ES2312633T3 - Formulaciones acuosas de proteinas de liberacion sostenida. - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica que comprende: a) una cantidad farmacéuticamente activa de eritropoyetina; b) un agente de tamponado del pH farmacéuticamente aceptable para proporcionar un pH en el intervalo de pH de 4,5 a 7,5; c) un agente de tonicidad en el intervalo de concentración de 0 a 200 milimoles; y d) carboximétil éter celulosa sódica (CMC) en un intervalo de concentración de 0,5% a 7% de peso total en la fórmula, teniendo dicha CMC un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 50.000 daltons a aproximadamente 1.000.000 daltons; y e) estando el pH de la concentración de agente de tamponado comprendido en el intervalo de 10 mM a 30 mM y consistiendo el agente de tamponado de pH en un sistema de tampón de fosfato sódico monobásico/fosfato sódico dibásico.
Description
Formulaciones acuosas de proteínas de liberación
sostenida.
La presente invención proporciona formulaciones
farmacéuticas de liberación sostenida acuosas de polímero de
carboximetil éter celulosa que contienen eritropoyetina y a un
método para su fabricación. La presente invención proporciona
también métodos para el uso de las formulaciones farmacéuticas, que
proporcionan una serie de nuevos beneficios, entre los que se
incluyen una mayor eficacia, seguridad, comodidad para el paciente
y tolerancia por parte del paciente.
Gracias a los recientes avances en las
tecnologías de ingeniería celular y genética, se pueden producir en
grandes cantidades proteínas conocidas por poseer diversas acciones
farmacológicas in vivo para aplicaciones farmacéuticas. Una
de las principales limitaciones del desarrollo de productos
terapéuticos de proteína es la preparación de formulaciones
farmacéuticas de proteínas estables. Las proteínas terapéuticas se
administran típicamente a través de frecuentes inyecciones, ya que
la proteína como agente activo por lo general tiene una corta vida
in vivo y una bio-disponibilidad oral
insignificante, y esto supone una carga física significativa para
el paciente y un coste de administración asociado. Por consiguiente,
existe un gran interés actualmente por desarrollar y evaluar
formulaciones de liberación sostenida. Las formulaciones de
liberación sostenida efectivas pueden proporcionar un medio para
controlar los niveles de ingrediente activo en la sangre y, además,
proporcionan una mayor eficacia, seguridad, comodidad para el
paciente y tolerancia por parte del paciente.
Hasta la fecha, se cuenta principalmente con dos
mecanismos para conseguir una liberación sostenida de un producto
terapéutico de proteína: 1) modificación de la proteína para
aumentar la duración de la proteína, típicamente, reduciendo la
velocidad de eliminación; y 2) preparación de formulaciones de
liberación sostenida de proteína encapsulada en microesferas de
polímero. La ventaja de generar formulaciones de liberación
sostenida consiste en que, en teoría, se podría utilizar la
formulación para muchos productos terapéuticos de proteína.
En la publicación PCT WO 99/15154 (Tracy y
cols.), las patentes EE.UU. Nº 5.674.534 y 5.716.644 (ambas para
Zale y cols.), la publicación PCT WO 96/40073 (Zale y cols) y la
publicación PCT WO 00/38651 (Shah y cols.), se exponen ejemplos de
formulaciones de liberación sostenida de microesferas de
polímero.
En las patentes EE.UU. Nº 5.674.534 y 5.716.644
y la publicación PCT WO 96/40073 se describen matrices poliméricas
que contienen partículas de eritropoyetina que están estabilizadas
contra la agregación con una sal.
Desgraciadamente, la inestabilidad de la mayoría
de las proteínas (v.g., desnaturalización y pérdida de bioactividad
tras su exposición a calor, disolventes orgánicos, etc.) ha limitado
en gran medida el desarrollo y evaluación de sus formulaciones de
liberación sostenida. Por otra parte, estas técnicas no son
aplicables de una forma tan amplia como se anticipaba de forma
general, ya que la variabilidad bioquímica de las proteínas influye
en gran medida en la tolerancia de cada proteína individual a las
condiciones requeridas para producir microesferas.
La publicación PCT WO 00/38651 describe una
composición farmacéutica que contiene una proteína en una matriz
polimérica que tiene propiedades de gelificación/desgelificación
como respuesta al pH y el calor. Es posible preparar estas
formulaciones sin exponerlas al calor o disolventes orgánicos, sino
que se caracterizan por el uso de hidrogeles modificados. El uso de
hidrogeles termoestables adolece de dificultades en la fabricación
no deseables y, por lo tanto, es impracticable a nivel comercial hoy
en día. Otra característica no deseable de dichos hidrogeles
modificados es que su biocompatibilidad o inmunogenicidad está
insuficientemente caracterizada.
En la patente EE.UU. Nº 4.717.717 para A. L.
Finkenaur se describen composiciones de factor de crecimiento
epidérmico que se estabilizan contra la pérdida de actividad
biológica mediante la presencia de un polímero de celulosa. No
existe descripción alguna de las propiedades de liberación sostenida
in vivo de estas formulaciones.
La patente EE.UU. Nº 5.457.093 para Cini y
cols., describe formulaciones de gel que contienen factores de
crecimiento que se utilizan en aplicaciones oftálmicas y tópicas. No
existe descripción alguna del uso de estas formulaciones para
administración parenteral, ni tampoco se hace ninguna sugerencia en
cuanto a que estas formulaciones pudieran tener propiedades de
liberación sostenida in vivo.
En WO-A-97/07788
se describe la administración subcutánea de cámaras poliméricas de
eritropoyetina (EPO) en un vehículo que comprende carboxmetil
celulosa de baja viscosidad al 2% (cmc), glicerol al 1%, NaCl al
0,9% y gelatina al 0,5%. Los microcámara comprenden PLGA y una
agregación de una formulación EPO estabilizada que comprende EPO al
9,9% y tampones fosfato al 10%.
Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad
de contar con formulaciones de liberación sostenida parenterales de
eritropoyetina que puedan fabricarse fácilmente y que proporcionen
estabilidad de la proteína como agente activo contenida en
ellas.
La presente invención proporciona un método para
preparar formulaciones farmacéuticas de liberación sostenida
acuosas de eritropoyetina para administración parenteral. La
presente invención proporciona asimismo una formulación
farmacéutica de eritropoyetina que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente activa de
eritropoyetina;
b) un agente de tamponado del pH
farmacéuticamente aceptable para proporcionar un pH en el intervalo
de pH de 4,5 a 7,5;
c) un agente de tonicidad en el intervalo de
concentración de aproximadamente 0 a aproximadamente 200 milimoles;
y
d) carboximétil éter celulosa sódica (CMC) en un
intervalo de concentración de 0,5% a 7% de peso total en la
fórmula, teniendo dicha CMC un peso molecular en el intervalo de
aproximadamente 50.000 daltons a aproximadamente 1.000.000
daltons;
estando el pH de la concentración de agente de
tamponado comprendido en el intervalo de 10 mM a 30 mM y
consistiendo el agente de tamponado de pH en un sistema de tampón
de fosfato sódico monobásico/fosfato sódico dibásico.
Las formulaciones de la presente invención
utilizan polímero de CMC que se encuentra principalmente en estado
de solución en lugar de un estado de
micro-partículas.
Las formulaciones de la invención se pueden
administrar dentro de un amplio abanico de intervalos deseados,
incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellos, tres veces cada dos
semanas, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez
cada tres semanas, una vez al mes, una vez cada cinco semanas, una
vez cada seis semanas o a cualquier otro intervalo de tiempo o
combinación de los intervalos de tiempo que pueda ser deseable para
un paciente en particular.
La figura 1 es un gráfico de la farmacocinética
de las formulaciones de liberación sostenida CMC-1,
CMC-2, CMC-3, CMC-4
ilustrada como una media de la concentración de epoyetina alfa en
plasma frente al tiempo.
La figura 2 es un gráfico de la farmacodinámica
de formulaciones de liberación sostenida CMC-1,
CMC-2, CMC-3, CMC-4
ilustrado como un cambio en el porcentaje de reticulocitos frente al
tiempo.
La figura 3 es un gráfico de la farmacodinámica
de formulaciones de liberación sostenida CMC-1,
CMC-2, CMC-3, CMC-4
ilustrado como un cambio de la cantidad de hemoglobina frente al
tiempo.
La figura 4 es un gráfico de la farmacodinámica
de formulaciones de liberación sostenida CMC-1,
CMC-2, CMC-3, CMC-4
ilustrado como un cambio en el número de glóbulos rojos frente al
tiempo.
La figura 5 es un gráfico de la farmacodinámica
de lote clínico de CMC-EPO ilustrado como la media
de la concentración de epoyetina alfa en plasma frente al
tiempo.
La figura 6 es un gráfico de la farmacodinámica
de lote clínico de CMC-EPO ilustrado como un cambio
del porcentaje de reticulocitos frente al tiempo.
La figura 7 es un gráfico de la farmacodinámica
de lote clínico de CMC-EPO ilustrado como un cambio
en la cantidad de hemoglobina frente al tiempo.
La figura 8 es un gráfico de la farmacodinámica
de lote clínico de CMC-EPO ilustrado como un cambio
en el número de glóbulos rojos de la sangre frente al tiempo.
Tal como se utiliza aquí, "eritropoyetina"
o "EPO" deberá incluir los polipéptidos y proteínas que tienen
la actividad biológica de eritropoyetina humana recombinante
(rhEPO), así como los análogos de eritropoyetina, isoformos de
eritropoyetina, sucedáneos de eritropoyetina, fragmentos de
eritropoyetina, proteínas de eritropoyetina híbridas, oligómeros y
multímeros de proteínas de fusión de los que se han mencionado,
homólogos de los que se han mencionado, variantes del patrón de
glucosilación de los que se han mencionado y muteínas de los que se
han mencionado, independientemente de la actividad biológica de los
mismos, y además independientemente del método de síntesis o
fabricación de los mismos, incluyendo, sin limitarse sólo a ellos,
métodos recombinante (ya sea producido desde ADNc o ADN genómico),
sintéticos, transgénicos y activados genéticamente. Entre los
ejemplos específicos de eritropoyetina se incluyen, Epoyetina alfa
(EPREX®, ERYPO®, PROCRIT®), proteína de estimulación de
eritropoyesis nueva (NESP^{TM}, ARANESP^{TM}, darbepoyetina
alfa) como, por ejemplo, el análogo hiperglucosilado de
eritropoyetina humana recombinante (Epoyetina), descrito en la
solicitud de patente europea EP6440619, análogo de eritropoyetina
humana (como por ejemplo las proteínas de fusión de albúmina de
suero humano descritas en la solicitud de patente internacional WO
9966054), mutantes de eritropoyetina descritos en la solicitud de
patente internacional WO 9938890, eritropoyetina omega, que se
pueden producir a partir de un fragmento de restricción Apa I del
gen de eritropoyetina humano descrito en la patente EE.UU. Nº
5.688.679, eritropoyetina humana glucosilada alterada descrita en la
solicitud de patente internacional WO 9911781 y EP1064951, análogos
de eritropoyetina conjugados con PEG descritos en WO 9805363 o la
patente EE.UU. Nº 5.643.575. Entre los ejemplos específicos de
líneas celulares modificadas para la expresión de eritropoyetina
humana endógena se incluyen los descritos en las solicitudes de
patente internacional WO 9905268 y WO 9412650. La forma de EPO
generalmente preferida es EPO humana recombinante purificada
(rhEPO), que está formulada y se distribuye actualmente con las marcas comerciales EPREX®, ERYPO®, PROCRIT® o ARANESP^{TM}.
(rhEPO), que está formulada y se distribuye actualmente con las marcas comerciales EPREX®, ERYPO®, PROCRIT® o ARANESP^{TM}.
Tal como se utiliza aquí, el término
"proteína" incluye péptidos, polipéptidos, moléculas de
consenso, análogos, derivados o combinaciones de ellos. El término
"proteína" abarca secuencias de polipéptido que contienen
aminoácidos modificados y glucoproteínas, o proteínas que contienen
al menos una cadena lateral de serina, treonina, o arginina que
lleva una fracción de hidrato de carbono. También se incluyen los
polipéptidos que tienen sustituciones de aminoácido que son
"conservadoras" con arreglo a la acidez, la carga, la
hidrofobicidad, la polaridad, el tamaño y otras características
conocidas entre las personas especializadas en la técnica.
Consultar de forma general, Creighton, Proteins, W.H. Freeman and
Company, NY (1984) pp. 498. Por lo general, se pueden introducir
uno o más cambios en aminoácidos seleccionados siempre y cuando el
cambio preserve la actividad biológica global de la proteína.
Pueden estar presentes también pequeñas extensiones amino
terminales, como por ejemplo un radical metionina o serina amino
terminal, un péptido ligador pequeño de hasta aproximadamente
veinte o veinticinco radicales, o una extensión pequeña que facilite
la purificación, como por ejemplo un tracto
poli-histidina, un epítopo antigénico o un dominio
de unión. Consultar, de forma general, Ford y cols., Protein
Expression and Purification (1991) 2: 95-107. Los
polipéptidos o los análogos de los mismos pueden contener también
uno o más análogos de aminoácido, como por ejemplo péptidomiméticos.
Las personas especializadas en la técnica serán capaces fácilmente
de adaptar una proteína deseada como agente activo a las
composiciones de la presente invención.
El término "sujeto" tal como se utiliza en
el presente documento, se refiere a un animal, preferiblemente un
mamífero, siendo sobre todo preferible un ser humano, que es objeto
de tratamiento, observación o experimentación.
La cantidad de proteína utilizada en las
formulaciones de la presente invención variará según la potencia
biológica de la proteína, así como de la potencia deseada de la
formulación, pero generalmente contendrá aproximadamente 1
\mug/ml a aproximadamente 2000 \mug/ml de proteína por
formulación. Específicamente, las formulaciones que contienen
eritropoyetina de la presente invención pueden contener una
"cantidad farmacéuticamente aceptable de eritropoyetina",
generalmente de aproximadamente 1000 IU/ml a aproximadamente 180.000
IU/ml de eritropoyetina, siendo 120.000 IU aproximadamente 1000
\mug. La eritropoyetina puede proporcionarse en forma de solución
acuosa de un reactivo de volumen que se diluye en la formulación de
la presente invención, o se puede proporcionar como un reactivo
deshidratado y reconstituirse utilizando una cantidad apropiada de
formulación acuosa. Entre los reactivos deshidratados se incluyen
por ejemplo eritropoyetina liofilizada o deshidratada por aspersión.
Cuando se proporciona la eritropoyetina como un reactivo de volumen
en las formulaciones de alta potencia (v.g., más de 100.000 IU/ml),
es preferible que el reactivo de volumen de eritropoyetina se
proporcione en una solución tamponada con fosfato. La razón de ello
es que para el paciente supone una mayor incomodidad las altas
concentraciones de tampones de ácido cítrico que se utilizan
típicamente en la preparación de eritropoyetina humana
recombinante. Se consigue el intercambio de tampón utilizando los
métodos que se conocen dentro de la especialidad, como por ejemplo
diafiltración o diálisis para proporcionar un volumen de EPO que
contiene menos de 1 milimol de citrato.
La cantidad de agente de tamponado utilizada en
las composiciones farmacéuticas de la presente invención depende en
gran medida del tampón utilizado en particular y del pH de la
formulación deseado. La concentración de los iones de tamponado se
encuentra dentro del intervalo de 10 mM a 30 mM. El sistema de
tamponado es un sistema de fosfato sódico dibásico y fosfato sódico
monobásico. Se puede añadir a las formulaciones un agente de ajuste
del pH como por ejemplo, pero sin limitarse sólo a ellos, ácido
clorhídrico, ácido cítrico, hidróxido sódico o una sal de
cualquiera de ellos, en particular citrato sódico, para ajustar el
pH de la formulación dentro del intervalo de pH de la formulación
que se desee. Una de las metas de estas formulaciones consiste en
reducir al mínimo la incomodidad para el paciente que va asociada
con la administración subcutánea de formulaciones tamponadas con
citrato. Por consiguiente, son particularmente preferibles los
sistemas de tampón fosfato en todas las formulaciones de la
presente invención, tanto en el reactivo de volumen de proteína
acuosa como en el componente de tampón de la formulación.
El intervalo de pH para las formulaciones con
contenido en proteína de la presente invención está comprendido
entre pH 4,5 y 7,5. El intervalo de pH preferible para las
formulaciones que contienen eritropoyetina según la presente
invención está comprendido entre aproximadamente un pH 6,5 o un pH
6,9 hasta aproximadamente 7,4.
Se pueden emplear uno o más agentes de tonicidad
iónicos en las formulaciones de la presente invención. Un agente de
tonicidad iónico es un agente capaz de hacer que las formulaciones
de la presente invención sean iso-osmóticas o casi
iso-osmóticas con la sangre humana y lleva una carga
positiva o negativa en soluciones acuosas. Los agentes de tonicidad
adecuados típicos son muy conocidos en la técnica y entre ellos se
incluyen, sin limitarse sólo a ellos, cloruro sódico, cloruro
potásico, sulfato de amonio, glicina u otros amino ácidos. Entre
los agentes de tonicidad de la presente invención preferibles se
incluyen, sin limitarse sólo a ellos NaCl, KCl, y glicina,
utilizándose dicho agente en una concentración comprendida dentro
del intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 170 milimoles.
Es preferible el uso de cloruro sódico como agente de tonicidad en
las formulaciones de la presente invención a una concentración
comprendida entre aproximadamente 75 mM y aproximadamente 100 mM.
El tipo de agente de tonicidad y su concentración pueden influir en
las propiedades de liberación sostenida de las formulaciones. En
las formulaciones que contienen más de un agente de tonicidad, la
concentración total de los agentes de tonicidad es generalmente
menos de 200 mM.
Se utiliza carboximetil éter celulosa sódica
(CMC - CAS # 9004-32-4) que tiene un
peso molecular de aproximadamente 50.000 a 1.000.000 en las
formulaciones de la presente invención en un intervalo de
concentración de 0,5% a aproximadamente 7% del peso total de la
fórmula, preferiblemente entre aproximadamente 0,5% y
aproximadamente 2%, siendo sobre todo preferible aproximadamente
2%. La concentración de la CMC utilizada varía en función de la
identidad y de la cantidad de la proteína utilizada en la
formulación. Se analiza la actividad de liberación sostenida de la
formulación comparando las propiedades farmacocinéticas de una
formulación que contiene CMC con otra formulación que no contiene
CMC, que sería idéntica por lo demás. Generalmente, son preferibles
las formulaciones que contienen de 0,5% a aproximadamente 2% de CMC
por la facilidad de fabricación que suponen y porque son fáciles de
administrar por inyección. Generalmente, existe una relación entre
la cantidad de proteína en la formulación, la cantidad de CMC en la
formulación y las propiedades farmacocinéticas de la formulación.
Las formulaciones que contienen más proteínas requieren mayores
cantidades de CMC para proporcionar las propiedades de liberación
sostenida. La cantidad de proteína/CMC se puede expresar como una
relación de proteína (en microgramos) a un % de CMC (gramos por
cada 100 mL). Las formulaciones preferibles de EPO contienen una
relación inferior o igual a 660 \mug EPO/% CMC.
La expresión "liberación sostenida" tal
como se utiliza aquí se refiere a propiedades farmacocinéticas
beneficiosas de la formulación. Los parámetros farmacocinéticos se
pueden calcular aplicando los métodos que se conocen en la
especialidad, o tal como se describe en el presente documento. Por
ejemplo, sin que sirva de limitación, se pueden calcular uno o más
de los parámetros farmacocinéticos según métodos independientes de
modelo utilizando el programa informático WinNonlin, versión 1.1
(Scientific Consulting, Incorporation, Apex, NC). Se pueden
considerar diversas propiedades farmacocinéticas cuando se evalúan
las propiedades de liberación sostenida de una formulación de la
presente invención. Por ejemplo, pero sin que sirva de limitación,
se pueden evaluar los siguientes parámetros farmacocinéticos para
determinar las propiedades de liberación sostenida de las
formulaciones de la presente invención:
Concentración en suero pico (C_{max}):
La concentración en suero máxima de una proteína observada. Una
formulación de liberación sostenida puede tener una C_{max} más
baja que una formulación de liberación no sostenida similar debido
a una absorción más lenta en la circulación.
Tiempo para C_{max} (t_{max}): El
tiempo en el que se produce la C_{max}. Una formulación de
liberación sostenida puede tener un T_{max} más prolongado que
una formulación de liberación no sostenida similar debido a una
difusión más lenta en la circulación.
Vida media terminal (t_{1/2}): Una
formulación de liberación sostenida puede tener un T_{1/2} más
prolongado que una formulación de liberación no sostenida
similar.
Sin pretender establecer una teoría limitativa,
los autores de la invención contemplan que las propiedades de
liberación sostenida de estas formulaciones tienen lugar a través de
una combinación de interacción hidrófoba de la proteína con la CMC
y una interacción iónica entre la proteína y CMC. Al pH descrito,
tanto la proteína como la CMC llevan una carga negativa y, de este
modo, otro componente, posiblemente el agente de tonicidad cargado,
forma un "puente iónico" similar al puente de sal, tan conocido
de las interacciones bioquímicas. La interacción entre la proteína,
CMC y/o el agente de tonicidad iónico es suficientemente fuerte como
para retardar la difusión de la proteína desde el sitio de
inyección sin quedar permanentemente retenido en el sitio. Para las
personas especializadas en la técnica será enseguida evidente que
las formulaciones de la presente invención se pueden aplicar de
forma general a la administración parenteral de proteínas
terapéuticas que no son eritropoyetina, incluyendo, pero sin
limitarse sólo a ellas, interferones, factor de estimulación de
colonia de granulocitos, insulina, anticuerpos y fragmentos de
anticuerpos, somatotropina, activador de plasminógeno de tejido,
interleuquinas y antígenos para respuestas inmunes. En las
formulaciones de la presente invención se utiliza polímero de CMC
que se encuentra principalmente en un estado de solución, más que en
un estado de micropartículas, si bien puede ser adecuado un amplio
abanico de proporciones de polímero de CMC en micropartículas a
polímero de CMC que no está en microparticulas para su uso en las
formulaciones de la presente invención.
Las formulaciones de la presente invención se
preparan mezclando los reactivos de formulación en una solución
acuosa de manera que los componentes se mezclen sustancialmente de
forma uniforme de modo que ninguno de los reactivos se pueda
localizar. Ventajosamente, todos los componentes de la formulación,
a excepción del componente de proteína, se pueden preparar y
ajustar a unas condiciones adecuadas para la proteína antes de
añadir el componente de proteína. Alternativamente, se puede
diafiltrar el reactivo de volumen de proteína en un sistema de
tampón apropiado, preferiblemente un tampón fosfato, y se pueden
añadir los demás reactivos a la proteína de volumen, y se puede
ajustar la concentración de la proteína de volumen apropiadamente
hasta la potencia deseada.
Un método de formulación preferible para las
formulaciones que contienen eritropoyetina de la presente
invención, así como otras formulaciones con contenido en proteína de
manera general, comprende las etapas de:
a) diafiltración de una solución de volumen de
EPO humana recombinante contra un tampón fosfato de 10 a 30
milimolar para proporcionar un volumen de EPO tamponado con fosfato
que contiene menos de 1 mM de ácido cítrico;
b) mezclado de una cantidad de CMC con el
volumen de EPO tamponado con fosfato suficiente para proporcionar
una concentración final de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 7%
de CMC;
c) mezclado de una cantidad de NaCl con el
volumen de EPO tamponado con fosfato suficiente para proporcionar
una concentración final de aproximadamente 0 mM a aproximadamente
170 mM de NaCl; y
d) ajuste del volumen de EPO con agua suficiente
para proporcionar el volumen de formulación final y la potencia de
EPO determinados previamente.
Las formulaciones de la presente invención se
administran a un sujeto que lo necesita por administración por vía
parenteral, excluyéndose la administración intravenosa. Las rutas de
administración parenteral en concreto incluyen, sin limitarse sólo
a ellas, rutas de administración intramuscular, subcutánea,
intraperitoneal, intracerebral, intraventricular,
intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraspinal y/o
peri-espinal por suministro a través de agujas
intracraneales o intravertebrales y/o catéteres con o sin
dispositivos de bomba. La ruta de administración puede
seleccionarse en función de la indicación terapéutica de la proteína
farmacéuticamente activa.
Se puede administrar la eritropoyetina (EPO)
directamente en el tejido neuronal a través de las rutas de
administración intracerebral, intraventricular,
intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraspiral
y/o peri-espinal por suministro a través de agujas
intracraneales o intravertebrales y/o catéteres con o sin
dispositivos de bomba.
La expresión "terapéuticamente efectiva"
tal como se utiliza haciendo referencia a la administración de EPO,
se refiere a aproximadamente 1 a 10000 I.U/kg, preferiblemente de
aproximadamente 50 a 2000 I.U./kg, más preferiblemente de
aproximadamente 50 a 600 I.U./kg siendo sobre todo preferible de
aproximadamente 50 a 300 I.U./kg de peso corporal, especialmente
cuando se administra la eritropoyetina por vía subcutánea.
Ventajosamente, las formulaciones de la presente invención se
pueden administrar a un sujeto que responde a ellas con la
frecuencia o los intervalos de tiempo entre una administración y
otra que se deseen, sin reducir la eficacia. En un régimen de
dosificación preferible, se administra al sujeto las formulaciones
de liberación sostenida de la presente invención tres veces cada
dos semanas, una vez cada semana, una vez cada dos semanas, una vez
cada tres semanas, una vez al mes, una vez cada cinco semanas, una
vez cada seis semanas, y a intervalos más o menos frecuentes, o
combinando una o más de las frecuencias o intervalos de tiempo
citados, según se desee. La dosificación diaria efectiva de
eritropoyetina (EPO) es preferiblemente de aproximadamente 4000 a
aproximadamente 9000 I.U. (equivalente a entre aproximadamente
60.000 I.U. y aproximadamente 120.000 I.U. cada dos semanas). Es
sobre todo preferible que la dosificación diaria efectiva de
eritropoyetina (EPO) sea 5715 I.U. (equivalente a aproximadamente
80.000 I.U. cada dos semanas). Un régimen de dosificación preferible
puede consistir en una vez cada tres semanas, en particular para
sujetos que reciben quimioterapia para el tratamiento del cáncer,
ya que muchos regímenes quimioterapéuticos se administran siguiendo
un plan de una vez cada tres semanas. No obstante, cualquier plan
de dosificación de una proteína terapéutica, como EPO, formulada con
arreglo a la presente invención, puede coordinarse fácilmente con
las visitas regulares al médico encargado o con el plan de
dosificación de otro agente, como por ejemplo un agente
anti-tumor, según sea deseable para el paciente.
Esto permite la administración simultáneamente o en paralelo del
régimen de EPO y el régimen de quimioterapia, proporcionando un
beneficio económico y deseable para el sujeto. La administración de
EPO se retrasa o se detiene si el paciente, hombre o mujer,
presenta un nivel de hemoglobina que excede aproximadamente 18 g/dL
para un ser humano de sexo masculino y aproximadamente 16 g/dL para
un ser humano de sexo femenino.
A continuación, se exponen unos ejemplos que
tienen como fin ilustrar la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio fue diseñado para evaluar
CMC-EPO en perros beagle durante varios regímenes de
dosificación. Se examinaron también los perfiles farmacodinámicos y
farmacocinéticos de formulaciones de EPO (eritropoyetina).
- EPREX:
- (formulación de control)
- CMC-1:
- 15.000 IU EPO, 0,5% CMC, 10 mM de tampón fosfato Na, pH 7, 15 mg/ml Glicina; tonicidad total: 199 mg Pro/% CMC = 250
- CMC-2:
- 15.000 IU EPO, 1,0% CMC, 10 mM de tampón fosfato Na, pH 7, 15 mg/ml Glicina; tonicidad total: 199 mg Pro/% CMC = 125
- CMC-3:
- 15.000 IU EPO, 2,0% CMC, 10 mM de tampón fosfato Na, pH 7, 15 mg/ml Glicina; tonicidad total: 199 mg Pro/% CMC = 63
- CMC-4:
- 15.000 IU EPO, 2,0% CMC, 10 mM de tampón fosfato Na, pH 7, 50 mg/ml Glicina; tonicidad total: 274 mg Pro/% CMC = 63
\vskip1.000000\baselineskip
Se almacenaron en refrigeración (\sim4ºC)
formulaciones de EPO protegidas de la luz cuando no se utilizaron
en el estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
- Especie:
- Perro
- Raza:
- Beagle
- Sexo:
- Macho
- Fuente:
- Harlan Sprague Dawley, Inc. Indianapolis, Indiana 46299
- Edad momento dosificación:
- 9 a 18 meses
- Peso objetivo primera dosificación:
- 6 a 18 kg
- Método identificación:
- Tatuaje aplicado por proveedores del animal
- Número en estudio:
- 21 (N = 3 perros/grupo)
\vskip1.000000\baselineskip
Se alojó a los perros agrupados en un habitáculo
para perros que fue aclimatado para manejar y recoger las muestras
antes de la administración de la dosis. Se les mantuvo en cuarentena
al menos cinco días antes de la administración de la dosis. Al
final del período de cuarentena, el personal del estudio confirmó la
salud de todos los animales. Durante el período del
estudio/recogida, se alojó a los perros agrupados a no ser que
fuera necesario lo contrario debido a su estado de salud. Se
etiquetaron los habitáculos de alojamiento con números de animal y
de protocolo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mantuvieron los habitáculos de los animales a
23 \pm 3ºC, con una humedad relativa de 50 \pm 15% y un ciclo
de luz/oscuridad de doce horas. Se ventiló el habitáculo al menos
diez veces cada hora.
\vskip1.000000\baselineskip
Los perros tuvieron acceso a alimento Purina
Certified Canine Diet® #5007 y agua ad libitum mientras duró
el estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se asignaron al azar perros Beagle (N = 3 perros
por grupo, 7 grupos) a grupos de tratamiento. El día -2, se
administró a los perros una dosis oral única de ciclosporina (25
mg/kg). A continuación, los perros recibieron una dosis de
mantenimiento diaria de ciclosporina (10 mg/kg). Se administraron
todas las formulaciones y el vehículo por vía subcutánea (sc).
\vskip1.000000\baselineskip
Se administraron las formulaciones de control y
de ensayo a los perros el día 1 (todas las formulaciones se
administraron en el volumen especificado en la siguiente tabla). Se
introdujo la dosis en una jeringuilla en la que se había adaptado
una aguja del calibre apropiado. Se administraron las dosis por vía
subcutánea en la región del cuello dorsal. Se sujetaron con grapas
los sitios de dosis antes de la dosificación y se marcaron con
tinta indeleble.
\vskip1.000000\baselineskip
En los puntos en el tiempo designados (ver a
continuación), se recogieron aproximadamente 2 mL de sangre a
través de la vena yugular en Vacutainers® heparinizados. En el caso
de no ser posible la vena yugular, se recogió la sangre a través de
la vena cefálica y se anotó. Se utilizó la recogida de sangre
primaria, obtenida antes de la administración de ciclosporina, para
recoger plasma. Se colocó la sangre en hielo, se centrifugó (1500 x
g, durante 10 minutos a aproximadamente 4ºC) y se recogió el plasma.
Se congelará el plasma a -20ºC hasta el análisis.
En una recogida de sangre secundaria, se
obtuvieron aproximadamente 2 mL de sangre recogida utilizando un
Vacutainer® que contenía EDTA por la mañana y se colocaron sobre
hielo. Se almacenó la recogida secundaria a aproximadamente 4ºC
como sangre completa y se utilizó para las medidas de reticulocitos,
hemoglobina y el total de glóbulos rojos de la sangre.
\vskip1.000000\baselineskip
Día 1 (dosis previa, 3, 6, 12 y 16 horas), día 2
(24 y 36 horas), día 3, día 5, día 7, día 10, día 15 (dosis
previa), día 16 y día 28.
\vskip1.000000\baselineskip
Dosis previa los días 1, 3, 7, 10, 14, 17, 21,
24 y 28
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó Excel (Microsoft®, versión 97
SR-2) para el procesado de datos. Se utilizó
WinNonlin (Scientific Consulting®, versión 2.1) para el procesado
de los datos de plasma y para calcular los siguientes parámetros
farmacocinéticos: C_{max}, T_{max}, T_{1/2} terminal y
Cl/F(nota: no se puede estimar la fracción de la dosis
absorbida, por lo tanto, la eliminación para este modelo es en
realidad eliminación/F, siendo F la fracción de dosis absorbida).
Se utilizó también WinNonlin para calcular la AUC_{(0-último)} (de
las diferencias desde la línea de referencia) para los datos de los
reticulocitos, hemoglobina, y glóbulos rojos de la sangre. Se
llevaron a cabo los análisis estadísticos aplicables (es decir
ANOVA, prueba t).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se observa en la figura 1, todas las
formulaciones que contenían CMC tuvieron unas propiedades
farmacocinéticas superiores en comparación con EPREX. Notablemente,
la C_{max} fue inferior que la de EPREX y el T_{1/2} fue
superior al de EPREX.
Tal como se puede deducir de las figuras 2, 3 y
4, las propiedades farmacodinámicas de todas las formulaciones CMC,
a excepción de la formulación que contenía 50 mg/ml de manitol,
fueron superiores a las de EPREX. La formulación que contenía 50
mg/ml de manitol fue similar a EPREX. En la figura 2 se demuestra un
cambio de porcentaje más alto en los reticulocitos tras la
administración de formulaciones de CMC. Tal como se puede deducir
de la figura 2, se produce un nítido aumento y una posterior
disminución de EPREX tras la administración del fármaco. Se mitiga
la disminución en todas las formulaciones de CMC, lo que demuestra
la cantidad de EPO sistémico liberado desde el sitio de inyección
de estas formulaciones. Las figuras 3 y 4, demuestran el cambio en
la hemoglobina y los glóbulos rojos (RBC) frente al tiempo. A
excepción de las formulaciones de CMC que contienen 50 mg/ml de
manitol y 1% de CMC, todas las demás formulaciones de CMC
proporcionaron un efecto farmacocinético superior de estimulación
de hematopoyesis en perros.
Se llevó a cabo el estudio de manera análoga a
la descrita en el ejemplo 1, con las modificaciones que se
describen aquí. Se asignaron al azar perros Beable (N = 3
perros/grupo, 5 grupos) a grupos de tratamiento. El día 2 se
administró a los perros una dosis simple por vía oral de
ciclosporina (25 mg/kg). A continuación, los perros recibieron una
dosis de ciclosporina de mantenimiento diaria (10 mg/kg). Se
examinaron dos regímenes de dosificación en perros
inmunosuprimidos. Se administraron tanto las formulaciones como el
vehículo en una dosis simple subcutánea (sc). En los puntos en el
tiempo designados a lo largo de un período de cuatro semanas, se
recogieron muestras de sangre. Se llevó un seguimiento del sitio de
la inyección de forma diaria y se obtuvieron los pesos
semanalmente.
\vskip1.000000\baselineskip
- EPREX:
- 40.000 dosis
- CMC:
- 540.000 IU EPO, 7% CMC, 20 mM de tampón fosfato Na, pH 7,5 mg/ml Glicina (0,5%); 75 mM NaCl; Tween 80 0,3%; tonicidad total: 142 mM \mug Pro/% CMC = 47
\vskip1.000000\baselineskip
Se administraron todas las formulaciones en el
volumen especificado en la tabla que se muestra a continuación. Se
introdujo la dosis en una jeringuilla a la que se había adaptado una
aguja del calibre apropiado. Se administró la dosis por vía
subcutánea en la región del cuello dorsal. Se sujetaron con grapas
los sitios de la dosis antes de administrar la dosis y se marcaron
con tinta indeleble.
Todos los grupos: dosis previa, 6, 12 y 16 horas
el día 1; 24 y 36 horas en adelante
Día 2: y dosis previa los días 3, 5, 7, 134, 17,
21, 24 y 28.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los grupos: dosis previa los días 1, 3, 7,
10, 14, 17, 21, 24 y 28.
\vskip1.000000\baselineskip
Se demostró que la formulación de
CMC-5 tenía unas propiedades farmacocinéticas
superiores a las de EPREX, caracterizada por una C_{max} más baja
y un T_{1/2} más prolongado. Se demostró asimismo que esta
formulación presentaba unas propiedades farmacodinámicas ligeramente
mejores que EPREX.
- CMC-6:
- 80.000 IU/mL EPO, 1% CMC, 20 mM de tampón fosfato Na, pH 7,2, NaCl 100 mM; tonicidad total: 100 mM \mug Pro./% CMC = 660
- EPREX:
- 80K 80.000 IU/mL dosis
\vskip1.000000\baselineskip
Se administraron los artículos de ensayo y de
control a través de varias inyecciones subcutáneas a perros beagle,
una inyección cada período de tres semanas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinaron las concentraciones de EPO en
plasma medias máximas (C_{max}) y los tiempos en los que se
produjeron daban (T_{max}). Las áreas bajo las curvas de
concentración en plasma media-tiempo desde el
tiempo cero hasta el día 22 (AUC_{0-T}) y sus
varianzas fueron estimadas según la regla trapezoidal lineal según
Bailer, J. Pharmacokin. Biopharm., (1988) 16:
303-309. Se estimó la eliminación aparente (CL/F)
dividiendo la AUC_{0-T} por la dosis (1200
IU/kg). Cuando fue apropiado, se estimaron las constantes de la
velocidad terminales (k) ajustando una regresión lineal del log de
concentración media frente al tiempo utilizando los datos puntuales
distribuidos de manera aleatoria sobre una línea recta única. Se
calcularon las vidas medias terminales como In2/k.
\vskip1.000000\baselineskip
Se recogió sangre para realizar los estudios
hematológicos (aproximadamente 0,5 mL) en tubos que contenían
anticoagulante EDTA tal como se ha descrito en la tabla
anterior.
Se determinaron las siguientes propiedades
hematológicas para evaluar las propiedades farmacodinámicas de
CMC-6 y las formulaciones de control:
* Recuento de eritrocitos
* Hemoglobina
* Recuento de leucocitos (total)
* Recuento de reticulocitos (absoluto y
porcentaje)
* Hemoglobina reticulocitos
Se calcularon los cambios desde la línea de
referencia en los parámetros farmacodinámicos (% reticulocitos,
hemoglobina, total de glóbulos rojos de la sangre) utilizando el
valor del día 1 como el valor de la línea de referencia. Se calculó
la AUC del cambio de los valores farmacodinámicos desde la línea de
referencia aplicando la regla trapezoidal lineal.
\vskip1.000000\baselineskip
Se demostró con la farmacocinética de
CMC-6 una C_{max} más baja y un T_{1/2} más bajo
que el control EPREX. Se demostró con la farmacodinámica de
CMC-6 un cambio superior en la producción de
reticulocitos el día 6, pero propiedades farmacodinámicas similares
a las de EPREX en las demás medidas.
Se diseñó este estudio para valorar la
farmacocinética y la farmacodinámica de los artículos de ensayo en
perros beagle macho a los que se administró una inyección por vía
subcutánea.
\vskip1.000000\baselineskip
- Especie/raza:
- perros beagle
- Proveedor:
- Marshall Farms, 5800 Lake Bluff Road North Rose, Nueva York 14516
- Número de animales de estudio:
- 18 machos
- Edad (aproximada) al inicio del tratamiento:
- 5 a 7 meses
- Intervalo de peso corporal al inicio del estudio:
- 8 a 11 kg
Se llevó a cabo este estudio en perros, para
evaluar diferentes formulaciones de EPO (epoyetina alfa), diseñadas
para mantener la eritropoyesis relacionada con tratamiento, y que
potencialmente han de ser registradas en agencias reguladoras para
su uso terapéutico en seres humanos. El número de perros utilizado
fue el número mínimo necesario para proporcionar resultados
científicamente válidos para cada una de las formulaciones
examinadas. No se dispone de modelos in vitro aceptables. Se
utilizan de forma rutinaria perros beagle criados para este fin
para llevar a cabo los estudios de farmacocinética, farmacodinámica
y toxicológicos para satisfacer los requerimientos reguladores.
\vskip1.000000\baselineskip
Alojamiento: Una cámara para el estudio,
en un edificio con aire acondicionado:
- Temperatura:
- 19 a 25ºC (intervalo objetivo)
- Humedad relativa:
- >40%
- Ventilación del aire:
- Un mínimo de diez ventilaciones del aire cada 10 horas,
- Ciclo de iluminación:
- 12 horas de luz (artificial)/12 horas de oscuridad.
Enjaulado: Se alojó a los animales en
gallineros (1,44 m^{2}).
Dieta: Dieta comercial completa en
pellets (Dieta 125C1, UAR), analizada para comprobar la ausencia de
contaminantes químicos y bacteriológicos.
Cantidad distribuida: 300 g/animal/día
(se ofreció la comida tras la administración de dosis en los días de
tratamiento y aproximadamente en el mismo momento del día en los
demás días del estudio).
Agua: Bebederos de agua, ad
libitum, analizados al menos una vez al año para comprobar la
ausencia de contaminantes químicos y al menos dos veces al año para
comprobar la ausencia de contaminantes bacterianos (Laboratoire
Santé Environnement Hygiène de Lyon).
Agentes contaminantes: Ausencia de
contaminantes conocidos que puedan estar presentes en la dieta o en
el agua a niveles que puedan interferir con la consecución del
objetivo del estudio. Los certificados del análisis de la dieta y
del agua se guardarán en los archivos de las instalaciones de las
pruebas.
\vskip1.000000\baselineskip
Vacunación canina normal y tratamiento
antiparasitario realizado por el proveedor;
Examen clínico del estado de salud a la
llegada;
Examen clínico completo durante el período de
aclimatación.
\vskip1.000000\baselineskip
Dos semanas como mínimo entre la llegada del
animal y el comienzo del tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Uso de tatuajes en los implantes de microchip y
en el pabellón de la oreja: Electronic Laboratory
Sistema de control del animal, ELAMS (Bio Medic
Data Systems).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Asignación a grupo de tratamiento: se llevó a
cabo durante el período de aclimatación: procedimiento de
asignación al azar en función de las clases de peso corporal.
\newpage
Se asignó a los animales a los siguientes
grupos:
Ruta: Subcutánea
Método: inyección de bolo empleando una
jeringuilla y una aguja esterilizadas introducidas por vía
subcutánea tras la desinfección local con solución acuosa de
alcohol etílico. Se utilizó un sitio de inyección en las regiones
cervical dorsal/interescapular.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calcularon los volúmenes de dosis
individuales el día de tratamiento corriendo decimales con arreglo
al último peso corporal registrado. Se pesaron las jeringuillas que
contenían la solución de dosificación antes y después de la
administración con el fin de calcular la dosis suministrada
individual real.
Frecuencia: Una vez el día de tratamiento
(día 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se observó a los animales al menos dos veces al
día. Se desangró a todos los animales que se juzgó que estaban en
un estado moribundo para realizar las determinaciones hematológicas,
clínicas químicas y farmacocinéticas y después se les realizó la
eutanasia.
\vskip1.000000\baselineskip
Se observó a los animales de forma diaria.
Durante el período de tratamiento, se examinó a los animales antes
y al menos una vez después de la dosificación para detectar
cualquier signo clínico o reacción al tratamiento. Se observó a
diario los sitios de las inyecciones. Se llevó a cabo un examen
clínico completo antes del inicio del tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pesaron individualmente una vez a la semana,
comenzando desde dos semanas antes del inicio del tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se extrajo sangre desde la vena yugular del
animal sin anestesiar, sujetado manualmente.
\vskip1.000000\baselineskip
Parámetros de hematología: EDTA
Parámetros clínicos químicos: sin
anticoagulante.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los animales: dos veces antes de la
administración de dosis (día 7 y antes de la administración de la
dosis el día 1) y los días 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 18, 21, 24, 27,
30. Por otra parte, se desangró a los animales de los grupos 1 y 2
los días 33, 36, 39 y 43.
Se tomarán aproximadamente 2 ml de sangre
completa de cada perro por cada punto en el tiempo.
* Hemoglobina
* Recuento de glóbulos rojos de la sangre
* volumen corpuscular medio
* Recuento de reticulocitos (absoluto y
relativo)
* Recuento del total de glóbulos blancos
* Hemoglobina reticulocitos
* Sub-poblaciones de
reticulocitos (H-, M- y L-reticulocitos)
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los animales: Antes de la
administración de la dosis (día 1) y al terminar el estudio (día 30:
Grupos 3 a 6; día 43; grupos 1 y 2). Se extrajeron aproximadamente
2 ml de sangre completa de cada perro por cada punto en el
tiempo.
* Sodio
* Potasio
* Cloruro
* Calcio
* Fósforo inorgánico
* Glucosa
* Urea
* Total de colesterol
* Triglicéridos
* Total de bilirrubina
* Total de proteínas
* Albúmina
* Globulina (calculada)
* Relación albúmina/globulina
* Creatinina
* Fosfatasa alcalina
* Aspartato aminotransferasa
* Alanina aminotransferasa
* Gamma glutamil transferasa
\vskip1.000000\baselineskip
Animales examinados: todos los
animales
Se extrajo sangre de la vena yugular de animales
sujetados manualmente sin anestesiar. Se tomaron aproximadamente 2
ml de sangre completa de cada perro por cada punto en el tiempo y se
introdujeron en contenedores con anticoagulante de heparina
colocado sobre hielo húmedo. Se obtuvieron muestras de plasma por
centrifugado a aproximadamente 3000 rpm durante diez minutos y se
transfirieron a tubos de polipropileno. Se almacenaron las muestras
de plasma muy congeladas (aproximadamente -20ºC) pendientes del
envío a la instalación de pruebas auxiliar 1.
Se tomaron muestras en los siguientes puntos en
el tiempo:
Grupos 1 y 2
\vskip1.000000\baselineskip
Grupos 3 a 6
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó un gráfico de los valores medios del
grupo para todos los parámetros farmacodinámicos (hematología)
(figuras 5 a 8).
- Especie/raza:
- perros beagle
- Proveedor:
- Harlan France, Z.I. du Malcourlet, R.N. 9, B.P. 98, 03800 GANNAT, Francia
- Número de animales de estudio:
- 6 perros
- Edad (aproximada) al inicio del estudio:
- 5 a 7 meses
- Intervalo de peso corporal al inicio del estudio:
- 9 a 11 kg
Se realizó este estudio en perros para evaluar
varias formulaciones de GCSF (factor de estimulación de colonia de
granulocitos). El número de perros utilizado fue el número mínimo
necesario para proporcionar resultados científicamente válidos para
cada una de las formulaciones examinadas. No se dispone de modelos
in vitro aceptables. Se utilizan de forma rutinaria perros
beagle criados para este fin para llevar a cabo los estudios
farmacocinéticos, farmacodinámicos y toxicológicos para satisfacer
los requerimientos reguladores.
\vskip1.000000\baselineskip
Alojamiento: Una cámara para el estudio,
en un edificio con aire acondicionado:
- Temperatura:
- 19 a 25ºC (intervalo objetivo)
- Humedad relativa:
- >40%
- Ventilación del aire:
- Un mínimo de diez ventilaciones del aire cada 10 horas,
- Ciclo de iluminación:
- 12 horas de luz (artificial)/12 horas de oscuridad.
Enjaulado: Se alojó a los animales en
gallineros (1,44 m^{2}).
Dieta: Dieta comercial completa en
pellets (Dieta 125C1, UAR), analizada para comprobar la ausencia de
contaminantes químicos y bacteriológicos.
Cantidad distribuida: 300 g/animal/día
(se ofreció la comida tras la administración de dosis en los días de
tratamiento y aproximadamente en el mismo momento del día en los
demás días del estudio).
Se mantuvo en ayuno a los animales durante toda
la noche antes de la extracción de muestras para realizar las
determinaciones clínicas de laboratorio y antes de la necropsia.
Dada la naturaleza del esquema de
extracción de muestras, no todas las muestras para farmacocinética
se toman en condiciones de ayuno.
Agua: Bebederos de agua, ad
libitum, analizados al menos una vez al año para comprobar la
ausencia de contaminantes químicos y al menos dos veces al año para
comprobar la ausencia de contaminantes bacterianos.
Agentes contaminantes: Ausencia de
contaminantes conocidos que puedan estar presentes en la dieta o en
el agua a niveles que puedan interferir con la consecución del
objetivo del estudio. Los certificados del análisis de la dieta y
del agua se guardarán en los archivos de las instalaciones de las
pruebas.
\vskip1.000000\baselineskip
Vacunación canina normal y tratamiento
antiparasitario realizado por el proveedor;
Examen clínico del estado de salud a la
llegada;
Examen clínico completo durante el período de
aclimatación.
Dos semanas como mínimo entre la llegada del
animal y el comienzo del tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Uso de tatuajes en los implantes de microchip y
en el pabellón de la oreja: Electronic Laboratory
Sistema de control del animal, ELAMS (Bio Medic
Data Systems). Números de identificación.
Asignación del grupo de tratamiento: se realizó
durante el período de aclimatación: procedimiento de asignación al
azar en función de las clases de peso corporal.
Se asignó a los animales a los siguientes
grupos:
Artículo A: GCSF, lote Nº
14901-185, concentración: 1,164 mg/ml formulado tal
como se describe en el presente documento.
Artículo B: CMC-GCSF,
lote 15849-136-1, concentración 0,60
mg/ml formulado tal como se describe en el presente documento.
Los volúmenes de dosis necesarios para llevar a
cabo el régimen citado son los siguientes:
Razonamiento de selección de dosis: Se
seleccionaron las dosis en función de los datos existentes obtenidos
de formulaciones evaluadas en estudios anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Método: inyección de bolo empleando una
jeringuilla y una aguja esterilizadas introducidas por vía
subcutánea tras la desinfección local con solución acuosa de
alcohol etílico. Se utilizaron dos sitios de inyección en las
regiones cervical dorsal/interescapular en rotación.
Volumen administrado: dependiendo del
régimen de dosis, se calculan los volúmenes de dosis individuales
los días 1 y 15 corriendo dos decimales al último peso corporal
registrado; se registran estos volúmenes en los datos del estudio.
Se pesan las jeringuillas que contienen la solución de dosis antes y
después de la administración con el fin de calcular la dosis
suministrada individual real.
Razonamiento de la elección de la ruta de
administración: Se seleccionó la ruta subcutánea ya que ésta es
la ruta de administración en los seres humanos.
Ruta: subcutánea.
Frecuencia: Una vez los días 1 y 15.
Duración: Dos administraciones a lo largo
del transcurso del estudio (días 1 y 15).
\vskip1.000000\baselineskip
Se observó a los animales al menos dos veces al
día. Se desangró a todos los animales que se juzgó que estaban en
un estado moribundo para realizar las determinaciones hematológicas,
clínicas químicas y farmacocinéticas y después se les realizó la
eutanasia.
\vskip1.000000\baselineskip
Se observó a los animales de forma diaria.
Durante el período de tratamiento, se examinó a los animales antes
y al menos una vez después de la dosificación para detectar
cualquier signo clínico o reacción al tratamiento. Se observó a
diario los sitios de las inyecciones. Se llevó a cabo un examen
clínico completo antes del inicio del trata-
miento.
miento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pesaron individualmente una vez a la semana,
comenzando desde dos semanas antes del inicio del tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se extrajo de la vena yugular de animales
sujetados manualmente sin anestesiar.
\vskip1.000000\baselineskip
Parámetros de hematología: EDTA
Parámetros clínicos químicos: sin
anticoagulante.
\newpage
Todos los animales: dos veces antes de la
administración de dosis (día 7 y antes de la dosificación el día 1)
y en los siguientes puntos en el tiempo:
Se extraen aproximadamente 0,5 ml de sangre
completa de cada perro por cada punto en el tiempo.
* Total de glóbulos blancos
* Recuento de glóbulos blancos diferenciados
(neutrófilos, linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos).
Se controla la calidad de los datos
hematológicos del siguiente modo:
Se ponen en marcha controles antes y después de
cada ciclo inicial de muestras de sangre (repetición de análisis no
incluido). Para cada lote de control, se calcula la media y la
desviación típica por cada punto en el tiempo durante todo el
período de vida en jaula para cada lote dado utilizado durante el
curso del estudio. También se registran los números de lote. La
ADVIA; utilizada para realizar las determinaciones hematológicas se
opera en modo CBC/DIFF con el fin de recoger datos de glóbulos
blancos diferenciales.
Se lleva a cabo en todos los animales antes de
la administración de dosis el día 1 y el día de la terminación (día
19). Se extraen aproximadamente 2 ml de sangre completa de cada
perro por punto en el tiempo.
* Sodio
* Potasio
* Cloruro
* Calcio
* Fósforo inorgánico
* Glucosa
* Urea
* Total de colesterol
* Total de bilirrubina
* Total de proteínas
* Albúmina
* Globulina (calculada)
* Relación albúmina/globulina
* Creatinina
* Triglicéridos
* Fosfatasa alcalina
* Aspartato aminotransferasa
* Alanina aminotransferasa
* Gamma glutamil transferasa
\vskip1.000000\baselineskip
Animales examinados: todos los
animales
Sangre: Se extrajo sangre de la vena
yugular de animales sujetados manualmente sin anestesiar. Se tomaron
aproximadamente 2 ml de sangre completa de cada perro por cada
punto en el tiempo y se introdujeron en contenedores con
anticoagulante de heparina colocado sobre hielo húmedo. Se
obtuvieron muestras de plasma por centrifugado a aproximadamente
3000 rpm durante diez minutos y se transfirieron a tubos de
polipropileno. Se almacenaron las muestras de plasma muy congeladas
(aproximadamente -20ºC).
Se tomaron muestras de todos los animales en los
siguientes puntos en el tiempo:
Se trazan en gráfico los valores medios del
grupo para todos los parámetros farmacodinámicos (hematología). Las
áreas bajo las curvas de parámetro-tiempo
(AUC_{(0-último)}) del parámetro ajustado de la línea de
referencia) se estima según la regla trapezoidal lineal según
Bailer (1988). La referencia a esta técnica es A.J. Bailer, J.
Pharmacokin. Biopharm. (1988) 1:303-309. Se calculan
solamente las áreas bajo las curvas de la media de
parámetro-tiempo positivas aplicando las siguientes
reglas:
1) la línea de referencia de cada uno de los
parámetros se determina según cada caso utilizando el valor desde
el día 1 o desde el día 3, estableciendo el valor más bajo la línea
de referencia.
2) Cuando la curva queda por debajo de la línea
de referencia, se asignan puntos en el tiempo relativos al valor de
referencia; esto solamente se aplica al cálculo
(AUC_{(0-último)}).
Se calculan los valores de la media aritmética
del grupo y la desviación típica para cada uno de los parámetros y
su AUC_{(0-último)} correspondiente.
Se observaron los valores de las concentraciones
en plasma medias máximas (C_{max}) y los momentos en los que se
producían (T_{max}). Se estimaron las áreas bajo las curvas de
concentración en plasma-tiempo (AUC_{t}) y sus
varianzas, según la regla trapezoidal lineal de Bailer (1988).
Cuando fue apropiado, se estimaron las constantes de velocidad
terminales (k) ajustando una regresión lineal del log de la
concentración media frente al tiempo empleando los datos puntuales
distribuidos al azar a lo largo de una única línea recta. Se
calcularon las vidas medias terminales como Ln2/k junto con la
eliminación (Cl + dosis conseguida/AUC_{t}). La referencia para
este técnica es A. J. Bailer, J. Pharmacokin, Biopharm, (1988)
16:303-309.
Claims (10)
1. Una formulación farmacéutica que
comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente activa de
eritropoyetina;
b) un agente de tamponado del pH
farmacéuticamente aceptable para proporcionar un pH en el intervalo
de pH de 4,5 a 7,5;
c) un agente de tonicidad en el intervalo de
concentración de 0 a 200 milimoles; y
d) carboximétil éter celulosa sódica (CMC) en un
intervalo de concentración de 0,5% a 7% de peso total en la
fórmula, teniendo dicha CMC un peso molecular en el intervalo de
aproximadamente 50.000 daltons a aproximadamente 1.000.000 daltons;
y
e) estando el pH de la concentración de agente
de tamponado comprendido en el intervalo de 10 mM a 30 mM y
consistiendo el agente de tamponado de pH en un sistema de tampón de
fosfato sódico monobásico/fosfato sódico dibásico.
2. La formulación de la reivindicación 1,
seleccionándose la eritropoyetina del grupo que consiste en
eritropoyetina humana recombinante, epoyetina alfa, epoyetina
omega, darbepoyetina alfa y eritropoyetina conjugada con PEG.
3. La formulación de la reivindicación 1,
seleccionándose el agente de tonicidad del grupo que consiste en
NaCl, KCl y glicina.
4. La formulación de la reivindicación 1, siendo
el agente de tonicidad NaCl y, estando comprendida la concentración
de NaCl entre 75 mM y 125 mM.
5. La formulación de la reivindicación 1,
encontrándose el pH de la formulación en el intervalo de 6,5 a
7,4.
6. Una formulación farmacéutica según se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su
uso en terapia.
7. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 6, que se administra con arreglo a un régimen de
administración de tres veces cada dos semanas, una vez cada semana,
una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez al
mes, una vez cada cinco semanas o una vez cada seis semanas.
8. La formulación farmacéutica de la
reivindicación 7, estando comprendida la dosificación diaria
efectiva de eritropoyetina entre 4.000 y 9000 I.U.
9. La formulación farmacéutica de la
reivindicación 8, siendo la dosificación diaria efectiva de
eritropoyetina superior a 10.000 I.U.
10. Un método de formulación que comprende las
siguientes etapas, en cualquier orden:
a) Proporcionar una muestra de eritropoyetina de
pH tamponado encontrándose la concentración de agente de tamponado
de pH en el intervalo de 10 mM a 30 mM y consistiendo el agente de
tamponado de pH en un sistema de tampón de fosfato sódico
monobásico/fosfato sódico dibásico;
b) mezclar una cantidad de CMC que tiene un peso
molecular en el intervalo de 50.000 daltons a 1.000.000 daltons con
la muestra de eritropoyetina de pH tamponado suficiente para
proporcionar una concentración final de 0,5% a 7% de CMC del total
de peso de la fórmula;
c) mezclar una cantidad de NaCl con la muestra
de eritropoyetina de pH tamponado suficiente para proporcionar una
concentración final de 0 mM a 170 mM NaCl; y
d) Ajustar la muestra de eritropoyetina de pH
tamponado con agua suficiente como para proporcionar un volumen de
formulación final y potencia de eritropoyetina determinado
previamente y teniendo la formulación final un pH en el intervalo
comprendido entre 4,5 y 7,5.
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