KR20060133534A - 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화합물을 농축시키고, 당해 화합물을 규소 및/또는 알루미늄 유도체와 접촉시켜 정제시킴을 포함하는, 불포화 화합물, 특히 다중불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 크로마토그래피 방법 에 결합시키거나 결합시키지 않은 일반적인 증류 방법의 유리한 대체방법으로서, 극성 부산물을 분리하고 제거한다.
불포화 화합물, 다중불포화 화합물, 농축, 정제, 가수분해, 에스테르교환반응, 알킬 에스테르.

Description

불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법{Process for the preparation of a composition comprising unsaturated compounds}
본 발명은, 화합물을 농축시키고 정제시킴을 포함하는 불포화 화합물, 특히 다중불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
불포화 화합물, 특히 다중불포화 화합물은 이중 결합에서의 이들 자체의 반응성과 산화력 때문에 거의 불안정하여, 무엇보다 대기 성분(atmospheric agent)에 의해 쉽게 분해되고, 이어서 극성 산화 부산물이 생성되고 중합이 유도되는 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 공정에 의해 수득된 조성물에 포함된 가장 불안정한 불포화 화합물 중에서, 동물성 및 식물성 기원 둘 다의 천연 및 비천연 오일 뿐만 아니라, 이들의 화학적 변형 생성물, 예를 들면, 어유(fish oil) 및 피마자유(트리글리세라이드), 지방산 및 가수분해 의해 수득한 이의 염, 합성 또는 에스테르교환반응에 의해 수득한 이의 알킬 에스테르 및 이의 임의의 유도체들을 예로 들 수 있다.
특히, ω-3 시리즈의 다중불포화 지방산, 예를 들면, α-리놀렌산(ALA, C18:4 ω-3, 모두 시스), 에이코사펜타엔산(EPA, C20:5 ω-3, 모두 시스) 및 도코사헥사엔산(DHA, C22:6 ω-3, 모두 시스), 및 ω-6 시리즈의 다중불포화 지방산으로부터 유도되는 화합물 계열 뿐만 아니라, 약제학적 및 영양학적으로 허용되는 이 들의 유도체, 통상적으로 염 및 이의 C1-C3 알킬 에스테르를 예로 들 수 있다.
당해 유도체들 중에서, 심지어 소량의 ω-3 시리즈 화합물들의 기타 에틸 에스테르의 존재하에서도 단독으로 또는 혼합되어 존재하는 EPA 에틸 에스테르 및/또는 DHA 에틸 에스테르는 약제학적 분야에서 그리고 영양 적분기(dietetic integrator)로서 이들의 사용이 특히 관심대상이다.
글리세라이드 형태로 지방산을 함유하는 천연 오일은 일반적으로 추출, 미백, 탈취 등과 같이 표준 처리한다. 다량의 포화 및 모노-불포화 성분들과 혼합되어 존재하는 다중불포화 화합물들, 예를 들면, 상기한 산들은 일반적으로 가수분해 또는 에스테르교환반응을 통해 글리세라이드로부터 분리시키고, 예를 들면, 덜 불포화된 성분들을 우레아와 복합체화시키거나, 기타 기술에 의해 농축시킨 다음, 경우에 따라, 유도체로 화학적으로 개질시키고, 증류에 의해 정제시킨다; 그러나, 모든 이들 단계들은 동시에 다중불포화 화합물 구조를 심하게 손상시키는 극성 구조의 부산물을 다량(이미 존재하는 천연 오일의 기타 불순물에 이들을 합한 것임) 형성하거나, 환경 오염제를 유발한다.
불안정성 인자들 중에서, 대기 성분, 근본적으로 공기 산소 뿐만 아니라, 기타 산화제, 산화 촉매, 예를 들면, 구리 및 철; 일광 노출, 가수분해제 등을 예로들 수 있다. 실질적으로, 천연 공급원으로부터 이러한 불포화 화합물들의 추출 단계, 농축 단계 및 정제 단계들에 사용된 다수의 화학적 및 물리적 제제도 일부 열화를 유발하여, 산화 및 중합 생성물을 형성할 수 있다. 가열 효과도 특히 위험하여, 증류 -오일성 매트릭스로부터 더 낮은 비점 분획과 더 높은 비점 분획을 버리 는 것을 허용하면서- 는 자동으로 높은 열화를 유도하고 중합체성 잔사를 형성시킨다.
이러한 문제점들을 부분적으로 제한하기 위해, 적어도 최종 생성 단계에서, 분자 증류를 수행하지만, 생산설비와 유지비 그리고 이의 제한된 생상선 때문에 불리하다. 상업화 단계에서, 공기와 일광이 차단된 불활성 가스하에 꽉 밀폐된 용기에서의 저장을 또한 선택된다. 산화방지제, 예를 들면, 토코페롤의 첨가도 일반적이다.
따라서, 극성 열화 유도체들은 원료 내에 존재하거나, 추출, 농축 또는 정제 단계에서 형성될 뿐만 아니라, 화학적 또는 일반적 조작의 임의의 추가 단계 동안 형성된다. 이들의 대부분이 착물과 완전히 해명되지 않은 구조를 갖는 이러한 극성 열화 유도체들 중에서, 이중 결합 상의 하이드록시 유도체, 에폭사이드 및 퍼옥사이드를 예로 들 수 있는데, 퍼옥사이드는 이들의 아테롬발생성 및 돌연변이 유발 활성 때문에 잠재적으로 건강에 위험한 것으로 생각된다[참조: Carroll KK, Cancer Res. 1975; 35, 3374]. 기타 공정 부산물들의 예에는 분자간 반응을 유발하는 상이한 메카니즘을 통해 이중 결합 산화 생성물들에 의해 유도되는 몇몇 올리고머와 착물 구조의 중합체가 있다. 이들 중합 생성물은 대부분이 부산물이고, 양이 20 내지 30% 이상에 이를 것이다.
환경에 기인하지만 항상 존재하는, 특히 어유 및 이들의 모든 변형 유도체들 내에 존재하는 완전 외부 불순물들의 예에는 몇몇 독소(예: 아플라독신), 탄화수소(예: 벤조피렌), 살충제(예: DDT), 산업용 제제(예: PCB 및 디옥신)[참조: McEwen FL, Stephenson GR, The use and significance of pesticides in the environment, Chapter 15. New York, Wiley 1979, 260-348], 금속 이온 및 금속유기 화합물(예: 수은 및 메틸수은)[참조: Bolger PM, Schwetz BA, N Engl J Med 2002; 347, 1735] 및 다수의 기타 해양 오염물질이 있는데, 음식 및/또는 약물로서 섭취되는 경우, 명백히 모두 건강에 해롭다. 기타 극성 유도체들은 트리글리세라이드 또는 에스테르 등의 가수분해로부터 유도되는 산들로 구성될 수 있다.
전형적으로 영양 목적을 위해 사용되는 식물성 오일과 동물성 오일 내에 다수의 이물질들과 부산물이 존재하는 것을 방지하기 위해, 화학적 관례에 있어 수십년 동안 산성 지수, 퍼옥사이드 지수 및 요오드 지수와 같은 제한된 파라미터의 억제, 중금속(예: 수은 및 납)과 살충제 조사, 아니시딘 지수 등을 의무화했다.
최근, 보다 쉽게 산화되고 열화되는 다중불포화 지방산 유도체가 약제학적 생성물로서 개발된 후, 실제로 겉보기 정량치(apparent assay)(크로마토그래피의 총 면적에 대한 각 성분의 피크 면적의 비)인 소위 "기체 크로마토그래피 순도" 뿐만 아니라, 순수한 표준에 대해 측정한 이의 "순수한 정량치"(절대 정량치)를 측정하는 크로마토그래피 분석을 수행하는 것이 적합한 것으로 생각되고, 따라서, 시험 유도 피크의 절대 면적도 조절되고, 이러한 기술은, 환언하면, 이러한 실질적인 양의 불순물이 장치 제어가 없더라도 크로마토그래피 컬럼에 잔류하지 않도록 보장한다.
최근 유럽 약전 2000(E. P. 2000)의 전공 논문인 "ω-3 다중불포화 산"(ω-3 다중불포화 산의 에틸 에스테르의 혼합물로서 예로는 통상 EPA와 DHA가 있음)에는 액상에서의 특정 배제 크로마토그래피(specific exclusion chromatography: 겔 투과 GPC, 당해 기술분야에 익히 공지되어 있음)의 사용에 의한 산화 및 중합 부산물의 직접 조절이 기재되어 있다. 우리는 E. P. 2000에 기재되어 있는 바와 같이 수행한, 이러한 특정 크로마토그래피 공정을 이후에 언급할 것이다.
본 발명의 공정의 불포화 물질로 돌아와서, 불포화 물질의 단지 일부는 밝혀졌으며, 올리브유로부터 올레산(단일불포화됨)과 같이 천연 생성물로부터 이미 고농도로 추출되었다; 지치 오일(borage oil) 중의 아라키돈산(다중불포화됨, ω-6), 어유 중의 EPA 및 DHA(다중불포화됨, ω-3)와 같은 다수의 나머지 불포화 물질은 중간 농도 이하로 밝혀졌고, 이때 이들은 여전히 최대 10 내지 20%로 존재할 것이며, 이는 문헌에 의해 쉽게 입증된다.
추출된 오일들(트리글리세라이드)의 가공은 일반적으로 산으로 가수분해시키거나 에스테르로 에스테르교환반응시키는데, 산과 에스테르는 이 자체로 사용될 수 있거나 당해 기술분야에 공지된 방법들에 따라 화학 변형시켜 광범위한 범위의 유도체를 수득한다. 종종, 가공 제1 단계 동안, 더 적게 농축된 다중불포화 물질은, 예를 들면, 이들을 우레아와 복합체화시킨 다음, 포화 성분과 단일불포화 성분들을 수십년 동안 전문가에게 익히 공지되어 있는 공정[참조: Swern D, Techniques of Separation - Urea Mixtures, in "Fatty Acids", part 3, Ed. KS Markley, Interscience, New York, 1963; pages 2309-2358]을 사용하거나 심지어 증류시켜 분별증류/제거하여 부분적으로 농축시킨다.
실제로 열 열화(thermic degradation)를 제한하며 이를 여전히 제거하지 않 지만, 고가의 생산설비와 생산설비 유지비 및 제한된 생산력을 수반하는, 추가의 농축과 최종 정제는, 일반적으로 감압 증류에 의해 수행되는데, 이는 불안정한 불포화 구조물상의 심한 열분해 효과 또는 분자 증류에 의해 복잡해진다.
우레아를 사용한 분별증류와 분자 증류는 ω-3 시리즈의 EPA 에틸 에스테르, DHA 에틸 에스테르 및 기타 소수 성분들을 기본으로 하는 조성물에 대해 상기한 문헌에 지적된 기술들이다. 종종 사용되는 기타 정제 기술들에는 초임계 유체를 사용한 추출 및 정제, 크레이그 향류 크로마토그래피(Craig counter current chromatography) 및 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)가 포함된다.
거의 모든 경우에서 증류가 농축 및/또는 정제에 비해 최종 필수 단계이기 때문에, 가장 관련된 특허문헌에는 이미 상기한 것들이 기재되어 있다.
예를 들면, 미국 특허 제4377526호에는 우레아로 처리한 다음, 분별증류시킴을 포함하는, EPA 및 이의 에스테르의 정제 방법이 기재되어 있다. EPA의 수율은 80% 초과인 반면, DHA 수율은 3 내지 5%이다.
미국 특허 제4554107호 및 미국 특허 제4623488호에는 분자 증류 기술을 기본으로 하는 방법이 기재되어 있다: 격렬한 실험 조건 때문에 EPA와 DHA가 풍부한 어유가 다소 낮은 수율(30%)로 수득된다.
미국 특허 제5130061호에는 에탄올과 산 촉매(H2SO4)를 사용하는 에스테르교환반응, 실리카 겔상의 크로마토그래피 및 분자 증류를 통해 천연 어유로부터 에틸 에스테르로서 EPA와 DHA를 수득하는 방법에 관한 것이다. 증류는 EPA 및 DHA 에틸 에스테르 불순물(농도: 35 내지 40%, 실시예 3)을 제거하고 이들의 농도를 40 내지 50%에서 80 내지 90%(실시예 4 내지 8)로 증가시키며 DHA 에틸 에스테르 농도를 90 내지 96%(실시예 9 및 10)로 증가시키기 위한, 당해 공정의 필수 단계이다.
또한, 유럽 특허공보 제0409903호에는, 동물성 및/또는 식물성 기원의 오일들이 알칼리 가수분해되고, 수득한 산들이 하나 이상의 분자 증류 단계들로 진행되는 공정이 청구되어 있다. 당해 특허문헌에는, 덜 불포화된 산의 침전 및 선택적 제거를 위한 우레아의 사용(WO 87/03899, JP 57-187397) 및 초임계 유체를 사용한 추출(JP 60-214757, JP 60-115698)을 기본으로 하는 몇몇 선행 기술 공정들이 지적되어 있다.
크로마토그래피 형태의 추가의 공정들은 다음 특허문헌들에 기재되어 있다: JP 제61-291540호에는 비극성 다공성 중합체로 이루어진 흡수성 수지와 필요한 다중불포화 산 또는 이의 에스테르로 분별증류하기 위해 적합하게 개질된 친수성 극성 용매, 바람직하게는 메탄올을 함유하는 용리액이 사용되고 있다.
JP 제61-037752호에는 모노비닐 및 폴리비닐 방향족 단량체를 함유하는 공중합체 상에서 크로마토그래피 공정이 사용되고 있다.
JP 제58-109444호에는 역상 재분배 크로마토그래피에 적합한 실리카 겔 또는 합성 중합체(바람직하게는 옥타데실 라디칼로 치환됨)로 구성된 담체로 이루어진 크로마토그래피 컬럼과 물, 알콜 및 기타 용매들을 포함하는 극성 용리액이 사용되고 있다.
마지막으로, IT 제1235879호에는 에스테르교환반응, 농축 -바람직하게는 우레아를 사용한 처리-, 및 분자 증류의 공지된 기술이 자유로운 순서로 사용됨에 따 라, 천연 어유 내에 이미 존재하는 ω-3 시리즈의 특정 조성의 EPA, DHA 및 기타 소수 성분들을 수득하기 위한 공정이 청구되어 있다.
상기의 종래 기술의 관점에서, 몇몇 특별한 가스 크로마토그래피 데이타를 제외하고는, 수득한 생성물의 실제 절대 순도가 절대 고려되지 않았을 것으로 생각된다.
이러한 이유 때문에, 우리는, 발명자들이 단순 또는 겉보기 가스 크로마토그래피 순도를 참조했다고 생각하는 것이 합리적이라고 생각되어 -아마 모르지만- 이러한 방법들은 제안된 방법보다 더 품질이 불량해지도록 하고, 불순물과 오염제에 의해, 그리고 그 중에서도 특히 가스 크로마토그래피를 통해서 뿐만 아니라, 배제 액체 크로마토그래피를 통해서도 검출되지 않는 이미 언급한 열화(산화/중합)의 극성 생성물에 의해 제품(E. P. 2000에 따라 간단히 "올리고머"로서 기재됨)을 극도로 오염시킨다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 정량치가 50중량%를 초과하는 -위에서 설명한 것에 따라 절대 정량치로서 간주됨- 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법이 밝혀졌으며, 이때 출발 불포화 화합물은 먼저 최종 불포화 화합물에 요구되는 정량치에 상응하는 가스 크로마토그래피 순도에 이르도록 농축시킨 다음, 규소 및/또는 알루미늄 유도체와 접촉시켜 정제한다.
본 발명의 공정으로, 불포화 화합물의 농도 뿐 아니라 순도도 증가시키지 않기 위해 임의로 추가 조작시킬 필요 없이, 간단하게 이들을 규소 및/또는 알루미늄 유도체와 접촉시킴으로써 정제된 불포화 화합물을 수득하는데, 이는 당해 공정의 극성 부산물의 높은 결합력, 중합 생성물 및 상기한 규소 및/또는 알루미늄 유도체를 갖는 기타 불순물/오염물 때문일 것이다.
불포화 화합물은 바람직하게는 다중불포화 화합물이다; 당해 조성물은 올리고머성 불순물 함량이 을 30중량% 미만, 특히 15중량% 미만인 것이 또한 바람직하다.
본원 명세서에서, '올리고머성 불순물'이라는 표현은 가스 크로마토그래피를 통해 검출되지 않는 기타 외부 불순물도 포함하는 것을 의미한다.
다중불포화 화합물은 보다 바람직하게는 ω-3 및/또는 ω-6 시리즈의 장쇄 다중불포화 지방산 및/또는 약제학적으로 및/또는 영양학적으로 허용되는 이들의 유도체(이들을 함유하는 글리세라이드를 포함함)이다; 특히, 이러한 장쇄 다중불포화 지방산은 단일불포화 및/또는 포화 화합물들도 함유한다.
바람직한 양태에 따르면, ω-3 시리즈의 장쇄 다중불포화 지방산 -정량치가 50중량%를 초과하는 조성물에 포함됨- 은 에이코사펜타엔산(EPA, C20:5 ω-3, 모두 시스) 및/또는 도코사헥사엔산(DHA, C22:6 ω-3, 모두 시스) 및/또는 약제학적으로 및/또는 영양학적으로 허용되는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 한편, ω-3 시리즈의 장쇄 다중불포화 지방산 -정량치가 50중량% 미만인 조성물에 포함됨- 은 C18:3 ω-3 및/또는 C18:4 ω-3 및/또는 C20:4 ω-3 및/또는 C21:5 ω-3 및/또는 C22:5 ω-3 산 및/또는 약제학적으로 및/또는 영양학적으로 허용되는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
장쇄 다중불포화 지방산의 유도체들은 바람직하게는 C1-C3 알킬 에스테르 및 /또는 글리세릭 에스테르 및/또는 무기 또는 유기 염기(나트륨, 리신, 아르기닌, 콜린 염 등)을 갖는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다; 에틸 에스테르가 가장 바람직하다.
또 다른 바람직한 양태에 따르면, EPA 및/또는 DHA 및/또는 이들의 유도체는 75중량%를 초과, 특히 80중량%를 초과, 보다 바람직하게는 85중량%를 초과, 가장 바람직하게는 90중량%를 초과하는 가스 크로마토그래피 순도에 이르도록 농축된다.
상기한 논문 E. P. 2000에 기재되어 있는 바와 같이, 소수 ω-3 성분의 에틸 에스테르의 변동량 뿐만 아니라, 일반적으로 심지어 더 제한된 양으로 존재하는 ω-6의 단일 불포화 및 포화 에틸 에스테르는, 본 발명의 방법을 수행하여 수득한 조성물 내에 존재할 것이다 .
특히, 이러한 조성물은 각각의 시판 제품에 요구되는 분석 명세 사항에 따라 올리고머성 불순물 함량이 2중량% 미만, 보다 바람직하게는 1.5중량% 미만, 가장 바람직하게는 1중량% 미만이다.
일반적으로 ppm 농도로 측정되는 외부 불순물, 예를 들면, 환경 오염물(예: 중금속)로부터 유도된 불순물은, 항상 분석 명세 사항, 특히 E. P. 2000의 명세 사항에서의 것과 일치한다. 요오드 지수가 320을 초과하는 본 발명의 방법에 의해 수득한 전형적인 조성물은, 예를 들면, 산성 지수가 2 이하, 퍼옥사이드 지수가 20 이하, 아니시딘 지수가 20 이하일 뿐만 아니라, 중금속이 10ppm 이하, Hg와 Pb가 1ppm 이하, 살충제가 2ppm 이하일 것이다.
EPA 대 DHA 및/또는 이들의 유도체의 비는 바람직하게는 2:1 내지 1:2, 보다 바람직하게는 1.5:1 내지 0.9:1이다.
EPA 및/또는 이들의 유도체는 바람직하게는 40중량% 이상이고, 일반적으로 40 내지 60중량%의 범위인 반면, DHA 및/또는 이들의 유도체는 일반적으로 25 내지 50중량%의 범위, 바람직하게는 34중량% 이상이다.
추가의 바람직한 양태에 따르면, EPA 및 DHA 에틸 에스테르 정량치는 80중량% 이상이고, EPA 에틸 에스테르 정량치는 40중량% 이상이며, DHA 에틸 에스테르 정량치는 34중량% 이상이고; 총 ω-3 산 에틸 에스테르 정량치는 90중량% 이상이다. EPA 및 DHA 에틸 에스테르 정량치는 85중량% 초과가 바람직하다.
본 발명의 공정의 추가의 바람직한 양태는 IT 제1235879호에 기재되어 있는 바와 같이, C20, C21, C22 (또는 C18) 구조(산 및/또는 이들의 유도체 둘 다를 의미함)를 갖는 소수의 ω-3 성분이 1중량%를 초과, 바람직하게는 3중량%를 초과하는 함량으로 존재할 수 있거나, 이미 위에서 언급한 E. P. 2000에 기재되어 있는 바와 같이, 총(C18:3 ω-3, C18:4 ω-3, C20:4 ω-3, C21:5 ω-3, C22:5 ω-3) 약 10중량%로 존재할 수 있음을 제공한다.
본 발명의 공정을 수행할 때, 출발 불포화 화합물들은 우레아를 사용하는 1단계 또는 2단계 분획 복합체화에 의해 농축될 수 있다; 또한, 생성된 농축된 불포화 화합물을, 정제시키기 전에 바람직하게는 비양성자성 용매 및/또는 비극성 용매 및/또는 약간 극성인 용매에 용해시키는데, 용매는 특히 n-알칸, 이소-알칸 및 사이클로-알칼으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 용매들 중에서, C5-C8 알칸, 예를 들면, n-헥산 또는 사이클로-헥산을 예로 들 수 있다.
바람직한 양태에 따라, 정제는 농축된 불포화 화합물들을 뱃치 내에서 교반하에 규소 및/또는 알루미늄 유도체와 접촉시켜 수행되고, 선택적으로, 정제는 농축된 불포화 화합물들을 규소 및/또는 알루미늄 유도체를 통과시켜 걸러냄으로써 수행된다.
정제는 바람직하게는 10 내지 40℃, 특히 20 내지 25℃에서 5분 내지 24시간, 특히 0.1 내지 4시간 동안 수행된다; 또한, 정제는 산소 부재하에 어둠 속에서 수행하는 것이 유리하다.
본 발명의 공정을 수행하기에 바람직한 규소 및 알루미늄 유도체는 통상적으로 임의의 입도측정(granulometry), 다공성, 등급, 강도 및 유형을 가지며, 실리카 겔; 염기성, 산성 또는 중성 알루미나; 및 또한 쌍극성 상호작용을 기본으로 하는 흡착제로서 유용한 이의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는데, 실리케이트, 알루미네이트 및 이러한 유도체의 실리코-알루미네이트를 예로 들 수 있으며, 특히 규소 및 알루미늄 유도체는 플로리실(Florisil)R 및/또는 크로모소브즈(Chromosorbs)R 및/또는 제올라이트(Zeolites)R이다.
또 다른 바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 공정은 정제 후에, 생성된 불포화 화합물을 200mgHg 미만의 압력에서 용매의 비점 미만의 온도에서 농축시킨 다음, 진공하에 또는 불활성 유동하에 건조 증발시킴을 포함한다.
약제학적으로 및/또는 영양학적으로 허용되는 비히클 및/또는 부형제 및/또는 희석제 내에 본 발명의 공정으로 수득한 조성물을 포함시키는 것이 또한 바람직 하다; 당해 조성물은 연질 겔 캡슐 형태가 바람직하다.
본 발명의 방법을 수행하여 수득한 조성물은, 심혈관 질환, 예를 들면, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤증 및 고혈압에 대한 다중 위험 인자들, 심혈관 질환, 예를 들면, 부정맥 및 심방 및/또는 심실 세동, 대상부전(decompensation) 및 심장기능 저하의 방지 및/또는 치료 및/또는 예방; 심장 원인 돌연사의 1차 및 2차 예방 및 재경색의 2차 예방; EPA 및/또는 DHA 또는 이들의 유도체의 조성물에 민감한 것으로 이미 공지된 그 밖의 모든 병변, 예를 들면, 자가면역 질환, 궤양성 담석증, 종양 변병, 신경계 질환, 세포 노화, 뇌경색, 허혈성 질환 또는 건선 치료를 위한 약제학적 제형을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
공지되어 있는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 국소용, 비경구용 또는 경구용으로 적합한 약제학적 및/또는 식이 제형을 제조하기 위해 사용될 수 있으며, 당해 조성물은 바람직하게는 연질 겔 캡슐로 제조되고 본 발명의 공정을 수행하여 수득한 조성물을 250 내지 1500mg, 바람직하게는 300 내지 1000mg 함유한다.
정량치가 50중량%를 초과하는 불포화 화합물을 포함하는 기타 공지된 조성물은, 위에서 특정한 범위 내에서, 종래 기술분야에 기재된 바와 같이 모든 약품학적 및 준약제학적 용도(식이요법학 등)에 사용될 수 있는 화합물로 되도록 하는 본 발명의 공정에 의해 수득될 수 있다.
본 발명에 따르면, 가스 크로마토그래피 순도로 측정한 원료의 최소 함량은 50중량% 초과이어야 하고, 일반적으로 최종 화합물에 요구되는 정량치와 같다. 문헌에 공지된 방법들을 통해 이러한 원료를 제조하는 것은 당해 기술분야의 숙련가 가에게 쉽게 가능할 것이다. 예를 들면, EPA 및 DHA 에틸 에스테르의 조성물은 공지된 방법들[참조: Lehman LW, Gauglitz EJ jr., Journal Am. Oil Chem. Soc., 41, 533, 1964]에 따라, 에탄올 및 촉매, 바람직하게는 알칼리를 사용하여 특정 어유(예를 들면, EPA 약 12 내지 18중량%와 DHA 약 8 내지 12중량% 함량을 갖는 정어리, 고등어, 대구, 연어 오일 등)의 트리글리세라이드를 직접 에스테르교환반응시켜 쉽게 수득될 것이다.
EPA 및 DHA 에틸 에스테르의 전반적인 함량이 20 내지 30중량%인 이러한 조성물로부터 출발하여, 당해 기술분야의 숙련가는 당해 기술분야에 공지된 방법들[참조: Abu-Nasr AM et al., Journal Am. Oil Chem. Soc., 31, 16, 1954]에 따라, 예를 들면, 우레아와 복합체화시킨 다음, 포화 성분 및 단일포화 성분들을 분리, 배출시키거나 기타 방법들에 의해 쉽게 고농도, 예를 들면, 50중량% 초과의 조성물을 수득하는 것은 쉬울 것이다.
상기한 경우에서, 우레아 양과 기타 실험 파라미터를 변화시킴으로써, EPA 및 DHA 에틸 에스테르 조성을 심지어 50중량% 초과 또는 심지어 75중량%, 80중량%, 85중량% 또는 90중량% 초과시킬 수 있고; 위에서 언급한 바와 같이 본 발명의 목적을 위해 원료로서 유용한 이러한 모든 조성물들은 단지 일단계로도 수행될 수 있다. 이미 시판중인 EPA 및 DHA 에틸 에스테르의 총 농도가 50중량%인 조성물은, 요청된 바와 같이 우레아와 복합체화시키고, 포화 및 단일불포화 에스테르를 세척함으로써, 제조의 추가 단계에서 다중불포화 에스테르를 풍부하게 하여, 75중량%, 80중량%, 85중량% 또는 90중량% 이상으로 차례로 농축시킬 수 있다.
위에서 기재한 농도가, 실질적으로 -문헌의 공정에 따라, 특히 우레아 착화를 통한 농축에 의해 수득된다면, 그리고 추가의 조심스러운 정제 단계를 따르지 않는다면- 위에서 한정한 실질적인 양의 "올리고머"와 기타 불순물에 의해 실적으로 항상 명백하게 오염되는 당해 조성물의 "겉보기 정량치"를 나타낸다는 것은 주목할만한 가치가 있다. 상기한 바와 같이, 올리고머의 존재는, 공정 진행과 작업 정확도에 따라 가끔 1 내지 30중량%의 범위일 수 있고; 단지 올리고머의 존재 뿐만 아니라 50중량%를 초과하는 겉보기 정량치는, 본 발명의 공정 중의 정제 단계와 농축 단계 둘 다에서 출발 불포화 화합물로서의 이들의 사용과 관련된다. 따라서, 상대적으로 낮은 범위인 1 내지 2중량%의 올리고머는 희망하는 명세 사항에 따라 출발 불포화 화합물 및 최종 불포화 화합물 둘 다를 특정할 수 있다.
예를 들면, EPA 및 DHA 에틸 에스테르를 기본으로 하는 조성물에 대해 위에서 언급한 경우, 상기 출발 물질은, 예를 들면, 오일 형태로 사용될 수 있거나, 위에서 언급한 바와 같이, 바람직하게는 비양성자성 용매 및/또는 비극성 용매 및/또는 약간 극성인 용매 3 내지 50용적, 일반적으로 5 내지 20용적에 용해시킨다.
이후, 본 발명의 방법에 따라, 불포화 화합물들을 바람직하게는 규소 및 알루미늄 유도체와 같은 무기 기질과 접촉시키고/시키거나 이들을 통해 걸러냄으로써, 극성 부산물이 함유된 화학-물리적 연결(link)을 유도할 뿐만 아니라, 이들의 분리 및 제거를 유도한다.
환언하면, 불포화 화합물의 극성 유도체, 특히 산화 극성 유도체 및 주로 올리고머성 및 중합체성 유형의 극성 유도체를 무기 기질 -통상적으로 규소 및 알루 미늄 유도체가 일례임- 와 상호작용시키고 연결시켜(결합시켜), 예기치 않게 유해한 산물을 함유하지 않는 조성물을 수득한다.
따라서, 본 발명의 방법은 크로마토그래피 방법에 결합시키거나 결합시키지 않은 일반적인 증류 방법의 유리한 대체방법인 것으로 생각된다.
소위 '뱃치 방법'을 적용시킬 수도 있는데, 이러한 경우, 포함된 용적에 따라 유속(아무튼 일반적으로 당해 공정에 중요하지 않음)으로, 바람직하게는 느린 교반하에, 보다 바람직하게는 규소 또는 알루미늄 유도체를 통과시켜 걸러낸다.
본 발명의 방법을 '크로마토그래피 방법'으로서 한정할 수 없는데, 이는 극성 및/또는 올리고머성 및/또는 외부 부산물의 결합이 매우 선택적이며 특이적이기 때문에 이물질의 분별증류 뿐만 아니라 배출도 요구되지 않기 때문이다. 본 발명의 방법에서, 규소 또는 알루미늄 유도체와 접촉하는 용액은 유일한 용액으로서 실질적으로 변하지 않고 잔류하는 가스 크로마토그래피 조성물을 증류 공정과는 상이하게 수거할 수 있다. 이후, 이러한 용액을 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법들에 따라 200mmHg 미만의 압력에서 용매의 비점보다 낮은 온도에서 바람직하게는 증발 건조시키고, 임의의 잔류 용매는 진공 또는 불활성 기체를 사용하여 오일 괴상을 혼합하면서, 채택된 명세 사항에 제공된 것보다 더 낮은 농도가 될 때까지 확실하게 제거하거나, 일반적인 사용에 의해 또는 약전에 의해 고정시킨다.
이후, 이와 같이 수득한 조성물은 요청대로 절대 순도를 갖는데, 이는 어떠한 추가의 정제도 불필요하며, 예를 들면, 선형 기술에 공지되어 있는 모든 지시와 약제학적 및 준약제학적 제형에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법에 따라 수득한 조성물, 특히 EPA 및 DHA 에틸 에스테르 조성물은, 예를 들면, 부분적으로 이미 언급된 EP-B 제292846호, EP-B 제0409903호, IT 제1235879호, EP-B 제1152755호 뿐만 아니라, 언급한 논문 E. P. 2000에서와 같이, 분자 증류에 의해 수득한 시판 제품, 및 약제학적, 준약제학적, 식이, 소화용 등에 이미 공지된 제품과 일치한다. 따라서, 예를 들면, IT 제1235879호에 기재되어 있는 바와 같이 심혈관 질환에 대한 다중 위험 인자들의 치료 또는 예방에, EP-B 제1152755호에 기재되어 있는 바와 같이 심혈관 질환, 이미 경색을 앓는 환자의 사망 및 돌연사의 2차 예방에, EP-A 제1365841호에 기재되어 있는 바와 같이 대상부전 및 심장기능 저하와 같은 기타 심장 변병의 예방 및 치료에, 1차 심장 예방에, 부정맥 및 심방 및/또는 심실 세동 치료에, 그리고 모든 기타 공지된 치료학적 및 비치료학적 징후 (식이, 소화 등)에 사용될 수 있다.
다음 실시예들은 본 발명을 설명하려는 것이지, 이를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
우레아 15g을 질소하에 70℃에서 에탄올 150㎖에 용해시켰다. EP-B 제0255824호에 기재된 것에 따라, 에탄올과 NaOH로 에스테르교환반응시킨 다음, EtOH/EtOH 속에서 우레아와 복합체화시켜 수득한, 순도가 54.2%이고 정량치가 51.0%(GC)인 EPA 및 DHA 에틸 에스테르 조성물 10g을 광으로부터 멀리하여 교반하에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하에 유지하고, 냉각시켰다. 하룻밤 후에, 침전물을 여과에 의해 제거하고, 용액을 50mmHg 압력하에 증류를 통해 소용적 으로 농축시켰다. 잔류물을 염화나트륨 용액으로 처리하고, n-헥산으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜 순도가 85.6%이고 정량치가 77.3%(GC)인 EPA 및 DHA 에틸 에스테르 조성물을 수득하였다.
실시예 2
실시예 1에 따라 수득한 EPA 및 DHA 에틸 에스테르 조성물 5g을 헥산 65㎖에 용해시키고, 실리카 겔 6.5g로 걸러냈다. 수득한 용액을 50mmHg 압력하에 60℃에서 광으로부터 멀리하여 불활성 대기하에 작업하면서 증발 건조시켰다. 정량치가 85.4%(46.6% EPA, 38.8% DHA, GC)이고, 산성 지수가 1 미만이며, 퍼옥사이드 지수가 2 미만이고, 중금속 Hg, Pb가 1ppm 미만인 EPA 및 DHA 에틸 에스테르 조성물을 수득하였다.
실시예 3
정량치가 76.5%(GC)인 EPA 및 DHA 에틸 에스테르 조성물 5g을 뱃치 공정을 통해 약하게 교반하면서 실시예 2에 따라 처리하였다.
마지막에, E. P. 2000 명세 사항에 따라, 정량치가 82.3%(GC)이고, ω-3 에틸 에스테르의 총 정량치가 91.6%인 EPA 및 DHA 에틸 에스테르 조성물을 수득하였다.
실시예 4
실시예 1에서 사용한 조성물 5g을 실시예 3의 공정에 따라 처리하여, 최종적으로 정량치가 53.8%(GC)인 조성물을 수득하였다.

Claims (38)

  1. 정량치(assay)가 50중량%를 초과하는 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제 조방법으로서,
    출발 불포화 화합물을 먼저 최종 불포화 화합물에 요구되는 정량치에 상응하는 기체 크로마토그래피 순도(gas chromatographic purity)에 이르도록 농축시킨 다음, 규소 및/또는 알루미늄 유도체와 접촉시켜 정제함을 특징으로 하는, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 불포화 화합물이 다중불포화 화합물인, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물의 올리고머성 불순물 함량이 30중량% 미만인, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 불포화 화합물의 올리고머성 불순물 함량이 15중량% 미만인, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 불포화 화합물이 ω-3 및/또는 ω-6 시리즈의 장쇄 다중불포화 지방산 및/또는 약제학적으로 및/또는 영양학적으로 허용되는 이들의 유도체인, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, ω-3 및/또는 ω-6 시리즈의 장쇄 다중불포화 지방산 및/또는 약제학적으로 및/또는 영양학적으로 허용되는 이들의 유도체가 단일불포화 및/또는 포화 화합물을 함유하는, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, ω-3 시리즈의 장쇄 다중불포화 지방산 -정량치가 50중량%를 초과하는 조성물에 포함됨- 이 에이코사펜타엔산(EPA, C20:5 ω-3, 모두 시스) 및/또는 도코사헥사엔산(DHA, C22:6 ω-3, 모두 시스) 및/또는 약제학적으로 및/또는 영양학적으로 허용되는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 한편, ω-3 시리즈의 장쇄 다중불포화 지방산 -정량치가 50중량% 미만인 조성물에 포함됨- 이 C18:3 ω-3 및/또는 C18:4 ω-3 및/또는 C20:4 ω-3 및/또는 C21:5 ω-3 및/또는 C22:5 ω-3 산 및/또는 약제학적으로 및/또는 영양학적으로 허용되는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 장쇄 다중불포화 지방산이 C1-C3 알킬 에스테르 및/또는 글리세릭 에스테르, 및/또는 무기 또는 유기 염기를 갖는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, C1-C3 알킬 에스테르가 에틸 에스테르인, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, EPA 및/또는 DHA, 및/또는 이들의 유도체가 75중량%를 초과하는 기체크로마토그래피 순도에 이르도록 농축되는, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  11. 제7항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, EPA 및/또는 DHA, 및/또는 이들의 유도체가 80중량%를 초과하는 기체크로마토그래피 순도에 이르도록 농축되는, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  12. 제7항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, EPA 및/또는 DHA, 및/또는 이들의 유도체가 85중량%를 초과하는 기체크로마토그래피 순도에 이르도록 농축되는, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  13. 제7항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, EPA 및/또는 DHA, 및/또는 이들의 유도체가 90중량%를 초과하는 기체크로마토그래피 순도에 이르도록 농축되는, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  14. 제7항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 조성물의 올리고머성 불순물 함량이 2중량% 미만인, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  15. 제7항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 조성물의 올리고머성 불순물 함량이 1.5중량% 미만인, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  16. 제7항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서,조성물의 올리고머성 불순물 함량이 1중량% 미만인, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  17. 제7항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, EPA 대 DHA 및/또는 이들의 유도체의 비가 2:1 내지 1:2인, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  18. 제7항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, EPA 대 DHA 및/또는 이들의 유도체의 비가 1.5:1 내지 0.9:1인, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  19. 제7항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, EPA 및 DHA 에틸 에스테르 정량치가 80중량% 이상이고, EPA 에틸 에스테르 정량치가 40중량% 이상이며, DHA 에틸 에스테르 정량치가 34중량% 이상이고, 총 ω-3 산 에틸 에스테르 정량치가 90중량% 이상인, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  20. 제7항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, EPA 및 DHA 에틸 에스테르 정 량치가 85중량% 초과인, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  21. 제7항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, C20, C21, C22 ω-3 산 및/또는 이들의 유도체의 함량이 1중량%를 초과하는, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  22. 제7항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, C20, C21, C22 ω-3 산 및/또는 이들의 유도체의 함량이 3중량%를 초과하는, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 출발 불포화 화합물이 우레아를 사용하여 1단계 분획 복합체화시킴으로써 농축되는, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  24. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 출발 불포화 화합물이 우레아를 사용하여 2단계 분획 복합체화시킴으로써 농축되는, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 정제시키기 전에, 농축 불포화 화합물을 비양성자성 용매 및/또는 비극성 용매 및/또는 약간 극성인 용매에 용 해시키는, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 용매가 n-알칸, 이소-알칸 및 사이클로-알칸으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 용매가 C5-C8 알칸인, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  28. 제25항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, 용매가 n-헥산 또는 사이클로-헥산인, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 정제가 농축 불포화 화합물을 교반하에 뱃치 속에서 규소 및/또는 알루미늄 유도체와 접촉시킴으로써 수행되는, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  30. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 정제가 농축 불포화 화합물을 규소 및/또는 알루미늄 유도체를 통과시켜 걸러냄으로써 수행되는, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 정제가 10 내지 40℃에서 5분 내지 24시간 동안 수행되는, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 정제가 20 내지 25℃에서 0.1 내지 4시간 동안 수행되는, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, 정제가 산소 부재하에 어둠 속에서 수행되는, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, 규소 유도체와 알루미늄 유도체가 실리카 겔; 염기성, 산성 또는 중성 알루미나; 및 실리케이트, 알루미네이트 및 이의 실리코-알루미네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 규소 유도체와 알루미늄 유도체가 플로리실(Florisil)R 및/또는 크로모소브즈(Chromosorbs)R 및/또는 제올라이트(Zeolites)R인, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, 정제시킨 후에, 생성된 불포 화 화합물을 200mmHg 미만의 압력에서 용매의 비점 미만의 온도에서 농축시킨 다음, 진공하에 또는 불활성 기체 유동하에 증발 건조시킴을 포함하는, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 및/또는 영양학적으로 허용되는 비히클 및/또는 부형제 및/또는 희석제 속에 조성물을 포함시키는, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 있어서, 조성물이 연질 겔 캡슐 형태인, 불포화 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법.
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