1,5-heptadien-3-inilo,
o ramificado, por ejemplo,
3-metilbut-1-inilo,
4-etilpent-1-inilo,
4-metilhex-2-inilo o
2-metilhept-3-inilo.
Se da preferencia a grupos alquinilo que tienen de 3 a 12, en
particular de 3 a 6, especialmente 3 ó 4, átomos de carbono.
Alcoxi- como un grupo por sí mismo y también
como un elemento estructural de otros grupos y compuestos es,
teniendo en cuenta en cada caso el número de átomos de carbono
contenidos en cada caso en el grupo o compuesto en cuestión, de
cadena lineal, por ejemplo, metoxi, etoxi o propoxi, o de cadena
ramificada, por ejemplo, isopropoxi, isobutioxi o
sec-butoxi. En el grupo pueden estar presentes uno o
más átomos de oxígeno. El número preferido de átomos de carbono en
un grupo alcoxi está entre 1 y 6, tal como de 1 a 4. De forma
análoga, el átomo de oxígeno en el grupo alqueniloxi o alquiniloxi
puede estar en cualquier posición y el número preferido de átomos
de carbono en cualquier grupo está entre 2 y 6, tal como de 2 a
4.
Los grupos y compuestos que contienen carbono
halógeno-sustituidos, tales como, por ejemplo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi o alquiltio
halógeno-sustituido, pueden estar parcialmente
halogenados o perhalogenados, donde, en el caso de
polihalogenación, los sustituyentes halógeno pueden ser iguales o
diferentes. Los ejemplos de haloalquilo - como un grupo por sí
mismo y también como un elemento estructural de otros grupos y
compuestos, tales como haloalcoxi o haloalquiltio - son metilo que
está de mono- a trisustituido con flúor, cloro y/o bromo, tal como
CHF_{2} o CF_{3}; etilo que está de mono- a pentasustituido con
flúor, cloro y/o bromo, tal como CH_{2}CF_{3},
CF_{2}CF_{3}, CF_{2}CCl_{3}, CF_{2}CHCl_{2},
CF_{2}CHF_{2}, CF_{2}CFCl_{2}, CF_{2}CHBr_{2},
CF_{2}CHClF, CF_{2}CHBrF o CClFCHClF; propilo o isopropilo que
está de mono- a heptasustituido con flúor, cloro y/o bromo, tal
como CH_{2}CHBrCH_{2}Br, CF_{2}CHFCF_{3},
CH_{2}CF_{2}CF_{3}, CF(CF_{3})_{2} o
CH(CF_{3})_{2}; butilo o uno de sus isómeros, de
mono- a nonasustituidos con flúor, cloro y/o bromo, tal como
CF(CF_{3})CHFCF_{3} o
CH_{2}(CF_{2})_{2}CF_{3}; pentilo o uno de sus
isómeros, de mono- a undecasustituidos con flúor, cloro y/o bromo,
tal como CF(CF_{3})(CHF_{2})CF_{3} o CH_{2}
(CF_{2})_{3}CF_{3}; y hexilo o uno de sus isómeros, de
mono- a tridecasustituidos con flúor, cloro y/o bromo, tal como
(CH_{2})_{4}CHBrCH_{2}Br,
CF_{2}(CHF)_{4}CF_{3},
CH_{2}(CF_{2})_{4}CF_{3} o
C(CF_{3})_{2}(CHF)_{2}CF_{3}.
C(CF_{3})_{2}(CHF)_{2}CF_{3}.
Arilo es en particular fenilo, naftilo,
antracenilo, fenantrenilo, perilenilo o fluorenilo, preferiblemente
fenilo.
Se entiende que heterociclilo es un anillo
monocíclico de tres a siete miembros, que puede estar saturado o
insaturado, y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados
entre el grupo que consiste en B, N, O y S, especialmente N y S; o
un sistema de anillo bicíclico que tiene de 8 a 14 átomos en el
anillo, que puede estar saturado o insaturado, y que puede contener
sólo en un anillo o en los dos anillos independientemente entre sí,
uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S; heterociclilo
es en particular piperidinilo, piperazinilo, oxiranilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo,
N-oxidopiridinio, pirimidilo, pirazinilo,
s-triazinilo, 1,2,4-triazinilo,
tienilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranoílo, piranilo,
tetrahidropiranilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo,
pirazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo,
triazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo,
oxadiazolilo, dioxaborolanilo, ftalimidoílo, benzotienilo,
quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo,
benzopirrolilo, benzotiazolilo, indolinilo, isoindolinilo,
cumarinilo, indazoiilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, pteridinilo o
purinilo, que están unidos preferiblemente a través de un átomo de
C; se prefiere tienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo,
tetrahidropiranilo, dioxaborolanilo o indolilo; en particular,
dioxaborolanilo, piridilo o tiazolilo. Preferiblemente, dichos
radicales heterociclilo pueden estar sin sustituir o sustituidos -
dependiendo de las posibilidades de sustitución en el sistema de
anillo - sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en halógeno, =O, -OH, =S, SH, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, fenilo y
bencilo.
bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también proporciona un proceso para
preparar un compuesto de la fórmula (I) a través de una sulfinimina,
nitrona o cianuro o por una reacción de Ugi.
\newpage
- (A)
- Ventajosamente, se usa 4'' o 4' oxima avermectina o monosacárido de avermectina, respectivamente, con un oxígeno protegido en la posición del carbono 5 (fórmula (\alpha) a continuación) como material de partida.
- \quad
- en la que R_{1}, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 es como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) del primer aspecto, Q es un grupo protector adecuado para evitar la reacción en el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5 y el doble enlace entre el átomo de carbono de la posición 4' o 4'' y el átomo de nitrógeno está en la configuración E o Z.
\vskip1.000000\baselineskip
La oxima se hace reaccionar con un disulfuro
adecuado y una fosfina alifática o aromática para formar el derivado
de sulfenimina correspondiente de fórmula (II)
en la que R_{1}, m y el enlace
entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han definido para un
compuesto de fórmula (I) del primer aspecto, R_{8b} es como se ha
definido para R_{8} en el compuesto de fórmula (I) del primer
aspecto, Q es un grupo protector adecuado para evitar la reacción en
el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5 y el doble enlace
entre el átomo de carbono de la posición 4' o 4'' y el átomo de
nitrógeno está en la configuración E o Z. Derek H. Barton, William
B. Motherwell, Ethan S. Simon, Samir Z. Zard J. Chem. Soc.
Trans./1986, 2243-2252 proporciona antecedentes de
la reacción
general;
- (B)
- el compuesto de fórmula (II) se oxida con un oxidante adecuado para formar el derivado de sulfinimina de fórmula (III)
- \quad
- en la que R_{1}, m, R_{8} y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han definido para un compuesto de fórmula (I) del primer aspecto, Q es un grupo protector adecuado para evitar la reacción en el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5 y el doble enlace entre el átomo de carbono de la posición 4' o 4'' y el átomo de nitrógeno está en la configuración E o Z;
- (C)
- el compuesto o derivado de fórmula (III) se hace reaccionar con un reactivo organometálico, por ejemplo, de fórmula
- \quad
- en la que R_{2} es como se ha definido para el compuesto de fórmula (I) del primer aspecto y M es un átomo de metal, preferiblemente magnesio, litio o cerio, y Hal es un átomo de halógeno, preferiblemente cloro, bromo o yodo y r es de 0 a 2 en función de la carga metálica (dicho reactivo es conocido o puede prepararse por métodos conocidos) para producir un compuesto de sulfinamida de fórmula (IV)
- \quad
- en la que R_{1}, m, R_{2}, R_{8} y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han definido para un compuesto de fórmula (I) del primer aspecto, y Q es un grupo protector adecuado para evitar la reacción en el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5; o
- (D)
- el compuesto o derivado de fórmula (III) se hace reaccionar con un reactivo de nitroalquilo, por ejemplo, de fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R_{10} y R_{11} son independientemente entre sí H, CN, alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquinilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, arilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido, un cicloalquil C_{3}-C_{12} éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, un alquil C_{1}-C_{12} éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquil C_{1}-C_{12} sulfona sin sustituir o de mono- a pentasustituido o alquil C_{1}-C_{12} nitrito sin sustituir o de mono- a pentasustituido, para producir un compuesto de sulfinamida de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R_{1}, m, R_{2}, R_{8} y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han definido para un compuesto de fórmula (1) del primer aspecto, y Q es un grupo protector adecuado para evitar la reacción en el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5; o
- (E)
- el compuesto o derivado de fórmula (III) se hace reaccionar con un reactivo de isocianato, por ejemplo, de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R_{12} es alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquinilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, arilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido, un cicloalquil C_{3}-C_{12} éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, un alquil C_{1}-C_{12} éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquil C_{1}-C_{12} sulfona sin sustituir o de mono- a pentasustituido o alquil C_{1}-C_{12} nitro sin sustituir o de mono- a pentasustituido, para producir un compuesto de amida de fórmula (IVa),
- \quad
- en la que R_{1}, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han definido para un compuesto de fórmula (I) del primer aspecto, R_{12} es como se ha definido anteriormente, y R_{13} es alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido que viene del ácido carboxílico usado como reactivo, y Q es un grupo protector adecuado para evitar la reacción en el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5; y
- (F)
- el grupo sulfinilo y el grupo protector Q se retiran en una etapa o uno tras otro dependiendo de la fuerza del agente de desprotección, por ejemplo, un reactivo ácido y/o de flúor, para producir un compuesto de fórmula (I)
- \quad
- en la que R_{1}, R_{2}, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han definido anteriormente en el primer aspecto, y cada uno de R_{3} y R_{4} representa hidrógeno; o
- (G)
- sólo se retira el grupo sulfinilo y se realizan reacciones para modificar los grupos R_{2}, R_{3} y R_{4}, por ejemplo, haciendo reaccionar un reactivo de la fórmula R-Hal (en la que R es un constituyente químico, preferiblemente R es alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquinilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, en cada uno de estos casos, uno o más grupos CH_{2} puede reemplazarse por C(O), C(S), C(O)O, C(S)O y Hal es halógeno, especialmente cloruro, bromo o yodo), y después retirando el grupo protector en el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5 para producir un compuesto de fórmula (I), o
- (H)
- si el grupo sulfinilo se retira durante la etapa anterior (por ejemplo, durante la Etapa E), el R_{13}C(O) se retira por reacción con un reactivo reductor y se realizan reacciones para modificar los grupos R_{2}, R_{3} y R_{4}, por ejemplo, por reacción con un reactivo de la fórmula R-Hal (en la que R es un constituyente químico, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido o alquinilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido donde, en cada uno de estos casos, uno o más grupos CH_{2} puede reemplazarse por C(O); C(S), C(O)O o C(S)O, y Hal es halógeno, especialmente cloro, bromo o yodo), y después retirando el grupo protector en el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5 para producir un compuesto de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R_{8b} es alquilo
C_{1}-C_{6} que está opcionalmente sustituido
con uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo que
consiste en alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi y arilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{12}, arilo o arilo que,
dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están
de mono- a trisustituidos con sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en OH, alquilo C_{1}-C_{12}
y alcoxi C_{1}-C_{12}.
\vskip1.000000\baselineskip
- (I)
- Preferiblemente, se usa 4'' o 4' oxo avermectina o monosacárido de avermectina, respectivamente, con un oxígeno protegido en la posición del carbono 5 (fórmula (\beta) a continuación) como material de partida.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R_{1}, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 es como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) del primer aspecto, y X representa H o Q (un grupo protector adecuado para evitar la reacción del átomo de oxígeno de la posición del carbono 5). La preparación de dicho material de partida se describe en el documento EP-A-0343708, e implica, en resumen, oxidación del grupo 4'' o 4' hidroxilo de avermectina o monosacárido de avermectina, respectivamente. Se prefiere que X represente Q.
\newpage
El derivado de oxo se hace reaccionar con una
N-R_{4}hidroxilamina, preferiblemente un
hidrocloruro de N-hidrocarbilhidroxilamina, para
producir un compuesto de nitrona de fórmula (V)
en la que R_{1}, R_{4}, m y el
enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han definido
para un compuesto de fórmula (I) del primer aspecto, X es como se
ha definido para la fórmula (\beta) y el doble enlace entre el
átomo de carbono de la posición 4' o 4'' y el átomo de nitrógeno es
E o
Z;
- (J)
- el compuesto de fórmula (V) se hace reaccionar con un reactivo organometálico o de sililo, por ejemplo, de fórmula
- \quad
- en la que R_{2} es como se ha definido para el compuesto de fórmula (I) y M es un átomo de metal, preferiblemente magnesio, litio, cerio o silicio y Hal es un átomo de halógeno, preferiblemente cloro, bromo o yodo y r es de 0 a 2 en función de la carga metálica (dicho reactivo es conocido o puede prepararse por métodos conocidos) o r es 0 en el caso de silicio para producir un compuesto de N-R_{4}hidroxiamino de fórmula (VI)
- \quad
- en la que R_{1}, R_{2}, R_{4}, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han definido para un compuesto de fórmula (I) y X es como se ha definido para la fórmula (\beta), y preferiblemente el isómero (R) se obtiene en la posición \varepsilon; y
- (K)
- retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I), en la que R_{1}, R_{2}, R_{4}, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han definido en el primer aspecto, y R_{3} es OH; o
- (L)
- realizar reacciones en uno o más de los grupos R_{2}, R_{3} y R_{4} para modificar el grupo, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con un reactivo de fórmula Hal-R, en la que R es un constituyente químico, preferiblemente R es alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquinilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, en cada uno de estos casos, uno o más grupos CH_{2} puede reemplazarse por C(O), C(S), C(O)O, C(S)O y Hal es halógeno, especialmente cloro, bromo o yodo; y retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han definido en el primer aspecto, y después retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I); o
- (M)
- el compuesto de fórmula (V) se hace reaccionar con un reactivo de fórmula
- \quad
- en la que R_{14}, R_{15}, R_{16} y R_{17} son independientemente entre sí H, CN, alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquinilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, un compuesto aromático o de mono- a pentasustituido, cicloalquil C_{3}-C_{12} éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquil C_{1}-C_{12} éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquil C_{1}-C_{12} sulfona sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquil C_{1}-C_{12} nitrilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido, para producir un compuesto de N-isoxazolidina o 2,3-dihidro-isoxazol de fórmula (VII)
- \quad
- en la que R_{1}, R_{4}, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han definido para un compuesto de fórmula (I) y el enlace entre átomos de carbono a y b es un doble enlace o un enlace sencillo (dependiendo de si se usa un reactivo de alqueno o alquino) y R_{14}, R_{15}, R_{16} y R_{17} son como se han definido anteriormente y X es como se ha definido para la fórmula (\beta);preferiblemente se obtiene el isómero (R) en la posición \varepsilon, y el carbono a o b puede ser (R) o (S); y
- (N)
- retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I), en la que R_{1}, R_{4}, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han definido en el primer aspecto y R_{2} y R_{3} es un puente alquileno o alquenileno con un átomo de oxígeno unido al átomo de nitrógeno unido a la posición 4' o 4''.
- (O)
- Preferiblemente, se usa 4'' o 4' oxo avermectina o monosacárido de avermectina, respectivamente, con un oxígeno protegido en la posición del carbono 5 (fórmula (\beta) véase F) como material de partida.
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El compuesto de fórmula (\beta) se hace
reaccionar con una amina sililada, tal como hexametildisililazano o
heptametildisililazano, en presencia de un ácido de Lewis y un
cianuro de trialquilsililo, tal como cianuro de trimetilsililo,
para producir un compuesto de fórmula (VIII).
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, el compuesto de fórmula
(\beta) se hace reaccionar con una amina de fórmula
R_{3}R_{4}NH, un clorosilano, un ácido de Lewis y un cianuro de
trialquilsililo; tal como cianuro de trimetilsililo, para producir
un compuesto de fórmula (VIII).
en la que R_{1}, R_{3},
R_{4}, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como
se han definido para un compuesto de fórmula (I), X es como se ha
definido para la fórmula (\beta), y el grupo protector Q, si está
presente, se retira para producir un compuesto de fórmula (I) en la
que R_{1}, R_{3}, R_{4}, m y el enlace entre los átomos de
carbono 22 y 23 son como se han definido en la fórmula (I) y es
R_{2} es CN;
o
- (P)
- realizar reacciones sobre uno o los dos grupos R_{3} y R_{4} para modificar el grupo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con un reactivo, tal como de fórmula Hal-R, en la que R es un constituyente químico, preferiblemente R es alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquinilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o de mono- a pentasustituido, en cada uno de estos casos, uno o más grupos CH_{2} puede reemplazarse por C(O), C(S), C(O)O, C(S)O y Hal es halógeno, especialmente cloro, bromo o yodo; y retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1}, R_{3}, R_{4}, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han definido en la fórmula (I) y R_{2} es CN.
- (G)
- Preferiblemente, se usa 4'' o 4' oxo avermectina o monosacárido de avermectina, respectivamente, con un oxígeno protegido en la posición del carbono 5 (fórmula (\beta) véase /) como material de partida.
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El compuesto de fórmula (\beta) se hace
reaccionar con una sal de amonio de fórmula
R_{18}CO_{2}^{-}NH_{4}^{+} (en la que R_{18} es H,
alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir o de mono- a
pentasustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sin
sustituir o de mono- a pentasustituido, alquenilo
C_{2}-C_{12} sin sustituir o de mono- a
pentasustituido, alquinilo C_{2}-C_{12} sin
sustituir o de mono- a pentasustituido, arilo sin sustituir o de
mono- a pentasustituido, un cicloalquil
C_{3}-C_{12} éster sin sustituir o de mono- a
pentasustituido, un alquil C_{1}-C_{12} éster
sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquil
C_{1}-C_{12} sulfona sin sustituir o de mono- a
pentasustituido o alquilo C_{1}-C_{12} nitrilo
sin sustituir o de mono- a pentasustituido), un isocianuro de
fórmula R_{12}NC (véase E) para producir un compuesto de fórmula
(IX).
en la que R_{1}, m y el enlace
entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han definido para un
compuesto de fórmula (I), X es como se ha definido para la fórmula
(\beta) y el grupo protector G, si está presente, se retira para
producir un compuesto de fórmula (I) en la
que
R_{1}, R_{3}, m y el enlace entre los átomos
de carbono 22 y 23 son como se han definido en la fórmula (I),
R_{2} es R_{12}NHC(O) y R_{4} es
R_{18}C(O).
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Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse por
sí mismos como materiales de partida para reacciones posteriores de
manera que puedan prepararse derivados adicionales, por ejemplo,
alterando los grupos R_{2}, R_{3} y R_{4} por reacciones
conocidas adecuadas, tales como alquilación, acilación, metatesis,
reacciones de acoplamiento con paladio, adición de
organometálicos.
La preparación de derivados de monosacárido de
avermectina de fórmula (I) sigue las etapas de proceso descritas
anteriormente, pero a partir del derivado de monosacárido
correspondiente.
Los comentarios realizados anteriormente con
respecto al tautómero o diastereoisómero del compuesto de fórmula
(I) se aplican de forma análoga a los materiales de partida
mencionados con respecto a sus tautómeros y diastereoisómeros.
Las condiciones para las reacciones descritas se
realizan de una manera conocida per se, por ejemplo, en
ausencia de o, habitualmente, en presencia de un disolvente o
diluyente adecuado o de una mezcla de los mismos, realizando las
reacciones, según se requiera, con refrigeración, a temperatura
ambiente o con calentamiento, por ejemplo, en un intervalo de
temperaturas de aproximadamente - 80ºC a la temperatura de
ebullición del medio de reacción, preferiblemente de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 150ºC, y, si es necesario, en
un recipiente cerrado, a presión, en una atmósfera de gas inerte y/o
en condiciones anhidras. Pueden encontrarse condiciones de reacción
especialmente ventajosas en la sección de Ejemplos.
El tiempo de reacción no es crítico; se prefiere
un tiempo de reacción de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 24
horas, especialmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10
horas.
El producto se aísla por métodos convencionales,
por ejemplo por medio de filtración, cristalización, destilación o
cromatografía, o cualquier combinación adecuada de dichos
métodos.
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El reactivo organometálico usado en las etapas
(C) y (J) de fórmula
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es conocido o puede prepararse por
métodos conocidos. Un ejemplo adecuado es un reactivo de
Grignard.
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El reactivo de isocianato usado en la etapa (E)
y en la etapa (Q) de la fórmula
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es conocido o puede prepararse por
métodos
conocidos.
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El reactivo de nitroalquilo usado en la etapa
(D) de fórmula
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es conocido o puede prepararse por
métodos
conocidos.
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Generalmente, es útil proteger el oxígeno de la
posición del carbono 5 para evitar la reacción en esa posición
cando se realizan reacciones con avermectina y monosacárido de
avermectina. Los grupos protectores incluyen: radicales alquil
éter, tales como metoximetilo, metiltiometilo,
terc-butiltiometilo, benciloximetilo,
p-metoxibencilo,
2-rnetoxietoximetilo,
2,2,2-tricloroetoximetilo,
2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrofuranoílo, 1-etoxietilo,
1-(2-cloroetoxi)etilo,
1-metil-1-metoxietilo,
1-metil-1-benciloxietilo,
tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo,
terc-butilo, aiiilo, p-metoxilenilo,
2,4-dinitrofenilo, bencilo,
p-metoxibencilo, o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo, trifenilmetilo; radicales
tri-alquilsililo, tales como trimetilsililo,
trietilsililo,
dimetil-terc-butilsililo,
dimetil-isopropilsililo,
dimetil-1,1,2-trimetilpropilsililo,
dietil-isopropilsililo,
dimetil-terc-hexilsililo, pero
también grupos
fenil-terc-alquilsililo, tales como
difenil-terc-butilsililo; ésteres,
tales como formiatos, acetatos, cloroacetatos, dicloroacetatos,
tricloroacetatos, trifluoroacetatos, metoxiacetatos, fenoxiacetatos,
pivaloatos, benzoatos; alquil carbonatos, tales como metil-,
9-fluorenilmetil-, etil-;
2,2,2-tricloroetil-, 2-(trimetilsilil)etil-,
vinil-, alil-, bencil-, p-metoxibencil-,
o-nitrobencil-, p-nitrobencil-, pero
también p-nitrofenil-carbonato.
Se da preferencia a radicales trialquilsililo,
tales como trimetilsililo, trietilsililo,
dimetil-terc-butilsililo,
difenil-terc-butilsililo, ésteres,
tales como metoxiacetatos y fenoxiacetatos, y carbonatos, tales como
9-fluorenilmetil carbonatos y alilcarbonatos. Se
prefiere especialmente
dimetil-terc-butilsilil éter.
Cuando se completan las reacciones deseadas, los
reactivos usados para retirar el grupo protector dependen de la
fuerza del grupo protector usado. Son adecuados para la retirada del
grupo protector ácidos de Lewis, tales como ácido clorhídrico,
ácido metanosulfónico, BF_{3}*OEt_{2}, HF en piridina,
Zn(BF_{4})_{2}*H_{2}O, ácido
p-toluenosulfónico, AlCl_{3}, HgCl_{2}; fluoruro
de amonio, tal como fluoruro de tetrabutilamonio; bases, tales como
amoniaco, trialquilamina o bases heterocíclicas; hidrogenólisis con
un catalizador, tal como paladio sobre carbono; agentes reductores,
tales como borohidruro sódico o hidruro de tributilestaño con un
catalizador, tal como Pd(PPh_{3})_{4}, o también
cinc con ácido acético. Se da preferencia a ácidos, tales como
ácido metanosulfónico o HF en piridina; borohidruro sódico con
Pd(O); bases, tales como amoniaco, trietilamina o piridina;
especialmente ácidos, tales como HF en piridina o ácido
metanosulfónico. En general, un reactivo ácido, tal como una mezcla
de ácido metanosulfónico en metanol o un HF en piridina, es eficaz
a la hora de retirar el grupo
dimetil-terc-butilsilil éter del
oxígeno de la posición del carbono 5. No es adecuado un reactivo
menos ácido, tal como una mezcla de alcohol (por ejemplo,
isopropanol) y ácido trifluroacético en un disolvente (por ejemplo,
THF), pero generalmente es suficiente para retirar el grupo
sulfinilo en la
etapa (F).
etapa (F).
Los materiales de partida mencionados que se
usan para la preparación del compuesto de fórmula (I), los
intermedios de los mismos (por ejemplo, el compuesto de fórmula
(II), (III) o (V)), y, cuando sea aplicable, sus tautómeros, son
conocidos o pueden prepararse por métodos conocidos per
se.
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Las etapas de proceso (A) a (Q) descritas
anteriormente se detallan adicionalmente a continuación:
Los ejemplos de disolventes y diluyentes
incluyen: hidrocarburos aromáticos, alifáticos y alicíclicos e
hidrocarbonos halogenados, tales como benceno, tolueno, xileno,
mesitileno, tetralina, clorobenceno, diclorobenceno, bromobenceno,
éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano,
triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroeteno o
tetracloroeteno; éteres, tales como éter dietílico, éter
dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico,
terc-butil metil éter, éter monometílico de
etilenglicol, éter monoetílico de etilenglicol, éter dimetílico de
etilenglicol, dimetoxidietil éter, tetrahidrofurano o dioxano;
ésteres de ácidos carboxílicos, tales como acetato de etilo;
amidas, tales como dimetilformamida, dimetilacetamida o
1-metil-2-pirrolidinonas;
nitrilos, tales como acetonitrilo; nitroalquilos, tales como
nitrometano; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido; o mezclas de
los disolventes mencionados. Se da preferencia a éter, tal como
tetrahidrofurano y éter dietílico, especialmente
tetrahidrofurano.
Las reacciones se realizan ventajosamente en un
intervalo de temperaturas de aproximadamente -70ºC a 50ºC,
preferiblemente de -10ºC a 25ºC.
Un disulfuro preferido es un disulfuoro que
contiene carbono, por ejemplo, disulfuro dialifático, disulfuro
dialicíclico, disulfuro diaromático, tal como disulfuro de
di-terc-butilo, disulfuro de
di-terc-amilo, disulfuro de
di-terc-dodecilo, disulfuro de
difenilo o disulfuro de p-tolilo, se prefiere
especialmente disulfuro de difenilo.
Una fosfina preferida es trialquilfosfina o
triarilfosfina, tal como tributilfosfina, trietilfosfina,
trifenilfosfina, se prefiere especialmente tributilfosfina.
Las condiciones especialmente preferidas para la
reacción se describen en el Ejemplo P1 (etapa A).
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Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los
mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso A. En
particular, son especialmente adecuados hidrocarburos halogenados,
tales como cloroformo y diclorometano y agua.
Las reacciones se realizan ventajosamente en un
intervalo de temperaturas de aproximadamente -70ºC a 50ºC,
preferiblemente de -10ºC a 25ºC.
Son ejemplos de oxidantes adecuados para oxidar
la sulfenimina para dar una sulfinimina peróxido de hidrógeno,
ácido arilperoxoico, hidroperóxido de alquilo, dimetildioxirano,
sulfato de peroximonosulfato potásico, peryodato sódico, peróxido
de bialquilo, ácido 2-yodilbenzoico, hidroperóxido
de \alpha-cumeno, análogos de oxaziridina; se
prefiere ácido metacloroperbenzoico. La reacción se realiza
preferiblemente en un sistema bifásico.
Las condiciones especialmente preferidas para la
reacción se describen en el Ejemplo P1 (etapa B).
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Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los
mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso A. Se
da preferencia a éter, tal como tetrahidrofurano y éter dietílico,
especialmente tetrahidrofurano.
Las reacciones se realizan ventajosamente en un
intervalo de temperaturas de aproximadamente -10ºC a 50ºC,
preferiblemente de -78ºC a 25ºC.
Las condiciones especialmente preferidas para la
reacción se describen en los Ejemplos P1 (etapa C) o P2 (etapa
A).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los
mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso A. Se
da preferencia al uso del reactivo de nitroalquilo como
disolvente.
Son bases adecuadas especialmente carbonatos,
tales como carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, carbonato
potásico, trialquilaminas, tales como trietilamina, dialquilaminas,
tales como piperidina, y bases heterocíclicas, tales como
piridina.
Las reacciones se realizan ventajosamente en un
intervalo de temperaturas de aproximadamente -70ºC a 70ºC,
preferiblemente de -25ºC a 50ºC.
Las condiciones especialmente preferidas para la
reacción se describen en los Ejemplos P21 (etapa A) o P23 (etapa
A).
La etapa de proceso para la retirada del grupo
protector Q es idéntica a la Etapa de proceso (F).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los
mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso A. Se
da preferencia a policloroalcano, tal como diclorometano.
Son bases adecuadas especialmente carbonatos,
tales como carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, carbonato
potásico, trialquilaminas, tales como trietilamina, dialquilaminas,
tales como piperidina, y bases heterocíclicas, tales como.
Son ácidos adecuados especialmente ácido
carboxílico polihalogenado, tal como ácido trifluoroacético, ácido
cloroacético, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético.
Las reacciones se realizan ventajosamente en un
intervalo de temperaturas de aproximadamente -80ºC a 70ºC,
preferiblemente de -80ºC a 50ºC.
La etapa de proceso para la retirada del grupo
protector Q es idéntica a la Etapa de proceso (F).
Las condiciones especialmente preferidas para la
reacción se describen en los Ejemplos P22 (etapa A).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los
mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso A.
Además, son adecuados alcoholes, tales como metanol, etanol o
2-propanol, y agua.
Son ácidos adecuados especialmente ácido
carboxílico polihalogenado, tal como ácido trifluoroacético, ácido
cloroacético, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético; o ácido
alquilsulfónico, tal como ácido metanosulfónico; o una fuente de
fluoruro aniónico, tal como ácido fluorhídrico, fluoruro de
tetrabutilamonio, fluoruro potásico y fluoruro de cesio.
Las reacciones se realizan ventajosamente en un
intervalo de temperaturas de aproximadamente -100ºC a 50ºC,
preferiblemente de -78ºC a 25ºC.
Las condiciones especialmente preferidas para la
reacción se describen en los Ejemplos P1 (etapa D), P1 (etapa E) y
P2 (etapa B).
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Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los
mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso (A). Se
da preferencia a éter, tal como tetrahidrofurano, e hidrocarburos
halogenados, tales como diclorometano y ésteres de ácidos
carboxílicos, tales como acetato de etilo y mezcla de hidrocarburos
halogenados y agua y mezcla de ésteres de ácidos carboxílicos y
agua.
Las reacciones se realizan ventajosamente en un
intervalo de temperaturas de aproximadamente -10ºC a 120ºC,
preferiblemente de 20ºC a 100ºC.
Son bases adecuadas especialmente carbonatos,
tales como carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, carbonato
potásico, trialquilaminas, tales como trietilamina, y bases
heterocíclicas, tales como piridina o dimetilaminopiridina.
Las condiciones especialmente preferidas para la
reacción se describen en los Ejemplos P5 (etapa A), P8 (etapa A),
P9 (etapa A), P11 (etapa A), P12 (etapa A).
Y la etapa de proceso para la retirada del grupo
protector Q es idéntica a la Etapa de proceso (F).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los
mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso (A). Se
da preferencia a éteres, tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos
halogenados, tales como diclorometano y ésteres de ácidos
carboxílicos, tales como acetato de etilo, y a mezclas de
hidrocarburos halogenados y agua y mezclas de ésteres de ácidos
carboxílicos y agua.
Las reacciones se realizan ventajosamente en un
intervalo de temperaturas de aproximadamente -10ºC a 120ºC,
preferiblemente de 20ºC a 100ºC.
Son reactivos reductores adecuados derivados de
borano tales como borohidruro sódico y cianoborohidrato sódico.
Son bases adecuadas especialmente carbonatos,
tales como carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, carbonato
potásico, trialquilaminas, tales como trietilamina, y bases
heterocíclicas, tales como piridina o dimetilaminopiridina.
La etapa de proceso para la retirada del grupo
protector Q es idéntica a la Etapa de proceso (F).
Las condiciones especialmente preferidas para la
reacción se describen en los Ejemplos P30 (etapa A, B).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los
mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso A.
Además, son adecuados alcoholes, tales como metanol, etanol o
2-propanol. Se da preferencia a alcoholes, tales
como metanol.
Son ejemplos de R_{4}hidroxiaminas
N-alquilhidroxilaminas,
N-cicloalquilhidroxilaminas,
N-arilhidroxilaminas,
N-bencilhidroxilaminas,
N-heteroarilhidroxilaminas; y los ejemplos
específicos incluyen N-metilhidroxilamina.
Son bases adecuadas especialmente
trialquilaminas, tales como trietilamina, y bases heterocíclicas,
tales como piridina.
Las reacciones se realizan ventajosamente en un
intervalo de temperaturas de aproximadamente -70ºC a 50ºC,
preferiblemente de -10ºC a 40ºC.
Las condiciones especialmente preferidas para la
reacción se describen en los Ejemplos P3 (etapa A).
\vskip1.000000\baselineskip
También son aplicables las condiciones descritas
en la Etapa de proceso (C).
Las condiciones especialmente preferidas para la
etapa de reacción se describen en el Ejemplo P3 (etapa B).
\vskip1.000000\baselineskip
También son aplicables las condiciones descritas
en la Etapa de proceso (F).
Las condiciones especialmente preferidas para la
reacción se describen en los Ejemplos P3 (etapa C).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los
mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso (A). Se
da preferencia a éter, tal como tetrahidrofurano, e hidrocarburos
halogenados, tales como diclorometano y ésteres de ácidos
carboxílicos, tales como acetato de etilo y mezcla de hidrocarburos
halogenados y agua y mezcla de ésteres de ácidos carboxílicos y
agua.
Los ejemplos adecuados de R-Hal
incluyen haluros de alquilo, tales como metil yodo, y haluros de
acilo tales como cloruro de acetilo, y haluro de sulfonilo, tal
como cloruro de sulfamoílo o cloruro de bencenosulfonilo o cloruro
de metilsulfonilo, y cloroformiato de arilo, haloformiato de
alquilo, tal como cloroformiato de metilo.
Las reacciones se realizan ventajosamente en un
intervalo de temperaturas de aproximadamente -10ºC a 120ºC,
preferiblemente de 20ºC a 100ºC.
Son bases adecuadas especialmente carbonatos,
tales como carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, carbonato
potásico, trialquilaminas, tales como trietilamina, y bases
heterocíclicas, tales como piridina.
Las condiciones especialmente preferidas para la
reacción se describen en el Ejemplo P7.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los
mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso (A). Se
da preferencia a aromáticos, tales como tolueno.
Las reacciones se realizan ventajosamente en un
intervalo de temperaturas de aproximadamente -10ºC a 150ºC,
preferiblemente de 0ºC a 100ºC.
Las condiciones especialmente preferidas para la
reacción se describen en los Ejemplos P6 (etapa A).
\vskip1.000000\baselineskip
También son aplicables las condiciones descritas
en la Etapa de proceso (F).
Las condiciones especialmente preferidas para la
reacción se describen en los Ejemplos P6 (etapa B).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los
mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso A. Se
da preferencia a éster, tal como acetato de etilo y a aromáticos,
tales como tolueno.
Son ácidos de Lewis adecuados, por ejemplo,
cloruro de aluminio, tetracloruro de estaño, cloruro férrico,
tricloruro de boro, cloruro de titanio, especialmente derivados de
cinc, tales como cloruro de cinc.
En un proceso alternativo, la amina se silila
in situ mediante la adición de cloruro de trialquilsililo,
tal como cloruro de trimetilsililo.
Las reacciones se realizan ventajosamente en un
intervalo de temperaturas de aproximadamente -70ºC a 50ºC,
preferiblemente de -10ºC a 100ºC.
Las condiciones especialmente preferidas para la
reacción se describen en los Ejemplos P15 (etapa A), P16 (etapa A),
P17 (etapa A), P18 (etapa A).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los
mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso (A). Se
da preferencia a éter, tal como tetrahidrofurano, e hidrocarburos
halogenados, tales como diclorometano y ésteres de ácidos
carboxílicos, tales como acetato de etilo y mezcla de hidrocarburos
halogenados y agua y mezcla de ésteres de ácidos carboxílicos y
agua.
Las reacciones se realizan ventajosamente en un
intervalo de temperaturas de aproximadamente de -10ºC a 120ºC,
preferiblemente de 20ºC a 100ºC.
Son bases adecuadas especialmente carbonatos,
tales como carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, carbonato
potásico, trialquilaminas, tales como trietilamina, y bases
heterocíclicas, tales como piridina.
Las condiciones especialmente preferidas para la
reacción se describen en el Ejemplo P19 y P20.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los
mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso A.
Además, son adecuados alcoholes, tales como metanol, etanol o
2-propanol. Se da preferencia a alcoholes, tales
como metanol.
\newpage
Son sales de amonio adecuadas especialmente
sales de amonio obtenidas a partir de ácido fórmico, ácido
alquilcarboxílico, tal como ácido acético y ácido carboxílico
polihalogenado, tal como ácido trifluoroacético, ácido cloroacético,
ácido dicloroacético y ácido tricloroacético.
Las reacciones se realizan ventajosamente en un
intervalo de temperaturas de aproximadamente -80ºC a 70ºC,
preferiblemente de -20ºC a 50ºC.
El compuesto de la invención puede estar en
forma de uno de los posibles isómeros. Por lo tanto, una preparación
puede dar como resultado una mezcla de isómeros, es decir, una
mezcla diastereomérica; la invención se refiere tanto al isómero
puro como a una mezcla diastereomérica y debe interpretarse de forma
consecuente, incluso si no se mencionan específicamente detalles
estereoquímicos en cualquier caso.
Una mezcla diastereomérica puede resolverse en
los isómeros puros por métodos conocidos, por ejemplo por
recristalización en un disolvente, por cromatografía, por ejemplo,
cromatografía líquida a alta presión (HPLC) sobre acetilcelulosa,
con la ayuda de microorganismos adecuados, por escisión con enzimas
inmovilizadas específicas, o a través de la formación de compuestos
de inclusión, por ejemplo usando éteres de corona, complejándose
sólo un isómero.
Aparte de por separación de las mezclas de
isómeros correspondientes, también pueden obtenerse
diaestereoisómeros puros de acuerdo con la invención por métodos
generalmente conocidos de síntesis estereoselectiva, por ejemplo
realizando el proceso de acuerdo con la invención usando materiales
de partida que tienen la estereoquímica adecuada
correspondiente.
En cada caso, puede ser ventajoso aislar o
sintetizar el isómero biológicamente más activo, donde los
componentes individuales tienen diferente actividad biológica.
Los compuestos de fórmulas (I) a (IX) también
pueden obtenerse en forma de sus hidratos y/o pueden incluir otros
disolventes, por ejemplo disolventes que pueden haberse usado para
la cristalización de compuestos en forma sólida.
La invención se refiere a todas las
realizaciones del proceso de acuerdo con las cuales se usa como
material de partida un compuesto que puede obtenerse como material
de partida o intermedio en cualquier etapa del proceso y se
realizan algunas o todas las etapas restantes, o se usa un material
de partida en forma de un derivado o sal y/o diaestereoisómeros, o,
especialmente, se forma en las condiciones de reacción. Por ejemplo,
un compuesto de fórmula (I) puede usarse como material de partida
para la preparación de otro compuesto de fórmula (I). Dichos
métodos de manipulación son conocidos por los especialistas en la
técnica.
En los procesos de la presente invención, es
preferible usar los materiales de partida e intermedios que den
como resultado un compuesto de fórmula (I).
La invención se refiere especialmente a los
procesos de preparación descritos en los Ejemplos P1 a P30.
También está dentro del alcance de la presente
invención un compuesto de fórmula (I) que tiene un grupo protector
en el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5 en lugar de ser
un grupo hidroxi. En ese caso, el grupo protector es hidrolizable
en condiciones moderadas (dichos grupos protectores incluyen, por
ejemplo, alquil C_{1}-C_{12} carbonatos sin
sustituir o de mono- a pentasustituidos) o es un hidrocarbilo o un
derivado sustituido del mismo (tal como un alquilo
C_{1}-C_{12} sin sustituir o de mono- a
pentasustituido, en el que uno o más átomos de carbono pueden
reemplazarse por uno o más átomos de oxígeno).
Los compuestos de fórmulas (II) a (VIII) también
forman parte de la presente invención. Los compuestos de fórmulas
(II) a (VIII) pueden tener un grupo protector en el átomo de oxígeno
de la posición del carbono 5, o como alternativa están
desprotegidos, preferiblemente cada uno de ellos tiene un grupo
protector para proteger al átomo de oxígeno de la posición del
carbono 5. En caso de que los compuestos de fórmulas (IV), (VI),
(VII) y (VIII) estén desprotegidos y un grupo hidroxi esté unido a
la posición del carbono 5, dichos compuestos están dentro del
alcance de fórmula (I).
Los compuestos de fórmulas (III) y (V) en una
forma protegida o desprotegida también muestran actividad pesticida,
especialmente en el caso en el que el grupo protector no está
presente (es decir, un grupo hidroxi en la posición del carbono 5)
o cuando el grupo protector es hidrolizable en condiciones moderadas
(dichos grupos protectores incluyen, por ejemplo, alquil
C_{1}-C_{12} sin sustituir o de mono- a
pentasustituido).
Los compuestos de las fórmulas (II) a (VIII), en
particular (III) y (V), tanto en forma protegida como desprotegida,
son intermedios para la síntesis de compuestos de fórmula (I). Por
lo tanto, el uso de compuestos de fórmula (II) a (VIII) tanto en
forma protegida como desprotegida para la síntesis de compuestos de
fórmula (I) también es un objeto de esta invención. Las
preferencias para los grupos sustituyentes, cuando sea apropiado,
son las mismas que se han definido para el compuesto de la fórmula
(I) en los grupos (2) a (22).
\newpage
En el contexto de la invención, se hace una
referencia a:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de una cualquiera de las fórmulas
(Ia) a (Ih)
\vskip1.000000\baselineskip
donde, para cada
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Un compuesto de una cualquiera de las fórmulas
(IIIa a IIId)
en las
que
y
\newpage
Un compuesto de una cualquiera de las fórmulas
(Va a Vd)
en las
que
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
En el área del control de plagas, un compuesto
de fórmula (I), (III) o (V) es un compuesto activo (también
denominado ingrediente activo) que presenta una actividad preventiva
y/o curativa valiosa con un espectro biocida muy ventajoso y un
espectro muy amplio, incluso a bajos índices de concentración, al
tiempo que se tolera bien por animales de sangre caliente, peces y
plantas. Sorprendentemente, son igualmente adecuados para controlar
tanto plagas vegetales como ecto- y endoparásitos en seres humanos
y, más especialmente, en ganado de producción, animales domésticos
y mascotas. Son eficaces contra todas las fases del desarrollo o
fases del desarrollo individuales de plagas animales normalmente
sensibles, pero también de plagas animales resistentes, tales como
representantes de la clase Insecta, orden Acarina, clase Nematoda,
cestodos y trematodos, mientras que al mismo tiempo protegen a
organismos útiles. La actividad insecticida, acaricida o nematicida
de los ingredientes activos de acuerdo con la invención puede
manifestarse por sí misma directamente, es decir, en la mortalidad
de las plagas, que se produce inmediatamente o sólo después de
cierto tiempo, por ejemplo, durante la muda, o indirectamente, por
ejemplo, en una oviposición y/o tasa de incubación reducida,
correspondiéndose una buena actividad con una mortalidad de al
menos 50 ó 60%.
Es posible un control con éxito dentro del
alcance del objeto de la invención, en particular, de plagas de los
órdenes Lepidoptera, Coleoptera, Orthoptera, Isoptera, Psocoptera,
Anoplura, Mallophaga, Thysanoptera, Heteroptera, Homoptera,
Hymenoptera, Diptera, Siphonaptera, Thysanura y Acarina,
principalmente Lepidoptera y Coleoptera. Es posible un control muy
especialmente bueno de las siguientes plagas:
Abagrotis spp., Abraxas spp., Acantholeucania
spp., Acanthoplusia spp., Acarus spp., Acarus siro, Aceria spp.,
Aceria sheldoni, Acieris spp.; Acoloithus spp., Acompsia spp.,
Acossus spp., Acria spp., Acrobasis spp., Acrocercops spp.,
Acroiepia spp., Acrolepiopsis spp., Acronicta spp., Acropolitis
spp., Actebia spp., Aculus spp., Aculus schlechtendali, Adoxophyes
spp., Adoxophyes reticulana, Aedes spp., Algeria spp., Aethes spp.,
Agapeta spp., Agonopterix spp., Agriopis spp., Agriotes spp.,
Agriphila spp., Agrochola spp., Agroperina spp., Alabama ssp.,
Alabama argillaceae, Agrotis spp., Albuna spp., Alcathoe spp., Alcis
spp., Aleimma spp., Aletia spp., Aleurothrixus spp., Aleurothrixus
floccosus, Aleyrodes spp., Aleyrodes brassicae, Allophyes spp.,
Alsophila spp., Amata spp., Amathes spp., Amblyomma spp.,
Amblyptilia spp., Ammoconia spp., Amorbia spp., Amphion spp.,
Amphipoea spp., Amphipyra spp., Amyelois spp., Anacamptodes spp.,
Anagrapha spp., Anarsia spp., Anatrychyntis spp., Anavitrinella
spp., Ancylis spp., Andropolia spp., Anhimella spp., Antheraea spp.,
Antherigona spp., Antherigona soccata, Anthonomus ssp., Anthonomus
grandis, Anticarsia spp., Anticarsia gemmatalis, Aonidiella spp.,
Apamea spp., Aphania spp., Aphelia spp., Aphididae, Aphis spp.,
Apotomis spp., Aproaerema spp., Archippus spp., Archips spp.,
Acromyrmex, Arctia spp., Argas spp., Argolamprotes spp., Argyresthia
spp., Argyrogramma spp., Argyroploce spp., Argyrotaenia spp.,
Arotrophora spp., Ascotis spp., Aspidiotus spp., Aspilapteryx spp.,
Asthenoptycha spp., Aterpia spp., Athetis spp., Atomaria spp.,
Atomaria linearis, Atta spp., Atypha spp., Autographa spp., Axylia
spp., Bactra spp., Barbara spp., Batrachedra spp., Battaristis spp.,
Bembecia spp., Bemisia spp., Bemisia tabaci, Bibio spp., Bibio
hortulanis, Bisigna spp., Blastestia spp., Blatta spp., Blatella
spp., Blepharosis spp., Bleptina spp., Boarmia spp., Bombyx spp.,
Bomolocha spp., Boophilus spp., Brachmia spp., Bradina spp.,
Brevipalpus spp., Brithys spp., Bryobia spp., Bryobia praetiosa,
Bryotropha spp., Bupalus spp., Busseola spp.; Busseola fusca,
Cabera spp., Cacoecimorpha spp., Cadra spp., Cadra cautella,
Caenurgina spp., Calipitrimerus spp., Callierges spp., Callophpora
spp., Callophpora erythrocephala, Calophasia spp., Caloptilia spp.,
Calybites spp., Capnoptycha spp., Capua spp., Caradrina spp.,
Caripeta spp., Carmenta spp., Carposina spp., Carposina
nipponensis, Catamacta spp., Catelaphris spp., Catoptria spp.,
Caustoloma spp., Celaena spp., Celypha spp., Cenopis spp., Cephus
spp., Ceramica spp., Cerapteryx spp., Ceratitis spp, Ceratophyllus
spp., Ceroplaster spp., Chaetbcnema spp., Chaetocnema tibialis,
Chamaesphecia spp., Charanvca spp., Cheimophila spp., Chersotis
spp., Chiasmia spp., Chilo spp., Chionodes spp., Chorioptes spp.,
Choristoneura spp., Chrysaspidia spp., Chrysodeixis spp., Chrysomya
spp., Chrysomphalus spp., Chrysomphalus dictyosperrni, Chrysomphalus
aonidium, Chrysoteuchia spp., Cilix spp., Cimex spp., Clysia spp.,
Ciysia ambiguella, Clepsis spp., Cnaemidophorus spp.,
Chaphalocrocis spp., Cnephasia spp., Coccus spp., Coccus hesperidum,
Cochylis spp., Coleophora spp., Colotois spp., Commophila spp.,
Conistra spp., Conopomorpha spp., Corcyra spp., Cornutiplusia spp.,
Cosmia spp., Cosmopolites spp., Cosmopterix spp., Cossus spp.,
Costaeonvexa spp., Crambus spp., Creatonotos spp., Crocidolomia
spp., Crocidolomia binotalis, Croesia spp., Crymodes spp.,
Cryptaspasma spp., Cryptoblabes spp., Cryptocala spp.,
Cryptophlebia spp., Cryptophlebia leucotreta, Cryptoptila spp.,
Ctenopseustis spp., Cucullia spp., Curculio spp., Culex spp.,
Cute-
rebra spp., Cydia spp., Cydia
pomonella, Cymbalophora spp., Dactylethra spp., Dacus spp., Dadica
spp., Damalinea spp., Dasychira spp., Decadarchis spp., Decodes
spp., Deilephila spp., Deltodes spp., Dendrolimus spp., Depressaria
spp., Dermestes spp., Dermanyssus spp., Dermanyssus gallinae,
Diabrotica spp., Diachrysia spp., Diaphania spp., Diarsia spp.,
Diasemia spp., Diatraea spp., Diceratura spp., Dichomeris spp.,
Dichrocrocis spp., Dichrorampha spp., Dicycla spp., Dioryctria spp.,
Diparopsis spp., Diparopsis castanea, Dipleurina spp., Diprion
spp., Diprionidae, Discestra spp., Distantiella spp., Distantiella
theobroma, Ditula spp., Diurnea spp., Doratopteryx spp., Drepana
spp., Drosphila spp., Drosphila melanogaster, Dysauxes spp.,
Dysdercus spp., Dysstroma spp., Eana spp., Earias spp., Ecclitica
spp., Ecdytolopha spp., Ecpyrrhorrhoe spp., Ectomyelois spp.,
Eetropis spp., Egira spp., Eiasmopalpus spp., Emmelia spp., mpoasca
spp., Empyreuma spp., Enargia spp., Enarmonia spp., Endopiza spp.,
Endothenia spp., Endotricha spp., Eoreuma spp., Eotetranychus spp.,
Eotetranychus carpini, Epagoge spp., Epelis spp., Ephestia spp.,
Ephestiodes spp., Epiblema spp., Epiehoristodes spp., Epinotia
spp., Epiphyas spp., Epiplema spp., Epipsestis spp., Epirrhoe spp.,
Episimus spp., Epitymbia spp., Epllachna spp., Erannis spp.,
Erastria spp., Eremnus spp., Ereunetis spp., Eriophyes spp.,
Eriosoma spp., Eriosoma lanigerum, Erythroneura spp., Estigmene
spp., Ethmia spp., Etiella spp., Euagrotis spp., Eucosma spp.,
Euehlaena spp., Euelidia spp., Eueosma spp., Euchistus spp.,
Eucosmomorpha spp., Eudonia spp., Eufidonia spp., Euhyponomeutoides
spp., Eulepitodes spp., Eulia spp., Eulithis spp., Eupithecia spp.,
Euplexia spp., Eupoecilia spp., Eupoecilia ambiguella, Euproctis
spp., Eupsilia spp., Eurhodope spp., Eurois spp., Eurygaster spp.,
Eurythmia spp., Eustrotia spp., Euxoa spp., Euzophera spp.,
Evergestis spp., Evippe spp., Exartema spp., Fannia spp., Faronta
spp., Feltia spp., Filatima spp., Fishia spp., Frankliniella spp.,
Fumibotys spp., Gaesa spp., Gasgardia spp., Gastrophilus spp.,
Gelechia spp., Gilpinia spp., Gilpinia polytoma, Glossina spp.,
Glyphipterix spp., Glyphodes spp., Gnorimoschemini spp., Gonodonta
spp., Gortyna spp., Gracillaria spp., Graphania spp., Grapholita
spp., Grapholitha spp., Gravitarmata spp., Gretchena spp., Griselda
spp., Gryllotalpa spp., Gynaephora spp., Gypsonoma spp., Hada spp:,
Haematopinus spp., Halisidota spp., Harpipteryx spp., Harrisina
spp., Hedya spp., Heiicoverpa spp., Heliophobus spp., Heliothis
spp., Hellula spp., Helotropa spp., Hemaris spp., Hercinothrips
spp., Herculia spp., Hermonassa spp., Heterogenea spp., Holomelina
spp., Homadaula spp., Homoeosoma spp., Homoglaea spp., Homohadena
spp., Homona spp., Homonopsis spp., Hoplocampa spp., Hoplodrina
spp., Hoshinoa spp., Hxalomma spp., Hidraecia spp., Hydriomena
spp., Hyles spp., Hyloicus spp., Hypagyrtis spp., Hypatima spp.,
Hyphantria spp., Hyphantria cunea, Hypocala spp., Hypocoena spp.,
Hypodema spp., Hyppobosca spp., Hypsipyla spp., Hyssia spp.,
Hysterosia spp., Idaea spp., Idia spp., Ipimorpha spp., Isia spp.,
Isochorista spp., Isophrictis spp., Isopolia spp., Isotrias spp.,
Ixodes spp., Itame spp., Jodia spp., Jodis spp., Kawabea spp.,
Keiferia spp., Keiferia lycopersicella Labdia spp., Lacinipolia
spp., Lambdina spp., Lamprothritpa spp., Laodelphax spp., Lasius
spp., Laspeyresia spp., Leptinotarsa spp., Leptinotarsa
decemlineata, Leptocorisa spp., Leptostales spp., Lecanium spp.,
Lecanium comi, Lepidosaphes spp., Lepisma spp., Lepisma saccharina,
Lesmone spp., Leucania spp., Leucinodes spp., Leucophaea spp.,
Leucophaea maderae, Leucoptera spp., Leucoptera scitella,
Linognathus spp., Liposcelis spp., Lissorhoptrus spp., Lithacodia
spp., Lithocolletis spp., Lithomoia spp., Lithophane spp.,
Lixodessa spp., Lobesia spp., Lobesia botrana, Lobophora spp.,
Locusta spp., Lomanaltes spp., Lomographa spp., Loxagrotis spp.,
Loxostege spp., Lucilia spp., Lymantria spp., Lymnaecia spp.,
Lyonetia spp., Lyriomyza spp., Macdonnoughia spp., Macrauzata spp.,
Macronoctua spp., Macrosiphus spp., MaIacosoma spp., Maliarpha
spp., Mamestra spp., Mamestra brassicae, Manduca spp., Manduca
sexta, Marasmia spp., Margaritia spp., Matratinea spp.,
Matsumuraeses spp., Melanagromyza spp., Melipotes spp., Melissopus
spp., Melittia spp., Melolontha spp., Meristis spp., Meritastis
spp., Merophyas spp., Mesapamea spp., Mesogona spp., Mesoleuca
spp., Metanema spp., Metendothenia spp., Metzneria spp., Micardia
spp., Microcorses spp., Microleon spp., Mnesictena spp., Mocis
spp., Monima spp., Monochroa spp., Monomorium spp., Monomorium
pharaonis, Monopsis spp., Morrisonia spp., Musca spp., Mutuuraia
spp., Myelois spp., Mythimna spp., Myzus spp., Naranga spp., Nedra
spp., Nemapogon spp., Neodiprion spp., Neosphaleroptera spp.,
Nephelodes spp., Nephotettix spp., Nezara spp., Nilaparvata spp.,
Niphonympha spp., Nippoptilia spp., Noctua spp., Nola spp.,
Notocelia spp., Notodonta spp., Nudaurelia spp., Ochropleura spp.,
Ocnerostoma spp., Oestrus spp., Olethreutes spp., Oligia spp.,
Olindia spp., Olygonychus spp., Olygonychus gallinae, Oncocnemis
spp., Operophtera spp., Ophisma spp., Opogona spp., Oraesia spp.,
Orniodoros spp., Orgyia spp., Oria spp., Orseolia spp., Orthodes
spp., Orthogonia spp., Orthosia spp., Oryzaephilus spp., Oscinella
spp., Oscinella frit, Osminia spp., Ostrinia spp., Ostrinia
nubilalis, Otiorhynchus spp., Ourapteryx spp., Pachetra spp.,
Pachysphinx spp., Pagyda spp., Paleacrita spp., Paliga spp.,
Palthis spp., Pammene spp., Pandemis spp., Panemeria spp., Panolis
spp., Panolis flammea, Panonychus spp., Parargyrestia spp.,
Paradiarsia spp., Paralobesia spp., Paranthrene spp., Parapandemis
spp., Parapediasia spp., Parastichtis spp., Parasyndemis spp.,
Paratoria spp., Pareromeme spp., Pectinophora spp., Pectinophora
gossypiella, Pediculus spp., Pegomyia spp., Pegomyia hyoscyami,
Pelochrista spp., Pennisetia spp., Penstemonia spp., Pemphigus
spp., Peribatodes spp., Peridroma spp.; Perileucoptera spp.,
Periplaneta spp., Perizoma spp., Petrova spp., Pexicopia spp.,
Phalonia spp., Phalonidia spp., Phaneta spp., Phlyctaenia spp.,
Phlyttinus spp., Phorbia spp., Phragmatobia spp., Phricanthes spp.,
Phthorimaea spp., Phthorimaea operculella, Phyllocnistis spp.,
Phyllocoptruta spp., Phyllocoptruta oleivora, Phyllonorycter spp.,
Phyllophila spp., Phylloxera spp., Pieris spp., Pieris rapae,
Piesma spp., Planococus spp., Planotortrix spp., Platyedra spp.,
Platynota spp., Platyptilia spp., Platysenta spp., Plodia spp.,
Plusia spp., Plutella spp., Plutella xylostella, Podosesia spp.,
Polia spp., Popillia spp., Polymixis spp., Polyphagotarsonemus spp.,
Polyphagotarsonemus latus, Prays spp., Prionoxystus spp., Probole
spp., Proceras spp., Prochoerodes spp., Proeulia spp., Proschistis
spp., Proselena spp., Proserpinus spp., Protagrotis spp.,
Proteoteras spp., Protobathra spp., Protoschinia spp., Pselnophorus
spp., Pseudaletia spp., Pseudanthonomus spp., Pseudaternelia spp.,
Pseudaulacaspis spp., Pseudexentera spp., Pseudococus spp.,
Pseudohermenias spp., Pseudoplusia spp., Psoroptes spp., Psylla
spp., Psylliodes spp., Pterophorus spp., Ptycholoma spp.,
Pulvinaria spp., Pulvinaria aethiopica, Pyralis spp., Pyrausta spp.,
Pyrgotis spp., Pyrreferra spp., Pirrharctia spp., Quadraspidiotus
spp., Rancora spp., Raphia spp., Reticultermes spp., Retinia spp.,
Rhagoletis spp, Rhagoletis pomonella, Rhipicephalus spp.,
Rhizoglyphus spp., Rhizopertha spp., Rhodnius spp., Rhophalosiphum
spp., Rhopobota spp., Rhyacia spp., Rhyacionia spp., Rhynchopacha
spp., Rhyzosthenes spp., Rivula spp., Rondotia spp., Rusidrina
spp., Rynchaglaea spp., Sabulodes spp., Sahlbergella spp.,
Sahlbergella singularis, Saissetia spp., Samia spp., Sannina spp.,
Sanninoidea spp., Saphoideus spp., Sarcoptes spp., Sathrobrota
spp., Scarabeidae, Sceliodes spp., Schinia spp., Schistocerca spp.,
Schizaphis spp., Schizura spp., Schreckensteinia spp., Sciara spp.,
Scirpophaga spp., Scirthrips auranti, Scoparia spp., Scopula spp.,
Scotia spp., Scotinophara spp., Scotogramma spp., Scrobipalpa spp.,
Scrobipalpopsis spp., Semiothisa spp., Sereda spp., Sesamia spp.,
Sesia spp., Sicya spp., Sideridis spp., Simyra spp., Sineugraphe
spp., Sitochroa spp., Sitobion spp., Sitophilus spp., Sitotroga
spp., Solenopsis spp., Smerinthus spp., Sophronia spp., Spaelotis
spp., Spargaloma spp., Sparganothis spp., Spatalistis spp.,
Sperchia spp., Sphecia spp., Sphinx spp., Spilonota spp., Spodoptera
spp., Spodoptera littoralis, Stagmatophora spp., Staphylinochrous
spp., Stathmopoda spp., Stenodes spp., Sterrha spp., Stomoxys spp.,
Strophedra spp., Sunira spp., Sutyna spp., Swammerdamia spp.,
Syllomatia spp., Sympistis spp., Synanthedon spp., Synaxis spp.,
Syncopacma spp., Syndemis spp., Syngrapha spp., Synthomeida spp.,
Tabanus spp., Taeniarchis spp., Taeniothrips spp., Tannia spp.,
Tarsonemus spp., Tegulifera spp., Tehama spp., Teleiodes spp.,
Telorta spp., Tenebrio spp., Tephrina spp., Teratoglaea spp.,
Terricula spp., Tethea spp., Tetranychus spp., Thalpophila spp.,
Thaumetopoea spp., Tiodia spp., Thrips spp., Thrips palmi, Thrips
tabaci, Thyridopteryx spp., Thyris spp., Tineola spp., Tipula spp.,
Tortricidia spp., Tortrix spp., Trachea spp., Trialeurodes spp.,
Trialeurodes vaporariorum, Triatoma spp., Triaxomera spp.,
Tribolium spp., Tricodectes spp., Trichoplusia spp., Trichoplusia
ni, Trichoptilus spp., Trioza spp., Trioza erytreae, Triphaenia
spp., Triphosa spp., Trogoderma spp., Tyria spp., Udea spp.,
Unaspis spp., Unaspis citri, Utetheisa spp., Valeriodes spp., Vespa
spp., Vespamima spp., Vitacea spp., Vitula spp., Witlesia spp.,
Xanthia spp., Xanthorhoe spp., Xanthotype spp., Xenomicta spp.,
Xenopsylla spp., Xenopsylla cheopsis, Xestia spp., Xylena spp.,
Xylomyges spp., Xyrosaris spp., Yponomeuta spp., Ypsolopha spp.,
\hbox{Zale spp., Zanclognathus spp., Zeiraphera spp., Zenodoxus spp., Zeuzera spp., Zygaena spp.}
También es posible controlar plagas de la clase
Nematoda usando los compuestos de acuerdo con la invención. Dichas
plagas, incluyen, por ejemplo, nematodos del nudo de la raíz,
nematodos formadores de quistes y también nematodos del tallo y de
las hojas; especialmente de Heterodera spp., por ejemplo,
Heterodera schachtii, Heterodora avenue y
Heterodora trifolii; Globodera spp., por ejemplo
Globodera rostochiensis; Meloidogyne spp., por
ejemplo, Meloidogyne incognita y Meloidogyne javanica;
Radopholus spp., por ejemplo, Radopholus similis;
Pratylenchus, por ejemplo, Pratylenchus neglectans y
Pratylenchus penetrans; Tylenchulus, por ejemplo,
Tylenchulus semipenetrans; Longidorus, Trichodorus,
Xiphinema, Ditylenchus, Apheenchoides y Anguina; especialmente
Meloidogyne, por ejemplo, Meloidogyne incognita y
Heterodera, por ejemplo, Heterodera glycines.
Un aspecto especialmente importante de la
presente invención es el uso del compuesto de fórmula (I), (III) o
(V) en la protección de plantas frente a plagas por alimentación de
parásitos.
La acción del compuesto de fórmula (I), (III) o
(V) y las composiciones que comprenden dicho compuesto frente a
plagas animales pueden ampliarse significativamente y adaptarse a
las circunstancias dadas mediante la adición de otros insecticidas,
acaricidas o nematicidas. Los aditivos adecuados incluyen, por
ejemplo, representantes de las siguientes clases de ingredientes
activos: compuestos de organofósforo, nitrofenoles y derivados,
formamidinas, ureas, carbamatos, piretroides, hidrocarburos
clorados, neonicotinoides y preparaciones de Bacillus
thuringiensis.
Los ejemplos de compañeros de mezcla
especialmente adecuados incluyen: azametifós; clorfenvinfós;
cipermetrina, cipermetrina de alto contenido cis; ciromazina;
diafentiurón; diazinón; diclorvós; dicrotofós; diciclanilo;
fenoxicarb; fluazurón; furatiocarb; isazofós; iodfenfós; kinopreno;
lufenurón; metacrifós; metidatión; monocrotofós; fosfamidón;
profenofós; diofenolán; un compuesto que puede obtenerse de la cepa
GC91 o de la cepa NCTC11821 de Bacillus thuringiensis;
pimetrozina; bromopropilato; metopreno; disulfotón; quinalfós;
tau-fluvalinato; tiociclam; tiometón; aldicarb;
azinfosmetilo; benfuracarb; bifentrina; buprofezina; carbofurano;
dibutilaminotio; cartap; clorfluazurón; clorpirifós; ciflutrina;
lambda-cihalotrina;
alfa-cipermetrina;
zeta-cipermetrina; deltametrina; diflubenzurón;
endosulfán; etiofencarb; fenitrotión; fenobucarb; fenvalerato;
formotión; metiocarb; heptenofós; imidacloprid; tiametoxam;
clotianidina; isoprocarb; metamidofós; metomilo; mevinfós; paratión;
parationmetilo; fosalona, pirimicarb; propoxur; teflubenzurón;
terbufós; triazamato; fenobucarb; tebufenozida; fipronilo;
beta-ciflutrina; silafluofeno; fenpiroximato;
piridabén; fenazaquin; piriproxifeno; pirimidifeno; nitenpiram;
acetamiprid; abamectina; emamectina; benzoate de emamectina;
espinosad; un extracto vegetal que es activo frente a insectos; una
preparación que comprende nematodos y que es activa frente a
insectos; una preparación que puede obtenerse de Bacillus
subtilis; una preparación que comprende hongos y que es activa
frente a insectos; una preparación que comprende virus y que es
activa frente a insectos; clorfenapir; acefato; acrinatrina;
alanicarb; alfametrina; amitraz; AZ 60541; azinfós A; azinfós M;
azociclotina; bendibcarb; bensultap;
beta-ciflutrina; BPMC; brofenprox; bromofós A;
bufencarb; butocarboxina; butilpiridabén; cadusafós; carbarilo;
carbofenotión; cloetocarb; cloretoxifós; clormefós;
cis-resmetrina; clocitrina; clofentezina; cianofós;
cicloprotrina; cihexatina; demetón M; demetón S;
demetón-S-metilo; diclofentión;
diclifós; dietión; dimetoato; dimetilvinfós; dioxatión; edifenfós;
esfenvalerato; etión; etofenprox; etoprofós; etrimfós; fenamifós;
óxido de fenbutatina; fenotiocarb; fenpropatrina; fehpirad;
fentión; fluazinam; flucicloxurón; flucitrinato; flufenoxurón;
fiufenprox; fonofós; fostiazato; fubfenprox; HCH; hexaflumurón;
hexitiazox; IKI-220; iprobenfós; isofenfós;
isoxatión; ivermectina; malatión; mecarbam; mesulfenfós;
metaldehído; metolcarb; milbemectina; moxidectina; naled; NC 184;
ometoato; oxamilo; oxidemetón M; oxideprofós; permetrina; fentoato;
forato; fosmet; foxim; pirimifós M; pirimifós E; promecarb;
propafós; protiofós; protoato; piraclofós; piradafentión;
piresmetrina; piretrum; tebufenozida; salitión; sebufós; sulfotep;
sulprofós; tebufenpirad; tebupirimfós; teflutrina; temefós; terbam;
tetraclorvinfós; tiacloprid; tiafenox; tiodicarb; tiofanox;
tionazina; turingiensina; tralometrina; triarteno; triazofós;
triazurón; triclorfón; triflumurón; trimetacarb; vamidotión;
xililcarb; Yl 5301/5302; zetametrina;
DPX-MP062-indoxacarb;
methoxifenozida; bifenazate; XMC
(3,5-xilil-metilcarbamato); o el
hongo patógeno Metarhizium anisopliae.
Un compuesto de fórmula (I), (III) o (V) puede
usarse para controlar, es decir, inhibir o destruir plagas de los
tipos mencionados que se dan en plantas, especialmente en plantas
útiles y ornamentales en agricultura, en horticultura y en
silvicultura o en partes de dichas plantas, tales como los frutos,
flores, hojas, tallos, tubérculos o raíces, aunque en algunos casos
las partes de la planta que crecen más tarde continúan estando
protegidas frente a esas plagas.
Los cultivos diana incluyen especialmente
cereales, tales como trigo, cebada, centeno, avena, arroz, maíz y
sorgo; remolacha, tal como remolacha azucarera y remolacha
forrajera; frutas, por ejemplo, pomos, frutos con hueso y frutas
blandas, tales como manzanas, peras, ciruelas, melocotones,
almendras, cerezas y bayas, por ejemplo, fresas, frambuesas y
moras; plantas leguminosas, tales como judías, lentejas, guisantes y
semillas de soja; plantas oleaginosas, tales como colza, mostaza,
amapola, olivas, girasoles, coco, ricino, cacao y cacahuetes;
cucurbitáceas, tales como calabacines, pepinos y melones; plantas de
fibras, tales como algodón, lino, cáñamo y yute; cítricos, tales
como naranjas, limones, pomelo y mandarinas; vegetales tales como
espinaca, lechuga, espárrago, coles, zanahorias, cebollas, tomates,
patatas y pimentón; lauráceas, tales como aguacate, canela y
alcanforero; y tabaco, nueces, café, berenjenas, caña de azúcar, té,
pimienta, vides, lúpulos, plátanos, plantas de goma natural y
ornamentales.
Áreas adicionales de uso de un compuesto de
fórmula (I); (III) o (V) son la protección de productos almacenados
y despensas y la protección de materias primas, y también en el
sector de la higiene, especialmente la protección de animales
domésticos y de ganado de producción frente a plagas del tipo
mencionado, más especialmente la protección de animales domésticos,
especialmente gatos y perros, de la infestación por pulgas,
garrapatas y nematodos.
Por lo tanto, la invención también se refiere a
una composición pesticida, tal como concentrados emulsionables,
concentrados en suspensión, soluciones directamente pulverizables o
diluibles, pastas untables, emulsiones diluidas, polvos
humectables, polvos solubles, polvos dispersables, polvos
humectables, polvos finos, gránulos y encapsulaciones de sustancias
poliméricas, que comprende al menos un compuesto de fórmula (I),
(III) o (V), realizándose la selección de la formulación de acuerdo
con los objetivos deseados y las circunstancias predominantes.
Además, la composición pesticida con frecuencia se diluye y
opcionalmente se combina con otras composiciones pesticidas, antes
de su uso como pesticida. Por lo tanto, la invención también se
refiere a una composición de mezcla de tanque (a veces denominada
suspensión acuosa espesa en el caso de que la composición sea una
suspensión), que comprende la composición pesticida y un vehículo
líquido, generalmente agua y, opcionalmente, otra o más
composiciones pesticidas, comprendiendo cada otra composición
pesticida un pesticida adicional como compuesto activo.
El ingrediente activo se usa en las
composiciones en forma pura, un ingrediente activo sólido, por
ejemplo, en un tamaño de partícula específico, o preferiblemente
junto con al menos uno de los compuestos auxiliares (también
conocidos como adyuvantes) habituales en la tecnología de la
formulación, tales como diluyentes, por ejemplo, disolventes o
vehículos sólidos, o compuestos tensioactivos (tensioactivos). En el
área del control de parásitos en seres humanos, animales
domésticos, animales de producción y mascotas será evidente por sí
mismos que sólo se usan aditivos fisiológicamente tolerables.
Son disolventes, por ejemplo: hidrocarburos
aromáticos no hidrogenados o parcialmente hidrogenados,
preferiblemente fracciones de C_{8} a C_{12} de alquilbencenos,
tales como mezclas de xileno, naftalenos alquilados o
tetrahidronaftaleno, hidrocarburos alifáticos o cicloalifáticos,
tales como parafinas o ciclohexano, alcoholes, tales como etanol,
propanol o butanol, glicoles y éteres y ésteres de los mismos, tales
como propilenglicol, éter de dipropilenglicol, etilenglicol o éter
monometílico o monoetílico de etilenglicol, cetonas tales como
ciclohexanona, isoforona o alcohol de diacetona, disolventes
fuertemente polares, tales como
N-metilpirrolid-2-ona,
sulfóxido de dimetilo o N,N-dimetilformamida, agua,
aceites vegetales epoxidados o no epoxidados, tales como aceite de
semilla de colza, ricino, coco o soja epoxidado o no epoxidado y
aceites de silicona.
Los vehículos sólidos usados, por ejemplo, para
polvos finos y polvos dispersables, son como normal polvos de roca
natural, tales como calcita, talco, caolín, montmorillonita o
atalpulgita. También pueden añadirse ácidos silícicos altamente
dispersos o polímeros absorbentes altamente dispersos para mejorar
las propiedades físicas. Los vehículos de gránulos adsortivos
granulares son tipos porosos, tales como piedra pómez, ladrillo
triturado, sepiolita o bentonita y materiales de vehículo no
absorbentes son calcita o arena. Puede usarse adicionalmente un
gran número de materiales granulares de naturaleza inorgánica u
orgánica, en particular dolomita o restos vegetales triturados.
Los compuestos tensioactivos son, dependiendo de
la naturaleza del compuesto activo a formular, tensioactivos no
iónicos, catiónicos y/o aniónicos o mezclas de tensioactivos con
buenas propiedades emulsionantes, dispersantes y humectantes. Los
tensioactivos que se enumeran a continuación deben considerarse
solamente como ejemplos; son adecuados muchos otros tensioactivos
que son habituales en la tecnología de la formulación y se describen
en la bibliografía pertinente.
Son tensioactivos no iónicos, en particular,
derivados de éter poliglicólico de alcoholes alifáticos o
cicloalifáticos, ácidos grasos saturados o insaturados y
alquilfenoles, que pueden contener de 3 a 30 grupos éter de glicol
y de 8 a 20 átomos de carbono en el radical hidrocarburo (alifático)
y de 6 a 18 átomos de carbono en el radical alquilo de los
alquilfenoles. Son sustancias que son adicionalmente adecuadas
aductos de óxido de polietileno solubles en agua, que contienen de
20 a 250 grupos éter de etilenglicol y de 10 a 100 grupos éter de
propilenglicol, en propilenglicol, etilendiaminopolipropilenglicol
y alquilpolipropilenglicol que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en
la cadena alquilo. Los compuestos mencionados contienen
habitualmente de 1 a 5 unidades de etilenglicol por unidad de
propilenglicol. Son ejemplos polietoxietanoles de nonilfenol, éteres
poliglicólicos de aceite ricino, aductos de óxido de
polipropileno-polietileno,
tributilfenoxipolietoxietanol, polietilenglicol y
octilfenoxipolietoxietanol. Otras sustancias son ésteres de ácidos
grasos de polioxietilensorbitán, tales como trioleato de
polioxietilensorbitán.
Los tensioactivos catiónicos son, en particular,
sales de amonio cuaternario que contienen, como sustituyentes, al
menos un radical alquilo que tiene de 8 a 22 átomos C y, como
sustituyentes adicionales, radicales alquilo inferior halogenados o
no halogenados, bencilo o hidroxialquilo inferior. Las sales están
preferiblemente en forma de haluros, metilsulfatos o etilsulfatos.
Son ejemplos cloruro de
estearil-trimetil-amonio y bromuro
de
bencil-di-(2-cloroetil)-etil-amonio.
Los tensioactivos aniónicos adecuados pueden ser
tanto jabones solubles en agua como compuestos tensioactivos
sintéticos solubles en agua. Son jabones adecuados los metales
alcalinos, metales alcalinotérreos y sales de amonio sustituidas o
no sustituidas de ácidos grasos superiores
(C_{10}-C_{22}), tales como las sales de sodio
o de potasio de ácido oleico o esteárico o de mezclas de ácidos
grasos de origen natural que pueden obtenerse, por ejemplo, a
partir de aceite de coco o tall oil (resina de lejías celulósicas);
y además también las sales de metiltaurina de ácido graso. Sin
embargo, se usan más frecuentemente tensioactivos sintéticos, en
particular, sulfonatos grasos, sulfatos grasos, derivados de
benzimidazol sulfonado o alquilarilsulfonatos. Los sulfonatos y
sulfatos grasos están como norma en forma de metal alcalino, metal
alcalinotérreo o sales de amonio sustituidas o no sustituidas y, en
general, tienen un radical alquilo de 8 a 22 átomos C, incluyendo
el alquilo también el resto alquilo de radicales acilo; son ejemplos
la sal de sodio o de calcio del ácido ligninosulfónico, de éster
del ácido dodecilsulfúrico o de una mezcla de sulfato de alcohol
graso preparada a partir de ácidos grasos de origen natural. Éstos
también incluyen las sales de ésteres de ácido sulfúrico y ácido
sulfónicos de aductos de óxido de alcoholetileno graso. Los
derivados de benzimidazol sulfonados contienen preferiblemente 2
grupos ácido sulfónico y un radical de ácido graso que tiene de
aproximadamente 8 a 22 átomos C. Son alquilarilsulfonatos, por
ejemplo, las sales de sodio, calcio o trietanolamonio del ácido
dodecilbencenosulfónico, de ácido dibutilnaftalenosulfónico o de un
producto de condensación de ácido
naftalenosulfónico-formaldehído. También pueden
usarse además los fosfatos correspondientes, tales como sales del
éster de ácido fosfórico de un aducto de óxido de
p-nonilfenil-(4-14)-etileno
o fosfolípidos.
Las composiciones como norma comprenden de 0,1 a
99%, en particular de 0,1 a 95% de compuesto activo y de 1 a 99,9%,
en particular de 5 a 99,9%, de al menos un compuesto auxiliar sólido
o líquido, siendo posible como norma que de 0 a 25%, en particular
de 0,1 a 20% de la composición sean tensioactivos (el % es en cada
caso porcentaje en peso). Aunque se prefieren más composiciones
concentradas como productos comerciales, como norma el usuario
final usa composiciones diluidas que comprenden concentraciones
considerablemente inferiores de compuesto activo. Las composiciones
preferidas se componen, en particular, de la forma siguiente (% =
porcentaje en peso):
A continuación se proporcionan ejemplos de
formulación específicos para el uso en la protección de cultivos (%
= porcentaje en peso):
Ejemplo
F1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de compuesto activo finamente molido y
aditivos proporciona un concentrado en emulsión que, por dilución
con agua, proporciona emulsiones de la concentración deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
F2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de compuesto activo finamente molido y
aditivos proporciona una solución adecuada para el uso en forma de
microgotas.
\newpage
Ejemplo
F3
El compuesto activo se disuelve en
diclorometano, la solución se pulveriza sobre la mezcla de vehículos
y el disolvente se evapora a presión reducida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
F4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan compuesto activo y aditivos y la
mezcla se muele en un molino adecuado. Esto proporciona polvos
humectables que pueden diluirse con agua para dar suspensiones de la
concentración deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
F5
La mezcla de compuesto activo finamente molido y
aditivos proporciona un concentrado en emulsión que, por dilución
con agua, proporciona emulsiones de la concentración deseada.
\newpage
Ejemplo
F6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto activo y los aditivos se mezclan,
la mezcla se muele, se humedece con agua, se extruye y se granula y
los gránulos se secan en una corriente de aire.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
F7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una mezcladora, el compuesto activo finamente
molido se aplica uniformemente al caolín que se ha humedecido con
polietilenglicol. Esto proporciona gránulos recubiertos sin
polvo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
F8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de compuesto activo finamente molido y
aditivos proporciona un concentrado en suspensión que, por dilución
con agua, proporciona suspensiones de la concentración deseada.
Las composiciones de acuerdo con la invención
también pueden comprender adyuvantes sólidos o líquidos adicionales,
tales como estabilizantes, por ejemplo, aceites vegetales o aceites
vegetales epoxidados (por ejemplo, aceite de coco, aceite de
semilla de colza o aceite de semilla de soja epoxidado)
antiespumantes, por ejemplo, aceite de silicona, conservantes,
reguladores de la viscosidad, aglutinantes y/o espesantes, así como
fertilizantes u otros ingredientes activos para obtener efectos
especiales, por ejemplo, acaricidas, bactericidas, fungicidas,
nematicidas, molusquicidas o herbicidas selectivos.
La composición pesticida de acuerdo con la
invención, particularmente para el uso como producto de protección
de cultivos, se prepara en ausencia de adyuvantes, por ejemplo, por
molienda, tamización y/o compresión del compuesto de fórmula (I),
(III) o (V) (como ingrediente activo) o mezcla del mismo, por
ejemplo, hasta un tamaño de partícula determinado y en presencia de
al menos un adyuvante, por ejemplo, mezclando y/o moliendo
íntimamente el compuesto de fórmula (I), (III) o (V) (como
ingrediente activo) o una mezcla del mismo con el adyuvante o
adyuvantes. Asimismo, la invención se refiere a los procesos para la
preparación de la composición pesticida de acuerdo con la invención
y al uso de un compuesto de fórmula (I), (III) o (V) en la
preparación de la composición.
La invención se refiere también a los métodos de
aplicación del pesticida y composiciones de mezcla de tanque, es
decir, los métodos de control de plagas del tipo mencionado, tales
como pulverización, atomización, espolvoreo, recubrimiento,
abonado, dispersión o vertido, que se seleccionan de acuerdo con los
objetivos deseados y las circunstancias predominantes, y al uso de
las composiciones para controlar plagas del tipo mencionado. Los
índices de concentración típicos son de 0,1 a 1000 ppm,
preferiblemente de 0,1 a 500 ppm de ingrediente activo. Los índices
de aplicación por hectárea son generalmente de 1 a 2000 g de
ingrediente activo por hectárea, especialmente de 10 a 1000 g/ha,
preferiblemente de 20 a 600 g/ha, más preferiblemente de 20 a 100
g/ha.
Un método preferido de aplicación en el área de
la protección de cultivos es la aplicación al follaje de las
plantas (aplicación foliar), dependiendo la frecuencia y el índice
de aplicación del riesgo de infestación por la plaga en cuestión.
Sin embargo, el ingrediente activo también puede penetrar en las
plantas a través de las raíces (acción sistémica) cuando el sitio
de las plantas se impregna con una formulación líquida o cuando el
ingrediente activo se incorpora en forma sólida en el sitio de las
plantas, por ejemplo, en la tierra, por ejemplo, en forma granular
(aplicación en la tierra). En el caso de cultivos de arrozales,
pueden aplicarse dichos gránulos en cantidades medidas en el campo
de arroz inundado.
Las composiciones pesticidas y de mezcla de
tanque también son adecuadas para proteger el material de
propagación de las plantas, por ejemplo, semillas tales como
frutos, tubérculos o granos, o esquejes de plantas, frente a plagas
animales. El material de propagación puede tratarse con la
composición antes de plantarse: la semilla, por ejemplo, puede
tratarse antes de sembrarse. Los ingredientes activos de acuerdo con
la invención también pueden aplicarse a granos (recubrimiento),
impregnando las semillas en una formulación líquida o recubriéndolas
con una formulación sólida. La composición también puede aplicarse
en el sitio de siembra cuando se está plantando el material de
propagación, por ejemplo, en el surco de semilla durante la siembra.
La invención también se refiere a dichos métodos de tratamiento del
material de propagación de plantas y al material de propagación de
plantas tratado de este
modo.
modo.
\vskip1.000000\baselineskip
Puesto que en la mayoría de los casos los
compuestos están presentes como mezclas de los derivados de
avermectina B1a y B1b, tiene poco sentido la caracterización por
datos físicos habituales tales como el punto de fusión o el índice
de refracción. Por esta razón, los compuestos se caracterizan por
los tiempos de retención que se determinan en un análisis mediante
HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento). Aquí, el término
B1a se refiere al componente principal en el que el grupo en la
posición 25 (R_{1} en la fórmula (I)) es
sec-butilo, con un contenido habitualmente superior
a 80%. B1b denota el componente minoritario en el que R_{1} es
isopropilo. Los compuestos en los que se proporcionan dos tiempos
de retención tanto para el derivado B1a como para el B1b son
mezclas de diastereoisómeros, que pueden separarse
cromatográficamente. En el caso de compuestos en los que se
proporciona un tiempo de retención solamente en la columna B1a o
solamente en la columna B1b, el componente B1a o B1b puro,
respectivamente, puede obtenerse durante el tratamiento. Las
estructuras correctas de los componentes B1a y B1b se asignan
mediante espectrometría de masas.
\newpage
Los siguientes métodos se usan para análisis de
HPLC:
Método A (Water Alliance HT
2795)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método Z (Agilent
HP1100)
Método Y (Agilent
HP1100)
Método X (Waters Alliance
2690)
Método W (Waters Alliance
2690)
\vskip1.000000\baselineskip
Método V (Waters Alliance
2690)
El método particular usado para el análisis por
HPLC se indica en la columna titulada "LC-MS"
en las Tablas A a L con las letras A, Z, Y, X, W y V, según sea
apropiado.
En los siguientes ejemplos, las proporciones de
mezcla de los eluyentes se dan en volumen/volumen, y las
temperaturas en ºC. Además, por simplicidad, la representación de
la fórmula en los ejemplos indica el derivado principal (B1a).
TBDMS significa terc-butildimetilsililo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
P1
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de 40 g de
5-OTBDMS-4''-desoxi-4''-hidroxiimino-avermectina
B_{1} y 20,3 g de disulfuro de difenilo en 400 ml de
tetrahidrofurano a 0ºC se le añaden 23 ml de tributilfosfina. La
mezcla se agita a 0ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le
añaden 80 g de N-fenilmaleimida y la mezcla se agita
a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vierte en una
solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se extrae con
diclorometano, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al
vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
con hexano/éter dietílico para producir
5-OTBDMS-4''-desoxi-4''-fenilsulfenimina-Avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de 20 g de
5-OTBDMS-4''-desoxi-4''-fenilsulfenimina-Avermectina
B_{1} (obtenida en la etapa A) en una mezcla de 300 ml de
cloroformo y 100 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato
sódico a 0ºC se le añaden 5,9 g de ácido
m-cloroperbenzoico y la mezcla se agita a 0ºC
durante 45 minutos, se vierte en hidrogenocarbonato sódico acuoso
saturado, se extrae con diclorometano; y la fase orgánica se seca
sobre sulfato sódico y se concentra al vacío para producir
5-OTBDMS-4''-desoxi-4''-fenilsulfinimina-Avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una solución de
5-OTBDMS-4''-desoxi-4''-fenilsulfinimina-Avermectina
B_{1} (obtenida en la etapa B) en 360 ml de éter dietílico a 0ºC
se le añaden 16,2 ml de cloruro de metilmagnesio (3 M), la mezcla se
agita a 0ºC durante 30 minutos y después el baño de hielo se
retira. A la solución se le añaden 4 ml de cloruro de metilmagnesio
(3 M) a TA y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10
minutos, se vierte en cloruro sódico saturado y se extrae con
acetato de etilo; y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y
se concentra al vacío para producir una mezcla de
5-OTBDMS-4''-desoxi-4''-fenilsulfinamida-4''-metil-Avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A una solución de 1,2 g de
5-OTBDMS-4''-desoxi-4''-fenilsulfinamida-4''-metil-Avermectina
B1 (obtenida en la etapa C) en 65 ml de diclorometano a 0ºC se le
añaden 0,46 ml de isopropanol y 0,46 ml de ácido trifluoroacético y
la mezcla se agita a 0ºC durante 1 hora, se vierte en una mezcla de
hidrogenocarbonato sódico saturado y salmuera (1:1), se extrae con
acetato de etilo; y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y
se concentra al vacío para producir una mezcla de
5-OTBDMS-4''-desoxi-4''-amino-4''-metil-Avermectina
B_{1}. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice con hexano/acetato de etilo para producir
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-amino-4''-metil-Avermectina
B_{1} y
5-OTBDMS-4''-(R)-4''-desoxi-4''-amino-4''-metil-Avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Se disuelven 0,691 g de
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-amino-4''-metil-Avermectina
B_{1} o
5-OTBDMS-4''-(R)-4''-desoxi-4''-amino-4''-metil-Avermectina
B_{1} en 17,5 ml de tetrahidrofurano y después se añaden 3,5 ml
de una solución madre, que se prepara a partir de 250 g de
HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125
ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante
24 horas, se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo.
Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El
residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
diclorometano/metanol, produciendo
4''-(S)-4''-desoxi-4''-amino-4''-metil-Avermectina
B_{1} o
4''-(R)-4''-desoxi-4''-amino-4''-metil-Avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
P2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de
5-OTBDMS-4''-desoxi-4''-fenilsulfinimina-Avermectina
B_{1} (P1: Etapas A y B) en 210 ml de tetrahidrofurano a -78ºC se
le añaden 10,8 ml de sal de trimetilsililetinil litio (preparada en
THF por acción de butil litio sobre trimetilsililacetileno) y la
mezcla se agita a -78ºC durante 20 minutos, se vierte en una mezcla
de cloruro sódico saturado y acetato de etilo, se extrae con acetato
de etilo; y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se
concentra al vacío para producir una mezcla de
5-OTBDMS-4''-(R)-4''-desoxi-4''-fenilsulfinamida-4''-trimetilsililetinil-Avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A
5-OTBDMS-4''-(R)-4''-desoxi-4''-fenilsulfinamida-4''-trimetilsililetinil-Avermectina
B_{1} (obtenida en la etapa (A)) en metanol (60 ml) a 0ºC se le
añade ácido metanosulfónico (3 mi). La mezcla de reacción se agita
durante 1 hora y se vierte en bicarbonato sódico saturado, se extrae
con acetato de etilo, se seca sobre Mg_{2}SO_{4} y se concentra
al vacío. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 1/1
de hexano/acetato de etilo) produce
4''-(R)-4''-desoxi-4''-amino-4''-etinil-Avermectina
B.
\newpage
Ejemplo
P3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se disuelven 51,86 g de
5-OTBDMS-4''-desoxi-4''-oxo-avermectina
B_{1} en 200 ml de metanol y se añaden 13,1 ml de piridina y
13,19 g de hidrocloruro de N-metilhidroxilamina. La
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas, se vierte
en hidrogenocarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo.
Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El
residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
metanol/acetato de etilo, produciendo
5-OTBDMS-4''-desoxi-4''-metiloxidoimino-Avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de 1 g de
5-OTBDMS-4''-desoxi-4''-metiloxidoimino
-Avermectina B_{1} (obtenida en la etapa A) en 15 ml de
tetrahidrofurano a 0ºC se le añaden 0,98 ml de cloruro de
metilmagnesio (3 M), la mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos y
después el baño de hielo se retira. A la solución se le añaden 0,45
ml de cloruro de metilmagnesio (3 M) a TA, la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 10 minutos, se vierte en cloruro
sódico saturado y se extrae con acetato de etilo; y la fase orgánica
se seca sobre sulfato sódico y se concentra al vacío. El residuo se
purifica por cromatografía sobre gel de sílice con metanol/acetato
de etilo, produciendo
5-OTBDMS-4''-(R)-4''-desoxi-4''-N-metilhidroxilamino-4''-metil-Avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se disuelven 0,300 g de
5-OTBDMS-4''-(R)-4''-desoxi-4''-N-metilhidroxilamino-4''-metil-Avermectina
B_{1} en 7,5 ml de tetrahidrofurano y después se añaden 3 ml de
una solución madre, que se prepara a partir de 250 g de
HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125
ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante
24 horas, se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo.
Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El
residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
hexano/acetato de etilo, produciendo
4''-(R)-4''-desoxi-4''-N-metilhidroxilamino-4''-metil-Avermectina
B_{1}.
\newpage
Ejemplo
P4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se disuelven 10,85 g de
5-OTBDMS-4''-(R)-4''-desoxi-4''-N-metilhidroxilamino-4''-metil-Avermectina
B_{1} (P3: Etapas A y B) en 360 ml de una mezcla de
acetonitrilo/agua (3:1) y después se añaden 8,08 g de
molibdenohexacarbonilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 6 horas, se vierte en hidrogenocarbonato sódico y se extrae
con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase
orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran
por destilación. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel
de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo
5-OTBDMS-4''-(R)-4''-desoxi-4''-N-metilamino-4''-metil-Avermectina
B_{1} y
S-OTBDMS-4''-(R)-4''-desoxi-4''-amino-4''-metil-Avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disuelven 0,210 g de
5-OTBDMS-4''-(R)-4''-desoxi-4''-N-metilamina-4''-metil-Avermectina
B_{1} en 5 ml de tetrahidrofurano y después se añade 1 ml de una
solución madre, que se prepara a partir de 250 g de
HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125
ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante
24 horas, se vierte en una solución de hidrogenocarbonato sódico y
se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la
fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se
retiran por destilación. El residuo se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice con metanol/acetato de etilo, produciendo
4''-(R)-4''-desoxi-4''-N-metilamina-4''-metil-Avermectina
B_{1}.
\newpage
Ejemplo
P5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A 11,09 g de
5-OTBDMS-4''-desoxi-4''-fenilsulfinimina-Avermectina
B_{1} (P1: Etapas A y B) en 150 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se
le añaden 11 ml de cloruro de metilmagnesio (3 M), la mezcla se
agita a 0ºC durante 30 minutos y después el baño de hielo se
retira. Después, a la solución se le añaden 10 ml de metil yodo a
TA, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se
vierte en cloruro sódico saturado y se extrae con acetato de etilo;
y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra al
vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
con hexano/acetato de etilo, produciendo
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-(N-fenilsulfoxid-N-metil)amino-4''-metil-Avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disuelven 0,120 g de
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-(N-fenilsulfoxid-N-metil)amino-4''-metil-Avermectina
B_{1} en 3 ml de tetrahidrofurano y después se añaden 0,6 ml de
una solución madre, que se prepara a partir de 250 g de
HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125
ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante
24 horas, se vierte en una solución de hidrogenocarbonato sódico y
se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la
fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se
retiran por destilación. El residuo se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice con metanol/acetato de etilo, produciendo
4''-(S)-4''-desoxi-4''-N-metilamino-4''-metil-Avermectina
B_{1}.
\newpage
Ejemplo
P6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se disuelven 0,5 g de
5-OTBDMS-4''-desoxi-4''-metiloxidoimino-Avermectina
B_{1} (P3: Etapa A) en 5 ml de tolueno y se añaden 0,16 ml de
éster metílico del ácido acrílico. La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 24 horas, se vierte sobre gel de sílice y se eluye
con hexano/acetato de etilo (3:1) para producir
5-OTBDMS-4''-(R)-4''-desoxi-4''-(éster
metílico del ácido
2'''-metilisoxazolidina-5'''-carboxílico)-avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disuelven 0,200 g de
5-OTBDMS-4''-(R)-4''-desoxi-4''-(éster
metílico del ácido
2'''-metil-isoxazolidina-5'''-carboxílico)-avermectina
B_{1} en 5 ml de tetrahidrofurano y después se añaden 2 ml de una
solución madre, que se prepara a partir de 250 g de
HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125
ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante
24 horas, se vierte en una solución de hidrogenocarbonato sódico y
se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la
fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se
retiran por destilación. El residuo se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo
4''-(R)-4''-desoxi-4''-(éster
metílico del ácido
2'''-metil-isoxazolidina-5'''-carboxílico)-avermectina
B_{1}.
\newpage
Ejemplo
P7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1080 mg de
5-OTBDMS-4''-(R)-4''-desoxi-4''-N-metil-hidroxilamina-4''-metil-avermectina
B_{1} (P3: Etapas A y B) en 20 ml de diclorometano y se añaden
1250 mg de dimetilaminopiridina y 370 \mul de cloruro de acetilo.
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se vierte en hidrogenocarbonato sódico saturado,
se extrae con acetato de etilo, se seca sobre Mg_{2}SO_{4} y se
concentra al vació. Se disuelven 300 mg del residuo en 7,5 ml de
tetrahidrofurano y después se añaden 1,5 ml de una solución madre,
que se prepara a partir de 250 g de HF-Piridina al
70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. La mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en agua y
se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la
fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se
retiran por destilación. El residuo se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo
4''-(R)-4''-desoxi-4''-N-metil-N-(metilcarboniloxi-amino)-4''-metil-avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
P8
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de 0,2 g de
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-amino-4''-metil-Avermectina
B_{1} (P1: Etapas A a D) y 0,16 ml de piridina en 4 ml de
tetrahidrofurano a temperatura ambiente se le añaden 0,07 ml de
cloruro de acetilo. La mezcla se agita durante 1 hora. La mezcla se
vierte en una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y
acetato de etilo, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío. La
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-acetilamino-4'-metil-Avermectina
B_{1} se usa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disuelve
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-acetilamino-4''-metil-Avermectina
B_{1} en 6 ml de tetrahidrofurano y después se añade 1 ml de una
solución madre, que se prepara a partir de 250 g de
HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y
125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 24 horas, se vierte en agua y se extrae con acetato de
etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca
sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación.
El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
hexano/acetato de etilo, produciendo
4''-(S)-4''-desoxi-4''-acetilamino-4''-metil-Avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
P9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de 0,125 g de
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-amino-4''-metil-Avermectina
B_{1} (P1; Etapas A a D) en 6 ml de acetato de etilo y 12 ml de
hidrogenocarbonato sódico (1 M) a temperatura ambiente se le añaden
0,11 ml de anhídrido fórmico acético. La mezcla se agita durante 1
hora. La mezcla se vierte en una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo, se extrae con acetato
de etilo, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío.
La
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-formilamino-4''-metil-Avermectina
se usa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disuelve
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-formilamino-4''-metil-Avermectina
en 5 ml de tetrahidrofurano y después se añade 1 ml de una solución
madre, que se prepara a partir de 250 g de
HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y
125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 24 horas, se vierte en agua y se extrae con acetato de
etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El
residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
acetato de etilo, produciendo
4''-(S)-4''-desoxi-4''-formilamino-4''-metil-Avermectina
B_{1}.
\newpage
Ejemplo
P10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de 0,2 g de
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-amino-4''-metil-Avermectina
B_{1} (P1: Etapas A a D) y 0,162 mg de ácido piválico en
acetonitrilo a temperatura ambiente se le añaden 0,08 ml de
formaldehído (al 37%). La mezcla se agita durante 2 horas. Después,
se añaden 0,02 g de cianoborohidruro sódico. La mezcla se agita
durante 18 horas. La mezcla se vierte en una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo, se extrae con acetato
de etilo, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al
vacío. La
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-N,N-dimetilamino-4''-metil-Avermectina
B_{1} se usa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disuelve
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-N,N-dimetilamino-4''-metil-Avermectina
B_{1} en 5 ml de tetrahidrofurano y después se añade 1 ml de una
solución madre, que se prepara a partir de 250 g de
HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y
125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 24 horas, se vierte en agua y se extrae con acetato de
etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca
sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación.
El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
acetato de etilo, produciendo
4''-(S)-4''-desoxi-4''-N,N-dimetilamino-4''-metil-Avermectina
B_{1}.
\newpage
Ejemplo
P11
Etapa
A
A una solución de 0,165 g de
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-amino-4''-metil-Avermectina
B_{1} (P1: Etapas A a D) y 0,138 mg de carbonato potásico en 8 ml
de acetonitrilo se le añaden 0,1 ml de bromuro de alilo. La mezcla
se agita durante 3 horas a la temperatura de reflujo. La mezcla se
vierte en agua y acetato de etilo, se extrae con acetato de etilo,
se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío. El residuo
se usa sin purificación adicional.
Etapa
B
Se disuelve
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-N-alilamino-4''-metil-Avermectina
B_{1} (obtenida en la Etapa A) en 5 ml de tetrahidrofurano y
después se añade 1 ml de una solución madre, que se prepara a partir
de 250 g de HF-Piridina al 70%, 275 ml de
tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en una mezcla de
hidrogenocarbonato sódico saturado y acetato de etilo y se extrae
con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase
orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran
por destilación. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel
de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo
4''-(S)-4''-desoxi-4''-N-alilamino-4''-metil-Avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
P12
Etapa
A
A una solución de 0,3 g de monosacárido de
5-OTBDMS-4'-(R)-4'-desoxi-4'-amino-4'-alil-Avermectina
B_{1} (obtenida por las mismas reacciones que con el derivado de
disacárido - P1: Etapas A, B, C (Grignard es bromuro de
alilmagnesio) y D), 6 ml de hidrogenocarbonato sódico (1 M) y 10 ml
de acetato de etilo a temperatura ambiente se le añaden 0,06 ml de
cloroformiato de metilo. La mezcla se agita durante 1 hora. La
mezcla se vierte en una solución saturada de hidrogenocarbonato
sódico y acetato de etilo, se extrae con acetato de etilo, se seca
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío. El residuo se usa
sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disuelve monosacárido de
S-OTBDMS-4'-(R)-4'-desoxi-4'-metiloxicarbonilamino-4'-alil-Avermectina
B_{1} en 8 ml de tetrahidrofurano y después se añaden 1,6 ml de
una solución madre, que se prepara a partir de 250 g de
HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125
ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante
24 horas, se vierte en una mezcla de hidrogenocarbonato sódico
saturado y acetato de etilo y se extrae con acetato de etilo.
Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El
residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
acetato de etilo, produciendo monosacárido de
4'-(R)-4'-desoxi-4'-metiloxicarbonilamino-4'-alil-Avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
P13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de 1 g de
5-OTBDMS-4''-(R)-4''-desoxi-4''-N-alilamino-4''-vinil-Avermectina
B_{1} (P1: Etapas A, 8, C (Grignard es bromuro de vinilmagnesio)
y D, y P11: Etapa A) en 50 ml de diclorometano se le añaden 0,07 ml
de ácido trifluoroacético y 0,07 ml de tetraisopropiltitanio. La
mezcla se agita durante 1 hora a la temperatura de reflujo.
Después, se añaden 0,1 g catalizador de Grubb. La mezcla se agita
durante 24 horas a la temperatura de reflujo y después se añaden
0,3 g de catalizador de Grubb y 0,14 ml de tetraisopropiltitanio.
La mezcla se agita durante 24 horas a la temperatura de reflujo. El
disolvente se retira al vacío y el residuo se usa sin purificación
adicional.
\newpage
Etapa
B
Se disuelve
5-OTBDMS-4''-(R)-4''-desoxi-4''-(4'',4'''-dihidro-1H-pirrol)
Avermectina B_{1} (obtenida en la Etapa A) en 25 ml de
tetrahidrofurano y después se añaden 10 ml de una solución madre,
que se prepara a partir de 250 g de HF-Piridina al
70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. La mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en una
mezcla de hidrogenocarbonato sódico saturado y acetato de etilo y
se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la
fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se
retiran por destilación. El residuo se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice con hexano/tetrahidrofurano, produciendo
4''-(R)-4''-desoxi-4''-(4'',4'''-dihidro-1H-pirrol)
Avermectina B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
P14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de 0,6 g de
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-N-alilamino-4''-alil-Avermectina
B_{1} (P1: Etapas A, B, C (Grignard es bromuro de alilmagnesio) y
D, y P11: Etapa A) en 30 ml de diclorometano se le añaden 0,05 ml
de ácido trifluoroacético y 0,05 ml de tetraisopropiltitanio. La
mezcla se agita durante 1 hora a la temperatura de reflujo.
Después, se añaden 0,06 g de catalizador de Grubb. La mezcla se
agita durante 24 horas a la temperatura de reflujo y después se
añaden 0,12 g de catalizador de Grubb y 0,10 ml de
tetraisopropiltitanio. La mezcla se agita durante 24 horas a la
temperatura de reflujo. El disolvente se retira al vacío y el
residuo se usa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disuelve
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-(1''',4'',3''',6'''-tetrahidro-piridina)
Avermectina B_{1} (obtenida en la Etapa A) en 15 ml de
tetrahidrofurano y después se añaden 6 ml de una solución madre, que
se prepara a partir de 250 g de HF-Piridina al 70%,
275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. La mezcla se agita
a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en una mezcla de
hidrogenocarbonato sódico saturado y acetato de etilo y se extrae
con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase
orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran
por destilación. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel
de sílice con hexano/tetrahidrofurano (1/2), produciendo
4''-(S)-4''-desoxi-4''-(1''',4'',3''',6'''-tetrahidro-piridina)
Avermectina B_{1}.
\newpage
Ejemplo
P15
Etapa
A
Se disuelven 3,0 g de monosacárido de
4'-oxo-5-O-t-butildimetilsilil-avermectina
B_{1} en 20 ml de acetato de etilo y después se añaden 2,14 ml de
hexametildisiiazano y 450 mg de cloruro de cinc. La mezcla se agita
a 50ºC durante 4 horas. Después, se añaden 600 mg de cianuro de
trimetilsililo. La agitación se continúa a 50ºC durante 3 horas
más. Después, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente
y se extrae con agua y acetato de etilo, la fase orgánica se seca
con sulfato sódico y el disolvente se evapora.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto en bruto de la Etapa A se disuelve
en 20 ml de metanol, la solución se enfría a 0ºC y se añaden 0,21
ml de ácido metanosulfónico. La mezcla se agita a 0ºC durante 30
minutos, después se añaden 20 ml de bicarbonato sódico acuoso 1 N y
la mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca
con sulfato sódico y el disolvente se evapora. El residuo se
purifica por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato
de etilo, produciendo monosacárido de
4'-(R)-4'-desoxi-4'-amino-4'-ciano-avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
P16
Etapa
A
Se disuelven 4,0 g de
4''-oxo-5-O-t-butildimetilsilil-avermectina
B_{1} en 30 ml de tolueno y después se añaden 2,1 g de
2,2-dimetil-propilamina, 1,0 g de
cloruro de cinc y 0,93 ml de cloruro de trimetilsililo. La mezcla
se agita a 50ºC durante 4 horas. Después, se añaden 1,9 ml de
cianuro de trimetilsililo. La agitación se continúa a 50ºC durante
3 horas más. Después, la mezcla de reacción se enfría a temperatura
ambiente y se extrae con agua y acetato de etilo, la fase orgánica
se seca con sulfato sódico y el disolvente se evapora.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto en bruto de la Etapa A se disuelve
en 40 ml de metanol, la solución se enfría a 0ºC y se añaden 0,36
ml de ácido metanosulfónico. La mezcla se agita a 0ºC durante 30
minutos, después se añaden 40 ml de bicarbonato sódico acuoso 1 N y
la mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca
con sulfato sódico y el disolvente se evapora. El residuo se
purifica por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato
de etilo, produciendo
4''-(R)-4''-desoxi-4''-(2,2-dimetil-propilamino)-4''-ciano-avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
P17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se disuelven 2,0 g de
4''-oxo-5-O-t-butildimetilsilil-avermectina
B_{1} en 10 ml de acetato de etilo y después se añaden 1,5 ml de
heptametildisilazano y 300 mg de cloruro de cinc. La mezcla se agita
a 50ºC durante 4 horas. Después, se añaden 600 mg de cianuro de
trimetilsililo. La agitación se continúa a 50ºC durante 3 horas
más. Después, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente
y se extrae con agua y acetato de etilo, la fase orgánica se seca
con sulfato sódico y el disolvente se evapora.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto en bruto de la Etapa A se disuelve
en 10 ml de metanol, la solución se enfría a 0ºC y se añaden 0,08
ml de ácido metanosulfónico. La mezcla se agita a 0ºC durante 45
minutos, después se añaden 10 ml de bicarbonato sódico acuoso 1 N y
la mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca
con sulfato sódico y el disolvente se evapora. El residuo se
purifica por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato
de etilo, produciendo
4''-(S)-4''-desoxi-4''-metilamino-4''-ciano-avermectina
B_{1}.
\newpage
Ejemplo
P18
Etapa
A
Se disuelven 2,0 g
4''-oxo-5-O-t-butildimetilsilil-avermectina
B_{1} en 10 ml de acetato de etilo y después se añaden 1,4 ml de
hexametildisilazano y 300 mg de cloruro de cinc. La mezcla se agita
a 50ºC durante 4 horas. Después, se añaden 400 mg cianuro de
trimetilsililo. La agitación se continúa a 50ºC durante 3 horas
más. Después, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente
y se extrae con agua y acetato de etilo, la fase orgánica se seca
con sulfato sódico y el disolvente se evapora.
Etapa
B
El producto en bruto de la Etapa A se disuelve
en 20 ml de metanol, la solución se enfría a 0ºC y se añaden 0,12
ml de ácido metanosulfónico. La mezcla se agita a 0ºC durante 45
minutos, después se añaden 20 ml de bicarbonato sódico acuoso 1 N y
la mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca
con sulfato sódico y el disolvente se evapora. El residuo se
purifica por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato
de etilo, produciendo
4''-(R)-4''-desoxi-4''-amino-4''-ciano-avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
P19
Se disuelven 2,0 g de
4''-(R)-4''-desoxi-4''-amino-4''-ciano-avermectina
B_{1} (P18) en 20 ml de acetato de etilo y después se añaden 16
ml de yoduro de metilo y 20 ml de bicarbonato sódico acuoso 1 N. La
mezcla se agita vigorosamente a 60ºC durante 18 horas. Después, la
mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, las fases se
separaron, la fase orgánica se seca con sulfato sódico y el
disolvente se evapora. El residuo se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo
4''-(R)-4''-desoxi-4''-metilamino-4''-ciano-avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
P20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 3,0 g de
4''-(R)-4''-desoxi-4''-amino-4''-ciano-avermectina
B_{1} (P18) en 20 ml de acetato de etilo y después se añaden 20
ml de bicarbonato sódico acuoso 1 N. La mezcla se agita
vigorosamente y se añaden 1,6 ml de cloruro de acetilo. La
agitación se continúa a temperatura ambiente durante 4 horas.
Después, las fases se separan, la fase orgánica se seca con sulfato
sódico y el disolvente se evapora. El residuo se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo,
produciendo
4''-(R)-4''-desoxi-4''-acetilamino-4''-ciano-avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
P21
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de 13 g de
5-OTBDMS-4'-desoxi-4'-fenilsulfinimina-Avermectina
B_{1} (obtenida por el método descrito en la etapa A y B: Ejemplo
P1) en 110 ml de nitrometano a TA se le añaden 5900 \mul de
piperidina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1
hora. Después, los disolventes se retiran por destilación. El
residuo se disuelve en metanol a 0ºC y después se añaden 5 equiv. de
ácido metanosulfónico. La mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos,
después se añade una solución saturada de bicarbonato sódico y la
mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con
sulfato sódico y el disolvente se evapora. El residuo se purifica
por cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de
etilo, produciendo monosacárido de
4'-(R)-4'-desoxi-4'-amino-4'-metilnitro-avermectina
B_{1} y monosacárido de
4'-(S)-4'-desoxi-4'-amino-4'-metilnitro-avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
P22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de 7,39 g de
5-OTBDMS-4''-desoxi-4''-fenilsulfinimina-Avermectina
B_{1} (obtenida en la etapa A, B: Ejemplo P1) en 150 ml de
diclorometano a -78ºC se le añaden 1970 \mul de Piridina, 840
\mul de isocianuro de isopropilo y 940 \mul de ácido
trifluoroacético. La mezcla se agita durante una noche a
temperatura ambiente. La mezcla se vierte en hidrogenocarbonato
sódico saturado y acetato de etilo, se extrae con acetato de etilo;
y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra al
vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
con ciclohexano/acetato de etilo, produciendo
5-O-t-butildimetilsilil-4''-(S)-4''-desoxi-4''-trifluoroacetilamino-4''-isopropilcarbamoil-avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disuelve
5-O-t-butildimetilsilil-4''-(S)-4''-desoxi-4''-trifluoroacetilamino-4''-isopropilcarbamoil-avermectina
B_{1} (obtenida en la Etapa A) en 5 ml de tetrahidrofurano y
después se añade 1 ml de una solución madre, que se prepara a
partir de 250 g de HF-Piridina al 70%, 275 ml de
tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en una mezcla de
hidrogenocarbonato sódico saturado y acetato de etilo y se extrae
con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase
orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran
por destilación. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel
de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo
4''-(S)-4''-desoxi-4''-trifluoroacetilamino-4''-isopropilcarbamoil-avermectina
B_{1}.
\newpage
Ejemplo
P23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se disuelven 3 g de
4''-oxo-5-O-t-butildimetilsilil-avermectina
B_{1} en 20 ml de acetato de etilo y después se añaden 1,82 g de
heptametildisilazano y 430 mg de cloruro de cinc. La mezcla se agita
a 70ºC durante 3 horas. Después, los disolventes se retiran por
destilación. El residuo en bruto se disuelve en 10 ml de
nitrometano y se añaden 440 \mul de piperidina. La mezcla se agita
a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se
retiran por destilación y el residuo se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo, produciendo
5-O-t-butildimetilsilil-7-trimetilsilil-4''-(R)-4''-desoxi-4''-amino-N-metil-4''-metilnitro-avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disuelve
5-O-t-butildimetilsilil-7-trimetilsilil-4''-(R)-4''-desoxi-4''-amino-N-metil-4''-metilnitro-avermectina
B_{1} (obtenida en la Etapa A) en tetrahidrofurano (2,5 ml por
0,1 g) y después se añade una solución madre (0,5 ml por 0,1 g de
material de partida), que se prepara a partir de 250 g de
HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y
125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 24 horas, se vierte en una mezcla de hidrogenocarbonato
sódico saturado y acetato de etilo y se extrae con acetato de etilo.
Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El
residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
ciclohexano/acetato de etilo, produciendo
4''-(R)-4''-desoxi-4''-amino-N-metil-4''-metilnitro-avermectina
B_{1}.
\newpage
Ejemplo
P24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de 1 g de
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-amino-4''-metil-Avermectina
B_{1} (P1: Etapas A a D) y 1,4 ml de trietilamina en 20 ml de
diclorometano a temperatura ambiente se le añade 1 g de
cloroformiato de p-nitrofenilo. La mezcla se agita
durante 45 minutos. La mezcla se vierte en una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico y diclorometano, se lava con agua (2 x),
se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío. La
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-p-nitrofenil
éster del ácido
carbámico-4''-metil-Avermectina
B_{1} se usa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disuelve
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-p-nitrofenil
éster del ácido
carbámico-4''-metil-Avermectina
B_{1} (obtenida en la Etapa A) en tetrahidrofurano (2,5 ml por
0,1 g) y después se añade una solución madre (0,5 ml por 0,1 g de
material de partida), que se prepara a partir de 250 g de
HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y
125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 24 horas, se vierte en una mezcla de hidrogenocarbonato
sódico saturado y acetato de etilo y se extrae con acetato de etilo.
Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El
residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
hexano/acetato de etilo, produciendo
4''-(S)-4''-desoxi-4''-p-nitrofenil
éster del ácido
carbámico-4''-metil-Avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una solución de 1 g de
4''-(S)-4''-desoxi-4''-p-nitrofenil
éster del ácido
carbámico-4''-metil-Avermectina
B_{1} (Etapa B) y 0,18 ml de trietilamina en 10 ml de
diclorometano a temperatura ambiente se le añaden 45 \mul de
ciclopropilamina. La mezcla se agita durante 30 minutos. La mezcla
se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo
4''-(S)-4''-desoxi-4''-ciclopropil-urea-4''-metil-Avermectina
B_{1}.
Usando la misma reacción, es posible invertir el
orden de las etapas B y C.
\newpage
Ejemplo
P25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de 0,420 mg de
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-amino-4''-metil-Avermectina
B_{1} en 5 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente y 5 ml
de hidrogenocarbonato sódico (1 M) se le añaden 380 \mul de
bromoacetato de metilo. La mezcla se agita durante una noche. La
fase acuosa y la fase orgánica se separan. La mezcla de la fase
orgánica se lava con agua y se concentra al vacío. El residuo se
purifica por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato
de etilo, produciendo
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-aminopropan-2-ona-4''-metil-Avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disuelve
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-aminopropan-2-ona-4''-metil-Avermectina
B_{1} (obtenida en la Etapa A) en tetrahidrofurano (2,5 ml por
0,1 g) y después se añade una solución madre (0,5 ml por 0,1 g de
material de partida), que se prepara a partir de 250 g de
HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y
125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 24 horas, se vierte en una mezcla de hidrogenocarbonato
sódico saturado y acetato de etilo y se extrae con acetato de etilo.
Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El
residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
hexano/acetato de etilo, produciendo
4''-(S)-4''-desoxi-4''-aminopropan-2-ona-4''-metil-Avermectina
B_{1}.
\newpage
Ejemplo
P26
Etapa
A
A una solución de 0,2 g de
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-amino-4''-metil-Avermectina
B_{1} en 3 ml de tetrahidrofuranona a temperatura ambiente se le
añaden 220 mg de isotiocianato de isopropilo. La mezcla se agita
durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentra al
vacío y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-isopropil-tiourea-4''-metil-Avermectina
B_{1}.
Etapa
B
Se disuelve
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-isopropil-tiourea-4''-metil-Avermectina
B_{1} (obtenida en la Etapa A) en tetrahidrofurano (2,5 ml por
0,1 g) y después se añade una solución madre (0,5 ml por 0,1 g de
material de partida), que se prepara a partir de 250 g de
HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y
125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 24 horas, se vierte en una mezcla de hidrogenocarbonato
sódico saturado y acetato de etilo y se extrae con acetato de etilo.
Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El
residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
hexano/acetato de etilo, produciendo
4''-(S)-4''-desoxi-4''-isopropil-tiourea-4''-metil-Avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
P27
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de 3020 mg de
5-OTBDMS-4'''-desoxi-4''-metiloxidoimino-Avermectina
B_{1} (obtenida a partir de monosacárido de avermectina B_{1}
de forma análoga al Ejemplo P3, etapa A) en 80 ml de diclorometano
a TA se le añaden 2190 \mul de cianuro de trimetilsililo. La
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, se vierte
en una mezcla de hidrogenocarbonato sódico saturado y acetato de
etilo y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se
separan; la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato
sódico y los disolventes se retiran por destilación. El residuo se
purifica por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato
de etilo, produciendo monosacárido de
5-OTBDMS-4'-(R)-4'-desoxi-4'-N-metil-N-oxi-amino-4'-ciano-avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disuelve monosacárido de
5-OTBDMS-4,'-(R)-4'-desoxi-4'-N-metil-N-oxi-amino-4'-ciano-avermectina
B_{1} (obtenida en la Etapa A) en tetrahidrofurano (2,5 ml por
0,1 g) y después se añade una solución madre (0,5 ml por 0,1 g de
material de partida), que se prepara a partir de 250 g de
HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y
125, ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 24 horas, se vierte en una mezcla de hidrogenocarbonato
sódico saturado y acetato de etilo y se extrae con acetato de etilo.
Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El
residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
hexano/acetato de etilo, produciendo monosacárido de
4'-(R)-4'-desoxi-4'-N-metil-N-oxi-amino-4'-ciano-avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
P28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 300 mg de monosacárido de
5-OTBDMS-4'-(R)-4'-desoxi-4'-N-metil-N-oxi-amino-4'-ciano-avermectina
B_{1} (P27: Etapas A) en 6 ml diclorometano y se añaden 410 mg de
dimetilaminopiridina y 125 \mul de cloruro de acetilo. La mezcla
se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se filtra en gel de sílice con acetato de etilo y se
concentra al vacío. El residuo se disuelve en tetrahidrofurano (2,5
ml por 0,1 g) y después se añade una solución madre (0,5 ml por 0,1
g de material de partida), que se prepara a partir de 250 g de
HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125
ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante
24 horas, se vierte en una mezcla de hidrogenocarbonato sódico
saturado y acetato de etilo y se extrae con acetato de etilo.
Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El
residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
hexano/acetato de etilo, produciendo monosacárido de
4'-(R)-4'-desoxi-4'-N-metil-N-(metilcarboniloxi-amino)-4'-ciano-avermectina
B_{1}.
\newpage
Ejemplo
P29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se disuelven 2 g de
5-OTBDMS-4''-desoxi-4''-oxo-avermectina
B_{1} en 4 ml de metanol y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Después, se añaden 0,15 g de
amonioacetato y 0,19 ml de isocianuro de isopropilo. La mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se vierte
en acetato de etilo y se lava dos veces con una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico. Después, la fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El
residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
hexano/acetato de etilo, produciendo una mezcla de
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-acetilamino-4''-isopropilcarbamoil-avermectina
B_{1} y
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-O-acetil-4''-isopropilcarbamoil-avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disuelven 1,1 g de la mezcla (obtenida en la
Etapa A) en 35 ml de tetrahidrofurano y después se añaden 2,1 ml de
una solución madre (que se prepara a partir de 250 g de
HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y
125 ml de piridina) y 6,1 ml de piridina. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 20 horas, se vierte en una solución
acuosa de 5% de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con acetato de
etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca
sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación.
El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
hexano/acetato de etilo, produciendo
4''-(S)-4''-desoxi-4''-acetilamino-4''-isopropilcarbamoil-avermectina
B_{1}.
\newpage
Ejemplo
P30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se disuelven 2,03 g de
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-trifluoroacetilamino-4''-butilcarbamoil-avermectina
B_{1} en 50 ml de etanol y se añaden 500 mg de borohidruro
sódico. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas.
Después, se añaden 6 ml de una solución de hidrogenocarbonato
sódico. La mezcla se filtra y los disolventes se retiran por
destilación. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice con acetato de etilo/metanol, produciendo
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-amino-4''-butilcarbamoil-avermectina
B_{1} (no pura, 80% de pureza).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disuelven 0,2 g de
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-amino-4''-butilcarbamoil-avermectina
B_{1} en 5,0 ml de tetrahidrofurano. Se añaden 120 \mul de
piridina y 50 \mul de cloruro de acetilo. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se vierte en
acetato de etilo y se lava dos veces con una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico. Después, la fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El
residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
ciclohexano/acetato de etilo, produciendo
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-acetilamino-4''-butilcarbamoil-avermectina
B_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se disuelve
5-OTBDMS-4''-(S)-4''-desoxi-4''-acetilamino-4''-butilcarbamoil-avermectina
B_{1} (obtenida en la Etapa B) en tetrahidrofurano (2,5 ml por
0,1 g) y después se añade una solución madre (0,5 ml por 0,1 g de
material de partida), que se prepara a partir de 250 g de
HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y
125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 24 horas, se vierte en una mezcla de hidrogenocarbonato
sódico saturado y acetato de etilo y se extrae con acetato de etilo.
Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico y el disolvente se retira por destilación. El residuo
se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
ciclohexano/acetato de etilo, produciendo
4''-(S)-4''-desoxi-4''-acetilamino-4''-butilcarbamoil-avermectina
B_{1}.
Los compuestos de las Tablas
1-96, A-L y M1-M8
pueden prepararse de la misma manera que se ha descrito en los
Ejemplos P1 a P30, o por métodos conocidos por una persona
especialista en la técnica.
Un compuesto de fórmula
Un compuesto de fórmula
Un compuesto de fórmula
\newpage
Un compuesto de fórmula
También están disponibles compuestos que tienen
las siguientes características:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B1
Se pulverizan plantas de soja jóvenes con un
licor de pulverización de emulsión acuosa que comprende 12,5 ppm de
compuesto activo y, después de que se seque el recubrimiento de
pulverización, se pueblan con 10 orugas de la primera fase de
Spodoptera littoralis y se introducen en un recipiente de
plástico. 3 días después, se determina la reducción de la población
en porcentaje y la reducción en los daños por alimentación en
porcentaje (% de actividad) por comparación del número de orugas
muertas y de los daños por alimentación entre las plantas tratadas
y las no tratadas.
En este ensayo, los compuestos de fórmulas (I),
(III) y (V) muestran buena actividad. En particular, el compuesto
de la Tabla A5, Tabla A6, Tabla A7, Tabla A8, Tabla A11, Tabla A13,
Tabla A24, Tabla A42, Tabla B1, Tabla C1, Tabla C23, Tabla C29,
Tabla D1, Tabla D2, Tabla D6, Tabla D8, Tabla D9, Tabla H1 ejercen
una reducción de la población de plaga de más de 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B2
Se ponen plántulas de maíz en la solución de
ensayo que comprende 12,5 ppm de compuesto activo. Después de 6
días, las hojas se cortan, se ponen en papel de filtro húmedo en una
placa de Petri y se pueblan con de 12 a 15 larvas de Spodoptera
littoralis de la fase L_{1}. 4 días después, se determina la
reducción de la población en porcentaje (% de actividad) por
comparación del número de orugas muertas entre las plantas tratadas
y las no tratadas.
En este ensayo, los compuestos de fórmulas (I),
(III) y (V) muestran buena actividad. En particular, el compuesto
de la Tabla A5, Tabla A6, Tabla A7, Tabla A8, Tabla A11, Tabla A13,
Tabla A24, Tabla A42, Tabla B1, Tabla C1, Tabla C23, Tabla C29,
Tabla D1, Tabla D2, Tabla D6, Tabla D8, Tabla D9, Tabla H1 ejercen
una reducción de la población de plaga de más de 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B3
Se ponen 35 huevos de 0 a 24 horas de edad de
Heliothis virescens sobre papel de filtro en una placa de
Petri en una capa de alimento sintético. Después se pipetean 0,8 ml
de la solución de ensayo que comprende 12,5 ppm de compuesto activo
sobre los papeles de filtro. La evaluación se realiza después de 6
días. La reducción de la población en porcentaje (% de actividad)
se determina por comparación del número de huevos y larvas muertas
en los papeles de filtro tratados y no tratados.
En este ensayo, los compuestos de fórmulas (I),
(III) y (V) muestran buena actividad. En particular, el compuesto
de la Tabla A5, Tabla A6, Tabla A7, Tabla A8, Tabla A11, Tabla A13,
Tabla A24, Tabla A42, Tabla B1, Tabla C1, Tabla C23, Tabla C29,
Tabla D1, Tabla D2, Tabla D6, Tabla D8, Tabla D9, Tabla H1 ejercen
una reducción de la población de plaga de más de 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B4
Se pulverizan plantas de col jóvenes con un
licor de pulverización de emulsión acuosa que comprende 12,5 ppm
del compuesto activo. Después de que se seque el recubrimiento de
pulverización, las plantas de col se pueblan con 10 orugas de la
primera fase de Plutella xilostella y se introducen en un
recipiente de plástico. Se realiza la evaluación después de 3 días.
Se determina la reducción de la población en porcentaje y la
reducción de los daños por alimentación en porcentaje (% de
actividad) por comparación del número de orugas muertas y de los
daños por alimentación en las plantas tratadas y las no
tratadas.
En este ensayo, los compuestos de fórmulas (I),
(III) y (V) muestran buena actividad frente a Plutella
xilostella. En particular, el compuesto de la Tabla A5, Tabla
A6, Tabla A7, Tabla A8, Tabla A11, Tabla A13, Tabla A24, Tabla A42,
Tabla B1, Tabla C1, Tabla C23, Tabla C29, Tabla D1, Tabla D2, Tabla
D6, Tabla D8, Tabla D9, Tabla H1 ejercen una reducción de la
población de plaga de más de 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B5
En placas de Petri, se ponen discos de las hojas
de judías sobre agar y se pulverizan con una solución de ensayo que
comprende 12,5 ppm de compuesto activo en una cámara de
pulverización. Las hojas se pueblan después con una población mixta
de Frankliniella occidentalis. Se realiza la evaluación
después de 10 días. La reducción en porcentaje (% de actividad) se
determina por comparación de la población en las hojas tratadas con
la de hojas sin tratar.
En este ensayo, los compuestos de fórmulas (I),
(III) y (V) muestran buena actividad. En particular, el compuesto
de la Tabla A5, Tabla A6, Tabla A7, Tabla A8, Tabla A11, Tabla A13,
Tabla A24, Tabla A42, Tabla B1, Tabla C1, Tabla C23, Tabla C29,
Tabla D1, Tabla D2, Tabla D6, Tabla D8, Tabla D9, Tabla H1 ejercen
una reducción de la población de plaga de más de 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B6
Se pulverizan plántulas de maíz con un licor de
pulverización de emulsión acuosa que comprende 12,5 ppm de
compuesto activo, y después de que se seque el recubrimiento de
pulverización, se pueblan con 10 larvas de la segunda fase de
Diabrotica balteata y después se introducen en un recipiente
de plástico. Después de 6 días, se determina la reducción de la
población en porcentaje (% de actividad) por comparación de las
larvas muertas entre las plantas tratadas y las no tratadas.
En este ensayo, los compuestos de fórmulas (I),
(III) y (V) muestran buena actividad, en particular, el compuesto
de la Tabla A8, Tabla A9, Tabla A11, Tabla A12, Tabla C23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B7
Se pueblan plantas de judía jóvenes con una
población mixta de Tetranychus urticae y después de 1 día,
se pulverizan con un licor de pulverización de emulsión acuosa que
comprende 12,5 ppm de compuesto activo, se incuban a 25ºC durante 6
días y después se evalúan. La reducción de la población en
porcentaje (% de actividad) se determina por comparación del número
de huevos, larvas y adultos muertos en las plantas tratadas y las
no tratadas.
En este ensayo, los compuestos de fórmulas (I),
(III) y (V) muestran buena actividad. En particular, el compuesto
de la Tabla A5, Tabla A6, Tabla A7, Tabla A8, Tabla A11, Tabla A13,
Tabla A24, Tabla A42, Tabla B1, Tabla C1, Tabla C23, Tabla C29,
Tabla D1, Tabla D2, Tabla D6, Tabla D8, Tabla D9, Tabla H1 ejercen
una reducción de la población de plaga de más de 80%.
Claims (13)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
en la que el enlace entre los
átomos de carbono 22 y 23 indicado con una línea discontinua es un
enlace sencillo o un doble
enlace,
- \quad
- m es 0 ó 1,
- \quad
- R_{1} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{12},
- \quad
- R_{2} representa un alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir o alquilo C_{1}-C_{12} halógeno-sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sin sustituir o cicloalquilo C_{3}-C_{8} halógeno-sustituido, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o alquenilo C_{2}-C_{12} halógeno-sustituido, alquinilo C_{2}-C_{8} sin sustituir o alquinilo C_{2}-C_{8} halógeno-sustituido, CN, arilo o heterociclilo sin sustituir, o arilo o heterociclilo que están, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, de mono- a pentasustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en =O, OH, =S, SH, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, haloalcoxi C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{12}, haloalquiltio C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, fenoxi y metilendioxi, y
- \quad
- R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir o alquilo C_{1}-C_{12} halógeno-sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sin sustituir o cicloalquilo C_{3}-C_{8} halógeno-sustituido, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o alquenilo C_{2}-C_{12} halógeno-sustituido, alquinilo C_{2}-C_{8} sn sustituir o alquinilo C_{2}-C_{8} halógeno-sustituido, alcoxi C_{1}-C_{12} sin sustituir o alcoxi C_{1}-C_{12} halógeno-sustituido, fenoxi sin sustituir, OH, arilo, grupo heterociclilo, CN, -N(R_{5})_{2}, -SR_{8}, -S(=O)R_{8}, -S(=O)_{2}R_{8}, o -S(=O)_{2}N(R_{5})_{2}, donde
- \quad
- R_{5} representa H o alquilo C_{1}-C_{6} que está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalcoxi C_{3}-C_{8}, hidroxi y ciano, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{8}, arilo, bencilo, heteroarilo o arilo, bencilo o heteroarilo que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están de mono- a trisustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en OH, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{12}, haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, haloalcoxi C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{12} y haloalquiltio C_{1}-C_{12}; y
- \quad
- R_{8} representa alquilo C_{1}-C_{6} que está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, ciano y bencilo, arilo, bencilo, heteroarilo o arilo, bencilo o heteroarilo que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están de mono- a trisustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en OH, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{12}, haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, C_{1}-C_{12} haloalcoxi, alquiltio C_{1}-C_{12} y haloalquiltio C_{1}-C_{12}; y
- \quad
- R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sin sustituir, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir o alquinilo C_{2}-C_{12} sin sustituir; o
- \quad
- R_{2} y R_{3} juntos o R_{3} y R_{4} juntos representan un puente alquileno de tres a siete miembros o alquenileno de cuatro a siete miembros, para cada uno de los cuales al menos uno, preferiblemente un grupo CH_{2} puede reemplazarse por O, S o NR_{6}, donde R_{6} representa hidrógeno; o, si es apropiado, un isómero E/Z y/o tautómero del compuesto de fórmula (I), en cada caso en forma libre o en forma de sal.
2. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (I)
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m
son como se han definido en la reivindicación 1, que comprende las
etapas
de:
- (i)
- sintetizar un compuesto de fórmula (\alpha)
- \quad
- en la que R_{1}, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han definido para la fórmula (I) en la reivindicación 1 y Q es un grupo protector;
- (ii)
- hacer reaccionar un disulfuro, una fosfina alifática o aromática y un compuesto de fórmula (\alpha) para producir un derivado de sulfenimina del compuesto de fórmula (\alpha);
- (iii)
- oxidar el derivado de sulfenimina del compuesto de fórmula (\alpha) para producir un derivado de sulfinimina del compuesto de fórmula (\alpha);
- (iva)
- hacer reaccionar un reactivo organometálico que tiene el grupo R_{2} con el derivado de sulfinimina del compuesto de fórmula (\alpha) para producir un derivado de desoxi-sulfinamida-hidrocarbilo del compuesto de fórmula (\alpha); o
- (ivb)
- hacer reaccionar un reactivo de isonitrilo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R_{12} es alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sin sustituir, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir, alquinilo C_{2}-C_{12} sin sustituir, arilo sin sustituir, bencilo sin sustituir, cicloalquil C_{3}-C_{12} éster sin sustituir, alquil C_{1}-C_{12} éster sin sustituir, alquil C_{1}-C_{12} sulfona sin sustituir o alquil C_{1}-C_{12} nitrilo sin sustituir con el derivado de sulfinimina del compuesto de fórmula (\alpha) para producir un derivado de desoxi-amina-hidrocarbilo del compuesto de fórmula (\alpha); o
- (ivc)
- hacer reaccionar un reactivo de nitro alquilo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R_{10} y R_{11} son independientemente entre sí H, CN, alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sin sustituir, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir, alquinilo C_{2}-C_{12} sin sustituir, arilo sin sustituir, bencilo sin sustituir, cicloalquil C_{3}-C_{12} éster sin sustituir, un alquil C_{1}-C_{12} éster sin sustituir, alquil C_{1}-C_{12} sulfona sin sustituir o alquil C_{1}-C_{12} nitrilo sin sustituir con el derivado de sulfinimina del compuesto de fórmula (\alpha) para producir un derivado de desoxi-amina-hidrocarbilo del compuesto de fórmula (\alpha); y
- (va)
- retirar el grupo sulfinilo y grupo protector Q en una etapa o secuencialmente uno después del otro para producir un compuesto de fórmula (I), en la que cada uno de R_{3} y R_{4} representa hidrógeno, o
- (vb)
- retirar solamente el grupo sulfinilo, realizar reacciones en uno o más de los grupos R_{2}, R_{3} y R_{4} para modificar el grupo y después retirar el grupo protector Q para producir un compuesto de fórmula (I), o
- (vc)
- retirar el grupo protector Q si el grupo sulfinilo se retira durante (iva) o (ivb) o (ivc) para producir un compuesto de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (I)
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m
son como se han definido en la reivindicación 1, que comprende las
etapas
de:
- (i)
- sintetizar un compuesto de fórmula (\beta)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R_{1}, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han definido para la fórmula (I) en la reivindicación 1 y X es H o Q, donde Q es un grupo protector;
- (ii)
- hacer reaccionar N-R_{4}hidroxilamina o una sal de la misma con un compuesto de fórmula (\beta) para producir un derivado de nitrona del compuesto de fórmula (\beta);
- (iiia)
- hacer reaccionar un reactivo organometálico o de sililo que tiene el grupo R_{2} con un derivado de nitrona del compuesto de fórmula (\beta) para producir un derivado de desoxi-N-R_{4}hidroxilamino-hidrocarbilo del compuesto de fórmula (\beta), en la que R_{4} es como se ha definido para la fórmula (I) en la reivindicación 1, o
- (iiib)
- hacer reaccionar un derivado de alqueno o alquino con el derivado de nitrona del compuesto de fórmula (\beta) para producir un derivado de desoxi-N-isoxazolidina o 2,3-dihidro-isoxazol, respectivamente, del compuesto de fórmula (\beta); y
- (iva)
- retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I), en la que R_{3} es OH en el caso de la etapa de reacción (iiia), o donde R_{2} y R_{3} son un puente alquileno o alquenileno con un grupo CH_{2} reemplazado por un átomo de oxígeno en el caso de la etapa de reacción (iiib), o
- (ivb)
- realizar reacciones en uno o más de los grupos R_{2}, R_{3} y R_{4} para modificar el grupo y retirar el grupo protector G, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I).
\newpage
4. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (I)
en la que R_{1}, R_{3},
R_{4}, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como
se han definido en la reivindicación 1 y R_{2} es CN, que
comprende las etapas
de:
- (i)
- sintetizar un compuesto de fórmula (\beta)
- \quad
- en la que R_{1}, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han definido para la fórmula (I) en la reivindicación 1 y X es H o Q, donde Q es un grupo protector;
- (iia)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (\beta) con una amina sililada (que tiene los grupos R_{3} y R_{4}) en presencia de un ácido de Lewis y un cianuro de trialquilsililo, para producir un compuesto de fórmula (I) con la condición de que el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5 esté protegido, si Q está presente, y donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han definido en la reivindicación 1, y R_{2} es CN, o
- (iib)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (\beta) con una amina de fórmula R_{3}R_{4}NH, un clorosilano, un ácido de Lewis y un cianuro de trialquilsililo para producir un compuesto de fórmula (I) con la condición de que el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5 esté protegido, si Q está presente, y donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han definido en la reivindicación 1, y R_{2} es CN;
- (iii)
- opcionalmente realizar reacciones sobre uno o los dos grupos R_{3} y R_{4} para modificar el grupo; y
- (iv)
- retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I); o
\vskip1.000000\baselineskip
- (i)
- sintetizar un compuesto de fórmula (\beta)
- \quad
- en la que R_{1}, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han definido para la fórmula (I) en la reivindicación 1 y X es H o Q, donde Q es un grupo protector;
- (ii)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (\beta) con una sal de amonio de fórmula R_{12}CO_{2}^{-}NH_{4}^{+}, un isocianuro de fórmula R_{12}NC para producir un compuesto de fórmula (I), con la condición de que el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5 esté protegido, si Q está presente en el compuesto de fórmula (\beta), en la que R_{1}, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han definido en la reivindicación 1, R_{2} es R_{12}NHC(O), y R_{4} es R_{18}C(O), R_{18} es H, alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sin sustituir, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir, alquinilo C_{2}-C_{12} sin sustituir, arilo sin sustituir, bencilo sin sustituir, cicloalquil C_{3}-C_{12} éster sin sustituir, alquil C_{1}-C_{12} éster sin sustituir, alquil C_{1}-C_{12} sulfona sin sustituir o alquil C_{1}-C_{12} nitrilo sin sustituir y R_{12} es como se ha definido en la reivindicación 2; y
- (iii)
- retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de la fórmula (III)
en la que el enlace entre los
átomos de carbono 22 y 23 indicado con una línea discontinua es un
enlace sencillo o un doble
enlace,
- \quad
- m es 0 ó 1,
- \quad
- R_{1} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{12},
- \quad
- R_{8} representa alquilo C_{1}-C_{6} que está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, ciano, arilo, bencilo o heteroarilo que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están de mono- a trisustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en OH, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{12}, haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, haloalcoxi C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{12} y haloalquiltio C_{1}-C_{12}, y
- \quad
- X representa H o Q, donde Q es un grupo protector adecuado para evitar la reacción en el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5;
- \quad
- o, si es apropiado, un isómero E/Z y/o diastereoisómero y/o tautómero del compuesto de fórmula (III), en cada caso en forma libre o en forma de sal.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de la fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el enlace entre los
átomos de carbono 22 y 23 indicado con una línea discontinua es un
enlace sencillo o un doble
enlace,
- \quad
- m es 0 ó 1,
- \quad
- R_{1} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{12},
- \quad
- R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sin sustituir, alquenilo C_{2}-C_{12} sin sustituir, alquinilo C_{2}-C_{12} sin sustituir, y
- \quad
- X representa H o Q, donde Q es un grupo protector adecuado para evitar la reacción en el átomo de oxígeno en la posición del carbono 5; o, si es apropiado, un isómero E/Z y/o diastereoisómero y/o tautómero del compuesto de fórmula formula (V), en cada caso en forma libre o en forma de sal.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Una composición pesticida que comprende al
menos un compuesto de la fórmula (I), (III) o (V), como se ha
definido en la reivindicación 1, 5 ó 6, respectivamente, como
compuesto activo, y al menos un auxiliar.
8. Un método para el control de plagas que
comprende aplicar una composición definida en la reivindicación 7 a
las plagas o a su hábitat, donde el método no es un método para el
tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia practicada
sobre el cuerpo humano o animal.
9. Un proceso para preparar una composición
definida en la reivindicación 7 que comprende mezclar íntimamente
y/o moler al menos un compuesto de la fórmula (I), (III) o (V), como
se ha definido en la reivindicación 1, 5 ó 6, respectivamente, como
compuesto activo, con al menos un auxiliar.
10. El uso de un compuesto de la fórmula (I),
(III) o (V), como se ha definido en la reivindicación 1, 5 ó 6,
respectivamente, para preparar una composición como se ha definido
en la reivindicación 7.
11. El uso de una composición como se ha
definido en la reivindicación 7 para el control de plagas, donde el
uso no es un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal
mediante terapia practicada sobre el cuerpo humano o animal.
12. Un método para proteger el material de
propagación de plantas que comprende tratar el material de
propagación, o el sitio en el que se planta el material de
propagación, con una composición definida en la reivindicación
7.
13. Un material de propagación de plantas
resistente a plagas que tiene adherido a sí mismo al menos un
compuesto de la fórmula (I), (III) o (V), como se ha definido en la
reivindicación 1, 5 ó 6, respectivamente; preferiblemente tratado
por el método de la reivindicación 12.
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