ES2304979T3 - Compuestos de cicloheptano fusionado y de azacicloheptano fusionado y su utilizacion como antagonistas de receptores de integrina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula E-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-A-G o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p y q son cada uno independientemente 0 o 1; cada Alk es independientemente un radical alquilo; A y Q representan cada uno independientemente un enlace, -C(X)-, -S(O)t -, -S-, -O-, -N(R1)-, -C(Y)-N(R1)-, -N (R1)-C(Y)-, -S(O)t -N(R1)-, -N(R1)-S(O)t -, -N(R1)-C(Y)-N(R1)- o-N(R1)-S(O)t -N(R1)-, o un radical de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R2; y B representa un enlace, -C(Y)-, -S(O)t -, -S-, -O-, -N(R1)-, -C(Y)-N(R1)-, -N(R1)-C(Y)-, -S(O)t -N(R1)-, -N(R1)-S (O)t -, -N(R1)-C(Y)-N(R1)- o -N(R1)-S(O)t -N(R1)-, o un radical de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R2; siempre que el número total de átomos que conectan directamente E a G a través de la secuencia más corta sea 3-12; cada X es independientemente O o S; y cada Y es independientemente O, S, N(R1) o N(CN); y cada t es independientemente 1 o 2; cada R1 es independientemente un radical hidrógeno o alquilo; los radicales de R2 son cada uno independientemente un radical halo, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, carboxi, ciano, azido, amidino, guanidino, nitro, amino, alquilamino o dialquilamino o dos radicales R2 adyacentes representan un radical metilendioxi, etilendioxi o propilendioxi; E representa un radical -R3, -NH-R3, -NH-C(Y)-R3, -C(Y)-NH-R3, -NH-S(O)t -R3, -S(O)t -NH-R3, -NH-C(Y)-NH-R3, -NH-C(Y)-O-R3, -NH-S(O)t -NH-R3, -NH-alquil-C(Y)-R3, -NH-alquil-S(O)t -R3, -NH-alquil-C(Y)-NH-R3 o -NH-alquil- S(O)t -NH-R3; R3 es un radical de arilo, aril-alquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, donde los radicales arilo, heteroarilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales de R2; G es un radical de fórmulas (Ver fórmulas)
Description
Compuestos de cicloheptano fusionado y de
azacicloheptano fusionado y su utilización como antagonistas de
receptores de integrina.
La presente invención comprende una nueva clase
de compuestos útiles para tratar enfermedades, tales como
enfermedades, condiciones o trastornos mediados por receptores de
integrinas, tales como los receptores de vitronectina y
fibronectina. En concreto, los compuestos de la invención y sus
composiciones farmacéuticas son útiles para la profilaxis y el
tratamiento de enfermedades, condiciones o trastornos que implican
aterosclerosis, reestenosis, inflamación, cáncer, osteoporosis y
similares. Esta invención se refiere también a intermedios y
procedimientos útiles en la preparación de tales compuestos.
Las integrinas son receptores de la superficie
celular heteroméricos muchos de los cuales tienen dominios
extracelulares que se unen a un tripéptido
Arg-Gly-Asp (RDG) encontrado en
proteínas extracelulares (plasma y matriz), tales como la
fibronectina, la vitronectina, el fibrinógeno y la osteopontina. El
receptor de fibrinógeno, la integrina gpIIb/IIIa, es un receptor de
la superficie de las plaquetas que se cree que media la agregación
de plaquetas y la formación del coágulo homeostático en los sitios
con heridas sangrantes (Blood. 71:831, 1988).
Los receptores de vitronectina, integrinas
\alpha_{v}\beta_{3} y \alpha_{v}\beta_{5}, son
expresados en varias células, tales como las células endoteliales,
de musculatura lisa, osteoclastos, de resorción ósea, tumorales y
epiteliales. Se ha informado que la integrina
\alpha_{v}\beta_{3} está implicada en la resorción ósea
(Endocrinology 137:2347-54, 1996; J. Endocrinol. 154
(Suppl.):S47-556, 1997), en el anclaje, la
diseminación y la migración celular, (Int. J. Biochem. Cell Biol.
31:539-544, 1999; Carreitas et al., Int. J.
Cancer 80:285-294, 1999), en la transducción de la
señal, las interacciones célula a célula y tiene una expresión
creciente en respuesta a las lesiones vasculares (Int. J. Biochem.
Cell Biol. 29:721-725, 1997), en la invasión de
células tumorales, la angiogénesis, la curación de heridas, la
fagocitosis de células apotóticas y en la inflamación (J. Cell
Biol. 144:767-775, 1999; Drug News Perspect.
10:456-461, 1997; Am. J. Pathol.
148:1407-1421, 1996), en el crecimiento tumoral y la
hipercalcemia de la malignidad (Cancer Res.
58:1930-1935, 1998), en la tumorigenicidad de las
células de melanoma humano (Natali et al., Cancer Res.
57:1554-60, 1997), en la metástasis de los
melanomas (Cancer Metástasis Rev. 14:241-245, 1995;
Cancer Metástasis Rev. 10:3-10, 1991), en la
síntesis en condrocitos de metaloproteinasas de la matriz (tales
como estromelisina, colagenasa y gelatinasa) que están implicadas
en enfermedades tales como la artritis reumatoide y la osteoartritis
(Artritis Rheum. 38:1304-1314, 1995), en el
progreso de la lesión renal en la enfermedad de Fabry (Clin. Chim.
Acta 279:55-68, 1999), y en las infecciones virales
(J. Virol. 72:3587-3594, 1998; Virology
203:357-65, 1994). Keenan et al. (J. Med.
Chem. 40:2289-92, 1997) describen ejemplos de
inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3} que son selectivos para
\alpha_{v}\beta_{3} sobre el receptor de fibrinógeno
plaquetario (\alpha_{IIb}\beta_{3}).
Se cree que la integrina
\alpha_{v}\beta_{5} (Smith et al., J. Biol. Chem.
265:11008-13, 1990) está implicada en la
endocitosis y la degradación de vitronectina (J. Biol. Chem.
268:11492-5, 1993), la locomoción celular de
queratinocitos humanos (J. Biol. Chem. 269:26926-32,
1994), la metástasis de células tumorales (J. Clin. Invest.
99:1390-1398, 1997), la diferenciación de metástasis
en neuroblastomas, (Am. J. Pathol. 150:1631-1646,
1997), y las infecciones virales (Nat. Med. (N.Y.)
5:78-82, 1999; J. Cell Biol.
127:257-64, 1994).
La integrina \alpha_{v}\beta_{6} es un
RGD, proteína de unión a tenascina y fibronectina (J. Biol. Chem.
267:5790-6, 1992) que es expresada por algunas
células, por ejemplo de carcinoma y células epiteliales, y se cree
que está implicada en la proliferación de las células de carcinoma
(J. Cell Biol. 127:547-56, 1994), en la curación de
heridas y en el anclaje celular (J. Invest. Dermatol.
106:42-8, 1996), en la inflamación epitelial, por
ejemplo en el asma (J. Cell Biol. 133:921-928,
1996), en la inducción de la secreción de gelatinasa B, la
activación de la ruta de la proteína quinasa C, en la diseminación y
proliferación de células tumorales en células de cáncer de colon
(Biochem. Biophys. Res. Commun. 249:287-291, 1998;
Int. J. Cancer 81:90-97, 1999), en la regulación de
la inflamación pulmonar y la fibrosis y la unión y activación del
factor de crecimiento transformante \beta1 (Munger et al.,
Cell (Cambridge, Mass) 96:319-328, 1999), y en las
infecciones virales (Virology 239:71-77, 1997).
Se ha informado que los antagonistas de los
receptores de vitronectina \alpha_{v}\beta_{3},
\alpha_{v}\beta_{5} y/o \alpha_{v}\beta_{6} son
útiles en el tratamiento y la prevención de la aterosclerosis, la
reestenosis, la inflamación, la curación de heridas, el cáncer (p.
ej., la regresión del tumor mediante inducción de apoptosis), la
metástasis, las enfermedades relacionadas con la resorción ósea (p.
ej., osteoporosis), la retinopatía diabética, la degeneración
macular, la angiogénesis y las enfermedades virales (p. ej.,
publicación WO 99/30713; publicación WO 99/30709).
La publicación WO 99/05107 describe compuestos
de ácido benzocicloheptenilacético útiles como antagonistas de
receptores de vitronectina.
La publicación WO 98/14192 describe compuestos
de ácido
benzazepin-3-on-4-ilacético
como antagonistas de receptores de vitronectina.
La publicación WO 96/26190 describe compuestos
de benzodiazepin-3-ona y
benzazepin-3-ona como inhibidores
de receptores de integrinas.
En la publicación WO 99/11626 se describen
compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde m, A, E, X^{1}, X^{2},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6} y R^{7} se definen en la misma,
que son útiles como inhibidores de receptores de integrinas, en
particular inhibidores de receptores de fibrinógeno
(\alpha_{IIb}\beta_{3}) o vitronectina
(\alpha_{v}\beta_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
En la publicación WO 97/01540 se describen
compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A_{1}, E, X^{1}, X^{2},
X^{3}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6} y R^{7} se definen en
la misma, que son útiles como inhibidores de receptores de
integrinas, en particular inhibidores de receptores de fibrinógeno
(\alpha_{IIb}\beta_{3}) o vitronectina
(\alpha_{v}\beta_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
En la Patente de los Estados Unidos Núm.
5.565.449 se describen compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, D, G, T, U, W y X se
definen en la misma, que son útiles como inhibidores de integrinas
de fibrinógeno
GPII_{b}III_{a}.
\vskip1.000000\baselineskip
La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.705.890
describe compuestos de benzodiazepina tricíclicos útiles como
inhibidores de la agregación plaquetaria (unión a fibrinógeno).
La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.674.865
describe compuestos de benzodiazepinodiona útiles como inhibidores
de la agregación plaquetaria (unión a fibrinógeno).
La publicación WO 99/15178 y la publicación WO
99/15170 describen compuestos de ácido benzazepinoacético útiles
como antagonistas de receptores de vitronectina.
La publicación WO 99/11626 y la publicación WO
99/06049 describen compuestos de benzazepina, acetato de
benzodiazepina y acetato de benzazepina tricíclicos útiles como
antagonistas de receptores de fibrinógeno y vitronectina.
La publicación WO 99/15508 describe compuestos
de ácido
dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-acético
útiles como antagonistas de receptores de vitronectina.
La publicación WO 99/15506 y la publicación WO
99/15507 describen compuestos de imino-benzazuleno
útiles como antagonistas de receptores de vitronectina.
La publicación WO 98/18461 describe compuestos
con sistemas anulares aromáticos y no aromáticos mono- o
policíclicos de 4 a 10 miembros (que contienen 0-4
heteroátomos de oxígeno, azufre y/o nitrógeno) útiles como
antagonistas de receptores de integrinas.
La publicación WO 97/01540 describe compuestos
de dibenzociclohepteno útiles como antagonistas de receptores de
integrinas.
La publicación WO 96/26190 describe compuestos
de benzodiazepin-3-ona y
benzazepin-3-ona como inhibidores
de receptores de integrinas.
La presente invención comprende una nueva clase
de compuestos útiles en la profilaxis y el tratamiento de
enfermedades, tales como las enfermedades mediadas por receptores de
integrinas. En concreto, los compuestos de la invención son útiles
para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades o condiciones
mediadas por receptores de integrinas, tales como
\alpha_{v}\beta_{3}, \alpha_{v}\beta_{5}, y
\alpha_{v}\beta_{6}. Por consiguiente, la invención también
comprende composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos,
métodos para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades
mediadas por los receptores de integrinas, tales como el cáncer, el
crecimiento tumoral, la metástasis, la retinopatía diabética, la
degeneración macular, la angiogénesis, la reestenosis, la
resorción ósea, la aterosclerosis, la inflamación, las infecciones
virales y la curación de heridas, utilizando los compuestos y
composiciones de la invención, e intermedios y procedimientos
útiles para la preparación de los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención están
representados la siguiente estructura general:
E-B-(Alk)_{p},
-Q-(Alk)_{q}-A-G
donde E, B, Alk, Q, A, G, p y q se
definen más
abajo.
Lo anterior resume meramente algunos aspectos de
la invención y no se pretende, ni se debe considerar, como
limitante de la invención de ninguna manera.
La presente invención proporciona compuestos
novedosos que son útiles para tratar condiciones de enfermedad que
implican cáncer, crecimiento tumoral, metástasis, retinopatía
diabética, degeneración macular, angiogénesis, reestenosis,
resorción ósea, aterosclerosis, inflamación, enfermedades virales y
curación de heridas, así como otras condiciones de enfermedad
asociadas con las mismas rutas que efectúan las condiciones de
enfermedad observadas, especialmente aquellas moduladas por
receptores de integrinas y rutas relacionadas, tales como los
receptores de integrinas \alpha_{v}\beta_{3},
\alpha_{v}\beta_{5} y \alpha_{v}\beta_{6}.
De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan compuestos de fórmula:
E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, donde p y q son cada uno independientemente
0 o
1;
cada Alk es independientemente un radical
alquilo; preferiblemente, un radical alquilo
C_{1}-C_{12}; más preferiblemente, un radical
alquilo C_{1}-C_{8}; y muy preferiblemente, un
radical alquilo C_{1}-C_{6};
A y Q representan cada uno independientemente un
enlace, -C(X)-, -S(O)_{t}-, -S-, -O-,
-N(R_{1})-,
-C(Y)-N(R_{1}))-,
-N(R_{1})-C(Y)-,
-S(O)_{t}-N(R_{2})-,
-N(R_{1})-S(O)_{t}-,
-N(R_{1})-C(Y)-N(R_{1})-
o
-N(R_{1})-S(O)_{t}-N(R_{1})-,
o un radical de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo
cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con
1-3 radicales de R_{2};
preferiblemente, A y Q representan cada uno
independientemente un enlace, -C(X)-,
-S(O)_{t}-, -S-, -O-, -N(R_{2})-,
-C(Y)-N(R_{2})-,
-N(R_{1})-C(Y)-,
-S(O)_{t}-N(R_{2})-,
-N(R_{1})-S(O)_{t}-,
-N(R_{1})-C(Y)-N(R_{1})-
o
-N(R_{1})-S(O)_{t}-N(R_{1})-,
o un radical de cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo,
heterociclilo de 5-8 miembros anulares o
heteroarilo de 5-10 miembros anulares cada uno de
los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3
radicales de R_{2}; y
más preferiblemente, A y Q representan cada uno
independientemente un enlace, -C(O)-,
-S(O)_{t}-, -O-, -N(R_{1})-,
-C(Y)-N(R_{1})-,
-N(R_{1})-C(Y)-,
-S(O)_{t}-N(R_{1})-
o-N(R_{1})-S(O)_{t}-,
o un radical de cicloalquilo C_{3}-C_{8},
fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros anulares o
heteroarilo de 5-6 miembros anulares cada uno de los
cuales está sustituido opcionalmente con 1-3
radicales de R_{2}; y
\newpage
B representa un enlace, -C(Y)-,
-S(O)_{t}-, -S-, -O-, -N(R_{1})-,
-C(Y)-N(R_{1})-,
-N(R_{1})-C(Y)-,
-S(O)_{t},-N(R_{1})-,
-N(R_{1})-S(O)_{t}-,
-N(R_{1})-C(Y)-N(R_{1})-
o
-N(R_{1})-S(O)_{t}-N(R_{1})-,
o un radical de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo
cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con
1-3 radicales de R_{2};
preferiblemente, B representa un enlace,
-C(Y)-, -S(O)_{t}-, -S-, -O-,
-N(R_{1})-,
-C(Y)-N(R_{1})-,
-N(R_{1})-C(Y)-,
-S(O)_{t}-N(R_{1})-, -N(R_{1})-S(O)_{t}-, -N(R_{1})-C(Y)-N(R_{1})- o -N(R_{1})-S(O)_{t}-N(R_{1})-, o un radical de cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, heterociclilo de 5-8 miembros anulares o heteroarilo de 5-10 miembros anulares cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
-S(O)_{t}-N(R_{1})-, -N(R_{1})-S(O)_{t}-, -N(R_{1})-C(Y)-N(R_{1})- o -N(R_{1})-S(O)_{t}-N(R_{1})-, o un radical de cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, heterociclilo de 5-8 miembros anulares o heteroarilo de 5-10 miembros anulares cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
más preferiblemente, B representa un enlace,
-C(Y)-, -S(O)_{t}-, -O- o
-N(R_{1})-, o un radical de fenilo,
heterociclilo de 5-6 miembros anulares o heteroarilo
de 5-6 miembros anulares cada uno de los cuales
está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de
R_{2}; y
muy preferiblemente, B representa un enlace,
-S(O)_{t}-, -O- o
-N(R_{1})-, o un radical fenilo que está
sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de
R_{2};
siempre que el número total de átomos que
conectan directamente E a G a través de la secuencia más corta sea
3-12, preferiblemente 4-9, más
preferiblemente 4-7;
cada X es independientemente O o S; y
preferiblemente, O; cada Y es independientemente O, S,
N(R_{1}) o N(CN); y preferiblemente, O,
N(R_{1}) o N(CN);
cada t es independientemente 1 o 2; y
preferiblemente, 2;
cada R_{1} es independientemente un radical
hidrógeno o alquilo; preferiblemente, cada R_{1} es
independientemente un radical hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; y muy preferiblemente, cada R_{1}
es independientemente un radical hidrógeno o metilo;
los radicales de R_{2} son cada uno
independientemente un radical halo, alquilo, alcoxi, alquiltio,
haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, carboxi, ciano, azido, amidino,
guanidino, nitro, amino, alquilamino o dialquilamino o dos
radicales R_{2} adyacentes representan un radical metilendioxi,
etilendioxi o propilendioxi;
preferiblemente, los radicales de R_{2} son
cada uno independientemente un radical halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3
radicales halo, haloalcoxi C_{1}-C_{4} de
1-3 radicales halo, hidroxi, carboxi, ciano, azido,
amidino, guanidino, nitro, amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino o di
(alquil C_{1}-C_{4})amino o dos radicales
R_{2} adyacentes representan un radical metilendioxi, etilendioxi
o propilendioxi;
más preferiblemente, los radicales de R_{2}
son cada uno independientemente un radical halo, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio, -CF_{3},
-OCF_{3}, hidroxi, ciano, nitro, amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino o
di(alquil C_{1}-C_{4})amino; y
muy preferiblemente, los radicales de R_{2}
son cada uno independientemente un radical halo, metilo, metoxi,
-CF_{3}, -OCF_{3}, hidroxi, ciano, nitro, amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino o
di(C_{1}-C_{2} alquil)amino;
E representa un radical -R_{3},
-NH-R_{3},
-NH-C(Y)-R_{3},
-C(Y)-NH-R_{3},
-NH-S(O)_{t}-R_{3},
-S(O)_{t}-NH-R_{3},
-NH-C(Y)-NH-R_{3},
-NH-C(Y)-O-R_{3},
-NH-S(O)_{t}-NH-R_{3},
-NH-alquil-C(Y)-R_{3},
-NH-alquil-S(O)_{t}-R_{3},
-NH-alquil-C(Y)-NH-R_{3}
o
-NH-alquil-S(O)_{t}-NH-R_{3};
preferiblemente, E representa un radical
-R_{3}, -NH-R_{3},
-NH-C(Y)-R_{3},
-C(Y)-NH-R_{3},
-NH-S(O)_{t}-R_{3},
-S(O)_{t}-NH-R_{3},
-NH-C(Y)-NH-R_{3},
-NH-C(Y)-O-R_{3},
-NH-S(O)_{t}-NH-R_{3},
-NH-(alquil C_{1}-C_{4})-C (Y)
-R_{3}, -NH- (alquil
C_{1}-C_{4})-S(O)_{t}-R_{3},
-NH-(alquil
C_{1}-C_{4})-C(Y)-NH-R_{3}
o -NH-(alquil
C_{1}-C_{4})-S(O)-NH-R_{3};
más preferiblemente, E representa un radical
-R_{3}, -NH-R_{3},
-NH-C(Y)-R_{3},
-C(Y)-NH-R_{3},-S(O)_{t}-NH-R_{3},
-NH-C(Y)-NH-R_{3},
-NH-C(Y)-O-R_{3}
o -NH-(alquil
C_{1}-C_{4})-C(Y)-NH-R_{3};
más preferiblemente, E representa un radical
-R_{3}, -NH-R_{3},
-NH-C(Y)-R_{3},
-C(Y)-NH-R_{3},
-NH-C (Y) -NH-R_{3} o
-NH-C (Y)
-O-R_{3}; y
muy preferiblemente, E representa un radical
-R_{3}, -NH-R_{3},
-NH-C(NR_{1})-R_{1}, -C
(NR_{1}) -NH-R_{1},
-NH-C (NR_{1})
-NH-R_{1} o
-NH-C (NR_{1})
-O-CH_{3}; o
\newpage
alternativamente preferiblemente, E representa
-NH-C(NR_{1})-R_{3},
-C (NR_{1}) -NH-R_{3},
-NH-C
(NR_{1})-NH-R_{3} o un radical
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cada una de cuyas fórmulas está
sustituida opcionalmente con 1-2 radicales de
R_{2}; donde n es 1-4, preferiblemente,
1-3; más preferiblemente, 1-2;
y
más preferiblemente, E representa
-NH-C(NR_{1})-R_{3},
-C(NR_{1})-NH-R_{3},
-NH-C(NR_{1})-NH-R_{3}
o un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
cada una de cuyas fórmulas está
sustituida opcionalmente con 1-2 radicales de
R_{2};
R_{3} es un radical de arilo,
aril-alquilo, heteroarilo,
heteroaril-alquilo, heterociclilo o
heterociclil-alquilo, donde los radicales arilo,
heteroarilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente con
1-3 radicales de R_{2};
preferiblemente, R_{3} es un radical arilo,
arilalquilo C_{1}-C_{10}, heteroarilo,
heteroarilalquilo C_{1}-C_{10}, heterociclilo o
heterociclilalquilo C_{1}-C_{10}, donde los
radicales heteroarilo y heterociclilo tienen 5-15
miembros anulares y los radicales arilo, heteroarilo y heterociclilo
están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales
de R_{2};
más preferiblemente, R_{3} es un radical
arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{4},
heteroarilo, heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4}, heterociclilo o
heterociclil-alquilo
C_{1}-C_{4}, donde los radicales heteroarilo y
heterociclilo tienen 5-15 miembros anulares y the
arilo, heteroarilo y heterociclilo radicales están sustituidos
opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
más preferiblemente, R_{3} es un radical
arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{4},
heteroarilo o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4}, donde el radical heteroarilo tiene
5-15 miembros anulares y donde los radicales arilo y
heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3
radicales de R_{2};
más preferiblemente, R_{3} es un radical
heteroarilo de 5-15 miembros anulares y está
sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de
R_{2};
muy preferiblemente, R_{3} es un radical
heteroarilo de 5-10 miembros anulares y está
sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de
R_{2};
G es un radical de fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde W_{1} es
C-R_{15} o N; W_{2} es
C-R_{16} o N; W_{3} es
C-R_{17} o N; y W_{4} es
C-R_{18} o N; siempre que no más de 2 de W_{1},
W_{2}, W_{3} o W_{4} representen
N;
más preferiblemente, G es un radical de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
alternativamente más
preferiblemente, G es un radical de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Alternativamente, G es un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde W_{1} es
C-R_{15}; W_{2} es C-R_{16};
W_{3} es C-R_{27}; y W_{4} es
C-R_{13}.
Los radicales de R_{15}, R_{17} y R_{18}
son cada uno independientemente un radical de hidrógeno, halo,
hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, -CF_{3}
o-OCF_{3}; y
muy preferiblemente, R_{15}, R_{17} y
R_{18} son cada uno independientemente un radical de hidrógeno,
flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, metilo, metoxi, -CF_{3} o
-OCF_{3}; y
R_{16} es un radical de hidrógeno, halo,
hidroxi, carboxi, ciano, amino, -R_{3},
-S(O)_{t}-R_{9},
-O-R_{9},
-N(R_{2})-R_{9},
-C(O)-N(R_{1})-R_{9},
-N(R_{2})-C(O)-H,
-N(R_{2})-C(O)-R_{3},
-S(O)_{t}-N(R_{1})-R_{9}
o
-N(R_{1})-S(O)_{t}-R_{9};
y
muy preferiblemente, R_{16} es un radical de
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, amino, -R_{9},
-S(O)_{t}-R_{9},
-O-R_{9},
-N(R_{1})-R_{9},
-C(O)-N(R_{1})-R_{9},
-N(R_{1})-C(O)-H,
-N(R_{1})-C(O)-F_{9},
-S(O)_{t}-N(R_{1})-R_{9}
o
-N(R_{1})-S(O)_{t}-R_{9},
siempre que el número total combinado de
radicales arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo en
R_{15}, R_{16}, R_{17} y R_{18} sea
0-1;
Cada R_{9} es independientemente un radical de
alquilo C_{1}-C_{4}, -CF_{3}, fenilalquilo
C_{1}-C_{4} o fenilo, donde cada radical fenilo
está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de
R_{2}; y
muy preferiblemente, cada R_{9} es
independientemente un radical de alquilo
C_{1}-C_{4}, -CF_{3}, fenilalquilo
C_{1}-C_{2} o fenilo, donde cada radical fenilo
está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de
R_{2};
X_{2}, X_{3} y X_{6} son cada uno
independientemente un radical CHR_{6}-;
Z_{1} es C-R_{6};
R_{10} y R_{12} son cada uno
independientemente un radical hidrógeno, hidroxi o alquilo
C_{1}-C_{2}; muy preferiblemente, R_{10} y
R_{12} son cada uno un radical hidrógeno;
siempre que el número total combinado de
radicales arilo, heteroarilo y heterociclilo en X_{2}, X_{3},
X_{6}, R_{10} y R_{12} sea 0-2;
preferiblemente, 0-1;
Cada R_{6} es independientemente un radical
hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1}-C_{2}; y muy
preferiblemente, cada R_{6} es un radical hidrógeno; y
Cada R_{7} es independientemente un radical de
fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{2}, heteroarilo,
heteroarilalquilo C_{1}-C_{2}, heterociclilo o
heterociclilalquilo C_{1}-C_{2}, cada uno de los
cuales está sustituido opcionalmente con 1-3
radicales de R_{2}, y donde los radicales heteroarilo y
heterociclilo tienen 5-6 miembros anulares; y
R_{4} es un radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con un radical de
carboxi, tetrazolilo, o -CO_{2}R_{2}, y sustituido
opcionalmente con un radical de arilo, heteroarilo o heterociclilo,
cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con
1-3 radicales de R_{2};
más preferiblemente, R_{4} es un radical
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con un radical de
carboxi o-CO_{2}R_{3}; y muy preferiblemente,
R_{4} es un radical alquilo C_{1}-C_{2}
sustituido con un radical de carboxi o
-CO_{2}R_{3};
R_{8} es un radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical de arilo o heteroarilo de 5-10 miembros
anulares, donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos
opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
más preferiblemente, R_{8} es un radical
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con
un radical fenilo, donde el radical fenilo está sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2}; y muy
preferiblemente, R_{8} es un radical alquilo
C_{1}-C_{2}.
\newpage
En otro aspecto de la invención, se proporciona
el uso de los compuestos anteriores para la preparación de un
medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de
condiciones de enfermedad que implican crecimiento tumoral,
metástasis, retinopatía diabética, degeneración macular,
angiogénesis, reestenosis, resorción ósea, aterosclerosis,
inflamación, enfermedades virales o curación de heridas.
En una realización adicional de la invención, se
proporciona el uso de los compuestos anteriores para la preparación
de un medicamento para la modulación, preferiblemente la inhibición,
de uno o más receptores de integrinas.
En una realización adicional de la invención, se
proporciona el uso de los compuestos anteriores para la preparación
de un medicamento para la modulación, preferiblemente la inhibición,
de uno o más receptores de vitronectina.
En una realización relacionada, se proporciona
el uso de los compuestos anteriores para la preparación de un
medicamento para la modulación, preferiblemente la inhibición, de
receptores \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5}, y/o \alpha_{v}\beta_{6}.
Una realización de la invención preferida
adicionalmente incluye el uso de los compuestos anteriores para la
preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico o
profiláctico de una condición de enfermedad mediada por el receptor
de integrinas. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden
modular una respuesta mediada por el receptor de integrinas, por
ejemplo, mediante el antagonismo de la respuesta de uno o más
receptores de vitronectina. En esta realización es especialmente
preferida la inhibición de la respuesta de los receptores
\alpha_{v}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5} y/o
\alpha_{v}\beta_{6}.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas
de esta invención son útiles para su uso en la profilaxis y/o el
tratamiento (que comprende administrar a un animal de sangre
caliente, tal como un mamífero (p. ej., un ser humano, caballo,
oveja, cerdo, ratón, rata y bóvido) una cantidad eficaz de tal
compuesto o composición) de (1) enfermedades y trastornos que se
pueden producir o facilitar modulando uno o más receptores de
integrinas, por ejemplo mediante el antagonismo de uno o más
receptores de integrinas, incluyendo pero no limitados a trastornos
inducidos o facilitados por uno o más receptores de integrinas; (2)
enfermedades y trastornos que se pueden producir o facilitar
modulando uno o más receptores de vitronectina, por ejemplo mediante
el antagonismo de uno o más receptores de vitronectina, incluyendo
pero no limitados a trastornos inducidos o facilitados por uno o
más receptores de vitronectina; (3) enfermedades y trastornos que se
pueden producir o facilitar modulando la respuesta del receptor
\alpha_{v}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5} y/o
\alpha_{v}\beta_{6}, por ejemplo mediante la inhibición de
la respuesta del receptor \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} y/o \alpha_{v}\beta_{6},
incluyendo pero no limitados a trastornos inducidos o facilitados
por la respuesta del receptor \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} y/o \alpha_{v}\beta_{6}; o (4)
condiciones de enfermedad que implican cáncer, tales como
crecimiento tumoral; metástasis; retinopatía diabética;
degeneración macular; angiogénesis; reestenosis; resorción ósea,
tales como osteoporosis, osteoartritis, formación ósea, pérdida
ósea, hiperparatiroidismo, enfermedad de Paget, hipercalcemia de las
malignidades, lesiones osteolíticas, enfermedad de Behce,
osteomalacia, hiperostosis o osteopetrosis; aterosclerosis;
inflamación, por ejemplo artritis reumatoide, dolor, psoriasis o
alergias; enfermedades virales; o curación de heridas.
Según se utiliza en la presente memoria, los
siguientes términos tendrán los siguientes significados:
"Alquilo", solo o combinado, significa un
radical alquilo de cadena lineal o cadena ramificada saturado o
parcialmente insaturado (siempre que haya al menos dos átomos de
carbono) que contenga el número designado de átomos de carbono;
preferiblemente 1-18 átomos de carbono
(C_{1}-C_{18}), más preferiblemente
1-12 átomos de carbono
(C_{1}-C_{12}), más preferiblemente
1-8 átomos de carbono
(C_{1}-C_{8}), más preferiblemente
1-6 átomos de carbono
(C_{1}-C_{6}), más preferiblemente
1-4 átomos de carbono
(C_{1}-C_{4}), más preferiblemente
1-3 átomos de carbono
(C_{1}-C_{3}), y muy preferiblemente
1-2 átomos de carbono
(C_{1}-C_{2}). Los ejemplos de tales radicales
incluyen metilo, etilo, vinilo, n-propilo, alilo,
isopropilo, n-butilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
sec-butilo, sec-butenilo,
t-butilo, n-pentilo,
2-metilbutilo, 3-metilbutilo,
3-metilbutenilo, n-hexilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
4-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, y
2,3-dimetilbutilo. Un alquilo parcialmente
insaturado tiene preferiblemente al menos un enlace doble o triple,
más preferiblemente 1-3 enlaces dobles o triples,
más preferiblemente 1-2 enlaces dobles o triples, y
muy preferiblemente 1 enlace doble o 1 enlace triple.
"Alquilo" puede representar también un radical alquilo
divalente, tal como aril-alquilo-.
"Alcoxi", solo o combinado, significa un
radical del tipo "R-O-" donde "R" es un
radical alquilo como se ha definido antes y "O" es un átomo de
oxígeno. Los ejemplos de tales radicales alcoxi incluyen metoxi,
etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, iso-butoxi,
sec-butoxi, t-butoxi y aliloxi.
"Alquiltio", solo o combinado, significa un
radical del tipo "R-S-" donde "R" es un
radical alquilo como se ha definido antes y "S" es un átomo de
azufre. Los ejemplos de tales radicales alquiltio incluyen metiltio,
etiltio, n-propiltio, isopropiltio,
n-butiltio, iso-butiltio,
sec-butiltio, t-butiltio y
aliltio.
El término "carbocíclico", solo o
combinado, se refiere a un radical cíclico orgánico en el que el
esqueleto cíclico está compuesto sólo de átomos de carbono mientras
que el término "heterocíclico", sólo o combinado, se refiere a
un radical cíclico orgánico en el que el esqueleto cíclico contiene
uno o más, preferiblemente 1-4, más preferiblemente
1-3, muy preferiblemente 1-2,
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre y que
puede incluir o no átomos de carbono.
El término "cicloalquilo", solo o
combinado, se refiere a un radical carbocíclico saturado o
parcialmente insaturado (preferiblemente 1-2
enlaces dobles, más preferiblemente 1 enlace doble) que contiene el
número indicado de átomos de carbono, preferiblemente
3-12 miembros anulares, más preferiblemente
3-8 miembros anulares, y muy preferiblemente,
3-6 miembros anulares. Por ejemplo, el término
"cicloalquilo C_{3}-C_{10} " se refiere a
un sustituyente cíclico orgánico en el que tres a diez átomos de
carbono forman un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho,
nueve o diez miembros, incluyendo, por ejemplo, un anillo de
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo,
ciclohexenilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo anillo.
Según se utiliza en la presente memoria, "cicloalquilo" también
se puede referir a dos o más sistemas anulares cíclicos que se
fusionan para formar, por ejemplo, compuestos bicíclicos,
tricíclicos, u otros compuestos unidos mediante puentes similares
(p. ej. norbornanilo, norbornenilo, adamantanilo, etc.).
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico
aromático que tiene un anillo sencillo, por ejemplo, un anillo de
fenilo, anillos múltiples, por ejemplo, bifenilo, o anillos
condensados múltiples en el que al menos un anillo es aromático,
por ejemplo, naftilo, 1,2,3,4,-tetrahidronaftilo, antrilo, o
fenantrilo, que puede no estar sustituido o estar sustituido con
uno o más (preferiblemente 1-5, más preferiblemente
1-4, más preferiblemente 1-3, muy
preferiblemente 1-2) sustituyentes diferentes como
se ha definido antes. Los sustituyentes anclados a una porción del
anillo de fenilo de un radical arilo en los compuestos de esta
invención pueden estar configurados en orientaciones orto-,
meta- o para-. Los ejemplos de los radicales arilo
típicos incluidos en el alcance de la presente invención pueden
incluir, pero no están limitados a, los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
"Aril-alquilo", solo o combinado,
significa un radical alquilo como se ha definido antes donde un
radical hidrógeno es reemplazado por un radical arilo, tal como
bencilo, y por ejemplo, "arilalquilo
C_{1}-C_{4}", solo o combinado, significa un
radical alquilo C_{1}-C_{4} como se ha definido
antes donde un radical hidrógeno es reemplazado por un radical
arilo.
"Heterociclo" se refiere a un grupo
carbocíclico saturado, insaturado o aromático que tiene un anillo
sencillo, anillos múltiples o anillos condensados múltiples, y que
tiene al menos un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno o azufre
en al menos uno de los anillos. "Heteroarilo" se refiere a un
heterociclo en el que al menos un anillo es aromático.
Adicionalmente, los radicales heteroarilo bi- o
tri-cíclicos pueden comprender al menos un anillo
que está completamente o parcialmente saturado. Cualquiera de los
grupos heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido
opcionalmente con uno o más grupos como se ha definido antes y uno o
más, preferiblemente 1-2, más preferiblemente un,
grupo "oxo". "Heterociclilo" se refiere a un radical
heterocíclico monocíclico o bicíclico, preferiblemente monocíclico
saturado o parcialmente insaturado, preferiblemente un enlace
doble, que contiene al menos uno, preferiblemente 1 a 4, más
preferiblemente 1 a 3, incluso más preferiblemente
1-2, miembros anulares de átomos de nitrógeno,
oxígeno o azufre y que tiene preferiblemente 3-8
miembros anulares en cada anillo, más preferiblemente
5-8 miembros anulares en cada anillo y incluso más
preferiblemente 5-6 miembros anulares en cada
anillo. Se pretende que "heterociclilo" incluya derivados
sulfona y sulfóxido de miembros anulares de azufre y
N-oxidos de miembros anulares de nitrógeno
terciario, y carbocíclicos fusionados, preferiblemente
3-6 átomos de carbono anulares y más preferiblemente
5-6 átomos de carbono anulares. Cualquiera de los
grupos heterociclilo puede estar no sustituidos o sustituidos
opcionalmente con uno o más grupos como se ha definido antes y uno
o más, preferiblemente 1-2, más preferiblemente uno,
grupo "oxo".
Como apreciará un experto en la técnica tales
radicales heterocíclicos pueden existir en varias formas isoméricas,
todas las cuales están abarcadas por la presente invención. Por
ejemplo, un radical 1,3,5-triazina es isómero de un
grupo 1,2,4-triazina. Se debe considerar que tales
isómeros posicionales están dentro del alcance de la presente
invención. Asimismo, los grupos heterociclilo o heteroarilo pueden
estar unidos a otros radicales en los compuestos de la invención.
No se debe considerar que el punto o los puntos de anclaje a estos
otros radicales limitan el alcance de la invención. Así, a modo de
ejemplo, un radical piridilo se puede unir a otros grupos a través
de la posición 2, 3, o 4 del grupo piridilo y un grupo piperidinilo
se puede unir a otros grupos a través del nitrógeno o los átomos de
carbono del grupo piperidinilo. Se debe considerar que todas estas
configuraciones están dentro del alcance de la presente
invención.
\newpage
Los ejemplos de los radicales heterocíclico o
heteroarilo incluidos en el alcance de la presente invención pueden
incluir, pero no están limitados a, los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El heterociclo "fusionado" forma un sistema
anular en el que un grupo heterociclilo o heteroarilo y un grupo
cicloalquilo o arilo tienen dos carbonos en común, por ejemplo
indol, isoquinolina, tetrahidroquinolina y metilendioxibenceno.
"Benzo", solo o combinado, significa el
radical divalente C_{6}H_{4}= derivado de benceno. "Benzo
fusionado" forma un sistema anular en el que el benceno y un
grupo cicloalquilo o arilo tienen dos carbonos en común, por
ejemplo tetrahidronaftileno.
El término "halo" o "halógeno" se
refiere un átomo de halógeno que puede incluir flúor, cloro, bromo y
yodo. Los grupos halo preferidos incluyen cloro, bromo y flúor
siendo cloro y flúor especialmente preferidos.
"Haloalquilo", solo o combinado, significa
un radical alquilo como se ha definido antes en el que al menos un
átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-3, es
remplazado por un radical halógeno, más preferiblemente los
radicales flúor o cloro. Los ejemplos de tales radicales haloalquilo
incluyen 1,1,1-trifluoroetilo, clorometilo,
1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo y bis(trifluorometil)metilo.
\newpage
La siguiente tabla define por ejemplo ciertas
abreviaturas de la estructura anular utilizadas en la presente
memoria:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se pretende que ciertos símbolos utilizados en
la presente memoria tengan los siguientes significados:
Se debe observar que los compuestos de la
invención pueden contener grupos que pueden existir en formas
tautoméricas, tales como grupos amidina y guanidina cíclicos y
acíclicos, grupos heteroarilo sustituidos con heteroátomos (Y' = O,
S, NR), y similares
y aunque se nombra, describe,
presenta y/o reivindica una forma en la presente memoria, se
pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas
inherentemente en tal nombre, descripción, presentación y/o
reivindicación.
"Modular" según se utiliza en la presente
memoria se refiere a la capacidad de un compuesto de esta invención
para interactuar con un receptor, gen diana u otro producto génico
para (a) regular al alza la actividad de ese receptor, gen diana u
otro producto génico o efecto biológico (por ejemplo, como agonista)
o (b) regular a la baja el receptor, gen diana u otro producto
génico o efecto biológico, particularmente actuando como un
antagonista para el receptor, gen diana u otro producto génico.
Adicionalmente, está abarcado por "modular" la capacidad de un
compuesto de la invención para producir una respuesta biológica
deseada, incluso si esa respuesta se produce aguas arriba o aguas
abajo de una o más etapas en una ruta de señalización del receptor,
gen diana u otro producto génico en cuestión. Así, a modo de
ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionar el
efecto deseado interactuando con un receptor de integrina,
particularmente un receptor de vitronectina, tal como el receptor
\alpha_{v}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5} y/o
\alpha_{v}\beta_{6}, para actuar como un agonista o
antagonista de ese receptor o en algún punto, aguas arriba o aguas
abajo, en la ruta de señalización del receptor para efectuar la
respuesta terapéutica o profiláctica deseada.
"Sal farmacéuticamente aceptable", según se
utiliza en la presente memoria, se refiere a una sal orgánica o
inorgánica que es útil en el tratamiento de un animal de sangre
caliente. Tales sales pueden ser sales de adición ácidas o
alcalinas, dependiendo de la naturaleza del compuesto de esta
invención. Para los ejemplos de las "sales farmacológicamente
aceptables" véase Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1
(1977). Según se utiliza en la presente memoria, "animal de
sangre caliente" incluye un mamífero, incluyendo un miembro de
las especies humana, equina, porcina, bovina, murina, canina y
felina.
En el caso de un radical ácido en un compuesto
de esta invención, se puede formar una sal mediante el tratamiento
de un compuesto de esta invención con un compuesto alcalino,
particularmente una base inorgánica. Las sales inorgánicas
preferidas son aquellas formadas con metales alcalinos y
alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, bario y calcio.
Las sales alcalinas orgánicas preferidas incluyen, por ejemplo,
sales de amonio, dibencilamonio, bencilamonio,
2-hidroxietilamonio,
bis(2-hidroxietil)amonio,
feniletilbencilamina y dibencil-etilendiamina.
Otras sales de radicales ácidos pueden incluir, por ejemplo,
aquellas sales formadas con procaína, quinina y
N-metilglucosamina, más sales formadas con
aminoácidos alcalinos glicina, ornitina, histidina, fenilglicina,
lisina y arginina. Una sal especialmente preferida es una sal de
sodio o potasio de un compuesto de esta invención.
Con respecto a los radicales alcalinos, se forma
una sal mediante el tratamiento de un compuesto de esta invención
con compuesto ácido, particularmente un ácido inorgánico. Las sales
inorgánicas de este tipo preferidas pueden incluir, por ejemplo,
las sales de ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico o
fosfórico. Las sales orgánicas de este tipo preferidas, pueden
incluir, por ejemplo, sales formadas con los ácidos orgánicos
fórmico, acético, succínico, cítrico, láctico, maleico, fumárico,
palmítico, cólico, pamoico, múcico, d-glutámico,
d-camfórico, glutárico, glicólico, ftálico,
tartárico, láurico, esteárico, salicíclico, metanosulfónico,
bencenosulfónico, para-toluenosulfónico, sórbico,
púrico, benzoico y cinámico. Una sal de este tipo especialmente
preferida es una sal hidrocloruro o sulfato de un compuesto de esta
invención.
También están incluidos los ésteres
farmacéuticamente aceptables de un ácido carboxílico o grupo que
contiene hidroxilo, incluyendo un éster metabólicamente lábil o una
forma profármaco de un compuesto de esta invención. Un éster
metabólicamente lábil es uno que puede producir, por ejemplo, un
incremento de niveles en sangre y prolongar la eficacia de la forma
no esterificada correspondiente del compuesto. Una forma profármaco
es una que no está en forma activa de la molécula según se
administra pero que se vuelve terapéuticamente activa después de
alguna actividad o transformación biológica in vivo, tal como el
metabolismo, por ejemplo, escisión enzimática o hidrolítica. Para
un estudio general de los profármacos que implican ésteres véase
Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard
Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Los ejemplos de un anión
carboxilato enmascarado incluyen una variedad de ésteres, por
ejemplo alquílicos (por ejemplo, metílico, etílico),
cicloalquílicos (por ejemplo, ciclohexílico), aralquílicos (por
ejemplo, bencílico, p-metoxibencílico), y
alquilcarboniloxialquílicos (por ejemplo, pivaloiloximetílico). Las
aminas se han enmascarado como derivados sustituidos con
arilcarboniloximetilo que son escindidos por esterasas in vivo
liberando el fármaco libre y formaldehído (Bungaard J. Med. Chem.
2503 (1989)). Asimismo, los fármacos que contiene un grupo NH ácido,
tal como imidazol, imida e indol, se han enmascarado con grupos
N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs,
Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi se han enmascarado en forma de
ésteres y éteres. En la Patente Europea Núm. 039051 (Sloan y
Little, 4/11/81) se describen profármacos de ácido hidroxámico con
bases de Mannich, su preparación y uso. Los ésteres de un compuesto
de esta invención, pueden incluir, por ejemplo, los ésteres
metílico, etílico, propílico, y butílico, así como otros ésteres
adecuados formados entre un radical ácido y un radical que contiene
hidroxilo. Los ésteres metabólicamente lábiles, pueden incluir, por
ejemplo, metoximetílico, etoximetílico,
iso-propoximetílico,
\alpha-metoxietílico, grupos tales como
\alpha-(alquiloxi C_{1}-C_{4})etilo;
por ejemplo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo,
iso-propoxietilo, etc.; grupos
2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo,
tales como
5-metil-2-oxo-1,3,dioxolen-4-ilmetilo,
etc.; grupos
alquil(C_{1}-C_{3})tiometilo, por
ejemplo, metiltiometilo, etiltiometilo, isopropiltiometilo, etc.;
grupos aciloximetilo, por ejemplo, pivaloiloximetilo,
\alpha-acetoximetilo,
etoxicarbonil-1-metilo; o grupos
\alpha-aciloxi-\alpha-metilo
substituido, por ejemplo \alpha-acetoxietilo.
Adicionalmente, los compuestos de la invención
pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y, por lo
tanto, pueden existir en formas estereoisoméricas. Se pretende que
todos los estereoisómeros estén incluidos dentro del alcance de la
presente invención. Según se utiliza, "estereoisómero" o
"estereoisomérico" se refiere a un compuesto que tiene el
mismo peso molecular, composición química, y constitución que otro,
pero con los átomos orientados de manera tal que su orientación en
el espacio tridimensional es diferente. Tales estereoisómeros
pueden existir en forma de mezclas enantioméricas, diastereómeros o
se pueden resolver en componentes estereoisoméricos individuales
(p. ej. enantiómeros específicos) mediante métodos familiares para
un experto en la técnica.
Asimismo, los compuestos de esta invención
pueden existir en forma de isómeros, esto es compuestos de la misma
fórmula molecular pero en los que los átomos, unos respecto a los
otros, están dispuestos de diferente manera. Un experto en la
técnica apreciará que es posible preparar compuestos de esta
invención en los que uno o más de los sustituyentes tienen
orientación inversa con respecto a los otros átomos en la molécula.
Esto es, el sustituyente que se va a insertar puede ser el mismo
que se ha indicado excepto que se inserta en la molécula en
orientación inversa. Un experto en la técnica apreciará que se debe
considerar que estas formas isoméricas de los compuestos de esta
invención están incluidos dentro del alcance de la presente
invención.
Adicionalmente, los compuestos de la invención
pueden existir como sólidos cristalinos que pueden ser cristalizados
en disolventes comunes tales como etanol,
N,N-dimetilformamida o agua. Así, las formas
cristalinas de los compuestos de la invención pueden existir en
forma de solvatos y/o hidratos de los compuestos de origen o sus
sales farmacéuticamente aceptables. Asimismo, se debe considerar que
todas estas formas se encuentran dentro del alcance de la
invención.
Si bien es posible administrar un compuesto de
la invención solo, en los métodos descritos, el compuesto
administrado normalmente estará presente como un ingrediente activo
en una formulación farmacéutica. De este modo, en otra realización
de la invención, se proporciona una formulación que comprende un
compuesto de esta invención combinado con un portador, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
La composición utilizada en los métodos
terapéuticos indicados puede estar en una variedad de formas. Estas
incluyen, por ejemplo, formas de dosificación sólidas, semisólidas y
líquidas, tales como comprimidos, píldoras, polvos, soluciones o
suspensiones líquidas, liposomas, soluciones inyectables y para
infusión. Las formas preferidas dependen del modo de administración
pretendido y de la aplicación terapéutica. Las consideraciones para
preparar la formulación apropiada serán familiares para un experto
en la técnica y se describen, por ejemplo, en "The
Pharmacological Basis of Therapeutics", 8^{a} Ed., Pergamon
Press, Gilman et al. eds. (1990) de Goodman y Gilman; y
"Remington's Pharmaceutical Sciences", 18^{a} Ed., Mack
Publishing Co., A. Gennaro, ed. (1990). Los métodos para su
administración se comentan en las mismas, p. ej. para la
administración oral, tópica, intravenosa, intraperitoneal, o
intramuscular. Los portadores, diluyentes y excipientes
farmacéuticamente aceptables, asimismo, se comentan en las mismas.
Los portadores, diluyentes y excipientes típicos pueden incluir
agua (por ejemplo, agua para inyectables), tampones, lactosa,
almidón y sacarosa.
Como se ha observado, un compuesto de la
invención se puede administrar oralmente, tópicamente o
parenteralmente (p. ej. intravenosamente,
intra-peritonealmente, intramuscularmente,
subcutáneamente.), o inhalar en forma de un polvo seco, aerosol, o
niebla, para la liberación pulmonar. Tales formas de los compuestos
de la invención se pueden administrar por medios convencionales
para crear aerosoles o administrar medicaciones de polvo seco
tales como por ejemplo, inhaladores de dosis medidas, pulverizadores
nasales, inhaladores de polvo seco, nebulizadores neumáticos, o
nebulizadores ultrasónicos. En tales dispositivos se puede incluir
una boquilla dispuesta en torno a un orificio. En algunas
circunstancias, puede ser deseable administrar el compuesto de la
invención deseado mediante infusión continua, por ejemplo a través
de una bomba de infusión continua, o utilizando un dispositivo de
liberación transdérmica, tal como un parche.
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar en forma de aerosol. El término "aerosol" incluye
cualquier fase suspendida portada por gas de un compuesto de la
invención que es susceptible de ser inhalada en los bronquios o las
vías nasales. Específicamente, el aerosol incluye una suspensión de
gotitas portada por gas del compuesto deseado, según se puede
producir en un inhalador o nebulizador de dosis medida, o en un
pulverizador de niebla. El aerosol también incluye una composición
de polvo seco de un compuesto de la presente invención suspendido
en aire u otro gas portador, que puede ser liberada mediante
insuflación desde un dispositivo inhalador, por ejemplo.
Para las soluciones utilizadas para elaborar
aerosoles de la invención, el intervalo de concentración preferido
de los compuestos de la invención es de 0,1-100
miligramos (mg)/mililitro (mL), más preferiblemente
0,1-30 mg/mL, y muy preferiblemente
1-10 mg/mL. Usualmente las soluciones están
tamponadas con un tampón compatible fisiológicamente tal como
fosfato o bicarbonato. El intervalo de pH usual es de 5 a 9,
preferiblemente de 6,5 a 7,8, y más preferiblemente de
aproximadamente 7,0 a 7,6. Típicamente, se añade cloruro de sodio
para ajustar la osmolaridad al intervalo fisiológico,
preferiblemente al 10% del isotónico. La formulación de tales
soluciones para crear inhalaciones en aerosol se estudia, por
ejemplo, en la Publicación de Remington, anterior; Véase, también,
Ganderton y Johens, ``Drug Delivery to the Respiratory Tract, Ellis
Horwood (1987); Gonda, "Critical Review in Therapeutic Drug
Carrier Systems" 6 273-313 (1990); y Raeburn
et al. J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 27
143-159 (1992).
Las soluciones de un compuesto de la invención
se pueden convertir en aerosoles por medio de cualquiera de los
métodos conocidos utilizados rutinariamente para elaborar fármacos
inhalantes en aerosol. En general, tales métodos comprenden
presurizar o proporcionar un medio de presurización a un recipiente
de la solución, usualmente con un gas portador inerte, y hacer
pasar el gas presurizado a través de un pequeño orificio,
arrastrando así gotitas de la solución a la boca y la tráquea del
animal al que se va a administrar el fármaco. Típicamente, se
dispone una boquilla en la salida del orificio para facilitar la
liberación a la boca y la tráquea.
En una realización, los dispositivos de la
presente invención comprenden soluciones de los compuestos de la
invención conectadas a o contenidas en cualquiera de los medios
convencionales para crear aerosoles en la medicación para el asma,
tales como inhaladores de dosis medidas, nebulizadores neumáticos, o
nebulizadores ultrasónicos. Opcionalmente tales dispositivos pueden
incluir una boquilla dispuesta alrededor del orificio.
Adicionalmente, se proporciona un dispositivo
que puede comprender una solución de un compuesto de la presente
invención en un pulverizador nasal.
Otra realización es un polvo seco que comprende
un compuesto de la invención, opcionalmente con un excipiente. Este
se puede administrar mediante un inhalador de fármaco en polvo que
contiene el polvo descrito.
Los polvos se pueden formar con la ayuda de
cualquier base de polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa,
almidón y similares. Las gotas se pueden formular con una base
acuosa o base no acuosa que comprende también uno o más agentes
dispersantes, agentes suspensores y agentes solubilizantes.
Cualquiera de las formulaciones de la invención
puede incluir también uno o más conservantes o agentes
bacteriostáticos, por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo,
hidroxibenzoato de etilo, hidroxibenzoato de propilo, clorocresol y
cloruros de benzalconio. Adicionalmente, las formulaciones pueden
contener otros ingredientes activos.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
se pueden administrar mediante administración parenteral u oral
para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico. Las composiciones
farmacéuticas se pueden administrar en una variedad de formas de
dosificación unitaria dependiendo del método de administración. Por
ejemplo, las formas de dosificación unitaria adecuadas para la
administración oral pueden incluir, polvos, tabletas, píldoras,
cápsulas y grageas.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden
administrar intravenosamente. Por lo tanto, la invención proporciona
adicionalmente formulaciones para la administración intravenosa que
comprenden un compuesto de la invención disuelto o suspendido en un
portador o diluyente farmacéuticamente aceptable para el mismo. Se
pueden utilizar diversos portadores, por ejemplo, agua, agua
tamponada u otras soluciones tamponadas y solución salina. Las
soluciones acuosas resultantes se pueden envasar para su uso tal
cual, o liofilizar, estando combinada la preparación liofilizada
con una solución acuosa estéril antes de la administración. La
solución acuosa estéril para el producto liofilizado se puede
envasar en forma de un kit para su uso con la formulación
liofilizada. Las composiciones pueden contener sustancias
farmacéuticamente aceptables para ayudar a la administración e
imitar más íntimamente las condiciones fisiológicas. Tales
sustancias, pueden incluir, por ejemplo, sustancias para el ajuste
del pH tales como ácidos, bases o agentes tamponadores, agentes para
el ajuste de la tonicidad y agentes humectantes. Tales sustancias
pueden incluir pero no están limitadas, por ejemplo, a hidróxido de
sodio, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, acetato de sodio, lactato
de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio,
monolaurato de sorbitán y oleato de trietanolamina o cualquier otro
medio familiar para un experto en la técnica para mantener el pH a
un nivel deseado.
Para las formulaciones sólidas, se pueden
utilizar portadores, diluyentes, y excipientes conocidos para un
experto en la técnica. Tales portadores, diluyentes y excipientes
pueden incluir, por ejemplo, manitol, lactosa, almidón, estearato
de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacacrosa, u
otro azúcar de poliol sólido y carbonato de magnesio.
Para la administración oral, se prepara una
formulación farmacéuticamente aceptable mezclando cualquiera de los
portadores, diluyentes, y excipientes, tales como los indicador, con
0,1 a 95% de un compuesto de la invención.
La dosificación preferida para su uso en los
métodos de la invención, no obstante, se encuentra en el intervalo
de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,1
mg/kg a 50 mg/kg, hasta 4 veces al día. Cualquiera que sea la forma
de dosificación, un experto en la técnica advertirá que la
dosificación administrada se ajustará a factores tales como la
edad, el peso, y el estado del paciente implicado. El médico experto
estará familiarizado con cómo ajustar la dosificación para acomodar
estos y otros factores.
Si bien los compuestos de la invención se pueden
administrar como el único agente farmacéutico activo, los
compuestos también se pueden utilizar combinados con uno o más
agentes tales como agentes anti-plaquetarios,
agentes antiinflamatorios, inhibidores de metaloproteinasas de la
matriz, agentes para el tratamiento del cáncer y agentes
anti-infecciosos. Por ejemplo, los compuestos de la
invención se pueden administrar combinados con antagonistas del
receptor IIb/IIIa de glicoproteinas para la profilaxis y/o el
tratamiento del síndrome isquémico coronario agudo (WO 97/35615), o
combinados con antagonistas de IL-1, tales como,
inhibidores de p38, inhibidores de TNF-\alpha,
inhibidores de IL-1 y antagonistas del receptor
IL-1 (IL-1Ra), para la profilaxis
y/o el tratamiento de la artritis reumatoide, la osteoartritis
(Arner et al., Arthritis & Rheumatism
38:1304-14, 1995). Cuando se administran
combinados, los agentes tarapéuticos se pueden formular como
composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o en
momentos diferentes, o los agentes terapéuticos se pueden
administrar en forma de una única composición.
Los compuestos de la invención se pueden
sintetizar según uno o más de los siguientes métodos. Se debe
observar que los procedimientos generales se muestran por cuanto se
refieren a la preparación de compuestos que tienen una
estereoquímica no especificada. No obstante, tales procedimientos
son aplicables generalmente a aquellos compuestos de una
estereoquímica específica, p. ej., donde la estereoquímica de un
grupo es (S) o (R). Además, los compuestos que tiene una
estereoquímica (p. ej., (R)) se pueden utilizar a menudo para
producir aquellos que tienen una estereoquímica opuesta (es decir,
(S)) utilizando métodos bien conocidos, por ejemplo, mediante
inversión. Puesto que los compuestos de la invención pueden poseer
uno o más átomos de carbono asimétricos, los compuestos son
susceptibles en ese caso de existir en forma de isómeros ópticos así
como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos.
Los isómeros ópticos se pueden obtener mediante resolución de las
mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por
ejemplo mediante formación de sales diastereoisoméricas mediante el
tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Los ejemplos de
los ácidos apropiados son ácido tartárico, ácido diacetiltartárico,
ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido
canforsulfónico. Los ejemplos de las bases apropiadas con brucina,
efedrina, estricnina y morfina. La separación de la mezcla de
diastereoisómeros mediante cristalización está seguida de la
liberación de las bases ópticamente activas a partir de estas
sales. Un procedimiento alternativo para la separación de isómeros
ópticos implica el uso de una columna cromatográfica quiral elegida
óptimamente para maximizar la separación de enantiómeros. Otro
método disponible implica la síntesis de moléculas
diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar compuestos de la
invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un
isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados se
pueden separar mediante métodos convencionales tales como
cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y después
hidrolizar para liberar el compuesto enantioméricamente puro. Los
compuestos ópticamente activos de la invención se pueden obtener
igualmente utilizando sustancias de partida ópticamente activos o
alternativamente, generando intermedios sintéticos ópticamente
activos mediante reacciones quirales, por ejemplo utilizando un
reactivo quiral y un catalizador quiral, o aislando el isómero
intermedio sintético quiral deseado utilizando los métodos descritos
antes. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una
base libre, un éster o una sal.
"Grupo eliminable" (L) generalmente se
refiere a grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo, tales
como una amina, un carbono, un tiol o un nucleófilo alcohólico.
Tales grupos eliminables son conocidos en la técnica. Los ejemplos
de tales grupos eliminables incluyen, pero no están limitados a,
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos y
tosilatos. Los grupos eliminables preferidos se indican en la
presente memoria cuando es apropiado.
"Grupo protector" se refiere generalmente a
grupos bien conocidos en la técnica que se utilizan para evitar que
grupos reactivos seleccionados, tales como carboxi, amino, hidroxi y
mercapto, experimenten reacciones no deseadas, tales como oxidación
y reducción nucleofílica, electrofílica (véase Protective Groups in
Organic Synthesis, de Green, T. W. y Wuts, P. G. M., Wiley, 1991).
Los grupos protectores preferidos se indican en la presente memoria
cuando es apropiado. Los ejemplos de los grupos protectores de amino
incluyen, pero no están limitados a, aralquilo, aralquilo
sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo sustituido,
alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo y
sililo. Los ejemplos de aralquilo incluyen, pero no están limitados
a, bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y
benzhidrilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con
halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo, y
sales, tales como sales de fosfonio y amonio. Los ejemplos de los
grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo,
9-(9-fenilfluorenilo) y fenantrenilo. Los ejemplos
de los radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquilenilalquilo
sustituido, tienen preferiblemente 6-10 átomos de
carbono, incluyen, pero no están limitados a, ciclohexenilmetilo.
Los grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados
incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo,
iso-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo sustituido,
butirilo, acetilo, tri-fluoroacetilo,
tri-cloroacetilo y ftaloilo. Se puede utilizar una
mezcla de grupos protectores para proteger el mismo grupo amino, por
ejemplo se pueden proteger un grupo amino primario con un grupo
aralquilo y un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores de
amino pueden formar también un anillo heterocíclico con el
nitrógeno al que están unidos, por ejemplo,
1,2-bis(metilen)benceno, ftalimidilo,
succinimidilo, maleimidilo y similares y donde estos grupos
heterocíclicos pueden incluir adicionalmente anillos de arilo y
cicloalquilo unidos. Además, los grupos heterocíclicos pueden ser
mono-, di- o tri-sustituidos, tal como
nitroftalimidilo. Los grupos amino también se pueden proteger de
reacciones no deseadas, tales como oxidación, a través de la
formación de una sal de adición, tal como hidrocloruro, ácido
toluenosulfónico y ácido trifluoroacético. Muchos de los grupos
protectores de amino son también adecuados para proteger grupos
carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, grupos aralquilo. Los
grupos alquilo también son grupos adecuados para proteger grupos
hidroxi y mercapto, tales como t-butilo.
Los grupos protectores de sililo son átomos de
silicio sustituidos opcionalmente con uno o más grupos alquilo,
arilo y aralquilo. Los grupos protectores de sililo adecuados
incluyen, pero no están limitados a, trimetilsililo, trietilsililo,
tri-isopropilsililo,
terc-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo,
1,2-bis(dimetilsilil)benceno,
1,2-bis(dimetilsilil)etano y
difenilmetilsililo. La sililación de un grupo amino proporciona
grupos mono- o di-sililamino. La
sililación de compuestos aminoalcohólicos puede conducir a un
derivado de N,N,O-tri-sililo. La
eliminación de la funcionalidad sililo de una funcionalidad
sililéter se completa fácilmente mediante tratamiento, por ejemplo,
con un reactivo de hidróxido metálico o de fluoruro de amonio, en
una etapa de reacción discreta o in situ durante una
reacción con el grupo alcohólico. Los agentes de sililación
adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de
t-butil-dimetilsililo, cloruro de
fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo o sus productos
combinados con imidazol o DMF. Los métodos para la sililación de
aminas y la eliminación de grupos protectores de sililo son bien
conocidos por los expertos en la técnica. Los métodos de preparación
de estos derivados de aminas a partir de los aminoácidos, los
amiduros de aminoácidos o la ésteres de aminoácidos son también
bien conocidos por los expertos en la técnica de química orgánica
incluyendo la química de aminoácidos/ésteres de aminoácidos o
aminoalcoholes.
Los grupos protectores se eliminan en
condiciones que no afectarán a la porción restante de la molécula.
Estos métodos son bien conocidos en la técnica e incluyen
hidrólisis ácida, e hidrogenolisis. Un método preferido implica la
eliminación de un grupo protector, tal como la eliminación de un
grupo benciloxicarbonilo mediante hidrogenolisis utilizando paladio
sobre carbono en un sistema disolvente adecuado tal como un alcohol
y ácido acético o mezclas de los mismos. Un grupo protector de
t-butoxicarbonilo se puede eliminar utilizando un
ácido inorgánico u orgánico, tal como HCl o ácido trifluoroacético,
en un sistema disolvente adecuado, tal como dioxano o cloruro de
metileno. La sal amínica resultante se puede neutralizar fácilmente
para producir la amina libre. Un grupo protector de carboxi, tal
como metilo, etilo, bencilo, t-butilo y,
4-metoxifenilmetilo se puede eliminar en
condiciones de hidrólisis e hidrogenolisis bien conocidas por los
expertos en la técnica.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar como se describe en los siguientes esquemas y ejemplos
sintéticos.
Los compuestos de la invención,
E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G,
se pueden preparar mediante una o más de las siguientes reacciones
de acoplamiento utilizando reactivos, condiciones de reacción y
disolventes típicos para tales reacciones de acoplamiento:
- 1.
- E + L-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
- 2.
- E-OH + L-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
- 3.
- E-SH + L-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
- 4.
- E-NHR_{1} + L-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
- 5.
- E-NHR_{1} + L-C(Y)-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
- 6.
- E-NHR_{1} + L-C(Y)-NR_{1}-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
- 7.
- E-NHR_{1} + L-S(O)_{t}-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
- 8.
- E-NHR_{1} + L-S(O)_{t}-NR_{1}-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
- 9.
- E-L + HO-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
- 10.
- E-L + HS-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
- 11.
- E-L + HNR_{1}-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
- 12.
- E-C (Y) -L + HNR_{1}-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
- 13.
- E-NR_{1}-C(Y)-L + HNR_{1}-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
- 14.
- E-S(O)_{t}-L + HNR_{1}-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
- 15.
- E-NR_{1}-S(O)_{t}-L + HNR_{1}-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
- 16.
- E-B-(Alk)_{p}-OH + L-(Alk)_{q}-A-G
- 17.
- E-B-(Alk)_{p}-SH + L-(Alk)_{q}-A-G
- 18.
- E-B- (Alk)_{p}-NHR_{1} + L-(Alk)_{q}-A-G
- 19.
- E-B- (Alk)_{p}-NHR_{1} + L-C(X)-(Alk)_{q}-A-G
- 20.
- E-B- (Alk)_{p}-NHR_{1} + L-C(X)-NR_{1}-(Alk)_{q}-A-G
- 21.
- E-B- (Alk)_{p}-NHR_{1} + L-S(O)_{t}-(Alk)_{q}-A-G
- 22.
- E-B- (Alk)_{p}-NHR_{1} + L-S(O)_{t}-NR_{1}-(Alk)_{q}-A-G
- 23.
- E-B-(Alk)_{p}-L + HO-(Alk)_{q}-A-G
- 24.
- E-B- (Alk)_{p}-L + HS-(Alk)_{q}-A-G
- 25.
- E-B-(Alk)_{p}-L + HNR_{1}-(Alk)_{q}-A-G
- 26.
- E-B-(Alk)_{p}-C(X)-L + HNR_{1}-(Alk)_{q}-A-G
- 27.
- E-B-(Alk)_{p}-NR_{1}-C(X)-L + HNR_{1}-(Alk)_{q}-A-G
- 28.
- E-B-(Alk)_{p}-S(O)_{t}-L + HNR_{1}-(Alk)_{q}-A-G
- 29.
- E-B-(Alk)_{p}-NR_{1}-S(O)_{t}-L + HNR_{1}-(Alk)_{q}-A-G
- 30.
- E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-L + G
- 31.
- E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-OH + L-G
- 32.
- E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-SH + L-G
- 33.
- E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-NHR_{1} + L-G
- 34.
- E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-NHR_{1} + L-C(X)-G
- 35.
- E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-NHR_{1} + L-C(X)-NR_{1}-G
- 36.
- E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-NHR_{1} + L-S(O)_{t}-G
- 37.
- E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-NHR_{1} + L-S(O)_{t}-NR_{1}-G
- 38.
- E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-L + HO-G
- 39.
- E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-L + HS-G
- 40.
- E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-L + HNR_{1}-G
- 41.
- E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-C(X)-L + HNR_{1}-G
- 42.
- E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-NR_{1}-C(X)-L + HNR_{1}-G
- 43.
- E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-S(O)_{t}-L + HNR_{1}-G
- 44.
- E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-NR_{1}-S(O)_{t}-L + HNR_{1}-G
donde L es un grupo eliminable, tal
como cloro, bromo, yodo, triflato,
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxibenzotriazol, tosilato, mesilato, metoxi,
metiltiol, fenoxi y tiofenoxi. Los tioéteres se pueden oxidar a los
grupos sulfinilo correspondientes mediante oxidación con un agente
oxidante, tal como hidrógeno peróxido y peryodato de sodio. Los
tioéteres y los grupos sulfinilo se pueden oxidar a los grupos
sulfonilo correspondientes mediante oxidación con un agente
oxidante, tal como peroximonosulfato de potasio, permanganato de
potasio y peróxido de
hidrógeno.
La preparación de grupos amidina, por ejemplo
cuando B representa un radical
-C(Y)-N(R_{1})-
o -N(R_{1})-C(Y)-,
es bien conocida por los expertos en la técnica (véase Baati et al., Synthesis 1999:927-929; Dunn, Compr. Org. funct. Group Transform. 5:741-82 y 1161-308, 1995; y Gautier et al., Chem. Amidines Imidates, Patai (Ed.), Wiley (1975), pp. 283-348). Los grupos guanidina, por ejemplo cuando B representa un radical -N(R_{1})-C(Y)-N(R_{1})-, se pueden preparar a partir de grupos urea (p. ej., mediante reacción con POCl, y una amina sustituida en un disolvente orgánico, tal como tolueno), a partir de grupos tiourea (p. ej., mediante reacción con una amina sustituida en presencia de CuSO_{4}, SiO_{2} y una base, tal como trietilamina, en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano (Tet. Lett. 36:2841-4, 1995) o peryodato de sodio en presencia de una base en dimetilformamida y agua (Synlett 1997:1053-4)), a partir de grupos cianamida sustituidos, -N(R)-CN (p. ej., mediante reacción con una amina sustituida), a partir de grupos amina de iminoésteres, R'O-C(NR)-N(R)- (p. ej., mediante reacción con una amina sustituida), o a partir de grupos amina de iminotioésteres, R'S-C(NR)-N(R)- (mediante reacción con una amina sustituida (Synth. Commun. 29:1757-66, 1999).
es bien conocida por los expertos en la técnica (véase Baati et al., Synthesis 1999:927-929; Dunn, Compr. Org. funct. Group Transform. 5:741-82 y 1161-308, 1995; y Gautier et al., Chem. Amidines Imidates, Patai (Ed.), Wiley (1975), pp. 283-348). Los grupos guanidina, por ejemplo cuando B representa un radical -N(R_{1})-C(Y)-N(R_{1})-, se pueden preparar a partir de grupos urea (p. ej., mediante reacción con POCl, y una amina sustituida en un disolvente orgánico, tal como tolueno), a partir de grupos tiourea (p. ej., mediante reacción con una amina sustituida en presencia de CuSO_{4}, SiO_{2} y una base, tal como trietilamina, en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano (Tet. Lett. 36:2841-4, 1995) o peryodato de sodio en presencia de una base en dimetilformamida y agua (Synlett 1997:1053-4)), a partir de grupos cianamida sustituidos, -N(R)-CN (p. ej., mediante reacción con una amina sustituida), a partir de grupos amina de iminoésteres, R'O-C(NR)-N(R)- (p. ej., mediante reacción con una amina sustituida), o a partir de grupos amina de iminotioésteres, R'S-C(NR)-N(R)- (mediante reacción con una amina sustituida (Synth. Commun. 29:1757-66, 1999).
Los Esquemas 1 y 2 ilustran la preparación de
los compuestos de la invención donde G es un sistema anular de tipo
benzazepina. Los compuestos (21) y (22), donde A_{1}-
representa el radical
E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-
o un radical intermedio (tal como,
M-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)-A-,
M-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-,
M-Q-(Alk)_{q}-A-,
M-(Alk)_{q}-A- y
M-A- donde M es un radical reactivo tal
como un electrófilo, nucleófilo o, grupo eliminable o un grupo que
se puede convertir en un electrófilo, nucleófilo o, grupo
eliminable) que se puede convertir fácilmente en el radical
E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-,
se puede preparar a partir de las aminas correspondientes (23) y
(25), respectivamente, mediante alquilación, acilación y
sulfonilación, con A_{1}-L, donde L es un grupo
eliminable tal como haluro, tosilato, mesilato y grupo activador de
ácido carboxílico (tal como as N-hidroxisuccinimida,
carbodiimida (Tetrahedron 55:6813-6830, 1999), BOP
(J. Org. Chem. 63:9678-9683, 1998)).
Alternativamente, los compuestos (21) y (22) se pueden preparar
mediante (a) desplazamiento nucleofílico por
A_{1}-NH_{2} de los grupos eliminables (L) de
los compuestos (24) y (26), respectivamente, (b) aminación reductiva
de los compuestos (24) y (26), respectivamente, donde
L-X_{2}- y
L-X_{3}- representan una cetona o
aldehído, utilizando A_{1}-NH_{2} y un agente
reductor (tal como cianoborohidruro de sodio y PtO_{2}/H_{2}),
o (c) una mezcla de (a) y (b). La reacción de
A_{1}-NH_{2} con
L-X_{2}- y
L-X_{3}- puede ser simultánea (un
recipiente) o reacciones por etapas sucesivas.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
Los Esquemas 3 y 4 ilustran la preparación de
intermedios sintéticos útiles en la preparación de los compuestos
(23) y (24). El Esquema 3 se dirige a la preparación de la porción
X_{2} de los compuestos y el Esquema 4 se dirige a la porción
X_{3} de los compuestos. El compuesto (28a/b) se puede preparar a
partir de (27a/b), respectivamente, oxidando el grupo hidroxi a un
aldehído, por ejemplo mediante oxidación de Swern, y haciendo
reaccionar el aldehído con un nucleófilo de R_{4} o R_{10},
respectivamente, por ejemplo con agentes organometálicos (tales
como (R_{4})_{2}CuLi o R_{10}-Li),
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
o alternativamente, oxidando el
grupo hidroxi a un ácido carboxílico, haciendo reaccionar el ácido
con un nucleófilo de R_{4} o R_{10}, respectivamente, tal como
R_{4}-Li o R_{10}-MgBr, y
después reduciendo la cetona resultante al grupo hidroxi, por
ejemplo con cianoborohidruro de sodio. El alcohol (28a/b) se puede
convertir en el compuesto sulfonilado (29a/b) convirtiendo el grupo
hidroxi en un grupo eliminable (tal como a haluro, tosilato,
mesilato, o triflato), mediante desplazamiento nucleofílico del
grupo eliminable con una sal de tiol (tal como sulfuro de sodio) y
después conversión del tiol resultante en un haluro de sulfonilo
(por ejemplo oxidación Cl_{2}/H_{2}O). Los alcoholes (27a/b) y
(28a/b) se pueden convertir en compuestos ciánicos (30a/b) y
(31a/b), respectivamente, convirtiendo el grupo hidroxi en un grupo
eliminable como antes seguido de desplazamiento nucleofílico del
grupo eliminable con una sal cianuro (tal como cianuro de sodio).
El compuesto ciánico (31a/b) se puede preparar a partir del
compuesto ciánico (30a/b) mediante una reacción de desplazamiento
nucleofílico con R_{4}-L y
R_{10}-L, respectivamente, en presencia de una
base. El compuesto ciánico (31a/b) se puede reducir a la amina
(32a/b), por ejemplo con BH_{3}-Me_{2}S. Los
compuestos ciánicos (30a/b) y (31a/b) se pueden hidrolizar a un
ácido carboxílico que después se puede esterificar (P_{2}) para
formar los ésteres (33a/b) y (34a/b) respectivamente, o el ácido de
(34a/b) se puede convertir en un éster activo (35a/b). Como en el
caso del compuesto ciánico (30a/b), el compuesto éster (33a/b) puede
experimentar una reacción de desplazamiento nucleofílico con
R_{4}-L y R_{10}-L,
respectivamente, en presencia de una base (tal como hidruro de
sodio o similares) para preparar el éster (34a/b). Los ésteres
(33a/b) y (34a/b) pueden experimentar una reacción de condensación
con R_{6,7}-C(O)-L, donde
R_{6,7} representa los radicales R_{6}- o
R_{7}- como se ha definido en la presente memoria, en
presencia de una base, tal como hidruro de sodio, seguido de
hidrólisis y descarboxilación para producir las cetonas (36a/b) y
(37a/b), respectivamente. La cetona (36a/b) también puede
experimentar desplazamiento nucleofílico de
R_{4}-L y R_{10}-L,
respectivamente, en presencia de base para producir la cetona
(37a/b). La cetona (37a/b) puede experimentar aminación reductiva
A_{1}-NH_{2} o P_{N}-NH_{2}
(donde P_{N}- es un grupo protector de nitrógeno, tal
como bencilo o BOC) o alternativamente, se puede reducir y el
alcohol correspondiente se puede convertir en un grupo eliminable
para producir el compuesto (38a/b). La selección de qué combinación
de radicales para X_{2} y X_{3} se va a utilizar en la
preparación de compuesto (21) se encuentra en el conocimiento
práctico de los expertos en la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los Esquemas 5, 6 y 7 ilustran la preparación de
los compuestos (25) y (26). Los Esquemas 5 y 6 se dirigen a la
preparación de la porción X_{2} de los compuestos y el Esquema 7
se dirige a la porción X_{1} de los compuestos. El compuesto (40)
se puede preparar a partir del aldehído (39) como se ha descrito
antes para el compuesto (28). En el Esquema 5, la condensación de
P_{2}O_{2}CCH_{2}R_{12} (o alternativamente, el reactivo de
Wittig correspondiente (Chem. Rev. 89:863-927, 1989)
o la condensación de
Horner-Wadsworth-Emmons (Tet. Lett.
24:4405-4408, 1983)) con el compuesto (39) en
presencia de una base, tal como
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Esquema
5
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\vskip1.000000\baselineskip
hidruro de sodio o similares, puede
producir el éster insaturado (41) que puede experimentar una
reacción nucleofílica de tipo Michael para introducir el radical
R_{4}-, por ejemplo, con (R_{4})_{2}Cu, para producir
el éster (42). Alternativamente, la condensación de
P_{2}O_{2}CCH_{2}R_{12} con el compuesto (40) en presencia
de una base, tal como hidruro de sodio, puede producir el éster (42)
directamente. El éster (42) se puede convertir en un éster activado
(43) que se puede hacer reaccionar con
A_{1}-NH_{2} o P_{N}-NH_{2}.
Alternativamente, el éster (42) puede experimentar una reacción de
condensación con
R_{6,7}-C(O)-L seguido de
hidrólisis y descarboxilación para producir la cetona (44). La
cetona (44) puede experimentar aminación reductiva con
A_{1}-NH_{2} o P_{N}-NH_{2}
o alternativamente, se puede reducir y el alcohol correspondiente
se puede convertir en un grupo eliminable para producir el compuesto
(45).
\newpage
Esquema
6
En el Esquema 6, los ésteres (33a) y (34a)
pueden experimentar una reacción de condensación con
R_{12}-C(O)-L en presencia
de una base, tal como hidruro de sodio, seguido de hidrólisis y
descarboxilación para producir las cetonas (46) y (47),
respectivamente. La cetona (46) puede experimentar también un
desplazamiento nucleofílico de R_{4}-L en
presencia de base para producir la cetona (47). La reducción de la
cetona (47) y la conversión del alcohol resultante en un grupo
eliminable (tal como un haluro, tosilato, mesilato, triflato) como
se ha descrito antes puede producir el compuesto (48). El
desplazamiento nucleofílico del grupo eliminable del compuesto (48)
con una sal tiólica (tal como sulfuro de sodio) y después la
conversión del tiol resultante en un haluro de sulfonilo (por
ejemplo oxidación Cl_{2}/H_{2}O) puede producir el compuesto
(49).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
En el Esquema 7, la cetona (50) se puede
preparar a partir del ácido carboxílico correspondiente haciendo
reaccionar el ácido con un nucleófilo de R_{6,7}, tal como
R_{6,7}-Li o R_{6,7}-MgBr o
alternativamente, mediante acilación del anillo aromático con
R_{6,7}-C(O)-L en presencia
de un catalizador de Friedel-Crafts, tal como
AlCl_{3}, o alternativamente, reacción nucleofílica de
R_{6,7}-C(O)-L o
R_{6,7}-CO_{2}H con la sal organometálica
correspondiente del anillo aromático. La cetona (50) puede
experimentar aminación reductiva con
A_{1}-NH_{2} o P_{N}-NH_{2}
o alternativamente, se puede reducir y el alcohol correspondiente
se puede convertir en un grupo eliminable para producir el compuesto
(51). El compuesto sulfonilado (53) se puede preparar a partir del
tiol correspondiente (52) (por ejemplo mediante oxidación
Cl_{2}/H_{2}O) que se puede preparar mediante desplazamiento
nucleofílico del haluro correspondiente con una sal de tiol (tal
como sulfuro de sodio).
\newpage
Esquema
8
Alternativamente, los compuestos (21) y (22) se
pueden preparar mediante ciclación de Heck (Trans. Met. Org. Synth.
1:208-240, 1998) como se muestra en los Esquemas 8 y
9, respectivamente. Los ésteres insaturados (54) y (55), donde
L_{1} es un grupo eliminable, tales como haluro o triflato, se
pueden ciclar en presencia de Pd(PPh_{3})_{4}
para producir los compuestos (56) y (57), respectivamente. El enlace
doble de los compuestos (56) y (57) se puede reducir (por ejemplo
mediante hidrogenación en presencia de un catalizador de Pd/C,
magnesio en metanol o similares) y los grupos éster se pueden
convertir fácilmente en grupos representados por el radical
R_{4}- utilizando los métodos descritos antes y métodos
normalizados conocidos por los expertos en la técnica. Los ésteres
insaturados (54) y (55) se pueden preparar mediante desplazamiento
nucleofílico del grupo eliminable L de los compuestos (58) y (60),
respectivamente, con los compuestos amínicos (59) y (61),
respectivamente, que están disponibles en el mercado o se pueden
preparar fácilmente a partir de sustancias de partida disponibles
en el mercado. En lugar del grupo protector de nitrógeno P_{N}-,
se puede utilizar A_{1}- o un átomo de hidrógeno.
Esquema
9
Alternativamente, los compuestos (54) y (55) se
pueden ciclar mediante reacción en cadena de radicales utilizando
un iniciador apropiado, tal como AIBN (Tet. Lett.
32:2829-2832, 1991), a los ésteres (56) y (57),
respectivamente, donde el enlace doble es saturado.
Los Esquema 10 y 11 ilustran la preparación de
compuestos de la invención donde G es un sistema anular de tipo
benzazepina fusionado con imidazol o fusionado con triazol. En los
Esquemas 10 y 11, el sistema anular de tipo benzazepina fusionado
con imidazol o fusionado con triazol (80) y (83) se puede preparar a
partir de imidazoles y triazoles sustituidos (que están disponibles
en el mercado o se preparan fácilmente a partir de sustancias de
partida disponibles en el mercado) mediante alquilación del
nitrógeno del imidazol o el triazol con los agentes alquilantes
(79) y (81). La ciclación se puede efectuar mediante conversión del
grupo hidroxi del agente alquilante en un grupo eliminable que
experimenta desplazamiento nucleofílico tras la metalación del
grupo bromo (alternativamente, cloro o yodo) del imidazol o el
triazol. Un experto en la técnica advertirá que se pueden emplear
otros procedimientos, condiciones y métodos conocidos para efectuar
la ciclación. Los agentes alquilantes (79) y (81) se pueden
preparar de acuerdo con los procedimientos descritos antes.
Esquema
10
Esquema
11
Las reacciones descritas antes se pueden llevar
a cabo en cualquier número de disolventes en los que los
reaccionantes sean mutuamente solubles, incluyendo, por ejemplo,
tetrahidrofurano, benceno, tolueno, cloroformo, diclorometano,
N,N-dimetilformamida, éter etílico, dioxano, agua, o
acetonitrilo. Generalmente la reacción se lleva a cabo a una
temperatura de entre -80ºC y 150ºC, preferiblemente, no
obstante, a temperatura ambiente. En algunos casos, como se observa
en los ejemplos proporcionados en la presente memoria, no obstante,
la temperatura de la reacción puede alcanzar o superar 360ºC.
El producto y los intermedios se pueden aislar o
purificar utilizando una o más técnicas de purificación
normalizadas, incluyendo, por ejemplo, una o más de evaporación de
disolvente sencilla, recristalización, destilación, sublimación,
filtración, cromatografía, incluyendo cromatografía en capa fina,
HPLC (p. ej., HPLC en fase reversa utilizando, por ejemplo, ácido
trifluoroacético diluido en mezclas de agua, acetonitrilo, o metanol
como eluyente), cromatografía en columna, cromatografía
instantánea, cromatografía de radicales y trituración.
En la preparación de los compuestos de la
invención, un experto en la técnica entenderá que se puede necesitar
proteger o bloquear diferentes funcionalidades reactivas de los
compuestos de partida o intermedios mientras se lleva a cabo una
reacción deseada en otras porciones de la molécula. Después de
completar las reacciones deseadas, o en cualquier momento deseado,
normalmente tales grupos protectores se pueden eliminar, por
ejemplo, por medios hidrolíticos o hidrogenolíticos. Tales etapas
de protección y desprotección son convencionales en química
orgánica. Un experto en la técnica se remite a "Protective Groups
in Organic Chemistry," McOmie, Ed., Plenum Press, New York, New
York; y "Protective Groups in Organic Synthesis," Greene, Ed.,
John Wiley & Sons, New York, NY (1981) para la ilustración de
los grupos protectores que pueden ser útiles en la preparación de
los compuestos de la presente invención.
Los medios alternativos además de los descritos
antes para preparar los compuestos de la invención resultarán
evidentes para los expertos en la técnica y no se debe considerar
que los procedimientos generales observados limitan la invención.
Para comprender más completamente la invención, incluyendo los
métodos para preparar los compuestos de la invención, se
proporcionan los siguientes ejemplos no limitantes. El lector
apreciará que las sustancias de partida no descritas por otra parte
en la presente memoria están disponibles en el mercado o se pueden
preparar a partir de compuestos disponibles en el mercado mediante
métodos conocidos generalmente en la técnica.
A no ser que se indique lo contrario, todas las
sustancias se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron
sin purificación adicional. Los disolventes anhidros tales como
dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), diclorometano
(CH_{2}Cl_{2}), y tolueno, dioxano se obtuvieron de Aldrich
Chemical Company en botellas Seguras/Selladas. Todas las reacciones
que implican compuestos sensibles al aire o la humedad se realizaron
en una atmósfera de N_{2}. La cromatografía instantánea se
realizó ICN Biomedicals (SiliTech 32-63D 60A). La
cromatografía en capa fina (TLC) se realizó con placas de TLC de gel
de sílice (250 \mum) Analtech o Whatman. La TLC preparativa se
realizó con placas de TLC de gel de sílice (2000 \mum) Whatman.
Los espectros de RMN H^{1} se determinaron con espectrómetros FT
NMR superconductores funcionando a 400 y 500 MHz. Los
desplazamientos químicos se expresan en ppm campo bajo del
tetrametilsilano interno. Los datos de RMN H^{1} significativos
son referidos en el siguiente orden: multiplicidad (s, singlete; d,
doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; quin, quintete),
número de protones, y constantes de acoplamiento en Hz. Los
análisis elementales fueron realizados por Atlantic Microlab, Inc.,
Norcross, GA. Los puntos de fusión se determinaron con un aparato
de punto de fusión capilar Buchi 535 y están sin corregir. Los
espectros de masas de baja resolución (MS) se determinaron en un
espectrómetro de masas Perkin Elmer-SCIEX API 165
utilizando modos de ionización APCI o ES (positiva o negativa). Los
espectros de masas de alta resolución (HRMS) fueron realizados por
Mass Consortium, San Diego, CA utilizando ionización FAB.
!n
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución agitada de
2-bromobenzaldehído en dicloroetano (0,4 M) a
temperatura ambiente en nitrógeno se le añadió
3-aminopropanol (1,5 eq), triacetoxiborohidruro de
sodio (2 eq), y ácido acético (4 eq). Al cabo de 5 hr la reacción
se sofocó cuidadosamente con carbonato de sodio 2M y se extrajo con
cloruro de metileno. La fase orgánica se extrajo con ácido
clorhídrico 1N. La fase acuosa se neutralizó con hidróxido de sodio
1N y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó
sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para
proporcionar el producto. EI-MS m/z 245
(M+H)^{+}
Etapa
B
A una solución agitada de
3-(((2-bromofenil)metil)amino)propan-1-ol
en cloruro de metileno (0,1 M) se le añadió dicarbonato de
di-t-butilo (1,1 eq). Al cabo de 1
hr, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria, y el
residuo se repartió entre éter y HCl 1 N. La porción etérica se secó
sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para
proporcionar el producto. EI-MS m/z 344
(M+H)^{+}
Etapa
C
A una solución agitada de dimetilsulfóxido (3,8
eq) en cloruro de metileno (0,1 M) a -78ºC se le añadió
cloruro de oxalilo (1,8 eq). Al cabo de 10 min., se añadió
(t-butoxi)-N-((2-bromofenil)metil)-N-(3-hidroxipropil)carboxamida
(1 eq). Después de agitar durante 30 min., se añadió
diisopropiletilamina (4 eq), y la reacción se dejó templando a
temperatura ambiente. Al cabo de 30 min, se añadió acetato de
metil(trifenilfosforanilideno) de (1,2 eq), y se continuó
agitando durante 18 hr. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para
proporcionar el producto. EI-MS m/z 398
(M+H)^{+}
\newpage
Etapa
D
A una solución agitada de
(2E)-5-(N-(t-butoxicarbonil)-N-((2-bromofenil)metil)amino)pent-2-enoato
de metilo en tolueno (0,1 M) se le añadió trietilamina (1,5 eq) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,05 eq). La
reacción se sometió a reflujo durante 48 hr en nitrógeno enfriado a
temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante evaporación
rotatoria y el producto se purificó mediante cromatografía
instantánea (EtOAc 10%/Hexano). EI-MS m/z 326
(M-H)^{-}
Etapa
E
A una solución agitada de
2-(2-(t-butoxi
carbonil)-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepin-5-ilideno)acetato
de metilo en metanol (0,1 M) se le añadieron virutas de magnesio
(10 eq) y la mezcla se sometió a reflujo durante 18 hr. La mezcla
se filtró a través de celite y se concentró mediante evaporación
rotatoria. El producto se purificó mediante cromatografía
instantánea (EtOAc 25%/Hexano). EI-MS m/z 318
(M+H)^{+}
Etapa
F
El
2-(2-(t-butoxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo se disolvió en HCl 4M en dioxano (0,2 M). Al cabo de 18
hrs, la eliminación del disolvente a vacío, seguido de trituración
con éter proporcionó el producto. EI-MS m/z 220
(M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución agitada de
2-fluoropiridina en piridina (0,5 M) se le añadió
1,3-propanodiamina (5 eq), y la solución se sometió
a reflujo durante la noche. La solución se concentró después a vacío
y el residuo se repartió entre acetato de etilo y carbonato de
sodio al 10%. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía (sílice;
10:1:1 EtOH/NH_{4}OH/H_{2}O) para proporcionar un aceite viscoso
de color amarillo pálido. EI-MS m/z 152
(M+H)^{+}
Etapa
B
El hidrocloruro de
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con NaOH 1
N. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se agitó en
nitrógeno con fosgeno al 20% en tolueno (0,1 M) durante 10 mins.
Después de la concentración mediante evaporación rotatoria, el
residuo se disolvió en THF (0,1 M), seguido de la adición de
diisopropiletilamina (1,5 eq) y
2-(N-(3-aminoprop-1-il)amino)piridina
(1,2 eq). La reacción se agitó durante 18 hr en nitrógeno, seguido
de concentración mediante evaporación rotatoria y el producto se
purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH
5%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 397
(M+H)^{+}
\newpage
Etapa
C
A una solución agitada de
2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)propil)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo en metanol (0,1 M) se le añadió NaOH 1 N (3 eq). Al cabo
de 18 hrs, la reacción se neutralizó con HCL al 10%, se concentró
mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante
recristalización en MeOH 2%/CH_{2}Cl_{2}. EI-MS
m/z 383 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz,
d6-DMSO): \delta 7,90 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,31
(m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,48 (m, 4H), 4,48 (c, J = 30
Hz, 2H), 3,53 (dd, J = 6 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,30 (m,
1H), 3,12 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,45 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,83 (m,
1H), 1,60 (m, 2H), 1,49 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2-(2-(N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de
2-(N-(4-aminobut-1-il)amino)piridina
y
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2.
EI-MS m/z 397 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400
MHz, d6-DMSO): \delta 7,91 (d, J = 4 Hz, 1H),
7,43(m, 2H), 7,19 (m, 3H), 6,48 (m, 3H), 6,32 (t, J = 10 Hz,
1H), 4,48 (s, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,17(d, J =
5,4 Hz, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,48 (m,
2H), 1,41 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2-(2-(N-(5-(2-piridilamino)pent-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de
2-(N-(5-aminopent-1-il)amino)piridina
y
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2.
EI-MS m/z 411 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400
MHz, d6-DMSO): \delta 7,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H),
7,28 (m, 2H), 7,13-7,10 (m, 4H), 6,37 (m, 2H), 6,25
(t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,34 (m, 2H),
3,25(m, 2H), 3,09 (t, J = 17 Hz, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,75 (m,
1H), 1,40 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
\newpage
El ácido
2-(2-(N-metil-N-(4-(2-piridilamino)butil)-carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de
2-(N-(4-(metilamino)but-1-il)amino)piridina
y
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]-azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2.
EI-MS m/z 411 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400
MHz, d6-DMSO): \delta 8,08 (d, J = 5 Hz, 1H),
7,50 (m, 1H), 7,41-7,23 (m, 5H), 6,60 (m, 2H), 4,50
(c, J = 34 Hz, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,35 (m, 3H), 3,13(m, 1H),
2,87 (d, J = 7 Hz, 2H), 2,69 (m, 5H), 2,11 (m, 1H), 1,88 (m, 1H),
1,69 (m, 1H), 1,41 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2-(2-(N-(4-(2-piridilamino)-trans-ciclohexil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de
2-(N-(trans-4-aminociclohexil)amino)piridina
y
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2.
EI-MS m/z 423 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400
MHz, d4-CD_{3}OD): \delta 7,70 (d, J = 4,6 Hz,
1H), 7,50 (m, 1H), 7,20-6,85 (m, 6H), 6,42 (m, 2H),
4,45 (c, J = 9 Hz, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,41 (m, 4H),
2,61 (m, 3H), 1,91 (m, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,50 (m, 1H),
1,39-1,11 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2-(2-(((4-(2-piridilamino)metil)piperid-1-il)carbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de
2-(N-(piperid-4-ilmetil)amino)-piridina
y
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2.
EI-MS m/z 423 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400
MHz, d6-DMSO): \delta 8,02 (d, J = 4,5 Hz, 1H),
7,43 (t, J = 16 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7 Hz, 1H),
7,20-6,96 (m, 3H), 6,74 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,50
(t, J = 8 Hz, 1H), 4,42 (c, J = 24 Hz, 2H), 4,20 (d, J = 12 Hz, 2H),
3,70-3,20 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,62 (t, J = 24
Hz, 2H), 2,31 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,47
(m, 1H), 0,99 (c, J = 11 Hz, 2H).
El ácido
2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)metilfenil)-carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de
2-(N-((3-aminofenil)metil)amino)piridina
y
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2.
EI-MS m/z 431 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400
MHz, d6-DMSO): \delta 8,02 (s, 1H), 7,84 (m, 1H),
7,32 (s, 1H), 7,00 (m, 4H), 6,83 (m, 1H), 6,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
6,30 (m, 2H), 4,51 (c, J = 8,5 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,56 (s, 2H),
3,38 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,48 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2-(2-(N-(4-((6-metil-2-piridil)amino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de
6-metil-2-(N-(4-aminobut-1-il)amino)piridina
y
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]-azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2.
EI-MS m/z 411 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400
MHz, d6-DMSO): \delta 7,52 (m, 1H), 7,32 (d, J =
7 Hz, 1H), 7,14 (m, 4H), 6,41 (m, 2H), 6,32 (m, 1H), 4,48 (s, 2H),
3,59 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,70 (c, J =
17 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,47 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2-(2-(N-(4-(pirimidin-2-ilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de
6-metil-2-(N-(4-aminobut-1-il)amino)pirimidina
y
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2.
EI-MS m/z 398 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400
MHz, d6-DMSO): \delta 8,07 (d, J = 4,4 Hz, 1H),
7,25-6,82 (m, 5H), 6,36 (t, J = 10 Hz, 1H), 6,12 (m,
1H), 4,26 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,00 (t, J = 6 Hz,
2H), 2,78 (m, 2H), 2,50 (c, J = 48 Hz, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,22 (m,
4H).
El hidrocloruro de ácido
2-(2-(N-(3-(6-amino-2-piridil)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de
6-amino-2-(3-aminoprop-1-il)piridina
y
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2.
EI-MS m/z 383 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400
MHz, d4-CD_{3}OD): \delta 7,90 (t, J = 8,7 Hz,
1H), 7,42 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 6,91 (d, J+8,1 Hz,
3H), 6,32 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,69 (c, J = 30 Hz, 2H), 3,80 (m,
1H), 3,69 (m, 2H), 3,37 (t, J = 12 Hz, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,72 (t,
J = 14 Hz, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,92 (t, J = 14 Hz, 2H), 1,70 (m,
1H).
(Referencia)
El ácido
2-(2-(N-(3-(6((t-butoxi)carbonilamino)-2-piridil)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de
6-(t-butoxicarbonilamino)-2-(3-aminoprop-1-il)piridina
y
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2.
EI-MS m/z 483 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400
MHz, d4-CD_{3}OD): \delta 7,63 (m, 2H), 7,30
(d, J = 7 Hz, 1H), 7,27-7,12 (m, 4H), 6,82 (d, J =
7. Hz, 1H), 4,55 (c, J = 53 Hz, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,56 (m, 2H),
3,20 (t, J = 16 Hz, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,63 (t, J = 15 Hz, 2H),
2,04 (m, 1H), 1,86 (t, J = 15 Hz, 2H), 1,59 (s, 9H), 1,32 (m,
1H).
El ácido
2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de
3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)prop-1-ilamina
y
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. La
3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)prop-1-ilamina
se preparó de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan
M.E.. EI-MS m/z 423 (M+H)^{+}; RMN H^{1}
(400 MHz, d6-DMSO): \delta
7,30-6,98 (m, 5H), 6,30 (m, 1H), 6,20 (d, J = 7 Hz,
1H), 4,41 (c, J = 36 Hz, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,24 (t,
J = 11 Hz, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,61 (t, J = 13 Hz, 2H), 2,36 (t, J =
15 Hz, 2H), 2,28 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,80 (m, 3H), 1,64 (t, J = 8 Hz,
2H), 1,40 (m, 1H).
Etapa
A
A una solución agitada de
N-(2-piridil)-1,4 butanodiamina y
trietilamina (1,1 eq) en dimetilformamida (0,15 M) a 0ºC se le
añadió sulfato de catecol (1,1 eq) en cloruro de metileno (0,15 M).
Al cabo de 3 hrs, la reacción se vertió en agua y se extrajo con
éter dietílico. El extracto etérico se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el
producto. EI-MS m/z 338 (M+H)^{+}
Etapa
B
El
((4-(2-piridilamino)but-1-il)amino)sulfonato
de 2-hidroxifenilo (1 eq) y
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo (1 eq) se disolvieron en dioxano (0,1 M) y se sometieron
a reflujo en nitrógeno durante 5 hr. La eliminación del disolvente
mediante evaporación rotatoria y cromatografía instantánea (MeOH 5%
en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el producto. EI-MS
m/z 447 (M+H)^{+}
Etapa
C
El
2-(2-(((4-(2-piridilamino)but-1-il)amino)-sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo se saponificó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
2. EI-MS m/z 433 (M+H)^{+}; RMN H^{1}
(400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,80 (d, J = 4 Hz, 1H),
7,19 (t, J = 14 Hz, 1H), 7,13-6,92 (m, 5H), 6,38
(m,1H), 6,30 (m, 2H), 4,25 (c, J = 32 Hz, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,36
(m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,75 (m, 1H),
1,41 (m, 1H), 1,28 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2-(2-(((3-(2-piridilamino)propil)amino)-sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de
((3-(2-piridilamino)prop-1-il)amino)sulfonato
de 2-hidroxifenilo y
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14.
EI-MS m/z 419 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400
MHz, d6-DMSO): \delta 7,95 (d, J = 4,3 Hz, 1H),
7,35 (t, J = 14 Hz, 1H), 7,26-7,06 (m, 5H), 6,57 (m,
1H), 6,41 (t, J = 13 Hz, 2H), 4,38 (c, J = 41 Hz, 2H), 3,58 (m,
3H), 3,19 (t, J = 3,5 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 3 Hz, 2H), 2,38 (d, J =
7 Hz, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
Etapa
A
A una solución agitada de hidrocloruro de
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo en THF (0,1 M) se le añadió diisopropiletilamina (1,5
eq). La reacción se agitó durante 15 min, seguido de la adición de
bromuro de bromoacetilo (1,1 eq). Al cabo de 30 min, la reacción se
diluyó con cloruro de metileno y se lavó con HCl al 10%, agua y
salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio
y se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 50%/Hexano).
Etapa
B
A una solución agitada de
2-(2-(2-bromoacetil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo en THF (0,2 M), se le añadió diisopropiletilamina (1,5
eq) y
2-(2-piridilamino)-1-aminoetano
(1,2 eq). La reacción se agitó durante 18 hr, seguido de
concentración mediante evaporación rotatoria y el producto se
purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH
10%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 397
(M-H)^{-}
Etapa
C
El
2-(2-(2-((2-(2-piridilamino)etil)amino)acetil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo se saponificó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
2. RMN H^{1} (400 MHz, d4-CD_{3}OD): \delta
7,90 (m, 2H), 7,43-7,11 (m, 5H), 6,97 (m, 1H), 4,69
(c, J = 18 Hz, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,55
(m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,04 (m, 1H),
1,69 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2-(2-(2-((3-(2-piridilamino)prop-1-il)amino)acetil-(1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de
3-(2-piridilamino)-1-aminopropano
y
2-(2-(2-bromoacetil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16. RMN
H^{1} (400 MHz, d4-CD_{3}OD): \delta
7,39-7,04 (m, 6H), 6,44 (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 3,91
(m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,95 (m, 2H),
2,59 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,60 (m, 2H).
El ácido
2-(2-(2-((4-(2-piridilamino)but-1-il)amino)acetil-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de
4-(2-piridilamino)-1-aminobutano
y
2-(2-(2-bromoacetil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16. RMN
H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,96 (m, 1H),
7,39-7,09 (m, 6H), 6,46 (m, 1H), 6,40 (m, 2H), 4,61
(m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,18 (m, 3H),
2,66 (m, 4H), 1,89 (m, 1H), 1,52 (m, 5H).
El
2-(2-((N-(3-(2-piridilamino)propil)carbamoil)-metil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
se preparó a partir de
3-(2-piridilamino)-1-(2-bromoacetilamino)propano
e hidrocloruro de
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo de una manera similar al procedimiento del Ejemplo 16,
Etapa B. El
3-(2-piridilamino)-1-(2-bromoacetilamino)propano
se preparó a partir de
3-(2-piridilamino)-1-aminopropano
y bromuro de bromoacetilo de una manera similar al procedimiento
del Ejemplo 16, Etapa A. RMN H^{1} (400 MHz,
d6-DMSO): \delta 7,90 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,30
(m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,44 (m, 1H), 6,39 (m, 2H),
3,86 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,18(m, 2H), 3,02
(s, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,60 (m, 3H).
Etapa
A
A una solución agitada de hidrocloruro de
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo en cloruro de metileno (0,2 M), se le añadieron
dimetilaminopiridina (2 eq) y 4-nitrofenilcarbonato
de 4-(2-piridilamino)butilo (1,1 eq). La
reacción se agitó durante 18 hr en nitrógeno, se diluyó con cloruro
de metileno, se lavó con carbonato de sodio, se secó sobre sulfato
de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía
instantánea (MeOH 4%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el producto.
EI-MS m/z 412 (M+H)^{+}
Etapa
B
El
2-(2-(4-(2-piridilamino)but-1-oxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo se saponificó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
2. EI-MS m/z 397 (M+H)^{+}; RMN H^{1}
(400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,90 (m, 1H), 7,30 (m,
1H), 7,22-7,01 (m, 5H), 6,39 (m, 2H), 4,42 (c, J =
30 Hz, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,46 (m, 2H),
3,28 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,60 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se añadió ácido sulfúrico (2 eq) a una solución
de ácido
2-bromo-5-metoxibenzoico
(1 eq) en metanol (0,30 M) a 0ºC en N_{2}. La solución se dejó
templando a temperatura ambiente y después se sometió a reflujo
durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución
se concentró a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y
se lavó con una solución de NaOH 1 N (2X). Las capas acuosas
combinadas se extrajeron con acetato de etilo y las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración a vacío
produjo
2-bromo-5-metoxibenzoato
de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z
245, 247 (M+H)^{+}
Etapa
B
Se añadió hidruro de litio y aluminio (1,3 eq)
en porciones a una solución de
2-bromo-5-metoxi
benzoato de metilo (1 eq) en éter dietílico (0,35 M) a 0ºC en
N_{2} y la mezcla resultante se dejó templando a temperatura
ambiente agitando durante 5 h. Se sofocó con H_{2}O (1X g LAH),
seguido sucesivamente con una solución de NaOH al 15% (3X g LAH), y
H_{2}O (3X g LAH). La solución se filtró a través de un embudo de
vidrio fritado enjuagando con éter dietílico y se concentró a vacío
para dar alcohol
2-bromo-5-metoxibencílico
en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 239, 241
(M+Na)^{+}
Etapa
C
Se añadió clorocromato de piridinio (1,2 eq) a
una solución de alcohol
2-bromo-5-metoxibencílico
(1 eq) y Celite (1,2 eq) en cloruro de metileno (0,30 M) a
temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó en nitrógeno
durante 3 h. La mezcla se filtró a través de un tapón de sílice
enjuagando con cloruro de metileno y se concentró a vacío para dar
2-bromo-5-metoxibenzaldehído
en forma de un sólido de color blanco. EI-MS m/z
232, 234 (M+NH_{4})^{+}
Etapa
D
A una solución agitada de
2-bromo-5-metoxibenzaldehído
(1 eq) en dicloroetano se le añadió 3-aminopropanol
(1,5 eq) seguido de NaBH(OAc)_{3} (2 eq) y ácido
acético (4 eq) y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente en nitrógeno durante 8 h. La mezcla de reacción se sofocó
mediante la adición cuidadosa de una solución 2M de
Na_{2}CO_{3} y se agitó 1 h. La mezcla se concentró a vacío y se
vertió en éter dietílico. Las fases se separaron y la fase orgánica
se lavó con una solución de HCl 1 N. La fase acuosa se lavó después
con éter dietílico y se alcalinizó con posterioridad con una
solución de NaOH 1 N. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico,
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar
3-(((2-bromo-5-metoxifenil)metil)amino)propan-1-ol
en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 274, 276
(M+H)^{+}
Etapa
E
Se añadió dicarbonato de
di-t-butilo (1,1 eq) a una solución
de
3-(((2-bromo-5-metoxifenil)metil)amino)propan-1-ol
(1 eq) en cloruro de metileno (0,30 M) a temperatura ambiente y la
mezcla resultante se agitó en nitrógeno 2 h. La concentración a
vacío y la purificación mediante cromatografía instantánea (acetato
de etilo 20-30%/hexano) produjo
N-(t-butoxicarbonil)-N-((2-bromo-5-metoxifenil)metil)-N-(3-hidroxipropil)amina
en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 374, 376
(M+H)^{+}
Etapa
F
Se añadió cloruro de oxalilo (1,8 eq) se le
añadió a una solución agitada de dimetilsulfóxido (3,8 eq) en
cloruro de metileno (0,25 M) a -78ºC manteniendo la
temperatura < -65ºC. Al cabo de 20 min, se añadió una
solución de
N-(t-butoxicarbonil)-N-((2-bromo-5-metoxifenil)metil)-N-(3-hidroxipropil)amina
(1 eq) y la mezcla resultante se agitó 30 minutos. Se añadió base
de Hunig (4 eq) y la reacción se dejó templando a temperatura
ambiente. La mezcla se enfrió después a 15ºC y se añadió
(trifenilfosforanilideno)acetato de metilo. La mezcla
resultante se agitó 12 h y se purificó mediante cromatografía
instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo
10-20%/hexano) para dar
(2E)-5-((t-butoxi)-N-((2-bromo-5-metoxifenil)metil)carbonilamino)pent-2-enoato
de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z
428, 430 (M+H)^{+}
Etapa
G
Se añadió trietilamina (1,5 eq) a una solución
de
(2E)-5-((t-butoxi)-N-((2-bromo-5-metoxifenil)metil)-carbonilamino)pent-2-enoato
de metilo (1 eq), acetato de paladio (0,10 eq), y
tri-o-tolilfosfina (0,20 eq) en
acetonitrilo (0,1 M) y la mezcla resultante se sometió a reflujo en
argón durante 48 h. La concentración a vacío y la purificación
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de
etilo 10-20%/hexano) produjo
2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-metoxi-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepin-5-ilideno)acetato
de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z
348 (M+H)^{+}
Etapa
H
Se añadieron virutas de magnesio (10 eq) a una
solución de
2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-metoxi-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepin-5-ilideno)acetato
de metilo (1 eq) en metanol (0,1 M) y la mezcla se sometió a
reflujo en nitrógeno durante 24 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se vertió en HCl 1 N y se extrajo con acetato de
etilo. Las sustancias orgánicas se secaron sobre sulfato de
magnesio y se concentraron a vacío para dar
2-(2-((t-butil)oxicarbonil)-8-metoxi-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z
350 (M+H)^{+}
Etapa
I
El
2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-metoxi-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo (1 eq) y 4,0 M HCl/dioxano (12 eq) se agitaron a
temperatura ambiente en nitrógeno durante 3 h. Los disolventes se
eliminaron mediante evaporación rotatoria y el residuo se disolvió
en cloruro de metileno y se lavó con NaOH 1 N. Las sustancias
orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a
vacío para dar
2-(8-metoxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo en forma de un sólido de color blanco.
EI-MS m/z 250 (M+H)^{+}
Etapa
A
El
2-(8-metoxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidro-epin-5-il)acetato
de metilo (1 eq) se agitó en nitrógeno con fosgeno al 20% (1,1 eq)
en tolueno durante 10 min. El fosgeno en exceso se eliminó mediante
evaporación rotatoria y el producto bruto se disolvió en THF (0,10
M), seguido de la adición de diisopropiletilamina (1,5 eq) y
2-(4-aminobut-1-ilamino)piridina
(1,5 eq). La reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente
en nitrógeno, se concentró a vacío y el producto se purificó
mediante cromatografía instantánea (MeOH
4-7%/CH_{2}Cl_{2}) para dar
2-(8-metoxi-2-(N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z
441 (M+H)^{+}
Etapa
B
Una solución de NaOH 1 N (2 eq) se añadió a una
solución de
2-(8-metoxi-2-(N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo (1 eq) en metanol (0,05 M) y la mezcla resultante se
agitó en nitrógeno durante 12 h. La mezcla se neutralizó a pH=7 con
una solución de HCl 1 N y se concentró a vacío. La purificación
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH
20%/CH_{3}Cl 80%/AcOH 1%) produjo ácido
2-(8-metoxi-2-(N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético
en forma de un sólido de color blanco. EI-MS m/z
427 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, D_{2}O) \delta
7,76 (ddd, J = 8,8, 7,2, 1,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 6,3 Hz, 1H),
6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81 (m, 3H), 6,58 (dd, J = 8,4, 2,4
Hz, 1H), 4,38 (cAB, J = 16,0 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,57 (m, 2H),
3,33 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,63 (dd, J = 14,8, 8,2 Hz, 1H), 2,53
(dd, J = 14,8, 7,6 Hz, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,40 (m,
2H), 1,27 (m, 2H).
(Referencia)
Etapa
A
Se añadieron base de Hunig (1,3 eq) y
3-aminopropan-1-ol
(1,3 eq) a una solución de bromuro de
2-bromo-5-fluorobencilo
(1 eq) en acetonitrilo (0,6 M) y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente en nitrógeno durante 12 h. Se concentró a
vacío para dar
3-(((2-bromo-5-fluorofenil)metil)amino)propan-1-ol
en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 262, 264
(M+H)^{+}
Etapa
B
Se añadió dicarbonato de
di-t-butilo (1,1 eq) a una solución
de
3-(((2-bromo-5-fluorofenil)metil)amino)-propan-1-ol
(1 eq) en cloruro de metileno (0,50 M) a temperatura ambiente y la
mezcla resultante se agitó en nitrógeno 5 h. La concentración a
vacío y la purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel
de sílice (acetato de etilo 20-30%/hexano) produjo
N-(t-butoxicarbonil)-N-((2-bromo-5-fluorofenil)metil)-N-(3-hidroxipropil)amina
en forma de un aceite claro. EI-MS m/z 362, 364
(M+H)^{+}
Etapa
C
Se añadió cloruro de oxalilo (1,8 eq) a una
solución agitada de dimetilsulfóxido (3,8 eq) en cloruro de metileno
(0,25 M) a -78ºC manteniendo la temperatura <
-65ºC. Al cabo de 20 min, se añadió una solución de
N-(t-butoxicarbonil)-N-((2-bromo-5-fluorofenil)metil)-N-(3-hidroxipropil)amina
(1 eq) y la mezcla resultante se agitó 30 minutos. Se añadió base
de Hunig (4 eq) y la reacción se dejó templando a temperatura
ambiente. La mezcla se enfrió después a 15ºC y se añadió
(trifenilfosforanilideno)acetato de metilo. La mezcla
resultante se agitó 12 h y se purificó mediante cromatografía
instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo
10-20%/hexano) para dar
(2E)-5-(N-(t-butoxicarbonil)-N-((2-bromo-5-fluorofenil)metil)amino)pent-2-enoato
de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z
474, 476 (M-H+HOAc)^{-}
Etapa
D
Se añadió trietilamina (1,5 eq) a una solución
de
(2E)-5-(N-(t-butoxicarbonil)-N-((2-bromo-5-fluorofenil)metil)amino)pent-2-enoato
de metilo (1 eq), acetato de paladio (0,10 eq), y
tri-o-tolilfosfina (0,20 eq) en
acetonitrilo (0,1 M) y la mezcla resultante se sometió a reflujo en
argón durante 48 h. La concentración a vacío y la purificación
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de
etilo 5-10%/hexano) produjo metilo
2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-fluoro-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepin-5-ilideno)acetato
de en forma de un aceite claro. EI-MS m/z
336
(M+H)^{+}
(M+H)^{+}
Etapa
E
Se añadieron virutas de magnesio (10 eq) a una
solución de
2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-fluoro-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepin-5-ilideno)acetato
de metilo (1 eq) en metanol (0,1 M) y la mezcla se sometió a
reflujo en nitrógeno durante 24 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se vertió en HCl 1 N y se extrajo con acetato de
etilo. Las sustancias orgánicas se secaron sobre sulfato de
magnesio y se concentraron a vacío para dar
2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-fluoro-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z
338 (M+H)^{+}
Etapa
F
El
2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-fluoro-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo (1 eq) y HCl 4,0 M/dioxano (12 eq) se agitaron a
temperatura ambiente en nitrógeno durante 3 h. Los disolventes se
eliminaron mediante evaporación rotatoria y el residuo se disolvió
en cloruro de metileno y se lavó con NaOH 1 N. Las sustancias
orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a
vacío para dar
2-(8-fluoro-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z
238 (M+H)^{+}
Etapa
A
El
2-(8-fluoro-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]aza-perhidroepin-5-il)acetato
de metilo (1 eq) se agitó en nitrógeno con fosgeno al 20% (1,1 eq)
en tolueno durante 10 min. El fosgeno en exceso se eliminó mediante
evaporación rotatoria y el producto bruto se disolvió en THF/DMF
1:1 (0,25 M), seguido de la adición de diisopropiletilamina (1,1 eq)
y
3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propilamina
(1,1 eq). La reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente
en nitrógeno, se concentró a vacío y el producto se purificó
mediante cromatografía instantánea (MeOH
2-5%/CH_{3}Cl) para dar
2-(8-fluoro-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z
455
(M+H)^{+}
(M+H)^{+}
Etapa
B
Una solución de NaOH 1 N (3 eq) se añadió a una
solución de
2-(8-fluoro-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino
[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo (1 eq) en metanol (0,10 M) y la mezcla resultante se
agitó en nitrógeno durante 12 h. La mezcla se neutralizó a pH=7 con
una solución de HCl 1 N y se concentró a vacío. La purificación
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH
4-6%/CH_{2}Cl_{2}) produjo ácido
2-(8-fluoro-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético
en forma de un sólido de color blanco. EI-MS m/z
441 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
10,56 (s ancho, 1H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,4,
5,8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 8,4
Hz, 1H), 6,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,55 (s ancho, 1H), 4,90 (s
ancho, 1H), 4,35 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,27 (m, 1H),
3,11 (m, 1H), 2,67 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 1,90 (m, 4H), 1,74 (m,
1H), 1,42 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución agitada de ácido glutacónico en
DMF (0,1 M) a 0ºC se le añadió NaH (1 eq). Al cabo de 15 min, se
añadió yodometano (1,2 eq), y la mezcla se dejó templando a
temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó con
cloruro de amonio saturado, y se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se sometió a
cromatografía (sílice; MeOH 10%/CHCl_{3}) para proporcionar un
aceite viscoso de color amarillo. EI-MS m/z 143
(M-H)^{-}
\newpage
Etapa
B
A una solución agitada de
2-bromobenzaldehído en diclorometano (0,2 M) se le
añadió éster bencílico de glicina (1,2 eq), triacetoxiborohidruro
de sodio (2 eq) y ácido acético (4 eq). Después de agitar durante la
noche, la solución se lavó con carbonato de sodio al 10%, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se sometió a cromatografía (sílice; EtOAc 30%-40%/Hexanos)
para proporcionar un aceite de color amarillo pálido.
EI-MS m/z 334, 336 (M+H)^{+}
Etapa
C
El
2-(N-(2-bromofenilmetil)amino)acetato
de bencilo se disolvió en diclorometano (0,2 M), seguido de la
adición de éster metílico de ácido
trans-glutacónico (1,2 eq), trietilamina (2
eq), EDAC (1,2 eq), y HOAT (0,1 eq). Después de agitar durante 2
hrs, la solución se lavó con HCl al 10%, carbonato de sodio al 10%,
agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a vacío. La cromatografía instantánea (EtOAc 50%/Hex)
proporcionó un aceite viscoso. EI-MS m/z 460,462
(M+H)^{+}
Etapa
D
El
2-(N-((3-(metoxicarbonil)propen-1-il)carbonil)-N-(2-bromofenilmetil)amino)acetato
de bencilo se disolvió en tolueno (0,1 M), seguido de la adición de
trietilamina (1,2 eq) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,05 eq), y la
solución se agitó a reflujo durante la noche. La reacción se lavó
con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a vacío. La cromatografía instantánea (sílice; EtOAc
50%/Hex) proporcionó un aceite viscoso. EI-MS m/z
380 (M+H)^{+}
Etapa
E
La olefina se disolvió en metanol, seguido de la
adición de paladio sobre carbono al 10% (10%/peso), y se sometió a
hidrogenación en un aparato de sacudimiento Parr a 3,40 atm. Al cabo
de 8 hrs, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró a
vacío para proporcionar un aceite viscoso. EI-MS m/z
292 (M+H)^{+}
Etapa
F
El
2-(2-(carboximetil)-3-oxo-1H,4H,5H-benzo[e]aza-perhidroepin-5-il)acetato
de metilo se disolvió en diclorometano (0,2 M) seguido de la
adición de
2-(3-aminoprop-1-ilamino)piridina
(1,2 eq), base de Hunig (1,5 eq), y EDAC (1,2 eq). Al cabo de 2
horas de agitación, la reacción se lavó con carbonato de sodio al
10%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró
y se concentró. La cromatografía instantánea (sílice; MeOH
10%/CHCl_{3}) proporcionó un sólido incoloro.
EI-MS m/z 425 (M+H)^{+}
Etapa
G
El
2-(2-({N-(4-(2-piridilamino)prop-1-il)carbamoil}-metil)-3-oxo-1H,4H,5H-benzo(e)azepin-5-il)acetato
de metilo se disolvió en MeOH, seguido de la adición de NaOH 1 N (5
eq), y la solución se agitó durante la noche. Se añadió HCl 1 N (5
eq), y la reacción se concentró a vacío. La cromatografía
instantánea (sílice; MeOH 10%/CHCl3) proporcionó el compuesto del
título en forma de un sólido incoloro. EI-MS m/z 411
(M+H); RMN H^{1} (400 MHz; D2O): 7,62 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,53
(1H, d, J = 6,0 Hz), 7,10 (4H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,62
(1H, t, J = 6,8 Hz); 4,67 (1H, d, J = 16 Hz), 4,22 (1H, d, J = 16
Hz), 3,95 (2H, m), 3,42 (1H, t, J = 6,9 Hz), 3,12 (4H, m),
2,0-1,8 (4H, m), 1,65 (2H, m).
\newpage
(Referencia)
Etapa
A
A una solución agitada de ácido
2-bromofenilacético en diclorometano (0,2 M) se le
añadió bencilamina (1,2 eq), trietilamina (1,5 eq), y EDAC (1,5
eq). Al cabo de 2 hrs, la solución se lavó con agua, HCl al 10%,
carbonato de sodio al 10%, y agua, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un
sólido incoloro. EI-MS m/z 304/306
(M+H)^{+}
Etapa
B
La
2-(2-bromofenil)-N-(fenilmetil)acetamida
se disolvió en THF (0,2 M), seguido de la adición de
BH_{3}\cdotDMS (3 eq), y la reacción se calentó a reflujo
agitando. Al cabo de 2 hrs, la mezcla se enfrió a temperatura
ambiente, y se sofocó con HCl en exceso al 10%. La mezcla se
calentó a reflujo durante 1 hr, y después se enfrió a temperatura
ambiente. Después de lavar con EtOAc, la fase acuosa se alcalinizó
con carbonato de sodio al 10%, y se extrajo con EtOAc. La fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo se trituró con EtOAc para
proporcionar un sólido incoloro. EI-MS m/z 290/292
(M+H)^{+}
Etapa
C
La
N-(2-(2-bromofenil)etil)-N-(fenilmetil)amina
se disolvió en acetonitrilo (0,2 M), seguido de la adición de
4-bromocrotonato de metilo (1,2 eq) y trietilamina
(1,5 eq), y la reacción se sometió a reflujo durante la noche.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con
EtOAc, se lavó con carbonato de sodio al 10%, agua, y salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío.
La cromatografía instantánea (sílice; EtOAc 50%/Hex) proporcionó un
aceite incoloro. EI-MS m/z 388/390
(M+H)^{+}
Etapa
D
El
4-(N-(fenilmetil)-N-((2-bromofenil)metil)amino)-but-2-enoato
de metilo se disolvió en tolueno (0,1 M) seguido de la adición de
trietilamina (1 eq), tetrakis(trifenilfosfina)paladio
(0,05 eq), y carbonato de sodio 2M (15%/v). La mezcla se calentó a
reflujo durante la noche con agitación vigorosa. Después de enfriar
a temperatura ambiente, las fases se separaron, y la fase orgánica
se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se
extrajo 5x con HCl 6N. Los extractos combinados se neutralizaron
con carbonato de sodio al 10%, y se extrajeron con EtOAc. La fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró para proporcionar un aceite de color
amarillo. EI-MS m/z 208 (M+H)^{+}
Etapa
E
El
2-(3-(fenilmetil)-2H,4H,5H-benzo[d]azaperhidro-epin-1-ilideno)acetato
de metilo se disolvió en MeOH (0,1M), seguido de la adición de
ácido p-toluenosulfónico (1 eq) y paladio sobre
carbono al 10% (50%/peso), y la mezcla se sometió a hidrogenación
en un aparato de sacudimiento Parr a 3,40 atm durante la noche. La
reacción se filtró a través de celite y se concentró a vacío. El
residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con carbonato de sodio al 10%
y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un
aceite incoloro. EI-MS m/z 220
(M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución agitada de
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il)acetato
de metilo en acetonitrilo (0,2 M) se le añadió base de Hunig (1,5
eq), seguido de ácido bromoacético. Después de agitar durante 2 hr,
se añadió
2-((4-aminobut-1-il)amino)piridina
(1,2 eq), seguido de base de Hunig (1,5 eq) y EDAC (1,5 eq), y se
continuó agitando durante otras 2 hr. La reacción se diluyó con
EtOAc, y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía
instantánea (sílice; MeOH 10%/EtOAc) proporcionó un sólido
incoloro. EI-MS m/z 425 (M+H)^{+}
Etapa
B
El
2-(3-({N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil}-metil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il)acetato
de metilo se disolvió en MeOH (0,1M) seguido de la adición de NaOH
1 N (5 eq). Después de agitar durante la noche, se añadió HCl 1 N
(5 eq), y la solución se concentró a vacío. La cromatografía
instantánea (MeOH 10%/CHCl_{3}) proporcionó un sólido incoloro.
EI-MS m/z 411 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400
MHz; D_{2}O): 7,50 (2H, m), 6,93 (4H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,9
Hz), 6,51 (1H, t, J = 6,7 Hz), 3,23 (1H, m), 3,01 (6H, m), 2,75
(2H, ancho), 2,57 (4H, m), 2,38 (2H, m), 1,36 (4H, ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2-(3-{[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino-[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]metil}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil)acético
se preparó a partir de ácido bromoacético,
3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]-piridin-7-il)propilamina
y
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[d]-azepin-1-il)acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 27.
EI-MS m/z 437 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400
MHz; CDCl_{3}): 9,61 (1H, ancho), 8,39 (1H, ancho), 7,15 (5H, m),
6,31 (1H, d, J = 7,25 Hz), 3,64 (2H, m), 3,34 (6H, m), 2,99 (4H,
m), 2,71 (4H, m), 1,93 (5H, m), 0,86 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2-(3-{N-(5-(2-piridilamino)pent-1-il)carbamoil}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil)acético
se preparó a partir de
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il)acetato
de metilo y
2-((5-aminopent-1-il)amino)piridina
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2.
EI-MS m/z 411 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400
MHz; D_{2}O): 7,42 (1H, d, J = 6,02 Hz), 7,33 (1H, t, J = 8,01
Hz), 6,82 (4H, m), 6,46 (1H, d, J = 8,90 Hz), 6,40 (1H, t, J = 6,9
Hz), 3,18 (5H, m), 2,90 (2H, t, J = 6,80 Hz), 2,72 (3H, m), 2,51
(1H, dt, J = 15,11 Hz, 4,42 Hz), 2,18 (2H, m), 1,23 (2H, m), 1,06
(2H, m), 0,94 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2-{3-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il}acético
se preparó a partir de
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il)acetato
de metilo y
3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propilamina
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. EI-MS
m/z 423 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}):
11,10 (1H, ancho), 7,86 (1H, ancho), 7,28-7,14 (5H,
m), 6,32 (1H, d, J = 7,18 Hz), 4,79 (1H, ancho), 4,10 (1H, ancho),
3,48 (5H, m), 3,2-2,6 (10H, m), 2,08 (1H, m), 1,90
(4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de ácido
7-aminoheptanoico en piridina (0,5 M) se le añadió
2-fluoropiridina (2 eq) y NaOH 2N (1 eq), y la
reacción se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se ajustó
a pH neutro con HCl 6N y se concentró a vacío. El residuo se
suspendió en EtOH/NH_{4}OH/H_{2}O 10:1:1, se filtró a través de
un tapón de sílice, y se concentró a vacío para proporcionar un
sólido incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución agitada de
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il)acetato
de metilo en diclorometano (0,2 M) se le añadió ácido
7-(2-piridilamino)heptanoico (1,2 eq),
trietilamina (1,5 eq), y EDAC (2 eq). Al cabo de 4 hrs, la reacción
se lavó con agua, carbonato de sodio al 10%, se secó sobre sulfato
de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía
instantánea (sílice; EtOAc) proporcionó un aceite incoloro.
Etapa
B
El
2-{3-(7-(2-piridilamino)heptanoil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il}acetato
de metilo se disolvió en MeOH, y se añadió NaOH 1 N (5 eq). Después
de agitar durante la noche, se añadió HCl 1 N (5 eq), y la reacción
se concentró a vacío. La cromatografía instantánea (sílice; MeOH
10%/CHCl_{3}) proporcionó un sólido incoloro. La sal de sodio se
preparó disolviendo el compuesto en MeOH (0,1 M), añadiendo NaOMe
(1,0 eq, 0,5 M en MeOH), y concentrando a vacío para proporcionar
un sólido incoloro. ESI-MS m/z 432
(M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d6):
7,98 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,2-7,10 (4H, m), 6,60
(1H, d, J = 8,4 Hz), 6,43 (1H, m), 3,71 (2H, m), 3,49 (2H, m),
3,24 (2H, m), 2,90 (3H, m), 2,40 (2H, m), 2,24 (2H, m), 2,07 (1H,
m), 1,53 (4H, m), 1,20 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de
2-bromopiridin-3-carbaldehído
(3,53 g, 19,0 mmoles, 1,0 eq) (Melnyk et al., Synthetic
Commun. 23(19):2727-2730, 1993) en
1,2-dicloroetano (50 mL) se le añadió
2-(1,3-dioxolan-2-il)etilamina
(TCI-GR, 2,67 g, 22,8 mmoles, 1,2 eq),
triacetoxiborohidruro de sodio (Aldrich, 1,61 g, 76 mmoles, 4,0 eq)
y ácido acético glacial (1,14 g, 19 mmoles, 1,0 eq). La mezcla de
reacción se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 h.
La reacción se sofocó con NaOH acuoso 1,0 N a un pH de
aproximadamente 8 y la solución se extrajo con EtOAc (200 mL x 3).
Los extractos orgánicos se lavaron con NaCl saturado, se secaron con
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en
columna instantánea (sílice gel, EtOAc 0-10%-Hexano)
proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
MS m/z 377 (Br = 79, M + H), 379 (Br = 81, M + H).
\newpage
Etapa
B
Una mezcla bifásica de
N-((2-bromo(3-piridil))metil)-2-(1,3-dioxolan-2-il)etilamina
(4,15 g, 14,4 mmoles, 1,0 eq), cloroformiato de bencilo (Aldrich,
3,70 g, 21,7 mmoles, 1,5 eq) y Na_{2}CO_{3} (3,05 g, 28,8
mmoles, 2,0 eq) CH_{2}Cl_{2} (20 mL) y H_{2}O (20 mL) se agitó
a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
diluyó con H_{2}O (50 mL), y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (60
mL x 3). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se
secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron. La
cromatografía en columna instantánea (sílice gel, EtOAc
0-50%-Hexano) proporcionó el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro. MS m/z 421 (Br = 79, M + H), 423 (Br =
81, M + H).
Etapa
C
Una solución de
N-((2-bromo(3-piridil)metil)-N-(2-(1,3-dioxolan-2-il)etil)(fenilmetoxi)carboxamida
en una mezcla de HCl acuoso al 5% (50 mL) y acetona (50 mL) se
agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La acetona se eliminó a
presión reducida y la mezcla de reacción acuosa se extrajo con EtOAc
(70 mL x 3). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se
secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La
cromatografía en columna instantánea (sílice gel, EtOAc
0-50%-Hexano) proporcionó el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro. MS m/z 376 (Br = 79, M + H), 378 (Br =
81, M + H).
Etapa
D
A una solución de
N-((2-bromo(3-piridil)metil)-N-(3-oxobutil)(fenilmetoxi)carboxamida
(4,83 g, 12,8 mmoles, 1,0 eq) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) a
temperatura ambiente se le añadió una solución de
carbometoximetilen-trifenilfosforano (Avocado, 4,92
g, 14,7 mmoles, 1,15 eq) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) mediante una
cánula. La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno a temperatura
ambiente durante 6 h. El disolvente se eliminó a presión reducida.
La cromatografía en columna instantánea (sílice gel, EtOAc
0-50%-Hexano) proporcionó el compuesto del título
en forma de un aceite incoloro. MS m/z 433 (Br = 79, M + H), 435 (Br
= 81, M + H).
Etapa
E
Una mezcla de
(2E)-5-{N-((2-bromo(3-piridil)metil)-N-(fenilmetoxicarbonil)amino}pent-2-enoato
de metilo (650 mg, 1,50 mmoles, 1,0 eq),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (Aldrich,
581 mg, 0,50 mmoles, 0,33 eq), trietilamina (540 mg, 4,5 mmoles,
3,0 eq), carbonato de sodio acuoso (8 mL, 2,0 M) en tolueno (23,0
mL) en una vasija sellada se agitó a 120ºC durante 48 h. La mezcla
de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 mL) y se dejó que
pasara a través de un lecho de celite. La capa orgánica se separó y
la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (40 mL x 2). La capa
orgánica combinada se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
secó a presión reducida. La cromatografía líquida de alta resolución
en fase reversa (TFA 0,1%-H_{2}O/CH_{3}CN) proporcionó el
compuesto del título en forma de un semisólido incoloro. MS m/z 353
(M + H).
Etapa
F
Una mezcla de
2-{6-(benciloxicarbonil)-5H,7H,8H-pirido[2,3-e]azaperhidroepin-9-ilideno}acetato
de metilo (127 mg, 0,36 mmoles, 1,0 eq), formiato de amonio (Sigma,
192 mg, 2,72 mmoles, 8,0 eq) y Pd/C 10% (24 mg) en una mezcla
disolvente (10 mL de metanol y 5 mL de H_{2}O) se agitó a
temperatura ambiente durante 3 h. El metanol se eliminó a presión
reducida. La capa acuosa restante se diluyó con carbonato de sodio
acuoso (2,0 M, 20 mL) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (30 mL x
3). Los extractos orgánicos se secaron con Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron. La cromatografia en capa fina
preparativa (5% Metanol + 0,5% hidróxido de
amonio-CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto
del título en forma de un semisólido incoloro. MS m/z 219 (M +
H).
Etapa
G
Una mezcla de
2-(5H,6H,7H,8H-piridino[2,3-e]azaperhidroepin-9-ilideno)acetato
de metilo (35 mg, 0,16 mmoles, 1,0 eq) y magnesio (Aldrich, polvo,
42 mg, 1,73 mmoles, 11 eq) en metanol (1,65 mL) se agitó durante 20
h. Después de la dilución de la mezcla de reacción con metanol, se
dejó que pasara a través de un lecho de celite y se concentró a
presión reducida. La cromatografia en capa fina preparativa (Metanol
5% + hidróxido de amonio 0,5%-CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido pegajoso incoloro. MS m/z
221 (M + H).
Etapa
H
A una mezcla de
2-(5H,6H,7H,8H,9H-piridino[2,3-e]azaperhidroepin-9-il)acetato
de metilo (16 mg, 0,073 mmoles, 1,0 eq) en THF (0,5 mL) se le
añadió una solución de fosgeno (Fluka, 1,0 mL, 20% en tolueno) y
diisopropiletilamina (38 mg, 0,29 mmoles, 4,0 eq). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Los
disolventes se eliminaron a presión reducida. El intermedio recién
formado se disolvió en THF (1 mL), seguido de la adición de una
solución de
3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propilamina
(0,212 mL, 1,1 M en THF/DMF, 0,23 mmoles, 3,2 eq) y
diisopropiletilamina (38 mg, 0,29 mmoles, 4,0 eq). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La
cromatografia en capa fina preparativa (MeOH 5% + trietilamina
0,25%-CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título en
forma de un semisólido incoloro. MS m/z 438 (M + H).
Etapa
I
A una solución de
2-{6-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-5H,7H,8H,9H-piridino[2,3-e]azaperhidroepin-9-il}acetato
de metilo (11,1 mg, 0,254 mmoles, 1,0 eq) en etanol (0,30 mL) se le
añadió una solución de NaOH (0,028 mL, 2,0 M, 0,0556 mmoles, 2,2
eq) agitada a 55ºC durante 24 h. Después de la neutralización de la
mezcla de reacción con una solución de HCl (0,028 mL, 2,0 N), todos
los disolventes se eliminaron a presión reducida. El producto bruto
se trituró con MeOH 10%-CH_{2}Cl_{2}, se filtró y se concentró a
presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma
de un sólido pegajoso incoloro. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD):
\delta 8,32 (m, 1), 7,67 (d, 1, J = 7,5 Hz), 7,44 (d, 1, J =
7,3), 7,18 (m, 1), 6,49 (d, 1, J = 7,3), 4,78 (d, 1, J = 15,6),
4,53 (d, 1, J = 15,6), 3,68 (m, 1), 3,55 (m, 2), 3,45 (t, 2, J =
5,7), 3,34 (s, 1), 3,17 (m, 1), 2,97 (dd, 1, J = 5,2, 15,6), 2,77
(t, 2, J = 6,1), 2,61 (m, 3), 2,28 (m, 1), 1,80 (m, 2), 1,58 (m, 1),
1,31 (m, 1), 1,13 (m, 1). MS m/z 424 (M + H). HRMS
m/z 424,2343 (M + H, C_{23}H_{29}N_{5}O_{3} calc.
424,2349).
Etapa
A
A una solución agitada de
2-cloro-3-nitro-4-metilpiridina
en piridina (0,5 M) se le añadió 1,4-butanodiamina
(5 eq), y la solución se sometió a reflujo durante 18 hrs. La
solución se concentró después a vacío y el residuo se repartió
entre acetato de etilo y carbonato de sodio al 10%. Las fases se
separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo
se sometió a cromatografía (sílice; EtOH/NH_{4}OH/H_{2}O 10:1:1)
para proporcionar un aceite viscoso de color amarillo pálido.
EI-MS m/z 152 (M+H)^{+}
Etapa
B
El hidrocloruro de
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con NaOH 1
N. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se agitó en
nitrógeno con fosgeno al 20% en tolueno (0,1 M) durante 10 mins.
Después de agitar la reacción se concentró mediante evaporación
rotatoria, el residuo se disolvió en THF (0,1 M), seguido de la
adición de diisopropiletilamina (1,5 eq) y
2-(N-(4-aminoprop-1-il)amino-3-nitro-4-metil)piridina
(1,2 eq). La reacción se agitó durante 18 hr en nitrógeno, seguido
de concentración mediante evaporación rotatoria y el producto se
purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH
5%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 397
(M+H)^{+}
Etapa
C
A una solución agitada
2-(2-(N-(4-(2-piridilamino-3-nitro-4-metil)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo en metanol (0,1 M) se le añadió NaOH 1 N (3 eq). Al cabo
de 18 hrs, la reacción se neutralizó con HCl al 10%, se concentró
mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante
recristalización en MeOH 2%/CH_{2}Cl_{2}. EI-MS
m/z 456 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 11,0 (s ancho, 1H), 8,12 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,52 (t, J =
4,6 Hz, 1H), 7,19 (m, 4H), 6,46 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H),
4,48 (c, J = 15,2 Hz, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,49 (m, 4H), 3,23 (m,
2H), 2,76 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,58 (m, 5H).
El
2-(2-(N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de etilo se preparó a partir de
2-(N-(4-aminobut-1-il)amino)piridina
y
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de etilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. El
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de etilo se preparó mediante transesterification de
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo con HCl y etanol. EI-MS m/z 425
(M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,08
(d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 12,1 Hz, 1H),
7,33-7,12(m, 4H), 6,53 (t, J = 6,1 Hz, 1H),
6,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 4,41(s,
2H), 4,13(c, J = 21,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 1H), 3,60 (m, 2H),
3,28 (m, 4H), 2,81(m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,64
(m, 1H), 1,25 (t, J = 7,10 Hz, 3H).
Etapa
A
El
2-(2-(t-butoxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]aza-perhidroepin-5-il)acetato
de metilo se disolvió en tetrahidrofurano (0,2 M). La solución se
enfrió a -78ºC en nitrógeno y se añadió diisopropilamina
de litio (1 eq.). Al cabo de 10 mins, se añadió yoduro de metilo (1
eq) y la temperatura se templó a 0ºC y se agitó durante 30 mins. La
reacción se templó después a temperatura ambiente y se sofocó con
agua. Los disolventes se eliminaron a vacío, seguido de dilución
con acetato de etilo y extracción con cloruro de amonio saturado.
Los disolventes se eliminaron a vacío para dar el producto en forma
de un aceite incoloro. EI-MS m/z 334
(M+H)^{+}
Etapa
B
El
2-(2-(t-butoxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)propanoato
de metilo se disolvió en HCl 4M en dioxano (0,2 M). Al cabo de 18
hrs, la eliminación del disolvente a vacío, seguido de trituración
con éter proporcionó el producto. EI-MS m/z 233
(M+H)^{+}
Etapa
C
El
2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-
il)propanoato se preparó a partir de 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)prop-1-ilamina y 2-(1H,2H,
3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)propanoato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. La 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)prop-1-ilamina se preparó de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan M.E.. EI-MS m/z 451 (M+H)^{+}.
il)propanoato se preparó a partir de 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)prop-1-ilamina y 2-(1H,2H,
3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)propanoato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. La 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)prop-1-ilamina se preparó de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan M.E.. EI-MS m/z 451 (M+H)^{+}.
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El ácido
2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico
se preparó a partir de
2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34.
EI-MS m/z 437 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400
MHz, EDCl_{3}): \delta 10,8 (s ancho, 1H), 7,25 (m, 6H), 6,37
(m, 1H), 5,04 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 14,8 Hz, 1H),
3,74 (m, 5H), 3,46 (m, 4H), 3,10 (m, 3H), 2,72 (m, 5H), 2,27 (m,
1H), 1,44 (m, 1H), 1,17 (s ancho, 3H).
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Etapa
A
Una mezcla de 2-fluoropiridina y
2,2-dimetil-1,3-propanodiamina
(2 eq) en piridina (0,3M) se sometió a reflujo durante 18 hrs. y
después se concentró mediante evaporación rotatoria. La solución se
concentró después a vacío y el residuo se repartió entre acetato de
etilo y carbonato de sodio al 10%. Las fases se separaron, y la
fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El producto se purificó
mediante cromatografía instantánea utilizando
EtOH/NH_{4}OH/H_{2}O 10:1:1 como eluyente.
EI-MS m/z 180 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
B
El
2-(2-{N-[2,2-dimetil-3-(2-piridilamino)propil]-carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo se preparó a partir de
(3-amino-2,2-dimetilpropil)-2-piridilamina
y
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)propanoato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34.
EI-MS m/s 425 (M+H)^{+}.
Etapa
C
El ácido
2-(2-{N-[2,2-dimetil-3-(2-piridilamino)-propil]carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de metil
2-(2-{N-[2,2-dimetil-3-(2-piridilamino)propil]carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34.
EI-MS m/z 411 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400
MHz, MeOH-d_{4}): \delta 7,8 (d, J = 5,1, 1H),
7,35 (t, J = 7,12, 1H), 7,28 (d, J = 7,03, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,00
(m, 1H), 6,5-6,4 (m, 2H), 4,5 (c, J = 15,37 Hz,
2H), 3,6 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,9 (d, J = 8,67 Hz,
4H), 2,7-2,06 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,55 (m, 1H),
0,7 (s, 6H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
La
(4-aminobutil)pirazin-2-ilamina
se preparó sometiendo a reflujo 2-cloropirazina y
1,4-diaminobutano en piridina (50 mL) durante 18
hrs. La solución se concentró después a vacío y el residuo se
repartió entre acetato de etilo y carbonato de sodio al 10%. Las
fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El
producto deseado se aisló mediante cromatografía instantánea
utilizando 10:1:1 Etanol/Hidróxido de Amonio/agua.
EI-MS m/z 167 (M+H)^{+}.
Etapa
B
El
2-(2-{N-[2,2-dimetil-3-(2-piridilamino)propil]carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo se preparó a partir de
(4-aminobutil)pirazin-2-ilamina
y
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)propanoato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34.
EI-MS m/z 412 (M+H)^{+}.
Etapa
C
El ácido
2-(2-{N-[4-(pirazin-2-ilamino)butil]-carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de
2-(2-{N-[2,2-dimetil-3-(2-piridilamino)propil]carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34.
EI-MS m/z 398 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,9 (m, 1H), 7,88 (s,
1H), 7,6 (s, 1H), 7,30 (d, 7,2, 1H), 7,18-7,08 (m,
3H), 6,95 (t, J = 5,01,1H), 6,3 (t, J = 5,15, 1H), 4,45 (s, 2H),
3,5 (sb, 2H), 3,15 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,20-2,10
(m, 2H), 1,8 (m, 1H), 1,4 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El ácido
4-[(fenilmetoxi)carbonilamino]butanoico (1,1 eq) se
disolvió en cloruro de metileno (0,2 M) seguido de la adición de
hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(EDCA) (1,2 eq) y trietilamina (1,5 eq). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente en nitrógeno durante 30 mins, seguido de la
adición de 2,3-diaminopiridina. La mezcla se agitó
después a temperatura ambiente durante 48 hrs., se sofocó con
carbonato de sodio saturado y se extrajo con éter. La fase orgánica
se concentró a vacío y se cromatografió sobre gel de sílice. (MeOH
10%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 329
(M+H)^{+}.
Etapa
B
La
N-(3-amino(2-piridil))-4-[(fenilmetoxi)carboniloamino]butanamida
se disolvió en ácido acético (0,3 M) y se sometió a reflujo durante
18 hrs. La mezcla resultante se alcalinizó con carbonato de sodio
saturado, se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato
de sodio y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó
mediante cromatografía instantánea (MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2}).
EI-MS m/z 311 (M+H)^{+}.
Etapa
C
La
N-(3-imidazolo[4,5-b]piridin-2-ilpropil)(fenilo
metoxi)carboxamida se disolvió en MeOH (60 mL) y se añadió
Pd/C al 10%. Se hizo burbujear hidrógeno a través de la mezcla y se
agitó en una atmósfera de balón durante 18 hrs. La mezcla se filtró
a través de celite y se concentró a alto vacío para proporcionar el
producto deseado. EI-MS m/z 177
(M+H)^{+}.
Etapa
D
El
2-{2-[N-(3-imidazolo[5,4-b]piridin-2-ilpropil)-carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato
metilo de se preparó a partir de
3-imidazolo[4,5-b]piridin-2-ilpropilamina
y
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidro-epin-5-il)propanoato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34.
EI-MS m/z 422 (M+H)^{+}.
Etapa
E
El ácido
2-{2-[N-(3-imidazolo[5,4-b]piridin-2-ilpropil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético
se preparó a partir de
2-{2-[N-(3-imidazolo[5,4-b]piridin-2-il-propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34.
EI-MS m/z 408 (M+H)^{+}.
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Etapa
A
El
2-[N-(metiletil)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acetato
de metilo se preparó a partir de
(metiletil)(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)amina
y
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)propanoato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34.
EI-MS m/z 465 (M+H)^{+}.
Etapa
B
El ácido
2-{2-[N-(metiletil)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acético
se preparó a partir de
2-{2-[N-(metiletil)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34.
EI-MS m/z 451 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 10,0 (s ancho, 1H),
7,25-7,10 (m, 6H), 6,25 (d, J = 7,27, 1H), 4,5 (c, J
= 15,30, 2H), 3,7-3,6 (m, 2H), 3,4 (m, 5H),
3,23-3,15 (m, 1H), 2,78-2,65 (m,
5H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,88 (m, 2H),
1,78 (m, 1H), 1,05 (dd, J = 6,7, J = 10,23, 6H).
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Etapa
A
El
2-aza-3-fenoxi-3-((3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)amino)prop-2-enonitrilo
se preparó sometiendo a reflujo
3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)prop-1-ilamina
y
2-aza-3,3-difenoxiprop-2-enonitrilo
en acetonitrilo durante 3 hrs. La
3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)prop-1-ilamina
se preparó de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan
M.E..
\newpage
Etapa
B
El
2-(2-aza-2-ciano-1-((3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)amino)vinil)-1H,3H,4H,5H,-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo se preparó sometiendo a reflujo
2-aza-3-fenoxi-3-((3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)amino)prop-2-enonitrilo
y
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo en alcohol isopropílico durante 18 hrs. seguido de
cromatografía instantánea (MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2}).
Etapa
C
El ácido
2-(2-aza-2-ciano-1((1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)amino)vinil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de
2-(2-aza-2-ciano-1-((3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)amino)vinil)-1H,3H,4H,5H,-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34.
EI-MS m/z 447 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400
MHz, d6-DMSO): \delta 7,50-7,25
(m, 5H), 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,81
(c, J = 36 Hz, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,65-3,48 (m,
5H), 3,40 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,70 (m,
2H), 2,11 (m, 1H), 1,92 (m, 4H), 1,70 (m, 1H).
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Etapa
A
El
2-(2-(N-(4-nitrofenil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo se preparó haciendo reaccionar isocianato de
4-nitrofenilo y
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo en dimetilformamida a 60ºC durante 18 hrs seguido de
cromatografía instantánea (MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2}).
EI-MS m/z 384
(M+H)^{+}
(M+H)^{+}
Etapa
B
El
2-(2-(N-(4-aminofenil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo se preparó mediante hidrogenación de
2-(2-(N-(4-nitrofenil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo con Pd/C en metanol. EI-MS m/z 354
(M+H)^{+}
Etapa
C
El
2-(2-(N-((bencilamino)carbonilamino)fenil)-carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo se preparó calentando
2-(2-(N-(4-aminofenil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo y isocianato de bencilo en dimetilformamida a 60ºC
durante 18 hrs seguido de cromatografía instantánea (MeOH
10%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 487
(M+H)^{+}
Etapa
D
El ácido
2-(2-(N-((bencilamino)carbonilamino)fenil)-carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de
2-(2-(N-((bencilamino)carbonilamino)fenil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34.
EI-MS m/z 473 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400
MHz, d6-DMSO): \delta 8,22 (s, 1H), 8,09 (s, 1H),
7,25-6,95 (m, 13H), 6,39 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,52
(c, J = 35 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,38
(m, 1H), 2,61 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,47 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución agitada de
2-amino-6-metilpiridina
en cloruro de metileno (1,0 M) se le añadió dicarbonato de
di-t-butilo (1 eq), y la solución se
agitó durante 4 hrs. La solución se concentró después a vacío y el
residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc
50%/Hexano). EI-MS m/z 209 (M+H)^{+}
Etapa
B
A una solución agitada de
(t-butoxi)-N-(6-metil(2-piridil))carboxamida
en tetrahidrofurano (0,1 M) se le añadió n-butil
litio (2,1 eq) a -78ºC y la solución se templó a 25ºC y
se agitó durante 1 hr. La solución se volvió a enfriar después por
debajo de -78ºC seguido de la adición de bromuro de alilo
(1,5 eq) y se continuó agitando durante 1 hr. La reacción se sofocó
con cloruro de amonio saturado, se diluyó con acetato de etilo y se
separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato
de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 5%/Hexano).
EI-MS m/z 249 (M+H)^{+}
Etapa
C
A una solución agitada de
N-oxido 4-metilmorfolina (2,1 eq) y
tetróxido de osmio (2,5 eq) en tetrahidrofurano/agua (5 eq/1 eq) se
le añadió
(t-butoxi)-N-(6-but-3-enil(2-piridil))carboxamida
(1,0 eq) a 25ºC y se agitó durante 18 hr. La reacción se sofocó con
una solución de bisulfato de sodio (0,5 M) y sulfito de sodio (1M) y
se agitó durante 30 mins. La reacción se vertió en salmuera y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato
de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía instantánea (EtOAc 50%/Hexano).
EI-MS m/z 283(M+H)^{+}
Etapa
D
A una solución agitada de
N-[6-(3,4-dihidroxibutil)(2-piridil)](t-butoxi)carboxamida
en tetrahidrofurano/agua (1 eq/1 eq, 0,1 M) se le añadió
metaperyodato de sodio (1,3 eq) a 0ºC y se agitó durante 1 hr. La
reacción se templó a temperatura ambiente y se diluyó con acetato
de etilo. La reacción se extrajo con bicarbonato de sodio saturado,
se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para
producir el producto. EI-MS m/z
251(M+H)^{+}
\newpage
Etapa
E
A una solución agitada de
(t-butoxi)-N-[6-(3-oxopropil)(2-piridil)]carboxamida
en metanol (0,1M) se le añadió acetato de sodio (2,0 eq) e
hidrocloruro de hidroxilamina. La reacción se calentó después a 60ºC
y se agitó durante 18 hr. La reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se diluyó con agua. La reacción se extrajo con éter
dietílico. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio
saturado, salmuera y se secó con sulfato de sodio, se filtró y se
concentró a vacío para producir el producto. EI-MS
m/z 266(M+H)^{+}
Etapa
F
A una solución de
(t-butoxi)-N-[6-(3-(hidroxi-imino)propil)(2-piridil)]carboxamida
en etanol/ácido acético (4 eq/1 eq, 0,1M) en nitrógeno se le añadió
paladio sobre carbono al 5%. La reacción se agitó en hidrógeno a
4,08 atm durante 18 hr. La reacción se filtró a través de celite y
se concentró a vacío para producir el producto.
EI-MS m/z 252(M+H)^{+}
Etapa
G
El hidrocloruro de
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con NaOH 1
N. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se agitó en
nitrógeno con fosgeno al 20% en tolueno (0,1 M) durante 10 mins.
Después de la concentración mediante evaporación rotatoria, el
residuo se disolvió en THF (0,1 M), seguido de la adición de
diisopropiletilamina (1,5 eq) y
N-[6-(3-aminopropil)(2-piridil)](t-butoxi)carboxamida
(1,2 eq). La reacción se agitó durante 18 hr en nitrógeno, seguido
de concentración mediante evaporación rotatoria y el producto se
purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH
5%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 497
(M+H)^{+}
Etapa
H
El
2-{2-[N-(3-(6-[(t-butoxi)carbonilamino]-2-piridil}propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}ace-
tato de metilo se disolvió en HCl 4M/dioxano y se agitó durante 3 hrs. a temperatura ambiente. La reacción se concentró mediante evaporación rotatoria y el producto se purificó mediante trituración con éter dietílico. EI-MS m/z 397 (M+H)^{+}
tato de metilo se disolvió en HCl 4M/dioxano y se agitó durante 3 hrs. a temperatura ambiente. La reacción se concentró mediante evaporación rotatoria y el producto se purificó mediante trituración con éter dietílico. EI-MS m/z 397 (M+H)^{+}
Etapa
I
A una solución agitada de
2-(2-{N-[3-(6-amino-2-piridil)propil]carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo en dicloroetano (0,4 M) a temperatura ambiente en
nitrógeno se le añadió benzaldehído (1,2 eq), triacetoxiborohidruro
de sodio (2 eq), y ácido acético (4 eq). Al cabo de 5 hr la reacción
se sofocó cuidadosamente con carbonato de sodio 2M y se extrajo con
cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía instantánea (MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar el producto. EI-MS m/z
487(M+H)^{+}
Etapa
J
A una solución agitada de 2-{2-[N-(3-{6-[bencilo
amino]-2-piridil}propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo
[e]azepin-5-il}acetato de
metilo en metanol (0,1 M) se le añadió NaOH 1 N (3 eq). Al cabo de
18 hrs, la reacción se neutralizó con HCl al 10%, se concentró a
vacío y se purificó mediante recristalización en MeOH
2%/CH_{2}Cl_{2}. EI-MS m/z 473
(M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz,
d2-D_{2}O): \delta 7,32-7,08 (m,
10H), 6,48 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,51 (m, 2H), 4,36 (m, 3H), 3,99
(t, J = 3,7 Hz, 2H), 2,61-2,34 (m, 5H), 1,75 (m,
1H), 1,63 (t, J = 3,4 Hz, 2H).
El ácido
2-(2-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de
3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etilamina
y
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14. La
2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etilamina
se preparó de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan M.E..
EI-MS m/z 445 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400
MHz, d6-DMSO): \delta 7,11-687 (m,
5H), 6,10 (m, 1H), 4,21 (c, J = 48,6 Hz, 2H),
3,50-3,29 (m, 3H), 3,11 (m, 2H), 2,80 (m, 2H),
2,55-2,44 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,68
(m, 2H), 1,45 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
Etapa
A
El
5-(2-hidroxietil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]aza-perhidroepino-2-carboxilato
de terc-butilo se preparó haciendo reaccionar
2-(2-(t-butoxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo con hidruro de diisobutilaluminio (3 eq.) en tolueno (0,1
M) a 0ºC durante 1,5 hrs. La reacción se sofocó con HCl 1 N a 0ºC y
se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl
adicional 1 N, bicarbonato de sodio saturado y agua. Se secó con
sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para
proporcionar el producto. EI-MS m/z 292
(M+H)^{+}
Etapa
B
El
5-(2((4-metilfenil)sulfoniloxi)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato
de terc-butilo se preparó agitando
5-(2-hidroxietil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato
de t-butilo con cloruro de tosilo (1,1 eq) y
trietilamina (1,5 eq) en cloruro de metileno a 25ºC durante 18 hrs.
Se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua. Se secó con
sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La
cromatografía instantánea (ETOAc 25%/Hex) proporcionó el producto.
EI-MS m/z 446 (M+H)^{+}
Etapa
C
El
5-(2-cianoetil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]aza-perhidroepino-2-carboxilato
de terc-butilo se preparó agitando
5-(2((4-metilfenil)sulfoniloxi)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato
de t-butilo en dimetilsulfóxido (0,1 M) con cianuro
de sodio (5 eq) a 25ºC durante 18 hrs. Se diluyó con acetato de
etilo y se extrajo con agua. Se secó con sulfato de sodio, se filtró
y se concentró a vacío para proporcionar el producto.
EI-MS m/z 323 (M+Na)^{+}
Etapa
D
El hidrocloruro de
3-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)propanoato
de metilo se preparó agitando
5-(2-cianoetil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato
de t-butilo en metanol con la adición de HCl
4M/dioxano en exceso durante 24 hrs. Se concentró a vacío para
proporcionar el producto. EI-MS m/z 234
(M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
3-(2-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico
se preparó a partir de
3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etilamina
y
3-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)propanoato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14. La
2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etilamina
se preparó de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan
M.E.. EI-MS m/z 459 (M+H)^{+}; RMN H^{1}
(400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,39(m, 1H),
7,30 (m, 3H), 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H),
4,50 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,38 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,08 (m, 3H),
2,69 (m, 4H), 2,40(m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,92
(m, 2H), 1,80 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
Etapa
A
A una solución agitada de
2-bromobenzaldehído en dicloroetano (0,4 M) a
temperatura ambiente en nitrógeno se le añadió
3-aminopropanol (1,5 eq), triacetoxiborohidruro de
sodio (2 eq), y ácido acético (4 eq). Al cabo de 5 hr la reacción
se sofocó cuidadosamente con carbonato de sodio 2M y se extrajo con
cloruro de metileno. La fase orgánica se extrajo con ácido
clorhídrico 1N. La fase acuosa se neutralizó con hidróxido de sodio
1N y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó
sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para
proporcionar el producto. EI-MS m/z 245
(M+H)^{+}
Etapa
B
A una solución agitada de
3-(((2-bromofenil)metil)amino)propan-1-ol
en cloruro de metileno (0,1 M) se le añadió dicarbonato de
di-t-butilo (1,1 eq). Al cabo de 1
hr, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria, y el
residuo se repartió entre éter y HCl 1 N. La porción etérica se secó
sobre sulfato de sodio se filtró y se concentró a vacío para
proporcionar el producto. EI-MS m/z 344
(M+H)^{+}
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
C
A una solución agitada de dimetilsulfóxido (3,8
eq) en cloruro de metileno (0,1 M) a -78ºC se le añadió
cloruro de oxalilo (1,8 eq). Al cabo de 10 min.,
(t-butoxi)-N-((2-bromofenil)metil)-N-(3-hidroxipropil)-carboxamida
(1 eq) se le añadió. Después de agitar durante 30 min.,
diisopropiletilamina (4 eq) se le añadió, y la reacción se dejó
templando a temperatura ambiente. Al cabo de 30 min, se añadió
(trifenilfosforanilideno)acetonitrilo (1,2 eq), y se
continuó agitando durante 18 hr. La mezcla se vertió en agua y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a
vacío para proporcionar el producto. EI-MS m/z 365
(M+H)^{+}
Etapa
D
A una solución agitada de
N-((3E)-4-cianobut-3-enil(t-butoxi)-N-((2-bromofenil)metil)carboxamida
en acetonitrilo (0,1 M) se le añadió trietilamina (1,2 eq) y
acetato de paladio (0,05 eq) y
tri-o-tolilfosfina(0,01 eq).
La reacción se sometió a reflujo durante 18 hr en nitrógeno
enfriado a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante
evaporación rotatoria y el producto se purificó mediante
cromatografía instantánea (EtOAc 25%/Hexano). EI-MS
m/z 283 (M-H)^{-}
Etapa
E
A una solución agitada de
5-(cianometileno)-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato
de t-butilo en metanol (0,1 M) se le añadieron
virutas de magnesio (10 eq) y la mezcla se sometió a reflujo durante
18 hr. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró
mediante evaporación rotatoria. El producto se purificó mediante
cromatografía instantánea (EtOAc 25%/Hexano). EI-MS
m/z 287 (M+H)^{+}
Etapa
F
El
5-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-ilmetil)-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato
de terc-butilo se preparó haciendo reaccionar
5-(cianometil)-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato
t-butilo con azida de sodio (1,8 eq) y cloruro de
trimetilestaño en tolueno a reflujo durante 48 hrs. El disolvente
se evaporó hasta sequedad, se diluyó con cloruro de metileno (100
mL) y se extrajo con HCl 1 N. El disolvente se evaporó y el
producto se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH
10%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 328
(M-H)^{-}
Etapa
G
El
5-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-ilmetil)-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato
de terc-butilo se disolvió en HCl 4M en dioxano (0,2
M). Al cabo de 18 hrs, la eliminación del disolvente a vacío,
seguido de trituración con éter proporcionó el producto.
EI-MS m/z 230 (M+H)^{+}
La
[5-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-ilmetil))1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-2-il)]-N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino
[2,3-b]piridin-7-il)propil)carboxamida
se preparó a partir de
3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)prop-1-ilamina
y
5-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-ilmetil)-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepino-2-carboxilato
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. La
3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)prop-1-ilamina
se preparó de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan
M.E.. EI-MS m/z 447 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34.
El producto se separó y se purificó mediante cromatografía líquida
de alta presión en fase reversa (EtOH 2%/Hexano) sobre una columna
Chiralpak AD (250 x 4,6 mm d.i.) a temperatura ambiente a una
velocidad de flujo de 1,0 mL/min. EI-MS m/z 318
(M+H)^{+}
Etapa
B
El
2-((5S)-2-(t-butoxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de (+)-metilo se disolvió en HCl 4M en dioxano (0,2
M). Al cabo de 18 hrs, la eliminación del disolvente a vacío,
seguido de trituración con éter proporcionó el producto.
EI-MS m/z 220 (M+H)^{+}, Rotación Óptica:
+0,104 grados.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
34. El producto se separó y se purificó mediante cromatografía de
líquidos de alta presión en fase reversa (EtOH 2%/Hexano) en una
columna Chiralpak AD (250 x 4,6 mm d.i.) a temperatura ambiente a
una velocidad de flujo de 1,0 mL/min. EI-MS m/z 318
(M+H)^{+}
Etapa
F
El
2-((5R)-2-(t-butoxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de (-)-metilo se disolvió en HCl 4M en dioxano (0,2
M). Al cabo de 18 hrs, la eliminación del disolvente a vacío,
seguido de trituración con éter proporcionó el producto.
EI-MS m/z 220 (M+H)^{+}, Rotación Óptica:
-0,113 grados.
El ácido
2-((5R)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de
3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)prop-1-ilamina
y
2-((5R)-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. La
3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)prop-1-ilamina
se preparó de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan
M.E.. EI-MS m/z 423 (M+H)^{+}; RMN H^{1}
(400 MHz, d6-DMSO): \delta
7,30-6,85 (m, 5H), 6,25 (m, 1H), 6,18 (d, J = 7,3
Hz, 1H), 4,41 (c, J = 37,5 Hz, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,40 (m, 2H),
3,28 m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,31 (m, 4H),
1,77 (m, 3H), 1,61 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,40 (m, 1H).
El ácido
2-((5r)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de
3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etilamina
y 2-((5r)-1H,2H,
3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de -metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. La 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etilamina se preparó de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan M.E.. EI-MS m/z 409 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,30-6,94 (m, 5H), 6,41 (s ancho, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,47 (c, J = 38 Hz, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,23-3,20 (m, 5H),, 2,60 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,74 (m, 3H), 1,40 (m, 2H).
3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de -metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. La 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etilamina se preparó de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan M.E.. EI-MS m/z 409 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,30-6,94 (m, 5H), 6,41 (s ancho, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,47 (c, J = 38 Hz, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,23-3,20 (m, 5H),, 2,60 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,74 (m, 3H), 1,40 (m, 2H).
El ácido
2-((5S)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)et-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de
3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etilamina
y 2-((5s)-1H,
2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 34. La 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etilamina se preparó de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan M.E.. EI-MS m/z 409 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,30-6,95 (m, 5H), 6,38 (s ancho, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,20 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,48 (c, J = 38,6 Hz, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,28-3,22 (m, 5H), 2,61 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,80 (m, 3H), 1,46 (m, 2H).
2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 34. La 3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etilamina se preparó de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan M.E.. EI-MS m/z 409 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, d6-DMSO): \delta 7,30-6,95 (m, 5H), 6,38 (s ancho, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,20 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,48 (c, J = 38,6 Hz, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,28-3,22 (m, 5H), 2,61 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,80 (m, 3H), 1,46 (m, 2H).
El ácido
2-metil-((5S)-2-(4-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)butanoil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de ácido
3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)butírico
y
2-((5s)-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo agitando los dos compuestos en acetonitrilo (0,1 M) con
trietilamina (1,1 eq) e hidrocloruro
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,1 eq) durante 18 hrs a temperatura ambiente. La reacción se
concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea
para producir
2-metil-((5S)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato.
El ácido
2-((5s)-2-(4-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)butanoil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó de acuerdo con ejemplo 34. El ácido
3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)butírico
se preparó de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan
M.E.. EI-MS m/z 406
(M-H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz,
d6-DMSO): \delta 7,27-6,97 (m,
5H), 6,21 (s ancho, 1H), 6,17 (m, 1H), 4,52 (c, J = 33,6 Hz, 2H),
3,80 (m, 1H), 3,56-3,45(m, 2H), 3,30 (s,
2H), 2,94 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 2,25( m, 3H), 1,65
(m, 4H), 1,50 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El
2-[2-(4-(1-[(t-butil)oxicarbonil]-1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il}butanoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acetato
de metilo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
55. EI-MS m/z 422 (M+H)^{+}.
Etapa
B
A
2-[2-(4-{1-[(t-butil)oxicarbonil]-1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il}butanoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acetato
de metilo se le añadió HCl 4,0 M/dioxano (4 mL) y la mezcla
resultante se agitó durante 18 hrs a temperatura ambiente, se
concentró mediante evaporación rotatoria, se diluyó in MeOH seguido
de la adición de NaOH 1 N (5 eq). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 48 hrs., se aciduló con HCl 1 N, se concentró
mediante evaporación rotatoria y se extrajo con diclorometano. El
disolvente orgánico se concentró a vacío para proporcionar el
producto deseado. EI-MS m/z 408 (M+H)^{+}.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,3-7,1
(m, 4H), 6,35 (m, 2H), 4,75 (d, J = 15,1, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,8
(m, 1H), 3,5 (m, 5H), 2,4 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,0 (m, 3H), 1,9
(m, 3H), 1,7 (m, 1H).
El ácido
2-(2-((5-((4,5-dicloroimidazolil)metil-2-furil)carbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de ácido
5-((4,5-dicloroimidazolil)metil-2-furil)carboxílico
y
2-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo agitando los dos compuestos en acetonitrilo (0,1 M) con
trietilamina (1,1 eq) e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,1 eq) durante 18 hrs a temperatura ambiente. La reacción se
concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea
para producir
2-(2-((5-((4,5-dicloroimidazolil)metil-2-furil)carbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo. El ácido
2-(2-((5-((4,5-dicloroimidazolil)metil-2-furil)carbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó de acuerdo con el ejemplo 34. EI-MS m/z
449 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): \delta
10,8 (s ancho, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,23 (m, 4H), 6,93 (m, 1H), 6,43
(m, 1H), 5,07 (m, 2H), 4,64 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,58 (m, 1H),
2,72 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,58 (m, 1H).
El
2-(2-((5-((bencilamino)carbonilamino)fenil)-2-furil)carbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo se preparó a partir de ácido
5-((bencilamino)carbonilamino)fenil)-2-furil)carboxílico
y
2-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo agitando los dos compuestos en acetonitrilo (0,1 M) con
trietilamina (1,1 eq) e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,1 eq) durante 18 hrs a temperatura ambiente. La reacción se
concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea
para producir
2-(2-((5-((bencilamino)carbonilamino)-fenil)-2-furil)carbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo. EI-MS m/z 538 (M+H)^{+}.
El
2-(2-((5-((bencilamino)carbonilamino)fenil)-2-furil)carbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó de acuerdo con ejemplo 34. EI-MS m/z 524
(M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
11,2 (s ancho, 1H), 8,00 (s ancho, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,24 (m, 12H),
6,48 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,86 (m, 1H), 4,77 (m, 2H), 4,42 (m,
2H), 3,73 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,75
(m, 1H), 2,59 (m, 1H), 1,50 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución agitada de ácido
2-(2-bromofenil)acético en diclorometano (0,2
M) se le añadió
(3-aminofenil)metan-1-ol
(1,2 eq), trietilamina (1,5 eq), y EDAC (1,5 eq). Al cabo de 2 hrs,
la solución se lavó con agua, HCl al 10%, carbonato de sodio al
10%, y agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a vacío para proporcionar un sólido incoloro.
EI-MS m/z 320/322 (M+H)^{+}
Etapa
B
La
2-(2-bromofenil)-N-[3-(hidroximetil)fenil]-acetamida
se disolvió THF (0,2 M), seguido de la adición de BH_{3}\cdotDMS
(3 eq), y la reacción se calentó a reflujo agitando. Al cabo de 2
hrs, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se sofocó con HCl
en exceso al 10%. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hr, y
después se enfrió a temperatura ambiente. Después de lavar con
EtOAc, la fase acuosa se alcalinizó con carbonato de sodio al 10%, y
se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se trituró con EtOAc para proporcionar un sólido incoloro.
EI-MS m/z 307/309 (M+H)^{+}
Etapa
C
El
(3-{[2-(2-bromofenil)etil]amino]fenil)metan-1-ol
se disolvió en acetonitrilo (0,2 M), seguido de la adición de
4-bromocrotonato de metilo (1,2 eq) y trietilamina
(1,5 eq), y la reacción se sometió a reflujo durante 18 hrs.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con
EtOAc, se lavó con carbonato de sodio al 10%, agua, y salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La
cromatografía instantánea (sílice; EtOAc 50%/Hex) proporcionó un
aceite incoloro. EI-MS m/z 403/405
(M+H)^{+}
Etapa
D
El
(2E)-4-{[2-(2-bromofenil)etil][3-(hidroximetil)-fenil]amino}but-2-enoato
de metilo se disolvió en tolueno (0,1 M) seguido de la adición de
trietilamina (1 eq), tetrakis(trifenilfosfina)paladio
(0,05 eq), y carbonato de sodio 2M (15%/v). La mezcla se calentó a
reflujo durante 18 hrs. con agitación vigorosa. Después de enfriar
a temperatura ambiente, las fases se separaron, y la fase orgánica
se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se
extrajo 5x con HCl 6N. Los extractos combinados se neutralizaron
con carbonato de sodio al 10%, y se extrajeron con EtOAc. La fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró para proporcionar un aceite de color
amarillo. EI-MS m/z 323 (M+H)^{+}
Etapa
E
El
2-{3-[3-(hidroximetil)fenil]-2H,4H,5H-benzo[d]azaperhidroepiniliden}acetato
de metilo de se disolvió en MeOH (0,1 M) seguido de la adición de
virutas de magnesio (10 eq) y la mezcla se sometió a reflujo
durante 18 hr. La mezcla se filtró a través de celite y se
concentró mediante evaporación rotatoria. El producto se purificó
mediante cromatografía instantánea (EtOAc 25%/Hexano).
EI-MS m/z 325 (M+H)^{+}
Etapa
F
El
2-{3-[3-(hidroximetil)fenil]-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azaperhidroepinil}acetato
de metilo se disolvió en cloruro de metileno (0,1 M) seguido de la
adición de trietilamina (1 eq), dimetilsulfóxido (2 eq) y trióxido
de azufre-piridina (1 eq) y se agitó durante 5 hrs.
La mezcla se filtró a través de celite y se concentró mediante
evaporación rotatoria. El producto se purificó mediante
cromatografía instantánea (EtOAc 20%/Hexano). EI-MS
m/z 323 (M+H)^{+}
Etapa
G
El
2-[3-(3-formilfenil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]aza-perhidroepinil]acetato
de metilo se disolvió en cloruro de metileno (0,4 M) a temperatura
ambiente en nitrógeno seguido de la adición de
2-(N-(2-aminoetil)amino)piridina (1,5
eq), triacetoxiborohidruro de sodio (2 eq), y ácido acético (4 eq).
Al cabo de 5 hrs., la reacción se sofocó cuidadosamente con
carbonato de sodio 2M y se extrajo con cloruro de metileno. La fase
orgánica se extrajo con ácido clorhídrico 1N. La fase acuosa se
neutralizó con hidróxido de sodio 1N y se extrajo con cloruro de
metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto.
EI-MS m/z 445 (M+H)^{+}
Etapa
H
A una solución agitada de
2-[3-(3-{N-[2-(2-piridilamino)etil]carbamoil}fenil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azaperhidroepinil]acetato
de metilo en metanol (0,1 M) se le añadió NaOH 1 N (3 eq). Al cabo
de 18 hrs, la reacción se neutralizó con HCl al 10%, se concentró
mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante
recristalización en MeOH 2%/CH_{2}Cl_{2}. EI-MS
m/z 431 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz,
d6-DMSO): \delta 7,908(d, J = 4,8 Hz, 1H),
7,33 (m, 2H), 7,21-7,04 (m, 3H), 6,83 (m, 1H), 6,61
(d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,49 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,35
(t, J = 3,5 Hz), 3,05 (m, 1H), 2,93 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,25 (m,
1H), 2,09 (t, J = 3,5 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución agitada de metiltiocarboxamidina
en cloruro de metileno (0,2 M) se le añadió dicarbonato de
di-t-butilo (4 eq), seguido de
carbonato de sodio saturado. Después de agitar durante 18 hr la
reacción se diluyó con cloruro de metileno y se separó, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La
cromatografía instantánea (sílice; CHCl_{3} 10%) proporcionó un
sólido incoloro. EI-MS m/z
291(M+H)^{+}
Etapa
B
El
(2Z)-2-aza-3-[(t-butoxi)carbonilamino)-3-metiltioprop-2-enoato
de terc-butilo se disolvió en MeOH (0,1 M) seguido
de la adición de NH_{4}OH 1 N (5 eq). Después de agitar durante
la noche la solución se concentró a vacío para proporcionar un
sólido incoloro. EI-MS m/z 411
(M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
C
El
(2E)-3-amino-2-aza-3-[(t-butoxi)carbonilamino]-prop-2-enoato
de terc-butilo se disolvió en dimetilformamida (0,1
M) seguido de la adición de NaH (1 eq). Después de agitar durante 5
mins se añadió
\alpha,\alpha'-dibromo-p-xileno
en dimetilformamida. La solución se agitó durante 18 hrs. y después
se sofocó con cloruro de amonio saturado. Se diluyó con acetato de
etilo y se lavó con agua, salmuera y se secó con sulfato de
magnesio. La solución se concentró a vacío para proporcionar una
espuma incolora. EI-MS m/z 444
(M+H)^{+}.
Etapa
D
El
2-(3-(fenilmetil)-2H,4H,5H-benzo[d]azaperhidro-epin-1-ilideno)acetato
de metilo y
(t-butoxi)-N-{[(t-butoxi)carbonilamino]iminometil}-N-{[4-(bromometil)-fenil]metil}carboxamida
se disolvieron en acetonitrilo (0,1 M) seguido de la adición de
trietilamina (1 eq). Después de agitar durante 18 hrs. a 60ºC la
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de
etilo. La solución se extrajo con bicarbonato de sodio al 10%,
agua y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y
se concentró a vacío para proporcionar una espuma incolora. La
cromatografía instantánea (sílice; EtOAc al 100%) proporcionó un
sólido incoloro. EI-MS m/z 444
(M+H)^{+}.
Etapa
E
A una solución agitada de
2-[3-({4-[((t-butoxi)-N-{[(t-butoxi)carbonilamino]iminometil}carbonilamino)-metil]fenil}metil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil]acetato
de metilo en metanol (0,1 M) se le añadió NaOH 1 N (3 eq). Al cabo
de 18 hrs, la reacción se neutralizó con HCl al 10%, se concentró
mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante
recristalización en MeOH 2%/CH_{2}Cl_{2}. EI-MS
m/z 466.
Etapa
F
El ácido
2-[3-({4-[((t-butoxi)-N-{[carbonilamino]iminometil}carbonilamino)metil]fenil)metil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil]acético
se disolvió en HCl 4M/dioxano y se agitó durante 3 hrs. a
temperatura ambiente. La reacción se concentró mediante evaporación
rotatoria y el producto se purificó mediante trituración con éter
dietílico. EI-MS m/z 366 (M+H)^{+};
(M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz,
d2-D_{2}O): \delta 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,3
(d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24-7,09 (m, 4H),
4,39(s, 2H), 4,22 (c, J = 6,5 Hz, 2H),
3,70-3,60 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,24 (m, 2H),
3,01-2,78 (m, 2H), 2,71 (m, 1H).
(Referencia)
Etapa
A
El
(2Z)-2-aza-3-[(t-butoxi)carbonilamino)-3-metiltioprop-2-enoato
de terc-butilo se disolvió en MeOH (0,1 M) seguido
de la adición de 1,4-diaminobutano (5 eq). Después
de agitar durante 18 hrs., la solución se concentró a vacío. El
residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica
se separó y se extrajo con HCl al 10%. La capa acuosa se neutralizó
con bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Las
capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio
y se concentraron a vacío. La cromatografía instantánea (MeOH
10%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el producto.
EI-MS 331(M+H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El hidrocloruro de
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[d]aza-perhidroepinil)acetato
de metilo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con NaOH 1
N. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró mediante evaporación rotatoria. Se añadió fosgeno en
exceso (20% en tolueno) y se agitó durante 5 min. El fosgeno en
exceso se evaporó y el residuo se diluyó con DMF (2,5 mL) en
nitrógeno. Se añadieron a la mezcla
(2E)-3-[(4-aminobutil)amino]-2-aza-3-[(t-butoxi)carbonilamino]prop-2-enoato
de terc-butilo y trietilamina, previamente
disueltos en DMF (2 mL). La mezcla resultante se agitó durante 18
hrs. a temperatura ambiente, se concentró a alto vacío y se
cromatografió sobre gel de sílice utilizando MeOH
10%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente. EI-MS m/z 576
(M+H)^{+}.
Etapa
C
El
(2E)-2-aza-3-[(t-butoxi)carbonilamino]-3-{[4-({1-[(metoxicarbonil)metil](1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-3-il)}carbonilamino)butil]amino}prop-2-enoato
de terc-butilo se disolvió en etanol (40 mL)
seguido de la adición de NaOH 1 N (7 mL). La mezcla se agitó
durante la noche a temperatura ambiente, se aciduló con HCl 1 N y se
extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se
secó sobre sulfato de sodio, se concentró a alto vacío y se
cromatografió sobre gel de sílice utilizando MeOH
5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente. El producto resultante se
disolvió en HCl 4,0 M/dioxano, se agitó durante 18 hrs., se
concentró mediante evaporación rotatoria y el residuo obtenido se
volvió a disolver en acetonitrilo para eliminar el exceso de HCl y
proporcionó el producto deseado. EI-MS m/z 396
(M-H)^{-}. RMN H^{1} (400 MHz,
MeOH-d_{4}): \delta 7,80 (s, 1H), 7,00 (m, 4H),
3,82-3,6 (m, 2H), 3,5 (s, 1H),
3,45-3,31 (m, 2H), 3,10 (m, 5H),
2,80-2,5 (m, 3H), 1,5-1,35 (m,
5H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución agitada de bromuro de
2-bromobencilo en dimetilsulfóxido (1,0 M) se le
añadió cianuro de sodio (2 eq), y la solución se agitó durante 18
hrs. La reacción se diluyó después con agua y se extrajo con acetato
de etilo. La fase orgánica se lavó con HCl al 10%, salmuera y se
secó con sulfato de magnesio. La solución se concentró a vacío para
proporcionar el producto. EI-MS m/z 196, 198
(M+H)^{+}
Etapa
B
A una solución agitada de
2-(4-bromofenil)etanonitrilo en metanol/agua
(1 eq/1 eq, 0,1 M) se le añadió hidrocloruro hidroxilamina (2,1 eq)
y carbonato de sodio (2,0 eq). La reacción se agitó a 60ºC durante 5
hrs. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se separó. La
capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico al 10% y se separó. La
capa acuosa se neutralizó con carbonato de sodio al 10% y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el
producto. EI-MS m/z 229,
231(M+H)^{+}
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
C
A una solución agitada de
2-(4-bromofenil)-1-(hidroxiimino)etilamina
(1,0 eq) en etanol (0,1 M) se le añadió
prop-2-inoato de fenilmetilo (2,0
eq) a 25ºC y se agitó durante 36 hrs. La reacción se concentró a
vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
(EtOAc 40%/Hexano). EI-MS m/z 389,
391(M+H)^{+}
Etapa
D
El
(3E)-4-[(1Z)-2-amino-1-aza-3-(4-bromofenil)prop-1-eniloxi]but-3-enoato
de fenilmetilo en éter difenílico a 200ºC durante 2 hrs. La
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de
etilo. La reacción se extrajo con ácido clorhídrico al 10%. La capa
acuosa se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con salmuera, y la
capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
instantánea (EtOAc 20%/Hexano). EI-MS m/z
369/371(M+H)^{+}
Etapa
E
A una solución agitada de
2-[(2-bromofenil)metil]imidazolo-4-carboxilato
de fenilmetilo en dimetilformamida (0,1 M) se le añadió hidruro de
sodio (1,2 eq). La reacción se dejó agitando durante 10 mins.
seguido de la adición de 4-bromocrotonato de
metilo, se continuó agitando durante 18 hr. La reacción se diluyó
con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
extrajo con ácido clorhídrico al 10% y la capa acuosa se neutralizó
con carbonato de sodio saturado. La capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo y se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
instantánea (EtOAc 50%/Hexano). EI-MS m/z
406/408(M+H)^{+}
Etapa
F
A una solución de
(2E)-4-{2-[(2-bromofenil)metil]-4-[benciloxicarbonil]imidazolil}but-2-enoato
de metilo en benceno se le añadió hidruro de tributilestaño (2 eq)
y 2,2''-azobisisobutironitrilo (20%/peso) en
nitrógeno. La reacción se agitó en nitrógeno a reflujo durante 2
hrs. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
(EtOAc 50%/Hexano). EI-MS m/z
391(M+H)^{+}
Etapa
G
El
2-{2-[benciloxicarbonil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acetato
de metilo se disolvió en etanol seguido de la adición de paladio
sobre carbono al 10% (10%/peso), y se sometió a hidrogenación a
presión de balón. Al cabo de 3 hrs, la mezcla se filtró a través de
celite y se concentró a vacío para proporcionar un aceite
viscoso.
Etapa
H
El ácido
5-[(metoxicarbonil)metil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-2-carboxílico
y
2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etilamina
se disolvieron en cloruro de metileno (0,1 M) con trietilamina (1,1
eq) y hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,1 eq) y se agitó durante 18 hrs a temperatura ambiente. La
reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua, se
secó con sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH
10%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z
459(M+H)^{+}
Etapa
I
A una solución agitada de
2-{2-[N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acetato
de metilo en metanol (0,1 M) se le añadió NaOH 1 N (3 eq). Al cabo
de 18 hrs, la reacción se neutralizó con HCl al 10%, se concentró
mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante
recristalización en MeOH 2%/CH_{2}Cl_{2}. EI-MS
m/z 431 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El ácido
5-[(metoxicarbonil)metil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-2-carboxílico
y
2-N-metiletil-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etilamina
se disolvieron en cloruro de metileno (0,1M) con trietilamina (1,1
eq) e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,1 eq) y se agitó durante 18 hrs a temperatura ambiente. La
reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH
10%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z
501(M+H)^{+}
Etapa
B
A una solución agitada de
2-{2-[N-(metiletil)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acetato
de metilo en metanol (0,1 M) se le añadió NaOH 1 N (3 eq). Al cabo
de 18 hrs, la reacción se neutralizó con HCl al 10%, se concentró
mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante
recristalización en MeOH 2%/CH_{2}Cl_{2}. EI-MS
m/z 487 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz,
d-CDCl_{3}): \delta 7,50 (s, 1H),
7,34-7,09 (m, 4H), 6,20 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,50
(m, 1H), 4,37-4,00 (m, 2H),
3,46-3,17 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,69 (m, 4H), 2,25
(d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,86 (m, 3H), 1,60 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de
1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridino-7-carbaldehído
en diclorometano seco (32 mL) se le añadieron tamices moleculares
4\ring{A}, sulfato de sodio e isopropilamina. La mezcla se enfrió
a 0ºC seguido de la adición de ácido acético (300 \muL). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno
durante 18 hrs. La mezcla se filtró a través de celite, se diluyó
con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó, se concentró a
vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH
10%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z 206
(M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
B
El ácido
[(metoxicarbonil)metil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[3,2-f]azepin-2-carboxílico
se disolvió en cloruro de metileno (1 mL) seguido de la adición de
diisopropiletilamina (1,2 eq) y EDC (1,2 eq). La
metiletil(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amina
se disolvió en cloruro de metileno (1 mL), y se añadió a la mezcla
resultante. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
hrs., se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó
mediante cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}).
EI-MS m/z 488 (M+H)^{+}.
Etapa
C
El
2-{2-[N-(metiletil)-N-(1,2,3,4-tetrahidro-piridino[2,3-b]piridino-6-ilmetil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acetato
de metilo se disolvió en metanol (0,2 M) seguido de la adición de
NaOH 1 N (5 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
18 hrs., se aciduló con NaOH 1 N, se concentró mediante evaporación
rotatoria y el producto se purificó mediante cromatografía
instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z
474 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz,
MeOH-d_{4}): \delta 7,43-7,10
(m, 6H), 6,5 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,53-4,40
(m.3H), 4,12-3,83 (m,3H), 3,40 (m,2H), 2,70 (m,3H),
2,55 (m,1H), 1,85(m, 2H), 1,15(d, J = 6,33 Hz,
6H).
Etapa
A
Una mezcla de
2-aminopiridino-3-carbaldehído,
preparada de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de Duggan M.E.,
dimetilacetal de aldehído pirúvico (4 eq) y
L-prolina (0,3 eq) en MeOH (0,2M) se sometieron a
reflujo en nitrógeno durante 20 hr. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente, se concentró mediante evaporación rotatoria y
el residuo se diluyó con cloruro de metileno (32 mL) y se lavó con
agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se
concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
instantánea (MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2}). RMN H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}): 9,15 (dd, J = 1,95, J = 4,20, 1H), 8,25 (d, J = 8,42,
1H), 8,20 (dd, J = 1,95, 8,14, 1H), 7,8 (d, J = 8,36, 1H), 7,52 (c,
J = 4,24, 1H), 5,5 (s, 1H), 3,5 (s, 6H).
Etapa
B
El
dimetoxipiridino[3,2-e]piridin-2-ilmetano
se disolvió en metanol (0,5 M) seguido de la adición de Pd/C al
10%), y se sometió a hidrogenación a presión de balón. La mezcla se
filtró a través de celite y se concentró mediante evaporación
rotatoria. EI-MS m/z 209 (M+H)^{+}.
Etapa
C
El
dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-ilmetano
se disolvió en ácido trifluoroacético (14 mL) y se agitó en
nitrógeno durante 16 hrs. La mezcla se sofocó con bicarbonato de
sodio saturado, se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró, a vacío y se purificó mediante
cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}).
EI-MS m/z 163 (M+H)^{+}.
Etapa
D
Se calentaron a 60ºC hidrocloruro de
hidroxilamina (2 eq), acetatotrihidrato de sodio (2 eq) y agua (0,4
M). El
1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridino-7-carbaldehído
se disolvió en metanol (2,5 mL) y se añadió a la solución
resultante. Se añadió metanol adicional hasta que la solución se
volvió clara, la reacción se agitó a 60ºC durante 18 hrs. La mezcla
se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (25 mL) y se
extrajo con éter. La capa orgánica se extrajo con bicarbonato de
sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró
y se concentró a vacío. A una solución de la oxima en ácido
trifluoroacético (5 mL) se le añadió polvo de cinc (5,6 eq) en
varias porciones, mientras se mantenía la temperatura entre
15-25ºC. Después de agitar durante 15 mins., la
mezcla se añadió a una solución de NaOH acuoso 2 N (39 mL) y
cloruro de metileno (21 mL) a 0ºC y se agitó durante 15 minutos
adicionales. La reacción se filtró y la capa orgánica se separó, se
lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró a vacío para producir el producto. EI-MS
m/z 163(M+H)^{+}.
Etapa
E
El ácido
5-[(metoxicarbonil)metil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[3,2-f]azepin-2-carboxílico
se disolvió en cloruro de metileno (0,5 mL), seguido de la adición
de diisopropiletilamina (1,2 eq) y EDC (1,2 eq). La
1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-ilmetilamina
se disolvió en cloruro de metileno (0,5 mL) y se añadió a la
solución resultante. La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 48 hrs., se concentró a vacío y se purificó mediante
cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}).
EI-MS m/z 446 (M+H)^{+}.
Etapa
F
El
2-2-[N-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-6-ilmetil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acetato
de metilo se disolvió en MeOH (6 mL) y se añadió NaOH 1 N (5 eq).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hrs., se
aciduló con HCl 1 N, se concentró a vacío y el producto se purificó
mediante cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}).
EI-MS m/z 432 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (400
MHz, MeOH-d_{4}): \delta 7,55 (s, 1H),
7,38-7,10 (m, 6H), 6,5 (d, J = 5,77, 1H),
4,54-4,46 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,10 (d, J = 15,6,
2H), 3,95 (t, J = 11,79, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,5 (m,
1H), 1,85 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El ácido
[(metoxicarbonil)metil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[3,2-f]azepin-2-carboxílico
se disolvió en cloruro de metileno (0,5 mL), seguido de la adición
de diisopropiletilamina (1,2 eq) y EDC (1,2 eq). La
1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-ilmetilamina
se disolvió en cloruro de metileno (0,5 mL) y se añadió a la
solución resultante. La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 48 hrs., se concentró a vacío y se purificó mediante
cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}).
EI-MS m/z 448 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
B
El
2-(2-{N-metil-N-[3-(2-piridilamino)propil]-carbamoil}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il)acetato
de metilo se disolvió en MeOH (6 mL) y se añadió NaOH 1 N (5 eq).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hrs., se
aciduló con HCl 1 N, se concentró a vacío y el producto se purificó
mediante cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}).
EI-MS m/z 434 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 8,0 (d, J = 5,4, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,3
(m, 4H), 6,55 (m, 3H), 4,20-4,05 (m, 4H), 3,9 (m,
1H), 3,3 (t, J = 6,8, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,7 (dd, J = 16,5, J =
6,3, 2H), 1,9 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El ácido
[(metoxicarbonil)metil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[3,2-f]azepin-2-carboxílico
se disolvió en cloruro de metileno (0,5 mL), seguido de la adición
de diisopropiletilamina (1,2 eq) y EDC (1,2 eq). La
1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-ilmetilamina
se disolvió en cloruro de metileno (0,5 mL) y se añadió a la
solución resultante. La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 48 hrs., se concentró a vacío y se purificó mediante
cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}).
EI-MS m/z 434 (M+H)^{+}.
Etapa
B
El
2-(2-{N-metil-N-[2-(2-piridilamino)etil]-carbamoil}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il)acetato
de metilo se disolvió en MeOH (6 mL) y se añadió NaOH 1 N (5 eq).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hrs., se
aciduló con HCl 1 N, se concentró a vacío y el producto se purificó
mediante cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}).
EI-MS m/z 420 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (400
MHz, d_{6}-DMSO): \delta 12,35 (s, 1H), 7,5 (s,
1H), 7,33-7,16 (m, 8H), 6,5 (s ancho, 1H), 4,4 (m,
1H), 4,10-3,8 (m, 4H), 3,15 (s, 3H), 2,9 (m, 2H),
2,8-2,6 (m, 2H), 1,75 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El ácido
[(metoxicarbonil)metil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[3,2-f]azepin-2-carboxílico
se disolvió en cloruro de metileno (0,5 mL), seguido de la adición
de diisopropilo etilamina (1,2 eq) y EDC (1,2 eq). La
1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-ilmetilamina
se disolvió en cloruro de metileno (0,5 mL) y se añadió a la
solución resultante. La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 48 hrs., se concentró a vacío y se purificó mediante
cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}).
EI-MS m/z 444 (M+H)^{+}.
Etapa
B
El
2-{2-[N-(benzimidazol-2-ilmetil)-N-metil-carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acetato
de metilo se disolvió en MeOH (6 mL) y se añadió NaOH 1 N (5 eq).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hrs., se
aciduló con HCl 1 N, se concentró a vacío y el producto se purificó
mediante cromatografía instantánea (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}).
EI-MS m/z 430 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (400
MHz, MeOH-d_{4}): \delta 7,42 (s, 1H), 7,17 (m,
8H), 4,4 (m, 2H), 4,10-3,90 (m, 4H), 3,3 (m, 2H),
3,0 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
El
2-(8-metoxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidro-epin-5-il)acetato
de metilo (1 eq, preparado de acuerdo con el Ejemplo 56) se agitó
en nitrógeno con fosgeno al 20% (1,1 eq) en tolueno durante 10 min.
El fosgeno en exceso se eliminó mediante evaporación rotatoria y el
producto bruto se disolvió en THF/DMF 1:1 (0,25 M), seguido de la
adición de diisopropiletilamina (1,1 eq) y
3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propilamina
(1,1 eq, preparado de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de
Duggan M.E.). La reacción se agitó durante 12 h a temperatura
ambiente en nitrógeno, se concentró a vacío y el producto se
purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH
2-5%/CH_{3}Cl) para dar
2-(8-metoxi-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]-piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z
467 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Una solución de NaOH 1 N (3 eq) se añadió a una
solución de
2-(8-metoxi-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo (1 eq) en metanol (0,10 M) y la mezcla resultante se
agitó en nitrógeno durante 12 h. La mezcla se neutralizó a pH=7 con
una solución de HCl 1 N y se concentró a vacío. La purificación
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH
4-6%/CH_{2}Cl_{2}) produjo ácido
2-(8-metoxi-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético
en forma de un sólido de color blanco. EI-MS m/z
453 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 11,0 (s
ancho, 1H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
6,84 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,27
(d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 4,65 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,41
(d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,45 (m, 4H),
3,30 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,69 (m, 6H), 2,12 (m, 1H), 1,87 (m,
2H), 1,80 (m, 2H), 1,52 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se añadió tribromuro de boro (2 eq) a una
solución de
2-(8-metoxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo (1 eq, preparado de acuerdo con el Ejemplo 56) en cloruro
de metileno (0,1 M) a -78ºC y la mezcla resultante se
dejó templando a temperatura ambiente agitando en nitrógeno. Se
sofocó con una solución de HCl al 10% y se lavó con una solución de
HCl 1 N seguido de salmuera. Se recogió la capa acuosa y se
concentró a vacío para dar ácido
2-(8-hidroxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético
en forma de un sólido de color blanco. EI-MS m/z
222 (M+H)^{+}.
Etapa
B
Se añadió cloruro de tionilo (1,2 eq) a una
solución de ácido
2-(8-hidroxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidro-epin-5-il)acético
(1 eq) en metanol (0,1 M) a 0ºC y la mezcla resultante se dejó
templando a temperatura ambiente agitando en nitrógeno. Se
concentró a vacío, el residuo se disolvió en cloruro de metileno, y
se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}. Las sustancias
orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a
vacío para dar
2-(8-hidroxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo en forma de un sólido de color blanco.
EI-MS m/z 236 (M+H)^{+}.
Etapa
C
Se añadió dicarbonato de
di-t-butilo (1,1 eq) a una solución
de
2-(8-hidroxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]aza-perhidroepin-5-il)acetato
de metilo en cloruro de metileno (0,50 M) a temperatura ambiente y
la mezcla resultante se agitó en nitrógeno 5 hrs. Se concentró a
vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de
sílice (EtOAc 10-20%/Hexano) para dar
2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-hidroxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z
336 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
D
Se añadió NaH (1,2 eq) a una solución de
2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-hidroxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo (1 eq) en THF (0,10 M) a 0ºC en nitrógeno. Al cabo de 10
min, se añadió bromuro de bencilo (1,2 eq) y la mezcla resultante
se dejó templando a temperatura ambiente agitando. La reacción se
sofocó con una solución saturada de NaHCO_{3} y se concentró a
vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con
agua. Las sustancias orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
concentraron a vacío, y se purificaron mediante cromatografía
instantánea sobre gel de sílice (EtOAc
10-20%/Hexano) para dar o
2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-benciloxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z
426
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Etapa
E
El
2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-benciloxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo (1 eq) y HCl 4,0 M/dioxano (5 eq) se agitaron a
temperatura ambiente en nitrógeno durante 3 h. Los disolventes se
eliminaron mediante evaporación rotatoria y el residuo se disolvió
en cloruro de metileno y se lavó con NaOH 1 N. Las sustancias
orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a
vacío para dar
2-(8-benciloxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo en forma de un sólido de color blanco.
EI-MS m/z 326 (M+H)^{+}.
Etapa
F
El
2-(8-benciloxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]aza-perhidroepin-5-il)acetato
de metilo (1 eq) se agitó en nitrógeno con fosgeno al 20% (1,1 eq)
en tolueno durante 10 min. El fosgeno en exceso se eliminó mediante
evaporación rotatoria y el producto bruto se disolvió en THF/DMF
1:1 (0,25 M), seguido de la adición de diisopropiletilamina (1,1 eq)
y
3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propilamina
(1,1 eq, preparada de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de
Duggan M.E.). La reacción se agitó durante 12 h a temperatura
ambiente en nitrógeno, se concentró a vacío y el producto se
purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH
2-5%/CH_{3}Cl) para dar
2-(8-benciloxi-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)
acetato de metilo en forma de un aceite claro.
EI-MS m/z 543 (M+H)^{+}.
Etapa
G
Una solución de NaOH 1 N (3 eq) se añadió a una
solución de
2-(8-benciloxi-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo (1 eq) en metanol (0,10 M) y la mezcla resultante se
agitó en nitrógeno durante 12 h. La mezcla se neutralizó a pH=7 con
una solución de HCl 1 N y se concentró a vacío. La purificación
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH
4-6%/CH_{2}Cl_{2}) produjo ácido
2-(8-benciloxi-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino
[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético
en forma de un sólido de color blanco. EI-MS m/z
529 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
10,7 (s ancho, 1H), 7,39 (m, 6H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91
(m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H),
5,03 (s ancho, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,47
(m, 4H), 3,22 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,70 (m, 6H), 1,90 (m, 3H),
1,74 (m, 2H), 1,63 (m, 1H).
(Referencia)
Etapa
A
Se añadió anhídrido tríflico (1,1 eq) a una
solución de
2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-hidroxi-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo (1 eq, preparado de acuerdo con el Ejemplo 72, Etapa C) y
2,6-lutidina (1,3. eq) en cloruro de metileno (0,1
M) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó en nitrógeno durante 1 h.
Se añadió agua, la capa orgánica se recogió, se lavó con una
solución de HCl 1 N, y se secó sobre sulfato de magnesio. La
concentración a vacío produjo
2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-trifluorometanosulfonil-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z
468 (M+H)^{+}.
Etapa
B
Se añadió tolueno (0,1 M) a una mezcla
desgasificada de
2-(2-((t-butil)oxicarbonil)-8-trifluorometanosulfonil-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo (1 eq) ácido fenilborónico (2 eq),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,1 eq), y
carbonato de potasio (2 eq) y la mezcla resultante se calentó a
90ºC durante 12 h. Se concentró a vacío y se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc 20%/Hexano)
para dar
2-(2-((t-butil)oxicarbonil)-8-fenil-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z
396 (M+H)^{+}.
Etapa
C
El
2-(2-(t-butoxicarbonil)-8-fenil-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo (1 eq) y HCl 4,0 M/dioxano (5 eq) se agitaron a
temperatura ambiente en nitrógeno durante 3 h. Los disolventes se
eliminaron mediante evaporación rotatoria y el residuo se disolvió
en cloruro de metileno y se lavó con NaOH 1 N. Las sustancias
orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a
vacío para dar
2-(8-fenil-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z
296 (M+H)^{+}.
Etapa
D
El
2-(8-fenil-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidro-epin-5-il)acetato
de metilo (1 eq) se agitó en nitrógeno con fosgeno al 20% (1,1 eq)
en tolueno durante 10 min. El fosgeno en exceso se eliminó mediante
evaporación rotatoria y el producto bruto se disolvió en THF/DMF
1:1 (0,25 M), seguido de la adición de diisopropiletilamina (1,1 eq)
y
3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propilamina
(1,1 eq, preparada de acuerdo con la publicación WO 98/18460 de
Duggan M.E.). La reacción se agitó durante 12 h a temperatura
ambiente en nitrógeno, se concentró a vacío y el producto se
purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH
2-5%/CH_{3}Cl) para dar
2-(8-fenil-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino-[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo en forma de un aceite claro. EI-MS m/z
513 (M+H)^{+}.
Etapa
E
Se añadió una solución de NaOH 1 N (3 eq) a una
solución de
2-(8-fenil-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo (1 eq) en metanol (0,10 M) y la mezcla resultante se
agitó en nitrógeno durante 12 h. La mezcla se neutralizó a pH=7 con
una solución de HCl 1 N y se concentró a vacío. La purificación
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH
4-6%/CH_{2}Cl_{2}) produjo ácido
2-(8-fenil-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético
en forma de un sólido de color blanco. EI-MS m/z
499 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
10,9 (s ancho, 1H), 7,41 (m, 6H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93
(m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,57 (s ancho,
1H), 4,91 (s ancho, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,27 (m, 1H),
3,11 (m, 1H), 2,68 (m, 6H), 2,34 (m, 1H), 1,90 (m, 4H), 1,74 (m,
1H), 1,42 (m, 1H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
A
El 4-acetilbutirato de etilo se
disolvió en MeOH (0,5 M) y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota
bromo (1,0 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
18 hrs. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió
en éter, se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, salmuera,
se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a vacío y
el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc
7%/Hexanos). EI-MS m/z 224 (M+H)^{+}.
Etapa
B
El
6-bromo-5-oxohexanoato
de metilo y tiourea (1,2 eq) en etanol (solución 0,2 M) se
sometieron a reflujo durante 18 hrs. La reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se
concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía
instantánea (acetato de etilo 100%). EI-MS m/z 201
(M+H)^{+}.
Etapa
C
El
4-(2-amino-3H-1,3-tiazol-4-il)butanoato
de metilo se disolvió en cloruro de metileno seguido de la adición
de dicarbonato de di-terc-butilo
(1,1 eq) y una cantidad catalítica de
4-(dimetilamino)piridina (DMAP). La mezcla resultante se
sometió a reflujo hasta que se consumió la sustancia de partida, se
concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía
instantánea (Hexanos 60%/EtOAc). EI-MS m/z 401
(M+H)^{+}. El éster se disolvió en etanol y se añadió NaOH
1 N. La reacción se agitó durante 18 hrs. Seguido de la adición de
HCl 1 N. La mezcla se concentró a vacío. EI-MS m/z
285 (M-H)^{-}.
Etapa
D
El hidrocloruro de
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con NaOH 1
N. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró mediante evaporación rotatoria. Una solución de ácido
4-((2-t-butoxi)carbonilamino)-1,3-tiazol-4-il)
butanoico, trietilamina (2 eq) en tolueno (solución 0,2 M) y DPPA
(1,5 eq) se sometió a reflujo durante 2 h, después se añadió
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la
noche, se llevó a temperatura ambiente, se concentró y se extrajo
con diclorometano y agua (1:1). Las capas orgánicas se combinaron,
se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a alto
vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía
instantánea (MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2}). EI-MS m/z
503 (M+H)^{+}.
Etapa
E
El ácido
2-(2-(N-[3-(2-amino-5H-1,3-tiazol-4-il)propil]carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético
se preparó a partir de la saponificación de
2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo en etanol (60 mL) y NaOH 1 N (20 mL). La mezcla se agitó
durante la noche a temperatura ambiente, se aciduló con HCl 1 N, se
concentró y el residuo se extrajo con diclorometano
(CH_{2}Cl_{2}). El disolvente orgánico se concentró y el
residuo se disolvió en HCl 4,0 M/dioxano y se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a alto vacío y el
residuo se volvió a disolver en acetonitrilo para proporcionar el
producto deseado. EI-MS m/z 389
(M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El hidrocloruro de
2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acetato
de metilo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con
hidróxido de sodio 1N. La capa orgánica se separó, se secó sobre
sulfato de sodio y se concentró mediante evaporación rotatoria. El
residuo se agitó en nitrógeno con fosgeno al 20% en tolueno (0,1 M)
durante 10 mins. Después de agitar, la reacción se concentró a vacío
y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (0,1 M), seguido de la
adición de diisopropiletilamina (1,5 eq) y
4-terc-butoxicarbamoilbut-1-ilamina
(1,2 eq). La reacción se agitó a 60ºC durante 1 h en nitrógeno, se
enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La
mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado y la fase orgánica
se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto
se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc/Hexano 1:1 a
1:0). EI-MS m/z 434 (M+H)^{+}.
Etapa
B
El
2-(2-(N-(4-terc-butoxicarbonilaminobut-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo se agitó en HCl en acetato de etilo (1,17 M, 20 mL) a
temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se eliminó a vacío
y el residuo se trituró con éter. El producto se diluyó con cloruro
de metileno y se extrajo con hidróxido de sodio (0,5 M). La fase
orgánica se concentró a vacío y se formó el azeotropo con tolueno
para producir el producto en forma de un sólido de color blanco.
EI-MS m/z 334 (M+H)^{+}.
Etapa
C
Una solución de
2-(2-(N-(4-aminobut-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo, sulfuro de
4,5-dihidroimidazo-2-ilo
y metilo \cdot yoduro de hidrogeno (2 eq), y bicarbonato de sodio
(200 mg) en dioxano/agua (3 mL/2 mL) se calentó a 100ºC durante 24
h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el producto se
purificó mediante HPLC preparativa (18 mg). EI-MS
m/z 388 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz,
MeOH-d4): \delta 7,34 (d, J = 7,0 Hz, 1H),
7,28-7,20 (m, 3H), 4,60 (c, J = 15,0 Hz, 2H),
3,7-3,55 (m, 6H), 3,36 (m, 1H),
3,22-3,17 (m, 4H), 3,02 (t, J = Hz, 1H),
2,89-2,74 (m, 2H), 2,10-2,04 (m,
1H), 1,68-1,66 (m, 1H), 1,55-1,52
(m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
Etapa
A
El
2-(2-(N-(4-aminobut-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo se preparó de acuerdo con el procedimiento de ejemplo
75.
Etapa
B
Una solución de
2-(2-(N-(4-aminobut-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo e isocianato de 2-propilo (1 eq) en
acetato de etilo (2 mL) se calentó a 60ºC durante 48 hrs. El
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en metanol
(0,1 M) e hidróxido de sodio 1N (3 eq). La mezcla se calentó a 60ºC
durante 24 hrs. El producto se purificó mediante HPLC preparativa en
forma de un sólido de color blanco (sal TFA, 55,5 mg, 59%):
EI-MS m/z 405 (M+H); RMN H^{1} (400 MHz,
MeOH-d4): 7,29-7,14 (m, 4H), 4,54
(c, J = 15,0 Hz, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,54 (m, 2H),
3,15-3,06 (m, 4H), 2,84-2,79 (m,
1H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,05-2,00
(m, 1H), 1,62-1,58 (m, 1H),
1,40-1,38 (m, 4H), 1,1 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución agitada de ácido
2-bromo-5-nitrobenzoico
(1 eq) en tetrahidrofurano (0,4 M) a 0ºC en nitrógeno se le añadió
BH_{3}/THF (1 M) (1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC
durante 1 hr y se sofocó con metanol. La mezcla de reacción se
concentró a vacío para proporcionar el producto.
EI-MS m/z 232 (M+H)^{+}.
Etapa
B
A una solución agitada de
(2-bromo-5-nitrofenil)metan-1-ol
(1 eq) en cloruro de metileno (0,1 M) a temperatura ambiente se le
añadió clorocromato de piridinio (2 eq). Al cabo de 2 hr la mezcla
de reacción se filtró a través de celite y el producto se purificó
mediante cromatografía instantánea (EtOAc 15%/Hexano).
EI-MS m/z 230 (M+H)^{+}.
Etapa
C
A una solución agitada de
2-bromo-5-nitrobenzaldehído
(1 eq) en cloruro de metileno (0,1 M) a temperatura ambiente se le
añadió
3-amino-1-propanol
(2 eq). Después de agitar durante 4 hr, se le añadieron
triacetoxiborohidruro de sodio (2 eq) y ácido acético (5 eq). La
mezcla de reacción se agitó durante 3 hr y se sofocó cuidadosamente
con metanol. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio
saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró, se concentró a vacío y se purificó
mediante cromatografía instantánea (EtOAc 10%/Hexano).
EI-MS m/z 289 (M+H)^{+}.
Etapa
D
A una solución agitada de
3-{[(2-bromo-5-nitrofenil)metil]amino}propan-1-ol
(1 eq) en tetrahidrofurano (0,07 M) y bicarbonato de sodio saturado
(20 eq) a temperatura ambiente se le añadió dicarbonato de
di-t-butilo (2 eq). Después de
agitar durante 4 hr, el disolvente se eliminó mediante evaporación
rotatoria y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 10%/Hexano).
EI-MS m/z 389 (M+H)^{+}.
Etapa
E
A una solución agitada de
(t-butoxi)-N-[(2-bromo-5-nitrofenil)metil]-N-(3-hidroxipropil)carboxamida
(1 eq) en cloruro de metileno (0,1 M) a temperatura ambiente se le
añadió reactivo Dess-Martin (1,2 eq). Después de
agitar durante 1,5 hr, la mezcla de reacción se sofocó con éter,
bicarbonato de sodio saturado, y seguido de la adición de
tiosulfato de sodio sólido. La fase orgánica se separó, se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
concentró a vacío para proporcionar el producto.
EI-MS m/z 387 (M+H)^{+}.
Etapa
F
A una solución agitada de
(t-butoxi)-N-[(2-bromo-5-nitrofenil)metil]-N-(3-oxopropil)carboxamida
(1 eq) en 200 mL de tetrahidrofurano (0,06 M) a temperatura
ambiente se le añadió acetato de
metil(trifenilfosforanilideno) (1,5 eq). La mezcla de
reacción se agitó a 80ºC durante 2 hr y la reacción disolvente se
eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se repartió
entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La fase
orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 20%/Hexano).
EI-MS m/z: 443 (M+H)^{+}.
Etapa
G
A una solución agitada de
(2E)-5-{(t-butoxi)-N-[(2-bromo-5-nitrofenil)metil]carboniloamino}pent-2-enoato
de metilo (1 eq) en 20 mL de N,N-dimetilformamida
(0,1 M) a temperatura ambiente se le añadió dihidrato de cloruro de
estaño(II) (10 eq). Después de agitar durante 3 hr, el
disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se
repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La
mezcla se filtró a través de celite. La fase orgánica se separó, se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró
y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea (EtOAc 20%/Hexano). EI-MS
m/z 413 (M+H)^{+}.
Etapa
H
A una solución agitada de
(2E)-5-{N-[(3-amino-6-bromofenil)metil](t-butoxi)carbonilamino}pent-2-enoato
de metilo (1 eq) en tolueno (0,08 M) a temperatura ambiente se le
añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,03 eq)
y trietilamina (3 eq). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC
durante 18 hr y se filtró a través de celite. El disolvente de
reacción se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se
repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La
fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc
30%/Hexano). EI-MS m/z 333 (M+H)^{+}.
Etapa
I
A una solución agitada de
2-{8-amino-2-[(t-butil)oxicarbonil]-1H,3H,4H-benzo[e]azepin-5-ilideno}acetato
de metilo en 25 mL de etanol a temperatura ambiente se le añadió
Pd/C al 10% (0,01 M). La reacción se agitó en condiciones de
hidrogenación a presión de balón. Después de agitar durante 4 hr, la
mezcla de reacción se filtró a través de celite. El disolvente de
reacción se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 50%/Hexano).
EI-MS m/z 335 (M+H)^{+}.
Etapa
A
A una solución agitada de cloruro de
cobre(II) (1,2 eq) en acetonitrilo seco (0,3 M) se le añadió
nitrito de t-butilo (1,5 eq) a través de una
jeringa a temperatura ambiente en nitrógeno. La suspensión de color
verde oscuro resultante se calentó después a 65ºC durante 15 min.
Se añadió lentamente
2-{8-amino-2-[(t-butil)oxicarbonil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato
de metilo (1 eq) en acetonitrilo (0,13 M) durante 5 min. La
solución de color negro resultante se calentó a 65ºC durante 1 hr.
La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno e hidróxido
de amonio acuoso. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera,
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
(EtOAc 30%/Hexano). EI-MS m/z 353
(M+H)^{+}.
Etapa
B
Una solución de
2-{2-[(t-butil)oxicarbonil]-8-cloro-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato
de metilo (1 eq) en HCl 1,17M/acetato de etilo (30 eq) se agitó a
temperatura ambiente durante 18 hr. La mezcla de reacción se
concentró y se secó en un horno de vacío. El residuo resultante se
disolvió en cloruro de metileno (0,15 M) seguido de la adición de
fosgeno/tolueno (20%) (10 eq) en nitrógeno. Después de agitar
durante 1 hr, el disolvente se eliminó mediante evaporación
rotatoria. El residuo se disolvió en 1 mL de
N,N-dimetilformamida (0,07 M), seguido de la
adición de
3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propilamina
(2 eq) y N,N-diisopropiletilamina (10 eq). La
mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 2 hr. El disolvente de
reacción se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea (metanol 5%/cloruro de
metileno. EI-MS m/z 471 (M+H)^{+}.
Etapa
C
A una solución agitada de
2-{8-cloro-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato
de metilo (1 eq) en tetrahidrofurano (0,05 M) y agua (0,05 M) se le
añadió monohidrato de hidróxido de litio (1,5 eq). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. Se añadió
cloruro de hidrógeno 1 M (1,5 eq) y el disolvente de reacción se
evaporó a vacío. El residuo se diluyó con (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2})
y el precipitado se filtró. El producto filtrado se concentró y se
secó en un horno de vacío durante 24 h para proporcionar el
producto. EI-MS m/z 457 (M+H)^{+}; RMN
H^{1} (CD_{3}CD; 400 MHz): \delta 7,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H),
7,39 (s, 1H), 7,18 (s, 2H), 6,51 (d, 7,3 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H),
3,80-3,45 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,75
(m, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H).
Etapa
A
A una solución agitada de bromuro de cobre (II)
(1,3) en acetonitrilo seco (0,22 M) se le añadió nitrito de
t-butilo (1,8 eq) a través de una jeringa a
temperatura ambiente en nitrógeno. La suspensión de color verde
oscuro resultante se calentó después a 65ºC durante 15 min. Se
añadió lentamente
2-{8-amino-2-[(t-butil)oxicarbonil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato
de metilo (1 eq) en acetonitrilo (0,1 M) durante 5 min. La solución
de color negro resultante se calentó a 65ºC durante 2 hr. La mezcla
de reacción se diluyó con cloruro de metileno e hidróxido de amonio
acuoso. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc
30%/Hexano). EI-MS m/z 398 (M+H)^{+}.
Etapa
B
El
2-{8-bromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato
de metilo se preparó a partir de
2-{2-[(t-butil)oxicarbonil]-8-bromo-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34.
EI-MS m/z 515 (M+H)^{+}.
Etapa
C
El ácido
2-{8-bromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético
se preparó a partir de
2-{8-bromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino
[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34.
EI-MS m/z 501 (M+H)^{+}; RMN H^{1}
(CD_{3}OD; 400 MHz): \delta 7,55 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,14
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H),
3,80-3,45 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 2,52
(m, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Durante la cromatografía en columna de
2-{8-bromo-2-{N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato
de metilo, se obtuvo
2-{7,8-dibromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo. EI-MS m/z 594 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
B
El ácido
2-{7,8-dibromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino
[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético
se preparó a partir de
2-(7,8-dibromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34.
EI-MS m/z 580 (M+H)^{+}; RMN H^{1}
(CD_{3}OD; 400 MHz): \delta 7,67(s, 1H), 7,53(d,
J = 7,4 Hz, 7,49(s, 1H), 6,50 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,88 (s,
2H), 3,45-3,80 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 2,76 (m, 4H),
2,50 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución agitada de
2-(8-amino-2-[(t-butil)oxicarbonil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato
de metilo (1 eq) en cloruro de metileno (0,1 M) se le añadió
cloruro de metanosulfonilo (1,1 eq) y trietilamina (5 eq) a
temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 hr, la mezcla de
reacción se diluyó con cloruro de metileno. La fase orgánica se
lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc
20%/Hexano). EI-MS m/z 413 (M+H)^{+}.
Etapa
B
El
2-{8-[(metilsulfonil)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,
4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo se preparó a partir de 2-{2-[(t-butil)oxicarbonil]-8-[(metilsulfonil)amino]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 530 (M+H)^{+}.
4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo se preparó a partir de 2-{2-[(t-butil)oxicarbonil]-8-[(metilsulfonil)amino]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 530 (M+H)^{+}.
Etapa
C
El ácido
2-{8-[(metilsulfonil)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético
se preparó a partir de
2-{8-[(metilsulfonil)amino]-2-{N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34.
EI-MS m/z 516 (M+H)^{+}; RMN H^{1}
(CD_{3}OD; 400 MHz): \delta 7,52 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 (s,
1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,51 (d, J
= 14,7 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,70-3,50 (m, 5H),
3,21 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,75 (m, 4H), 2,55 (m, 2H),
2,00-1,60 (m, 6H).
\newpage
(Referencia)
Etapa
A
A una solución agitada de
2-{8-amino-2-[(t-butil)oxicarbonil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato
de metilo (1 eq) en cloruro de metileno (0,1 M) se le añadió
cloruro de bencenosulfonilo (1,1 eq) y trietilamina (5 eq) a
temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 hr, la mezcla de
reacción se diluyó con cloruro de metileno. La fase orgánica se
lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc
20%/Hexano). EI-MS m/z 475 (M+H)^{+}.
Etapa
B
El
2-{8-[(fenilsulfonil)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,
4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo se preparó a partir de 2-{2-[(t-butil)oxicarbonil]-8-[(fenilsulfonil)amino]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 592 (M+H)^{+}.
4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo se preparó a partir de 2-{2-[(t-butil)oxicarbonil]-8-[(fenilsulfonil)amino]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 592 (M+H)^{+}.
Etapa
C
El ácido
2-{8-[(fenilsulfonil)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)-carbamoil]-1H,
3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético se preparó a partir de 2-{8-[(fenilsulfonil)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 578 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (CD_{3}OD; 400 MHz): \delta 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,44(d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,50-3,65 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H).
3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético se preparó a partir de 2-{8-[(fenilsulfonil)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 578 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (CD_{3}OD; 400 MHz): \delta 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,44(d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,50-3,65 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
Etapa
A
A una solución agitada de
2-{8-amino-2-[(t-butil)oxicarbonil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato
de metilo (1 eq) en cloruro de metileno (0,1 M) se le añadió
cloroformiato de 4-nitrobencilo (1,1 eq) y
trietilamina (5 eq) a temperatura ambiente. Después de agitar
durante 5 hr, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de
metileno. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio
saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea (EtOAc 20%/Hexano). EI-MS
m/z 514 (M+H)^{+}.
Etapa
B
El
2-(8-{[(4-nitrofenil)metoxi]carbonilamino}-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo se preparó a partir de
2-(2-[(t-butil)oxicarbonil]-8-{[(4-nitrofenil)metoxi]carbonilo
amino}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34.
EI-MS m/z 631 (M+H)^{+}.
Etapa
C
A una solución agitada de
2-(8-{[(4-nitro
fenil)metoxi]carbonilamino}-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acetato
de metilo en etanol (0,05 M) a temperatura ambiente se le añadió
Pd/C al 10% (0,10 M). Después de agitar durante 4 hr, en hidrógeno,
a presión de balón, la mezcla de reacción se filtró a través de
celite. El disolvente de reacción se eliminó mediante evaporación
rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
(EtOAc 50%/Hexano). EI-MS m/z 480
(M+H)^{+}.
Etapa
D
El ácido
2-{8-carbonilamino-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,
4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético se preparó a partir de 2-{8-carbonilamino-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 466 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (CD_{3}OD; 400 MHz): \delta 7,98 (s, 1H), 7,60-7,20 (m, 4H), 6,56 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,70-3,40 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,80-2,70 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H).
4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético se preparó a partir de 2-{8-carbonilamino-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 466 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (CD_{3}OD; 400 MHz): \delta 7,98 (s, 1H), 7,60-7,20 (m, 4H), 6,56 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,70-3,40 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,80-2,70 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
A una solución agitada de
2-{8-amino-2-[(t-butil)oxicarbonil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato
de metilo (1 eq) en benceno (0,02 M) a temperatura ambiente se le
añadió Pd/C (10%) (20% en peso) y HCHO (37%) (20 eq). Después de
agitar durante 4 hr en hidrógeno, a presión de balón, la mezcla de
reacción se filtró a través de celite. La reacción disolvente se
eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó
mediante cromatografía instantánea (EtOAc 50%/Hexano).
EI-MS m/z 363 (M+H)^{+}.
Etapa
B
El
2-{8-(dimetilamino)-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-piridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-
benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo se preparó a partir de 2-{8-(dimetilamino)-2-[(t-butil)oxicarbonil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 480 (M+H)^{+}.
benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo se preparó a partir de 2-{8-(dimetilamino)-2-[(t-butil)oxicarbonil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 480 (M+H)^{+}.
Etapa
C
El ácido
2-{8-(dimetilamino)-2-{N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,
4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético se preparó a partir de 2-{8-(dimetilamino)-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 466 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (CD_{3}OD; 400 MHz): \delta 7,51 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,46 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,70-3,40 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 2,92 (s, 6H), 2,80-2,70 (m, 4H), 2,69 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H).
4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético se preparó a partir de 2-{8-(dimetilamino)-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acetato de metilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34. EI-MS m/z 466 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (CD_{3}OD; 400 MHz): \delta 7,51 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,46 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,70-3,40 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 2,92 (s, 6H), 2,80-2,70 (m, 4H), 2,69 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Utilizando los procedimientos de la descripción
general anterior y de los ejemplos anteriores, se prepararon los
siguientes compuestos.
\newpage
Utilizando los procedimientos de la descripción
general anterior y los ejemplos anteriores, se pueden preparar los
compuestos de las Tablas 1-4 (donde OBn representa
benciloxi).
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Utilizando los procedimientos de la descripción
general anterior y los ejemplos anteriores, se pueden preparar los
siguientes compuestos de la Tabla 5. Los grupos B[2]A,
B[3]A, IBA(I), IBA(II), TBA(I) y
TBA(III) representan los sistemas anulares definidos
antes.
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Los siguientes análisis se pueden utilizar para
caracterizar las propiedades de la actividad biológica de los
compuestos de la invención. La integrina \alpha_{V}\beta_{3}
purificada se puede obtener utilizando los métodos de Marcinkiewicz
et al. (Protein Expression Purif. 8:68-74,
1996) y Pytela et al. (Met. Enzymol.
144:475-489, 1987). La integrina
\alpha_{V}\beta_{3} purificada se puede obtener utilizando
los métodos de Smith et al. (J. Biol. Chem.
265:11008-13, 1990). La integrina
\alpha_{V}\beta_{6} purificada se puede obtener utilizando
los métodos de Busk et al. (J. Biol. Chem.
267:5790-6, 1992).
Se pueden utilizar células endoteliales de
cordón umbilical humanas primarias (HUVEC) para mostrar que los
compuestos de la invención inhiben la proliferación celular y/o la
adherencia celular.
- 1.
- Recubrir 3 placas de 96 pocillos de poliestireno NUNC (VWR, 62409-120; tapas 62409-118) con vitronectina (purificada internamente), fibronectina (Collaborative Biomed 40008A) o fibrinógeno (Calbiochem 341578) 50 ng/pocillo en 50 ul de PBS, 1 hr @ RT.
- 2.
- Tripsinizar las HUVEC:
- a.
- enjuagar con 5 mL de PBS (sin Ca, Mg)
- b.
- 2 mL de tripsina, retirar
- c.
- 10 mL de medio de crecimiento
- 3.
- Enjuagar las placas de vitronectina 1x en 200 \mul de PBS -/- y añadir 3000 células por pocillo en 100 ul de medio de crecimiento (EBM2 (Clonetics, CC-3156) + EGM2 Bullet Kit (CC-4176)).
- 4.
- Incubar durante 24 horas a 37ºC para posibilitar el anclaje
- 5.
- Retirar el medio de crecimiento y añadir 100 \mul de medio de crecimiento + fármacos (25 \muM y bajando en etapas de cinco en cinco en DMSO-concentración final de DMSO de 0,25%).
- 6.
- Incubar durante 3 días cambiando el medio (+fármacos).
- 7.
- Retirar las células no adherentes el Viernes con un limpiador de placas de 12 pocillos Raindance.
- 8.
- Lavar dos veces con 200 \mul de PBS (+ Mg y Ca).
- 9.
- Eliminar con golpecitos el líquido en exceso.
- 10.
- Congelar @ -70ºC durante 30 minutos.
- 11.
- Descongelar la placa y añadir 150 \mul de colorante fluorescente CyQuant (Molecular Probes C-7026).
- 12.
- Leer al cabo de 4 minutos @ 485\lambda (excitación), 530\lambda (emisión).
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Recubrir 2 placas de 96 pocillos de poliestireno NUNC (VWR, 62409-120; tapas 62409-118) con 50 \mul de vitronectina (purificada internamente) a 50 ng/pocillo en PBS (-Mg y Ca), durante 1 hora @ 37ºC.
- 2.
- Enjuagar con PBS y bloquear con 150 \mul PBS/BSA 1% (Sigma A8918), 1 hora a @ 37ºC.
- 3.
- Preparar las diluciones de fármaco:
- a.
- concentrado 400 veces en DMSO 100%
- b.
- DMSO 0,25% [análisis]_{final}
- c.
- 10 mM y bajando (25 \muM_{final} y bajando)
- d.
- diluir 1 \mul del conc 400 veces en 200 \mul medio de adherencia
- e.
- utilizar 50 \mul/pocillo
- 4.
- Tripsinizar las HUVEC:
- a.
- enjuagar con 5 mL PBS (sin Ca, Mg)
- b.
- 2 mL de tripsina, retirar
- c.
- 10 mL de medio de crecimiento
- 5.
- Centrifugar @ 1200 rpm durante 10 minutos.
- 6.
- Enjuagar el tampón de bloqueo de la placa de análisis y añadir 50 \mul de las diluciones de fármaco.
- 7.
- Resuspender las células en el medio de adherencia, contar y añadir 2e4 células/pocillo en 50 \mul (4e5/mL).
- 8.
- Incubar 60 minutos @ 37ºC.
- 9.
- Retirar las células no adherentes con limpiador de placas de 12 pocillos Raindance.
- 10.
- Lavar dos veces con 200 \mul de PBS (+ Mg y Ca)
- 11.
- Eliminar con golpecitos el líquido en exceso.
- 12.
- Congelar @ -70ºC durante 30 minutos a toda la noche.
- 13.
- Descongelar la placa y añadir 150 \mul de colorante fluorescente CyQuant (Molecular Probes C-7026).
- 14.
- Leer al cabo de 2-5 minutos @ 485\lambda (excitación), 530\lambda (emisión).
Medio de adherencia: Medio 199 (que contiene
CaCl_{2} 36 mM y MgSO_{4} 0,8 mM), BSA 0,5%, HEPES 10 mM,
MgCl_{2} 1 mM, y MnCl_{2} 1 mM.
\vskip1.000000\baselineskip
La vitronectina se preparó a partir de plasma
humano pasado de fecha como describen Yatohgo et al. (Cell
Struct. Funct. 13:281-292, 1988) con
modificaciones. Se recogió sangre humana normal en tubos con citrato
y se centrifugó y se coaguló durante la noche con la adición de
CaCl_{2}. El coágulo se centrifugó, se filtró a 0,45 \mum, y se
aplicó a una columna de Heparina-Sefarosa
equilibrada con NaPO_{4} 10 mM, EDTA 5 mM, NaCl 0,13 M pH 7,7. El
flujo a través de la columna se recogió en forma de un sola reserva,
se añadió urea a una concentración final 8 M y se mezcló durante la
noche. La muestra se incubó después con
Heparina-Sefarosa que había sido equilibrada con
NaPO_{4} 10 mM, EDTA 5 mM, urea 8 M pH 7,7 (tampón A) durante la
noche. La Heparina-Sefarosa se separó del líquido
mediante centrifugación y se lavó una vez con tampón A, tampón A +
NaCl 0,13 M, y tampón A + 0,13 NaCl y BME 10 mM. La vitronectina se
hizo eluir de la columna con tampón A + NaCl 0,5 M. Se cambió el
tampón de las fracciones que contenían Vitronectina a PBS y se
almacenaron a -70ºC.
Se sometió a diálisis vitronectina humana
purificada o fibrinógeno humano purificado (Calbiochem) en borato
50 mM, NaCl 100 mM pH 8,0. Se preparó una solución de partida fresca
de tris-bipiridina-rutenio
(II)-éster de N-hidroxisuccinimida (Origen TAG®
Ester, Igen Inc. Gaithersburg, MD) añadiendo 50 \muL de DMSO a 150
\mug del éster Origen TAG-NHS. Se añadieron 50
\mul de éster Origen TAG-NHS a una razón molar de
un quinto de la proteína de la matriz. Después de incubar durante
una hora a 25ºC, la reacción se sofocó mediante la adición de 50
\muL de glicina 2 M. El rutenio no incorporado y el exceso de
glicina se eliminaron mediante diálisis en PBS, NaN_{3} 0,05%.
Las concentraciones de proteína se determinaron utilizando
Micro-BCA (Pierce, Rockford, IL). La incorporación
de Origen TAG se evaluó a 455 nm (e=13.700 M^{-1}cm^{-1}). La
Vitronectina-Ru y el Fibrinógeno-Ru
se almacenaron a -70ºC hasta que se necesitaron.
Doce unidades de plaquetas pasadas de fecha se
lavaron con PBS y se centrifugaron a baja velocidad para eliminar
los RBC. Las plaquetas lavadas se lisaron en
Tris-HCl 20 mM pH 7,4, NaCl 140 mM, CaCl_{2} 2 mM,
pefabloc 1 mM, octilglucósido al 3% agitando suavemente durante dos
horas a 4ºC. El producto lisado se centrifugó a 100.000xg durante 1
hora para sedimentar los restos celulares insolubles. El
sobrenadante resultante se aplicó a una columna de lectina de
lenteja (EY labs) y se lavó con tampón de lisis que contenía
octilglucósido al 1% (tampón de unión) hasta que se alcanzó una
línea base UV estable. El \alphaIIb\beta3 purificado se extrajo
de la columna con tampón de unión que contenía dextrosa al 10%. El
\alphaIIb\beta3 purificado se almacenó a -70ºC hasta
que se necesitó.
Se descongelaron durante la noche a 4ºC
placentas congeladas, se cortaron en secciones de 1 cm, y se lavaron
con Tris-HCl 50 mM, NaCl 100 mM, PMSF 1 mM pH 7,5
(tampón A). Las placentas se incubaron después durante la noche en
tampón A con la adición de octilglucósido al 3% (p/v). La proteína
extraída se separó del tejido completo mediante centrifugación. El
extracto se filtró después a 0,45 \mum y se añadió NaN_{3} a una
concentración final de 0,02%. La muestra se cargó después en una
columna de afinidad anti-\alphav\beta3 o
anti-\alphav\beta5, se lavó con tampón A más
octilglucósido al 1% (p/v), y se hizo eluir con Gentle Elution
Buffer® (Pierce). Las fracciones que contenían \alphav\beta3 o
\alphav\beta5 se cambiaron a tampón A más octilglucósido al 1%
y se almacenaron a -70ºC. El \alphav\beta3 y el
\alphav\beta5 también se adquirieron de Chemicon International
Inc.
Se prepararon cuentas paramagnéticas de
\alphav\beta3, \alphav\beta5, o \alphaIIb\beta3 a partir
de Dynabeads® no recubiertas de 4,5\mu (Dynal®, Lake Success,
NY). Las Dynabeads® no recubiertas se lavaron tres veces en
solución salina tamponada con fosfato pH 7,4 (PBS) y se
resuspendieron en Tris-HCl 50 mM, NaCl 100 mM,
MgCl_{2} 1 mM, CaCl_{2} 1 mM, y MnCl_{2} 1 mM pH 7,5 (Tampón
A). Los receptores \alphav\beta3, \alphav\beta5 (Chemicon),
o \alphaIIb\beta3 purificados se diluyeron rápidamente en tampón
A y se añadieron a las Dynabeads® no recubiertas a una razón de 50
\mug de proteína por 10^{7} cuentas. La suspensión de cuentas
se incubó agitando durante la noche a 4ºC. Las cuentas se lavaron
tres veces en tampón A, seralbúmina bovina (BSA) al 0,1% y se
resuspendieron en tampón A + BSA al 3%. Al cabo de tres horas a 4ºC
las cuentas se lavaron tres veces en Tampón A, BSA al 1%, azida al
0,05% y se almacenaron a -70ºC hasta que se
necesitaron.
Todos los compuestos se disolvieron y se
diluyeron seriadamente en DMSO al 100% antes de una dilución final
en tampón de análisis (Tris-HCl 50 mM pH 7,5, NaCl
100 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 1 mM, MnCl_{2} 1 mM, BSA al
1%,Tween-20 al 0,05%) que contenía
Vitronectina-Ru o Fibrinógeno-Ru y
las cuentas paramagnéticas recubiertas de integrina apropiadas. La
mezcla de análisis se incubó a 25ºC durante dos horas agitando y con
posterioridad se leyó en un Origen Analyzer® (Igen Inc.
Gaithersburg, MD). La unión no específica se determinó utilizando
Vitronectina 1 \muM, Fibrinógeno 1 \muM o EDTA 5 mM. Los datos
se prepararon utilizando un ajuste de cuatro parámetros mediante el
algoritmo de Levenburg Marquardt (XLfit® ID Business Solutions). Los
valores de Ki se calcularon utilizando la ecuación de Cheng y
Prusoff (Biochem. Pharmacology 22:3099-3108,
1973).
Los siguientes compuestos muestran actividades
en el análisis de proliferación de HUVEC y/o en análisis de
adherencia de HUVEC con valores de CI_{50} de 30 \muM o
menores:
ácido
2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-(4-(2-piridilamino)butil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-(5-(2-piridilamino)pent-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-metil-N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-(4-(2-piridilamino)-trans-ciclohexil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(((4-(2-piridilamino)metil)piperid-1-il)carbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)metilfenil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-(4-((6-metil-2-piridil)amino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-(4-(pirimidin-2-ilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-(3-(6-amino-2-piridil)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-(3-(6-(t-butoxicarbonilamino)-2-piridil)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(((4-(2-piridilamino)but-1-il)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(((3-(2-piridilamino)prop-1-il)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(2-((2-(2-piridilamino)etil)amino)acetil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(2-((3-(2-piridilamino)prop-1-il)amino)acetil-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(2-((4-(2-piridilamino)but-1-il)amino)acetil-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il-acético;
ácido
2-(2-((N-(3-(2-piridilamino)prop-1-il)carbamoil)metil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(4-(2-piridilamino)but-1-oxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(8-metoxi-2-(N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético;
ácido
2-(8-fluoro-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-({N-(4-(2-piridilamino)prop-1-il)carbamoil}metil)-3-oxo-1H,4H,5H-benzo(e)azepin-5-il)acético;
ácido
2-(3-({N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)metil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il)acético;
ácido
2-(3-{[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]metil}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil)acético;
ácido
2-(3-{N-(5-(2-piridilamino)pent-1-il)carbamoil}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil)acético;
ácido
2-{3-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il}acético;
ácido
2-{3-(7-(2-piridilamino)heptanoil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il}acético;
ácido
2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico;
ácido
2-{2-[N-(metiletil)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acético;
ácido
2-(2-aza-2-ciano-1((1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)amino)vinil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(((2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
3-(2-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico;
ácido
2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-((5R)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-((5R)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-((5S)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-((5S)-2-(4-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)butanoil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-[2-(4-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)butanoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acético;
ácido
2-{2-[N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acético;
ácido
2-{2-[N-(metiletil)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acético;
ácido
2-{2-[N-(metiletil)-N-(1,2,3,4tetrahidropiridino[2,3-b]piridino-6-ilmetil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acético;
ácido
2-{2-[N-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-6-ilmetil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acético;
ácido
2-(2-{N-metil-N-[3-(2-piridilamino)propil]carbamoil}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(8-metoxi-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético;
ácido
2-(8-fenil-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-(4-(4,5-dihidroimidazo-2-il)aminobut-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-{8-Cloro-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético;
ácido
2-{8-Bromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético;
ácido
2-{7,8-Dibromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético;
ácido
2-(2-(N-(3-(6-(metilamino)-2-piridil)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(3-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
3-(2-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico;
ácido
3-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)carbamoil-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico;
ácido
3-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico;
ácido
2-[3-({N-[5-(2-piridilamino)pentil]carbamoil}metil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil]acético;
ácido
2-[3-(2-{[4-(2-piridilamino)butil]amino}acetil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil]acético;
ácido
2-(2-{N-[3-(5-metil-1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil]carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(3-{N-(2-(2-piridilamino)etil)carbamoil}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil)acético;
ácido
2-(3-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il}acético;
ácido
2-(8-fluoro-2-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-[2-(N-{4-[(4-metil-2-piridil)amino]butil}carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acético;
y
ácido
2-{2-[N-(4-{[bencilamino]carbonilamino}butil)-carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético.
Se puede mostrar que los compuestos de la
invención inhiben la unión de la vitronectina
\alpha_{V}\beta_{3} en análisis de unión de vitronectina
\alpha_{V}\beta_{3} e inhiben la resorción ósea mediada por
osteoclastos en análisis de fosas de resorción ósea como describen
Woo et al. (Eur. J. Pharm. 300:131-5, 1996),
el documento EP 528587, la publicación WO 97/01540, la publicación
WO 98/18461 y la publicación WO 99/30713. Se puede mostrar que los
compuestos de la invención inhiben la migración de las células de la
musculatura lisa en un análisis de migración de células de
musculatura lisa aórtica humana descrito en la publicación WO
97/01540 y por Liaw et al., J. Clin. Invest.
95:713-724, 1995.
Se puede mostrar que los compuestos de la
invención inhiben la unión de vitronectina
\alpha_{V}\beta_{5} y/o \alpha_{V}\beta_{6} en
análisis de unión de vitronectina \alpha_{V}\beta_{5} y
\alpha_{V}\beta_{6} como se describe en la publicación WO
99/30709 y la publicación WO 99/30713. Se puede mostrar que los
compuestos de la invención inhiben la unión de la integrina
\alpha_{5}\beta_{1} en análisis de unión de la integrina
\alpha_{5}\beta_{1} como se describe en la publicación WO
99/58139.
Se puede mostrar que los compuestos de la
invención tienen propiedades anti-resorción ósea en
modelos animales de rata descritos en la publicación WO 97/01540 y
por Wronski et al., Cells y Mat. 1991:69-74.
Se puede mostrar que los compuestos de la invención tienen
propiedades anti-angiogénicas en un modelo animal
descrito por Passaniti et al., Lab. Invest.
67:519-528, 1992. Se puede mostrar que los
compuestos de la invención inhiben la reestenosis en un modelo de
reestenosis en cerdo descrito por Schwartz et al., J. Am.
College de Cardiology 19:267-274, 1992. Se puede
mostrar que los compuestos de la invención inhiben la retinopatía en
un modelo de retinopatía en ratón descrito por Smith et al.,
Invest. Ophthal. & Vis. Sci. 35:101-111,
1994.
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula
E-B-(Alk)_{p}-Q-(Alk)_{q}-A-G
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, donde p y q son cada uno independientemente 0 o
1;
cada Alk es independientemente un radical
alquilo;
A y Q representan cada uno independientemente un
enlace, -C(X)-, -S(O)_{t}-, -S-, -O-,
-N(R_{1})-,
-C(Y)-N(R_{1})-,
-N(R_{1})-C(Y)-,
-S(O)_{t}-N(R_{1})-,
-N(R_{1})-S(O)_{t}-,
-N(R_{1})-C(Y)-N(R_{1})-
o-N(R_{1})-S(O)_{t}-N(R_{1})-,
o un radical de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo
cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con
1-3 radicales de R_{2}; y
B representa un enlace, -C(Y)-,
-S(O)_{t}-, -S-, -O-, -N(R_{1})-,
-C(Y)-N(R_{1})-,
-N(R_{1})-C(Y)-,
-S(O)_{t}-N(R_{1})-,
-N(R_{1})-S(O)_{t}-,
-N(R_{1})-C(Y)-N(R_{1})-
o
-N(R_{1})-S(O)_{t}-N(R_{1})-,
o un radical de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo
cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con
1-3 radicales de R_{2}; siempre que el número
total de átomos que conectan directamente E a G a través de la
secuencia más corta sea 3-12;
cada X es independientemente O o S; y cada Y es
independientemente O, S, N(R_{1}) o N(CN); y cada t
es independientemente 1 o 2;
cada R_{1} es independientemente un radical
hidrógeno o alquilo;
los radicales de R_{2} son cada uno
independientemente un radical halo, alquilo, alcoxi, alquiltio,
haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, carboxi, ciano, azido, amidino,
guanidino, nitro, amino, alquilamino o dialquilamino o dos
radicales R_{2} adyacentes representan un radical metilendioxi,
etilendioxi o propilendioxi;
E representa un radical -R_{3},
-NH-R_{3},
-NH-C(Y)-R_{3},
-C(Y)-NH-R_{3},
-NH-S(O)_{t}-R_{3},
-S(O)_{t}-NH-R_{3},
-NH-C(Y)-NH-R_{3},
-NH-C(Y)-O-R_{3},
-NH-S(O)_{t}-NH-R_{3},
-NH-alquil-C(Y)-R_{3},
-NH-alquil-S(O)_{t}-R_{3},
-NH-alquil-C(Y)-NH-R_{3}
o
-NH-alquil-S(O)_{t}-NH-R_{3};
R_{3} es un radical de arilo,
aril-alquilo, heteroarilo,
heteroaril-alquilo, heterociclilo o
heterociclil-alquilo, donde los radicales arilo,
heteroarilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente con
1-3 radicales de R_{2};
G es un radical de fórmulas
donde W_{1} es
C-R_{15} o N; W_{2} es
C-R_{16} o N; W_{3} es
C-R_{17} o N; y W_{4} es
C-R_{18} o N; siempre que no más de 2 de W_{1},
W_{2}, W_{3} o W_{4} representen N;
o
G es un radical de fórmula
donde W_{1} es
C-R_{15}; W_{2} es C-R_{16};
W_{3} es C-R_{17}; y W_{4} es
C-R_{18};
los radicales de R_{15}, R_{17} y R_{18}
son cada uno independientemente un radical de hidrógeno, halo,
hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, -CF_{3},
o-OCF_{3};
R_{16} es un radical de hidrógeno, halo,
hidroxi, carboxi, ciano, amino, -R_{9},
-S(O)_{t}-R_{9},
-O-R_{9},
-N(R_{1})-R_{9},
-C(O)-N(R_{1})-R_{9},
-N(R_{1})-C(O)-H,
-N(R_{1})-C(O)-R_{9},
-S(O)_{t}-N(R_{1})-R_{9}
o
-N(R_{1})-S(O)_{t}-R_{9};
siempre que el número total combinado de
radicales arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo en
R_{15}, R_{16}, R_{17}, y R_{18} sea
0-1;
cada R_{9} es independientemente un radical de
alquilo C_{1}-C_{4}, -CF_{3}, fenilalquilo
C_{1}-C_{4} o fenilo, donde cada radical fenilo
está sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de
R_{2};
X_{2}, X_{3}, y X_{6} son cada uno
independientemente un radical-CHR_{6}-;
Z_{1} es C-R_{6};
R_{10} y R_{12} son cada uno
independientemente un radical hidrógeno, hidroxi o alquilo
C_{1}-C_{4};
cada R_{6} es independientemente un radical
hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{4} es un radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con un radical de
carboxi, tetrazolilo, o -CO_{2}R_{8}, y sustituido
opcionalmente con un radical de arilo, heteroarilo o heterociclilo,
cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con
1-3 radicales de R_{2};
donde R_{8} es un radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical de arilo o heteroarilo de 5-10 miembros
anulares, donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos
opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2}, donde
"Alquilo", solo o combinado, significa un radical alquilo de
cadena lineal o cadena ramificada saturado o parcialmente
insaturado (siempre que haya al menos dos átomos de carbono);
"cicloalquilo", solo o combinado, se refiere a un radical
carbocíclico saturado o parcialmente insaturado.
2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
cada Alk es independientemente un radical
alquilo C_{1}-C_{12};
A y Q representan cada uno independientemente un
enlace, -C(X)-, -S(O)_{t}-, -S-, -O-,
-N(R_{1})-,
-C(Y)-N(R_{1})-,
-N(R_{1})-C(Y)-,
-S(O)_{t}-N(R_{1})-,
-N(R_{1})-S(O)_{t}-,
-N(R_{1})-C(Y)-N(R_{1})-
o-N(R_{1})-S(O)_{t}-N(R_{1})-,
o un radical de cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo,
heterociclilo de 5-8 miembros anulares o
heteroarilo de 5-10 miembros anulares cada uno de
los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3
radicales de R_{2}; y
B representa un enlace, -C(Y)-,
-S(O)_{t}-, -S-, -O-, -N(R_{1})-,
-C(Y)-N(R_{1})-,
-N(R_{1})-C(Y)-,
-S(O)_{t}-N(R_{1})-,
-N(R_{1})-S(O)_{t}-,
-N(R_{1})-C(Y)-N(R_{1})-
o
-N(R_{1})-S(O)_{t}-N(R_{1})-,
o un radical de cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo,
heterociclilo de 5-8 miembros anulares o
heteroarilo de 5-10 miembros anulares cada uno de
los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3
radicales de R_{2}; siempre que el número total de átomos que
conectan directamente E a G a través de la secuencia más corta sea
3-12;
cada X es independientemente O o S; y cada Y es
independientemente O, S, N(R_{1}) o N(CN); y cada t
es independientemente 1 o 2;
cada R_{1} es independientemente un radical
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
los radicales de R_{2} son cada uno
independientemente un radical halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3
radicales halo, haloalcoxi C_{1}-C_{4} de
1-3 radicales halo, hidroxi, carboxi, ciano, azido,
amidino, guanidino, nitro, amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino o
di(alquil C_{1}-C_{4})amino o dos
radicales R_{2} adyacentes representan un radical metilendioxi,
etilendioxi o propilendioxi;
E representa un radical -R_{3},
-NH-R_{3},
-NH-C(Y)R_{3},
-C(Y)-NH-R_{3},
-NH-S(O)_{t}-R_{3},
-S(O)_{t}-NH-R_{3},
-NH-C(Y)-NH-R_{3},
-NH-C(Y)-O-R_{3},
-NH-S(O)_{t}-NH-R_{3},
-NH-(alquil
C_{1}-C_{4})-C(Y)-R_{3},
-NH-(alquil
C_{1}-C_{4})-S(O)_{t}-R_{3},
-NH-(alquil
C_{1}-C_{4})-C(Y)-NH-R_{3}
o-NH-(alquil
C_{1}-C_{4})-S(O)_{t}-NH-R_{3};
R_{3} es un radical arilo, arilalquilo
C_{1}-C_{10}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{10}, heterociclilo o
heterociclilalquilo C_{1}-C_{10}, donde los
radicales heteroarilo y heterociclilo tienen 5-15
miembros anulares y los radicales arilo, heteroarilo y heterociclilo
están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales
de R_{2}.
3. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
cada Alk es independientemente un radical
alquilo C_{1}-C_{8};
cada X es O; y cada Y es independientemente O,
N(R_{1}) o N(CN); y cada t es 2;
E representa un radical -R_{3},
-NH-R_{3},
-NH-C(Y)-R_{3},
-C(Y)-NH-R_{3},
-S(O)_{t}-NH-R_{3},
-NH-C(Y)-NH-R_{3},
-NH-C(Y)-O-R_{3}
o -NH-(alquil
C_{1}-C_{4})-C(Y)-NH-R_{3};
R_{3} es arilo, arilalquilo
C_{1}-C_{4}, heteroarilo,
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4},
heterociclilo o heterociclilalquilo C_{1}-C_{4}
radical, donde los radicales heteroarilo y heterociclilo tienen
5-15 miembros anulares y los radicales arilo,
heteroarilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente con
1-3 radicales de R_{2}.
4. El compuesto de la reivindicación 3 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
cada Alk es independientemente un radical
alquilo C_{1}-C_{6};
A y Q representan cada uno independientemente un
enlace, -C(O)-, -S(O)_{t}-, -O-,
-N(R_{1})-,
-C(Y)-N(R_{1})-,
-N(R_{1})-C(Y)-,
-S(O)_{t}-N(R_{1})-
o
-N(R_{1})-S(O)_{t}-,
o un radical de cicloalquilo C_{3}-C_{6},
fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros anulares o
heteroarilo de 5-6 miembros anulares cada uno de los
cuales está sustituido opcionalmente con 1-3
radicales de R_{2}; y
B representa un enlace, -C(Y)-,
-S(O)_{t}-, -O- o
-N(R_{1})-, o un radical de fenilo,
heterociclilo de 5-6 miembros anulares o
heteroarilo de 5-6 miembros anulares cada uno de los
cuales está sustituido opcionalmente con 1-3
radicales de R_{2}; siempre que el número total de átomos que
conectan directamente E a G a través de la secuencia más corta sea
4-9;
los radicales de R_{2} son cada uno
independientemente un radical halo, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio, -CF_{3},
-OCF_{3}, hidroxi, ciano, nitro, amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino o
di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
E representa un radical -R_{3},
-NH-R_{3},
-NH-C(Y)-R_{3},
-C(Y)-NH-R_{3},
-NH-C(Y)-NH-R_{3}
o
-NH-C(Y)-O-R_{3};
R_{3} es un radical arilo, arilalquilo
C_{1}-C_{4}, heteroarilo o heteroarilalquilo
C_{1}-C_{4}, donde el radical heteroarilo tiene
5-15 miembros anulares y donde los radicales arilo y
heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3
radicales de R_{2};
W_{1} es C-R_{15}; W_{2}
es C-R_{16}; W_{3} es
C-R_{17}; y W_{4} es
C-R_{18};
los radicales de R_{15}, R_{17} y R_{18}
son cada uno independientemente un radical de hidrógeno, halo,
hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, -CF_{3} o -OCF_{3};
R_{16} es un radical de hidrógeno, halo, hidroxi, carboxi, ciano,
amino, -R_{9}, -S(O)_{t}-R_{9},
-OR_{9}, -N(R_{1})-R_{9},
-C(O)-N(R_{1})-R_{9},
-N(R_{1})-C(O)-H,
-N(R_{1})-C(O)-R_{9},
-S(O)_{t}-N(R_{1})-R_{9}
o-N(R_{1})-S(O)_{t}-
R_{9};
R_{9};
donde cada R_{9} es independientemente un
radical de alquilo C_{1}-C_{4}, -CF_{3},
fenilalquilo C_{1}-C_{4} o fenilo, donde cada
radical fenilo está sustituido opcionalmente con 1-3
radicales de R_{2};
X_{2}, X_{3} y X_{6} son cada uno
independientemente un radical-CHR_{6}-;
Z_{1} es C-R_{6};
R_{10} y R_{12} son cada uno
independientemente un radical hidrógeno, hidroxi o alquilo
C_{1}-C_{2};
donde cada R_{6} es independientemente un
radical hidrógeno, hidroxi o alquilo
C_{1}-C_{2}; y
R_{4} es un radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con un radical de carboxi
o -CO_{2}R_{8}; donde R_{8} es un radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical fenilo, donde el radical fenilo está sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2}.
5. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
B representa un enlace,
-S(O)_{t}-, -O- o
-N(R_{1})-, o un radical fenilo que está
sustituido opcionalmente con 1-3 radicales de
R_{2}; siempre que el número total de átomos que conectan
directamente E a G a través de la secuencia más corta sea
4-7;
cada R_{1} es independientemente un radical
hidrógeno o metilo;
los radicales de R_{2} son cada uno
independientemente un radical halo, metilo, metoxi, -CF_{3},
-OCF_{3}, hidroxi, ciano, nitro, amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino o
di(C_{1}-C_{2} alquil)amino;
E representa un radical -R_{3},
-NH-R_{3},
-NH-C(NR_{1})-R_{1},
-C(NR_{1})-NH-R_{1},
-NH-C(NR_{1})-NH-R_{1}
o
-NH-C(NR_{1})-O-CH_{3};
R_{3} es un radical heteroarilo de
5-15 miembros anulares y está sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales de R_{2};
R_{15}, R_{17} y R_{18} son cada uno
independientemente un radical de hidrógeno, flúor, cloro, bromo,
hidroxi, ciano, metilo, metoxi, -CF_{3} o
-OCF_{3};
R_{16} es un radical de hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, hidroxi, ciano, amino, -R_{9},
-S(O)_{t}-R_{9},
-O-R_{9},
-N(R_{1})-R_{9},
-C(O)-N(R_{1})-R_{9},
-N(R_{1})-C(O)-H,
-N(R_{1})-C(O)-R_{9},
-S(O)_{t}-N(R_{1})-R_{9}
o
-N(R_{1})-S(O)_{t}-R_{9};
donde cada R_{9} es independientemente un
radical de alquilo C_{1}-C_{4}, -CF_{3},
fenilalquilo C_{1}-C_{2} o fenilo, donde cada
radical fenilo está sustituido opcionalmente con 1-3
radicales de R_{2};
cada R_{6} es un radical hidrógeno; y
R_{4} es un radical alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con un radical de carboxi
o -CO_{2}R_{8}; donde R_{8} es un radical alquilo
C_{1}-C_{2}.
6. El compuesto de la reivindicación 5 que
es
ácido
2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-(4-(2-piridilamino)butil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-(5-(2-piridilamino)pent-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-metil-N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-(4-(2-piridilamino)-trans-ciclohexil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(((4-(2-piridilamino)metil)piperid-1-il)carbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)metilfenil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-(4-((6-metil-2-piridil)amino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-(4-(pirimidin-2-ilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-(3-(6-amino-2-piridil)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-(3-(6-(t-butoxicarbonilamino)-2-piridil)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(((4-(2-piridilamino)but-1-il)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(((3-(2-piridilamino)prop-1-il)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(2-((2-(2-piridilamino)etil)amino)acetil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(2-((3-(2-piridilamino)prop-1-il)amino)acetil-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(2-((4-(2-piridilamino)but-1-il)amino)acetil-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il-acético;
ácido
2-(2-((N-(3-(2-piridilamino)prop-1-il)carbamoil)metil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(4-(2-piridilamino)but-1-oxicarbonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(8-metoxi-2-(N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético;
ácido
2-(8-fluoro-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-({N-(4-(2-piridilamino)prop-1-il)carbamoil}metil)-3-oxo-1H,4H,5H-benzo(e)azepin-5-il)acético;
ácido
2-(3-({N-(4-(2-piridilamino)but-1-il)carbamoil}metil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il)acético;
ácido
2-(3-{[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]metil}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil)acético;
ácido
2-(3-{N-(5-(2-piridilamino)pent-1-il)carbamoil}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil)acético;
ácido
2-{3-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il}acético;
ácido
2-{3-(7-(2-piridilamino)heptanoil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il}acético;
ácido
2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico;
ácido
2-{2-[N-(metiletil)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acético;
ácido
2-(2-aza-2-ciano-1((1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)amino)vinil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(((2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
3-(2-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico;
ácido
2-(2-(N-(3-(2-piridilamino)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-((5R)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)prop-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-((5R)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-((5S)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-((5S)-2-(4-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)butanoil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-[2-(4-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)butanoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acético;
ácido
2-{2-[N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acético;
ácido
2-{2-[N-(metiletil)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il)acético;
ácido
2-{2-[N-(metiletil)-N-(1,2,3,4tetrahidropiridino[2,3-b]piridino-6-ilmetil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acético;
ácido
2-{2-[N-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-6-ilmetil)carbamoil]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il}acético;
ácido
2-(2-{N-metil-N-[3-(2-piridilamino)propil]carbamoil}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(8-metoxi-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3,b]piridin-7-il)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhidroepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-(4-(4,5-dihidroimidazo-2-il)aminobut-1-il)carbamoil)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-{8-Cloro-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético;
ácido
2-(8-Bromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético;
ácido
2-{7,8-Dibromo-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético;
ácido
2-(2-(N-(3-(6-(metilamino)-2-piridil)propil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(2-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(3-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
3-(2-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico;
ácido
3-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)carbamoil-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico;
ácido
3-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)propil)amino)sulfonil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)propanoico;
ácido
2-[3-({N-[5-(2-piridilamino)pentil]carbamoil}-metil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil]acético;
ácido
2-[3-(2-{[4-(2-piridilamino)butil]amino}acetil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil]acético;
ácido
2-(2-(N-[3-(5-metil-1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)propil]carbamoil}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-(3-[N-(2-(2-piridilamino)etil)carbamoil}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinil)acético;
ácido
2-{3-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahidropiridino[2,3-b]piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-il}acético;
ácido
2-(8-fluoro-2-(N-(2-1,2,3,4-tetrahidropiridino(2,3-b)piridin-7-il)etil)carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il)acético;
ácido
2-[2-(N-{4-[(4-metil-2-piridil)amino]butil}-carbamoil)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il]acético;
o
ácido
2-{2-[N-(4-[[bencilamino]carbonilamino)butil)carbamoil]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-il}acético;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6 y un portador farmacéuticamente aceptable.
8. El uso del compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de una enfermedad o trastorno modulado por un
receptor de integrinas.
9. El uso del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 8, donde el receptor de integrinas es un receptor de
vitronectina \alpha_{v}\beta_{3},
\alpha_{v}\beta_{5} o \alpha_{v}\beta_{6}.
10. El uso de la composición de acuerdo con la
reivindicación 7 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad o trastorno modulado por un receptor
de integrinas.
11. El uso de la composición de acuerdo con la
reivindicación 10, donde el receptor de integrinas es un receptor
de vitronectina \alpha_{v}\beta_{3},
\alpha_{v}\beta_{5} o \alpha_{v}\beta_{6}.
12. El uso del compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para
ejercer antagonismo sobre un receptor de integrinas.
13. El uso del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12, donde el receptor de integrinas es un receptor
de vitronectina \alpha_{v}\beta_{3},
\alpha_{v}\beta_{5} o \alpha_{v}\beta_{6}.
14. El uso de la composición de acuerdo con la
reivindicación 7 para la preparación de un medicamento para ejercer
antagonismo sobre un receptor de integrinas.
15. El uso de la composición de acuerdo con la
reivindicación 14, donde el receptor de integrinas es un receptor
de vitronectina \alpha_{v}\beta_{3},
\alpha_{v}\beta_{5} o \alpha_{v}\beta_{6}.
16. El uso del compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de la aterosclerosis, la reestenosis, la inflamación,
la curación de heridas, el cáncer, la metástasis, las enfermedades
relacionadas con la resorción ósea, la retinopatía diabética, la
degeneración macular, la angiogénesis o las infecciones
virales.
17. El uso de la composición de acuerdo con la
reivindicación 7 para la preparación de un medicamento para la
profilaxis o el tratamiento de la aterosclerosis, la reestenosis, la
inflamación, la curación de heridas, el cáncer, la metástasis, las
enfermedades relacionadas con la resorción ósea, la retinopatía
diabética, la degeneración macular, la angiogénesis o las
infecciones virales que comprende administrar una cantidad eficaz
de una composición de la reivindicación 7.
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