ES2312837T3 - Reduccion del efecto prozona en dispositivos analiticos que comprenden una membrana. - Google Patents
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Abstract
Dispositivo para un ensayo rápido para detectar la presencia o cantidad de un analito contenido en una muestra analítica, que comprende una membrana porosa que está en comunicación con sondas de detección conjugadas capaces de generar una señal de detección, en el que dichas sondas de detección conjugadas están configuradas de forma que se combinen con el analito en la muestra analítica al ponerse en contacto con el mismo, de manera que se forman complejos analito/sonda y analito no complejado, y en el que se adhieren elementos de unión específica a las sondas para formar las sondas conjugadas, en el que dicha membrana porosa define: una zona cromatográfica, dentro de la que se encuentran inmovilizadas multitud de partículas microporosas, en la que dichas partículas microporosas están configuradas de forma que el analito no complejado fluye a través de la zona cromatográfica a menor velocidad que los complejos analito/sonda; y una zona de detección situada a continuación de la zona cromatográfica, dentro de la que se inmoviliza un reactivo de captura que está configurado para enlazarse a los complejos de analito/sonda, de manera que los complejos generan una señal de detección mientras se encuentran en la zona de detección, zona en la que se puede determinar la cantidad de analito presente en la muestra analítica a partir de la señal de detección.
Description
Reducción del efecto prozona en dispositivos
analíticos que comprenden una membrana.
Habitualmente, se utilizan diversos
procedimientos y dispositivos analíticos en ensayos rápidos a fin de
determinar la presencia y/o concentración de analitos que pueden
estar presentes en una muestra analítica. Por ejemplo, los
inmunoanálisis se sirven de los mecanismos del sistema inmune, en
los que se producen anticuerpos como respuesta a la presencia de
antígenos que son patógenos o extraños a los organismos. Estos
anticuerpos y antígenos, es decir, los inmunorreactivos, son
capaces de enlazarse entre sí, desencadenando de este modo un
mecanismo de reacción altamente específico que puede utilizarse
para determinar la presencia o concentración de dicho antígeno
particular en una muestra biológica.
Existen diversos procedimientos de
inmunoanálisis bien conocidos, que utilizan inmunorreactivos
marcados con un componente detectable, de forma que el analito
puede detectarse analíticamente. Por ejemplo, las pruebas
analíticas de tipo sándwich consisten normalmente en mezclar la
muestra con las sondas detectables, tales como látex teñido o un
radioisótopo, que se conjugan con un elemento de unión específica
para el analito. Las sondas conjugadas forman complejos con el
analito. A continuación, estos complejos alcanzan una zona de
anticuerpos inmovilizados en la que se produce la unión entre los
anticuerpos y el analito para formar "complejos de tipo
sándwich" ternarios. Los complejos de tipo sándwich se localizan
en la zona de detección del analito. Esta técnica puede utilizarse
para obtener resultados cuantitativos o semicuantitativos. En las
Patentes U.S.A. Nº 4.168.146 concedida a Grubb, et al. y
4.366.241 concedida a Tom, et al. se describen algunos
ejemplos de dichas pruebas analíticas de tipo sándwich.
No obstante, muchos formatos de pruebas
analíticas de "tipo sándwich" convencionales dan lugar a
inexactitudes significativas cuando se exponen a algunas
concentraciones de analito relativamente altas. En concreto, cuando
el analito está presente a altas concentraciones, es posible que una
parte importante del analito presente en la muestra analítica no
forme complejos con las sondas conjugadas. Así pues, al alcanzar la
zona de detección, el analito no complejado compite por los sitios
de unión con el analito complejado. Debido a que el analito no
complejado no está marcado con una sonda, no es posible detectarlo.
En consecuencia, si un número significativo de sitios de unión
quedan ocupados por el analito no complejado, la prueba analítica
puede dar lugar a un "falso negativo". Este problema se
denomina comúnmente "efecto prozona".
Se han propuesto diversas técnicas destinadas a
reducir el "efecto prozona" en inmunoanálisis. Por ejemplo, la
Patente U.S.A. Nº 6.184.042 concedida a Neumann, et
al. da a conocer una técnica para reducir el efecto prozona en
una prueba analítica de tipo sándwich. La técnica consiste en
incubar la muestra en presencia de una fase sólida con, como
mínimo, dos receptores capaces de unirse al analito. El primer
receptor es un oligómero de una molécula de unión seleccionada
entre anticuerpos, fragmentos de anticuerpos y mezclas de los
mismos. El segundo receptor está unido, o es capaz de unirse, a una
fase sólida. Se considera que la utilización de un anticuerpo
oligomérico soluble reduce el "efecto prozona".
No obstante, aún existe la necesidad de
conseguir una técnica mejorada que permita reducir el "efecto
prozona" de una forma sencilla, eficaz y relativamente
económica.
Según la reivindicación 1, se da a conocer un
dispositivo para un ensayo rápido que permite detectar la presencia
o cantidad de un analito contenido en una muestra analítica. El
dispositivo para un ensayo rápido comprende una membrana porosa que
está comunicada con sondas de detección conjugadas capaces de
generar una señal de detección. La membrana porosa define una zona
cromatográfica, dentro de la cual se encuentran inmovilizadas
multitud de partículas microporosas. Las partículas microporosas
pueden definir multitud de espacios entre las mismas, y estos
espacios tienen un tamaño medio que es mayor que el tamaño medio de
los microporos. Las partículas microporosas pueden seleccionarse
entre el grupo compuesto por poliestirenos, poliacrilamidas,
poliacrilonitrilos, esferas de sílice, y combinaciones de los
anteriores, y la superficie de los mismos puede ser químicamente
inerte para el analito.
Según la presente invención, se da a conocer un
dispositivo para un ensayo rápido de tipo sándwich que permite
detectar la presencia o cantidad de un analito presente en una
muestra analítica. El dispositivo analítico comprende una membrana
porosa que está comunicada con sondas de detección conjugadas
capaces de generar una señal de detección. Las sondas de detección
conjugadas están configuradas de forma que se combinen con el
analito en la muestra analítica al ponerse en contacto con el mismo,
de manera que se forman complejos analito/sonda y analito no
complejado. La membrana porosa define una zona cromatográfica,
dentro de la cual se encuentran inmovilizadas multitud de
partículas microporosas. Las partículas microporosas están
configuradas de forma que el analito no complejado fluye a través
de la zona cromatográfica a menor velocidad que los complejos
analito/sonda. La membrana porosa comprende además una zona de
detección situada a continuación de la zona cromatográfica. Dentro
de la zona de detección se inmoviliza un reactivo de captura que
está configurado para enlazarse a los complejos de analito/sonda,
de manera que los complejos generan una señal de detección mientras
se encuentran en la zona de detección, zona en la que se puede
determinar la cantidad de analito presente en la muestra analítica a
partir de la señal de detección.
Según la reivindicación 15, se da a conocer un
procedimiento para la detección de la presencia o cantidad de un
analito contenido en una muestra analítica.
Se dan a conocer otras realizaciones
particulares de la presente invención, según las reivindicaciones
dependientes.
A continuación se describen con mayor detalle
las características y los aspectos de la presente invención.
En el resto de esta memoria descriptiva se
presenta con mayor detalle una descripción completa y habilitadora
de la presente invención, incluido el mejor modo de realización de
la misma, dirigida a expertos con un conocimiento general de la
materia, que hace referencia a las figuras adjuntas, en las
cuales:
La figura 1 es una vista en perspectiva de una
realización de un dispositivo para un ensayo rápido según la
presente invención;
La figura 2 es una ilustración gráfica de una
realización en la que se conjuga covalentemente un anticuerpo con
nanopartículas carboxiladas;
La figura 3 es una vista esquemática de una
realización de un dispositivo para un ensayo rápido según la
presente invención, representado antes de que el analito no
complejado se desplace a través de la zona cromatográfica;
La figura 4 es una ilustración esquemática de
una realización de la figura 3, representada después de que el
analito no complejado se desplace a través de la zona
cromatográfica;
La figura 5 es una vista en perspectiva de la
zona cromatográfica mostrada en la figura 1.
La utilización repetida de los números de
referencia en la presente memoria descriptiva y dibujos pretende
representar características o elementos similares o análogos de la
invención.
Según se utiliza en el presente documento, el
término "analito" se refiere, en general, a una sustancia que
se desea detectar. Por ejemplo, los analitos pueden incluir
sustancias antigénicas, haptenos, anticuerpos, y combinaciones de
los mismos. Entre los analitos se incluyen, pero no se limitan a,
toxinas, compuestos orgánicos, proteínas, péptidos,
microorganismos, aminoácidos, ácidos nucleicos, hormonas,
esteroides, vitaminas, drogas (incluidas tanto las administradas
para fines terapéuticos como las administradas para fines
ilícitos), productos intermedios o subproductos de drogas,
bacterias, partículas víricas, y los metabolitos o los anticuerpos
correspondientes a cualquiera de las sustancias citadas
anteriormente. Como ejemplos específicos de algunos analitos se
pueden citar ferritina; creatinina cinasa MIB
(CK-MB); digoxina; fenitoína; fenobarbitol;
carbamazepina; vancomicina; gentamicina; teofilina; ácido valproico;
quinidina; hormona luteinizante (LH); hormona de estimulación
folicular (FSH); estradiol, progesterona; proteína
C-reactiva; lipocalinas; anticuerpos IgE; vitamina
B2 microglobulina; glucohemoglobina (Glu. Hb.); cortisol;
digitoxina; N-acetilprocainamida 4 (NAPA);
procainamida; anticuerpos contra la rubéola, tales como las IgG
contra rubéola o las IgM contra rubéola; anticuerpos contra la
toxoplasmosis, tales como las IgG contra la toxoplasmosis
(Toxo-IgG) y las IgM contra la toxoplasmosis
(Toxo-IgM); testosterona; salicilatos;
acetaminofeno; antígeno superficial del virus de la hepatitis B
(AgsHB); anticuerpos contra el antígeno central del virus de la
hepatitis B, tales como las IgG y las IgM contra el antígeno
central de la hepatitis B (Anti-HBC); virus de la
inmunodeficiencia humana de tipo 1 y 2 (VIH 1 y 2); virus de la
leucemia humana de células T de tipo 1 y 2 (VLHT); antígeno de la
hepatitis B (AgeHB); anticuerpos contra el antígeno de la hepatitis
B (Anti-eHB); hormona de estimulación tiroidea
(TSH); tiroxina (T4); triyodotironina total (T3 total);
triyodotironina libre (T3 libre); antígeno carcinoembriónico (ACE);
y alfafetoproteína (AFP). Entre las drogas y las sustancias
controladas se incluyen, pero no se limitan a, anfetamina;
metanfetamina; barbituratos, tales como amobarbital, secobarbital,
pentobarbital, fenobarbital, y barbital; benzodiazepinas, tales
como librium y valium; cannabinoides, tales como hachís y marihuana;
cocaína; fentanilo; LSD; metaqualona; opiáceos, tales como heroína,
morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, metadona, oxicodona,
oximorfona y opio; fenciclidina; y propoxiheno. En las Patentes
U.S.A. Nº 6.436.651 concedida a Everhart, et al. y 4.366.241
concedida a Tom et al. pueden aparecer descritos otros
posibles analitos.
Según se utiliza en el presente documento, el
término "muestra analítica" se refiere, en general, a un
material que presuntamente está presente en el analito. La muestra
analítica se puede utilizar directamente según se obtiene de la
fuente o tras un pretratamiento destinado a modificar las
características de la misma. La muestra analítica puede proceder de
cualquier fuente biológica, como por ejemplo un líquido fisiológico
tal como sangre, líquido intersticial, saliva, líquido del
cristalino, líquido cefalorraquídeo, sudor, orina, leche, líquidos
ascíticos, mucosidades, líquido sinovial, líquido peritoneal,
líquido vaginal, líquido amniótico o similares. La muestra
analítica puede someterse a un tratamiento previo antes del uso, que
puede consistir en preparar plasma a partir de sangre, diluir
líquidos viscosos, y similares. Los procedimientos de tratamiento
pueden consistir en filtración, precipitación, dilución,
destilación, concentración, inactivación de los componentes
interferentes y adición de reactivos. Además de líquidos
fisiológicos, pueden utilizarse otras muestras líquidas, tales como
agua, productos alimenticios y similares para la realización de
pruebas analíticas medioambientales o en la producción de
alimentos. Además, puede utilizarse como muestra analítica un
material sólido en el que presuntamente esté presente el analito.
En algunos casos, puede resultar ventajoso modificar una muestra
analítica sólida para formar un medio líquido o para liberar el
analito.
Ahora se hará referencia de forma detallada a
las diversas realizaciones de la invención, de las cuales se
incluyen a continuación uno o más ejemplos. Cada ejemplo se incluye
a efectos descriptivos de la invención, y en ningún caso deben
considerarse limitantes. Por ejemplo, las características ilustradas
o descritas como parte de una realización pueden utilizarse en otra
realización para constituir otra realización adicional. Así pues,
la presente invención pretende cubrir tales modificaciones y
variaciones enmarcadas dentro del alcance de las reivindicaciones
adjuntas.
En general, la presente invención está dirigida
a un dispositivo analítico basado en membranas que permite detectar
la presencia o cantidad de un analito presente en una muestra
analítica. El dispositivo utiliza una zona cromatográfica, dentro
de la cual se encuentran dispuestas multitud de partículas
microporosas. La zona cromatográfica permite reducir efectivamente
el "efecto prozona" de una forma sencilla, eficaz y
relativamente económica. En particular, las diversas partículas
microporosas permiten que los complejos analito/sonda, de mayor
tamaño, alcancen la zona de detección antes que el analito no
complejado. Debido a que se inhibe notablemente la competencia del
analito no complejado por los sitios de unión de la zona de
detección, se puede limitar la incidencia de los resultados
"falsos negativos", e incluso a concentraciones del analito
relativamente altas.
Haciendo referencia a la figura 1, por ejemplo,
se describirá a continuación con mayor detalle una realización de
un dispositivo para un ensayo rápido (20), que puede construirse
según la presente invención. Según se muestra, el dispositivo (20)
contiene una membrana porosa (23) soportada opcionalmente por un
material rígido (21). En general, la membrana porosa (23) puede
estar fabricada en cualquiera de los diversos materiales a través
de los cuales pueda pasar la muestra analítica. Por ejemplo, los
materiales utilizados para fabricar la membrana porosa (23) pueden
incluir, sin limitación, materiales naturales, sintéticos o
naturales modificados sintéticamente, tales como polisacáridos,
(p.ej. materiales de celulosa tales como papel y derivados de
celulosa, tales como acetato de celulosa y nitrocelulosa);
polietersulfona; membranas de nylon; sílice; materiales inorgánicos,
tales como alúmina desactivada, tierra de diatomeas, MgSO_{4}, u
otro material inorgánico finamente dividido dispersado de forma
uniforme en una matriz polimérica porosa, con polímeros tales como
cloruro de vinilo, copolímero de cloruro de vinilo con propileno, y
copolímero de cloruro de vinilo con acetato de vinilo; tejidos,
tanto naturales (p.ej. algodón) como sintéticos (p.ej., nylon o
rayón); geles porosos, tales como gel de sílice, agarosa, dextrano,
y gelatina; películas poliméricas tales como poliacrilamida; y
similares. En otra realización particular, la membrana porosa (23)
está formada por nitrocelulosa y/o materiales de poliestersulfona.
Debe entenderse que el término "nitrocelulosa" se refiere a
ésteres de ácido nítrico de celulosa, que pueden presentarse en
forma de nitrocelulosa sola o de un éster mixto de ácido nítrico y
de otros ácidos, tales como ácidos carboxílicos alifáticos con
entre 1 y 7 átomos de carbono.
El dispositivo (20) también puede incluir una
almohadilla absorbente (28). Por lo general, la almohadilla
absorbente (28) recibe el líquido que ha migrado a través de la
superficie completa de la membrana porosa (23). Como es bien sabido
en la técnica, la almohadilla absorbente (28) puede ayudar a
promover la acción de capilaridad y el flujo de líquidos a través
de la membrana (23).
Para iniciar la detección de un analito presente
en la muestra analítica, el usuario puede aplicar directamente la
muestra analítica sobre una parte de la membrana porosa (23), a
través de la cual aquél puede desplazarse. De forma alternativa, se
puede aplicar la muestra analítica en primer lugar sobre una
almohadilla de muestreo (no ilustrada) que se encuentra en
comunicación fluídica con la membrana porosa (23). Entre los
materiales aptos para formar la almohadilla de muestreo se
incluyen, sin limitación, nitrocelulosa, celulosa, almohadillas de
polietileno poroso y papel de filtro de fibra de vidrio. Si se
desea, la almohadilla de muestreo también puede incluir uno o más
reactivos de pretratamiento analítico, unidos a la misma de forma
difusiva o no difusiva.
En la realización ilustrada, la muestra
analítica se desplaza desde la almohadilla de muestreo (no
ilustrada) hasta una almohadilla conjugada (22), que se coloca en
comunicación con un extremo de la almohadilla de muestreo. La
almohadilla conjugada (22) está formada por un material a través del
cual puede pasar la muestra analítica. Por ejemplo, en una
realización, la almohadilla conjugada (22) está formada por fibras
de vidrio. Aunque únicamente se muestra una almohadilla conjugada
(22), debe entenderse que también cabe la posibilidad de utilizar
otras almohadillas conjugadas en la presente invención.
A fin de facilitar una detección precisa de la
presencia o ausencia de un analito en una muestra analítica, se
aplican sondas en diversos lugares del dispositivo (20). Según se
describe a continuación con más detalle, las sondas pueden
utilizarse tanto para la detección del analito como para su
calibración. Como sonda puede utilizarse cualquier sustancia que
sea capaz, en general, de generar una señal detectable visualmente o
con ayuda de un dispositivo instrumental. Entre las diversas
sustancias aptas se pueden citar los cromógenos; catalizadores;
compuestos fluorescentes; compuestos quimioluminiscentes; compuestos
fosforescentes; compuestos radiactivos; marcadores visuales
directos, entre los que se incluyen partículas metálicas coloidales
(p.ej., oro) y partículas no metálicas, partículas de colorante,
enzimas o sustratos, o partículas orgánicas de látex polimérico;
liposomas u otras vesículas que contengan sustancias productoras de
señales; y similares. Por ejemplo, en la Patente U.S.A. Nº
4.275.149 concedida a Litman, et al. se describen
algunas enzimas aptas para su utilización como sondas. Un ejemplo
de un sistema encima/sustrato es la enzima fosfatasa alcalina y el
sustrato nitroazul de fosfato de
tetrazolio-5-bromo-4-cloro-3-indolilo,
o un derivado o análogo del mismo, o el sustrato fosfato de
4-metilumbeliferilo. En las Patentes U.S.A. Nº
5.670.381 concedida a Jou, et al. y 5.252.459 concedida a
Tarcha, et al. pueden aparecer descritas otras sondas
adecuadas.
En algunas realizaciones, las sondas pueden
incluir un compuesto fluorescente que produce una señal detectable.
Los compuestos fluorescentes pueden ser moléculas fluorescentes,
polímeros, dendrímeros, partículas y similares. Como ejemplos de
moléculas fluorescentes adecuadas se pueden incluir, sin limitación,
fluoresceína, quelatos de europio, ficobiliproteína, rodamina, así
como sus derivados y análogos. Asimismo, se puede utilizar como
sonda un compuesto coloreado detectable visualmente, que permite
realizar una lectura colorimétrica directa de la presencia o de la
concentración del analito en la muestra sin necesidad de añadir
reactivos generadores de señal adicionales.
Las sondas, tales como las descritas
anteriormente, pueden utilizarse solas o conjugadas con una
micropartícula (denominadas en ocasiones "esferas" o
"microesferas"). Por ejemplo, puede utilizarse micropartículas
naturales, tales como núcleos, micoplasma, plásmidos, plástidos,
células de mamíferos (p.ej., esquistocitos), microorganismos
unicelulares (p.ej., bacterias), polisacáridos (p.ej., agarosa), y
similares. Además, se pueden utilizar micropartículas sintéticas.
Por ejemplo, en una realización, se utilizan micropartículas de
látex marcadas con un colorante fluorescente o coloreado. Aunque en
la presente invención se puede utilizar cualquier micropartícula de
látex, las micropartículas de látex están formadas normalmente por
poliestireno, estirenos de butadieno, terpolímero
estirenacrílico-vinílico, metacrilato de polimetilo,
metacrilato de polietilo, copolímero de
estireno-anhídrido maleico, acetato de polivinilo,
polivinilpiridina, polidivinilbenceno, tereftalato de polibutileno,
acrilonitrilo, acrilatos de cloruro de vinilo, y similares, o un
derivado aldehído, carboxilo, amino, hidroxilo o hidrazida de los
mismos. En las Patentes U.S.A. Nº 5.670.381 concedida a Jou, et
al. y 5.252.459 concedida a Tarcha, et al. pueden
aparecer descritas otras micropartículas adecuadas. Algunos ejemplos
de partículas fluorescentes adecuadas disponibles comercialmente
incluyen microesferas carboxiladas fluorescentes comercializadas
por Molecular Probes, Inc. bajo los nombres comerciales
"FluoSphere" (Red 580/605) y "TransfluoSphere" (543/620),
así como "Texas Red" y 5- y
6-carboxitetrametilrodamina, también
comercializados por Molecular Probes, Inc. Entre los ejemplos de
micropartículas de látex coloreadas adecuadas disponibles
comercialmente se incluyen las esferas carboxiladas comercializadas
por Bang's Laboratory, Inc.
Las sondas se modifican con ciertos elementos de
unión que se adhieren a las mismas para formar sondas conjugadas.
Los elementos de unión específica se refieren, por lo general, a un
elemento de un par de unión específica, es decir, dos moléculas
diferentes en las que una de las moléculas se une por medios
químicos y/o físicos a la segunda molécula. Por ejemplo, los
elementos de unión específica inmunorreactivos pueden incluir
antígenos, haptenos, aptámeros, anticuerpos y complejos de los
mismos, incluidos aquellos formados por procedimientos de ADN
recombinante o síntesis peptídica. Un anticuerpo puede ser un
anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína recombinante o
mezcla o mezclas de fragmento o fragmentos de los mismos, así como
una mezcla de un anticuerpo y otro elemento de unión específica.
Los detalles de la preparación de tales anticuerpos y su idoneidad
para el uso como elementos de unión específica resultan bien
conocidos para los expertos en la materia. Otros pares de unión
específica comunes incluyen, sin limitación, biotina y avidina,
carbohidratos y lectinas, secuencias nucleotídicas complementarias
(incluidas las secuencias de ácidos nucleicos de sonda y captura
utilizadas en las pruebas analíticas de hibridación de ADN para
detectar una secuencia de ácido nucleico diana), secuencias
peptídicas complementarias, incluidas las conseguidas mediante
procedimientos recombinantes, moléculas efectoras y receptoras,
hormonas y proteínas de unión de hormonas, enzimas y cofactores
enzimáticos, enzimas e inhibidores de enzimas, y similares. Además,
los pares de unión específica pueden incluir elementos análogos al
elemento de unión específica original. Por ejemplo, se puede
utilizar un derivado de un fragmento del analito, es decir, un
análogo del analito, en tanto en cuanto tenga como mínimo un epítopo
en común con el analito.
Por lo general, los miembros de unión específica
pueden unirse a las sondas mediante diversas técnicas bien
conocidas. Por ejemplo, se puede conseguir el enlace covalente de
los elementos de unión específica a las sondas (p.ej.,
micropartículas) mediante grupos funcionales carboxílico, amino,
aldehído, bromoacetilo, yodoacetilo, tiol, epoxi u otros grupos
funcionales reactivos o de unión, así como por medio de radicales
libres residuales y cationes radicales, mediante los cuales se
puede conseguir una reacción de acoplamiento proteico. Asimismo, se
puede incorporar un grupo funcional superficial como comonómero
funcionalizado, debido a que la superficie de la micropartícula
puede contener una concentración superficial de grupos polares
relativamente alta. Además, aunque las sondas de micropartículas
suelen funcionalizarse tras su síntesis, en ciertos casos, como el
poli(tiofenol), las partículas son capaces de formar enlaces
covalentes directos con una proteína sin necesidad de modificaciones
adicionales. Por ejemplo, haciendo referencia a la figura 2, se
ilustra una realización de la presente invención para conjugar una
sonda de forma covalente. Según se muestra, el primer paso de
conjugación consiste en la activación de los grupos carboxílicos en
la superficie de la sonda mediante carbodiimida. En la segunda
etapa, los grupos de ácido carboxílicos activados se hacen
reaccionar con un grupo amino de un anticuerpo para formar un
enlace de tipo amida. La activación y/o unión al anticuerpo puede
producirse en presencia de un tampón, tal como solución salina
tamponada con fosfato, (PBS) (p.ej. pH de 7,2) o ácido
2-(N-morfolino)etanosulfónico (MES) (p.ej.
pH de 5,3). Según se muestra, las sondas resultantes pueden
bloquearse mediante etanolamina, por ejemplo, para formar la sonda
conjugada. Aparte de un enlace covalente, en la presente invención
también se pueden utilizar otras técnicas de unión, tales como la
adsorción física.
Según lo indicado anteriormente, es posible que
parte del analito presente en la muestra analítica no se compleje
con las sondas conjugadas de la forma deseada, en particular cuando
el analito está presente en la muestra analítica en altas
concentraciones. Este analito no complejado puede competir
posteriormente con el analito complejado por el reactivo de captura
de la zona de detección (31) (descrita a continuación), lo que
afectará negativamente a la exactitud del dispositivo analítico
(20). Para contrarrestar este efecto, la membrana porosa (23)
incluye una zona cromatográfica (35), dentro de la cual se
encuentran distribuidas multitud de partículas microporosas (50).
Según se muestra en las figuras 3-5, la presencia de
las partículas microporosas (50) permite que la zona cromatográfica
(35) actúe como una columna de "permeación en gel", en la que
las moléculas de mayor tamaño se muevan a lo largo de la zona
cromatográfica (35) a una velocidad superior a la de las moléculas
de menor tamaño. De forma específica, según se muestra en la figura
5, las moléculas con un tamaño superior a los microporos (51) de
las partículas microporosas (50) no pueden fluir a través de las
mismas y, por consiguiente, se ven forzadas a fluir a través de los
espacios (52) existentes entre las partículas (50), es decir, a
través de los poros de la membrana (23) (dirección ilustrada por la
flecha -L2-). Debido a que los microporos (51) de las partículas
(50) forman "rutas tortuosas" (es decir, rutas con formas
complejas) en el interior de la estructura de las partículas, por
lo general una molécula tarda más tiempo en desplazarse a través de
los microporos (51) que a través de los espacios (52) existentes
entre las partículas (50). Por consiguiente, al desplazarse por la
zona cromatográfica (35), las moléculas de mayor tamaño salen
primero. Las moléculas de tamaño intermedio penetran en las
partículas microporosas (50) en distintos grados, dependiendo de su
tamaño. Finalmente, las moléculas muy pequeñas fluyen a través de
los microporos (51) de las partículas (50) (dirección ilustrada por
la flecha -L1-) y, por consiguiente, salen de la zona cromatográfica
(35) en último lugar. En términos generales, los complejos de
analito/sonda tienen un tamaño mayor que el de los analitos
complejados. Por consiguiente, los complejos pueden alcanzar la
zona de detección (31) y unirse al reactivo de captura contenido en
la misma antes de que el analito no complejado alcance la zona de
detección (31). De este modo, se inhibe la competición entre el
analito complejado y el no complejado.
Por lo general, la zona cromatográfica (35)
constituye una región única diferenciada (p.ej. línea, punto,
etc.), aunque la presente invención contempla sin duda la existencia
de regiones múltiples. Por ejemplo, en la realización ilustrada, se
utiliza una única línea. Cuando se utiliza, en general la anchura de
la línea puede variar. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la
anchura de la línea en la dirección L de flujo del analito está
comprendida entre aproximadamente 10% y aproximadamente 100% y, en
algunas realizaciones, entre aproximadamente 10% y aproximadamente
50% de la distancia total medida desde el lugar en el que se aplica
el analito (p.ej., la almohadilla conjugada -22-) y la zona de
detección (31). Además, la línea puede disponerse en una dirección
sustancialmente perpendicular al flujo de la muestra analítica a
través del dispositivo (20). De igual forma, en algunas
realizaciones, la línea puede disponerse en una dirección
sustancialmente paralela al flujo de la muestra analítica a través
del dispositivo (20).
Los criterios para la selección de las
partículas microporosas (50) adecuadas para una prueba analítica
determinada pueden incluir multitud de factores, tales como la
naturaleza del analito de interés, las condiciones analíticas, la
naturaleza de las sondas utilizadas, etc. Típicamente, es deseable
que las partículas microporosas (50) presenten una distribución de
poros y de tamaño de partículas relativamente uniformes, así como
una buena estabilidad mecánica y química. Además, por lo general
también es deseable que la superficie de las partículas
microporosas (50) permanezca químicamente inerte a los restantes
componentes del dispositivo analítico (20). Por ejemplo,
generalmente la superficie de las partículas microporosas (50) es
químicamente inerte con respecto al analito. Algunos ejemplos de
partículas microporosas (50) que pueden utilizarse en la presente
invención incluyen, sin constituir limitación, partículas
poliméricas sintéticas, tales como poliestirenos (p.ej. poliestireno
altamente reticulado), poliacrilamidas, poliacrilonitrilos, esferas
de sílice, etc. Por ejemplo, en las Patentes U.S.A. Nº 4.110.529
concedida a Stoy; 4.940.734 concedida a Ley, et al.; y
5.314.923 concedida a Cooke, et al. se describen ejemplos
específicos de algunas partículas microporosas (50) adecuadas. En
las realizaciones en las que las sondas también son partículas
microporosas, debe entenderse que las partículas microporosas (50)
incluidas en la zona cromatográfica (35) pueden ser las mismas que
las sondas.
Por lo general, el diámetro promedio de las
partículas microporosas (50) se puede variar según se desee. Por
ejemplo, en algunas realizaciones, el diámetro promedio de las
partículas (50) puede variar entre aproximadamente 0,1 y
aproximadamente 1,000 \mum, en algunas realizaciones entre
aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 \mum, y en algunas
realizaciones entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 \mum.
Típicamente, las partículas (50) tienen una forma sustancialmente
esférica (es decir, son esferas), aunque también son adecuadas para
su utilización en la presente invención otras formas como, sin
constituir limitación, placas, varillas, barras, formas
irregulares, etc. Como podrán apreciar los expertos en la materia,
la composición, forma, tamaño y/o densidad de las partículas (50)
puede variar enormemente.
En términos generales, los microporos (51) de
las partículas (50) presentan un tamaño (es decir, un diámetro)
promedio menor que los espacios existentes entre las partículas (50)
formadas por los poros (52) de la membrana porosa (23). De forma
específica, el tamaño promedio de los microporos (51) es por lo
general, como mínimo, aproximadamente el 100%, en algunas
realizaciones, como mínimo, aproximadamente el 150%, y en algunas
realizaciones, como mínimo, aproximadamente el 250% menor que el
tamaño promedio de los espacios existentes entre ellos. En algunas
realizaciones, por ejemplo, los microporos (51) tienen un tamaño
promedio inferior a aproximadamente 100 nanómetros, en algunas
realizaciones entre aproximadamente 5 y aproximadamente 100
nanómetros y, en algunas realizaciones entre aproximadamente 10 y
aproximadamente 60 nanómetros. A su vez, los poros (52) de la
membrana porosa (23) tienen típicamente un tamaño promedio superior
a aproximadamente 200 nanómetros, en algunas realizaciones entre
aproximadamente 200 y aproximadamente 5000 nanómetros y, en algunas
realizaciones entre aproximadamente 200 y aproximadamente 2500
nanómetros.
El dispositivo analítico (20) también puede
incluir una zona de detección (31), sobre la que se inmoviliza un
reactivo de captura que sea capaz de unirse a las sondas conjugadas.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, el reactivo de captura puede
ser un reactivo de captura biológica. Tales reactivos de captura
biológica son bien conocidos en la técnica y pueden incluir, sin
constituir limitación, antígenos, haptenos, anticuerpos, proteína A
o G, avidina, estreptavidina, anticuerpos secundarios, y complejos
de los anteriores. En muchos casos, es deseable que estos reactivos
de captura biológicos sean capaces de unirse a un elemento de unión
específica (p.ej. un anticuerpo) presente sobre las sondas. Además,
también puede ser deseable utilizar diversos materiales no
biológicos como reactivo de captura. Por ejemplo, en algunas
realizaciones, el reactivo de captura puede incluir un
polielectrolito. Los polielectrolitos pueden tener una carga neta
positiva o negativa, así como una carga neta que sea prácticamente
neutra. Por ejemplo, algunos ejemplos adecuados de polielectrolitos
con una carga neta positiva incluyen, sin constituir limitación,
polilisina (comercializada por Sigma-Aldrich
Chemical Co., Inc. de St. Louis, Mo.), polietilenimina; poliaminas
y/o poliamidoaminas funcionalizadas con epiclorhidrina, tales como
poly(dimetilamina-co-epiclorhidrina);
polidialildimetil-cloruro de amonio; derivados de
celulosa catiónicos, tales como copolímeros de celulosa o derivados
de celulosa con injertos de un monómero hidrosoluble de amonio
cuaternario; y similares. En una realización particular, se puede
utilizar CelQuat(R) SC-230M o
H-100 (comercializados por National Starch &
Chemical, Inc.), que son derivados de celulosa con un monómero
hidrosoluble de amonio cuaternario. Además, algunos ejemplos
adecuados de polielectrolitos con una carga neta negativa incluyen,
sin constituir limitación, ácidos poliacrílicos, tales como
poli(sal sódica del ácido
etileno-co-metacrílico), y
similares. Debe entenderse que también se pueden utilizar otros
polielectrolitos, tales como polielectrolitos anfifílicos (es
decir, con partes polares y apolares). Por ejemplo, algunos ejemplos
de polielectrolitos anfifílicos incluyen, sin constituir
limitación, poli(yoduro de
estiril-b-N-metil
2-vinilpiridinio) y poli(ácido
estiril-b-acrílico), ambos
comercializados por Polymer Source, Inc. de Dorval, Canadá.
El reactivo de captura sirve como sitio de unión
estacionario para los complejos de analito/sonda. Concretamente,
los analitos, tales como anticuerpos, antígenos, etc. suelen tener
dos sitios de unión. Al alcanzar la zona de detección (31), uno de
estos sitios de unión queda ocupado por el miembro de unión
específico de la sonda conjugada. No obstante, el sitio de unión
libre del analito puede unirse al reactivo de captura inmovilizado.
Tras su unión al reactivo de captura inmovilizado, las sondas
complejas forman un nuevo complejo ternario de tipo sándwich.
En general, la zona de detección (31) puede
incluir cualquier número de regiones de detección diferenciadas, de
forma que un usuario pueda determinar mejor la concentración de un
analito determinado presente en una muestra analítica. Cada región
puede contener los mismos reactivos de captura, o puede contener
distintos reactivos de captura que permitan capturar varios
analitos. Por ejemplo, la zona de detección (31) puede incluir dos
o más regiones de detección distintas (p.ej. líneas, puntos, etc.).
Las regiones de detección pueden disponerse en forma de líneas en
una dirección sustancialmente perpendicular al flujo de la muestra
analítica a través del dispositivo analítico (20). De igual forma,
en algunas realizaciones, las regiones de detección pueden
disponerse en forma de líneas en una dirección sustancialmente
paralela al flujo de la muestra analítica a través del dispositivo
analítico (20).
Aunque la zona de detección (31) puede indicar
la presencia de un analito, con frecuencia resulta complicado
determinar la concentración relativa del analito presente en la
muestra analítica utilizando exclusivamente la zona de detección
(31). Así pues, el dispositivo analítico (20) también puede incluir
una zona de calibración (32). En esta realización, la zona de
calibración (32) está formada sobre la membrana porosa (23) y
colocada más abajo de la zona de detección (31). La zona de
calibración (32) incluye un reactivo de captura que es capaz de
unirse a cualquier sonda no capturada restante que pase a través de
la longitud de la membrana (23). El reactivo de captura utilizado
en la zona de calibración (32) puede ser igual o distinto del
reactivo de captura utilizado en la zona de detección (31). Además,
al igual que ocurre en la zona de detección (31), la zona de
calibración (32) también puede incluir cualquier número de regiones
de calibración diferenciadas en cualquier dirección, de forma que
un usuario pueda determinar mejor la concentración de un analito
determinado presente en una muestra analítica. Cada región puede
contener los mismos reactivos de captura, o puede contener
distintos reactivos de captura que permitan capturar sondas
distintas.
Las regiones de calibración pueden estar
precargadas sobre la membrana porosa (23) con cantidades distintas
del reactivo de captura, de manera que cada región de calibración
genere una intensidad de señal distinta tras la migración de las
sondas. La cantidad total de elemento de unión incluido en cada
región de calibración puede variarse utilizando regiones de
calibración de diferentes tamaños y/o variando la concentración o el
volumen del reactivo de captura en cada una de las regiones de
calibración. Si se desea, puede utilizarse un exceso de sondas en
el dispositivo analítico (20), de modo que cada región de
calibración alcance su potencial de intensidad de señal completo y
predeterminado. Es decir, la cantidad de sondas que se depositan
sobre las regiones de calibración viene predeterminada, debido a
que la cantidad del reactivo de captura utilizado en las regiones
de calibración se fija en un nivel predeterminado y conocido.
En general, se pueden construir varios tipos de
dispositivos para un ensayo rápido según la presente invención. En
este sentido, ahora se describirán con más detalle varias
realizaciones de la presente invención. No obstante, debe
entenderse que las realizaciones descritas a continuación se
incluyen meramente a título ilustrativo, y la presente invención
contempla asimismo otras realizaciones. Por ejemplo, haciendo
referencia a las figuras 3-4, se muestra una
realización particular en la que las sondas (41) se utilizan para la
detección y las sondas (43) se utilizan para la calibración. En
esta realización, las sondas de detección (41) y las sondas de
calibración (43) se aplican a la almohadilla conjugada (22) y, por
consiguiente, son capaces de fluir a través del dispositivo (20)
(dirección ilustrada por la flecha -L-) una vez puestas en
comunicación con la muestra analítica. Las sondas de detección (41)
se conjugan con un elemento de unión específica (90) para un analito
(A) de modo que, al ponerse en contacto con el analito (A) las
sondas (41) se unen al mismo para formar los complejos de
analito/sonda (49).
Según se muestra en la figura 3, los complejos
de analito/sonda (49), todo el analito (A) libre y las sondas de
calibración (43) fluyen desde la almohadilla conjugada (22) a través
de la membrana porosa (23) hasta que alcanzan la zona
cromatográfica (35) sobre la que se encuentran dispuestas numerosas
partículas microporosas (50). Los complejos (49) de mayor tamaño y
las sondas de calibración (43) fluyen fácilmente a través de los
espacios (52) existentes entre las partículas (50), mientras que el
analito (A) no complejado de menor tamaño fluye por el interior de
los microporos de las partículas (50) a una menor velocidad.
Seguidamente, los complejos de analito/sonda (49) fluyen a través
del dispositivo (20) hasta que alcanzan la zona de detección (31),
en la que se unen a un reactivo de captura (91), tal como un
anticuerpo, para formar complejos de tipo sándwich (53). Además,
las sondas de calibración (43) fluyen hasta la zona de calibración
(32) y se unen a un reactivo de captura (no ilustrado), tal como un
polielectrolito. A continuación, según se muestra la figura 4, el
analito (A) no complejado se desplaza a través de la zona
cromatográfica (35) hasta alcanzar la zona de detección (31). No
obstante, dado que los complejos (49) ya están unidos al reactivo de
captura, el analito (A) se mueve a través de la zona de detección
(31) y de la zona de calibración (32) hasta que alcanza la
almohadilla absorbente (28). Así pues, en la zona de detección
(31), la cantidad de analito presente puede calcularse a partir de
la intensidad de la señal de las sondas de detección (41). Si se
desea, esta intensidad de la señal puede calibrarse mediante la
intensidad de la señal de las sondas de calibración (43) en la zona
de calibración (32). Las intensidades de las señales se pueden
medir visualmente o con ayuda de un dispositivo, tal como un lector
de fluorescencia.
Aunque anteriormente se han descrito diversas
realizaciones de configuraciones del dispositivo, debe entenderse
que un dispositivo según la presente invención puede tener, en
general, cualquier configuración deseada según la reivindicación 1,
y no es necesario que contengan todos los componentes descritos
anteriormente. Por ejemplo, en la Patente U.S.A. Nº 5.395.754
concedida a Lambotte, et al.; 5.670,381 concedida a Jou,
et al.; y 6.194.220 concedida a Malick, et al. se
describen otras diversas configuraciones del dispositivo y/o
formatos de la prueba analítica.
Los presentes inventores han descubierto que la
presencia de una zona cromatográfica en la membrana porosa de un
dispositivo analítico permite reducir de manera efectiva el
"efecto prozona" de una forma sencilla, eficaz y relativamente
económica. En particular, pueden disponerse sobre la zona
cromatográfica diversas partículas microporosas para permitir que
los complejos analito/sonda, de mayor tamaño, alcancen la zona de
detección antes que cualquier analito no complejado. Por
consiguiente, el analito no complejado no compite con los complejos
por los sitios de unión disponibles en la zona de detección. Debido
a que se impide que el analito no complejado ocupe un número
sustancial de sitios de unión de la zona de detección, se puede
limitar la incidencia de los resultados "falsos negativos", e
incluso a concentraciones del analito relativamente altas.
Si bien la invención se ha descrito con detalle
haciendo referencia a las realizaciones específicas de la misma, se
observará que los expertos en la materia, tras leer y comprender la
descripción anterior, podrán concebir fácilmente alteraciones,
variaciones o equivalentes de estas realizaciones. Por consiguiente,
el alcance de la presente invención debería considerarse según lo
dispuesto en las reivindicaciones adjuntas.
Claims (22)
1. Dispositivo para un ensayo rápido para
detectar la presencia o cantidad de un analito contenido en una
muestra analítica, que comprende una membrana porosa que está en
comunicación con sondas de detección conjugadas capaces de generar
una señal de detección, en el que dichas sondas de detección
conjugadas están configuradas de forma que se combinen con el
analito en la muestra analítica al ponerse en contacto con el mismo,
de manera que se forman complejos analito/sonda y analito no
complejado, y en el que se adhieren elementos de unión específica a
las sondas para formar las sondas conjugadas, en el que dicha
membrana porosa define:
una zona cromatográfica, dentro de la que se
encuentran inmovilizadas multitud de partículas microporosas, en la
que dichas partículas microporosas están configuradas de forma que
el analito no complejado fluye a través de la zona cromatográfica a
menor velocidad que los complejos analito/sonda; y
una zona de detección situada a continuación de
la zona cromatográfica, dentro de la que se inmoviliza un reactivo
de captura que está configurado para enlazarse a los complejos de
analito/sonda, de manera que los complejos generan una señal de
detección mientras se encuentran en la zona de detección, zona en la
que se puede determinar la cantidad de analito presente en la
muestra analítica a partir de la señal de detección.
2. Dispositivo para un ensayo rápido, según la
reivindicación 1, en el que las partículas microporosas pueden
definir multitud de espacios entre las mismas, y estos espacios
tienen un tamaño medio que es mayor que el tamaño medio de los
microporos de dichas partículas.
3. Dispositivo para un ensayo rápido, según la
reivindicación 1, en el que el diámetro medio de dichos microporos
es menor que aproximadamente 100 nanómetros.
4. Dispositivo para un ensayo rápido, según la
reivindicación 1, en el que el diámetro medio de dichos microporos
se encuentra entre aproximadamente 10 y aproximadamente 60
nanómetros.
5. Dispositivo para un ensayo rápido, según la
reivindicación 1, en el que dichas partículas microporosas se
seleccionan entre el grupo compuesto por poliestirenos,
poliacrilamidas, poliacrilonitrilos, esferas de sílice, y
combinaciones de los anteriores.
6. Dispositivo para un ensayo rápido, según la
reivindicación 1, en el que la superficie de dichas partículas
microporosas es químicamente inerte para el analito.
7. Dispositivo para un ensayo rápido, según la
reivindicación 1, en el que dichas sondas de detección conjugadas
comprenden una sustancia seleccionada entre el grupo compuesto por
cromógenos, catalizadores, compuestos fluorescentes, compuestos
quimioluminiscentes, compuestos fosforescentes, compuestos
radiactivos, marcadores visuales directos, liposomas, y
combinaciones de los anteriores.
8. Dispositivo para un ensayo rápido, según la
reivindicación 1, en el que dicha membrana porosa contiene además
una zona de calibración capaz de generar una señal de calibración,
zona en la que se puede determinar la cantidad de analito presente
en la muestra analítica a partir de dicha señal de detección según
la calibración realizada a partir de dicha señal de
calibración.
9. Dispositivo para un ensayo rápido, según la
reivindicación 8, en el que dicha membrana porosa se encuentra en
comunicación con las sondas de calibración, y dichas sondas de
calibración generan dicha señal de calibración cuando están
presentes dentro de dicha zona de calibración.
10. Dispositivo para un ensayo rápido, según la
reivindicación 1, en el que el dispositivo es un dispositivo
analítico de tipo sándwich.
11. Dispositivo para un ensayo rápido, según
cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que
el diámetro medio de dichas partículas microporosas se encuentra
entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 nanómetros.
12. Dispositivo para un ensayo rápido, según
cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que
el diámetro medio de dichas partículas microporosas se encuentra
entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 nanómetros.
13. Dispositivo para un ensayo rápido, según
cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que
dichos elementos de unión específica son anticuerpos.
14. Dispositivo para un ensayo rápido, según
cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que
dicho reactivo de captura es un anticuerpo.
15. Procedimiento para la detección de la
presencia o cantidad de un analito presente en una muestra
analítica, que comprende:
i) disponer un dispositivo para un ensayo rápido
que comprende una membrana porosa que está en comunicación con
sondas de detección conjugadas capaces de generar una señal de
detección, en la que elementos de unión específicos se adhieren a
las sondas para formar las sondas conjugadas, y dicha membrana
porosa define una zona cromatográfica, dentro de la que se
inmovilizan varias partículas porosas y una zona de detección
situada a continuación de la zona cromatográfica, dentro de la que
se inmoviliza un reactivo de captura;
ii) poner en contacto una muestra analítica que
contiene el analito con dichas sondas de detección conjugadas, de
manera que se forman complejos de analito/sonda y analito no
complejado; y
iii) dejar que dichos complejos de analito/sonda
y dicho analito no complejado alcancen dicha zona cromatográfica y
después dicha zona de detección, en la que dichos complejos de
analito/sonda alcanzan dicha zona detección antes que dicho analito
no complejado.
16. Procedimiento, según la reivindicación 15,
en el que las partículas microporosas definen una multitud de
espacios entre las mismas, y estos espacios tienen un tamaño medio
que es mayor que el tamaño medio de los microporos de dichas
partículas.
17. Procedimiento, según la reivindicación 15,
en el que dichas partículas microporosas se seleccionan entre el
grupo compuesto por poliestirenos, poliacrilamidas,
poliacrilonitrilos, esferas de sílice, y combinaciones de los
anteriores.
18. Procedimiento, según la reivindicación 15,
en el que la superficie de dichas partículas microporosas es
químicamente inerte para el analito.
19. Procedimiento, según la reivindicación 15,
que comprende además medir la intensidad de la señal de detección
generada dentro de dicha zona de detección.
20. Procedimiento, según la reivindicación 15,
en el que dicha membrana porosa contiene además una zona de
calibración capaz de generar una señal de calibración, en la que se
puede determinar la cantidad de analito presente en la muestra
analítica a partir de dicha señal de detección según la calibración
realizada a partir de dicha señal de calibración.
21. Procedimiento, según la reivindicación 20,
en el que dicha membrana porosa se encuentra en comunicación con
las sondas de calibración, y dichas sondas de calibración generan
dicha señal de calibración cuando están presentes dentro de dicha
zona de calibración.
22. Procedimiento, según la reivindicación 21,
que comprende además generar una curva de calibración representando
la intensidad de la señal de detección calibrada contra la
intensidad de la señal de calibración correspondiente a diversas
concentraciones predeterminadas de analito.
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