ES2307063T3 - Procedimiento para la preparacion de una composicion que comprende compuestos poliinsaturados. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de una composición que comprende ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga de la serie omega-3 y/o omega-6 y/o sus derivados farmacéutica y/o dietéticamente aceptables, seleccionados de ésteres alquílicos C1-C3 y/o sus sales con una base inorgánica u orgánica, con un análisis cuantitativo superior a 50% en peso, en el que los compuestos poliinsaturados de partida se concentran en primer lugar hasta una pureza por cromatografía de gases, que corresponde al análisis cuantitativo que se requiere para la composición final, y luego se disuelven en disolventes apróticos y/o apolares y/o poco polares, antes de purificarse por contacto con derivados de silicio.
Description
Procedimiento para la preparación de una
composición que comprende compuestos poliinsaturados.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de una composición que comprende
compuestos insaturados, en particular compuestos poliinsaturados,
que comprende concentrar y purificar los compuestos.
Es conocido que los compuestos insaturados, en
particular los poliinsaturados, son poco estables y se deterioran
fácilmente, entre otros, por agentes atmosféricos, debido a su
propia reactividad y la capacidad de oxidación de los dobles
enlaces, con la posterior producción de subproductos de oxidación
polares y la inducción de polimerización.
Entre los compuestos insaturados más inestables
comprendidos en la composición obtenida por el procedimiento de la
invención, pueden mencionarse los aceites naturales y no naturales,
de origen tanto animal como vegetal, así como los productos de su
modificación química, como aceites de pescado y semillas
(triglicéridos), los ácidos grasos y sus sales obtenidas por
hidrólisis, sus ésteres alquílicos obtenidos por síntesis o por
transesterificación, así como cualquiera de sus derivados.
En particular, puede mencionarse la familia de
los compuestos que proceden de los ácidos grasos poliinsaturados de
la serie \omega-3, tales como, por ejemplo, el
ácido \alpha-linolénico (ALA, C18:4
\omega-3, todo cis), el ácido eicosapentaenoico
(EPA, C20:5 \omega-3, todo cis), y el ácido
docosahexaenoico (DHA, C22:6 \omega-3, todo cis),
y de los ácidos grasos poliinsaturados de la serie
\omega-6, así como sus derivados farmacéutica y
dietéticamente aceptables, típicamente sus sales y ésteres
alquílicos C_{1}-C_{3}.
Entre dichos derivados, el éster etílico del EPA
y/o el éster etílico del DHA, sólo o en mezcla, o incluso en
presencia de otros ésteres etílicos de compuestos de la serie
\omega-3 cuantitativamente secundarios, son de
particular interés para su uso en el campo farmacéutico y como
integradores dietéticos.
Los aceites naturales que contienen ácidos
grasos en forma de glicéridos se someten usualmente a tratamientos
habituales, como extracción, blanqueo, desodorización, etc. Los
compuestos poliinsaturados, como por ejemplo, los ácidos mencionados
anteriormente, estando mezclados con altas cantidades de componentes
saturados y monoinsaturados, se aíslan usualmente de los glicéridos
mediante hidrólisis o mediante transesterificación, y se concentran,
por ejemplo, por complejación de los constituyentes menos
insaturados con urea o por otras técnicas, se modifican químicamente
hasta derivados, si se solicita, y luego se purifican por
destilación: sin embargo, todas estas etapas dañan mucho y al mismo
tiempo la estructura del compuesto poliinsaturado, y conducen a la
formación de altas cantidades de subproductos con estructura polar,
que se suman a las otras impurezas preexistentes de aceites
naturales, o que proceden de los agentes contaminantes
ambientales.
Entre los factores de inestabilidad, pueden
mencionarse los agentes atmosféricos, esencialmente el oxígeno del
aire, así como otros agentes oxidantes, catalizadores de oxidación,
tales como cobre y hierro; exposición a la luz solar, agentes
hidrolíticos, y similares. En realidad, también muchos agentes
químicos y físicos, usados en las etapas de extracción de tales
compuestos insaturados de las fuentes naturales, así como en las
etapas de concentración y también en las etapas de purificación,
pueden inducir algo de degradación, formando de este modo productos
de oxidación y de polimerización. El efecto del calentamiento es
también particularmente peligroso, de modo que también la
destilación -aunque permitiendo desechar las fracciones de bajo
punto de ebullición y alto punto de ebullición de la matriz oleosa-
induce por sí misma una alta degradación y formación de residuos
poliméricos.
Para limitar parcialmente tales problemas, al
menos en las etapas finales de la producción, se lleva a cabo una
destilación molecular, la cual es sin embargo desventajosa debido a
los costes de la instalación y de gestión, y a su productividad
limitada. En las etapas de comercialización, también se adopta el
almacenamiento en recipientes herméticamente cerrados, protegidos
del aire y de la luz solar, y en gas inerte. La adición de
antioxidantes, como por ejemplo tocoferol, también es usual.
Los derivados polares de degradación están
presentes por lo tanto en las materias primas, o se forman en las
etapas de extracción, concentración, y purificación, así como
durante cualquier etapa adicional de manipulación química o
genérica. Entre tales derivados polares de degradación, teniendo la
mayor parte de ellos una estructura compleja y no completamente
elucidada, se pueden mencionar los derivados hidroxi sobre el doble
enlace, los epóxidos y peróxidos, considerándose los últimos como
potencialmente peligrosos para la salud, en vista de sus actividades
aterógenas y mutágenas (véase por ejemplo, Carroll KK, Cancer Res.
1975; 35, 3374). Otros subproductos del procedimiento están
representados por varios oligómeros y polímeros con estructuras
complejas, que proceden de dichos productos de oxidación del doble
enlace a través de diferentes mecanismos que implican reacciones
intermoleculares. Estos productos de polimerización representan los
subproductos más abundantes, y pueden alcanzar cantidades de
20-30% o más.
Las impurezas completamente ajenas, de origen
ambiental, pero siempre presentes, particularmente en los aceites de
pescado y en todos sus derivados de transformación, están
representadas por varias toxinas, como la aflatoxina, hidrocarburos
como benzopireno, pesticidas como DDT, agentes industriales como PCB
y dioxinas (McEwen FL, Stephenson GR, The use and significance of
pesticides in the environment, capítulo 15, New York, Wiley 1979,
260-348), iones metálicos y compuestos
organometálicos, como mercurio y metilmercurio (Bolger PM, Schwetz
BA, N. Engl. J. Med. 2002; 347, 1375), y muchos otros contaminantes
marinos, todos claramente nocivos para la salud si se ingieren como
alimento y/o como fármaco. Otros derivados polares pueden estar
constituidos por ácidos que proceden de la hidrólisis de
triglicéridos o ésteres, etc.
Para evitar la presencia de muchas sustancias
ajenas y subproductos en aceites vegetales y animales, usados
tradicionalmente con fines alimentarios, la práctica química obligó
durante décadas al control de parámetros definidos, como índice de
acidez, índice de peróxidos, índice de yodo, la búsqueda de metales
pesados, como mercurio y plomo, y de pesticidas, índice de
anisidina, etc.
Después del desarrollo reciente de los derivados
de ácidos grasos poliinsaturados, más fácilmente oxidados y
degradados, como productos farmacéuticos, ahora se considera
apropiado llevar a cabo un análisis cromatográfico, que determina no
sólo la denominada "pureza por cromatografía de gases", que es
verdaderamente un análisis cuantitativo aparente (tanto por ciento
del área del pico de cada componente frente al área total del
cromatograma), sino también su "análisis cuantitativo
verdadero" (análisis cuantitativo absoluto), determinado frente a
un patrón puro: de este modo se controla el área absoluta del pico
del derivado del ensayo, garantizando esta técnica, en otras
palabras, que no se retienen cantidades sustanciales de impurezas en
la columna cromatográfica que escapen al control instrumental.
La reciente Farmacopea Europea de 2000 (E. P.
2000), en su monografía "Omega-3 acid ethyl
esters", una mezcla de ésteres etílicos de ácidos poliinsaturados
\omega-3, representados típicamente por EPA y DHA,
prescribe el control directo de los subproductos de oxidación y
polimerización (definió "oligómeros" como un conjunto, que no
son detectables por la vía cromatográfica de gases), por medio de
una cromatografía de exclusión específica en fase líquida
(cromatografía de permeabilidad en gel GPC, bien conocida en la
técnica). Se hará referencia en lo sucesivo a tales procedimientos
cromatográficos específicos, llevados a cabo como se describe en la
E.P. 2000.
Volviendo a las sustancias insaturadas objeto
del procedimiento de la invención, sólo pueden encontrarse y
extraerse de productos naturales unas pocas de ellas ya en
concentraciones altas, como el ácido oleico (monoinsaturado) del
aceite de oliva; muchas otras se encuentran en concentraciones de
bajas a medias, como el ácido araquidónico (poliinsaturado,
\omega-6) en el aceite de borraja, y como EPA y
DHA (poliinsaturados, \omega-3) en aceite de
pescado, en los cuales pueden estar presentes hasta un máximo de
10-20%, como está bien documentado en la
bibliografía.
La elaboración de los aceites extraídos
(triglicéridos) se lleva a cabo usualmente por hidrólisis hasta
ácidos, o por transesterificación hasta ésteres; los ácidos y
ésteres pueden usarse como tales o experimentar modificaciones
químicas conforme a métodos conocidos en la técnica, para
proporcionar un amplio intervalo de derivados. Frecuentemente, más a
menudo durante las primeras etapas de la elaboración, las sustancias
poliinsaturadas de menor concentración se concentran parcialmente,
por ejemplo mediante la formación de complejos con urea, y luego
fraccionando/retirando los componentes saturados y monoinsaturados,
por medio de procedimientos ya bien conocidos para el experto
durante muchas décadas (véase Swern D, Techniques of Separation -
Urea Mixtures, en "Fatty Acids", parte 3, Ed. KS Markley,
Interscience, New York, 1963; páginas 2309-2358), o
incluso por medio de destilación.
Una concentración adicional y una purificación
final se llevan usualmente a cabo por destilación a vacío, que
resulta complicarse por importantes efectos pirolíticos sobre las
estructuras insaturadas inestables, o por destilación molecular, que
limita verdaderamente, y a pesar de todo no elimina la degradación
térmica y, sin embargo, implica unos costes caros de instalación y
de gestión, y una limitada capacidad de producción.
El fraccionamiento con urea y la destilación
molecular son las técnicas, indicadas en la monografía mencionada
anteriormente, para composiciones basadas en éster etílico del EPA,
éster etílico del DHA, y otros componentes secundarios de la serie
\omega-3. Otras técnicas de purificación usadas
ocasionalmente, implican la extracción y purificación con fluidos
supercríticos, cromatografía a contracorriente de Craig, y
cromatografía líquida de alta presión (HPLC).
La bibliografía de patentes más relevante
describe lo que ya se ha mencionado, como que la destilación es la
fase final y esencial para la concentración y/o purificación en casi
todos los casos.
Por ejemplo, el documento de patente de EE.UU.
4.377.526, describe un procedimiento para la purificación de EPA y
sus ésteres, que implica el tratamiento con urea, seguido de una
destilación fraccionada. Se obtienen tantos por ciento de EPA
superiores a 70%, mientras que el DHA está presente en
3-5%.
Los documentos de patente de EE.UU. 4.554.107 y
4.623.488, describen un método basado en la técnica de destilación
molecular: se obtiene un aceite de pescado, enriquecido en EPA y
DHA, con un rendimiento bastante bajo (30%), debido a las drásticas
condiciones experimentales.
El documento de patente de EE.UU. 5.130.061 se
refiere a un procedimiento para obtener EPA y DHA como ésteres
etílicos, a partir de aceites de pescado en bruto, por medio de
transesterificación con etanol y un catalizador ácido
(H_{2}SO_{4}), cromatografía en gel de sílice y destilación
molecular. La destilación es la etapa esencial del procedimiento,
para retirar las impurezas de los ésteres etílicos de EPA y DHA
(concentración de 35-40%, ejemplo 3), y para
aumentar su concentración desde 40-50% hasta
80-90% (ejemplos 4-8), y la
concentración del éster etílico de DHA hasta 90-96%
(ejemplos 9-10).
\newpage
También, el documento de patente
EP-B-0409903 reivindica un
procedimiento, mediante el cual aceites de origen animal y/o vegetal
experimentan una hidrólisis alcalina, y los ácidos obtenidos
experimentan una o más etapas de destilación molecular. La patente
indica algunos procedimientos de la técnica anterior, basados en el
uso de urea para la precipitación y eliminación selectiva de ácidos
menos insaturados (documentos de patente WO 87/03899, JP
57-187397), o en la extracción con fluidos
supercríticos (documentos de patente JP 60-214757,
JP 60-115698).
Se informa de más procedimientos de tipo
cromatográfico en las siguientes patentes: JP
61-291540 usa una resina absorbente compuesta de un
polímero poroso no polar (copolímero de
estireno-divinilbenceno), y una fase móvil, que
contiene un disolvente polar hidrófilo, preferiblemente metanol,
modificada adecuadamente, para fraccionar el ácido poliinsaturado
requerido o su éster.
El documento de patente JP
61-037752 usa un procedimiento cromatográfico sobre
un copolímero, que contiene monómeros aromáticos monovinílicos y
polivinílicos.
El documento de patente JP
58-109444 usa columnas cromatográficas, compuestas
de un vehículo fabricado de gel de sílice o polímeros sintéticos
(sustituidos preferiblemente con un radical de octadecilo),
adecuadas para una cromatografía de reparto en fase inversa, y fases
móviles polares, que incluyen agua, alcoholes y otros
disolventes.
Finalmente, el documento de patente IT 1235879
reivindica un procedimiento, para obtener una composición particular
de EPA, DHA y otros componentes secundarios de la serie
\omega-3, ya presentes en el aceite de pescado
natural, según el cual se usan en orden libre las técnicas conocidas
de transesterificación, concentración -preferiblemente mediante un
tratamiento con urea- y destilación molecular.
El documento de patente WO 00/71650 describe un
procedimiento que pretende obtener un producto insípido e incoloro a
partir de ácidos grasos insaturados, principalmente
\omega-3 y \omega-6, a partir de
aceite natural, sin el uso de disolventes. El material de partida
puede concentrarse previamente, por ejemplo con urea, y luego se
trata con derivados de aluminio.
El documento de patente de EE.UU. 5.855.944 se
refiere a la estabilización de aceites marinos con respecto a la
oxidación atmosférica. El material de partida se trata con sílice, y
luego se somete a vapor con vacío suave, a una temperatura entre
140ºC y aproximadamente 210ºC. Finalmente, el aceite se trata con
una combinación de lecitina, palmitato de ascorbilo, y tocoferol, en
proporciones peculiares.
En vista de la técnica anterior, se cree que
nunca se ha tenido en consideración la pureza absoluta real de los
productos obtenidos, con la excepción de algunos datos de
cromatografía de gases ocasionales.
Por esta razón, se cree que es razonable pensar
que los autores se refirieron a la pureza simple o aparente por
cromatografía de gases, de modo que -presumiblemente de manera
inconsciente- tales procedimientos condujeron a una calidad más
lejana que la supuesta, y a productos altamente contaminados con
impurezas y agentes contaminantes, y sobre todo, con los productos
polares de degradación mencionados anteriormente
(oxidación/polimerización), que no son detectables por medio de
cromatografía de gases, sino sólo por medio de cromatografía líquida
de exclusión, de los que se informa brevemente como
"oligómeros", según la E.P. 2000.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente un
procedimiento para la preparación de una composición que comprende
compuestos poliinsaturados, con un análisis cuantitativo superior a
50% en peso -considerado como el análisis cuantitativo absoluto,
conforme a lo que se ha ilustrado anteriormente-, en el que los
compuestos poliinsaturados de partida se concentran en primer lugar
hasta una pureza por cromatografía de gases, que corresponde al
análisis cuantitativo requerido para los compuestos poliinsaturados
finales, y luego se disuelven en disolventes apróticos y/o apolares
y/o poco polares, antes de purificarse por contacto con derivados de
silicio.
El procedimiento de la invención permite obtener
ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga de la serie
\omega-3 y/o \omega-6 y/o sus
derivados farmacéutica y/o dietéticamente aceptables, seleccionados
de ésteres alquílicos C_{1}-C_{3} y/o sus sales
con una base inorgánica u orgánica, con un análisis cuantitativo
superior a 50% en peso, concentrando en primer lugar los compuestos
poliinsaturados de partida hasta una pureza por cromatografía de
gases, que corresponde al análisis cuantitativo requerido para los
compuestos poliinsaturados finales, y luego disolviendo en
disolventes apróticos y/o apolares y/o poco polares, antes de
purificarse por contacto con derivados de silicio.
El procedimiento de la invención no requiere
ninguna manipulación adicional para aumentar ni la concentración ni
la pureza de los compuestos insaturados, probablemente debido a la
alta capacidad de unión de los subproductos polares del
procedimiento, de los productos de polimerización, y de las otras
impurezas/contaminantes con los derivados de silicio mencionados
anteriormente.
Se prefiere que la composición tenga un
contenido de impurezas oligoméricas inferior a 30% en peso, en
particular inferior a 15% en peso.
En la presente memoria descriptiva, la expresión
"impurezas oligoméricas", significa que comprende también otras
impurezas ajenas no detectables por medio de la cromatografía de
gases.
En particular, los ácidos grasos poliinsaturados
de cadena larga contienen también compuestos monoinsaturados y/o
saturados.
Conforme a una realización preferida, los
compuestos poliinsaturados de cadena larga -comprendidos en la
composición con un análisis cuantitativo superior a 50% en peso-, se
seleccionan del grupo que consiste en ácido eicosapentaenoico (EPA,
C20:5 \omega-3, todo cis) y/o ácido
docosahexaenoico (DHA, C22:6 \omega-3, todo cis)
y/o sus derivados farmacéutica y/o dietéticamente aceptables,
seleccionados de ésteres alquílicos C_{1}-C_{3}
y/o sus sales con una base inorgánica u orgánica, mientras que los
compuestos poliinsaturados de cadena larga -comprendidos en la
composición con un análisis cuantitativo inferior a 50% en peso-, se
seleccionan del grupo que consiste en ácidos C18:3
\omega-3 y/o C18:4 \omega-3 y/o
C20:4 \omega-3 y/o C21:5
\omega-3 y/o C22:5 \omega-3,
y/o sus derivados farmacéutica y/o dietéticamente aceptables,
seleccionados de ésteres alquílicos C_{1}-C_{3}
y/o sus sales con una base inorgánica u orgánica.
Los ésteres etílicos se prefieren entre los
ésteres alquílicos C_{1}-C_{3} de los ácidos
grasos poliinsaturados de cadena larga de la serie
\omega-3 y/o \omega-6
anteriores. A modo de ejemplo, pueden mencionarse las sales de los
ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga de la serie
\omega-3 y/o \omega-6 con una
base orgánica, las sales con sodio, sales de lisina, arginina,
colina, y similares.
Conforme a otra realización preferida, los EPA
y/o DHA, y/o los ésteres alquílicos C_{1}-C_{3}
y/o sus sales con una base inorgánica u orgánica, se concentran
hasta una pureza por cromatografía de gases superior a 75%, en
particular superior a 80%, más preferiblemente superior a 85%, y lo
más preferiblemente superior a 90% en peso.
También podrían estar presentes cantidades
variables de ésteres etílicos de componentes
\omega-3 secundarios, como se describe en la
monografía mencionada anteriormente de la E.P. 2000, así como
ésteres etílicos monoinsaturados y saturados
\omega-6, usualmente en cantidades incluso más
limitadas, en la composición obtenida llevando a cabo el
procedimiento de la invención.
En particular, tal composición tiene un
contenido de impurezas oligoméricas (así como los otros subproductos
del procedimiento) inferior a 2%, más preferiblemente inferior a
1,5%, lo más preferiblemente inferior a 1% en peso, conforme a las
especificaciones analíticas requeridas por cada producto
comercial.
Las impurezas ajenas, por ejemplo, las que
proceden de contaminantes ambientales, tales como metales pesados,
usualmente determinadas en concentraciones de "partes por
millón" (ppm), estarán siempre conformes con las especificaciones
analíticas, en particular, las de la E.P. 2000. Una composición
típica, obtenida por el procedimiento de la invención, que tenga un
índice de yodo superior a 320, tendrá, por ejemplo, un índice de
acidez no superior a 2, un índice de peróxidos no superior a 20, un
índice de anisidina no superior a 20; así como metales pesados no
superiores a 10 ppm, Hg y Pb no superiores a 1 ppm, y pesticidas no
superiores a 2 ppm.
El cociente entre EPA y DHA y/o los ésteres
alquílicos C_{1}-C_{3} y/o sus sales con una
base inorgánica u orgánica, está preferiblemente entre 2:1 y 1:2,
más preferiblemente entre 1,5:1 y 0,9:1.
El EPA y/o los ésteres alquílicos
C_{1}-C_{3} y/o sus sales con una base
inorgánica u orgánica son de al menos 40% en peso, y varían
usualmente entre 40 y 60% en peso, mientras que el DHA y/o los
ésteres alquílicos C_{1}-C_{3} y/o sus sales con
una base inorgánica u orgánica varían usualmente entre 25 y 50% en
peso, y son preferiblemente de al menos 34% en peso.
Conforme a una realización más preferida, el
análisis cuantitativo de los ésteres etílicos de EPA y DHA es de al
menos 80% en peso, siendo el análisis cuantitativo del éster etílico
de EPA de al menos 40%, y siendo el análisis cuantitativo del éster
etílico de DHA de al menos 34% en peso; siendo el análisis
cuantitativo total de los ésteres etílicos de los ácidos
\omega-3 de al menos 90% en peso. El análisis
cuantitativo de éster etílico de EPA y DHA es preferiblemente
superior a 85% en peso.
Una realización todavía más preferida del
procedimiento de la invención proporciona que el contenido de los
ácidos \omega-3 C20, C21, y C22 secundarios (o
también C18) y/o los ésteres alquílicos
C_{1}-C_{3} y/o sus sales con una base
inorgánica u orgánica, puede ser superior a 1%, preferiblemente
superior a 3% en peso, como se describe en el documento de patente
IT 1235879, o puede ser en total (C18:3 \omega-3,
C18:4 \omega-3, C20:4 \omega-3,
C21:5 \omega-3, C22:5 \omega-3)
de aproximadamente 10%, como se informa en la E.P. 2000 mencionada
anteriormente.
Al llevar a cabo el procedimiento de la
invención, los compuestos poliinsaturados de partida pueden
concentrarse por complejación fraccionada en una o dos etapas con
urea; siendo además los compuestos poliinsaturados concentrados
resultantes disueltos preferiblemente en disolventes apróticos y/o
apolares y/o poco polares, antes de ser purificados, seleccionándose
el disolvente, en particular, del grupo que consiste en
n-alcanos, iso-alcanos, o
cicloalcanos. Entre los disolventes preferidos, puede mencionarse un
alcano C_{5}-C_{8}, tal como
n-hexano o ciclohexano.
Conforme a una realización preferida, la
purificación se lleva a cabo poniendo en contacto los compuestos
poliinsaturados concentrados con los derivados de silicio en
discontinuo, con agitación; alternativamente, la purificación se
lleva a cabo por percolación de los compuestos poliinsaturados
concentrados a través de los derivados de silicio.
\newpage
La purificación se lleva a cabo preferiblemente
a 10-40ºC, en particular a 20-25ºC,
durante un tiempo entre 5 minutos y 24 horas, en particular durante
0,1-4 horas; además, la purificación se lleva a cabo
ventajosamente en la oscuridad, y en ausencia de oxígeno.
Los derivados de silicio preferidos para llevar
a cabo el procedimiento de la invención tienen, típicamente,
cualquier granulometría, porosidad, calidad, resistencia, y son de
cualquier tipo; se prefiere el gel de sílice; también pueden
mencionarse sus derivados útiles como adsorbentes, sobre la base de
interacciones bipolares tales como, por ejemplo, el silicato de
tales derivados; en particular, los derivados de silicio son
Florisil® y/o Chromosorbs®.
Conforme a otra realización preferida, el
procedimiento de la invención comprende, después de la purificación,
la concentración de los compuestos insaturados a una temperatura
inferior al punto de ebullición del disolvente, y a una presión
inferior a 26,7 kPa (200 mm de Hg), y luego una evaporación hasta
sequedad a vacío o con flujo de gas inerte.
También se prefiere incluir la composición
obtenida por el procedimiento de la invención en un vehículo y/o
excipiente y/o diluyente farmacéutica y/o dietéticamente aceptable;
estando la composición preferiblemente en forma de cápsulas de
gelatina blanda.
La composición obtenida llevando a cabo el
procedimiento de la invención, puede usarse para la preparación de
una formulación farmacéutica para la prevención y/o tratamiento y/o
profilaxis de factores múltiples de riesgo para enfermedades
cardiovasculares, tales como hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia, e hipertensión, y de enfermedades
cardiovasculares, tales como arritmia y fibrilación atrial y/o
ventricular, descompensación e insuficiencia cardiaca, para la
prevención primaria y secundaria de muerte súbita de origen cardíaco
y prevención secundaria de reinfarto; para el tratamiento de
cualquier otra patología ya conocida como sensible a las
composiciones de EPA y/o DHA o sus derivados, tal como enfermedades
autoinmunitarias, colitis ulcerosa, patología tumoral, enfermedades
del sistema nervioso, envejecimiento celular, infarto cerebral,
enfermedades isquémicas, psoriasis.
Como es conocido, la composición puede usarse
para preparar formulaciones farmacéuticas y/o dietéticas adecuadas
para uso tópico, parenteral, u oral, preferiblemente fabricadas de
cápsulas de gelatina blanda, y contienen 250-1500,
preferiblemente 300-1000 mg de la composición
obtenida llevando a cabo el procedimiento de la invención.
Puede obtenerse cualquier otra composición
conocida que comprenda compuestos poliinsaturados con un análisis
cuantitativo superior a 50%, en los límites especificados
anteriormente, por el procedimiento de la invención, lo que conduce
a compuestos que pueden usarse para todos los usos farmacéuticos y
parafarmacéuticos (dietéticos, etc.), como se describe en la técnica
anterior.
Conforme a la invención, las materias primas
tienen que mostrar un contenido mínimo, medido como pureza por
cromatografía de gases, superior a 50% y, en general, igual al
análisis cuantitativo requerido para el compuesto final. Será
fácilmente posible para un experto medio en la técnica preparar
tales materias primas por medio de métodos conocidos en la
bibliografía. Por ejemplo, se obtendrá fácilmente una composición de
ésteres etílicos de EPA y DHA por medio de una transesterificación
directa, con etanol y un catalizador, preferiblemente uno alcalino,
de los triglicéridos de ciertos aceites de pescado (aceites de
sardina, caballa, bacalao, salmón, etc.; que tienen, por ejemplo, un
contenido de aproximadamente 12-18% en peso de EPA y
de aproximadamente 8-12% en peso de DHA), conforme
a métodos conocidos (Lehman LW, Gauglitz EJ Jr., Journal Am. Oil
Chem. Soc., 41, 533, 1964).
Partiendo de tales composiciones con un
contenido total de 20-30% en peso de ésteres
etílicos de EPA y DHA, sería fácil para un experto medio en la
técnica obtener composiciones con una concentración superior, por
ejemplo, superior a 50% en peso, conforme a métodos conocidos en la
técnica (por ejemplo, Abu-Nasr AM et al.,
Journal Am. Oil Chem. Soc., 31, 16, 1954), por ejemplo, por
complejación con urea, seguido de aislamiento y descarga de
componentes saturados y monoinsaturados, o por otros métodos.
En el caso mencionado anteriormente, modificando
las cantidades de urea y otros parámetros experimentales, es posible
llegar a composiciones de ésteres etílicos de EPA y DHA, incluso
superiores a 50%, o incluso de 75, 80, 85, 90%; siendo útiles todas
estas composiciones como materias primas para los fines del
procedimiento de la invención que, como se ha mencionado
anteriormente, puede llevarse a cabo incluso en sólo una etapa. En
todo caso, las composiciones con una concentración total de ésteres
etílicos de EPA y DHA de 50% en peso, disponibles ya en el mercado,
pueden, a su vez, concentrarse hasta 75, 80, 85, 90% en peso o más
(particularmente, cuando están incluidos los componentes
\omega-3 secundarios), cuando se solicita, por
medio de complejación con urea, perdiendo ésteres saturados y
monoinsaturados, y enriquecimiento de ésteres poliinsaturados en una
etapa adicional de preparación.
Merece la pena hacer notar que las
concentraciones descritas anteriormente representan los "análisis
cuantitativos aparentes" de las composiciones, las cuales en
realidad -si se obtienen conforme a los procedimientos de la
bibliografía, particularmente por concentración mediante
complejación con urea, y si no se someten a una etapa meticulosa
adicional de purificación-, están siempre contaminadas
indudablemente con cantidades sustanciales de "oligómeros",
como se han definido anteriormente, y con otras impurezas. Como se
ha mencionado anteriormente, la presencia de oligómeros puede variar
ocasionalmente entre 1 y 30%, dependiendo del procedimiento
experimentado, y de la exactitud del trabajo: sólo su presencia, así
como un análisis cuantitativo aparente superior a 50%, implican su
uso como compuestos insaturados de partida tanto en las etapas de
purificación como de concentración del procedimiento de la
invención. Los oligómeros en un intervalo relativamente bajo, entre
1 y 2%, pueden por lo tanto caracterizar tanto los compuestos
insaturados de partida como los finales, dependiendo de las
especificaciones deseadas.
En el caso mencionado anteriormente de
composiciones basadas, por ejemplo, en ésteres etílicos de EPA y
DHA, el material de partida anterior puede disolverse en
3-50 volúmenes, usualmente 5-20
volúmenes, de un disolvente aprótico y/o apolar y/o poco polar, como
se ha mencionado anteriormente.
Conforme al procedimiento de la invención, los
compuestos poliinsaturados se ponen luego preferiblemente en
contacto y/o son percolados sobre sustratos inorgánicos, como
derivados de silicio, induciendo de este modo una unión
químico-física con los subproductos polares
contenidos, así como su aislamiento y retirada.
En otras palabras, la capacidad de los derivados
polares de compuestos insaturados, particularmente los derivados
polares de oxidación, y principalmente de tipo oligomérico y
polimérico, de interactuar y unirse (enlazarse) con sustratos
inorgánicos -representados típicamente por derivados de silicio-,
permite obtener una composición que inesperadamente no tiene
subproductos nocivos.
El procedimiento de la invención considera por
lo tanto representar un sustituto ventajoso de los procedimientos
usuales de destilación, acoplado o no a procedimientos
cromatográficos.
También es posible adoptar un denominado
"procedimiento discontinuo", en este caso, preferiblemente con
agitación lenta, o más preferiblemente, por percolación a través del
derivado de silicio, con un caudal que depende de los volúmenes
implicados, lo que de todas formas no es crítico generalmente para
el procedimiento.
El procedimiento de la invención no puede
definirse como un "procedimiento cromatográfico", porque no se
solicita ni fraccionamiento ni descarga de material ajeno, ya que la
unión de subproductos polares y/o oligoméricos y/o ajenos es
fuertemente selectiva y específica. En el procedimiento de la
invención, la disolución que se pone en contacto con el derivado de
silicio puede recogerse como una disolución única, quedando la
composición por cromatografía de gases sustancialmente inalterada,
de manera diferente a los procedimientos de destilación. Esta
disolución se evapora luego preferiblemente a sequedad, a una
temperatura inferior al punto de ebullición del disolvente, y a una
presión inferior a 26,7 kPa (200 mm de Hg), conforme a los métodos
conocidos por un experto medio en la técnica, y se elimina
definitivamente cualquier disolvente residual, mezclando la masa
oleosa por medio de vacío o gas inerte, hasta un contenido inferior
al proporcionado en las especificaciones adoptadas o fijadas por el
uso comercial o por las farmacopeas.
La composición obtenida de este modo tiene
entonces la pureza absoluta como se solicita, no necesita ninguna
purificación adicional, y puede usarse como tal para todas las
indicaciones y formulaciones farmacéuticas y parafarmacéuticas
conocidas en la técnica anterior.
La composición obtenida conforme al
procedimiento de la invención, en particular la composición de
ésteres etílicos de EPA y DHA, por lo tanto se ajusta a los
productos comerciales obtenidos por destilación molecular, y a los
productos ya conocidos para uso farmacéutico, parafarmacéutico,
dietético, alimentario, etc., como por ejemplo, los descritos en los
documentos de patente EP-B-0292846,
EP-B-0409903, IT 1235879,
EP-B-1152755, ya mencionados
parcialmente, así como en la monografía mencionada de la E.P. 2000.
Por lo tanto, podría usarse -por ejemplo- en el tratamiento o la
prevención de factores múltiples de riesgo para enfermedades
cardiovasculares, como se describe en el documento de patente IT
1235879, en la prevención secundaria de episodios cardiovasculares,
mortalidad y muerte súbita en pacientes que ya han sufrido infarto,
como se describe en el documento de patente
EP-B-1152755, en la prevención y
tratamiento de otras patologías cardiacas, como descompensación e
insuficiencia cardiaca, como se informa en el documento de patente
EP-A-1365841, así como en la
prevención cardiaca primaria, en el tratamiento de arritmia y
fibrilación atrial y/o ventricular, y en todas las otras
indicaciones terapéuticas y no terapéuticas conocidas, (dietéticas,
alimentarias, etc.).
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
sin limitarla.
Se disolvieron 15 g de urea en 150 ml de etanol,
a 70ºC y en nitrógeno. Se añadieron con agitación y lejos de la luz
10 g de una composición de ésteres etílicos de EPA y DHA -obtenidos
por transesterificación con etanol y NaOH, seguido de una
complejación con urea en EtOH/EtOH de 95º, conforme a la descripción
del documento de patente
EP-B-0255824-, con una pureza de
54,2%, y un análisis cuantitativo de 51,0% (CG). La mezcla se
mantuvo con agitación durante 15 min, y se dejó enfriar. Después de
una noche, el precipitado se retiró por filtración, y la disolución
se concentró hasta un volumen pequeño mediante destilación con una
presión de 6,7 kPa (50 mm de Hg). El residuo se trató con una
disolución de cloruro sódico, y se extrajo con
n-hexano. La fase orgánica, secada con sulfato
sódico y evaporada a sequedad, condujo a una composición de ésteres
etílicos de EPA y DHA, de pureza de 85,6%, y análisis cuantitativo
de 77,3% (CG).
\newpage
Se disolvieron 5 g de la composición de los
ésteres etílicos de EPA y DHA, obtenidos como en el ejemplo 1, en 65
ml de hexano, y se percolaron en 6,5 g de gel de sílice. La
disolución obtenida se evaporó a sequedad, a 60ºC y con una presión
de 6,7 kPa (50 mm de Hg), y se elaboró en atmósfera inerte lejos de
la luz. Se obtuvo una composición de ésteres etílicos de EPA y DHA,
con un análisis cuantitativo de 85,4% (46,6% de EPA, 38,8% de DHA,
CG), índice de acidez < 1, índice de peróxidos < 2, metales
pesados, Hg, Pb < 1 ppm.
Se trataron 5 g de la composición de los ésteres
etílicos de EPA y DHA, de análisis cuantitativo de 76,5% (CG), como
en el ejemplo 2, mediante un procedimiento en discontinuo y con
agitación ligera.
Al final, se obtuvo una composición de los
ésteres etílicos de EPA y DHA, de análisis cuantitativo de 82,3%
(CG), de análisis cuantitativo total de 91,6% de ésteres etílicos
\omega-3, conforme a las especificaciones de la
E.P. 2000.
Se trataron 5 g de la composición usada en el
ejemplo 1, como en el procedimiento del ejemplo 3, obteniendo
finalmente una composición con un análisis cuantitativo de 53,8%
(CG).
Claims (34)
1. Un procedimiento para la preparación de una
composición que comprende ácidos grasos poliinsaturados de cadena
larga de la serie \omega-3 y/o
\omega-6 y/o sus derivados farmacéutica y/o
dietéticamente aceptables, seleccionados de ésteres alquílicos
C_{1}-C_{3} y/o sus sales con una base
inorgánica u orgánica, con un análisis cuantitativo superior a 50%
en peso, en el que los compuestos poliinsaturados de partida se
concentran en primer lugar hasta una pureza por cromatografía de
gases, que corresponde al análisis cuantitativo que se requiere para
la composición final, y luego se disuelven en disolventes apróticos
y/o apolares y/o poco polares, antes de purificarse por contacto con
derivados de silicio.
2. Un procedimiento conforme a la reivindicación
1, en el que los compuestos poliinsaturados de partida tienen un
contenido de impurezas oligoméricas inferior a 30% en peso.
3. Un procedimiento conforme a la reivindicación
1 ó 2, en el que los compuestos poliinsaturados de partida tienen un
contenido de impurezas oligoméricas inferior a 15% en peso.
4. Un procedimiento conforme a cualquiera de las
reivindicaciones previas, en el que los compuestos poliinsaturados
de cadena larga contienen compuestos monoinsaturados y/o
saturados.
5. Un procedimiento conforme a cualquiera de las
reivindicaciones previas, en el que los compuestos poliinsaturados
de cadena larga -comprendidos en la composición con un análisis
cuantitativo superior a 50% en peso-, se seleccionan del grupo que
consiste en ácido eicosapentaenoico (EPA, C20:5
\omega-3, todo cis) y/o ácido docosahexaenoico
(DHA, C22:6 \omega-3, todo cis) y/o sus derivados
farmacéutica y/o dietéticamente aceptables, seleccionados de ésteres
alquílicos C_{1}-C_{3} y/o sus sales con una
base inorgánica u orgánica, mientras que los compuestos
poliinsaturados de cadena larga -comprendidos en la composición con
un análisis cuantitativo inferior a 50% en peso-, se seleccionan del
grupo que consiste en ácidos C18:3 \omega-3 y/o
C18:4 \omega-3 y/o C20:4
\omega-3 y/o C21:5 \omega-3 y/o
C22:5 \omega-3, y/o sus derivados farmacéutica y/o
dietéticamente aceptables seleccionados de ésteres alquílicos
C_{1}-C_{3} y/o sus sales con una base
inorgánica u orgánica.
6. Un procedimiento conforme a cualquiera de las
reivindicaciones previas, en el que los ésteres alquílicos
C_{1}-C_{3} son ésteres etílicos.
7. Un procedimiento conforme a la reivindicación
5 ó 6, en el que el EPA y/o DHA, y/o los ésteres alquílicos
C_{1}-C_{3} y/o sus sales con una base
inorgánica u orgánica se concentran hasta una pureza por
cromatografía de gases superior a 75% en peso.
8. Un procedimiento conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 5-7, en el que el EPA y/o DHA, y/o
los ésteres alquílicos C_{1}-C_{3} y/o sus sales
con una base inorgánica u orgánica se concentran hasta una pureza
por cromatografía de gases superior a 80% en peso.
9. Un procedimiento conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 5-8, en el que el EPA y/o DHA, y/o
los ésteres alquílicos C_{1}-C_{3} y/o sus sales
con una base inorgánica u orgánica se concentran hasta una pureza
por cromatografía de gases superior a 85% en peso.
10. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones 5-9, en el que el EPA y/o DHA,
y/o los ésteres alquílicos C_{1}-C_{3} y/o sus
sales con una base inorgánica u orgánica se concentran hasta una
pureza por cromatografía de gases superior a 90% en peso.
11. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones 2-10, en el que la composición
tiene un contenido de impurezas oligoméricas inferior a 2% en
peso.
12. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones 2-11, en el que la composición
tiene un contenido de impurezas oligoméricas inferior a 1,5% en
peso.
13. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones 2-12, en el que la composición
tiene un contenido de impurezas oligoméricas inferior a 1% en
peso.
14. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones 5-13, en el que el cociente
entre EPA y DHA, y/o los ésteres alquílicos
C_{1}-C_{3} y/o sus sales con una base
inorgánica u orgánica está entre 2:1 y 1:2.
15. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones 5-14, en el que el cociente
entre EPA y DHA, y/o los ésteres alquílicos
C_{1}-C_{3} y/o sus sales con una base
inorgánica u orgánica está entre 1,5:1 y 0,9:1.
16. Un procedimiento conforme a las
reivindicaciones 6-15, en el que el análisis
cuantitativo de los ésteres etílicos de EPA y DHA es de al menos 80%
en peso, siendo el análisis cuantitativo del éster etílico de EPA de
al menos 40% en peso, y siendo el análisis cuantitativo del éster
etílico de DHA de al menos 34% en peso; siendo el análisis
cuantitativo total de los ésteres etílicos de los ácidos
\omega-3 de al menos 90% en peso.
17. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones 6-16, en el que el análisis
cuantitativo de los ésteres de EPA y DHA es superior a 85% en
peso.
18. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones 5-17, en el que el contenido de
los ácidos C20, C21 y C22 \omega-3 y/o los ésteres
alquílicos C_{1}-C_{3} y/o sus sales con una
base inorgánica u orgánica es superior a 1% en peso.
19. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones 5-18, en el que el contenido de
los ácidos C20, C21 y C22 \omega-3 y/o los ésteres
alquílicos C_{1}-C_{3} y/o sus sales con una
base inorgánica u orgánica es superior a 3% en peso.
20. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones previas, en el que los compuestos
poliinsaturados de partida se concentran mediante una complejación
fraccionada en una etapa con urea.
21. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones 1-19, en el que los compuestos
poliinsaturados de partida se concentran mediante una complejación
fraccionada en dos etapas con urea.
22. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones previas, en el que el disolvente se selecciona
del grupo que consiste en n-alcano,
iso-alcano, o cicloalcano.
23. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones previas, en el que el disolvente es un alcano
C_{5}-C_{8}.
24. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones previas, en el que el disolvente es
n-hexano o ciclohexano.
25. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones previas, en el que la purificación se lleva a
cabo poniendo en contacto los compuestos poliinsaturados
concentrados con los derivados de silicio en discontinuo, con
agitación.
26. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones 1-24, en el que la purificación
se lleva a cabo por percolación de los compuestos poliinsaturados
concentrados a través de los derivados de silicio.
27. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones previas, en el que la purificación se lleva a
cabo a 10-40ºC, durante un tiempo entre 5 minutos y
24 horas.
28. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones previas, en el que la purificación se lleva a
cabo a 20-25ºC, durante 0,1-4
horas.
29. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones previas, en el que la purificación se lleva a
cabo en la oscuridad, y en ausencia de oxígeno.
30. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones previas, en el que los derivados de silicio se
seleccionan del grupo que consiste en gel de sílice; el
silicato.
31. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones previas, en el que los derivados de silicio son
Florisil® y/o Chromosorbs®.
32. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones previas, que comprende, después de la
purificación, la concentración de los compuestos poliinsaturados a
una temperatura inferior al punto de ebullición del disolvente, y a
una presión inferior a 26,7 kPa (200 mm de Hg), y luego una
evaporación hasta sequedad a vacío, o con flujo de gas inerte.
33. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones previas, que comprende incluir la composición
en un vehículo y/o excipiente y/o diluyente farmacéutica y/o
dietéticamente aceptable.
34. Un procedimiento conforme a cualquiera de
las reivindicaciones previas, en el que la composición está en forma
de cápsulas de gelatina blanda.
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