ES2312837T3 - Reduccion del efecto prozona en dispositivos analiticos que comprenden una membrana. - Google Patents

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Abstract

Dispositivo para un ensayo rápido para detectar la presencia o cantidad de un analito contenido en una muestra analítica, que comprende una membrana porosa que está en comunicación con sondas de detección conjugadas capaces de generar una señal de detección, en el que dichas sondas de detección conjugadas están configuradas de forma que se combinen con el analito en la muestra analítica al ponerse en contacto con el mismo, de manera que se forman complejos analito/sonda y analito no complejado, y en el que se adhieren elementos de unión específica a las sondas para formar las sondas conjugadas, en el que dicha membrana porosa define: una zona cromatográfica, dentro de la que se encuentran inmovilizadas multitud de partículas microporosas, en la que dichas partículas microporosas están configuradas de forma que el analito no complejado fluye a través de la zona cromatográfica a menor velocidad que los complejos analito/sonda; y una zona de detección situada a continuación de la zona cromatográfica, dentro de la que se inmoviliza un reactivo de captura que está configurado para enlazarse a los complejos de analito/sonda, de manera que los complejos generan una señal de detección mientras se encuentran en la zona de detección, zona en la que se puede determinar la cantidad de analito presente en la muestra analítica a partir de la señal de detección.

Description

Reducción del efecto prozona en dispositivos analíticos que comprenden una membrana.
Antecedentes de la invención
Habitualmente, se utilizan diversos procedimientos y dispositivos analíticos en ensayos rápidos a fin de determinar la presencia y/o concentración de analitos que pueden estar presentes en una muestra analítica. Por ejemplo, los inmunoanálisis se sirven de los mecanismos del sistema inmune, en los que se producen anticuerpos como respuesta a la presencia de antígenos que son patógenos o extraños a los organismos. Estos anticuerpos y antígenos, es decir, los inmunorreactivos, son capaces de enlazarse entre sí, desencadenando de este modo un mecanismo de reacción altamente específico que puede utilizarse para determinar la presencia o concentración de dicho antígeno particular en una muestra biológica.
Existen diversos procedimientos de inmunoanálisis bien conocidos, que utilizan inmunorreactivos marcados con un componente detectable, de forma que el analito puede detectarse analíticamente. Por ejemplo, las pruebas analíticas de tipo sándwich consisten normalmente en mezclar la muestra con las sondas detectables, tales como látex teñido o un radioisótopo, que se conjugan con un elemento de unión específica para el analito. Las sondas conjugadas forman complejos con el analito. A continuación, estos complejos alcanzan una zona de anticuerpos inmovilizados en la que se produce la unión entre los anticuerpos y el analito para formar "complejos de tipo sándwich" ternarios. Los complejos de tipo sándwich se localizan en la zona de detección del analito. Esta técnica puede utilizarse para obtener resultados cuantitativos o semicuantitativos. En las Patentes U.S.A. Nº 4.168.146 concedida a Grubb, et al. y 4.366.241 concedida a Tom, et al. se describen algunos ejemplos de dichas pruebas analíticas de tipo sándwich.
No obstante, muchos formatos de pruebas analíticas de "tipo sándwich" convencionales dan lugar a inexactitudes significativas cuando se exponen a algunas concentraciones de analito relativamente altas. En concreto, cuando el analito está presente a altas concentraciones, es posible que una parte importante del analito presente en la muestra analítica no forme complejos con las sondas conjugadas. Así pues, al alcanzar la zona de detección, el analito no complejado compite por los sitios de unión con el analito complejado. Debido a que el analito no complejado no está marcado con una sonda, no es posible detectarlo. En consecuencia, si un número significativo de sitios de unión quedan ocupados por el analito no complejado, la prueba analítica puede dar lugar a un "falso negativo". Este problema se denomina comúnmente "efecto prozona".
Se han propuesto diversas técnicas destinadas a reducir el "efecto prozona" en inmunoanálisis. Por ejemplo, la Patente U.S.A. Nº 6.184.042 concedida a Neumann, et al. da a conocer una técnica para reducir el efecto prozona en una prueba analítica de tipo sándwich. La técnica consiste en incubar la muestra en presencia de una fase sólida con, como mínimo, dos receptores capaces de unirse al analito. El primer receptor es un oligómero de una molécula de unión seleccionada entre anticuerpos, fragmentos de anticuerpos y mezclas de los mismos. El segundo receptor está unido, o es capaz de unirse, a una fase sólida. Se considera que la utilización de un anticuerpo oligomérico soluble reduce el "efecto prozona".
No obstante, aún existe la necesidad de conseguir una técnica mejorada que permita reducir el "efecto prozona" de una forma sencilla, eficaz y relativamente económica.
Breve descripción de la invención
Según la reivindicación 1, se da a conocer un dispositivo para un ensayo rápido que permite detectar la presencia o cantidad de un analito contenido en una muestra analítica. El dispositivo para un ensayo rápido comprende una membrana porosa que está comunicada con sondas de detección conjugadas capaces de generar una señal de detección. La membrana porosa define una zona cromatográfica, dentro de la cual se encuentran inmovilizadas multitud de partículas microporosas. Las partículas microporosas pueden definir multitud de espacios entre las mismas, y estos espacios tienen un tamaño medio que es mayor que el tamaño medio de los microporos. Las partículas microporosas pueden seleccionarse entre el grupo compuesto por poliestirenos, poliacrilamidas, poliacrilonitrilos, esferas de sílice, y combinaciones de los anteriores, y la superficie de los mismos puede ser químicamente inerte para el analito.
Según la presente invención, se da a conocer un dispositivo para un ensayo rápido de tipo sándwich que permite detectar la presencia o cantidad de un analito presente en una muestra analítica. El dispositivo analítico comprende una membrana porosa que está comunicada con sondas de detección conjugadas capaces de generar una señal de detección. Las sondas de detección conjugadas están configuradas de forma que se combinen con el analito en la muestra analítica al ponerse en contacto con el mismo, de manera que se forman complejos analito/sonda y analito no complejado. La membrana porosa define una zona cromatográfica, dentro de la cual se encuentran inmovilizadas multitud de partículas microporosas. Las partículas microporosas están configuradas de forma que el analito no complejado fluye a través de la zona cromatográfica a menor velocidad que los complejos analito/sonda. La membrana porosa comprende además una zona de detección situada a continuación de la zona cromatográfica. Dentro de la zona de detección se inmoviliza un reactivo de captura que está configurado para enlazarse a los complejos de analito/sonda, de manera que los complejos generan una señal de detección mientras se encuentran en la zona de detección, zona en la que se puede determinar la cantidad de analito presente en la muestra analítica a partir de la señal de detección.
Según la reivindicación 15, se da a conocer un procedimiento para la detección de la presencia o cantidad de un analito contenido en una muestra analítica.
Se dan a conocer otras realizaciones particulares de la presente invención, según las reivindicaciones dependientes.
A continuación se describen con mayor detalle las características y los aspectos de la presente invención.
Breve descripción de los dibujos
En el resto de esta memoria descriptiva se presenta con mayor detalle una descripción completa y habilitadora de la presente invención, incluido el mejor modo de realización de la misma, dirigida a expertos con un conocimiento general de la materia, que hace referencia a las figuras adjuntas, en las cuales:
La figura 1 es una vista en perspectiva de una realización de un dispositivo para un ensayo rápido según la presente invención;
La figura 2 es una ilustración gráfica de una realización en la que se conjuga covalentemente un anticuerpo con nanopartículas carboxiladas;
La figura 3 es una vista esquemática de una realización de un dispositivo para un ensayo rápido según la presente invención, representado antes de que el analito no complejado se desplace a través de la zona cromatográfica;
La figura 4 es una ilustración esquemática de una realización de la figura 3, representada después de que el analito no complejado se desplace a través de la zona cromatográfica;
La figura 5 es una vista en perspectiva de la zona cromatográfica mostrada en la figura 1.
La utilización repetida de los números de referencia en la presente memoria descriptiva y dibujos pretende representar características o elementos similares o análogos de la invención.
Descripción detallada de las realizaciones representativas Definiciones
Según se utiliza en el presente documento, el término "analito" se refiere, en general, a una sustancia que se desea detectar. Por ejemplo, los analitos pueden incluir sustancias antigénicas, haptenos, anticuerpos, y combinaciones de los mismos. Entre los analitos se incluyen, pero no se limitan a, toxinas, compuestos orgánicos, proteínas, péptidos, microorganismos, aminoácidos, ácidos nucleicos, hormonas, esteroides, vitaminas, drogas (incluidas tanto las administradas para fines terapéuticos como las administradas para fines ilícitos), productos intermedios o subproductos de drogas, bacterias, partículas víricas, y los metabolitos o los anticuerpos correspondientes a cualquiera de las sustancias citadas anteriormente. Como ejemplos específicos de algunos analitos se pueden citar ferritina; creatinina cinasa MIB (CK-MB); digoxina; fenitoína; fenobarbitol; carbamazepina; vancomicina; gentamicina; teofilina; ácido valproico; quinidina; hormona luteinizante (LH); hormona de estimulación folicular (FSH); estradiol, progesterona; proteína C-reactiva; lipocalinas; anticuerpos IgE; vitamina B2 microglobulina; glucohemoglobina (Glu. Hb.); cortisol; digitoxina; N-acetilprocainamida 4 (NAPA); procainamida; anticuerpos contra la rubéola, tales como las IgG contra rubéola o las IgM contra rubéola; anticuerpos contra la toxoplasmosis, tales como las IgG contra la toxoplasmosis (Toxo-IgG) y las IgM contra la toxoplasmosis (Toxo-IgM); testosterona; salicilatos; acetaminofeno; antígeno superficial del virus de la hepatitis B (AgsHB); anticuerpos contra el antígeno central del virus de la hepatitis B, tales como las IgG y las IgM contra el antígeno central de la hepatitis B (Anti-HBC); virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 y 2 (VIH 1 y 2); virus de la leucemia humana de células T de tipo 1 y 2 (VLHT); antígeno de la hepatitis B (AgeHB); anticuerpos contra el antígeno de la hepatitis B (Anti-eHB); hormona de estimulación tiroidea (TSH); tiroxina (T4); triyodotironina total (T3 total); triyodotironina libre (T3 libre); antígeno carcinoembriónico (ACE); y alfafetoproteína (AFP). Entre las drogas y las sustancias controladas se incluyen, pero no se limitan a, anfetamina; metanfetamina; barbituratos, tales como amobarbital, secobarbital, pentobarbital, fenobarbital, y barbital; benzodiazepinas, tales como librium y valium; cannabinoides, tales como hachís y marihuana; cocaína; fentanilo; LSD; metaqualona; opiáceos, tales como heroína, morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, metadona, oxicodona, oximorfona y opio; fenciclidina; y propoxiheno. En las Patentes U.S.A. Nº 6.436.651 concedida a Everhart, et al. y 4.366.241 concedida a Tom et al. pueden aparecer descritos otros posibles analitos.
Según se utiliza en el presente documento, el término "muestra analítica" se refiere, en general, a un material que presuntamente está presente en el analito. La muestra analítica se puede utilizar directamente según se obtiene de la fuente o tras un pretratamiento destinado a modificar las características de la misma. La muestra analítica puede proceder de cualquier fuente biológica, como por ejemplo un líquido fisiológico tal como sangre, líquido intersticial, saliva, líquido del cristalino, líquido cefalorraquídeo, sudor, orina, leche, líquidos ascíticos, mucosidades, líquido sinovial, líquido peritoneal, líquido vaginal, líquido amniótico o similares. La muestra analítica puede someterse a un tratamiento previo antes del uso, que puede consistir en preparar plasma a partir de sangre, diluir líquidos viscosos, y similares. Los procedimientos de tratamiento pueden consistir en filtración, precipitación, dilución, destilación, concentración, inactivación de los componentes interferentes y adición de reactivos. Además de líquidos fisiológicos, pueden utilizarse otras muestras líquidas, tales como agua, productos alimenticios y similares para la realización de pruebas analíticas medioambientales o en la producción de alimentos. Además, puede utilizarse como muestra analítica un material sólido en el que presuntamente esté presente el analito. En algunos casos, puede resultar ventajoso modificar una muestra analítica sólida para formar un medio líquido o para liberar el analito.
Descripción detallada
Ahora se hará referencia de forma detallada a las diversas realizaciones de la invención, de las cuales se incluyen a continuación uno o más ejemplos. Cada ejemplo se incluye a efectos descriptivos de la invención, y en ningún caso deben considerarse limitantes. Por ejemplo, las características ilustradas o descritas como parte de una realización pueden utilizarse en otra realización para constituir otra realización adicional. Así pues, la presente invención pretende cubrir tales modificaciones y variaciones enmarcadas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
En general, la presente invención está dirigida a un dispositivo analítico basado en membranas que permite detectar la presencia o cantidad de un analito presente en una muestra analítica. El dispositivo utiliza una zona cromatográfica, dentro de la cual se encuentran dispuestas multitud de partículas microporosas. La zona cromatográfica permite reducir efectivamente el "efecto prozona" de una forma sencilla, eficaz y relativamente económica. En particular, las diversas partículas microporosas permiten que los complejos analito/sonda, de mayor tamaño, alcancen la zona de detección antes que el analito no complejado. Debido a que se inhibe notablemente la competencia del analito no complejado por los sitios de unión de la zona de detección, se puede limitar la incidencia de los resultados "falsos negativos", e incluso a concentraciones del analito relativamente altas.
Haciendo referencia a la figura 1, por ejemplo, se describirá a continuación con mayor detalle una realización de un dispositivo para un ensayo rápido (20), que puede construirse según la presente invención. Según se muestra, el dispositivo (20) contiene una membrana porosa (23) soportada opcionalmente por un material rígido (21). En general, la membrana porosa (23) puede estar fabricada en cualquiera de los diversos materiales a través de los cuales pueda pasar la muestra analítica. Por ejemplo, los materiales utilizados para fabricar la membrana porosa (23) pueden incluir, sin limitación, materiales naturales, sintéticos o naturales modificados sintéticamente, tales como polisacáridos, (p.ej. materiales de celulosa tales como papel y derivados de celulosa, tales como acetato de celulosa y nitrocelulosa); polietersulfona; membranas de nylon; sílice; materiales inorgánicos, tales como alúmina desactivada, tierra de diatomeas, MgSO_{4}, u otro material inorgánico finamente dividido dispersado de forma uniforme en una matriz polimérica porosa, con polímeros tales como cloruro de vinilo, copolímero de cloruro de vinilo con propileno, y copolímero de cloruro de vinilo con acetato de vinilo; tejidos, tanto naturales (p.ej. algodón) como sintéticos (p.ej., nylon o rayón); geles porosos, tales como gel de sílice, agarosa, dextrano, y gelatina; películas poliméricas tales como poliacrilamida; y similares. En otra realización particular, la membrana porosa (23) está formada por nitrocelulosa y/o materiales de poliestersulfona. Debe entenderse que el término "nitrocelulosa" se refiere a ésteres de ácido nítrico de celulosa, que pueden presentarse en forma de nitrocelulosa sola o de un éster mixto de ácido nítrico y de otros ácidos, tales como ácidos carboxílicos alifáticos con entre 1 y 7 átomos de carbono.
El dispositivo (20) también puede incluir una almohadilla absorbente (28). Por lo general, la almohadilla absorbente (28) recibe el líquido que ha migrado a través de la superficie completa de la membrana porosa (23). Como es bien sabido en la técnica, la almohadilla absorbente (28) puede ayudar a promover la acción de capilaridad y el flujo de líquidos a través de la membrana (23).
Para iniciar la detección de un analito presente en la muestra analítica, el usuario puede aplicar directamente la muestra analítica sobre una parte de la membrana porosa (23), a través de la cual aquél puede desplazarse. De forma alternativa, se puede aplicar la muestra analítica en primer lugar sobre una almohadilla de muestreo (no ilustrada) que se encuentra en comunicación fluídica con la membrana porosa (23). Entre los materiales aptos para formar la almohadilla de muestreo se incluyen, sin limitación, nitrocelulosa, celulosa, almohadillas de polietileno poroso y papel de filtro de fibra de vidrio. Si se desea, la almohadilla de muestreo también puede incluir uno o más reactivos de pretratamiento analítico, unidos a la misma de forma difusiva o no difusiva.
En la realización ilustrada, la muestra analítica se desplaza desde la almohadilla de muestreo (no ilustrada) hasta una almohadilla conjugada (22), que se coloca en comunicación con un extremo de la almohadilla de muestreo. La almohadilla conjugada (22) está formada por un material a través del cual puede pasar la muestra analítica. Por ejemplo, en una realización, la almohadilla conjugada (22) está formada por fibras de vidrio. Aunque únicamente se muestra una almohadilla conjugada (22), debe entenderse que también cabe la posibilidad de utilizar otras almohadillas conjugadas en la presente invención.
A fin de facilitar una detección precisa de la presencia o ausencia de un analito en una muestra analítica, se aplican sondas en diversos lugares del dispositivo (20). Según se describe a continuación con más detalle, las sondas pueden utilizarse tanto para la detección del analito como para su calibración. Como sonda puede utilizarse cualquier sustancia que sea capaz, en general, de generar una señal detectable visualmente o con ayuda de un dispositivo instrumental. Entre las diversas sustancias aptas se pueden citar los cromógenos; catalizadores; compuestos fluorescentes; compuestos quimioluminiscentes; compuestos fosforescentes; compuestos radiactivos; marcadores visuales directos, entre los que se incluyen partículas metálicas coloidales (p.ej., oro) y partículas no metálicas, partículas de colorante, enzimas o sustratos, o partículas orgánicas de látex polimérico; liposomas u otras vesículas que contengan sustancias productoras de señales; y similares. Por ejemplo, en la Patente U.S.A. Nº 4.275.149 concedida a Litman, et al. se describen algunas enzimas aptas para su utilización como sondas. Un ejemplo de un sistema encima/sustrato es la enzima fosfatasa alcalina y el sustrato nitroazul de fosfato de tetrazolio-5-bromo-4-cloro-3-indolilo, o un derivado o análogo del mismo, o el sustrato fosfato de 4-metilumbeliferilo. En las Patentes U.S.A. Nº 5.670.381 concedida a Jou, et al. y 5.252.459 concedida a Tarcha, et al. pueden aparecer descritas otras sondas adecuadas.
En algunas realizaciones, las sondas pueden incluir un compuesto fluorescente que produce una señal detectable. Los compuestos fluorescentes pueden ser moléculas fluorescentes, polímeros, dendrímeros, partículas y similares. Como ejemplos de moléculas fluorescentes adecuadas se pueden incluir, sin limitación, fluoresceína, quelatos de europio, ficobiliproteína, rodamina, así como sus derivados y análogos. Asimismo, se puede utilizar como sonda un compuesto coloreado detectable visualmente, que permite realizar una lectura colorimétrica directa de la presencia o de la concentración del analito en la muestra sin necesidad de añadir reactivos generadores de señal adicionales.
Las sondas, tales como las descritas anteriormente, pueden utilizarse solas o conjugadas con una micropartícula (denominadas en ocasiones "esferas" o "microesferas"). Por ejemplo, puede utilizarse micropartículas naturales, tales como núcleos, micoplasma, plásmidos, plástidos, células de mamíferos (p.ej., esquistocitos), microorganismos unicelulares (p.ej., bacterias), polisacáridos (p.ej., agarosa), y similares. Además, se pueden utilizar micropartículas sintéticas. Por ejemplo, en una realización, se utilizan micropartículas de látex marcadas con un colorante fluorescente o coloreado. Aunque en la presente invención se puede utilizar cualquier micropartícula de látex, las micropartículas de látex están formadas normalmente por poliestireno, estirenos de butadieno, terpolímero estirenacrílico-vinílico, metacrilato de polimetilo, metacrilato de polietilo, copolímero de estireno-anhídrido maleico, acetato de polivinilo, polivinilpiridina, polidivinilbenceno, tereftalato de polibutileno, acrilonitrilo, acrilatos de cloruro de vinilo, y similares, o un derivado aldehído, carboxilo, amino, hidroxilo o hidrazida de los mismos. En las Patentes U.S.A. Nº 5.670.381 concedida a Jou, et al. y 5.252.459 concedida a Tarcha, et al. pueden aparecer descritas otras micropartículas adecuadas. Algunos ejemplos de partículas fluorescentes adecuadas disponibles comercialmente incluyen microesferas carboxiladas fluorescentes comercializadas por Molecular Probes, Inc. bajo los nombres comerciales "FluoSphere" (Red 580/605) y "TransfluoSphere" (543/620), así como "Texas Red" y 5- y 6-carboxitetrametilrodamina, también comercializados por Molecular Probes, Inc. Entre los ejemplos de micropartículas de látex coloreadas adecuadas disponibles comercialmente se incluyen las esferas carboxiladas comercializadas por Bang's Laboratory, Inc.
Las sondas se modifican con ciertos elementos de unión que se adhieren a las mismas para formar sondas conjugadas. Los elementos de unión específica se refieren, por lo general, a un elemento de un par de unión específica, es decir, dos moléculas diferentes en las que una de las moléculas se une por medios químicos y/o físicos a la segunda molécula. Por ejemplo, los elementos de unión específica inmunorreactivos pueden incluir antígenos, haptenos, aptámeros, anticuerpos y complejos de los mismos, incluidos aquellos formados por procedimientos de ADN recombinante o síntesis peptídica. Un anticuerpo puede ser un anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína recombinante o mezcla o mezclas de fragmento o fragmentos de los mismos, así como una mezcla de un anticuerpo y otro elemento de unión específica. Los detalles de la preparación de tales anticuerpos y su idoneidad para el uso como elementos de unión específica resultan bien conocidos para los expertos en la materia. Otros pares de unión específica comunes incluyen, sin limitación, biotina y avidina, carbohidratos y lectinas, secuencias nucleotídicas complementarias (incluidas las secuencias de ácidos nucleicos de sonda y captura utilizadas en las pruebas analíticas de hibridación de ADN para detectar una secuencia de ácido nucleico diana), secuencias peptídicas complementarias, incluidas las conseguidas mediante procedimientos recombinantes, moléculas efectoras y receptoras, hormonas y proteínas de unión de hormonas, enzimas y cofactores enzimáticos, enzimas e inhibidores de enzimas, y similares. Además, los pares de unión específica pueden incluir elementos análogos al elemento de unión específica original. Por ejemplo, se puede utilizar un derivado de un fragmento del analito, es decir, un análogo del analito, en tanto en cuanto tenga como mínimo un epítopo en común con el analito.
Por lo general, los miembros de unión específica pueden unirse a las sondas mediante diversas técnicas bien conocidas. Por ejemplo, se puede conseguir el enlace covalente de los elementos de unión específica a las sondas (p.ej., micropartículas) mediante grupos funcionales carboxílico, amino, aldehído, bromoacetilo, yodoacetilo, tiol, epoxi u otros grupos funcionales reactivos o de unión, así como por medio de radicales libres residuales y cationes radicales, mediante los cuales se puede conseguir una reacción de acoplamiento proteico. Asimismo, se puede incorporar un grupo funcional superficial como comonómero funcionalizado, debido a que la superficie de la micropartícula puede contener una concentración superficial de grupos polares relativamente alta. Además, aunque las sondas de micropartículas suelen funcionalizarse tras su síntesis, en ciertos casos, como el poli(tiofenol), las partículas son capaces de formar enlaces covalentes directos con una proteína sin necesidad de modificaciones adicionales. Por ejemplo, haciendo referencia a la figura 2, se ilustra una realización de la presente invención para conjugar una sonda de forma covalente. Según se muestra, el primer paso de conjugación consiste en la activación de los grupos carboxílicos en la superficie de la sonda mediante carbodiimida. En la segunda etapa, los grupos de ácido carboxílicos activados se hacen reaccionar con un grupo amino de un anticuerpo para formar un enlace de tipo amida. La activación y/o unión al anticuerpo puede producirse en presencia de un tampón, tal como solución salina tamponada con fosfato, (PBS) (p.ej. pH de 7,2) o ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico (MES) (p.ej. pH de 5,3). Según se muestra, las sondas resultantes pueden bloquearse mediante etanolamina, por ejemplo, para formar la sonda conjugada. Aparte de un enlace covalente, en la presente invención también se pueden utilizar otras técnicas de unión, tales como la adsorción física.
Según lo indicado anteriormente, es posible que parte del analito presente en la muestra analítica no se compleje con las sondas conjugadas de la forma deseada, en particular cuando el analito está presente en la muestra analítica en altas concentraciones. Este analito no complejado puede competir posteriormente con el analito complejado por el reactivo de captura de la zona de detección (31) (descrita a continuación), lo que afectará negativamente a la exactitud del dispositivo analítico (20). Para contrarrestar este efecto, la membrana porosa (23) incluye una zona cromatográfica (35), dentro de la cual se encuentran distribuidas multitud de partículas microporosas (50). Según se muestra en las figuras 3-5, la presencia de las partículas microporosas (50) permite que la zona cromatográfica (35) actúe como una columna de "permeación en gel", en la que las moléculas de mayor tamaño se muevan a lo largo de la zona cromatográfica (35) a una velocidad superior a la de las moléculas de menor tamaño. De forma específica, según se muestra en la figura 5, las moléculas con un tamaño superior a los microporos (51) de las partículas microporosas (50) no pueden fluir a través de las mismas y, por consiguiente, se ven forzadas a fluir a través de los espacios (52) existentes entre las partículas (50), es decir, a través de los poros de la membrana (23) (dirección ilustrada por la flecha -L2-). Debido a que los microporos (51) de las partículas (50) forman "rutas tortuosas" (es decir, rutas con formas complejas) en el interior de la estructura de las partículas, por lo general una molécula tarda más tiempo en desplazarse a través de los microporos (51) que a través de los espacios (52) existentes entre las partículas (50). Por consiguiente, al desplazarse por la zona cromatográfica (35), las moléculas de mayor tamaño salen primero. Las moléculas de tamaño intermedio penetran en las partículas microporosas (50) en distintos grados, dependiendo de su tamaño. Finalmente, las moléculas muy pequeñas fluyen a través de los microporos (51) de las partículas (50) (dirección ilustrada por la flecha -L1-) y, por consiguiente, salen de la zona cromatográfica (35) en último lugar. En términos generales, los complejos de analito/sonda tienen un tamaño mayor que el de los analitos complejados. Por consiguiente, los complejos pueden alcanzar la zona de detección (31) y unirse al reactivo de captura contenido en la misma antes de que el analito no complejado alcance la zona de detección (31). De este modo, se inhibe la competición entre el analito complejado y el no complejado.
Por lo general, la zona cromatográfica (35) constituye una región única diferenciada (p.ej. línea, punto, etc.), aunque la presente invención contempla sin duda la existencia de regiones múltiples. Por ejemplo, en la realización ilustrada, se utiliza una única línea. Cuando se utiliza, en general la anchura de la línea puede variar. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la anchura de la línea en la dirección L de flujo del analito está comprendida entre aproximadamente 10% y aproximadamente 100% y, en algunas realizaciones, entre aproximadamente 10% y aproximadamente 50% de la distancia total medida desde el lugar en el que se aplica el analito (p.ej., la almohadilla conjugada -22-) y la zona de detección (31). Además, la línea puede disponerse en una dirección sustancialmente perpendicular al flujo de la muestra analítica a través del dispositivo (20). De igual forma, en algunas realizaciones, la línea puede disponerse en una dirección sustancialmente paralela al flujo de la muestra analítica a través del dispositivo (20).
Los criterios para la selección de las partículas microporosas (50) adecuadas para una prueba analítica determinada pueden incluir multitud de factores, tales como la naturaleza del analito de interés, las condiciones analíticas, la naturaleza de las sondas utilizadas, etc. Típicamente, es deseable que las partículas microporosas (50) presenten una distribución de poros y de tamaño de partículas relativamente uniformes, así como una buena estabilidad mecánica y química. Además, por lo general también es deseable que la superficie de las partículas microporosas (50) permanezca químicamente inerte a los restantes componentes del dispositivo analítico (20). Por ejemplo, generalmente la superficie de las partículas microporosas (50) es químicamente inerte con respecto al analito. Algunos ejemplos de partículas microporosas (50) que pueden utilizarse en la presente invención incluyen, sin constituir limitación, partículas poliméricas sintéticas, tales como poliestirenos (p.ej. poliestireno altamente reticulado), poliacrilamidas, poliacrilonitrilos, esferas de sílice, etc. Por ejemplo, en las Patentes U.S.A. Nº 4.110.529 concedida a Stoy; 4.940.734 concedida a Ley, et al.; y 5.314.923 concedida a Cooke, et al. se describen ejemplos específicos de algunas partículas microporosas (50) adecuadas. En las realizaciones en las que las sondas también son partículas microporosas, debe entenderse que las partículas microporosas (50) incluidas en la zona cromatográfica (35) pueden ser las mismas que las sondas.
Por lo general, el diámetro promedio de las partículas microporosas (50) se puede variar según se desee. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el diámetro promedio de las partículas (50) puede variar entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1,000 \mum, en algunas realizaciones entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 \mum, y en algunas realizaciones entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 \mum. Típicamente, las partículas (50) tienen una forma sustancialmente esférica (es decir, son esferas), aunque también son adecuadas para su utilización en la presente invención otras formas como, sin constituir limitación, placas, varillas, barras, formas irregulares, etc. Como podrán apreciar los expertos en la materia, la composición, forma, tamaño y/o densidad de las partículas (50) puede variar enormemente.
En términos generales, los microporos (51) de las partículas (50) presentan un tamaño (es decir, un diámetro) promedio menor que los espacios existentes entre las partículas (50) formadas por los poros (52) de la membrana porosa (23). De forma específica, el tamaño promedio de los microporos (51) es por lo general, como mínimo, aproximadamente el 100%, en algunas realizaciones, como mínimo, aproximadamente el 150%, y en algunas realizaciones, como mínimo, aproximadamente el 250% menor que el tamaño promedio de los espacios existentes entre ellos. En algunas realizaciones, por ejemplo, los microporos (51) tienen un tamaño promedio inferior a aproximadamente 100 nanómetros, en algunas realizaciones entre aproximadamente 5 y aproximadamente 100 nanómetros y, en algunas realizaciones entre aproximadamente 10 y aproximadamente 60 nanómetros. A su vez, los poros (52) de la membrana porosa (23) tienen típicamente un tamaño promedio superior a aproximadamente 200 nanómetros, en algunas realizaciones entre aproximadamente 200 y aproximadamente 5000 nanómetros y, en algunas realizaciones entre aproximadamente 200 y aproximadamente 2500 nanómetros.
El dispositivo analítico (20) también puede incluir una zona de detección (31), sobre la que se inmoviliza un reactivo de captura que sea capaz de unirse a las sondas conjugadas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el reactivo de captura puede ser un reactivo de captura biológica. Tales reactivos de captura biológica son bien conocidos en la técnica y pueden incluir, sin constituir limitación, antígenos, haptenos, anticuerpos, proteína A o G, avidina, estreptavidina, anticuerpos secundarios, y complejos de los anteriores. En muchos casos, es deseable que estos reactivos de captura biológicos sean capaces de unirse a un elemento de unión específica (p.ej. un anticuerpo) presente sobre las sondas. Además, también puede ser deseable utilizar diversos materiales no biológicos como reactivo de captura. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el reactivo de captura puede incluir un polielectrolito. Los polielectrolitos pueden tener una carga neta positiva o negativa, así como una carga neta que sea prácticamente neutra. Por ejemplo, algunos ejemplos adecuados de polielectrolitos con una carga neta positiva incluyen, sin constituir limitación, polilisina (comercializada por Sigma-Aldrich Chemical Co., Inc. de St. Louis, Mo.), polietilenimina; poliaminas y/o poliamidoaminas funcionalizadas con epiclorhidrina, tales como poly(dimetilamina-co-epiclorhidrina); polidialildimetil-cloruro de amonio; derivados de celulosa catiónicos, tales como copolímeros de celulosa o derivados de celulosa con injertos de un monómero hidrosoluble de amonio cuaternario; y similares. En una realización particular, se puede utilizar CelQuat(R) SC-230M o H-100 (comercializados por National Starch & Chemical, Inc.), que son derivados de celulosa con un monómero hidrosoluble de amonio cuaternario. Además, algunos ejemplos adecuados de polielectrolitos con una carga neta negativa incluyen, sin constituir limitación, ácidos poliacrílicos, tales como poli(sal sódica del ácido etileno-co-metacrílico), y similares. Debe entenderse que también se pueden utilizar otros polielectrolitos, tales como polielectrolitos anfifílicos (es decir, con partes polares y apolares). Por ejemplo, algunos ejemplos de polielectrolitos anfifílicos incluyen, sin constituir limitación, poli(yoduro de estiril-b-N-metil 2-vinilpiridinio) y poli(ácido estiril-b-acrílico), ambos comercializados por Polymer Source, Inc. de Dorval, Canadá.
El reactivo de captura sirve como sitio de unión estacionario para los complejos de analito/sonda. Concretamente, los analitos, tales como anticuerpos, antígenos, etc. suelen tener dos sitios de unión. Al alcanzar la zona de detección (31), uno de estos sitios de unión queda ocupado por el miembro de unión específico de la sonda conjugada. No obstante, el sitio de unión libre del analito puede unirse al reactivo de captura inmovilizado. Tras su unión al reactivo de captura inmovilizado, las sondas complejas forman un nuevo complejo ternario de tipo sándwich.
En general, la zona de detección (31) puede incluir cualquier número de regiones de detección diferenciadas, de forma que un usuario pueda determinar mejor la concentración de un analito determinado presente en una muestra analítica. Cada región puede contener los mismos reactivos de captura, o puede contener distintos reactivos de captura que permitan capturar varios analitos. Por ejemplo, la zona de detección (31) puede incluir dos o más regiones de detección distintas (p.ej. líneas, puntos, etc.). Las regiones de detección pueden disponerse en forma de líneas en una dirección sustancialmente perpendicular al flujo de la muestra analítica a través del dispositivo analítico (20). De igual forma, en algunas realizaciones, las regiones de detección pueden disponerse en forma de líneas en una dirección sustancialmente paralela al flujo de la muestra analítica a través del dispositivo analítico (20).
Aunque la zona de detección (31) puede indicar la presencia de un analito, con frecuencia resulta complicado determinar la concentración relativa del analito presente en la muestra analítica utilizando exclusivamente la zona de detección (31). Así pues, el dispositivo analítico (20) también puede incluir una zona de calibración (32). En esta realización, la zona de calibración (32) está formada sobre la membrana porosa (23) y colocada más abajo de la zona de detección (31). La zona de calibración (32) incluye un reactivo de captura que es capaz de unirse a cualquier sonda no capturada restante que pase a través de la longitud de la membrana (23). El reactivo de captura utilizado en la zona de calibración (32) puede ser igual o distinto del reactivo de captura utilizado en la zona de detección (31). Además, al igual que ocurre en la zona de detección (31), la zona de calibración (32) también puede incluir cualquier número de regiones de calibración diferenciadas en cualquier dirección, de forma que un usuario pueda determinar mejor la concentración de un analito determinado presente en una muestra analítica. Cada región puede contener los mismos reactivos de captura, o puede contener distintos reactivos de captura que permitan capturar sondas distintas.
Las regiones de calibración pueden estar precargadas sobre la membrana porosa (23) con cantidades distintas del reactivo de captura, de manera que cada región de calibración genere una intensidad de señal distinta tras la migración de las sondas. La cantidad total de elemento de unión incluido en cada región de calibración puede variarse utilizando regiones de calibración de diferentes tamaños y/o variando la concentración o el volumen del reactivo de captura en cada una de las regiones de calibración. Si se desea, puede utilizarse un exceso de sondas en el dispositivo analítico (20), de modo que cada región de calibración alcance su potencial de intensidad de señal completo y predeterminado. Es decir, la cantidad de sondas que se depositan sobre las regiones de calibración viene predeterminada, debido a que la cantidad del reactivo de captura utilizado en las regiones de calibración se fija en un nivel predeterminado y conocido.
En general, se pueden construir varios tipos de dispositivos para un ensayo rápido según la presente invención. En este sentido, ahora se describirán con más detalle varias realizaciones de la presente invención. No obstante, debe entenderse que las realizaciones descritas a continuación se incluyen meramente a título ilustrativo, y la presente invención contempla asimismo otras realizaciones. Por ejemplo, haciendo referencia a las figuras 3-4, se muestra una realización particular en la que las sondas (41) se utilizan para la detección y las sondas (43) se utilizan para la calibración. En esta realización, las sondas de detección (41) y las sondas de calibración (43) se aplican a la almohadilla conjugada (22) y, por consiguiente, son capaces de fluir a través del dispositivo (20) (dirección ilustrada por la flecha -L-) una vez puestas en comunicación con la muestra analítica. Las sondas de detección (41) se conjugan con un elemento de unión específica (90) para un analito (A) de modo que, al ponerse en contacto con el analito (A) las sondas (41) se unen al mismo para formar los complejos de analito/sonda (49).
Según se muestra en la figura 3, los complejos de analito/sonda (49), todo el analito (A) libre y las sondas de calibración (43) fluyen desde la almohadilla conjugada (22) a través de la membrana porosa (23) hasta que alcanzan la zona cromatográfica (35) sobre la que se encuentran dispuestas numerosas partículas microporosas (50). Los complejos (49) de mayor tamaño y las sondas de calibración (43) fluyen fácilmente a través de los espacios (52) existentes entre las partículas (50), mientras que el analito (A) no complejado de menor tamaño fluye por el interior de los microporos de las partículas (50) a una menor velocidad. Seguidamente, los complejos de analito/sonda (49) fluyen a través del dispositivo (20) hasta que alcanzan la zona de detección (31), en la que se unen a un reactivo de captura (91), tal como un anticuerpo, para formar complejos de tipo sándwich (53). Además, las sondas de calibración (43) fluyen hasta la zona de calibración (32) y se unen a un reactivo de captura (no ilustrado), tal como un polielectrolito. A continuación, según se muestra la figura 4, el analito (A) no complejado se desplaza a través de la zona cromatográfica (35) hasta alcanzar la zona de detección (31). No obstante, dado que los complejos (49) ya están unidos al reactivo de captura, el analito (A) se mueve a través de la zona de detección (31) y de la zona de calibración (32) hasta que alcanza la almohadilla absorbente (28). Así pues, en la zona de detección (31), la cantidad de analito presente puede calcularse a partir de la intensidad de la señal de las sondas de detección (41). Si se desea, esta intensidad de la señal puede calibrarse mediante la intensidad de la señal de las sondas de calibración (43) en la zona de calibración (32). Las intensidades de las señales se pueden medir visualmente o con ayuda de un dispositivo, tal como un lector de fluorescencia.
Aunque anteriormente se han descrito diversas realizaciones de configuraciones del dispositivo, debe entenderse que un dispositivo según la presente invención puede tener, en general, cualquier configuración deseada según la reivindicación 1, y no es necesario que contengan todos los componentes descritos anteriormente. Por ejemplo, en la Patente U.S.A. Nº 5.395.754 concedida a Lambotte, et al.; 5.670,381 concedida a Jou, et al.; y 6.194.220 concedida a Malick, et al. se describen otras diversas configuraciones del dispositivo y/o formatos de la prueba analítica.
Los presentes inventores han descubierto que la presencia de una zona cromatográfica en la membrana porosa de un dispositivo analítico permite reducir de manera efectiva el "efecto prozona" de una forma sencilla, eficaz y relativamente económica. En particular, pueden disponerse sobre la zona cromatográfica diversas partículas microporosas para permitir que los complejos analito/sonda, de mayor tamaño, alcancen la zona de detección antes que cualquier analito no complejado. Por consiguiente, el analito no complejado no compite con los complejos por los sitios de unión disponibles en la zona de detección. Debido a que se impide que el analito no complejado ocupe un número sustancial de sitios de unión de la zona de detección, se puede limitar la incidencia de los resultados "falsos negativos", e incluso a concentraciones del analito relativamente altas.
Si bien la invención se ha descrito con detalle haciendo referencia a las realizaciones específicas de la misma, se observará que los expertos en la materia, tras leer y comprender la descripción anterior, podrán concebir fácilmente alteraciones, variaciones o equivalentes de estas realizaciones. Por consiguiente, el alcance de la presente invención debería considerarse según lo dispuesto en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (22)

1. Dispositivo para un ensayo rápido para detectar la presencia o cantidad de un analito contenido en una muestra analítica, que comprende una membrana porosa que está en comunicación con sondas de detección conjugadas capaces de generar una señal de detección, en el que dichas sondas de detección conjugadas están configuradas de forma que se combinen con el analito en la muestra analítica al ponerse en contacto con el mismo, de manera que se forman complejos analito/sonda y analito no complejado, y en el que se adhieren elementos de unión específica a las sondas para formar las sondas conjugadas, en el que dicha membrana porosa define:
una zona cromatográfica, dentro de la que se encuentran inmovilizadas multitud de partículas microporosas, en la que dichas partículas microporosas están configuradas de forma que el analito no complejado fluye a través de la zona cromatográfica a menor velocidad que los complejos analito/sonda; y
una zona de detección situada a continuación de la zona cromatográfica, dentro de la que se inmoviliza un reactivo de captura que está configurado para enlazarse a los complejos de analito/sonda, de manera que los complejos generan una señal de detección mientras se encuentran en la zona de detección, zona en la que se puede determinar la cantidad de analito presente en la muestra analítica a partir de la señal de detección.
2. Dispositivo para un ensayo rápido, según la reivindicación 1, en el que las partículas microporosas pueden definir multitud de espacios entre las mismas, y estos espacios tienen un tamaño medio que es mayor que el tamaño medio de los microporos de dichas partículas.
3. Dispositivo para un ensayo rápido, según la reivindicación 1, en el que el diámetro medio de dichos microporos es menor que aproximadamente 100 nanómetros.
4. Dispositivo para un ensayo rápido, según la reivindicación 1, en el que el diámetro medio de dichos microporos se encuentra entre aproximadamente 10 y aproximadamente 60 nanómetros.
5. Dispositivo para un ensayo rápido, según la reivindicación 1, en el que dichas partículas microporosas se seleccionan entre el grupo compuesto por poliestirenos, poliacrilamidas, poliacrilonitrilos, esferas de sílice, y combinaciones de los anteriores.
6. Dispositivo para un ensayo rápido, según la reivindicación 1, en el que la superficie de dichas partículas microporosas es químicamente inerte para el analito.
7. Dispositivo para un ensayo rápido, según la reivindicación 1, en el que dichas sondas de detección conjugadas comprenden una sustancia seleccionada entre el grupo compuesto por cromógenos, catalizadores, compuestos fluorescentes, compuestos quimioluminiscentes, compuestos fosforescentes, compuestos radiactivos, marcadores visuales directos, liposomas, y combinaciones de los anteriores.
8. Dispositivo para un ensayo rápido, según la reivindicación 1, en el que dicha membrana porosa contiene además una zona de calibración capaz de generar una señal de calibración, zona en la que se puede determinar la cantidad de analito presente en la muestra analítica a partir de dicha señal de detección según la calibración realizada a partir de dicha señal de calibración.
9. Dispositivo para un ensayo rápido, según la reivindicación 8, en el que dicha membrana porosa se encuentra en comunicación con las sondas de calibración, y dichas sondas de calibración generan dicha señal de calibración cuando están presentes dentro de dicha zona de calibración.
10. Dispositivo para un ensayo rápido, según la reivindicación 1, en el que el dispositivo es un dispositivo analítico de tipo sándwich.
11. Dispositivo para un ensayo rápido, según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el diámetro medio de dichas partículas microporosas se encuentra entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 nanómetros.
12. Dispositivo para un ensayo rápido, según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el diámetro medio de dichas partículas microporosas se encuentra entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 nanómetros.
13. Dispositivo para un ensayo rápido, según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que dichos elementos de unión específica son anticuerpos.
14. Dispositivo para un ensayo rápido, según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que dicho reactivo de captura es un anticuerpo.
15. Procedimiento para la detección de la presencia o cantidad de un analito presente en una muestra analítica, que comprende:
i) disponer un dispositivo para un ensayo rápido que comprende una membrana porosa que está en comunicación con sondas de detección conjugadas capaces de generar una señal de detección, en la que elementos de unión específicos se adhieren a las sondas para formar las sondas conjugadas, y dicha membrana porosa define una zona cromatográfica, dentro de la que se inmovilizan varias partículas porosas y una zona de detección situada a continuación de la zona cromatográfica, dentro de la que se inmoviliza un reactivo de captura;
ii) poner en contacto una muestra analítica que contiene el analito con dichas sondas de detección conjugadas, de manera que se forman complejos de analito/sonda y analito no complejado; y
iii) dejar que dichos complejos de analito/sonda y dicho analito no complejado alcancen dicha zona cromatográfica y después dicha zona de detección, en la que dichos complejos de analito/sonda alcanzan dicha zona detección antes que dicho analito no complejado.
16. Procedimiento, según la reivindicación 15, en el que las partículas microporosas definen una multitud de espacios entre las mismas, y estos espacios tienen un tamaño medio que es mayor que el tamaño medio de los microporos de dichas partículas.
17. Procedimiento, según la reivindicación 15, en el que dichas partículas microporosas se seleccionan entre el grupo compuesto por poliestirenos, poliacrilamidas, poliacrilonitrilos, esferas de sílice, y combinaciones de los anteriores.
18. Procedimiento, según la reivindicación 15, en el que la superficie de dichas partículas microporosas es químicamente inerte para el analito.
19. Procedimiento, según la reivindicación 15, que comprende además medir la intensidad de la señal de detección generada dentro de dicha zona de detección.
20. Procedimiento, según la reivindicación 15, en el que dicha membrana porosa contiene además una zona de calibración capaz de generar una señal de calibración, en la que se puede determinar la cantidad de analito presente en la muestra analítica a partir de dicha señal de detección según la calibración realizada a partir de dicha señal de calibración.
21. Procedimiento, según la reivindicación 20, en el que dicha membrana porosa se encuentra en comunicación con las sondas de calibración, y dichas sondas de calibración generan dicha señal de calibración cuando están presentes dentro de dicha zona de calibración.
22. Procedimiento, según la reivindicación 21, que comprende además generar una curva de calibración representando la intensidad de la señal de detección calibrada contra la intensidad de la señal de calibración correspondiente a diversas concentraciones predeterminadas de analito.
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