DE60038686T2 - Kondensierte cycloheptan- und kondensierte azacycloheptan-derivate und ihre verwendung als integrin-rezeptor-antagonisten - Google Patents

Kondensierte cycloheptan- und kondensierte azacycloheptan-derivate und ihre verwendung als integrin-rezeptor-antagonisten Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung umfasst eine neue Klasse von Verbindungen, die bei der Behandlung von Krankheiten, wie Krankheiten, Zustände oder Störungen, die durch Integrinrezeptoren, wie Vitronektin- und Fibronektinrezeptoren, vermittelt werden, verwendbar sind. Insbesondere sind die Verbindungen der Erfindung und pharmazeutische Zusammensetzungen davon verwendbar für die Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten, Zuständen oder Störungen, die Atherosklerose, Restenose, Entzündung, Krebs, Osteoporose und Ähnliches, verwendbar. Diese Erfindung bezieht sich auch auf Zwischenprodukte und Verfahren, die zur Herstellung solcher Verbindungen verwendbar sind.
  • Integrine sind heteromere Zelloberflächerezeptoren, von denen zahlreiche extrazelluläre Domänen haben, die an ein Arg-Gly-Asp-Tripeptid (RDG) binden, das sich in extrazellulären (Plasma- und Matrix-)proteinen, wie Fibronektin, Vitronektin, Fibrinogen und Osteopontin, findet. Der Fibrinogenrezeptor gpIIb/IIIa-Integrin ist ein Plättchen-Oberflächerezeptor, von dem angenommen wird, dass er die Plättchenaggregation und die Bildung von hämostatischen Gerinnseln beim Bluten von Wundstellen vermittelt (Blond. 71: 831, 1988).
  • Vitronektinrezeptoren, αvβ3- und αvβ5-Integrin werden durch eine Anzahl von Zellen, wie Endothelialzellen, glatte Muskelzellen, Osteoklastenzellen, knochenresorbierende Zellen, Tumorzellen und Epithelialzellen, exprimiert. Von Integrin-αvβ3 ist berichtet worden, dass es beteiligt ist bei der Knochenresorption (Endocrinology 137: 2347-54, 1996; J. Endocrinol. 154 (Suppl.): S47-S56, 1997), bei der Zellbindung, Ausbreitung und Wanderung (Int. J. Biochem. Cell Biol. 31: 539-544, 1999; Carreitas et al., Int. J. Cancer 80: 285-294, 1999), bei der Signaltransduktion, Wechselwirkungen von Zelle zu Zelle und als Reaktion auf Gefäßschädigung aufgeregelt wird (Int. J. Biochem. Cell Biol. 29: 721-725, 1997), bei der Tumorzelleninvasion, Angiogenese, Wundheilung, Phagocytose von apototischen Zellen und Entzündung (J. Cell Biol. 144: 767-775, 1999; Drug News Perspect. 10: 456-461, 1997; Am. J. Pathol. 148: 1407-1421, 1996), beim Tumorwachstum und Hyperkalzämie von Malignität (Cancer Res. 58: 1930-1935, 1998), bei der Tumorigenizität von menschlichen Melanomzellen (Natali et al., Cancer Res. 57: 1554-60, 1997), bei der Melanommetastase (Cancer Metastasis Rev. 14: 241-245, 1995; Cancer Metastasis Rev. 10: 3-10, 1991), bei der Chondrozytsynthese von Matrixmetalloproteinasen (wie Stromelysin, Kollagenase und Gelatinase), die bei Krankhei ten, wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis, beteiligt sind (Arthritis Rheum. 38: 1304-1314, 1995), beim Fortschreiten der Nierenschädigung bei der Fabry-Krankheit (Clin. Chim. Acta 279: 55-68, 1999) und bei viralen Infektionen (J. Virol. 72: 3587-3594, 1998; Virology 203: 357-65, 1994). Keenan et al. (J. Med. Chem. 40: 2289-92, 1997) beschreiben Beispiele von αvβ3-Inhibitoren, die selektiv für αvβ3 gegenüber Plättchen-Fibrinogenrezeptor (αIIbβ3) sind.
  • Es wird angenommen, dass Integrin-αvβ5 (Smith et al., J. Biol. Chem. 265: 11008-13, 1990) beteiligt ist bei der Endozytose und dem Abbau von Vitronektin (J. Biol. Chem. 268: 11492-5, 1993), der zellulären Bewegung von menschlichen Keratinozyten (J. Biol. Chem. 269: 26926-32, 1994), der Tumorzellmetastase (J. Clin. Invest. 99: 1390-1398, 1997), der Differenzierung der Neuroblastommetastase (Am. J. Pathol. 150: 1631-1646, 1997) und viralen Infektionen (Nat. Med. (N. Y.) 5: 78-82, 1999; J. Cell Biol. 127: 257-64, 1994).
  • Integrin-αvβ6 ist ein RGD, Tenascin und Fibronektin bindendes Protein (J. Biol. Chem. 267: 5790-6, 1992), das durch eine Anzahl von Zellen exprimiert wird, wie Karzinomzellen und Epithelialzellen, und es wird angenommen, dass es beteiligt ist bei der Karzinomzellenproliferation (J. Cell Biol. 127: 547-56, 1994), bei der Wundheilung und der Zellbindung (J. Invest. Dermatol. 106: 42-8, 1996), bei der Epithelialentzündung, wie Asthma (J. Cell Biol. 133: 921-928, 1996), bei der Induktion von Gelatinase-B-Sekretion, der Aktivierung des Proteinkinase-C-Wegs, der Tumorzellenausbreitung und -proliferation in Kolonkrebszellen (Biochem. Biophys. Res. Commun. 249: 287-291, 1998; Int. J. Cancer 81: 90-97, 1999), bei der Regulation von Lungenentzündung und -fibrose und der Bindung und Aktivierung von transformierendem Wachstumsfaktor β1 (Munger et al., Cell (Cambridge, Mass) 96: 319-328, 1999) und bei viralen Infektionen (Virology 239: 71-77, 1997).
  • Es ist berichtet worden, dass Antagonisten von Vitronektinrezeptoren αvβ3, αvβ5 und/oder αvβ6 bei der Behandlung und Verhinderung von Atherosklerose, Restenose, Entzündung, Wundheilung, Krebs (z. B. Tumorregression durch Induzieren der Apoptose), Metastase, mit Knochenresorption verbundenen Krankheiten (z. B. Osteoporose), diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, Angiogenese und viraler Erkrankung verwendbar sind (z. B. WO 99/30713 ; WO 99/30709 ).
  • WO 99/05107 beschreibt Benzocycloheptenylessigsäureverbindungen, die als Vitronektinrezeptor-Antagonisten verwendbar sind.
  • WO 98/14192 beschreibt Benzazepin-3-on-4-ylessigsäureverbindungen als Vitronektinrezeptor-Antagonisten.
  • WO 96/26190 beschreibt Benzodiazepin-3-on- und Benzazepin-3-onyerbindungen als Integrinrezeptor-Inhibitoren.
  • WO 99/11626 beschreibt Verbindungen der Formel
    Figure 00030001
    worin m, A, E, X1, X2, R2, R3, R4, R6 und R7 wie hierin definiert sind, als Integrinrezeptor-Inhibitoren, insbesondere Fibrinogen-(αIIbβ3)- oder Vitronektin-(αvβ3)-Rezeptor-Inhibitoren verwendbar sind.
  • WO 97/01540 beschreibt Verbindungen der Formel
    Figure 00030002
    worin A1, E, X1, X2, X3, R2, R3, R4, R6 und R7 wie hierin definiert sind, als Integrinrezeptor-Inhibitoren, insbesondere Fibrinogen-(αIIbβ3)- oder Vitronektin-(αvβ3)-Rezeptor-Inhibitoren verwendbar sind.
  • US 5,565,449 beschreibt Verbindungen der Formel
    Figure 00030003
    worin A, D, G, T, U, W und X wie hierin definiert sind, als Integrin-Inhibitoren von Fibrinogen-GPIIbIIIa verwendbar sind.
  • US 5,705,890 beschreibt tricyclische Benzodiazepinverbindungen, die als Plättchenaggregations-Inhibitoren (Fibrinogen bindende Inhibitoren) verwendbar sind.
  • US 5,674,865 beschreibt Benzodiazepindionverbindungen, die als Plättchenaggregations-Inhibitoren (Fibrinogen bindende Inhibitoren) verwendbar sind.
  • WO 99/15178 und WO 99/15170 beschreiben Benzazepinessigsäureverbindungen, die als Vitronektinrezeptor-Antagonisten verwendbar sind.
  • WO 99/11626 und WO 99/06049 beschreiben tricyclische Benzazepin-, Benzodiazepinacetat- und Benzazepinacetatverbindungen, die als Fibrinogen- und Vitronektinrezeptor-Antagonisten verwendbar sind.
  • WO 99/15508 beschreibt Dibenzo[a,d]cyclohepten-10-essigsäureverbindungen, die als Vitronektinrezeptor-Antagonisten verwendbar sind.
  • WO 99/15506 und WO 99/15507 beschreiben Iminobenzazulenverbindungen, die als Vitronektinrezeptor-Antagonisten verwendbar sind.
  • WO 98/18461 beschreibt 4- bis 10-gliedrige mono- oder polycyclische Verbindungen mit aromatischem oder nicht-aromatischem Ringsystem (die 0 bis 4 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffheteroatome enthalten), die als Integrinrezeptor-Antagonisten verwendbar sind.
  • Wo 97/01540 beschreibt Dibenzocycloheptenverbindungen, die als Integrinrezeptor-Antagonisten verwendbar sind.
  • WO 96/26190 beschreibt Benzodiazepin-3-on- und Benzazepin-3-onyerbindungen, die als Integrinrezeptor-Inhibitoren verwendbar sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung umfasst eine neue Klasse von Verbindungen, die zur Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten, wie durch Integrinrezeptoren vermittelte Krankheiten, verwendbar sind. Insbesondere sind die Verbindungen der Erfindung verwendbar zur Pro phylaxe und Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die durch Integrinrezeptoren, wie αvβ3, αvβ5 und αvβ6 vermittelt werden. Demgemäß umfasst die Erfindung auch die Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren zur Prophylaxe und Behandlung von durch Integrinrezeptoren vermittelten Krankheiten, wie Krebs, Tumorwachstum, Metastase, diabetische Retinopathie, Makuladegeneration, Angiogenese, Restenose, Knochenresorption, Atherosklerose, Entzündung, virale Infektion und Wundheilung, unter Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung und Zwischenprodukte und Verfahren, die zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung verwendbar sind.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden durch die folgende allgemeine Struktur: E-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-A-G wiedergegeben, worin E, B, Alk, Q, A, G, p und q nachstehend definiert sind.
  • Das Vorstehende fasst lediglich bestimmte Aspekte der Erfindung zusammen, und es ist weder beabsichtigt, noch sollte es als die Erfindung in irgendeiner Weise beschränkend ausgelegt werden.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen bereit, die verwendbar sind sowohl zur Behandlung von Krankheitszuständen, die Krebs, Tumorwachstum, Metastase, diabetische Retinopathie, Makuladegeneration, Angiogenese, Restenose, Knochenresorption, Atherosklerose, Entzündung, virale Erkrankung und Wundheilung als auch andere Krankheitszustände beinhalten, die mit den gleichen Wegen, welche die genannten Krankheitszustände bewirken, assoziiert sind, insbesondere solche, die durch Integrinrezeptoren und verwandte Wege, wie die Integrinrezeptoren αvβ3, αvβ5 und αvβ6, moduliert werden.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel E-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-A-G oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin p und q jeweils unabhängig 0 oder 1 sind;
    jedes Alk unabhängig ein Alkylrest, bevorzugt ein C1-C12-Alkylrest, bevorzugter ein C1-C8-Alkylrest und am bevorzugtesten ein C1-C6-Alkylrest ist;
    A und Q jeweils unabhängig eine Bindung, -C(X)-, -S(O)t-, -S-, -O-, -N(R1)-, -C(Y)-N(R1)-, -N(R1)-C(Y)-, -S(O)t-N(R1)-, -N(R1)-S(O)t-, -N(R1)-C(Y)-N(R1)- oder -N(R1)-S(O)t-N(R1)- oder einen Rest Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl bedeuten, wovon jeder optional mit 1 bis 3 Resten R2 substituiert ist;
    bevorzugt A und Q jeweils unabhängig eine Bindung, -C(X)-, -S(O)t-, -S-, -O-, -N(R1)-, -C(Y)-N(R1)-, -N(R1)-C(Y)-, -S(O)t-N(R1)-, -N(R1)-S(O)t-, -N(R1)-C(Y)-N(R1)- oder -N(R1)-S(O)t-N(R1)- oder einen Rest C3-C8-Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl mit 5 bis 8 Ring-gliedern oder Heteroaryl mit 5 bis 10 Ringgliedern bedeuten, wovon jeder optional mit 1 bis 3 Resten R2 substituiert ist; und
    bevorzugter A und Q jeweils unabhängig eine Bindung -C(O)-, -S(O)t-, -O-, -N(R1)-, -C(Y)-N(R1)-, -N(R1)-C(Y)-, -S(O)t-N(R1)- oder -N(R1)-S(O)t- oder einen Rest C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Heterocyclyl mit 5 bis 6 Ringgliedern oder Heteroaryl mit 5 bis 6 Ring-gliedern bedeuten, wovon jeder optional mit 1 bis 3 Resten R2 substituiert ist; und
    B eine Bindung -C(Y)-, -S(O)t-, -S-, -O-, -(N(R1)-, -C(Y)-N(R1)-, -N(R1)-C(Y)-, -S(O)t-N(R1)-, -N(R1)-S(O)t-, -N(R1)-C(Y)-N(R1)- oder -N(R1)-S(O)t-N(R1)- oder einen Rest Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl bedeutet, wovon jeder optional mit 1 bis 3 Resten R2 substituiert ist;
    bevorzugt B eine Bindung, -C(Y)-, -S(O)t-, -S-, -O-, -N(R1)-, -C(Y)-N(R1)-, -N(R1)-C(Y)-, -S(O)t-N(R1)-, -N(R1)-S(O)t-, -N(R1)-C(Y)-N(R1)- oder -N(R1)-S(O)t-N(R1)- oder einen Rest C3-C8-Acyloalkyl, Aryl, Heterocyclyl mit 5 bis 8 Ringgliedern oder Heteroaryl mit 5 bis 10 Ringgliedern bedeutet, wovon jeder optional mit 1 bis 3 Resten R2 substituiert ist;
    bevorzugter B eine Bindung, -C(Y)-, -S(O)t-, -O- oder -N(R1)- oder einen Rest Phenyl, Heterocyclyl mit 5 bis 6 Ringgliedern oder Heteroaryl mit 5 bis 6 Ringgliedern bedeutet, wovon jeder optional mit 1 bis 3 Resten R2 substituiert ist; und
    am bevorzugtesten B eine Bindung, -S(O)t-, -O- oder -N(R1)- oder einen Phenylrest bedeutet, der optional mit 1 bis 3 Resten R2 substituiert ist;
    mit der Maßgabe, dass die Gesamtzahl von Atomen, die direkt E mit G über die kürzeste Sequenz verbinden, 3 bis 12, bevorzugt 4 bis 9, bevorzugter 4 bis 7, beträgt;
    jedes X unabhängig O oder S und bevorzugt O ist;
    jedes Y unabhängig O, S, N(R1) oder N(CN) und bevorzugt O, N(R1) oder N(CN) ist;
    jedes t unabhängig 1 oder 2 und bevorzugt 2 ist;
    jedes R1 unabhängig ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist, bevorzugt jedes R1 unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein C1-C4-Alkylrest ist und am bevorzugtesten jedes R1 unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist;
    die Reste R2 jeweils unabhängig ein Halogenatom, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Halogenalkyl-, Halogenalkoxy-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyan-, Azido-, Amidino-, Guanidino-, Nitro-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest sind oder zwei benachbarte Reste R2 einen Methylendioxy-, Ethylendioxy- oder Propylendioxyrest bedeuten;
    bevorzugt die Reste R2 jeweils unabhängig ein Halogenatom, C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Halogenalkyl- mit 1 bis 3 Halogenresten, C1-C4-Halogenalkoxy- mit 1 bis 3 Halogenresten, Hydroxy-, Carboxy-, Cyan-, Azido-, Amidino-, Guanidino-, Nitro-, Amino-, C1-C4-Alkylamino- oder Di(C1-C4)alkylaminorest sind oder zwei benachbarte Reste R2 einen Methylendioxy-, Ethylendioxy- oder Propylendioxyrest bedeuten;
    bevorzugter die Reste R2 jeweils unabhängig ein Halogenatom, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Alkoxy-, C1-C3-Alkylthio-, -CF3-, -OCF3-, Hydroxy-, Cyan-, Nitro-, Amino-, C1-C4-Alkylamino- oder Di(C1-C4-alkyl)aminorest sind; und
    am bevorzugtesten die Reste R2 jeweils unabhängig ein Halogenatom, Methyl-, Methoxy-, -CF3-, -OCF3-, Hydroxy-, Cyan-, Nitro-, C1-C4-Alkylamino- oder Di(C1-C2-alkyl)aminorest sind;
    E einen -R3-, -NH-R3-, -NH-C(Y)-R3-, -C(Y)-NH-R3-, -NH-S(O)t-R3-, -S(O)t-NH-R3-, -NH-C(Y)-NH-R3-, -NH-C(Y)-O-R3-, -NH-S(O)t-NH-R3-, -NH-Alkyl-C(Y)-R3-, -NH-Alkyl-S(O)t-R3-, -NH-Alkyl-C(Y)-NH-R3- oder -NH-Alkyl-S(O)t-NH-R3-Rest bedeutet;
    bevorzugt E einen -R3-, -NH-R3-, -NH-C(Y)-R3-, -C(Y)-NH-R3-, -NH-S(O)t-R3-, -S(O)t-NH-R3-, -NH-C(Y)-NH-R3-, -NH-C(Y)-O-R3-, -NH-S(O)t-NH-R3-, -NH-(C1-C4-Alkyl)-C(Y)-R3-, -NH-(C1-C4-Alkyl)-S(O)t-R3-, -NH-(C1-C4-Alkyl)-C(Y)-NH-R3- oder -NH-(C1-C4-Alkyl)-S(O)t-NH-R3-Rest bedeutet;
    bevorzugter E einen -R3-, -NH-R3-, -NH-C(Y)-R3-, -C(Y)-NH-R3-, -S(O)t-NH-R3-, -NH-C(Y)-NH-R3-, -NH-C(Y)-O-R3- oder -NH-(C1-C4-Alkyl)-C(Y)-NH-R3-Rest bedeutet;
    bevorzugter E einen -R3-, -NH-R3-, -NH-C(Y)-R3-, -C(Y)-NH-R3-, -NH-C(Y)-NH-R3- oder -NH-C(Y)-O-R3-Rest bedeutet; und
    am bevorzugtesten E einen -R3-, -NH-R3-, -NH-C(NR1)-R1-, -C(NR1)-NH-R1-, -NH-C(NR1)-NH-R1- oder -NH-C(NR1)-O-CH3-Rest bedeutet; oder
    alternativ bevorzugt E -NH-C(NR1)-R3, -C(NR1)-NH-R3, -NH-C(NR1)-NH-R3 oder einen Rest der Formel bedeutet
    Figure 00080001
    Figure 00090001
    Figure 00100001
    wobei jede Formel optional mit 1 bis 2 Resten R2 substituiert ist; worin n 1 bis 4, bevorzugt 1 bis 3, bevorzugter 1 bis 2 ist; und
    bevorzugter E -NH-C(NR1)-R3, -C(NR1)-NH-R3, -NH-C(NR1)-NH-R3 oder einen Rest der Formel bedeutet
    Figure 00100002
    wobei jede Formel optional mit 1 bis 2 Resten R2 substituiert ist;
    R3 ein Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylrest ist, worin die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylreste optional mit 1 bis 3 Resten R2 substituiert sind;
    bevorzugt R3 ein Aryl-, Aryl-C1-C10-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-C10-alkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-C1-C10-alkylrest ist, worin die Heteroaryl- und Heterocyclylreste 5 bis 15 Ringglieder haben und die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylreste optional mit 1 bis 3 Resten R2 substituiert sind;
    bevorzugter R3 ein Aryl-, Aryl-C1-C4-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-C4-alkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-C1-C4-alkylrest ist, worin die Heteroaryl- oder Heterocyclylreste 5 bis 15 Ringglieder haben und die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylreste optional mit 1 bis 3 Resten R2 substituiert sind;
    bevorzugter R3 ein Aryl-, Aryl-C1-C4-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1-C4-alkylrest ist, worin der Heteroarylrest 5 bis 15 Ringglieder hat und die Aryl- und Heteroarylreste optional mit 1 bis 3 Resten R2 substituiert sind;
    bevorzugter R3 ein Heteroarylrest mit 5 bis 15 Ringgliedern ist und optional mit 1 bis 3 Resten R2 substituiert ist;
    am bevorzugtesten R3 ein Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringgliedern ist und optional mit 1 bis 3 Resten R2 substituiert ist;
    G ein Rest der Formeln
    Figure 00110001
    ist, worin W1 C-R15 oder N ist, W2 C-R16 oder N ist, W3 C-R17 oder N ist und W4 C-R18 oder N ist, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als 2 von W1, W2, W3 oder W4 N bedeuten;
    bevorzugter G ein Rest der Formel
    Figure 00110002
    ist; oder
    alternativ bevorzugter G ein Rest der Formel
    Figure 00120001
    ist.
  • Alternativ ist G ein Rest der Formel
    Figure 00120002
    worin W1 C-R15 ist, W2 C-R16 ist, W3 C-R17 ist und W4 C-R18 ist.
  • Die Reste R15, R17 und R18 sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Halogen-, Hydroxy-, Cyan-, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Alkoxy-, -CF3- oder -OCF3-Rest; und
    am bevorzugtesten sind R15, R17 und R18 jeweils unabhängig ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Bromatom, Hydroxy-, Cyan-, Methyl-, Methoxy-, -CF3- oder -OCF3-Rest; und
    R16 ein Wasserstoff-, Halogenatom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyan-, Aminorest, -R9, -S(O)t-R9, -O-R9, -N(R1)-R9, -C(O)-N(R1)-R9, -N(R1)-C(O)-H, -N(R1)-C(O)-R9, -S(O)t-N(R1)-R9 oder -N(R1)-S(O)t-R9 ist; und
    am bevorzugtesten R16 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Bromatom, Hydroxy-, Cyan-, Aminorest, -R9, -S(O)t-R9, -O-R9, -N(R1)-R9, -C(O)-N(R1)-R9, -N(R1)-C(O)-H, -N(R1)-C(O)-R9, -S(O)t-N(R1)-R9 oder -N(R1)-S(O)t-R9 ist;
    mit der Maßgabe, dass die vereinigte Gesamtzahl von Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylresten in R15, R16, R17 und R18 0 bis 1 beträgt;
    jedes R9 unabhängig ein C1-C4-Alkyl-, -CF3-, Phenyl-C1-C4-alkyl- oder Phenylrest ist, worin jeder Phenylrest optional mit 1 bis 3 Resten R2 substituiert ist; und
    am bevorzugtesten jedes R9 unabhängig ein C1-C4-Alkyl-, -CF3-, Phenyl-C1-C2-alkyl- oder Phenylrest ist, worin jeder Phenylrest optional mit 1 bis 3 Resten R2 substituiert ist;
    X2, X3 und X6 jeweils unabhängig ein -CHR6-Rest sind,
    Z1 C-R6 ist;
    R10 und R12 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Hydroxy- oder C1-C2-Alkylrest sind; am bevorzugtesten R10 und R12 jeweils ein Wasserstoffatom sind;
    mit der Maßgabe, dass die vereinigte Gesamtzahl von Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylresten in X2, X3, X6, R10 und R12 0 bis 2, bevorzugt 0 bis 1, beträgt;
    jedes R6 unabhängig ein Wasserstoffatom, Hydroxy- oder C1-C2-Alkylrest ist und am bevorzugtesten jedes R6 ein Wasserstoffatom ist; und
    jedes R7 unabhängig ein Phenyl-, Phenyl-C1-C2-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-C2-alkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-C1-C3-alkylrest ist, wobei jeder von ihnen optional mit 1 bis 3 Resten R2 substituiert ist, und worin die Heteroaryl- und Heterocyclylreste 5 bis 6 Ringglieder haben; und
    R4 ein C1-C4-Alkylrest ist, der mit einem Carboxy-, Tetrazolyl- oder -CO2R8-Rest substituiert ist, und optional mit einem Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylrest substituiert ist, wobei jeder von ihnen optional mit 1 bis 3 Resten R2 substituiert ist,
    bevorzugter R4 ein C1-C4-Alkylrest ist, der mit einem Carboxy- oder -CO2R8-Rest substituiert ist; und am bevorzugtesten R4 ein C1-C2-Alkylrest ist, der mit einem Carboxy- oder -CO2R8-Rest substituiert ist;
    R8 ein C1-C4-Alkylrest ist, der optional mit einem Aryl- oder Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ring-gliedern substituiert ist, worin die Aryl- und Heteroarylreste optional mit 1 bis 3 Resten R2 substituiert sind;
    bevorzugter R8 ein C1-C4-Alkylrest ist, der optional mit einem Phenylrest substituiert ist, worin der Phenylrest optional mit 1 bis 3 Resten R2 substituiert ist; und am bevorzugtesten R8 ein C1-C2-Alkylrest ist.
  • In einem anderen Aspekt wird die Verwendung der vorstehenden Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung von Krankheitszuständen, bei denen Tumorwachstum, Metastase, diabetische Retinopathie, Makuladegeneration, Angiogenese, Restenose, Knochenresorption, Atherosklerose, Entzündung, virale Erkrankung oder Wundheilung beteiligt sind, bereitgestellt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung der vorstehenden Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Modulierung, bevorzugt Hemmung, eines oder mehrerer Integrinrezeptoren bereitgestellt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung der vorstehenden Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Modulierung, bevorzugt Hemmung, eines oder mehrerer Vitronektinrezeptoren bereitgestellt.
  • In einer verwandten Ausführungsform wird die Verwendung der vorstehenden Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Modulierung, bevorzugt Hemmung, von αvβ3- und/oder αvβ5- und/oder αvβ6-Rezeptoren bereitgestellt.
  • Eine zusätzlich bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfasst die Verwendung der vorstehenden Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung eines durch einen Integrinrezeptor vermittelten Krankheitszustandes. So können z. B. die Verbindungen der Erfindung eine durch einen Integrinrezeptor vermittelte Reaktion modulieren, z. B. durch Antagonisieren einer oder mehrerer Vitronektinrezeptoren-Reaktionen. Besonders bevorzugt in dieser Ausführungsform ist die Hemmung der αvβ3- und/oder αvβ5- und/oder αvβ6-Rezeptor-Reaktion.
  • Die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung sind verwendbar zur Verwendung in der Prophylaxe und/oder Behandlung (umfassend die Verabreichung an ein Warmbluttier, wie ein Säuger (z. B. ein Mensch, Pferd, Schaf, Schwein, Maus, Ratte und Rind), einer wirksamen Menge einer solchen Verbindung oder Zusammensetzung) und (1) Erkrankungen und Störungen, die durch Modulieren eines oder mehrerer Integrinrezeptoren verursacht oder erleichtert werden können, wie durch Antagonisieren ei nes oder mehrerer Integrinrezeptoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Störungen, die durch einen oder mehrere Integrinrezeptoren induziert oder erleichtert werden; (2) Erkrankungen und Störungen, die durch Modulieren eines oder mehrerer Vitronektinrezeptoren verursacht oder erleichtert werden können, wie durch Antagonisieren eines oder mehrerer Vitronektinrezeptoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Störungen, die durch einen oder mehrere Vitronektinrezeptoren induziert oder erleichtert werden; (3) Erkrankungen und Störungen, die durch Modulieren der αvβ3- und/oder αvβ5- und/oder αvβ6-Rezeptor-Reaktion verursacht oder erleichtert werden können, wie durch Hemmung der αvβ3-und/oder αvβ5- und/oder αvβ6-Rezeptor-Reaktion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Störungen, die durch die αvβ3- und/oder αvβ5- und/oder αvβ6-Rezeptor-Reaktion induziert oder erleichtert werden; oder (4) Krankheitszustände, die Krebs, wie Tumorwachstum, Metastase, diabetische Retinopathie, Makuladegeneration, Angiogenese, Restenose, Knochenresorption, wie Osteoporose, Osteoarthritis, Knochenbildung, Knochenverlust, Hyperparathyroeidismus, Paget-Krankheit, Hyperkalzämie der Malignität, osteolytische Läsionen, Behcet-Krankheit, Osteomalazie, Hyperostose oder Osteoperose, Atherosklerose, Entzündung, wie rheumatoide Arthritis, Schmerzen, Psoriasis oder Allergien, virale Erkrankung oder Wundheilung, umfassen.
  • Wie hierin verwendet, sollen die folgenden Ausdrücke die folgenden Bedeutungen haben:
    "Alkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen gesättigten oder teilweise ungesättigten (vorausgesetzt, dass wenigstens zwei Kohlenstoffatome vorliegen) geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest, der die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen enthält, bevorzugt 1 bis 18 Kohlenstoffatome (C1-C18), bevorzugter 1 bis 12 Kohlenstoffatome (C1-C12), bevorzugter 1 bis 8 Kohlenstoffatome (C1-C8), bevorzugter 1 bis 6 Kohlenstoffatome (C1-C6), bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatome (C1-C4), bevorzugter 1 bis 3 Kohlenstoffatome (C1-C3) und am bevorzugtesten 1 bis 2 Kohlenstoffatome (C1-C2). Beispiele solcher Reste umfassen Methyl, Ethyl, Vinyl, n-Propyl, Allyl, Isopropyl, n-Butyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, sec-Butyl, sec-Butenyl, t-Butyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 3-Methylbutenyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 2,2-Dimethylbutyl und 2,3-Dimethylbutyl. Ein teilweise ungesättigtes Alkyl hat bevorzugt wenigstens eine Doppel- oder Dreifachbindung, bevorzugter 1 bis 3 Doppel- oder Dreifachbindungen, bevorzugter 1 bis 2 Doppel- oder Dreifachbindungen und am bevorzugtesten eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung. "Alkyl" kann auch einen zweiwertigen Alkylrest, wie Arylalkyl-, bedeuten.
  • "Alkoxy", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest des Typs "R-O-", worin "R" ein Alkylrest, wie vorstehend definiert, ist und "O" ein Sauerstoffatom ist. Beispiele solcher Alkoxyreste umfassen Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy und Allyloxy.
  • "Alkylthio", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest des Typs "R-S-", worin "R" ein Alkylrest, wie vorstehend definiert, ist und "S" ein Schwefelatom ist. Beispiele solcher Alkylthioreste umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio und Allylthio.
  • Der Ausdruck "carbocyclisch", allein oder in Kombination, bezieht sich auf eine organische cyclische Komponente, in welcher das cyclische Gerüst nur aus Kohlenstoffatomen besteht, während der Ausdruck "heterocyclisch", allein oder in Kombination, sich auf eine organische cyclische Komponente bezieht, in welcher das cyclische Gerüst ein oder mehrere, bevorzugt 1 bis 4, bevorzugter 1 bis 3, am bevorzugtesten 1 bis 2, Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, und das Kohlenstoffatome enthalten oder nicht enthalten kann.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl", allein oder in Kombination, bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte (bevorzugt 1 bis 2 Doppelbindungen, bevorzugter eine Doppelbindung) carbocyclische Komponente, welche die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen enthält, bevorzugt 3 bis 12 Ringglieder, bevorzugter 3 bis 8 Ringglieder und am bevorzugtesten 3 bis 6 Ringglieder. So bezieht sich z. B. der Ausdruck "C3-C10-Cycloalkyl" auf einen organischen cyclischen Substituent, in welchem 3 bis 10 Kohlenstoffatome einen drei-, vier-, fünf-, sechs-, sieben-, acht-, neun- oder zehngliedrigen Ring bilden, einschließlich z. B. ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylring. Wie hierin verwendet, kann sich "Cycloalkyl" auch auf zwei oder mehr cyclische Ringsysteme beziehen, die zur Bildung bicyclischer, tricyclischer oder anderer ähnlicher Brückenverbindungen (z. B. Norbornanyl, Norbornenyl, Adamantyl usw.) kondensiert sind.
  • "Aryl" bezieht sich auf eine aromatische carbocyclische Gruppe mit einem einzigen Ring, z. B. ein Phenylring, mehrere Ringe, z. B. Biphenyl oder mehrere kondensierte Ringe, in welchen wenigstens ein Ring aromatisch ist, z. B. Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Anthryl oder Phenanthryl, die unsubstituiert oder mit einem oder mehreren (bevorzugt 1 bis 5, be vorzugter 1 bis 4, bevorzugter 1 bis 3, am bevorzugtesten 1 bis 2) anderen Substituenten, wie vorstehend definiert, substituiert sein kann. Die an einen Phenylringteil einer Arylkomponente in den Verbindungen dieser Erfindung gebundenen Substituenten können in den ortho-, meta- oder para-Orientierungen angeordnet sein. Beispiele von typischen Arylkomponenten, die von dem Bereich der vorliegenden Erfindung umfasst sind, können umfassen, sind aber nicht beschränkt auf die Folgenden:
    Figure 00170001
  • "Arylalkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, worin ein Wasserstoffatom durch einen Arylrest ersetzt ist, wie Benzyl, und z. B. bedeutet "Aryl-C1-C4-alkyl", allein oder in Kombination, einen C1-C4-Alkylrest, wie vorstehend definiert, worin ein Wasserstoffatom durch einen Arylrest ersetzt ist.
  • "Heterocyclus" bezieht sich auf eine gesättigte, ungesättigte oder aromatische carbocyclische Gruppe mit einem einzigen Ring, mehreren Ringen oder mehreren kondensierten Ringen und mit wenigstens einem Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, in wenigstens einem der Ringe. "Heteroaryl" bezieht sich auf einen Heterocyclus, in welchem wenigstens ein Ring aromatisch ist. Weiter können bi- oder tricyclische Heteroarylkomponenten wenigstens einen Ring enthalten, der entweder vollständig oder teilweise gesättigt ist. Jede der Heteroarylgruppen kann unsubstituiert oder optional mit einer oder mehreren Gruppen, wie vorstehend definiert, und einer oder mehreren, bevorzugt 1 bis 2, bevorzugter einer, "Oxo"-gruppe substituiert sein. "Heterocyclyl" bezieht sich auf einen gesättigten oder teilweise ungesättigten, bevorzugt eine Doppelbindung, monocyclischen oder bicyclischen, bevorzugt monocylischen, Heterocyclusrest, der wenigstens ein, bevorzugt 1 bis 4, bevorzugter 1 bis 3, noch bevorzugter 1 bis 2, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom-Ringglieder enthält und bevorzugt 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring, bevorzugter 5 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und noch bevorzugter 5 bis 6 Ringglieder in jedem Ring hat. "Heterocyclyl" soll Sulfon- und Sulfoxidderivate von Schwefelringgliedern und N-Oxide von tertiären Stickstoffringgliedern und carbocyclische kondensierte, bevorzugt 3 bis 6 Ringkohlenstoffatome und bevorzugter 5 bis 6 Ringkohlenstoffatome, umfassen. Jede der Heterocyclylgruppen kann unsubstituiert oder optional mit einer oder mehreren Gruppen, wie vorstehend definiert, und einer oder mehreren, bevorzugt 1 bis 2, bevorzugter einer, "Oxo"-gruppe substituiert sein.
  • Der Fachmann erkennt, dass Heterocycluskomponenten in einigen isomeren Formen vorliegen können, die alle von der vorliegenden Erfindung umfasst sind. So ist z. B. eine 1,3,5-Triazinkomponente isomer zu einer 1,2,4-Triazingruppe. Solche Positionsisomere sind in dem Bereich der vorliegenden Erfindung zu berücksichtigen. In gleicher Weise können die Heterocyclyl- oder Heteroarylgruppen an andere Komponenten in den Verbindungen der Erfindung gebunden sein. Der Bindungspunkt bzw. die Bindungspunkte an diese anderen Komponenten ist bzw. sind nicht als den Bereich der Erfindung beschränkend auszulegen. Daher kann z. B. eine Pyridylkomponente an andere Gruppen durch die 2-, 3- oder 4-Stellung der Pyridylgruppe gebunden sein, und ein Piperidinyl kann an andere Gruppen durch die Stickstoff- oder Kohlenstoffatome der Piperidinylgruppe gebunden sein. Alle solche Konfigurationen sind als in dem Bereich der vorliegenden Erfindung befindlich auszulegen.
  • Beispiele von heterocyclischen oder Heteroarylkomponenten, die von dem Bereich der vorliegenden Erfindung umfasst sind, können die Folgenden umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt:
    Figure 00190001
  • Heterocyclus "kondensiert" bildet ein Ringsystem, in welchem eine Heterocyclyl- oder Heteroarylgruppe und eine Cycloalkyl- oder Arylgruppe zwei Kohlenstoffatome gemeinsam haben, z. B. Indol, Isochinolin, Tetrahydrochinolin und Methylendioxybenzol.
  • "Benzo", allein oder in Kombination, bedeutet einen von Benzol abgeleiteten zweiwertigen Rest C6H4=. "Benzo kondensiert" bildet ein Ringsystem, in welchem Benzol und eine Cycloalkyl- oder Arylgruppe zwei Kohlenstoffatome gemeinsam haben, z. B. Tetrahydronaphthylen.
  • Der Ausdruck "Halo" oder "Halogen" bezieht sich auf ein Halogenatom, das Fluor, Chlor, Brom und Iod umfassen kann. Bevorzugte Halogengruppen umfassen Chlor, Brom und Fluor, wobei Chlor und Fluor besonders bevorzugt sind.
  • "Halogenalkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, in welchem wenigstens ein Wasserstoffatom, bevorzugt 1 bis 3, durch ein Halogenatom, bevorzugt Fluor- oder Chloratome, ersetzt ist. Beispiele solcher Halogenalkylreste umfassen 1,1,1-Trifluorethyl, Chlormethyl, 1-Bromethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Bis(trifluormethyl)methyl.
  • Die folgende Tabelle definiert durch Beispiele bestimmte Ringstrukturabkürzungen, die hierin verwendet werden:
    Figure 00200001
    Figure 00210001
    Figure 00220001
  • Bestimmte hierin verwendete Symbole sollen die folgenden Bedeutungen haben:
    Figure 00220002
  • Es wird darauf hingewiesen, dass Verbindungen der Erfindung Gruppen enthalten können, die in tautomeren Formen vorliegen können, wie cyclische und acyclische Amidin- und Guanidingruppen, mit Heteroatom substituierte Heteroarylgruppen (Y = 0, S, NR) und Ähnliche
    Figure 00230001
    und obwohl eine Form hierin genannt, beschrieben, gezeigt und/oder beansprucht ist, sollen alle tautomeren Formen inhärent in einer solchen Bezeichnung, Beschreibung, Wiedergabe, und/oder einem solchen Anspruch umfasst sein.
  • "Modulieren", wie hierin verwendet, bezieht sich auf die Fähigkeit einer Verbindung dieser Erfindung, mit einem Rezeptor, einem Targetgen oder einem anderen Genprodukt wechselzuwirken, um (a) die Aktivität dieses Rezeptors, Targetgens oder anderen Genprodukts oder die biologische Wirkung (z. B. als ein Agonist) aufzuregeln oder (b) den Rezeptor, das Targetgen oder das andere Genprodukt oder die andere biologische Wirkung abzuregeln, insbesondere, indem sie als Antagonist für den Rezeptor, das Targetgen oder das andere Genprodukt wirkt. Zusätzlich ist durch "Modulieren" die Fähigkeit einer Verbindung der Erfindung umfasst, eine erwünschte biologische Reaktion zu bewirken, selbst wenn diese Reaktion stromaufwärts oder stromabwärts von einem oder mehreren Schritten in einem Signalweg von dem betreffenden Rezeptor, Targetgen oder anderen Genprodukt auftritt. So können z. B. die Verbindungen der Erfindung die erwünschte Wirkung durch Wechselwirken mit einem Integrinrezeptor, insbesondere einem Vitronektinrezeptor, wie der αvβ3- und/oder αvβ3- und/oder αvβ6-Rezeptor, bereitstellen, um als Agonist oder Antagonist zu diesem Rezeptor oder an einem gewissen Punkt, entweder stromaufwärts oder stromabwärts in dem Signalweg für den Rezeptor zu wirken, um die erwünschte therapeutische oder prophylaktische Reaktion zu bewirken.
  • "Pharmazeutisch annehmbares Salz", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein organisches oder anorganisches Salz, das bei der Behandlung eines Warmbluttieres verwendbar ist. Solche Salze können Säureadditionssalze oder basische Additionssalze sein, abhängig von der Natur der Verbindung dieser Erfindung. Für Beispiele von "pharmakologisch annehmbaren Salzen" vgl. Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977). Wie hierin verwendet, umfasst "Warmbluttier" einen Säuger, einschließlich ein Glied aus der Familie des Menschen, des Pferdes, des Schweines, des Rindes, der Maus, des Hundes und der Katze.
  • In dem Fall einer sauren Komponente in einer Verbindung dieser Erfindung kann ein Salz durch Behandlung einer Verbindung dieser Erfindung mit einer basischen Verbindung, insbesondere einer anorganischen Base, gebildet werden. Bevorzugte anorganische Salze sind solche, die mit Alkali- und Erdalkalimetallen, wie Lithium, Natrium, Kalium, Barium und Calcium, gebildet werden. Bevorzugte Salze mit organischen Basen umfassen z. B. Ammonium-, Dibenzylammonium-, 2-Hydroxyethylammonium-, Bis(2-hydroxyethyl)ammonium-, Phenylethylbenzylamin- und Dibenzylethylendiaminsalze. Andere Salze von sauren Komponenten können z. B. solche Salze umfassen, die mit Procain, Chinin und N-Methylglucosamin gebildet sind, und Salze, die mit basischen Aminosäuren, wie Glycin, Ornithin, Histidin, Phenylglycin, Lysin und Arginin, gebildet sind. Ein besonders bevorzugtes Salz ist ein Natrium- oder Kaliumsalz einer Verbindung dieser Erfindung.
  • Mit Bezug auf basische Komponenten wird ein Salz durch die Behandlung einer Verbindung dieser Erfindung mit einer sauren Verbindung, insbesondere einer anorganischen Säure, gebildet. Bevorzugte anorganische Salze dieses Typs können z. B. die Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel- oder Phorphorsäuresalze umfassen. Bevorzugte organische Salze dieses Typs können z. B. Salze umfassen, die mit Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Palmitinsäure, Cholsäure, Pamoasäure, Schleimsäure, d-Glutaminsäure, d-Camphersäure, Glutarsäure, Glycolsäure, Phthalsäure, Weinsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Sorbinsäure, Purinsäure, Benzoesäure und Zimtsäure gebildet sind. Ein besonders bevorzugtes Salz dieses Typs ist ein Hydrochlorid- oder Sulfatsalz einer Verbindung dieser Erfindung.
  • Ebenfalls umfasst sind pharmazeutisch annehmbare Ester einer Carbonsäure oder Hydroxyl enthaltenden Gruppe, einschließlich ein metabolisch labiler Ester oder eine Prodrug-Form einer Verbindung dieser Erfindung. Ein metabolisch labiler Ester ist ein Ester, der z. B. einen Anstieg in Blutwerten hervorrufen und die Wirksamkeit der entsprechenden nicht-veresterten Form der Verbindung verlängern kann. Eine Prodrug-Form ist eine Form, die keine aktive Form des verabreichten Moleküls ist, sondern die nach einer gewissen in vivo-Aktivität oder Biotransformation, wie Stoffwechsel, z. B. enzymatische oder hydrolytische Spaltung, therapeutisch aktiv wird. Bezüglich einer allgemeinen Diskussion von Prodrugs umfassenden Estern vgl. Svensson und Tunek, Drug Metabolism Reviews 165 (1988) und Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985).
  • Beispiele eines maskierten Carboxylatanions umfassen eine Vielzahl von Estern, wie Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl), Cycloalkyl (z. B. Cyclohexyl), Aralkyl (z. B. Benzyl, p-Methoxybenzyl) und Alkylcarbonyloxyalkyl (z. B. Pivaloyloxymethyl). Amine sind als Arylcarbonyloxymethyl-substituierte Derivate maskiert worden, die durch Esterasen in vivo gespalten werden, wobei der freie Wirkstoff und Formaldehyd freigesetzt werden (Bungaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Wirkstoffe, die eine saure NH-Gruppe, wie Imidazol, Imid und Indol, enthalten, sind auch mit N-Acyloxymethylgruppen maskiert worden (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Hydroxygruppen sind als Ester und Ether maskiert worden. EP 039,051 (Sloan und Little, 4/11/81) beschreiben Mannich-Base-Hydroxamsäure-Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung. Ester einer Verbindung dieser Erfindung können z. B. sowohl die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester als auch andere geeignete Ester umfassen, die von einer sauren Komponente und einer Hydroxyl enthaltenden Komponente gebildet sind. Metabolisch labile Ester können z. B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isopropoxymethyl, α-Methoxyethyl, Gruppen, wie α-(C1-C4)Alkyloxy)ethyl, z. B. Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Propoxyethyl, Isopropoxyethyl usw., 2-Oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylgruppen, wie 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl usw., C1-C3-Alkylthiomethylgruppen, z. B. Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Isopropylthiomethyl usw., Acyloxymethylgruppen, z. B. Pivaloyloxymethyl, α-Acetoxymethyl, Ethoxycarbonyl-1-methyl oder α-acyloxy-α-substituierte Methylgruppen, z. B. α-Acetoxyethyl umfassen.
  • Zusätzlich können die Verbindungen der Erfindung ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome haben und daher in stereoisomeren Formen vorliegen. Alle Stereoisomere sollen in dem Bereich der vorliegenden Erfindung enthalten sein. Wie verwendet, bezieht sich "Stereoisomer" oder "stereoisomer" auf eine Verbindung, die das gleiche Molekulargewicht, die gleiche chemische Zusammensetzung und die gleiche Konstitution hat wie eine andere Verbindung, wo aber die Atome derart kopiert sind, dass ihre Orientierung im dreidimensionalen Raum verschieden ist. Solche Stereoisomere können als enantiomere Mischungen, Diastereomere vorliegen oder können in einzelne stereoisomere Komponenten (z. B. spezifische Enantiomere) durch Verfahren aufgetrennt werden, die dem Fachmann bekannt sind.
  • In gleicher Weise können die Verbindungen dieser Erfindung als Isomere vorliegen, d. h. Verbindungen der gleichen Molekularformel, in welcher aber die Atome relativ zueinander verschieden angeordnet sind. Dem Fachmann ist bekannt, dass es möglich ist, Verbindun gen dieser Erfindung herzustellen, in welchen ein oder mehrere der Substituenten relativ zu den anderen Atomen in dem Molekül umgekehrt angeordnet sind. Das heißt, der einzuführende Substituent kann der gleiche sein wie der genannte mit der Ausnahme, dass er in das Molekül in umgekehrter Orientierung eingeführt ist. Der Fachmann erkennt, dass diese isomeren Formen der Verbindungen dieser Erfindung als von dem Bereich der vorliegenden Erfindung umfasst auszulegen sind.
  • Ferner können die Verbindungen der Erfindung als kristalline Feststoffe vorliegen, die aus üblichen Lösemitteln, wie Ethanol, N,N-Dimethylformamid oder Wasser, kristallisiert werden können. Daher können kristalline Formen der Verbindungen der Erfindung als Solvate und/oder Hydrate der Stammverbindungen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze vorliegen. Alle solche Formen sind gleicherweise als in den Bereich der Erfindung fallend auszulegen.
  • Obwohl es möglich sein kann, eine Verbindung der Erfindung allein zu verabreichen, ist in den beschriebenen Verfahren die verabreichte Verbindung normalerweise als ein aktiver Bestandteil in einer pharmazeutischen Formulierung vorhanden. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird daher eine Formulierung bereitgestellt, die eine Verbindung dieser Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipiens dafür enthält.
  • Die in den genannten therapeutischen Verfahren verwendete Zusammensetzung kann in einer Vielzahl von Formen vorliegen. Diese umfassen z. B. feste, halbfeste und flüssige Dosierformen, wie Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Lösungen oder Suspensionen, Liposomen, injizierbare und infundierbare Lösungen. Die bevorzugte Form hängt von der beabsichtigten Verabreichungsart und der therapeutischen Anwendung ab. Überlegungen zum Herstellen geeigneter Formulierungen sind dem Fachmann bekannt und sind z. B. in Goodman und Gilman's: "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8. Aufl., Pergamon Press, Gilman et al., Hrsg. (1990) und "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18. Aufl., Mack Publishing Co., A. Gennaro, Hersg. (1990) beschrieben. Verfahren zur Verabreichung sind darin diskutiert, z. B. für orale, topische, intravenöse, intraperitoneale oder intramuskuläre Verabreichung. Pharmazeutisch annehmbare Träger, Verdünnungsmittel und Exzipienzien sind gleicherweise darin diskutiert. Typische Träger, Verdünnungsmittel und Exzipienzien können Wasser (z. B. Wasser für die Injektion), Puffer, Lactose, Stärke und Sucrose umfassen.
  • Wie bemerkt, kann eine Verbindung der Erfindung oral, topisch oder parenteral (z. B. intravenös, intraperitoneal, intramuskulär, subkutan) verabreicht oder als trockenes Pulver, Aerosol oder Zerstäubung für pulmonare Verabreichung inhaliert werden. Solche Formen der Verbindungen der Erfindung können durch übliche Maßnahmen zum Herstellen von Aerosolen oder zum Verabreichen von Trockenpulvermedikationen unter Verwendung von Vorrichtungen, wie z. B. Dosierinhalatoren, Nasensprüher, Trockenpulverinhalatoren, Vernebelungsvorrichtungen oder Ultraschallvernebelungsvorrichtungen, verabreicht werden. Solche Vorrichtungen können optional ein um eine Öffnung angepasstes Mundstück enthalten. In einigen Fällen kann es erwünscht sein, die erwünschte Verbindung der Erfindung durch kontinuierliche Infusion, wie durch eine kontinuierliche Infusionspumpe oder unter Verwendung einer transdermalen Verabreichungsvorrichtung, wie ein Kissen, zu verabreichen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch als ein Aerosol verabreicht werden. Der Ausdruck "Aerosol" umfasst jede suspendierte Phase einer Verbindung der Erfindung auf Gasbasis, die befähigt ist, in die Bronchiolen oder Nasengänge inhaliert zu werden. Speziell umfasst Aerosol eine Suspension von Tröpfchen der erwünschten Verbindung auf Gasbasis, wie sie in einer Dosierinhalationsvorrichtung oder einer Vernebelungsvorrichtung oder einem Nebelsprüher hergestellt werden kann. Aerosol umfasst auch eine Trockenpulverzusammensetzung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, suspendiert in Luft oder einem anderen Trägergas, die z. B. durch Insufflatioin aus einer Inhalationsvorrichtung verabreicht werden kann.
  • Für Lösungen, die bei der Herstellung von Aerosolen der Erfindung verwendet werden, beträgt der bevorzugte Konzentrationsbereich der Verbindungen der Erfindung 0,1 bis 100 mg/ml, bevorzugter 0,1 bis 30 mg/ml und am bevorzugtesten 1 bis 10 mg/ml. Gewöhnlich sind die Lösungen mit einem physiologisch verträglichen Puffer, wie Phosphat oder Bicarbonat, gepuffert. Der gewöhnliche pH-Bereich beträgt 5 bis 9, bevorzugt 6,5 bis 7,8 und bevorzugter 7,0 bis 7,6. Typischerweise wird Natriumchlorid zugesetzt, um die Osmolarität auf den physiologischen Bereich, bevorzugt innerhalb von 10% des isotonischen Wertes, einzustellen. Die Formulierung solcher Lösungen zum Herstellen von Aerosol-Inhalationsmitteln wird z. B. in Remington's, supra, diskutiert, vgl. auch Ganderton und Johens, "Drug Delivery to the Respiratory Tract, Ellis Horwood (1987), Gonda, "Critical Review in Therapeutic Drug Carrier Systems" 6, 273-313 (1990) und Raeburn et al., J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 27, 143-159 (1992).
  • Lösungen einer Verbindung der Erfindung können in Aerosole durch jedes der bekannten Verfahren umgewandelt werden, die routinemäßig zur Herstellung von Aerosol-Inhalationsarzneimitteln verwendet werden. Im Allgemeinen umfassen solche Verfahren das Beaufschlagen mit Druck oder das Bereitstellen einer Einrichtung zum Beaufschlagen eines Behälters der Lösung mit Druck, gewöhnlich mit einem inerten Trägergas, und das Durchleiten des mit Druck beaufschlagten Gases durch eine kleine Öffnung, wodurch Tröpfchen der Lösung in den Mund und den Rachen des Tieres, an welches der Wirkstoff zu verabreichen ist, geführt werden. Typischerweise ist ein Mundstück an dem Auslass der Öffnung angebracht, um die Verabreichung in den Mund und den Rachen zu erleichtern.
  • In einer Ausführungsform umfassen Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung Lösungen der Verbindungen der Erfindung, die mit einem der üblichen Mittel zum Herstellen von Aerosolen bei der Medikation von Asthma, wie Dosierinhalatoren, Vernebelungsvorrichtungen oder Ultraschallvernebelungsvorrichtungen, verbunden oder darin enthalten sind. Optional können solche Vorrichtungen ein um die Öffnung angeordnetes Mundstück enthalten.
  • Ferner wird eine Vorrichtung bereitgestellt, die eine Lösung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in einem Nasensprüher enthalten kann.
  • Ein trockenes Pulver, das eine Verbindung der Erfindung, optional mit einem Exzipiens umfasst, ist eine andere Ausführungsform. Dies kann durch eine Wirkstoffpulverinhalationsvorrichtung, die das beschriebene Pulver enthält, verabreicht werden.
  • Pulver können mit Hilfe aller geeigneter Pulvergrundlagen, z. B. Talk, Lactose, Stärke und Ähnliches, hergestellt werden. Tropfen können mit einer wässrigen Grundlage oder einer nicht-wässrigen Grundlage, die auch ein oder mehrere Dispergiermittel, Suspendiermittel und Lösungsvermittler enthalten, formuliert werden.
  • Jede der Formulierungen der Erfindung kann auch ein oder mehrere Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel, z. B. Methylhydroxybenzoat, Ethylhydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Chlorkresol und Benzalkoniumchloride enthalten. Zusätzlich können die Formulierungen andere aktive Bestandteile enthalten.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch parenterale oder orale Verabreichung für die prophylaktische und/oder therapeutische Behandlung verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer Vielzahl von Einheits dosierformen, abhängig von der Verabreichungsmethode, verabreicht werden. So können z. B. Einheitsdosierformen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln und Dragees umfassen.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen können intravenös verabreicht werden. Daher stellt die Erfindung weiter Formulierungen für die intravenöse Verabreichung bereit, die eine Verbindung der Erfindung, aufgelöst oder suspendiert in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel dafür, enthalten. Es kann eine Vielzahl von wässrigen Trägern verwendet werden, z. B. Wasser, gepuffertes Wasser oder andere Pufferlösungen und Kochsalzlösung. Die erhaltenen wässrigen Lösungen können wie sie sind zur Verwendung verpackt oder lyophilisiert werden, wobei die lyophilisierte Präparation vor der Verabreichung mit einer sterilen wässrigen Lösung vereinigt wird. Die sterile wässrige Lösung für das lyophilisierte Produkt kann als Kit zur Verwendung mit der lyophilisierten Formulierung verpackt werden. Die Zusammensetzungen können pharmazeutisch annehmbare Substanzen enthalten zum Unterstützen der Verabreichung und um physiologische Bedingungen näher nachzuahmen. Solche Substanzen können z. B. pH-einstellende Substanzen, wie Säuren, Basen oder Puffer, die Tonizität einstellende Agenzien und Netzmittel umfassen. Solche Substanzen können umfassen, sind aber nicht beschränkt auf z. B. Natriumhydroxid, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Natriumacetat, Natriumlactat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Sorbitanmonolaurat und Triethanolaminoleat oder andere Mittel zum Aufrechterhalten des pH auf einen bestimmten Wert, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Für feste Formulierungen können Träger, Verdünnungsmittel und Exzipienzien, die dem Fachmann bekannt sind, verwendet werden. Solche Träger, Verdünnungsmittel und Exzipienzien können z. B. Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Sucrose oder einen anderen festen Polyolzucker und Magnesiumcarbonat umfassen. Für die orale Verabreichung wird eine pharmazeutisch annehmbare Formulierung hergestellt durch Vermischen eines der üblichen Träger, Verdünnungsmittel und Exzipienzien, wie die vorstehend genannten, mit 0,1 bis 95% einer Verbindung der Erfindung.
  • Die bevorzugte Dosierung zur Verwendung in den Verfahren der Erfindung liegt jedoch in dem Bereich von 0,01 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt von 0,1 mg/kg bis 50 mg/kg, bis zu viermal pro Tag. Wie auch immer die Dosierform ist, erkennt der Fachmann, dass die verabreichte Dosierung an Faktoren, wie das Alter, das Gewicht und den Zustand des betroffenen Patienten anzupassen ist. Dem Praktiker ist es bekannt, wie die Dosierung anzupassen ist, um diese und andere Faktoren zu erfüllen.
  • Obwohl die Verbindungen der Erfindung als einziges aktives pharmazeutisches Agens verabreicht werden können, können die Verbindungen auch in Kombination mit einem oder mehreren Agenzien, wie Anti-Plättchenagenzien, anti-inflammatorische Agenzien, Matrixmetallproteinase-Inhibitoren, Krebsbehandlungsagenzien und anti-infektive Agenzien, verwendet werden. So können z. B. die Verbindungen der Erfindung in Kombination mit Glycoprotein-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten für die Prophylaxe und/oder Behandlung von akutem koronarem ischämischem Syndrom ( WO 97/35615 ) oder in Kombination mit IL-1-Antagonisten, wie p38-Inhibitoren (TNF-α-Inhibitoren, IL-1-Inhibitoren und IL-1-Rezeptor-Antagonist (IL-1Ra) für die Prophylaxe und/oder Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis (Arner et al., Arthritis & Rheumatism 38: 1304-1314, 1995) verabreicht werden. Wenn sie als Kombination verabreicht werden, können die therapeutischen Agenzien als getrennte Zusammensetzungen formuliert werden, die zur gleichen Zeit oder zu verschiedenen Zeiten verabreicht werden, oder die therapeutischen Agenzien können als eine einzige Zusammensetzung verabreicht werden.
  • Synthese der Verbindungen
  • Verbindungen der Erfindung können gemäß einem oder mehreren der folgenden Verfahren synthetisiert werden. Es wird darauf hingewiesen, dass die allgemeinen Verfahren gezeigt sind, wie sie sich auf die Herstellung von Verbindungen mit unspezifizierter Stereochemie beziehen. Solche Verfahren sind jedoch allgemein auf solche Verbindungen einer spezifischen Stereochemie anwendbar, z. B. wo die Stereochemie einer Gruppe (S) oder (R) ist. Darüber hinaus können die Verbindungen mit einer Stereochemie (z. B. (R)) häufig verwendet werden, um diejenigen mit der entgegengesetzten Stereochemie (z. B. (S)) unter Verwendung bekannter Verfahren, z. B. durch Inversion, herzustellen. Da Verbindungen der Erfindung ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen können, sind die Verbindungen daher befähigt, sowohl in Form von optischen isomeren als auch in Form von racemischen oder nicht-racemischen Mischungen davon vorzuliegen. Die optischen Isomere können durch Auftrennung der racemischen Mischungen gemäß üblichen Verfahren erhalten werden, z. B. durch Bildung diastereoisomerer Salze durch Behandlung mit einer optisch aktiven Säure oder Base. Beispiele von geeigneten Säuren sind Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluoylweinsäure und Camphersulfonsäure. Beispiele von ge eigneten Basen sind Brucin, Ephedrin, Strychnin und Morphin. Der Trennung der Mischung von Diastereoisomeren durch Kristallisation folgt die Freisetzung der optisch aktiven Basen aus diesen Salzen. Ein alternatives Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren umfasst die Verwendung einer chiralen Chromatografiesäule, die in optimaler Weise ausgewählt wird, um die Trennung der Enantiomere zu maximieren. Ein anderes verfügbares Verfahren umfasst die Synthese von kovalenten diastereoisomeren Molekülen durch Umsetzen von Verbindungen der Erfindung mit einer optisch reinen Säure in einer aktivierten Form oder einem optisch reinen Isocyanat. Die synthetisierten Diastereoisomere können durch übliche Verfahren, wie Chromatografie, Destillation, Kristallisation oder Sublimation, getrennt und dann zum Erhalt der enantiomerisch reinen Verbindung hydrolysiert werden. Die optisch aktiven Verbindungen der Erfindung können in gleicher Weise erhalten werden durch Verwenden optisch aktiver Ausgangsmaterialien oder alternativ durch Herstellen optisch aktiver synthetischer Zwischenprodukte entweder durch chirale Reaktionen, wie das Verwenden eines chiralen Reagens und eines chiralen Katalysators, oder durch Isolieren des erwünschten chiralen synthetischen Zwischenproduktisomers unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren. Diese Isomere können in Form einer freien Säure, einer freien Base, eines Esters oder eines Salzes vorliegen.
  • "Austretende Gruppe" (L) bezieht sich allgemein auf Gruppen, die leicht durch ein Nucleophil, wie ein Amin-, ein Kohlenstoff-, ein Thiol- oder ein Alkoholnucleophil, verdrängbar sind. Solche austretenden Gruppen sind in der Technik bekannt. Beispiele solcher austretender Gruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol, Halogenide, Triflate und Tosylate. Bevorzugte austretende Gruppen sind hierin angegeben, wo es passend ist.
  • "Schutzgruppe" bezieht sich allgemein auf in der Technik bekannte Gruppen, die verwendet werden, um zu verhindern, dass ausgewählte reaktive Gruppen, wie Carboxy, Amino, Hydroxy und Mercapto, unerwünschte Reaktionen, wie nucleophile Reaktionen, elektrophile Reaktionen, Oxidation und Reduktion eingehen (vgl. Greene, T. W. und Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991). Bevorzugte Schutzgruppen sind hierin angegeben, wo es passend ist. Beispiele von Aminoschutzgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Aralkyl, substituiertes Aralkyl, Cycloalkenylalkyl und substituiertes Cycloalkenylalkyl, Allyl, substituiertes Allyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl und Silyl. Beispiele von Aralkyl umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Benzyl, ortho-Methylbenzyl, Trityl und Benzhydryl, die optional mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Acylamino und Acyl substituiert sein können, und Salze, wie Phosphonium- und Ammoniumsalze. Beispiele von Arylgruppen umfassen Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Anthracenyl, 9-(9-Phenylfluorenyl) und Phenanthrenyl. Beispiele von Cycloalkenylalkyl- oder substituierten Cycloalkylenylalkylresten haben bevorzugt 6 bis 10 Kohlenstoffatome und umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Cyclohexenylmethyl. Geeignete Acyl-, Alkoxycarbonyl- und Aralkoxycarbonylgruppen umfassen Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, Butyryl, Acetyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl und Phthaloyl. Eine Mischung von Schutzgruppen kann verwendet werden, um die gleiche Aminogruppe zu schützen, wie eine primäre Aminogruppe durch sowohl eine Aralkylgruppe und eine Aralkoxycarbonylgruppe geschützt werden kann. Aminoschutzgruppen können auch einen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoff bilden, an welchen sie gebunden sind, z. B. 1,2-Bis(methylen)benzol, Phthalimidyl, Succinimidyl, Maleimidyl und Ähnliche, und wo diese heterocyclischen Gruppen weiter benachbarte Aryl- und Cycloalkylringe enthalten können. Zusätzlich können die heterocyclischen Gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein, wie Nitrophthalimidyl. Aminogruppen können auch gegen unerwünschte Reaktionen, wie Oxidation, durch die Bildung eines Additionssalzes, wie Hydrochlorid, Toluolsulfonsäure und Trifluoressigsäure, geschützt werden. Zahlreiche der Aminoschutzgruppen sind auch zum Schutz von Carboxy-, Hydroxy- und Mercaptogruppen geeignet, z. B. Aralkylgruppen. Alkylgruppen sind ebenfalls geeignete Gruppen zum Schutz von Hydroxy- und Mercaptogruppen, wie tert-Butyl.
  • Silylschutzgruppen sind Siliciumatome, die optional mit einer oder mehreren Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen substituiert sind. Geeignete Silylschutzgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, 1,2-Bis(dimethylsilyl)benzol, 1,2-Bis(dimethylsilyl)ethan und Diphenylmethylsilyl. Die Silylierung von Aminogruppen ergibt Mono- oder Disilylaminogruppen. Die Silylierung von Aminoalkoholverbindungen kann zu einem N,N,O-Trisilylderivat führen. Die Entfernung der Silylfunktion aus einer Silyletherfunktion wird in einfacher Weise erreicht durch Behandlung mit z. B. einem Metallhydroxid- oder Ammoniumfluoridreagens, entweder als diskreter Reaktionsschritt oder in situ während einer Reaktion mit der Alkoholgruppe. Geeignete Silylierungsmittel sind z. B. Trimethylsilylchlorid, tert-Butyldimethylsilylchlorid, Phenyldimethylsilylchlorid, Diphenylmethylsilylchlorid oder ihre Kombinationsprodukte mit Imidazol oder DMF. Verfahren zur Silylierung von Aminen und zur Entfernung von Silylschutzgruppen sind dem Fachmann bekannt. Verfahren zur Herstellung dieser Aminderivate aus korrespondie renden Aminosäuren, Aminosäureamiden oder Aminosäureestern sind dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie, einschließlich der Aminosäure/Aminosäureester- oder Aminoalkoholchemie, bekannt.
  • Schutzgruppen werden unter Bedingungen entfernt, die den verbleibenden Teil des Moleküls nicht beeinträchtigen. Diese Verfahren sind in der Technik bekannt und umfassen Säurehydrolyse und Hydrogenolyse. Ein bevorzugtes Verfahren umfasst die Entfernung einer Schutzgruppe, wie die Entfernung einer Benzyloxycarbonylgruppe durch Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff in einem geeigneten Lösemittelsystem, wie ein Alkohol und Essigsäure oder Mischungen davon. Eine t-Butoxycarbonylschutzgruppe kann unter Verwendung einer anorganischen oder organischen Säure, wie HCl oder Trifluoressigsäure, in einem geeigneten Lösemittelsystem, wie Dioxan oder Methylenchlorid, entfernt werden. Das erhaltene Aminosalz kann in einfacher Weise neutralisiert werden zum Erhalt des freien Amins. Carboxyschutzgruppen, wie Methyl, Ethyl, Benzyl, tert-Butyl und 4-Methoxyphenylmethyl, können unter Hydrolyse- und Hydrogenolysebedingungen entfernt werden, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Verbindungen der Erfindung können wie in den nachfolgenden Schemata und synthetischen Beispielen beschrieben, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Erfindung, E-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-A-G, können durch eine oder mehrere der folgenden Kupplungsreaktionen unter Verwendung von Reagenzien, Reaktionsbedingungen und Lösemitteln hergestellt werden, die typisch für solche Kupplungsreaktionen sind:
    • 1. E + L-(Alk)p-Q-(Alk)q-A-G
    • 2. E-OH + L-(Alk)p-Q-(Alk)q-A-G
    • 3. E-SH + L-(Alk)p-(Alk)q-A-G
    • 4. E-NHR1 + L-(Alk)p-Q-(Alk)q-A-G
    • 5. E-NHR1 + L-C(Y)-(Alk)p-Q-(Alk)q-A-G
    • 6. E-NHR1 + L-C(Y)-NR1-(Alk)p-Q-(Alk)q-A-G
    • 7. E-NHR1 + L-S(O)t-(Alk)p-Q-(Alk)q-A-G
    • 8. E-NHR1 + L-S(O)t-NR1-(Alk)p-Q-(Alk)q-A-G
    • 9. E-L + HO-(Alk)p-Q-(Alk)q-A-G
    • 10. E-L + HS-(Alk)p-Q-(Alk)q-A-G
    • 11. E-L + HNR1-(Alk)p-Q-(Alk)q-A-G
    • 12. E-C(Y)-L + HNR1-(Alk)p-Q-(Alk)q-A-G
    • 13. E-NR1-C(Y)-L + HNR1-(Alk)p-Q-(Alk)q-A-G
    • 14. E-S(O)t-L + HNR1-(Alk)p-Q-(Alk)q-A-G
    • 15. E-NR1-S(O)t-L + HNR1-(Alk)p-Q-(Alk)q-A-G
    • 16. E-B-(Alk)p-OH + L-(Alk)q-A-G
    • 17. E-B-(Alk)p-SH + L-(Alk)q-A-G
    • 18. E-B-(Alk)p-NHR1 + L-(Alk)q-A-G
    • 19. E-B-(Alk)p-NHR1 + L-C(X)-(Alk)q-A-G
    • 20. E-B-(Alk)p-NHR1 + L-C(X)-NR1-(Alk)q-A-G
    • 21. E-B-(Alk)p-NHR1 + L-S(O)t-(Alk)q-A-G
    • 22. E-B-(Alk)p-NHR1 + L-S(O)t-NR1-(Alk)q-A-G
    • 23. E-B-(Alk)p-L + HO-(Alk)q-A-G
    • 24. E-B-(Alk)p-L + HS-(Alk)q-A-G
    • 25. E-B-(Alk)p-L + HNR1-(Alk)q-A-G
    • 26. E-B-(Alk)p-C(X)-L + HNR1-(Alk)q-A-G
    • 27. E-B-(Alk)p-NR1-C(X)-L + HNR1-(Alk)q-A-G
    • 28. E-B-(Alk)p-S(O)t-L + HNR1-(Alk)q-A-G
    • 29. E-B-(Alk)p-NR1-S(O)-L + HNR1-(Alk)q-A-G
    • 30. E-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-L + G
    • 31. E-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-OH + L-G
    • 32. E-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-SH + L-G
    • 33. E-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-NHR1 + L-G
    • 34. E-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-NHR1 + L-C(X)-G
    • 35. E-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-NHR1 + L-C(X)-NR1-G
    • 36. E-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-NHR1 + L-S(O)t-G
    • 37. E-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-NHR1 + L-S(O)t-NR1-G
    • 38. E-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-L + HO-C
    • 39. E-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-L + HS-G
    • 40. E-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-L + HNR1-G
    • 41. E-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-C(X)-L + HNR1-G
    • 42. E-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-NR1-C(X)-L + HNR1-G
    • 43. E-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-S(O)t-L + HNR1-G
    • 44. E-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-NR1-S(O)t-L + HNR1-G
    worin L eine austretende Gruppe, wie Chlor, Brom, Iod, Triflat, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol, Tosylat, Mesylat, Methoxy, Methylthiol, Phenoxy und Thiophenoxy, ist. Thioether können zu den entsprechenden Sulfinylgruppen durch Oxidation mit einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid und Natriumperiodat, oxidiert werden. Thioether und Sulfinylgruppen können zu den entsprechenden Sulfonylgruppen durch Oxidation mit einem Oxidationsmittel, wie Kaliumperoxymonosulfat, Kaliumpermanganat und Wasserstoffperoxid, oxidiert werden.
  • Die Herstellung von Amidingruppen, wie wenn B einen Rest -C(Y)-N(R1)- oder -N(R1)-C(Y)- bedeutet, ist dem Fachmann bekannt (vgl. Baati et al., Synthesis 1999: 927-929; Dunn, Comer. Org. funct. Group Transform. 5: 741-82 und 1161-308, 1995; und Gautier et al., Chem. Amidines Imidates, Patai (Hrsg.), Wiley (1975), Seiten 283-348). Guanidingruppen, wie wenn B einen Rest -N(R1)-C(Y)-N(R1)- bedeutet, können hergestellt werden aus Harnstoffgruppen (z. B. durch Reaktion mit POCl3 und einem substituierten Amin in einem organischen Lösemittel, wie Toluol), aus Thioharnstoffgruppen (z. B. durch Reaktion mit einem substituierten Amin in Gegenwart von CuSO4, SiO2 und einer Base, wie Triethylamin, in einem organischen Lösemittel, wie Tetrahydrofura (Tet. Lett. 36: 2841-2844, 1995) oder Natriumperiodat in Gegenwart von Base in Dimethylformamid und Wasser (Synlett 1997: 1053-1054)), aus substituierten Cyanamidgruppen -N(R)-CN (z. B. durch Reaktion mit einem substituierten Amin), aus Iminoesteramingruppen R'O-C(NR)-N(R)- (z. B. durch Reaktion mit einem substituierten Amin) oder aus Iminothioesteramingruppen, R'S-C(NR)-N(R)- (durch Reaktion mit einem substituierten Amin (Synth. Commun. 29: 1757-1766, 1999).
  • Die Schemata 1 und 2 erläutern die Herstellung von Verbindungen der Erfindung, worin G ein Ringsystem vom Benzazepintyp ist. Die Verbindungen (21) und (22), worin A1- den Rest E-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-A- oder einen Zwischenproduktrest (wie M-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-A-, M-(Alk)p-Q-(Alk)q-A-, M-Q-(Alk)q-A-, M-(Alk)q-A- und M-A- bedeutet, worin M eine reaktive Komponente, wie ein Elektrophil, ein Nucleophil oder eine austretende Gruppe oder eine Gruppe ist, die in ein Elektrophil, ein Nucleophil oder eine austretende Gruppe umgewandelt werden kann, die in einfacher Weise in den Rest E-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-A- umgewandelt werden kann, kann aus den entsprechenden Aminen (23) bzw. (25) durch Alkylierung, Acylierung und Sulfonylierung mit A1-L hergestellt werden, worin L eine austretende Gruppe, wie ein Halogenid, ein Tosylat, ein Mesylat und eine Carbonsäure aktivierende Gruppe (wie N-Hydroxysuccinimid, Carbodiimid ist (Tetrahedron 55: 6813-6830, 1999), BOP (J. Org. Chem. 63: 9678-9683, 1998)). Alternativ können die Verbindungen (21) und (22) hergestellt werden durch (a) eine nucleophile Verdrängung durch A1-NH2 der austretenden Gruppen (L) an den Verbindungen (24) bzw. (26), (b) eine reduktive Aminierung der Verbindungen (24) bzw. (26), worin L-X2- und L-X3- ein Keton oder einen Aldehyd bedeutet, unter Verwendung von A1-NH2 und eines Reduktionsmittels (wie Natriumcyanborhydrid und PtO2/H2) oder (c) eine Mischung von sowohl (a) als auch (b). Die Reaktion von A1-NH2 mit L-X2- und L-X3- kann gleichzeitig (Eintopfreaktion) oder in aufeinanderfolgenden stufenweisen Reaktionen erfolgen. Schema 1
    Figure 00360001
    Schema 2
    Figure 00360002
  • Die Schemata 3 und 4 erläutern die Herstellung von synthetischen Zwischenprodukten, die bei der Herstellung der Verbindungen (23) und (24) verwendbar sind. Das Schema 3 betrifft die Herstellung des X2-Teils der Verbindungen, und das Schema 4 betrifft den X3-Teil der Verbindungen. Die Verbindung (28a/b) kann aus (27a/b) hergestellt werden durch Oxidieren der Hydroxygruppe zu einem Aldehyd, wie durch eine Swern-Oxidation, und Umsetzen des Aldehyds mit einem Nucleophil von R4 bzw. R10, Schema 3
    Figure 00370001
    wie mit organometallischen Verbindungen (wie (R4)2CuLi oder R10-Li), oder alternativ durch Oxidieren der Hydroxygruppe zu einer Carbonsäure, Umsetzen der Säure mit einem Nucleophil von R4 bzw. R10, wie R4-Li oder R10-MgBr, und anschließendes Reduzieren des erhaltenen Ketons zu der Hydroxygruppe, wie mit Natriumcyanborhydrid. Der Alkohol (28a/b) kann in die Sulfonylverbindung (29a/b) umgewandelt werden durch Umwandeln der Hydroxygruppe in eine austretende Gruppe (wie ein Halogenid, Tosylat, Mesylat oder Triflat), nucleophile Verdrängung der austretenden Gruppe mit einem Thiolsalz (wie Natriumsulfid) und anschließende Umwandlung des erhaltenen Thiols in ein Sulfonylhalogenid (wie Cl2/H2O-Oxidation). Die Alkohole (27a/b) bzw. (28a/b) können in die Cyanverbindungen (30a/b) bzw. (31a/b) durch Umwandeln der Hydroxygruppe in eine austretende Gruppe, wie zuvor, ge folgt von einer nucleophilen Verdrängung der austretenden Gruppe mit einem Cyanidsalz (wie Natriumcyanid) umgewandelt werden. Die Cyanverbindung (31a/b) kann aus einer Cyanverbindung (30a/b) durch eine nucleophile Verdrängungsreaktion mit R4-L bzw. R10-L in Gegenwart von Base hergestellt werden. Die Cyanverbindung (31a/b) kann zu dem Amin (32a/b) reduziert werden, wie mit BH3-Me2S. Die Cyanverbindungen (30a/b) bzw. (31a/b) können zu einer Carbonsäure hydrolysiert werden, die dann verestert (P2) werden kann zur Bildung von Estern (33a/b) bzw. (34a/b), oder die Säure (34a/b) kann in einen aktiven Ester (35a/b) umgewandelt werden. Wie in dem Fall der Cyanverbindung (30a/b) kann die Esterverbindung (33a/b) ein nucleophile Verdrängungsreaktion mit R4-L bzw. R10-L in Gegenwart von Base (wie Natriumhydrid oder Ähnliches) eingehen zum Herstellen des Esters (34a/b). Die Ester (33a/b) und (34a/b) können eine Kondensationsreaktion mit R6,7-C(O)-L, worin R6,7-Reste R6- oder R7-, wie hierin definiert, bedeutet, in Gegenwart von Base, wie Natriumhydrid, eingehen, gefolgt von einer Hydrolyse und Decarboxylierung zum Erhalt von Ketonen (36a/b) bzw. (37a/b). Das Keton (36a/b) kann auch eine nucleophile Verdrängung von R4-L bzw. R10-L in Gegenwart von Base eingehen zum Erhalt des Ketons (37a/b). Das Keton (37a/b) kann eine reduktive Aminierung mit A1-NH2 oder PN-NH2 (worin PN eine Stickstoffschutzgruppe, wie Benzyl oder BOC, ist) eingehen oder kann alternativ reduziert werden, und der entsprechende Alkohol kann in eine austretende Gruppe umgewandelt werden zum Erhalt der Verbindung (38a/b). Die Auswahl, welche Kombination von Komponenten für X2 und X3 bei der Herstellung der Verbindung (21) zu verwenden ist, liegt im Können des Fachmanns.
  • Schema 4
    Figure 00390001
  • Die Schemata 5, 6 und 7 erläutern die Herstellung von Verbindungen (25) und (26). Die Schemata 5 und 6 betreffen die Herstellung des X2-Teils der Verbindungen, und das Schema 7 betrifft den X3-Teil der Verbindungen. Die Verbindung (40) kann aus dem Aldehyd (39), wie vorstehend für die Verbindung (28) beschrieben, hergestellt werden. In dem Schema (5) kann die Kondensation von P2O2CCH2R12 (oder alternativ das entsprechende Wittig-Reagens (Chem. Rev. 89: 863-927, 1989) oder die Horner-Wadsworth-Emmons-Kondensation (Tet. Lett. 24: 4405-4408, 1983)) mit einer Verbindung (39) in Schema 5
    Figure 00400001
  • Gegenwart von Base, wie Natriumhydrid oder Ähnliches, den ungesättigten Ester (41) ergeben, der eine nucleophile Reaktion vom Michael-Typ eingehen kann, um den Rest R4 einzuführen, wie mit (R4)2Cu, zum Erhalt des Esters (42). Alternativ kann die Kondensation von P2O2CCH2R12 mit der Verbindung (40) in Gegenwart von Base, wie Natriumhydrid, den Ester (42) direkt ergeben. Der Ester (42) kann in einen aktivierten Ester (43) umgewandelt werden, der mit A1-NH2 oder PN-NH2 umgesetzt werden kann. Alternativ kann der Ester (42) eine Kondensationsreaktion mit R6,7-C(O)-L eingehen, gefolgt von einer Hydrolyse und Decarboxylierung zum Erhalt des Ketons (44). Das Keton (44) kann eine reaktive Aminierung mit A1-NH2 oder PN-NH2 eingehen oder kann alternativ reduziert werden, und der entsprechende Alkohol kann in eine austretende Gruppe umgewandelt werden zum Erhalt der Verbindung (45).
  • Schema 6
    Figure 00410001
  • In dem Schema 6 können die Ester (33a) und (34a) eine Kondensationsreaktion mit R12-C(O)-L in Gegenwart von Base, wie Natriumhydrid, eingehen, gefolgt von einer Hydrolyse und Decarboxylierung zum Erhalt der Ketone (46) bzw. (47). Das Keton (46) kann auch eine nucleophile Verdrängung von R4-L in Gegenwart von Base eingehen zum Erhalt des Ketons (47). Die Reduktion des Ketons (47) und die Umwandlung des erhaltenen Alkohols in eine austretende Gruppe (wie ein Halogenid, Tosylat, Mesylat, Triflat), wie vorstehend beschrieben, kann die Verbindung (48) ergeben. Die nucleophile Verdrängung der austretenden Gruppe der Verbindung (48) mit einem Thiolsalz (wie Natriumsulfid) und die anschließende Umwandlung des erhaltenen Thiols in ein Sulfonylhalogenid (wie eine Cl2/H2O-Oxidation) kann die Verbindung (49) ergeben.
  • Schema 7
    Figure 00420001
  • In dem Schema 7 kann das Keton (50) hergestellt werden aus der entsprechenden Carbonsäure durch Umsetzen der Säure mit einem Nucleophil von R6,7, wie R6,7-Li oder R6,7-MgBr, oder alternativ durch Acylierung des aromatischen Rings mit R6,7-C(O)-L in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie AlCl3, oder alternativ durch eine nucleophile Reaktion von R6,7-C(O)-L oder R6,7-CO2H mit dem entsprechenden organometallischen Salz des aromatischen Rings. Das Keton (50) kann eine reduktive Aminierung mit A1-NH2 oder PN-NH2 eingehen oder kann alternativ reduziert werden, und der entsprechende Alkohol kann in eine austretende Gruppe umgewandelt werden zum Erhalt der Verbindung (51). Die Sulfonylverbindung (53) kann aus dem entsprechenden Thiol (52) (wie durch eine Cl2/H2O-Oxidation) hergestellt werden, das durch eine nucleophile Verdrängung des entsprechenden Halogenids mit einem Thiolsalz (wie Natriumsulfid) hergestellt werden kann.
  • Schema 8
    Figure 00430001
  • Alternativ können die Verbindungen (21) und (22) durch eine Heck-Cyclisierung (Trans. Met. Org. Synth. 1: 208-240, 1998) hergestellt werden, wie in den Schemata 8 und 9 gezeigt. Ungesättigte Ester (54) und (55), worin L, eine austretende Gruppe ist, wie ein Halogenid oder Triflat, können in Gegenwart von Pd(PPh3)4 cyclisiert werden zum Erhalt der Verbindungen (56) bzw. (57). Die Doppelbindung der Verbindungen (56) und (57) kann reduziert werden (wie durch Hydrierung in Gegenwart von Pd/C-Katalysator, Magnesium in Methanol oder Ähnliches), und die Estergruppen können unter Verwendung vorstehend beschriebener Verfahren und Standardverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, in einfacher Weise in Gruppen umgewandelt werden, die durch den Rest R4 wiedergegeben sind. Die ungesättigten Ester (54) und (55) können durch nucleophile Verdrängung der austretenden Gruppe L der Verbindungen (58) bzw. (60) mit Aminoverbindungen (59) bzw. (61) hergestellt werden, die im Handel erhältlich sind oder in einfacher Weise aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden können. Anstelle der Stickstoffschutzgruppe PN- kann A1- oder ein Wasserstoffatom verwendet werden.
  • Schema 9
    Figure 00440001
  • Alternativ können die Verbindungen (54) und (55) durch Radikalkettenreaktion unter Verwendung eines geeigneten Initiators, wie AIBN (Tet. Lett. 32: 2829-2832, 1991) zu Estern (56) bzw. (57) cyclisiert werden, worin die Doppelbindung gesättigt ist.
  • Die Schematat 10 und 11 erläutern die Herstellung von Verbindungen der Erfindung, worin G ein imidazolo-kondensiertes oder triazolo-kondensiertes Ringsystem vom Benzazepin-Typ ist. In den Schemata (10) und (11) kann das imidazolo-kondensierte oder triazolo-kondensierte Ringsystem vom Benzazepin-Typ (80) und (83) aus substituierten Imidazolen und Triazolen (die im Handel erhältlich sind oder in einfacher Weise aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden) durch Alkylierung des Imidazol- oder Triazolstickstoffs mit Alkylierungsmitteln (79) und (81) hergestellt werden. Die Cyclisierung kann durch Umwandlung der Hydroxygruppe des Alkylierungsmittels in eine austretende Gruppe bewirkt werden, die eine nucleophile Verdrängung nach Metallierung der Bromgruppe (alternativ der Chlor- oder Jodgruppe) des Imidazols oder Triazols eingeht. Der Fachmann erkennt, dass andere bekannte Verfahren, Bedingungen und Methoden angewandt werden können, um die Cyclisierung zu bewirken. Die Alkylierungsmittel (79) und (81) können gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Schema 10
    Figure 00450001
  • Schema 11
    Figure 00450002
  • Die vorstehend beschriebenen Reaktionen können in sämtlichen Lösemitteln durchgeführt werden, in welchen die Recktanten gegenseitig löslich sind, einschließlich z. B. Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Chlorofom, Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid, Ethylether, Dioxan, Wasser oder Acetonitril. Gewöhnlich wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen –80°C und 150°C, bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur durchgeführt. In bestimmten Fällen, wie in den hierin vorgelegten Beispielen genannt, kann die Temperatur der Reaktion jedoch 360°C erreichen oder übersteigen.
  • Das Produkt und die Zwischenprodukte können isoliert oder gereinigt werden unter Verwendung einer oder mehrerer Standardreinigungstechniken, einschließlich z. B. einer oder mehrerer Techniken aus der Gruppe einer einfachen Lösemittelverdampfung, Umkristallisation, Destillatioin, Sublimation, Filtration, Chromatografie, einschließlich Dünnschichtchromatographie, HPLC (z. B. Umkehrphase-HPLC unter Verwendung von z. B. verdünnter Trifluoressigsäure in Wasser, Acetonitril oder Methanolmischungen als Eluiermittel), Säulenchromatografie, Flash-Chromatografie, radialer Chromatografie und Anreiben.
  • Bei der Herstellung der Verbindungen der Erfindung versteht der Fachmann, dass es notwendig sein kann, verschiedene reaktive Funktionalitäten der Ausgangsverbindungen oder Zwischenprodukte zu schützen oder zu blockieren, während eine erwünschte Reaktion an anderen Teilen des Moleküls durchgeführt wird. Nachdem die erwünschten Reaktionen voll ständig sind oder zu jeder erwünschten Zeit werden normalerweise solche Schutzgruppen entfernt durch z. B. hydrolytische oder hydrogenolytische Verfahren. Solche Schutz- und Schutzentfernungsschritte sind in der organischen Chemie üblich. Der Fachmann wird für die Lehre der Schutzgruppen, die bei der Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendbar sein können, auf "Protective Groups in Organic Chemistry", McOmie, Hrsg., Plenum Press, New York, New York und "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene, Hrsg., John Wiley & Sons, New York, NY (1981) verwiesen.
  • Alternative Verfahren neben den vorstehend zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung beschriebenen Verfahren sind für den Fachmann ersichtlich, und die genannten allgemeinen Verfahren dürfen nicht als die Erfindung beschränkend ausgelegt werden. Um die Erfindung einschließlich der Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Erfindung vollständiger zu verstehen, werden die folgenden nicht beschränkenden Beispiele vorgelegt. Der Leser erkennt, dass Ausgangsmaterialien, die hierin nicht beschrieben sind, entweder im Handel erhältlich sind oder aus im Handel erhältlichen Verbindungen durch allgemein in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden können.
  • Falls nicht anders angegeben, wurden sämtliche Materialien von industriellen Lieferanten erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet. Wasserfreie Lösemittel, wie Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), Dichlormethan (CH2Cl2), Toluol und Dioxan, wurden von Aldrich Chemical Company in Sicherheitsverschlussflaschen erhalten. Sämtliche Reaktionen, die luft- oder feuchtigkeitsempfindliche Verbindungen umfassen, wurden unter einer N2-Atmosphäre durchgeführt. Die Flash-Chromatografie wurde unter Verwendung von ICB Biomedicals (SiliTech 32-63D 60A) durchgeführt. Die Dünnschichtchromatografie (TLC) wurde mit Analtech- oder Whatman-Silicagel-TLC-Platten (250 μm) durchgeführt. Präparative TLC wurde mit Whatman-Silicagel-TLC-Platten (2000 μm) durchgeführt. 1H-NMR-Spektren wurden mit superleitenden FT-NMR-Spektrometern bestimmt, die bei 400 und 500 MHz arbeiten. Chemische Verschiebungen werden in ppm feldabwärts von internem Tetramethylsilan ausgedrückt. Signifikante 1H-NMR-Daten werden in der folgenden Reihenfolge angegeben: Multiplizität (s, Singlett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; quin, Quintett), Anzahl von Protonen und Kupplungskonstanten in Hz. Elementaranalysen wurden von Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA durchgeführt. Schmelzpunkte wurden mit einem Kapillarschmelzpunktgerät Buchi 535 bestimmt und sind nicht korrigiert. Massenspektren mit niedriger Auflösung (MS) wurden auf einem Massenspektrometer Perkin El mer-SCIEX API 165 unter Verwendung von APCI- oder ES-Ionisationsmodi (positiv oder negativ) bestimmt. Massenspektren mit hoher Auflösung (HRMS) wurden von Mass Consortium, San Diego, CA unter Verwendung von FAB-Ionisation durchgeführt.
  • Beispiel 1 (Referenz)
    Figure 00470001
  • Herstellung von Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat-Hydrochlorid
  • Schritt A: 3-(((2-Bromphenol)methyl)amino)propan-1-ol
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Brombenzaldehyd in Dichlorethan (0,4 M) bei RT unter Stickstoff wurden 3-Aminopropanol (1,5 Äq.), Natriumtriacetoxyborhydrid (2 Äq.) und Essigsäure (4 Äq.) zugesetzt. Nach 5 Stunden wurde die Reaktion sorgfältig mit 2 M Natriumcarbonat gequencht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 1 N Natriumhydroxid neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zum Erhalt des Produkts konzentriert.
    EI-MS m/z 245 (M+H)+.
  • Schritt B: (tert-Butoxy)-N-((2-bromphenyl)methyl)-N-(3-hydroxypropyl)carboxamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-(((2-Bromphenyl)methyl)amino)propan-1-ol in Methylenchlorid (0,1 M) wurde Di-tert-butyldicarbonat (1,1 Äq.) zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde das Lösemittel durch Rotationsverdampfung entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ether und 1 N HCl verteilt. Der Etherteil wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zum Erhalt des Produkts getrocknet. EI-MS m/z 344 (M+H)+.
  • Schritt C: Methyl-(2E)-5-(N-(tert-butoxycarbonyl)-N-((2-bromphenyl)methylamino)pent-2-enoat
  • Zu einer gerührten Lösung von Dimethylsulfoxid (3,8 Äq.) in Methylenchlorid (0,1 M) bei –78°C wurde Oxalylchlorid (1,8 Äq.) zugesetzt. Nach 10 Minuten wurde (tert-Butoxy)-N-((2- bromphenyl)methyl)-N-(3-hydroxypropyl)carboxamid (1 Äq.) zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren wurde Diisopropylethylamin (4 Äq.) zugesetzt, und die Reaktion wurde auf RT erwärmen gelassen. Nach 30 Minuten wurde Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (1,2 Äq.) zugesetzt, und das Rühren wurde 18 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zum Erhalt des Produkts konzentriert. EI-MS m/z 398 (M+H)+.
  • Schritt D: Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yliden)acetat
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-(2E)-5-(N-(tert-butoxycarbonyl)-N-((2-bromphenyl)methyl)amino)pent-2-enoat in Toluol (0,1 M) wurden Triethylamin (1,5 Äq.) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,05 Äq.) zugesetzt. Die Reaktion wurde unter Stickstoff 48 Stunden unter Rückfluss erwärmt und auf RT abgekühlt. Das Lösemittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie (10% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z 326 (M-H)+.
  • Schritt E: Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yliden)acetat in Methanol (0,1 M) wurden Magnesiumspäne (10 Äq.) zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie (25% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z (M+H)+.
  • Schritt F: Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat-Hydrochlorid
  • Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat wurde in 4 M HCl in Dioxan (0,2 M) aufgelöst. Nach 18 Stunden wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt, gefolgt von Anreiben mit Ether unter Erhalt des Produkts. EI-MS m/z 220 (M+H)+.
  • Beispiel 2
    Figure 00490001
  • Herstellung von 2-(2-(N-(3-(2-Pyridylamino)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • Schritt A: 2-(N-(3-Aminoprop-1-yl)amino)pyridin
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Fluorpyridin in Pyridin (0,5 M) wurde 1,3-Propandiamin (5 Äq.) zugesetzt, und die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 10%igem Natriumcarbonat verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde chromatografiert (Siliciumdioxid; 10:1:1 EtOH/NH4OH/H2O) unter Erhalt eines viskosen hellgelben Öls.
    EI-MS m/z 152 (M+H)+.
  • Schritt B: Methyl-2-(2-(N-(3-(2-pyridylamino)prop-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat-Hydrochlorid wurde in Methylenchlorid aufgelöst und mit 1 N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand wurde unter Stickstoff mit 20% Phosgen in Toluol (0,1 M) 10 Minuten gerührt. Nach der Konzentration durch Rotationsverdampfung wurde der Rückstand in THF (0,1 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Diisopropylethylamin (1,5 Äq.) und 2-(N-(3-Aminoprop-1-yl)amino)pyridin (1,2 Äq.). Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden unter Stickstoff gerührt, gefolgt von einer Konzentration durch Rotationsverdampfung, und das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie gereinigt (5% MeOH/CH2Cl2). EI-MS m/z 397 (M+H)+.
  • Schritt C: 2-(2-(N-(3-(2-Pyridylamino)prop-1-yl)carbamoyl)-1H‚3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-(2-(N-(3-(2-pyridylamino)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat in Methanol (0,1 M) wurde 1 N NaOH (3 Äq.) zugesetzt. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit 10% HCl neutralisiert, durch Rotationsverdampfung konzentriert und durch Umkristallisation aus 2% MeOH/CH2Cl2 gereinigt. EI-MS m/z 383 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,90 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,48 (m, 4H), 4,48 (q, J = 30 Hz, 2H), 3,53 (dd, J = 6 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,45 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,49 (m, 1H).
  • Beispiel 3
  • 2-(2-(N-(4-(2-Pyridylamino)butyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
    Figure 00500001
  • 2-(2-(N-(4-(2-Pyridylamino)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure wurde aus 2-(N-(4-Aminobut-1-yl)amino)pyridin und Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt.
    EI-MS m/z 397 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,91 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 6,48 (m, 3H), 6,32 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,17 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,41 (m, 2H).
  • Beispiel 4
    Figure 00510001
  • 2-(2-(N-(5-(2-Pyridylamino)pent-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • 2-(2-(N-(5-(2-Pyridylamino)pent-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure wurde aus 2-(N-(5-Aminopent-1-yl)amino)pyridin und Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-S-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt. EI-MS m/z 411 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,13-7,10 (m, 4H), 6,37 (m, 2H), 6,25 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,09 (t, J = 17Hz, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,40 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
  • Beispiel 5
    Figure 00510002
  • 2-(2-(N-Methyl-N-(4-(2-pyridylamino)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • 2-(2-N-Methyl-N-(4-(2-pyridylamino)butyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure wurde aus 2-(N-(4-(Methylamino)but-1-yl)amino)pyridin und Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt. EI-MS m/z 411 (M + H)+; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,08 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,41-7,23 (m, 5H), 6,60 (m, 2H), 4,50 (q, J = 34 Hz, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,35 (m, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,87 (d, J = 7 Hz, 2H), 2,69 (m, 5H), 2,11 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,41 (m, 2H).
  • Beispiel 6
    Figure 00520001
  • 2-(2-(N-(4-(2-Pyridylamino)-trans-cyclohexyl)carbamoyl)-1H,3H,4H‚5H-benzo[e]azepin-5-yl)essigsäure
  • 2-(2-(N-(4-(2-Pyridylamino)-trans-cyclohexyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure wurde aus 2-(N-(trans-4-Aminocyclohexyl)amino)pyridin und Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt. EI-MS m/z 423 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, d4-CD3OD): δ 7,70 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,20-6,85 (m, 6H), 6,42 (m, 2H), 4,45 (q, J = 9 Hz, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,41 (m, 4H), 2,61 (m, 3H), 1,91 (m, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,39-1,11 (m, 3H).
  • Beispiel 7
    Figure 00520002
  • 2-(2-(((4-(2-Pyridylamino)methyl)piperid-1-yl)carbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • 2-(2-(((4-(2-Pyridylamino)methyl)piperid-1-yl)carbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure wurde aus 2-(N-(Piperid-4-ylmethyl)amino)pyridin und Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt. EI-MS m/z 423 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,02 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 16 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,20-6,96 (m, 3H), 6,74 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 24 Hz, 2H), 4,20 d, J = 12 Hz, 2H), 3,70-3,20 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,62 (t, J = 24Hz, 2H), 2,31 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,47 (m, 1H), 0,99 (q, J = 11 Hz, 2H).
  • Beispiel 8
    Figure 00530001
  • 2-(2-(N-(3-(2-Pyridylamino)methylphenyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • 2-(2-(N-(3-(3-Pyridylamino)methylphenyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure wurde aus 2-(N-((3-Aminophenyl)methyl)amino)pyridin und Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt. EI-MS m/z 431 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,02 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,00 (m, 4H), 6,83 (m, 1H), 6,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,30 (m, 2H), 4,51 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,48 (m, 1H).
  • Beispiel 9
    Figure 00530002
  • 2-(2-(N-(4-((6-Methyl-2-pyridyl)amino)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • 2-(2-(N-(4-((6-Methyl-2-pyridyl)amino)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure wurde aus 6-Methyl-2-(N-(4-aminobut-1-yl)amino)pyridin und Methyl-2- (1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt. EI-MS m/z 411 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,52 (m, 1H), 7,32 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,14 (m, 4H), 6,41 (m, 2H), 6,32 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,70 (q, J = 17 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,47 (m, 4H).
  • Beispiel 10
    Figure 00540001
  • 2-(2-(N-(4-(Pyrimidin-2-ylamino)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H‚4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • 2-(2-(N-(4-(Pyrimidin-2-ylamino)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure wurde aus 6-Methyl-2-(N-(4-aminobut-1-yl)amino)pyrimidin und Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-S-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt. EI-MS m/z 398 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,07 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,25-6,82 (m, 5H), 6,36 (t, J = 10 Hz, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,00 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,50 (q, J = 48 Hz, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,22 (m, 4H).
  • Beispiel 11
    Figure 00550001
  • 2-(2-(N-(3-(6-Amino-2-pyridyl)prop-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure-Hydrochlorid
  • 2-(2-(N-(3-(6-Amino-2-pyridyl)prop-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure-Hydrochlorid wurde aus 6-Amino-2-(3-aminoprop-1-yl)pyridin und Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt. EI-MS m/z 383 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, d4-CD3OD): δ 7,90 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 6,32 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,69 (q, J = 30 Hz, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,37 (t, J = 12 Hz, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,72 (t, J = 14 Hz, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,92 (t, J = 14 Hz, 2H), 1,70 (m, 1H).
  • Beispiel 12 (Referenz)
    Figure 00550002
  • 2-(2-(N-(3-(6-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-pyridyl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • 2-(2-(N-(3-(6-(tert-Butoxy)carbonylamino)-2-pyridyl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure wurde aus 6-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-(3-aminoprop-1-yl)pyridin und Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt. EI-MS m/z 483 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, d4-CD3OD): δ 7,63 (m, 2H), 7,30 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,27-7,12 (m, 4H), 6,82 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,55 (q, J = 53 Hz, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,20 (t, J = 16 Hz, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,63 t, J = 15 Hz, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,86 (t, J = 15 Hz, 2H), 1,59 (s 9H), 1,32 (m, 1H).
  • Beispiel 13
    Figure 00560001
  • 2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)prop-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H‚5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • 2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)prop-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure wurde aus 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)prop-1-ylamin und Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt. 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)prop-1-ylamin wurde gemäß Duggan, M. E., WO 98/18460 hergestellt. EI-MS m/z 423 (M + H)+; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,30-6,98 (m, 5H), 6,30 (m, 1H), 6,20 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 36 Hz, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,24 (t, J = 11 Hz, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,61 (t, J = 13 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 15 Hz, 2H), 2,28 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,80 (m, 3H), 1,64 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,40 (m, 1H).
  • Beispiel 14
  • Herstellung von 2-(2-(((4-(2-Pyridylamino)but-1-yl)amino)sulfonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
    Figure 00560002
  • Schritt A: 2-Hydroxyphenyl((4-(2-pyridylamino)butyl)amino)sulfonat
  • Zu einer gerührten Lösung von N-(2-Pyridyl)-1,4-butandiamin und Triethylamin (1,1 Äq.) in Dimethylformamid (0,15 M) bei 0°C wurde Brenzcatechinsulfat (1,1 Äq.) in Methylenchlorid (0,15 M) zugesetzt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zum Erhalt des Produkts konzentriert. EI-MS m/z 338 (M+H)+.
  • Schritt B: Methyl-2-(((4-(2-pyridylamino)but-1-yl)amino)sulfonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat
  • 2-Hydroxyphenyl((4-(2-pyridylamino)but-1-yl)amino)sulfonat (1 Äq.) und Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat (1 Äq.) wurden in Dioxan (0,1 M) aufgelöst und 5 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss erwärmt. Nach der Entfernung des Lösemittels durch Rotationsverdampfung und Flash-Chromatografie (5% MeOH in CH2Cl2) wurde das Produkt erhalten. EI-MS m/z 447 (M+H)+.
  • Schritt C: 2-(2-(((4-(2-Pyridylamino)but-1-yl)amino)sulfonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • Methyl-2-(2-(((4-(2-pyridylamino)but-1-yl)amino)sulfonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 verseift. EI-MS m/z 433 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,80 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 14 Hz, 1H), 7,13-6,92 (m, 5H), 6,38 (m, 1H), 6,30 (m, 2H), 4,25 (q, J = 32 Hz, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,28 (m, 4H).
  • Beispiel 15
    Figure 00570001
  • 2-(2-(((3-(2-Pyridylamino)prop-1-yl)amino)sulfonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • 2-(2-(((3-(2-Pyridylamino)propyl)amino)sulfonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure wurde aus 2-Hydroxyphenyl((3-(2-pyridylamino)prop-1-yl)amino)sulfonat und Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 14 hergestellt. EI-MS m/z 419 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,95 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 14 Hz, 1H), 7,26-7,06 (m, 5H), 6,57 (m, 1H), 6,41 (t, J = 13 Hz, 2H), 4,38 (q, J = 41 Hz, 2H), 3,58 (m, 3H), 3,19 (t, J = 3,5 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 3 Hz, 2H), 2,38 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
  • Beispiel 16
  • Herstellung von 2-(2-(2-((2-(2-Pyridylamino)ethyl)amino)acetyl)-1H,3H‚4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
    Figure 00580001
  • Schritt A: Methyl-2-(2-(2-bromacetyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat-Hydrochlorid in THF (0,1 M) wurde Diisopropylethylamin (1,5 Äq.) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten gerührt, gefolgt von der Zugabe von Bromacetylbromid (1,1 Äq.). Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid verdünnt und mit 10% HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (50% EtOAc/Hexan) gereinigt.
  • Schritt B: Methyl-2-(2-(2-((2-(2-Pyridylamino)ethyl)amino)acetyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-(2-(2-bromacetyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)acetat in THF (0,2 M) wurde Diisopropylethylamin (1,5 Äq.) und 2-(2-Pyridylamino)-1- aminoethan (1,2 Äq.) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden gerührt, gefolgt von einer Konzentration durch Rotationsverdampfung, und das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie (10% MeOH/CH2Cl2) gereinigt. EI-MS m/z 397 (M-H)+.
  • Schritt C: 2-(2-(2-((2-(2-Pyridylamino)ethyl)amino)acetyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • Methyl-2-(2-(2-((2-(2-Pyridylamino)ethyl)amino)acetyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 verseift. 1H-NMR (400 MHz, d4-CD3OD): δ 7,90 (m, 2H), 7,43-7,11 (m, 5H), 6,97 (m, 1H), 4,69 (q, J = 18 Hz, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,38 (m, 2H); 3,34 (s, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,69 (m, 1H).
  • Beispiel 17
    Figure 00590001
  • 2-(2-(2-((3-(2-Pyridylamino)prop-1-yl)amino)acetyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • 2-(2-(2-((3-(2-Pyridylamino)prop-1-yl)amino)-acetyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)-essigsäure wurde aus 3-(2-Pyridylamino)-1-aminopropan und Methyl-2-(2-(2-bromacetyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, d4-CD3OD): δ 7,39-7,04 (m, 6H), 6,44 (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,60 (m, 2H).
  • Beispiel 18
    Figure 00600001
  • 2-(2-(2-((4-(2-Pyridylamino)but-1-yl)amino)acetyl-1H,3H,4H‚5H-benzo[e]azapin-5-yl-essigsäure
  • 2-(2-(2-((4-(2-Pyridylamino)but-1-yl)amino)acetyl-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl-essigsäure wurde aus 4-(2-Pyridylamino)-1-aminobutan und Methyl-2-(2-(2-bromacetyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,96 (m, 1H), 7,39-7,09 (m, 6H), 6,46 (m, 1H), 6,40 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,18 (m, 3H), 2,66 (m, 4H), 1,89 (m, 1H), 1,52 (m, 5H).
  • Beispiel 19
    Figure 00600002
  • 2-(2-((N-(3-(2-Pyridylamino)prop-1-yl)carbamoyl)methyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)-essigsäure
  • 2-(2-((N-(3-(2-Pyridylamino)propyl)carbamoyl)methyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)-acetat wurde aus 3-(2-Pyridylamino)-1-(2-bromacetylamino)propan und Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat-Hydrochlorid in ähnlicher Weise zu dem Verfahren von Beispiel 16, Schritt B, hergestellt. 3-(2-Pyridylamino)-1-(2-bromacetylamino)propan wurde aus 3-(2-Pyridylamino)-1-aminopropan und Bromacetylbromid in ähnlicher Weise zu dem Verfahren von Beispiel 16, Schritt A, hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,90 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,44 (m, 1H), 6,39 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,60 (m, 3H).
  • Beispiel 20
    Figure 00610001
  • Herstellung von 2-(2-(4-(2-Pyridylamino)but-1-oxycarbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • Schritt A: Methyl-2-(2-(4-(2-pyridylamino)but-1-oxycarbonyl)-1H,3H,4H‚5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)-acetat-Hydrochiorid in Methylenchlorid (0,2 M) wurde Dimethylaminopyridin (2 Äq.) und 4-(2-Pyridylamino)butyl-4-nitrophenylcarbonat (1,1 Äq.) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden unter Stickstoff gerührt, mit Methylenchlorid verdünnt, mit Natriiumcarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Flash-Chromatografie (4% MeOH/CH2Cl2) ergab das Produkt. EI-MS m/z 412 (M+H)+.
  • Schritt B: 2-(2-(4-(2-Pyridylamino)but-1-oxycarbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)-essigsäure
  • Methyl-2-(2-(4-(2-pyridylamino)but-1-oxycarbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 verseift. EI-MS m/z 397 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,90 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,22-7,01 (m, 5H), 6,39 (m, 2H), 4,42 (q, J = 30 Hz, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,60 (m, 5H).
  • Beispiel 21 (Referenz)
    Figure 00620001
  • Herstellung von Methyl-2-(8-methoxy-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat
  • Schritt A: Methyl-2-brom-5-methoxybenzoat
  • Schwefelsäure (2 Äq.) wurde zu einer Lösung von 2-Brom-5-methoxybenzoesäure (1 Äq.) in Methanol (0,30 M) bei 0°C unter N2 zugesetzt. Die Lösung wurde auf RT erwärmen gelassen und dann 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und mit 1 N NaOH zweimal gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Bestandteile wurden über MgSO4 getrocknet. Die Konzentration unter vermindertem Druck ergab Methyl-2-brom-5-methoxybenzoat als klares Öl. EI-MS m/z 245, 247 (M+H)+.
  • Schritt B: 2-Brom-5-methoxybenzylalkohol
  • Lithiumaluminiumhydrid (1,3 Äq.) wurde in Portionen zu einer Lösung von Methyl-2-brom-5-methoxybenzoat (1 Äq.) in Diethylether (0,35 M) bei 0°C unter N2 zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 5 Stunden unter Rühren auf RT erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit H2O (1 × g LAH) gequencht, gefolgt von der aufeinanderfolgenden Zugabe von 15% NaOH-Lösung (3 × g LAH) und H2O (3 × g LAH). Die Lösung wurde durch einen gesinterten Glastrichter filtriert, der mit Diethylether gespült wurde, und unter vermindertem Druck zum Erhalt von 2-Brom-5-Methoxybenzylalkohol als klares Öl konzentriert. EI-MS m/z 239, 241 (M+Na)+.
  • Schritt C: 2-Brom-5-methoxybenzaldehyd
  • Pyridiniumchlorchromat (1,2 Äq.) wurde zu einer Lösung von 2-Brom-5-methoxybenzylalkohol (1 Äq.) zugesetzt und Celite (1,2 Äq.) in Methylenchlorid (0,30 M) bei RT zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde durch einen Siliciumdioxidpfropfen filtriert, der mit Methylenchlorid gespült wurde, und unter ver mindertem Druck zum Erhalt von 2-Brom-5-methoxybenzaldehyd als weißer Feststoff konzentriert. EI-MS m/z 232, 234 (M+NH4)+.
  • Schritt D: 3-(((2-Brom-5-methoxyphenyl)methyl)amino)propan-1-ol
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Brom-5-methoxybenzaldehyd (1 Äq.) in Dichlorethan wurde 3-Aminopropanol (1,5 Äq.) zugesetzt, gefolgt von NaBH(OAc)3 (2 Äq.) und Essigsäure (4 Äq.), und die erhaltene Mischung wurde unter Stickstoff 8 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch sorgfältige Zugabe einer 2 M Na2CO3-Lösung gequencht und 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und in Diethylether gegossen. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit 1 N HCl-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde dann mit Diethylether gewaschen und anschließend mit 1 N NaOH-Lösung basisch gemacht. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert zum Erhalt von 3-(((2-Brom-5-methoxyphenyl)methyl)amino)propan-1-ol als klares Öl.
    EI-MS m/z 274, 276 (M+H)+.
  • Schritt E: N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-((2-brom-5-methoxyphenyl)methyl)-N-(3-hydroxypropyl)amin
  • Di-tert-Butyldicarbonat (1,1 Äq.) wurde zu einer Lösung von 3-(((2-Brom-5-methoxyphenyl)methyl)amino)propan-1-ol (1 Äq.) in Methylenchlorid (0,30 M) bei RT zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Konzentration unter vermindertem Druck und die Reinigung durch Flash-Chromatografie (20 bis 30% Ethylacetat/Hexan) ergab N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-((2-brom-5-methoxyphenyl)methyl)-N-(3-hydroxypropyl)amin als klares Öl. EI-MS m/z 374, 376 (M+H)+.
  • Schritt F: Methyl-(2E)-5-((tert-butoxy)-N-((2-brom-5-methoxyphenyl)methyl)carbonylamino)pent-2-enoat
  • Oxalylchlorid (1,8 Äq.) wurde zu einer gerührten Lösung von Dimethylsulfoxid (3,8 Äq.) in Methylenchlorid (0,25 M) bei –78°C zugesetzt, wobei die Temperatur auf < –65°C gehalten wurde. Nach 20 Minuten wurde eine Lösung von N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-((2-brom-5-methoxyphenyl)methyl)-N-(3-hydroxypropyl)amin (1 Äq.) zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Hunigsche Base (4 Äq.) wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde auf RT erwärmen gelassen. Die Mischung wurde dann auf 15°C abgekühlt, und Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat wurde zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 12 Stunden gerührt und durch Flash-Chromatografie auf Silicagel (10 bis 20% Ethylacetat/Hexan) gereinigt zum Erhalt von Methyl-(2E)-5-((tert-butoxy)-N-((2-brom-5-methoxyphenyl)methyl)carbonylamino)pent-2-enoat als klares Öl. EI-MS m/z 428, 430 (M+H)+.
  • Schritt G: Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-8-methoxy-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yliden)acetat
  • Triethylamin (1,5 Äq.) wurde zu einer Lösung von Methyl-(2E)-5-((tert-butoxy)-N-((2-brom-5-methoxyphenyl)methyl)carbonylamino)pent-2-enoat (1 Äq.), Palladiumacetat (0,10 Äq.) und Tri-o-tolylphosphin (0,20 Äq.) in Acetonitril (0,1 M) zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde unter Argon 48 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Konzentration unter vermindertem Druck und die Reinigung durch Flash-Chromatografie auf Silicagel (10 bis 20% Ethylacetat/Hexan) ergab Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-8-methoxy-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yliden)acetat als klares Öl. EI-MS m/z 348 (M+H)+.
  • Schritt H: Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-8-methoxy-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat
  • Magnesiumspäne (10 Äq.) wurden zu einer Lösung von Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-8-methoxy-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yliden)acetat (1 Äq.) in Methanol (0,1 M) zugesetzt, und die Mischung wurde unter Stickstoff 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Mischung in 1 N HCl gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert zum Erhalt von Methyl-2-(2-((tert-butyl)oxycarbonyl)-8-methoxy-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat als klares Öl. EI-MS m/z 350 (M+H)+.
  • Schritt I: Methyl-2-(8-methoxy-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-8-methoxy-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-ylacetat (1 Äq.) und 4,0 M HCl/Dioxan (12 Äq.) wurden unter Stickstoff 3 Stunden bei RT gerührt. Die Lösemittel wurden durch Rotationsverdampfung entfernt, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und mit 1 N NaOH gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert zum Erhalt von Methyl-2-(8-methoxy-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat als weißer Feststoff. EI-MS m/z 250 (M+H)+.
  • Beispiel 22
    Figure 00650001
  • Herstellung von 2-(8-Methoxy-2-(N-(4-(2-pyridylamino)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)essigsäure
  • Schritt A: Methyl-2-(8-methoxy-2-(N-(4-(2-pyridylamino)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(8-methoxy-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat (1 Äq.) wurde unter Stickstoff mit 20% Phosgen (1,1 Äq.) in Toluol 10 Minuten gerührt. Das überschüssige Phosgen wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und das Rohprodukt wurde in THF (0,10 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Diisopropylethylamin (1,5 Äq.) und 2-(4-Aminobut-1-ylamino)pyridin (1,5 Äq.). Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 12 Stunden bei RT gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert, und das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie (4 bis 7% MeOH/CH2Cl2) gereinigt unter Erhalt von Methyl-2-(8-methoxy-2-(N-(4-(2-pyridylamino)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat als klares Öl. EI-MS m/z 441 (M+H)+.
  • Schritt B: 2-(8-Methoxy-2-(N-(4-(2-pyridylamino)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)essigsäure
  • 1 N NaOH-Lösung (2 Äq.) wurde zu einer Lösung von Methyl-2-(8-methoxy-2-(N-(4-(2-pyridylamino)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat (1 Äq.) in Methanol (0,05 M) zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 12 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde auf pH = 7 mit 1 N HCl-Lösung neutralisiert und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Chromatografie auf Silicagel (20% MeOH/80% CH3Cl/1% AcOH) ergab 2-(8-Methoxy-2-(N-(4-(2-pyridylamino)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)essigsäure als weißen Feststoff.
    EI-MS m/z 427 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, D2O): δ 7,76 (ddd, J = 8,8, 7,2, 1,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81 (m, 3H), 6,58 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 4,38 (ABq, J = 16,0 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,63 (dd, J = 14,8, 8,2 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 14,8, 7,6 Hz, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,40 (m, 2H), 1,27 (m, 2H).
  • Beispiel 23 (Referenz)
    Figure 00660001
  • Herstellung von Methyl-2-(8-fluor-1H‚2H‚3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat
  • Schritt A: 3-(((2-Brom-5-fluorphenyl)methyl)amino)propan-1-ol
  • Hunigsche Base (1,3 Äq.) und 3-Aminopropan-1-ol (1,3 Äq.) wurden zu einer Lösung von 2-Brom-5-fluorbenzylbromid (1 Äq.) in Acetonitril (0,6 M) zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde unter Stickstoff 12 Stunden bei RT gerührt. Die Konzentration unter vermindertem Druck ergab 3-(((2-Brom-5-fluorphenyl)methyl)amino)propan-1-ol als klares Öl.
    EI-MS m/z 262, 264 (M+H)+.
  • Schritt B: N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-((2-brom-5-fluorphenyl)methyl)-N-(3-hydroxypropyl)amin
  • Di-tert-butyldicarbonat (1,1 Äq.) wurde zu einer Lösung von 3-(((2-Brom-5-fluorphenyl)methyl)amino)propan-1-ol (1 Äq.) in Methylenchlorid (0,50 M) bei RT zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 5 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Konzentration unter vermindertem Druck und die Reinigung durch Flash-Chromatografie auf Silicagel (20 bis 30% Ethylacetat/Hexan) ergab N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-((2-brom-5-fluorphenyl)methyl)-N-(3-hydroxypropyl)amin als klares Öl. EI-MS m/z 362, 364 (M+H)+.
  • Schritt C: Methyl-(2E)-5-(N-(tert-butoxycarbonyl)-N-((2-brom-5-fluorphenyl)methyl)amino)pent-2-enoat
  • Oxalylchlorid (1,8 Äq.) wurde zu einer gerührten Lösung von Dimethylsulfoxid (3,8 Äq.) in Methylenchlorid (0,25 M) bei –78°C zugesetzt, wobei die Temperatur auf < –65°C gehalten wurde. Nach 20 Minuten wurde eine Lösung von N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-((2-brom-5-fluorphenyl)methyl)-N-(3-hydroxypropyl)amin (1 Äq.) zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Hunigsche Base (4 Äq.) wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde auf RT erwärmen gelassen. Die Mischung wurde dann auf 15°C abgekühlt, und Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat wurde zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 12 Stunden gerührt und durch Flash-Chromatografie auf Silicagel (10 bis 20% Ethylacetat/Hexan) gereinigt zum Erhalt von Methyl-(2E)-5-(N-(tert-butoxycarbonyl)-N-((2-brom-5-fluorphenyl)methyl)amino)pent-2-enoat als klares Öl. EI-MS m/z 474, 476 (M-H+HOAc)–.
  • Schritt D: Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-8-fluor-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yliden)acetat
  • Triethylamin (1,5 Äq.) wurde zu einer Lösung von Methyl-(2E)-5-(N-(tert-butoxycarbonyl)-N-((2-brom-5-fluorphenyl)methyl)amino)pent-2-enoat (1 Äq.), Palladiumacetat (0,10 Äq.) und Tri-o-tolylphosphin (0,20 Äq.) in Acetonitril (0,1 M) zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde unter Argon 48 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Konzentration unter vermindertem Druck und die Reinigung durch Flash-Chromatografie auf Silicagel (5 bis 10% Ethylacetat/Hexan) ergab Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-8-fluor-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yliden)acetat als klares Öl. EI-MS m/z (M+H)+.
  • Schritt E: Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-8-fluor-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat
  • Magnesiumspäne (10 Äq.) wurden zu einer Lösung von Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-8-fluor-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yliden)acetat (1 Äq.) in Methanol (0,1 M) zugesetzt, und die Mischung wurde unter Stickstoff 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Mischung in 1 N HCl gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert zum Erhalt von Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-8-fluor-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat als klares Öl. EI-MS m/z 338 (M+H)+.
  • Schritt F: Methyl-2-(8-fluor-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-8-fluor-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat (1 Äq.) und 4,0 M HCl/Dioxan (12 Äq.) wurden unter Stickstoff 3 Stunden bei RT gerührt. Die Lösemittel wurden durch Rotationsverdampfung entfernt, und der Rückstand wurde in Me thylenchlorid aufgelöst und mit 1 N NaOH gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert zum Erhalt von Methyl-2-(8-fluor-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat als klares Öl. EI-MS m/z 238 (M+H)+.
  • Beispiel 24
    Figure 00680001
  • Herstellung von 2-(8-Fluor-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)essigsäure
  • Schritt A: Methyl-2-(8-fluor-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(8-fluor-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat (1 Äq.) wurde unter Stickstoff mit 20% Phosgen (1,1 Äq.) in Toluol 10 Minuten gerührt. Das überschüssige Phosgen wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und das Rohprodukt wurde in 1:1 THF/DMF (0,25 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Diisopropylethylamin (1,1 Äq.) und 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propylamin (1,1 Äq.). Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 12 Stunden bei RT gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert, und das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie (2 bis 5% MeOH/CH3Cl) gereinigt zum Erhalt von Methyl-2-(8-fluor-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat als klares Öl.
    EI-MS m/z 455 (M+H)+.
  • Schritt B: 2-(8-Fluor-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepim-5-yl)essigsäure
  • 1 N NaOH-Lösung (3 Äq.) wurde zu einer Lösung von Methyl-2-(8-fluor-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepim-5-yl)acetat (1 Äq.) in Methanol (0,10 M) zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 12 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde mit 1 N HCl-Lösung auf pH = 7 neutralisiert und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Chromatografie auf Silicagel (4 bis 6% MeOH/CH2Cl2) ergab 2-(8-Fluor-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)essigsäure als weißen Feststoff. EI-MS m/z 441 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,56 (br s, 1H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,4, 5,8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,55 (br s, 1H), 4,90 (br s, 1H), 4,35 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,27 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,67 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 1,90 (m, 4H), 1,74 (m, 1H), 1,42 (m, 1H).
  • Beispiel 25 (Referenz)
    Figure 00690001
  • Herstellung von 2-(2-({N-(4-(2-Pyridylamino)prop-1-yl)carbamyl}methyl)-3-oxo-1H‚4H‚5H-benzo(e)azepin-5-yl)essigsäure
  • Schritt A: trans-Glutaconsäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Glutaconsäure in DMF (0,1 M) bei 0°C wurde NaH (1 Äq.) zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde Jodmethan (1,2 Äq.) zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde chromatografiert (Siliciumdioxid; 10% MeOH/CHCl3) zum Erhalt eines farblosen viskosen Öls. EI-MS m/z 143 (M-H)–.
  • Schritt B: Benzol-2-(N-(2-bromphenylmethyl)amino)acetat
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Brombenzaldehyd in Dichlormethan (0,2 M) wurden Glycinbenzylester (1,2 Äq.), Natriumtriacetoxyborhydrid (2 Äq.) und Essigsäure (4 Äq.) zugesetzt. Nach Rühren über Nacht wurde die Lösung mit 10% Natriumcarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde chromatografiert (Siliciumdioxid; 30 bis 40% EtOAc/Hexane) zum Erhalt eines schwach gelben Öls. EI-MS m/z 334, 336 (M+H)+.
  • Schritt C: Benzol-2-(N-((3-(methoxycarbonyl)propen-1-yl)carbonyl)-N-(2-bromphenylmethyl)amino)acetat
  • Benzyl-2-(N-(2-bromphenylmethyl)amino)acetat wurde in Dichlormethan (0,2 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von trans-Gluconsäuremethylester (1,2 Äq.), Triethylamin (2 Äq.), EDAC (1,2 Äq.) und HORT (0,1 Äq.). Nach 2-stündigem Rühren wurde die Lösung mit 10% HCl, 10% Natriumcarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Flash-Chromatografie (50% EtOAc/Hex) ergab ein viskoses Öl. EI-MS m/z 460, 462 (M+H)+.
  • Schritt D: Methyl-2-(2-((phenylmethoxycarbonyl)methyl)-3-oxo-1H,4H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yliden)acetat
  • Benzyl-2-(N-((3-(methoxycarbonyl)propen-1-yl)carbonyl)-N-(2-bromphenylmethyl)amino)acetat wurde in Toluol (0,1 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Triethylamin (1,2 Äq.) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,05 Äq.), und die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Flash-Chromatografie (Siliciumdioxid; 50% EtOAc/Hex) ergab ein viskoses Öl.
    EI-MS m/z 380 (M+H)+.
  • Schritt E: Methyl-2-(2-(carboxymethyl)-3-oxo-1H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat
  • Das Olefin wurde in Methanol aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von 10% Palladium auf Kohlenstoff (10%, bezogen auf das Gewicht) und einer Hydrierung auf einem Parr-Schüttelgerät bei 50 psi unterworfen. Nach 8 Stunden wurde die Mischung durch Celite filtriert und unter vermindertem Druck zum Erhalt eines viskosen Öls konzentriert. EI-MS m/z 292 (M+H)+.
  • Schritt F: Methyl-2-(2-({N-(4-(2-pyridylamino)prop-1-yl)carbamoyl}methyl-3-oxo-1H,4H,5H-benzo(e)azepin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(2-(carboxymethyl)-3-oxo-1H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat wurde in Dichlormethan (0,2 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von 2-(3-Aminoprop-1-ylamino)pyridin (1,2 Äq.), Hunigsche Base (1,5 Äq.) und EDAC (1,2 Äq.). Nach 2-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit 10% Natriumcarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Flash-Chromatografie (Siliciumdioxid: 10% MeOH/CHCl3) ergab einen farblosen Feststoff. EI-MS m/z 425 (M+H)+.
  • Schritt G: 2-(2-({N-(4-(2-Pyridylamino)prop-1-yl)carbamoyl}methyl)-3-oxo-1H,4H,5H-benzo(e)azepin-5-yl)essigsäure
  • Methyl-2-(2-({N-(4-(2-pyridylamino)prop-1-yl)carbamoyl}methyl)-3-oxo-1H,4H,5H-benzo(e)azepin-5-yl)acetat wurde in MeOH aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von 1 N NaOH (5 Äq.), und die Lösung wurde über Nacht gerührt. 1 N HCl (5 Äq.) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Die Flash-Chromatografie (Siliciumdioxid; 10% MeOH/CHCl3) ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff. EI-MS m/z 411 (M+H); 1H-NMR (400 MHz; D2O): 7,62 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,10 (4H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,62 (1H, t, J = 6,8 Hz), 4,67 (1H, d, J = 16 Hz), 4,22 (1H, d, J = 16 Hz), 3,95 (2H, m), 3,42 (1H, t, J = 6,9 Hz), 3,12 (4H, m), 2,0-1,8 (4H, m), 1,65 (2H, m).
  • Beispiel 26 (Referenz)
    Figure 00710001
  • Herstellung von Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl)acetat
  • Schritt A: 2-(2-Bromphenol)-N-(phenylmethyl)acetamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Bromphenylessigsäure in Dichlormethan (0,2 M) wurden Benzylamin (1,2 Äq.), Triethylamin (1,5 Äq.) und EDAC (1,5 Äq.) zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung mit Wasser, 10% HCl, 10% Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert zum Erhalt eines farblosen Feststoffs. EI-MS m/z 304/306 (M+H)+.
  • Schritt B: N-(2-(2-Bromphenol)ethyl)-N-(phenylmethyl)amin
  • 2-(2-Bromphenyl)-N-(phenylmethyl)acetamid wurde in THF (0,2 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von BH3·DMS (3 Äq.), und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren auf Rückfluss erwärmt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einem Überschuss von 10% HCl gequencht. Die Mischung wurde 1 Stunde auf Rückfluss erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach dem Waschen mit EtOAc wurde die wässrige Phase mit 10% Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit EtOAc unter Erhalt eines farblosen Feststoffs angerieben. EI-MS m/z 290/292 (M+H)+.
  • Schritt C: Methyl-4-(N-(phenylmethyl)-N-((2-bromphenyl)methyl)amino)but-2-enoat
  • N-(2-(2-Bromphenyl)ethyl)-N-(phenylmethyl)amin wurde in Acetonitril (0,2 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Methyl-4-bromcrotonat (1,2 Äq.) und Triethylamin (1,5 Äq.), und die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt, mit 10% Natriumcarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Flash-Chromatografie (Siliciumdioxid; 50% EtOAc/Hex) ergab ein farbloses Öl. EI-MS m/z 388/390 (M+H)+.
  • Schritt D: Methyl-2-(3-(phenylmethyl)-2H,4H,5H-benzo[d]azaperhydroepin-1-yliden)acetat
  • Methyl-4-(N-(phenylmethyl)-N-((2-bromphenyl)methyl)amino)but-2-enoat wurde in Toluol (0,1 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Triethylamin (1 Äq.), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,05 Äq.) und 2 M Natriumcarbonat (15%, bezogen auf das Volumen). Die Mischung wurde unter heftigem Rühren über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Phasen getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgelöst und fünfmal mit 6 N HCl extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 10% Natriumcarbonat neutralisiert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert unter Erhalt eines gelben Öls. EI-MS m/z 208 (M+H)+.
  • Schritt E: Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl)acetat
  • Methyl-2-(3-(phenylmethyl)-2H,4H,5H-benzo[d]azaperhydroepin-1-yliden)acetat wurde in MeOH (0,1 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von p-Toluolsulfonsäure (1 Äq.) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (50%, bezogen auf das Gewicht), und die Mischung wurde über Nacht einer Hydrierung auf einem Parr-Schüttelgerät bei 50 psi unterworfen. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgelöst, mit 10% Natriumcarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert zum Erhalt der Titelverbindung als farbloses Öl. EI-MS m/z 220 (M+H)+.
  • Beispiel 27
    Figure 00730001
  • Herstellung von 2-(3-({N-(4-(2-Pyridylamino)but-1-yl)carbamoyl}methyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl)essigsäure
  • Schritt A: Methyl-2-(3-({N-(4-(2-pyridylamino)but-1-yl)carbamoyl}methyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl)acetat
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl)acetat in Acetonitril (0,2 M) wurde Hunigsche Base (1,5 Äq.), gefolgt von Bromessigsäure, zugesetzt. Nach 2-stündigem Rühren wurde 2-((4-Aminobut-1-yl)amino)pyridin (1,2 Äq.) zugesetzt, gefolgt von Hunigscher Base (1,5 Äq.) und EDAC (1,5 Äq.), und das Rühren wurde weitere 2 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verminder tem Druck konzentriert. Die Flash-Chromatografie (Siliciumdioxid; 10% MeOH/EtOAc) ergab einen farblosen Feststoff. EI-MS m/z 425 (M+H)+.
  • Schritt B: 2-(3-((N-(4-(2-pyridylamino)but-1-yl)carbamoyl}methyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl)essigsäure
  • Methyl-2-(3-({N-(4-(2-pyridylamino)but-1-yl)carbamoyl}methyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl)acetat wurde in MeOH (0,1 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von 1 N NaOH (5 Äq.). Nach Rühren über Nacht wurde 1 N HCl (5 Äq.) zugesetzt, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Die Flash-Chromatografie (10% MeOH/CHCl3) ergab einen farblosen Feststoff. EI-MS m/z 411 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz; D2O): 7,50 (2H, m), 6,93 (4H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,51 (1H, t, J = 6,7 Hz), 3,23 (1H, m), 3,01 (6H, m), 2,75 (2H, br), 2,57 (4H, m), 2,38 (2H, m), 1,36 (4H, br).
  • Beispiel 28
    Figure 00740001
  • 2-(3-{[N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]methyl}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl)essigsäure
  • 2-(3-{[N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]methyl}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl)essigsäure wurde aus Bromessigsäure, 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propylamin und Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 27 hergestellt. EI-MS m/z 437 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): 9,61 (1H, br), 8,39 (1H, br), 7,15 (5H, m), 6,31 (1H, d, J = 7,25 Hz), 3,64 (2H, m), 3,34 (6H, m), 2,99 (4H, m), 2,71 (4H, m), 1,93 (5H, m), 0,86 (2H, m).
  • Beispiel 29
    Figure 00750001
  • 2-(3-{N-(5-(2-Pyridylamino)pent-1-yl)carbamoyl}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl)essigsäure
  • 2-(3-{N-(5-(2-Pyridylamino)pent-1-yl)carbamoyl}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl)essigsäure wurde aus Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl)acetat und 2-((5-Aminopent-1-yl)amino)pyridin gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt. EI-MS m/z 411 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz; D2O): 7,42 (1H, d, J = 6,02 Hz), 7,33 (1H, t, J = 8,01 Hz), 6,82 (4H, m), 6,46 (1H, d, J = 8,90 Hz), 6,40 (1H, t, J = 6,9 Hz), 3,18 (5H, m), 2,90 (2H, t, J = 6,80 Hz), 2,72 (3H, m), 2,51 (1H, dt, J = 15,11 Hz, 4,42 Hz), 2,18 (2H, m), 1,23 (2H, m), 1,06 (2H, m), 0,94 (2H, m).
  • Beispiel 30
    Figure 00750002
  • 2-{3-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl}essigsäure
  • 2-{3-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl}essigsäure wurde aus Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl)acetat und 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propylamin gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt. EI-MS m/z 423 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 11,10 (1H, br), 7,86 (1H, br), 7,28-7,14 (5H, m), 6,32 (1H, d, J = 7,18 Hz), 4,79 (1H, br), 4,10 (1H, br), 3,48 (5H, m), 3,2-2,6 (10 H, m), 2,08 (1H, m), 1,90 (4H, m).
  • Beispiel 31 (Referenz)
    Figure 00760001
  • 7-(2-Pyridylamino)heptansäure
  • Zu einer gerührten Lösung von 7-Aminoheptansäure in Pyridin (0,5 M) wurden 2-Fluorpyridin (2 Äq.) und 2 N NaOH (1 Äq.) zugesetzt, und die Reaktion wurde über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde mit 6 N HCl auf neutralen pH eingestellt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 10:1:1 EtOH/NH4OH/H2O suspendiert, durch einen Siliciumdioxidpfropfen filtriert und unter vermindertem Druck unter Erhalt eines farblosen Feststoffs konzentriert.
  • Beispiel 32
    Figure 00760002
  • Herstellung von 2-{3-(7-(2-Pyridylamino)heptanoyl)1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl}essigsäure
  • Schritt A: Methyl-2-{3-(7-(2-Pyridylamino)heptanoyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl}acetat
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl)acetat in Dichlormethan (0,2 M) wurden 7-(2-Pyridylamino)heptansäure (1,2 Äq.), Triethylamin (1,5 Äq.) und EDAC (2 Äq.) zugesetzt. Nach 4 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und 10% Natriumcarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Flash-Chromatografie (Siliciumdioxid; EtOAc) ergab ein farbloses Öl.
  • Schritt B: 2-{3-(7-(2-Pyridylamino)heptanoyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl}essigsäure
  • Methyl-2-{3-(7-(2-Pyridylamino)heptanoyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl}acetat wurde in MeOH aufgelöst, und 1 N NaOH (5 Äq.) wurde zugesetzt. Nach Rühren über Nacht wurde 1 N HCl (5 Äq.) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Die Flash-Chromatografie (Siliciumdioxid; 10% MeOH/CHCl3) ergab einen farblosen Feststoff. Das Natriumsalz wurde durch Auflösen der Verbindung in MeOH (0,1 M), Zusetzen von NaOMe (1,0 Äq., 0,5 M in MICH) und Konzentrieren unter vermindertem Druck hergestellt unter Erhalt eines farblosen Feststoffs. ESI-MS m/z 432 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,98 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,2-7,10 (4H, m), 6,60 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,43 (1H, m), 3,71 (2H, m), 3,49 (2H, m), 3,24 (2H, m), 2,90 (3H, m), 2,40 (2H, m), 2,24 (2H, m), 2,07 (1H, m), 1,53 (4H, m), 1,20 (4H, m).
  • Beispiel 33
    Figure 00770001
  • Herstellung von 2-{6-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-5H,7H,8H,9H-pyridino[2,3-e]azaperhydroepin-9-yl}essigsäure
  • Schritt A: N-((2-Brom(3-pyridyl))methyl)-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethylamin
  • Zu einer Lösung von 2-Brompyridin-3-carbaldehyd (3,53 g, 19,0 mmol, 1,0 Äq.) (Melnyk et al., Synthetic Commun. 23 (19): 2727-2730, 1993) in 1,2-Dichlorethan (50 ml) wurden 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethylamin (TCI-GR, 2,67 g, 22,8 mmol, 1,2 Äq.), Natriumtriacetoxyborhydrid (Aldrich, 1,61 g, 76 mmol, 4,0 Äq.) und Eisessig (1,14 g, 19 mmol, 1,0 Äq.) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit 1,0 N wässriger NaOH bis etwa pH 8 gequencht, und die Lösung wurde mit EtOAc (200 ml × 3) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Flash-Säulenchromatografie (Silicagel, 0 bis 10% EtOAc-Hexan) ergab die Titelverbindung als farbloses Öl. MS m/z 377 (Br = 79, M+H), 379 (Br = 81, M+H).
  • Schritt B: N-((2-Brom(3-pyridyl)methyl)-N-(2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)(phenylmethoxy)carboxamid
  • Eine zweiphasige Mischung von N-((2-Brom(3-pyridyl))methyl)-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethylamin (4,15 g, 14,4 mmol, 1,0 Äq.), Benzylchlorformiat (Aldrich, 3,70 g, 21,7 mmol, 1,5 Äq.) und Na2CO3 (3,05 g, 28,8 mmol, 2,0 Äq.), CH2Cl2 (20 ml) und H2O (20 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit H2O (50 ml) verdünnt und mit CH2Cl2 (60 ml × 3) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Flash-Säulenchromatografie (Silicagel, 0 bis 50% EtOAc-Hexan) ergab die Titelverbindung als farbloses Öl. MS m/z 421 (Br = 79, M+H), 423 (Br = 81, M+H).
  • Schritt C: N-((2-Brom(3-pyridyl)methyl)-N-(3-oxobutyl)(phenylmethoxy)carboxamid
  • Eine Lösung von N-((2-Brom(3-pyridyl)methyl)-N-(2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)(phenylmethoxy)carboxamid in einer Mischung von 5% wässrigem HCl (50 ml) und Aceton (50 ml) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Aceton wurde unter vermindertem Druck entfernt, und die wässrige Reaktionsmischung wurde mit EtOAc (70 ml × 3) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Flash-Säulenchromatografie (Silicagel (0 bis 50% EtOAc-Hexan) ergab die Titelverbindung als farbloses Cl. MS m/z 376 (Br = 79, M+H), 378 (Br = 81, M+H).
  • Schritt D: Methyl-(2E)-5-{N-((2-brom(3-pyridyl)methyl)-N-(phenylmethoxycarbonyl)amino}pent-2-enoat
  • Zu einer Lösung von N-((2-Brom(3-pyridyl)methyl)-N-(3-oxobutyl)(phenylmethoxy)carboxamid (4,83 g, 12,8 mmol, 1,0 Äq.) in CH2Cl2) (20 ml) bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von Carbomethoxymethylentriphenylphosphoran (Avocado, 4,92 g, 14,7 mmol, 1,15 Äq.) in CH2Cl2 (50 ml) mit einer Kanüle zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die Flash-Säulenchromatografie (Silicagel, 0 bis 50% EtOAc-Hexan) ergab die Titelverbindung als farbloses Öl. MS m/z 433 (Br = 79, M+H), 435 (Br = 81, M+H).
  • Schritt E: Methyl-2-{6-(benzyloxycarbonyl)-5H,7H,8H-pyrido[2,3-e]azaperhydroepin-9-ylidenlacetat
  • Eine Mischung von Methyl-(2E)-5-{N-((2-brom(3-pyridyl)methyl)-N-(phenylmethoxycarbonyl)amino}pent-2-enoat (650 mg, 1,50 mmol, 1,0 Äq.), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (Aldrich, 581 mg, 0,50 mmol, 0,33 Äq.), Triethylamin (540 mg, 4,5 mmol, 3,0 Äq.), wässrigem Natriumcarbonat (8 ml, 2,0 M) in Toluol (23,0 ml) in einem verschlossenen Gefäß wurde 48 Stunden bei 120°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 (40 ml) verdünnt und wurde durch ein Celite-Kissen geführt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (40 ml × 2) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Die Umkehrphase-Hochleistungsflüssigkeitschromatografie (0,1% TFA-H2O/CH3CN) ergab die Titelverbindung als farblosen halbfesten Stoff. MS m/z 353 (M+H).
  • Schritt F: Methyl-2-(5H,6H,7H,8H-pyridino[2,3-e]azaperhydroepin-9-yliden)acetat
  • Eine Mischung von Methyl-2-{6-(benzyloxycarbonyl)-5H,7H,8H-pyrido[2,3-e]azaperhydroepin-9-yliden}acetat (127 mg, 0,36 mmol, 1,0 Äq.), Ammoniumformiat (Sigma, 192 mg, 2,72 mmol, 8,0 Äq.) und 10% Pd/C (24 mg) in einer Mischung von Lösemitteln (10 ml Methanol und 5 ml H2O) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit wässrigem Natriumcarbonat (2,0 M, 20 ml) verdünnt und mit CH2Cl2 (30 ml × 3) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die präparative Dünnschichtchromatografie (5% Methanol + 0,5% Ammoniumhydroxid-CH2Cl2) ergab die Titelverbindung als farblosen halbfesten Stoff. MS m/z 219 (M + H).
  • Schritt G: Methyl-2-(5H,6H,7H,8H,9H-pyridino[2,3-e]azaperhydroepin-9-yl)acetat
  • Eine Mischung von Methyl-2-(5H,6H,7H,8H-pyridino[2,3-e]azaperhydroepin-9-yliden)acetat (35 mg, 0,16 mmol, 1,0 Äq.) und Magnesium (Aldrich, Pulver, 42 mg, 1,73 mmol, 11 Äq.) in Methanol (1,65 ml) wurde 20 Stunden gerührt. Nach der Verdünnung der Reaktionsmischung mit Methanol wurde sie durch ein Celite-Kissen geführt und unter vermindertem Druck konzentriert. Die präparative Dünnschichtchromatografie (5% Methanol + 0,5% Ammoniumhydroxid-CH2Cl2) ergab die Titelverbindung als farblosen klebrigen Feststoff. MS m/z 221 (M+H).
  • Schritt H: Methyl-2-{6-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-5H,7H,8H,9H-pyridino[2,3-e]azaperhydroepin-9-yl}acetat
  • Zu einer Mischung von Methyl-2-(5H,6H,7H,8H,9H-pyridino[2,3-e]azaperhydroepin-9-yl)acetat (16 mg, 0,073 mmol, 1,0 Äq.) in THF (0,5 ml) wurde eine Lösung von Phosgen (Fluka, 1,0 ml, 20% in Toluol) und Diisopropylethylamin (38 mg, 0,29 mmol, 4,0 Äq.) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösemittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Das neu gebildete Zwischenprodukt wurde in THF (1 ml) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propylamin (0,212 ml, 1,1 M in THF/DMF, 0,23 mmol, 3,2 Äq.) und Diisopropylethylamin (38 mg, 0,29 mmol, 4,0 Äq.). Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die präparative Dünnschichtchromatografie (5% MeOH + 0,25% Triethylamin-CH2Cl2) ergab die Titelverbindung als farblosen halbfesten Stoff. MS m/z 438 (M+H).
  • Schritt I: 2-{6-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-5H,7H,8H,9H-pyridino[2,3-e]azaperhydroepin-9-yl}essigsäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-2-{6-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-5H,7H,8H,9H-pyridino[2,3-e]azaperhydroepin-9-yl}acetat (11,1 mg, 0,254 mmol, 1,0 Äq.) in Ethanol (0,30 ml) wurde eine NaOH-Lösung (0,028 ml, 2,0 M, 0,0556 mmol, 2,2 Äq.) zugesetzt und 24 Stunden bei 55°C gerührt. Nach der Neutralisation der Reaktionsmischung mit einer Lösung von HCl (0,028 ml, 2,0 N) wurden alle Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde mit 10% MeOH-CH2Cl2 angerieben, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert unter Erhalt der Titelverbindung als farbloser klebriger Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,32 (m, 1), 7,67 (d, 1, J = 7,5 Hz), 7,44 (d, 1, J = 7,3), 7,18 (m, 1), 6,49 (d, 1, J = 7,3), 4,78 (d, 1, J = 15,6), 4,53 (d, 1, J = 15,6), 3,68 (m, 1), 3,55 (m, 2), 3,45 (t, 2, J = 5,7), 3,34 (s, 1), 3,17 (m, 1), 2,97 (dd, 1, J = 5,2, 15,6), 2,77 (t, 2, J = 6,1), 2,61 (m, 3), 2,28 (m, 1), 1,80 (m, 2), 1,58 (m, 1), 1,31 (m, 1), 1,13 (m, 1). MS m/z 424 (M+H). HRMS m/z 424,2343 (M + H, C23H29N5O3, ber. 424,2349).
  • Beispiel 34
    Figure 00810001
  • Herstellung von 2-(2-(N-(4-(2-Pyridylamino-3-nitro-4-methyl)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • Schritt A: 2-(N-(4-Aminoprop-1-yl)amino-3-nitro-4-methyl)pyridin
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Chlor-3-nitro-4-methylpyridin in Pyridin (0,5 M) wurde 1,4-Butandiamin (5 Äq.) zugesetzt, und die Lösung wurde 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 10%igem Natriumcarbonat verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde chromatografiert (Siliciumdioxid; 10:1:1 ETOH/NH4OH/H2O) zum Erhalt eines viskosen, hellgelben Öls. EI-MS m/z 152 (M+H)+.
  • Schritt B: Methyl-2-(2-(N-(4-(2-pyridylamino-3-nitro-4-methyl)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat-Hydrochlorid wurde in Methylenchlorid aufgelöst und mit 1 N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand wurde unter Stickstoff mit 20% Phosgen in Toluol (0,1 M) 10 Minuten gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung durch Rotationsverdampfung konzentriert, der Rückstand wurde in THF (0,1 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Diisopropylethylamin (1,5 Äq.) und 2-(N-(4-Aminoprop-1-yl)amino-3-nitro-4-methyl)pyridin (1,2 Äq.). Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden unter Stickstoff gerührt, gefolgt von einer Konzentration durch Rotationsverdampfung, und das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie gereinigt (5% MeOH/CH2Cl2). EI-MS m/z 397 (M+H).
  • Schritt C: 2-(2-(N-(4-(2-Pyridylamino-3-nitro-4-methyl)but-1-yl)carbamoyl)-1H‚3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-(2-(N-(4-(2-pyridylamino-3-nitro-4-methyl)but-1-yl)carbamoyl)1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat in Methanol (0,1 M) wurde 1 N NaOH (3 Äq.) zugesetzt. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit 10% HCl neutralisiert, durch Rotationsverdampfung konzentriert und durch Umkristallisation aus 2% MeOH/CH2Cl2 gereinigt. EI-MS m/z 456 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11,0 (br s, 1H), 8,12 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 7,19 (m, 4H), 6,46 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,48 (q, J = 15,2 Hz, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,49 (m, 4H), 3,23 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,58 (m, 5H).
  • Beispiel 35
    Figure 00820001
  • Herstellung von Ethyl-2-(2-(N-(3-(2-pyridylamino)butyl-1-yl)carbamoyl)-1H‚3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat
  • Ethyl-2-(2-(N-(4-(2-pyridylamino)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat wurde aus 2-(N-(4-Aminobut-1-yl)amino)pyridin und Ethyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. Ethyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat wurde durch Umesterung von Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat mit HCl und Ethanol hergestellt. EI-MS m/z 425 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,08 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 7,33-7,12 (m, 4H), 6,53 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,13 (q, J = 21,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,81 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,10 Hz, 3H).
  • Beispiel 36
    Figure 00830001
  • Herstellung von Methyl-2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)propanoat
  • Schritt A: Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)propanoat
  • Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat wurde in Tetrahydrofuran (0,2 M) aufgelöst. Die Lösung wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt, und Lithiumdiisopropylamin (1 Äq.) wurde zugesetzt. Nach 10 Minuten wurde Methyliodid (1 Äq.) zugesetzt, und die Temperatur wurde auf 0°C erwärmt und die Reaktionsmischung 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und mit Wasser gequencht. Die Lösemittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, gefolgt von einer Verdünnung mit Ethylacetat und Extraktion mit gesättigtem Ammoniumchlorid. Die Lösemittel wurden unter vermindertem Druck entfernt zum Erhalt des Produkts als farbloses Öl. EI-MS m/z 334 (M+H)+.
  • Schritt B: Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)propanoat-Hydrochlorid
  • Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)propanoat wurde in 4 M HCl in Dioxan (0,2 M) aufgelöst. Nach 18 Stunden wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt; das folgende Anreiben mit Ether ergab das Produkt. EI-MS m/z 233 (M+H)+.
  • Schritt C: Methyl-2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)propanoat
  • 2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)propanoat wurde aus 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)prop-1-ylamin und Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)propanoat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)prop-1-ylamin wurde gemäß Duggan, M. E., WO 98/18640 hergestellt. EI-MS m/z 451 (M+H)+.
  • Beispiel 37
    Figure 00840001
  • Herstellung von 2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)propansäure
  • 2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)propansäure wurde aus Methyl-2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)propanoat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. EI-MS m/z 437 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,8 (br s, 1H), 7,25 (m, 6H), 6,37 (m, 1H), 5,04 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,74 (m, 5H), 3,46 (m, 4H), 3,10 (m, 3H), 2,72 (m, 5H), 2,27 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,17 (br s, 3H).
  • Beispiel 38
    Figure 00840002
  • Herstellung von 2-(2-{N-[2,2-Dimethyl-3-(2-pyridylamino)propyl]carbamoyl}-1H,3H‚4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)essigsäure
  • Schritt A: (3-Amino-2,2-dimethylpropyl)-2-pyridylamin
  • Eine Mischung von 2-Fluorpyridin und 2,2-Dimethyl-1,3-propandiamin (2 Äq.) in Pyridin (0,3 M) wurde 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt und dann durch Rotationsverdampfung konzentriert. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 10% Natriumcarbonat verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie unter Verwendung von 10:1:1 EtOH/NH4OH/H2O als Eluiermittel gereinigt. EI-MS m/z 180 (M+H)+.
  • Schritt B: Methyl-2-(2-{N-[2,2-dimethyl-3-(2-pyridylamino)propyl]carbamoyl}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(2-{N-[2,2-dimethyl-3-(2-pyridylamino)propyl]carbamoyl}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)acetat wurde aus (3-Amino-2,2-dimethylpropyl)-2-pyridylamin und Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)propanoat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. EI-MS m/z 425 (M+H)+.
  • Schritt C: 2-(2-{N-[2,2-Dimethyl-3-(2-pyridylamino)propyl]carbamoyl}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]atepin-5-yl)essigsäure
  • 2-(2-{N-[2,2-Dimethyl-3-(2-pyridylamino)propyl]carbamoyl}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)essigsäure wurde aus Methyl-2-(2-{N-[2,2-dimethyl-3-(2-pyridylamino)propyl]carbamoyl}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. EI-MS m/z 411 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7,8 (d, J = 5,1, 1H), 7,35 (t, J = 7,12, 1H), 7,28 (d, J = 7,03, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,5-6,4 (m, 2H), 4,5 (q, J = 15,37 Hz, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,9 (d, J = 8,67 Hz, 4H), 2,7-2,06 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 0,7 (s, 6H).
  • Beispiel 39
  • Herstellung von 2-(2-{N-[4-(Pyrazin-2-ylamino)butyl]carbamoyl}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)essigsäure
    Figure 00850001
  • Schritt A: (4-Aminobutyl)pyrazin-2-ylamin
  • (4-Aminobutyl)pyrazin-2-ylamin wurde durch 18-stündiges Erwärmen von 2-Chlorpyrazin und 1,4-Diaminobutan in Pyridin (50 ml) unter Rückfluss hergestellt. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 10% Natriumcarbonat verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das erwünschte Produkt wurde durch Flash-Chromatografie unter Verwendung von 10:1:1 Ethanol/Ammoniumhydroxid/Wasser isoliert. EI-MS m/z 167 (M+H)+.
  • Schritt B: Methyl-2-(2-{N-[2,2-dimethyl-3-(2-pyridylamino)propyl]carbamoyl}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(2-{N-[2,2-dimethyl-3-(2-pyridylamino)propyl]carbamoyl}-1H,3H‚4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)acetat wurde aus (4-Aminobutyl)pyrazin-2-ylamin und Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)propanoat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. EI-MS m/z 412 (M+H)+.
  • Schritt C: 2-(2-{N-[4-(Pyrazin-2-ylamino)butyl]carbamoyl}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)essigsäure
  • 2-(2-{N-[4-(Pyrazin-2-ylamino)butyl]carbamoyl}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)essigsäure wurde aus Methyl-2-(2-{N-[2,2-dimethyl-3-(2-pyridylamino)propyl]carbamoyl}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt.
    EI-MS m/z 398 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,9 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,30 (d, 7,2, 1H), 7,18-7,08 (m, 3H), 6,95 (t, J = 5,01, 1H), 6,3 (t, J = 5,15, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,5 (sb, 2H), 3,15 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,8 (m, 1H), 1,4 (m, 5H).
  • Beispiel 40
    Figure 00860001
  • Herstellung von 2-{2-(N-(3-Imidazolo[5,4-b]pyridin-2-ylpropyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure
  • Schritt A: N-(3-Amino(2-pyridyl))-4-[(phenylmethoxy)carbonylamino]butanamid
  • 4-[(Phenylmethoxy)carbonylamino]butansäure (1,1 Äq.) wurde in Methylenchlorid (0,2 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDCA) (1,2 Äq.) und Triethylamin (1,5 Äq.). Die Mischung wurde unter Stickstoff 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von 2,3-Diaminopyridin. Die Mischung wurde dann 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigtem Ammoniumcarbonat gequencht und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert und auf Silicagel chromatografiert (10% MeOH/CH2Cl2).
    EI-MS m/z 329 (M+H)+.
  • Schritt B: N-(3-Imidazol[4,5-b]pyridin-2-ylpropyl)(phenylmethoxy)carboxamid
  • N-(3-Amino(2-pyridyl))-4-[(phenylmethoxy)carbonylamino]butanamid wurde in Essigsäure (0,3 M) aufgelöst und 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die erhaltene Mischung wurde mit gesättigtem Natriumcarbonat basisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie gereinigt (10% MeOH/CH2Cl2). EI-MS m/z 311 (M+H)+.
  • Schritt C: 3-Imidazolo[4,5-b]pyridin-2-ylpropylamin
  • N-(3-Imidazol[4,5-b]pyridin-2-ylpropyl)(phenylmethoxy)carboxamid wurde in MeOH (60 ml) aufgelöst, und 10% Pd/C wurden zugesetzt. Wasserstoff wurde durch die Mischung perlen gelassen und unter einer Ballonatmosphäre 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und durch Hochvakuum konzentriert zum Erhalt des erwünschten Produkts.
    EI-MS m/z 177 (M+H)+.
  • Schritt D: Methyl-2-{2-[N-(3-imidazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat
  • Methyl-2-{2-[N-(3-imidazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat wurde aus 3-Imidazolo[4,5-b]pyridin-2-ylpropylamin und Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)propanoat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. EI-MS m/z 422 (M+H)+.
  • Schritt E: 2-{2-[N-(3-Imidazolo[5,4-b]pyridin-2-ylpropyl)carbamoyl]1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)essigsäure
  • 2-{2-[N-(3-Imidazolo[5,4-b]pyridin-2-ylpropyl)carbamoyl]1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure wurde aus Methyl-2-{2-[N-(3-imidazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt.
    EI-MS m/z 408 (M+H)+.
  • Beispiel 41
    Figure 00880001
  • Herstellung von 2-{2-[N-(Methylethyl)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure
  • Schritt A: Methyl-2-{2-[N-(methylethyl)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl]-1H‚3H,4H‚5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat
  • Methyl-2-{2-[N-(methylethyl)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat wurde aus (Methylethyl)(2-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethyl)amin und Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)propanoat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. EI-MS m/z 465 (M+H)+.
  • Schritt B: 2-{2-[N-(Methylethyl)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure
  • 2-{2-[N-(Methylethyl)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}ssigsäure wurde aus Methyl-2-{2-[N-(methylethyl)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. EI-MS m/z 451 (M+H)+.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,0 bs, 1H), 7,25-7,10 (m, 6H), 6,25 (d, J = 7,27, 1H), 4,5 (q, J = 15,30, 2H), 3,7-3,6 (m, 2H), 3,4 (m, 5H), 3,23-3,15 (m, 1H), 2,78-2,65 (m, 5H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,05 (dd, J = 6,7, J = 10,23, 6H).
  • Beispiel 42
    Figure 00890001
  • Herstellung von 2-(2-Aza-2-cyan-1((1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)amino)vinyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • Schritt A: 2-Aza-3-phenoxy-3-((3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)amino)prop-2-ennitril
  • 2-Aza-3-phenoxy-3-((3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)amino)prop-2-ennitril wurde aus 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)prop-1-ylamin und 2-Aza-3,3-diphenoxyprop-2-ennitril durch 3-stündiges Erwärmen in Acetonitril unter Rückfluss hergestellt. 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)prop-1-ylamin wurde gemäß Duggan, M. E., WO 98/18460 hergestellt.
  • Schritt B: Methyl-2-(2-aza-2-cyan-1-((3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)amino)vinyl)-1H‚3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(2-aza-2-cyan-1-((3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)amino)vinyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)acetat wurde aus 2-Aza-3-phenoxy-3-((3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)amino)prop-2-ennitril und Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat durch 18-stündiges Erwärmen in Isopropylalkohol unter Rückfluss hergestellt, gefolgt von einer Flash-Chromatografie (10% MeOH/CH2Cl2.
  • Schritt C: 2-(2-Aza-2-cyan-1-((1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)amino)vinyl)-1H‚3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • 2-(2-Aza-2-cyan-1-((1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)amino)vinyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure wurde aus Methyl-2-(2-aza-2-cyan-1-((3- (1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)amino)vinyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. EI-MS m/z 447 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,50-7,25 (m, 5H), 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,81 (q, J = 36 Hz, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,65-3,48 (m, 5H), 3,40 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,92 (m, 4H), 1,70 (m, 1H).
  • Beispiel 43
    Figure 00900001
  • Herstellung von 2-(2-(N-((Benzylamino)carbonylamino)phenyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • Schritt A: Methyl-2-(2-(N-(4-nitrophenyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(2-(N-(4-nitrophenyl)carbamoyl)1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat wurde durch 18-stündiges Umsetzen von 4-Nitrophenylisocyanat und Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat in Dimethylformamid bei 60°C hergestellt, gefolgt von einer Flash-Chromatografie (10% MeOH/CH2Cl2). EI-MS m/z 384 (M+H)+.
  • Schritt B: Methyl-2-(2-(N-(4-aminophenyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(2-(N-(4-aminophenyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat wurde durch Hydrierung von Methyl-2-(2-(N-(4-nitrophenyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat mit Pd/C in Methanol hergestellt. EI-MS m/z 354 (M+H)+.
  • Schritt C: Methyl-2-(2-(N-((benzylamino)carbonylamino)phenyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(2-(N-((benzylamino)carbonylamino)phenyl)carbamoyl)-1H,3H‚4H,5H-benzo[e]azaδ pin-5-yl)acetat wurde durch 18-stündiges Erwärmen von Methyl-2-(2-(N-(4-aminophenyl) carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat und Benzylisocyanat in Dimethylformamid bei 60°C hergestellt, gefolgt von einer Flash-Chromatografie (10% MeOH/CH2Cl2).
    EI-MS m/z 487 (M+H)+.
  • Schritt D: 2-(2-(N-((Benzylamino)carbonylamino)phenyl)carbamoyl)-1H‚3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • 2-(2-(N-((Benzylamino)carbonylamino)phenyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure wurde aus Methyl-2-(2-(N-((benzylamino)carbonylamino)phenyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt.
    EI-MS m/z 473 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,22 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,25-6,95 (m, 13H), 6,39 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,52 (q, J = 35 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,47 (m, 1H).
  • Beispiel 44
    Figure 00910001
  • Herstellung von 2-(2-(N-(3-(2-Pyridylamino)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • Schritt A: (tert-Butoxy)-N-(6-methyl(2-pyridyl))carboxamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Amino-6-methylpyridin in Methylenchlorid (1,0 M) wurde Di-tert-butyldicarbonat (1 Äq.) zugesetzt, und die Lösung wurde 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (50% EtOAc/Hexan) gereinigt. (EI-MS m/z 209 (M+H)+.
  • Schritt B: (tert-Butoxy)-N-(6-but-3-enyl(2-pyridyl))carboxamid
  • Zu einer gerührten Lösung von (tert-Butoxy)-N-(6-methyl(2-pyridyl))carboxamid in Tetrahydrofuran (0,1 M) wurde n-Butyllithium (2,1 Äq.) bei –78°C zugesetzt, und die Lösung wurde auf 25°C erwärmt und 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde dann wieder auf –78°C abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von Allylbromid (1,5 Äq.) und fortgesetztem Rühren für 1 Stunde. Die Reaktion wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid gequencht, mit Ethylacetat verdünnt und abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (5% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z 249 (M+H)+.
  • Schritt C: N-[6-(3,4-Dihydroxybutyl)(2-pyridyl)](tert-butoxy)carboxamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Methylmorpholin-N-oxid (2,1 Äq.) und Osmiumtetroxid (2,5 Äq.) in Tetrahydrofuran/Wasser (5 Äq./1 Äq.) wurde (tert-Butoxy)-N-(6-but-3-enyl(2-pyridyl))carboxamid (1,0 Äq.) bei 25°C zugesetzt und 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit einer Lösung von Natriumbisulfat (0,5 M) und Natriumsulfit (1 M) gequencht und 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (50% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z 283 (M+H)+.
  • Schritt D: (tert-Butoxy)-N-[6-(3-oxopropyl)(2-pyridyl)]carboxamid
  • Zu einer gerührten Lösung von N-[6-(3,4-Dihydroxybutyl)(2-pyridyl)](tert-butoxy)carboxamid in Tetrahydrofuran/Wasser (1 Äq./1 Äq., 0,1 M) wurde Natriummetaperiodat (1,3 Äq.) bei 0°C zugesetzt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und mit Ethylacetat verdünnt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zum Erhalt des Produkts konzentriert. EI-MS m/z 251 (M+H)+.
  • Schritt E: (tert-Butoxy)-N-[6-(3-hydroxyimino)propyl)(2-pyridyl)]carboxamid
  • Zu einer gerührten Lösung von (tert-Butoxy)-N-[6-(3-oxopropyl)(2-pyridyl)]carboxamid in Methanol (0,1 M) wurden Natriumacetat (2,0 Äq.) und Hydroxylamin-Hydrochlorid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 60°C erwärmt und 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zum Erhalt des Produkts konzentriert. EI-MS m/z 266 (M+H)+.
  • Schritt F: N-[6-(3-Aminopropyl)(2-pyridyl)](tert-butoxy)carboxamid
  • Zu einer Lösung von (tert-Butoxy)-N-[6-(3-(hydroxyimino)propyl)(2-pyridyl)]carboxamid in Ethanol/Essigsäure (4 Äq./1 Äq., 0,1 M) unter Stickstoff wurden 5% Palladium auf Kohlenstoff zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 18 Stunden bei 60 psi gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und unter vermindertem Druck zum Erhalt des Produkts konzentriert. EI-MS m/z 252 (M+H)+.
  • Schritt G: Methyl-2-{2-[N-(3-{6-[(tert-butoxy)carbonylamino]-2-pyridyl}propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat
  • Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat-Hydrochlorid wurde in Methylenchlorid aufgelöst und mit 1 N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand wurde unter Stickstoff mit 20% Phosgen in Toluol (0,1 M) 10 Minuten gerührt. Nach der Konzentration durch Rotationsverdampfung wurde der Rückstand in THF (0,1 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Diisopropylethylamin (1,5 Äq.) und N-[6-(3-Aminopropyl)(2-pyridyl)](tert-butoxy)carboxamid (1,2 Äq.). Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden unter Stickstoff gerührt, gefolgt von einer Konzentration durch Rotationsverdampfung, und das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie (5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt. EI-MS m/z 497 (M+H)+.
  • Schritt H: Methyl-2-(2-{N-[3-(6-amino-2-pyridyl)propyl]carbamoyl}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-{2-[N-(3-{6-[(tert-butoxy)carbonylamino]-2-pyridyl}propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat wurde in 4 M HCl/Dioxan aufgelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert, und das Produkt wurde durch Anreiben mit Diethylether gereinigt. EI-MS m/z 397 (M+H)+.
  • Schritt 1: Methyl-2-{2-[N-(3-{6-[benzylamino]-2-pyridyl}propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-(2-{N-[3-(6-amino-2-pyridyl)propyl]carbamoyl}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)acetat in Dichlorethan (0,4 M) bei RT unter Stickstoff wurden Benzaldehyd (1,2 Äq.), Natriumtriacetoxyborhydrid (2 Äq.) und Essigsäure (4 Äq.) zugesetzt. Nach 5 Stunden wurde die Reaktion vorsichtig mit 2 M Natriumcarbonat gequencht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (10% MeOH/CH2Cl2) zum Erhalt des Produkts gereinigt. EI-MS m/z 487 (M+H)+.
  • Schritt J: 2-(2-[N-(3-(6-[Benzylamino]-2-pyridyl}propyl)carbamoyl]1H,3H,4H,4H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-{2-[N-(3-{6-[benzylamino]-2-pyridyl}propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat in Methanol (0,1 M) wurde 1 N NaOH (3 Äq.) zugesetzt. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit 10% HCl neutralisiert, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Umkristallisation aus 2% MeOH/CH2Cl2 gereinigt. EI-MS m/z 473 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, d2-D2O): δ 7,32-7,08 (m, 10H), 6,48 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,51 (m, 2H), 4,36 (m, 3H), 3,99 (t, J = 3,7 Hz, 2H), 2,61-2,34 (m, 5H), 1,75 (m, 1H), 1,63 (t, J = 3,4 Hz, 2H).
  • Beispiel 45
    Figure 00940001
  • Herstellung von 2-(2-(((2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)amino)sulfonyl)-1H‚3H‚4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • 2-(2-(N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-ylethyl)amino)sulfonyl)1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure wurde aus 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethylamin und Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 14 hergestellt. 2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethylamin wurde gemäß Duggan, M. E., WO 98/18460 hergestellt. EI-MS m/z 445 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,11-6,87 (m, 5H), 6,10 (m, 1H), 4,21 (q, J = 48,6 Hz, 2H), 3,50-3,29 (m, 3H), 3,11 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,55-2,44 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,45 (m, 1H).
  • Beispiel 46 (Referenz)
    Figure 00950001
  • Herstellung von Methyl-3-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)propanoat-Hydrochlorid
  • Schritt A: tert-Butyl-5-(2-hydroxyethyl)-1H‚3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-2-carboxylat
  • tert-Butyl-5-(2-hydroxyethyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-2-carboxylat wurde durch 1,5-stündiges Umsetzen von Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat mit Diisobutylaluminiumhydrid (3 Äq.) in Toluol (0,1 M) bei 0°C hergestellt. Die Reaktion wurde mit 1 N HCl bei 0°C gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit zusätzlichem 1 N HCl, gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zum Erhalt des Produkts konzentriert. EI-MS m/z 292 (M+H)+.
  • Schritt B: tert-Butyl-5-(2(4-methylphenyl)sulfonyloxy)1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-2-carboxylat
  • tert-Butyl-5-(2((4-methylphenyl)sulfonyloxy)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-2-carboxylat wurde durch 18-stündiges Rühren von tert-Butyl-5-(2-hydroxyethyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-2-carboxylat mit Tosylchlorid (1,1 Äq.) und Triethylamin (1,5 Äq.) in Methylenchlorid bei 25°C hergestellt, mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Flash-Chromatografie (25% EtOAc/Hex) ergab das Produkt. EI-MS m/z 446 (M+H)+.
  • Schritt C: tert-Butyl-5-(2-cyanethyl)-1H‚3H,4H‚5H-benzo[e]azaperhydroepin-2-carboxylat
  • tert-Butyl-5-(2-cyanethyl)1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-2-carboxylat wurde durch 18-stündiges Rühren von tert-Butyl-5-(2((4-methylphenyl)sulfonyloxy)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-2-carboxylat in Dimethylsulfoxid (0,1 M) mit Natriumcyanid (5 Äq.) bei 25°C hergestellt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zum Erhalt des Produkts konzentriert. EI-MS m/z 323 (M+Na)+.
  • Schritt D: Methyl-3-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)propanoat-Hydrochlorid
  • Methyl-3-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)propanoat-Hydrochlorid wurde durch 24-stündiges Rühren von tert-Butyl-5-(2-cyanethyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-2-carboxylat in Methanol unter Zusatz von überschüssigem 4 M HCl/Dioxan hergestellt und unter vermindertem Druck zum Erhalt des Produkts konzentriert. EI-MS m/z 234 (M+H)+.
  • Beispiel 47
    Figure 00960001
  • Herstellung von 3-(2-(N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)amino)sulfonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)propansäure
  • 3-(2-(N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)amino)sulfonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)propansäure wurde aus 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethylamin und Methyl-3-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)propanoat gemäß dem Verfahren von Beispiel 14 hergestellt. 2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethylylamin wurde gemäß Duggan, M. E., WO 98/18460 hergestellt. EI-MS m/z 459 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,39 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,38 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,08 (m, 3H), 2,69 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,80 (m, 1H).
  • Beispiel 48 (Referenz)
    Figure 00970001
  • Herstellung von 5-(1H-1,2,3,4-Tetraazol-5-ylmethyl)-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-2-carboxylat
  • Schritt A: 3-(((2-Bromphenol)methylamino)propan-1-ol
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Brombenzaldehyd in Dichlorethan (0,4 M) bei RT unter Stickstoff wurden 3-Aminopropanol (1,5 Äq.), Natriumtriacetoxyborhydrid (2 Äq.) und Essigsäure (4 Äq.) zugesetzt. Nach 5 Stunden wurde die Reaktion vorsichtig mit 2 M Natriumcarbonat gequencht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 1 N Natriumhydroxid neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zum Erhalt des Produkts konzentriert.
    EI-MS m/z 245 (M+H)+.
  • Schritt B: (tert-Butoxy)-N-((2-bromphenyl)methyl)-N-(3-hydroxypropyl)carboxamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-(((2-Bromphenyl)methyl)amino)propan-1-ol in Methylenchlorid (0,1 M) wurde Di-tert-butyldicarbonat (1,1 Äq.) zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde das Lösemittel durch Rotationsverdampfung entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ether und 1 N HCl verteilt. Der Etherteil wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zum Erhalt des Produkts konzentriert. EI-MS m/z 344 (M+H)+.
  • Schritt C: N-((3E)-4-Cyanbut-3-enyl(tert-butoxy)-N-((2-bromphenyl)methyl)carboxamid
  • Zu einer gerührten Lösung von Dimethylsulfoxid (3,8 Äq.) in Methylenchlorid (0,1 M) bei –78°C wurde Oxalylchlorid (1,8 Äq.) zugesetzt. Nach 10 Minuten wurde (tert-Butoxy)-N-((2-bromphenyl)methyl)-N-(3-hydroxypropyl)carboxamid (1 Äq.) zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren wurde Diisopropylethylamin (4 Äq.) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde auf RT erwärmen gelassen. Nach 30 Minuten wurde (Triphenylphosphoranyliden)acetonitril (1,2 Äq.) zugesetzt, und das Rühren wurde 18 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zum Erhalt des Produkts unter vermindertem Druck konzentriert. EI-MS m/z 365 (M+H)+.
  • Schritt D: tert-Butyl-5-(cyanmethylen)-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhydroepin-2-carboxylat
  • Zu einer gerührten Lösung von N-((3E)-4-Cyanbut-3-enyl(tert-butoxy)-N-((2-bromphenyl)methyl)carboxamid in Acetonitril (0,1 M) wurden Triethylamin (1,2 Äq.), Palladiumacetat (0,05 Äq.) und Tri-o-tolylphosphin (0,01 Äq.) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt und auf RT abgekühlt. Das Lösemittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie (25% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z (M-H)–.
  • Schritt E: tert-Butyl-5-(cyanmethyl)-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhydroepin-2-carboxylat
  • Zu einer gerührten Lösung von tert-Butyl-5-(cyanmethylen)-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhydroepin-2-carboxylat in Methanol (0,1 M) wurden Magnesiumspäne (10 Äq.) zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie (25% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z 287 (M+H)+.
  • Schritt F: tert-Butyl-5-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-ylmethyl)-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhydroepin-2-carboxylat
  • tert-Butyl-5-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-ylmethyl)-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhydroepin-2-carboxylat wurde durch 48-stündiges Umsetzen von tert-Butyl-5-(cyanmethyl)-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhydroepin-2-carboxylat mit Natriumazid (1,8 Äq.) und Trimethylzinnchlorid in Toluol unter Rückfluss hergestellt. Das Lösemittel wurde zur Trockne eingedampft. mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt und mit 1 N HCl extrahiert. Das Lösemittel wurde eingedampft, und das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie (10% MeOH/CH2Cl2) gereinigt.
    EI-MS m/z 328 (M-H)–.
  • Schritt G: 5-(1H-1,2,3,4-Tetraazol-5-ylmethyl)-1H,2H,3H,4H-benzo[e]azaperhydroepin-2-carboxylat-Hydrochlorid
  • tert-Butyl-5-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-ylmethyl)-1H,3H,4H-benzo[e]azaperhydroepin-2-carboxylat wurde in 4 M HCl in Dioxan (0,2 M) aufgelöst. Nach 18 Stunden wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt, gefolgt durch Anreiben mit Ether zum Erhalt des Produkts. EI-MS m/z 230 (M+H)+.
  • Beispiel 49
    Figure 00990001
  • Herstellung von [5-(1H-1,2,3,4-Tetraazol-5-ylmethyl))1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-2-yl)]-N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propylcarboxamid
  • [5-(1H-1,2,3,4-Tetraazol-5-ylmethyl))1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-2-yl)]-N-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carboxamid wurde aus 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)prop-1-ylamin und 5-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-ylmethyl)-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-2-carboxylat entsprechend dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)prop-1-ylamin wurde gemäß Duggan, M. E., WO 98/18460 hergestellt. EI-MS m/z 447 (M+H)+.
  • Beispiel 50 (Referenz)
    Figure 00990002
  • Herstellung von Methyl-2-((5S)-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat-Hydrochlorid
  • Schritt A: Methyl-2-((5S)-2-(tert-butoxycarbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. Das Produkt wurde abgetrennt und durch Umkehrphase-Hochdruckflüssigkeitschromatografie (2% EtOH/Hexan) auf einer Chiralpak AD-Säule (250 × 4,6 mm Innendurchmesser) bei Raumtemperatur bei einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/Minute gereinigt. EI-MS m/z 318 (M+H)+.
  • Schritt B: Methyl-2-((5S)-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat-Hydrochlorid
  • (+)Methyl-2-((5S)-2-(tert-butoxycarbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat wurde in 4 M HCl in Dioxan (0,2 M) aufgelöst. Nach 18 Stunden wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt, gefolgt durch Anreiben mit Ether unter Erhalt des Produkts. EI-MS m/z 220 (M+H)+, optische Drehung: +0,104°.
  • Beispiel 51 (Referenz)
    Figure 01000001
  • Herstellung von Methyl-2-((5R)-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat-Hydrochlorid
  • Schritt A: Methyl-2-((5R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. Das Produkt wurde abgetrennt und durch Umkehrphase-Hochdruckflüssigkeitschromatografie (2% EtOH/Hexan) auf einer Chiralpak AD-Säule (250 × 4,6 mm Innendurchmesser) bei Raumtemperatur mit einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/Minute gereinigt. EI-MS m/z 318 (M+H)+.
  • Schritt F: Methyl-2-((5R)-1H‚2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat-Hydrochlorid
  • (–)Methyl-2-((5R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat
  • wurde in 4 M HCl in Dioxan (0,2 M) aufgelöst. Nach 18 Stunden wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt, gefolgt von Anreiben mit Ether unter Erhalt des Produkts.
    EI-MS m/z 220 (M+H)+, optische Drehung: –0,113°.
  • Beispiel 52
    Figure 01010001
  • Herstellung von 2-((5R)-2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)prop-1-yl)carbamoyl)-1H‚3H,4H‚5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • 2-((5R)-2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)prop-1-yl)carbamoyl)-1H‚3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure wurde aus 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)prop-1-ylamin und Methyl-2-((5R)-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)prop-1-ylamin wurde gemäß Duggan, M. E., WO 98/18460 hergestellt. EI-MS m/z 423 (m+H)+; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,30-6,85 (m, 5H), 6,25 (m, 1H), 6,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 37,5 Hz, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,31 (m, 4H), 1,77 (m, 3H), 1,61 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,40 (m, 1H).
  • Beispiel 53
    Figure 01010002
  • Herstellung von 2-((5R)-2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl)-1H‚3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • 2-((5R)-2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure wurde aus 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethylamin und Methyl-2-((5R)-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethylamin wurde gemäß Duggan, M. E., WO 98/18460 hergestellt.
    EI-MS m/z 409 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,30-6,94 (m, 5H), 6,41 (bs, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 38 Hz, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,23-3,20 (m, 5H), 2,60 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,74 (m, 3H), 1,40 (m, 2H).
  • Beispiel 54
    Figure 01020001
  • Herstellung von 2-((5S)-2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • 2-((5S)-2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure wurde aus 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethylamin und Methyl-2-((5S)-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethylamin wurde gemäß Duggan, M. E., WO 98/18460 hergestellt. EI-MS m/z 409 (M + H)+; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,30-6,95 (m, 5H), 6,38 (bs, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,20 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 38,6 Hz, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,28-3,22 (m, 5H), 2,61 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,80 (m, 3H), 1,46 (m, 2H).
  • Beispiel 55
    Figure 01030001
  • Herstellung von 2-((5S)-2-(4-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)butanoyl)carbamoyl)-1H,3H‚4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • 2-Methyl-((5S)-2-(4-(1,2,3,4-tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)butanoyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure wurde aus 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)buttersäure und Methyl-2-((5S)-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat durch 18-stündiges Rühren der zwei Verbindungen in Acetonitril (0,1 M) mit Triethylamin (1,1 Äq.) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,1 Äq.) bei Raumtemperatur hergestellt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flash-Chromatografie zum Erhalt von 2-Methyl-((5S)-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)prop-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat gereinigt. 2-((5S)-2-(4-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)butanoyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure wurde gemäß Beispiel 34 hergestellt. 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)buttersäure wurde gemäß Duggan, M. E., WO 98/18460 hergestellt. EI-MS m/z 406 (M-H)–; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,27-6,97 (m, 5H), 6,21 (bs, 1H), 6,17 (m, 1H), 4,52 (q, J = 33,6 Hz, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,56-3,45 (m, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 2,25 (m, 3H), 1,65 (m, 4H), 1,50 (m, 2H).
  • Beispiel 56
    Figure 01030002
  • Herstellung von 2-[2-(4-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)butanoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl]essigsäure
  • Schritt A: Methyl-2-[2-(4-{1-[(tert-Butyl)oxycarbonyl]-1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl}butanoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl]acetat
  • Methyl-2-[2-(4-{1-[(tert-Butyl)oxycarbonyl]-1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl}butanoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl]acetat wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 55 hergestellt. EI-MS m/z 422 (M+H)+.
  • Schritt B: 2-[2-(4-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)butanoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl]essigsäure
  • Zu Methyl-2-[2-(4-{1-[(tert-butyl)oxycarbonyl]-1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl}butanoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl]acetat wurde 4,0 M HCl/Dioxan (4 ml) zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, durch Rotationsverdampfung konzentriert, in MeOH verdünnt, gefolgt von der Zugabe von 1 N NaOH (5 Äq.). Die Mischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 N HCl angesäuert, durch Rotationsverdampfung konzentriert und mit Dichlormethan extrahiert. Das organische Lösemittel wurde unter vermindertem Druck zum Erhalt des erwünschten Produkts konzentriert. EI-MS m/z 408 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,3-7,1 (m, 4H), 6,35 (m, 2H), 4,75 (d, J = 15,1, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,5 (m, 5H), 2,4 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,0 (m, 3H), 1,9 (m, 3H), 1,7 (m, 1H).
  • Beispiel 57
    Figure 01040001
  • Herstellung von 2-(2-((5-((4,5-Dichlorimidazolyl)methyl-2-furyl)carbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • 2-(2-((5-((4,5-Dichlorimidazolyl)methyl-2-furyl)carbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure wurde aus 5-((4,5-Dichlorimidazolyl)methyl-2-furyl)carbonsäure und Methyl-2- 1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat durch 18-stündiges Rühren der zwei Verbindungen in Acetonitril (0,1 M) mit Triethylamin (1,1 Äq.) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,1 Äq.) bei Raumtemperatur hergestellt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flash-Chromatografie zum Erhalt von Methyl-2-(2-((5-((4,5-dichlorimidazolyl)methyl-2-furyl)carbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat konzentriert. 2-(2-((5-((4,5-Dichlorimidazolyl)methyl-2-furyl)carbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure wurde gemäß Beispiel 34 hergestellt. EI-MS m/z 449 (M+H)+; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10,8 (br s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,23 (m, 4H), 6,93 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 5,07 (m, 2H), 4,64 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,58 (m, 1H).
  • Beispiel 58
    Figure 01050001
  • Herstellung von Methyl-2-(2-((5-((benzylamino)carbonylamino)phenyl)-2-furyl)carbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(2-((5-((benzylamino)carbonylamino)phenyl)-2-furyl)carbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat wurde aus 5-((Benzylamino)carbonylamino)phenyl)-2-furyl)carbonsäure und Methyl-2-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat durch 18-stündiges Rühren der zwei Verbindungen in Acetonitril (0,1 M) mit Triethylamin (1,1 Äq.) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,1 Äq.) bei Raumtemperatur hergestellt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flash-Chromatografie zum Erhalt von Methyl-2-(2-((5-((benzylamino)carbonylamino)phenyl)-2-furyl)carbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat gereinigt. EI-MS m/z 538 (M+H)+.
  • Beispiel 59
    Figure 01060001
  • Herstellung von 2-(2-((5-((Benzylamino)carbonylamino)phenyl)-2-furyl)carbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • 2-(2-((5-((Benzylamino)carbonylamino)phenyl)-2-furyl)carbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure wurde gemäß Beispiel 34 hergestellt. EI-MS m/z 524 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11,2 (br s, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,24 (m, 12H), 6,48 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,86 (m, 1H), 4,77 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 1,50 (m, 1H).
  • Beispiel 60
    Figure 01060002
  • Herstellung von 2-[3-(3-{N-[2-(2-Pyridylamino)ethyl]carbamoyl)phenyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azaperhydroepinyl]essigsäure
  • Schritt A: 2-(2-Bromphenol)-N-[3-(hydroxymethyl)phenyl]acetamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(2-Bromphenyl)essigsäure in Dichlormethan (0,2 M) wurden (3-Aminophenyl)methan-1-ol (1,2 Äq.), Triethylamin (1,5 Äq.) und EDAC (1,5 Äq.) zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung mit Waser, 10% HCl, 10% Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zum Erhalt eines farblosen Feststoffs konzentriert. EI-MS m/z 320/322 (M+H)+.
  • Schritt B: (3-{[2-(2-Bromphenol)ethyl]amino}phenyl)methan-1-ol
  • 2-(2-Bromphenyl)-N-[3-(hydroxymethyl)phenyl]acetamid wurde in THF (0,2 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von BH3·DMS (3 Äq.), und die Reaktion wurde unter Rühren auf Rückfluss erwärmt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einem Überschuss von 10% HCl gequencht. Die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach dem Waschen mit EtOAc wurde die wässrige Phase mit 10% Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit EtOAc unter Erhalt eines farblosen Feststoffs angerieben. EI-MS m/z 307/309 (M·H)+.
  • Schritt C: Methyl-(2E)-4-{[2-(2-bromphenyl)ethyl][3-(hydroxymethyl)phenyl]amino}but-2-enoat
  • (3-{[2-(2-Bromphenyl)ethyl]amino}phenyl)methan-1-ol wurde in Acetonitril (0,2 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Methyl-4-bromcrotonat (1,2 Äq.) und Triethylamin (1,5 Äq.), und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt, mit 10% Natriumcarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Flash-Chromatografie (Siliciumdioxid; 50% EtOAc/Hex) ergab ein farbloses Öl. EI-MS m/z 403/405 (M+H)+.
  • Schritt D: Methyl-2-{3-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-2H,4H,5H-benzo[d]azaperhydroepinyliden}acetat
  • Methyl-(2E)-4-{[2-(2-Bromphenyl)ethyl][3-(hydroxymethyl)phenyl]amino)but-2-enoat wurde in Toluol (0,1 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Triethylamin (1 Äq.), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,05 Äq.) und 2 M Natriumcarbonat (15%, bezogen auf das Volumen). Die Mischung wurde unter heftigem Rühren 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Phasen getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgelöst und fünfmal mit 6 N HCl extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 10% Natriumcarbonat neutralisiert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert zum Erhalt eines gelben Öls. EI-MS m/z 323 (M+H)+.
  • Schritt E: Methyl-2-{3-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azaperhydroepinyl}acetat
  • Methyl-2-{3-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-2H,4H,5H-benzo[d]azaperhydroepinyliden}acetat
  • wurde in MeOH (0,1 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Magnesiumspänen (10 Äq.), und die Mischung wurde 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie (25% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z 325 (M+H)+.
  • Schritt F: Methyl-2-[3-(3-formylphenyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azaperhydroepinyl]acetat
  • Methyl-2-{3-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azaperhydroepinyl}acetat wurde in Methylenchlorid (0,1 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Triethylamin (1 Äq.), Dimethylsulfoxid (2 Äq.) und Schwefeltrioxid-Pyridin (1 Äq.) und 5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie (20% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z 323 (M+H)+.
  • Schritt G: Methyl-2-[3-(3-{N-[2-(2-pyridylamino)ethyl]carbamoyl}phenyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azaperhydroepinyl]acetat
  • Methyl-2-[3-(3-formylphenyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azaperhydroepinyl]acetat wurde in Methylenchlorid (0,4 M) bei RT unter Stickstoff aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von 2-(N-(2-Aminoethyl)amino)pyridin (1,5 Äq.), Natriumtriacetoxyborhydrid (2 Äq.) und Essigsäure (4 Äq.). Nach 5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 2 M Natriumcarbonat gequencht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 N-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 1 N Natriumhydroxid neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zum Erhalt des Produkts konzentriert.
    EI-MS m/z 445 (M+H)+.
  • Schritt H: 2-[3-(3-{N-[2-(2-Pyridylamino]carbamoyl}phenyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azaperhydroepinyl]essigsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-[3-(3-{N-[2-(2-Pyridylamino)ethyl]carbamoyl}phenyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azaperhydroepinyl]acetat in Methanol (0,1 M) wurde 1 N NaOH (3 Äq.) zugesetzt. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit 10% HCl neutralisiert, durch Rotationsverdampfung konzentriert und durch Umkristallisation aus 2% MeOH/CH2Cl2 gereinigt. EI-MS m/z 431 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,908 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H); 7,21-7,04 (m, 3H), 6,83 (m, 1H), 6,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,49 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,35 (t, J = 3,5 Hz), 3,05 (m, 1H), 2,93 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,09 (t, J = 3,5 Hz, 1H).
  • Beispiel 61
    Figure 01090001
  • Herstellung von 2-[3-({4-[(Amidinoamino)methyl]phenyl}methyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl]essigsäure
  • Schritt A: tert-Butyl-(2Z)-2-aza-3-[(tert-butoxy)carbonylamino]-3-methylthioprop-2-enoat
  • Zu einer gerührten Lösung von Methylthiocarboxamidin in Methylenchlorid (0,2 M) wurde Di-tert-butyldicarbonat (4 Äq.) zugesetzt, gefolgt von gesättigtem Natriumcarbonat. Nach 18-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid verdünnt und getrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Flash-Chromatografie (Siliciumdioxid; 10% CHCl3) ergab einen farblosen Feststoff.
    EI-MS m/z 291 (M+H)+.
  • Schritt B: tert-Butyl-(2E)-3-amino-2-aza-3-[(tert-butoxy)carbonylamino]prop-2-enoat
  • tert-Butyl-(2Z)-2-aza-3-[(tert-butoxy)carbonylamino]-3-methylthioprop-2-enoat wurde in MeOH (0,1 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von 1 N NH4OH (5 Äq.). Nach Rühren über Nacht wurde die Lösung unter vermindertem Druck unter Erhalt eines farblosen Feststoffs konzentriert. EI-MS m/z 411 (M+H)+.
  • Schritt C: (tert-Butoxy)-N-{[(tert-butoxy)carbonylaminoliminomethyl}-N-{[4-(brommethyl)phenyl]methyl}carboxamid
  • tert-Butyl-(2E)-3-amino-2-aza-3-[(tert-butoxy)carbonylamino]prop-2-enoat wurde in Dimethylformamid (0,1 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von NaH (1 Äq.). Nach 5-minütigem Rühren wurde α,αI-Dibrom-p-xylol in Dimethylformamid zugesetzt. Die Lösung wurde 18 Stunden gerührt und dann mit gesättigtem Ammoniumchlorid gequencht, mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck unter Erhalt eines farblosen Schaumes konzentriert. EI-MS m/z 444 (M+H)+.
  • Schritt D: Methyl-2-[3-({4-[((tert-butoxy)-N-{[(tert-butoxy)carbonylamino]iminomethyl}carbonylamino)methyl]phenyl}methyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl]acetat
  • Methyl-2-(3-(phenylmethyl)-2H,4H,5H-benzo[d]azaperhydroepin-1-yliden)acetat und (tert-Butoxy)-N-{[(tert-butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-N-{[4-(brommethyl)phenyl]methyl}carboxamid wurden in Acetonitril (0,1 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Triethylamin (1 Äq.). Nach 18-stündigem Rühren bei 60°C wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde mit 10% Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck unter Erhalt eines farblosen Schaumes konzentriert. Die Flash-Chromatografie (Siliciumdioxid; 100% EtOAc) ergab einen farblosen Feststoff. EI-MS m/z 444 (M+H)+.
  • Schritt E: 2-[3-(4-[((tert-Butoxy)-N-{[carbonylamino]iminomethyl}carbonylamino)methyl]phenyl}methyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl]essigsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-[3-({4-[((tert-butoxy)-N-{[(tert-butoxy)carbonylamino]iminomethyl}carbonylamino)methyl]phenyl}methyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl]acetat in Methanol (0,1 M) wurde 1 N NaOH (3 Äq.) zugesetzt. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit 10% HCl neutralisiert, durch Rotatioinsverdampfung konzentriert und durch Umkristallisation aus 2% MeOH/CH2Cl2 gereinigt. EI-MS m/z 466.
  • Schritt F: 2-[3-({4-[(Amidinoamino)methyl]phenyl}methyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl]essigsäure
  • 2-[3-({4-[((tert-Butoxy)-N-{[carbonylamino]iminomethyl}carbonylamino)methyl]phenyl}methyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl]essigsäure wurde in 4 M HCl/Dioxan aufgelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert, und das Produkt wurde durch Anreiben mit Diethylether gereinigt.
    EI-MS m/z 366 (M+H)+; (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, d2-D2O): δ 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24-7,09 (m, 4H), 4,39 (s, 2H), 4,22 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,01-2,78 (m, 2H), 2,71 (m, 1H).
  • Beispiel 62 (Referenz)
    Figure 01110001
  • Herstellung von 2-(3-{N-[4-(Amidinoamino)butyl]carbamoyl}-1H‚2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl)essigsäure
  • Schritt A: tert-Butyl-(2E)-3-[(4-aminobutyl)amino]-2-aza-3-[(tert-butoxy)carbonylamino]prop-2-enoat
  • tert-Butyl-(2Z)-2-aza-3-[(tert-butoxy)carbonylamino)-3-methylthioprop-2-enoat wurde in MeOH (0,1 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von 1,4-Diaminobutan (5 Äq.). Nach 18-stündigem Rühren wurde die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 10% HCl extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Flash-Chromatografie (10% MeOH/CH2Cl2) ergab das Produkt. EI-MS 331 (M+H).
  • Schritt B: tert-Butyl-(2E)-2-aza-3-[(tert-butoxy)carbonylaminol-3-{[4-({1-[(methoxycarbonyl)methyl] (1H‚2H,4H,5H-benzo[d]azepin-3-yl)}carbonylamino)butyl]amino}prop-2-enoat
  • Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[d]azaperhydroepinyl)acetat-Hydrochlorid wurde in Methylenchlorid aufgelöst und mit 1 N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Ein Überschuss von Phosgen (20% in Toluol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 5 Minuten gerührt. Das überschüssige Phosgen wurde abgeampft, und der Rest wurde mit DMF (2,5 ml) unter Stickstoff verdünnt. tert-Butyl-(2E)-3-[(4-aminobutyl)amino]-2-aza-3-[(tert-butoxy)carbonylamino]prop-2-enoat und Triethylamin, vorher in DMF (2 ml) aufgelöst, wurden zu der Mischung zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtem peratur gerührt, im Hochvakuum konzentriert und auf Silicagel unter Verwendung von 10% MeOH/CHCl2 als Eluiermittel chromatografiert. EI-MS m/z 576 (M+H)+.
  • Schritt C: 2-(3-{N-[4-Amidinoamino)butyl]carbamoyl}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl)essigsäure
  • tert-Butyl-(2E)-2-aza-3-[(tert-butoxy)carbonylamino]-3-{[4-({1-[(methoxycarbonyl)methyl](1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-3-yl)}carbonylamino)butyl]amino}prop-2-enoat wurde in Ethanol (40 ml) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von 1 N NaOH (7 ml). Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 N HCl angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Hochvakuum konzentriert und auf Silicagel unter Verwendung von 5% MeOH/CH2Cl2 als Eluiermittel chromatografiert. Das erhaltene Produkt wurde in 4,0 M HCl/Dioxan aufgelöst, 18 Stunden gerührt, durch Rotationsverdampfung konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde in Acetonitril wieder aufgelöst, um den Überschuss von HCl zu entfernen, und ergab das erwünschte Produkt. EI-MS m/z 396 (M-H)–. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7,80 (s, 1H), 7,00 (m, 4H), 3,82-3,6 (m, 2H), 3,5 (s, 1H), 3,45-3,31 (m, 2H), 3,10 (m, 5H), 2,80-2,5 (m, 3H), 1,5-1,35 (m, 5H).
  • Beispiel 63
    Figure 01120001
  • Herstellung von 2-2-[N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}essigsäure
  • Schritt A: 2-(4-Bromphenyl)ethannitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Brombenzylbromid in Dimethylsulfoxid (1,0 M) wurde Natriumcyanid (2 Äq.) zugesetzt, und die Lösung wurde 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10% HCl und Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zum Erhalt des Produkts konzentriert. EI-MS m/z 196, 198 (M+H)+.
  • Schritt B: 2-(4-Bromphenol)-1-(hydroxyimino)ethylamin
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(4-Bromphenyl)ethannitril in Methanol/Wasser (1 Äq./1 Äq., 0,1 M) wurden Hydroxylamin-Hydrochlorid (2,1 Äq.) und Natriumcarbonat (2,0 Äq.) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und getrennt. Die organische Schicht wurde mit 10% Chlorwasserstoffsäure gewaschen und abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 10% Natriumcarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zum Erhalt des Produkts konzentriert. EI-MS m/z 229, 231 (M+H)+.
  • Schritt C: Phenylmethyl-(3E)-4-[(1Z)-2-amino-1-aza-3-(4-bromphenyl)prop-1-enyloxy]but-3-enoat
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(4-Bromphenyl)-1-(hydroxylmino)ethylamin (1,0 Äq.) in Ethanol (0,1 M) wurde Phenylmethylprop-2-inoat (2,0 Äq.) bei 25°C zugesetzt und 36 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (40% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z 389, 391 (M+H)+.
  • Schritt D: Phenylmethyl-2-[(2-bromphenyl)methyl]imidazol-4-carboxylat
  • Phenylmethyl-(3E)-4-[(1Z)-2-amino-1-aza-3-(4-bromphenyl)prop-1-enyloxy]but-3-enoat in Diphenylether 2 Stunden bei 200°C. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10% Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (20% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z 369/371 (M+H)+.
  • Schritt E: Methyl-(2E)-4-{2-[(2-bromphenyl)methyl]-4-[benzyloxycarbonyl]imidazolyl}but-2-enoat
  • Zu einer gerührten Lösung von Phenylmethyl-2-[(2-bromphenyl)methyl]imidazol-4-carboxylat in Dimethylformamid (0,1 M) wurde Natriumhydrid (1,2 Äq.) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten rühren gelassen, gefolgt von der Zugabe von Methyl-4-bromcrotonat, und das Rühren wurde 18 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10% Chlorwasserstoffsäure extrahiert, und die wässrige Schicht wurde mit gesättigtem Natriumcarbonat neutralisiert. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (50% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z 406/408 (M+H)+.
  • Schritt F: Methyl-2-{2-[benzyloxycarbonyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}acetat
  • Zu einer Lösung von Methyl-(2E)-4-{2-[(2-bromphenyl)methyl]-4-[benzyloxycarbonyl]imidazolyl}but-2-enoat in Benzol wurden Tributylzinnhydrid (2 Äq.) und 2,2''-Azobisisobutyronitril (20%, bezogen auf das Gewicht) unter Stickstoff zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (50% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z 391 (M+H)+.
  • Schritt G: 5-[(Methoxycarbonyl)methyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-2-carbonsäure
  • Methyl-2-{2-[benzyloxycarbonyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}acetat wurde in Ethanol aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von 10% Palladium auf Kohlenstoff (10%, bezogen auf das Gewicht) und einer Hydrierung bei Ballondruck unterworfen. Nach 3 Stunden wurde die Mischung durch Celite filtriert und unter vermindertem Druck unter Erhalt eines viskosen Öls konzentriert.
  • Schritt H: Methyl-2-{2-[N-(2-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}acetat
  • 5-[(Methoxycarbonyl)methyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-2-carbonsäure und 2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethylamin wurden in Methylenchlorid (0,1 M) mit Triethylamin (1,1 Äq.) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,1 Äq.) aufgelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (10% MeOH/CH2Cl2) gereinigt. EI-MS m/z 459 (M+H)+.
  • Schritt I: 2-{2-[N-{2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}essigsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-{2-[N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}acetat in Methanol (0,1 M) wurde 1 N NaOH (3 Äq.) zugesetzt. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit 10% HCl neutralisiert, durch Rotationsverdampfung konzentriert und durch Umkristallisation aus 2% MeOH/CH2Cl2 gereinigt. EI-MS m/z 431 (M+H)+.
  • Beispiel 64
    Figure 01150001
  • Herstellung von 2-{2-[N-(Methylethyl)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}essigsäure
  • Schritt A: Methyl-2-{2-[N-(methylethyl)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}acetat
  • 5-[(Methoxycarbonyl)methyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-2-carbonsäure und 2-N-Methylethyl-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethylamin wurden in Methylenchlorid (0,1 M) mit Triethylamin (1,1 Äq.) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid (1,1 Äq.) aufgelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (10% MeOH/CH2Cl2) gereinigt. EI-MS m/z 501 (M+H)+.
  • Schritt B: 2-{2-[N-(Methylethyl)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}essigsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-{2-[N-(methylethyl)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl)acetat in Methanol (0,1 M) wurde 1 N NaOH (3 Äq.) zugesetzt. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit 10% HCl neutralisiert, durch Rotationsverdampfung konzentriert und durch Umkristallisation aus 2% MeOH/CH2Cl2 gereinigt. EI-MS m/z 487 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 7,50 (s, 1H), 7,34-7,09 (m, 4H), 6,20 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,50 (m, 1H), 4,37-4,00 (m, 2H), 3,46-3,17 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,69 (m, 4H), 2,25 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,86 (m, 3H), 1,60 (m, 7H).
  • Beispiel 65
    Figure 01160001
  • Herstellung von 2-{2-[N-(Methylethyl)-N(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-6-ylmethyl)carbamoyl]-4H,5H-10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl)essigsäure
  • Schritt A: (Methylethyl)(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-ylmethyl)amin
  • Zu einer Lösung von 1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-carbaldehyd in wasserfreiem Dichlormethan (32 ml) wurden 4°A-Siebe, Natriumsulfat und Isopropylamin zugesetzt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von Essigsäure (300 μl). Die erhaltene Mischung wurde unter Stickstoff 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flash-Chromatografie (10 MeOH/CH2Cl2) gereinigt. EI-MS m/z 206 (M+H)+.
  • Schritt B: Methyl-2-{2-[N-(methylethyl)-N-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-6-ylmethyl)carbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}acetat
  • [(Methoxycarbonyl)methyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazol[3,2-f]azepin-2-carbonsäure wurde in Methylenchlorid (1 ml) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Diisopropylethylamin (1,2 Äq.) und EDC (1,2 Äq.). Methylethyl(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-ylmethyl)amin wurde in Methylenchlorid (1 ml) aufgelöst und der erhaltenen Mischung zugesetzt. die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, durch Rotationsverdampfung konzentriert und durch Flash-Chromatografie (5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt. EI-MS m/z 488 (M+H)+.
  • Schritt C: 2-{2-[N-(Methylethyl)-N-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-6-ylmethyl)carbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl)essigsäure
  • Methyl-2-{2-[N-(methylethyl)-N-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-6-ylmethyl)carbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}acetat wurde in Methanol (0,2 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von 1 N NaOH (5 Äq.). Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 N NaOH angesäuert, durch Rotationsverdampfung konzentriert, und das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie (5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt. EI-MS m/z 474 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7,43-7,10 (m, 6H), 6,5 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,53-4,40 (m, 3H), 4,12-3,83 (m, 3H), 3,40 (m, 2H), 2,70 (m, 3H), 2,55 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,33 Hz, 6H).
  • Beispiel 66
    Figure 01170001
  • Herstellung von 2-{2-[N-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-6-ylmethyl)carbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}essigsäure
  • Schritt A: Dimethoxypyridino[3,2-e]pyridin-2-ylmethan
  • Eine Mischung von 2-Aminopyridin-3-carbaldehyd, hergestellt gemäß Duggan, M. E., WO 98/18460 , Methylglyoxaldimethylacetal (4 Äq.) und L-Prolin (0,3 Äq.) in MeOH (0,2 M) wurde unter Stickstoff 20 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, durch Rotationsverdampfung konzentriert, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid (32 ml) verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (10% MeOH/CH2Cl2) gereinigt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 9,15 (dd, J = 1,95, J = 4,20, 1H), 8,25 (d, J = 8,42, 1H), 8,20 (dd, J = 1,95, 8,14, 1H), 7,8 (d, J = 8,36, 1H), 7,52 (q, J = 4,24, 1H), 5,5 (s, 1H), 3,5 (s, 6H).
  • Schritt B: Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-ylmethan
  • Dimethoxypyridino[3,2-e]pyridin-2-ylmethan wurde in Methanol (0,5 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von 10% Pd/C und der Hydrierung bei Ballondruck unterworfen. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. EI-MS m/z 209 (M+H)+.
  • Schritt C: 1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-carbaldehyd
  • Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-ylmethan wurde in Trifluoressigsäure (14 ml) aufgelöst und 16 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gequencht, mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flash-Chromatografie gereinigt (5% MeOH/CH2Cl2). EI-MS m/z 163 (M+H)+.
  • Schritt D: 1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-ylmethylamin
  • Hydroxylamin-Hydrochlorid (2 Äq.), Natriumacetat-Trihydrat (2 Äq.) und Wasser (0,4 M) wurden auf 60°C erwärmt. 1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-carbaldehyd wurde in Methanol (2,5 ml) aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung zugesetzt. Zusätzliches Methanol wurde zugesetzt, bis die Lösung klar wurde; die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Zu einer Lösung des Oxims in Trifluoressigsäure (5 ml) wurde Zinkstaub (5,6 Äq.) in einigen Portionen zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen 15 bis 25°C gehalten wurde. Nach 15-minütigem Rühren wurde die Mischung zu einer wässrigen Lösung von 2 N NaOH (39 ml) und Methylenchlorid (21 ml) bei 0°C zugesetzt, und die Mischung wurde weitere 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zum Erhalt des Produkts konzentriert. EI-MS m/z 163 (M+H)+.
  • Schritt E: Methyl-2-{2-[N-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-6-ylmethyl)carbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}acetat
  • 5-[(Methoxycarbonyl)methyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazol[3,2-f]azepin-2-carbonsäure wurde in Methylenchlorid (0,5 ml) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Diisopropylethylamin (1,2 Äq.) und EDC (1,2 Äq.). 1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-ylmethylamin wurde in Methylenchlorid (0,5 ml) aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flash-Chromatografie (5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt. EI-MS m/z 446 (M+H)+.
  • Schritt F: 2-{2-[N-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-6-ylmethyl)carbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}essigsäure
  • Methyl-2-2-[N-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-6-ylmethyl)carbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}acetat wurde in MeOH (6 ml) aufgelöst, und 1 N NaOH (5 Äq.) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 N HCl angesäuert, unter vermindertem Druck konzentriert, und das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie (5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt. EI-MS m/z 432 (M + H)+. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7,55 (s, 1H), 7,38-7,10 (m, 6H), 6,5 (d, J = 5,77, 1H), 4,54-4,46 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,10 (d, J = 15,6, 2H), 3,95 (t, J = 11,79, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 1,85 (m, 2H).
  • Beispiel 67
    Figure 01200001
  • Herstellung von 2-(2-{N-Methyl-N-[3-(2-pyridylamino)propyl]carbamoyl}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl)essigsäure
  • Schritt A: Methyl-2-(2-{N-methyl-N-[3-(2-pyridylamino)propyl]carbamoyl}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl)acetat
  • [(Methoxycarbonyl)methyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazol[3,2-f]azepin-2-carbonsäure wurde in Methylenchlorid (0,5 ml) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Diisopropylethylamin (1,2 Äq.) und EDC (1,2 Äq.). 1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-ylmethylamin wurde in Methylenchlorid (0,5 ml) aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flash-Chromatografie (5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt. EI-MS m/z 448 (M+H)+.
  • Schritt B: 2-(2-{N-Methyl-N-[3-(2-pyridylamino)propyl]carbamoyl}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl)essigsäure
  • Methyl-2-(2-{N-methyl-N-[3-(2-pyridylamino)propyl]carbamoyl}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl)acetat wurde in MeOH (6 ml) aufgelöst, und 1 N NaOH (5 Äq.) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 N HCl angesäuert, unter vermindertem Druck konzentriert, und das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie (5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt. EI-MS m/z 434 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,0 (d, J = 5,4, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (m, 4H), 6,55 (m, 3H), 4,20-4,05 (m, 4H), 3,9 (m, 1H), 3,3 (t, J = 6,8, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,7 (dd, J = 16,5, J = 6,3, 2H), 1,9 (m, 2H).
  • Beispiel 68
    Figure 01210001
  • Herstellung von 2-(2-{N-Methyl-N-[2-(2-pyridylamino)ethyl]carbamoyl}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl)essigsäure
  • Schritt A: Methyl-2-(2-{N-methyl-N-(2-(2-pyridylamino)ethyl]carbamoyl}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl)acetat
  • [(Methoxycarbonyl)methyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazol[3,2-f]azepin-2-carbonsäure wurde in Methylenchlorid (0,5 ml) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Diisopropylethylamin (1,2 Äq.) und EDC (1,2 Äq.). 1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-ylmethylamin wurde in Methylenchlorid (0,5 ml) aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flash-Chromatografie (5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt. EI-MS m/z 434 (M+H)+.
  • Schritt B: 2-(2-{N-Methyl-N-[2-(2-pyridylamino)ethyl]carbamoyl}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl)essigsäure
  • Methyl-2-(2-{N-methyl-N-[2-(2-pyridylamino)ethyl]carbamoyl}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl)acetat wurde in MeOH (6 ml) aufgelöst und 1 N NaOH (5 Äq.) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 N HCl angesäuert, unter vermindertem Druck konzentriert, und das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie (5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt. EI-MS m/z 420 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,35 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,33-7,16 (m, 8H), 6,5 (bs, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,10-3,8 (m, 4H), 3,15 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 2,8-2,6 (m, 2H), 1,75 (s, 2H).
  • Beispiel 69
    Figure 01220001
  • Herstellung von 2-{2-[N-(Benzimidazol-2-ylmethyl)-N-methylcarbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}essigsäure
  • Schritt A: Methyl-2-{2-[N-(benzimidazol-2-ylmethyl)-N-methylcarbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}acetat
  • [(Methoxycarbonyl)methyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazol[3,2-f]azepin-2-carbonsäure wurde in Methylenchlorid (0,5 ml) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Diisopropylethylamin (1,2 Äq.) und EDC (1,2 Äq.). 1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-ylmethylamin wurde in Methylenchlorid (0,5 ml) aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flash-Chromatografie (5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt. EI-MS m/z 444 (M+H)+.
  • Schritt B: 2-{2-[N-(Benzimidazol-2-ylmethyl)-N-methylcarbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}essigsäure
  • Methyl-2-{2-[N-(benzimidazol-2-ylmethyl)-N-methylcarbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}acetat wurde in MeOH (6 ml) aufgelöst, und 1 N NaOH (5 Äq.) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 N HCl angesäuert, unter vermindertem Druck konzentriert, und das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie (5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt. EI-MS m/z 430 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7,42 (s, 1H), 7,17 (m, 8H), 4,4 (m, 2H), 4,10-3,90 (m, 4H), 3,3 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
  • Beispiel 70
    Figure 01230001
  • Herstellung von Methyl-2-(8-methoxy-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(8-methoxy-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat (1 Äq., hergestellt gemäß Beispiel 56) wurde unter Stickstoff mit 20% Phosgen (1,1 Äq.) in Toluol 10 Minuten gerührt. Das überschüssige Phosgen wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und das Rohprodukt wurde in 1:1 THF/DMF (0,25 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Diisopropylethylamin (1,1 Äq.) und 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propylamin (1,1 Äq., hergestellt gemäß Duggan, M. E., WO 98/18460 ). Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 12 Stunden bei RT gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert, und das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie (2 bis 5% MeOH/CH3Cl) gereinigt unter Erhalt von Methyl-2-(8-methoxy-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat als klares Öl.
    EI-MS m/z 467 (M+H)+.
  • Beispiel 71
  • Herstellung von 2-(8-Methoxy-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-blpyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)essigsäure
    Figure 01230002
  • Eine 1 N NaOH-Lösung (3 Äq.) wurde zu einer Lösung von Methyl-2-(8-methoxy-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H- benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat (1 Äq.) in Methanol (0,10 M) zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 12 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde mit einer 1 N HCl-Lösung auf pH = 7 neutralisiert und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Chromatografie auf Silicagel (4 bis 6% MeOH/CH2Cl2) ergab 2-(8-Methoxy-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)essigsäure als weißen Feststoff. EI-MS m/z 453 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11,0 (br s, 1H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 4,65 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,45 (m, 4H), 3,30 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,69 (m, 6H), 2,12 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,52 (m, 1H).
  • Beispiel 72 (Referenz)
    Figure 01240001
  • Herstellung von 2-(8-Benzyloxy-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-ylessigsäure
  • Schritt A: Methyl-2-(8-hydroxy-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)essigsäure
  • Bortribromid (2 Äq.) wurde zu einer Lösung von Methyl-2-(8-methoxy-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat (1 Äq., hergestellt gemäß Beispiel 56) in Methylenchlorid (0,1 M) bei –78°C zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde unter Stickstoff unter Rühren auf RT erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 10% HCl-Lösung gequencht und mit 1 N HCl-Lösung, gefolgt von Kochsalzlösung, gewaschen. Die vereinigte wässrige Schicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert und ergab 2-(8-Hydroxy-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)essigsäure als weißen Feststoff. EI-MS m/z 222 (M+H)+.
  • Schritt B: Methyl-2-(8-hydroxy-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat
  • Thionylchlorid (1,2 Äq.) wurde zu einer Lösung von 2-(8-Hydroxy-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)essigsäure (1 Äq.) in Methanol (0,1 M) bei 0°C zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde unter Stickstoff unter Rühren auf RT erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert unter Erhalt von Methyl-2-(8-hydroxy-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat als weißen Feststoff. EI-MS m/z 236 (M+H)+.
  • Schritt C: Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-8-hydroxy-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat
  • Di-tert-Butyldicarbonat (1,1 Äq.) wurde zu einer Lösung von Methyl-2-(8-hydroxy-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat in Methylenchlorid (0,50 M) bei RT zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 5 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flash-Chromatografie auf Silicagel (10 bis 20% EtOAc/Hexan) gereinigt unter Erhalt von Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-8-hydroxy-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat als klares Öl. EI-MS m/z 336 (M+H)+.
  • Schritt D: Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-8-benzyloxy-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat
  • NaH (1,2 Äq.) wurde zu einer Lösung von Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-8-hydroxy-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat (1 Äq.) in THF (0,10 M) bei 0°C unter Stickstoff zugesetzt. Nach 10 Minuten wurde Benzylbromid (1,2 Äq.) zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde unter Rühren auf RT erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über Na2SO4 getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flash-Chromatografie auf Silicagel (10 bis 20% EtOAc/Hexan) unter Erhalt von Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-8-benzyloxy-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat als klares Öl gereinigt. EI-MS m/z 426 (M+H)+.
  • Schritt E: Methyl-2-(8-benzyloxy-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-8-benzyloxy-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat (1 Äq.) und 4,0 M HCl/Dioxan (5 Äq.) wurden unter Stickstoff 3 Stunden bei RT gerührt. Die Lösemittel wurden durch Rotationsverdampfung entfernt, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und mit 1 N NaOH gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert unter Erhalt von Methyl-2-(8-benzyloxy-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat als weißen Feststoff. EI-MS m/z 326 (M+H)+.
  • Schritt F: 2-(8-Benzyloxy-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(8-benzyloxy-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat (1 Äq.) wurde unter Stickstoff mit 20% Phosgen (1,1 Äq.) in Toluol 10 Minuten gerührt. Das überschüssige Phosgen wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und das Rohprodukt wurde in 1:1 THF/DMF (0,25 M) aufgelöst, gefolgt durch Zugabe von Diisopropylethylamin (1,1 Äq.) und 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propylamin (1,1 Äq., hergestellt gemäß Duggan, M. E., WO 98/18460 ). Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 12 Stunden bei RT gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert, und das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie (2 bis 5% MeOH/CH3Cl) gereinigt unter Erhalt von Methyl-2-(8-benzyloxy-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat als klares Öl. EI-MS m/z 543 (M+H)+.
  • Schritt G: Herstellung von 2-(8-Benzyloxy-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)essigsäure
  • Eine 1 N NaOH-Lösung (3 Äq.) wurde zu einer Lösung von Methyl-2-(8-benzyloxy-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat (1 Äq.) in Methanol (0,10 M) zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 12 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde mit 1 N HCl-Lösung auf pH = 7 neutralisiert und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Chromatografie auf Silicagel (4 bis 6% MeOH/CH2Cl2) ergab 2-(8-Benzyloxy-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)essigsäure als weißen Feststoff. EI-MS m/z 529 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,7 (br s, 1H), 7,39 (m, 6H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,03 (br s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,47 (m, 4H), 3,22 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,70 (m, 6H), 1,90 (m, 3H), 1,74 (m, 2H), 1,63 (m, 1H).
  • Beispiel 73 (Referenz)
    Figure 01270001
  • Herstellung von 2-(8-Phenol-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H‚4H‚5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)essigsäure
  • Schritt A: Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-8-trifluormethansulfonyl-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat
  • Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,1 Äq.) wurde zu einer Lösung von Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-8-hydroxy-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat (1 Äq.), hergestellt gemäß Beispiel 72, Schritt C) und 2,6-Lutidin (1,3 Äq.) in Methylenchlorid (0,1 M) bei 0°C zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde unter Stickstoff 1 Stunde gerührt. Wasser wurde zugesetzt, die organische Schicht wurde gesammelt, mit 1 N HCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Konzentration unter vermindertem Druck ergab Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-8-trifluormethansulfonyl-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat als klares Öl. EI-MS m/z 468 (M+H)+.
  • Schritt B: Methyl-2-(2-((tert-butyl)oxycarbonyl)-8-phenyl-1H‚3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat
  • Toluol (0,1 M) wurde zu einer entgasten Mischung von Methyl-2-(2-((tert-butyl)oxycarbonyl)-8-trifluormethansulfonyl-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat (1 Äq.), Phenylborsäure (2 Äq.), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,1 Äq.) und Kaliumcarbonat (2 Äq.) zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 12 Stunden auf 90°C erwärmt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flash-Chromatografie auf Silicagel (20% EtOAc/Hexan) gereinigt unter Erhalt von Methyl-2-(2-((tert-butyl)oxycarbonyl)-8-phenyl-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat als klares Öl. EI-MS m/z 396 (M+H)+.
  • Schritt C: Methyl-2-(8-phenyl-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)-8-phenyl-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat (1 Äq.) und 4,0 M HCl/Dioxan (5 Äq.) wurden unter Stickstoff 3 Stunden bei RT gerührt. Die Lösemittel wurden durch Rotationsverdampfung entfernt, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und mit 1 N NaOH gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert unter Erhalt von Methyl-2-(8-phenyl-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat als klares Öl. EI-MS m/z 296 (M+H)+.
  • Schritt D: 2-(8-Phenyl-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(8-phenyl-1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat (1 Äq.) wurde unter Stickstoff mit 20% Phosgen (1,1 Äq.) in Toluol 10 Minuten gerührt. Das überschüssige Phosgen wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und das Rohprodukt wurde in 1 : 1 THF/DMF (0,25 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Diisopropylethylamin (1,1 Äq.) und 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propylamin (1,1 Äq., hergestellt gemäß Duggan, M. E., WO 98/18460 ). Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 12 Stunden bei RT gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert, und das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie (2 bis 5% MeOH/CH3Cl) gereinigt unter Erhalt von Methyl-2-(8-phenyl-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat als klares Öl. EI-MS m/z 513 (M+H)+.
  • Schritt E: Herstellung von 2-(8-Phenyl-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)essigsäure
  • Eine 1 N NaOH-Lösung (3 Äq.) wurde zu einer Lösung von Methyl-2-(8-phenyl-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat (1 Äq.) in Methanol (0,10 M) zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 12 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde mit 1 N HCl-Lösung auf pH = 7 neutralisiert und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Chromatografie auf Silicagel (4 bis 6% MeOH/CH2Cl2) ergab 2-(8-Phenyl-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)essigsäure als weißen Feststoff. EI-MS m/z 499 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,9 (br s, 1H), 7,41 (m, 6H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,57 (br s, 1H), 4,91 (br s, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,27 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,68 (m, 6H), 2,34 (m, 1H), 1,90 (m, 4H), 1,74 (m, 1H), 1,42 (m, 1H).
  • Beispiel 74
    Figure 01290001
  • Herstellung von 2-(2-{N-[3-(2-Amino-5H-1,3-thiazol-4-yl)propyl]carbamoyl}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)essigsäure
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-6-brom-5-oxohexanoat
  • Ethyl-4-acetylbutyrat wurde in MeOH (0,5 M) aufgelöst und auf 0°C abgekühlt. Brom (1,0 Äq.) wurde tropfenweise zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Ether aufgelöst, mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (7% EtOAc/Hexane) gereinigt. EI-MS m/z 224 (M+H)+.
  • Schritt B: Herstellung von Methyl-4-(2-amino-3H-1,3-thiazol-4-yl)butanoat
  • Methyl-6-brom-5-oxohexanoat und Thioharnstoff (1,2 Äq.) in Ethanol (0,2 M Lösung) wurden 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (100% Ethylacetat) gereinigt. EI-MS m/z 201 (M+H)+.
  • Schritt C: Herstellung von 4-((2-tert-Butoxy)carbonylamino)-1,3-thiazol-4-yl)butansäure
  • Methyl-4-(2-amino-3H-1,3-thiazol-4-yl)butanoat wurde in Methylenchlorid aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Di-tert-butyldicarbonat (1,1 Äq.) und einer katalytischen Menge von 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP). Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss erwärmt, bis das Ausgangsmaterial verbraucht war, unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (60% Hexane/EtOAc) gereinigt. EI-MS m/z 401 (M+H)+. Der Ester wurde in Ethanol aufgelöst, und 1 N NaOH wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden gerührt, gefolgt von der Zugabe von 1 N HCl. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. EI-MS m/z 286 (M-H)–.
  • Schritt D: Methyl-2-(2-(N-(3-(2-pyridylamino)prop-1-yl)carbamoyl)1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat-Hydrochlorid wurde in Methylenchlorid aufgelöst und mit 1 N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Eine Lösung von 4-((2-tert-Butoxy)carbonylamino)-1,3-thiazol-4-yl)butansäure, Triethylamin (2 Äq.) in Toluol (0,2 M Lösung) und DPPA (1,5 Äq.) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt, dann wurde Methyl-2-(1 H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluss erwärmt, auf Raumtemperatur gebracht, konzentriert und mit Dichlormethan und Wasser (1:1) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Hochvakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (10% MeOH/CH2Cl2) gereinigt. EI-MS m/z 503 (M+H)+.
  • Schritt E: 2-(2-{N-[3-(2-Amino-5H-1,3-thiazol-4-yl)propyl]carbamoyl}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)essigsäure
  • 2-(2-{N-[3-(2-Amino-5H-1,3-thiazol-4-yl)propyl]carbamoyl}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)essigsäure wurde durch Verseifung von Methyl-2-(2-(N-(3-(2-pyridylamino)prop-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat in Ethanol (60 ml) und 1 N NaOH (20 ml) hergestellt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 N HCl angesäuert, konzentriert, und der Rückstand wurde mit Dichlormethan (CH2Cl2) extrahiert. Das organische Lösemittel wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in 4,0 M HCl/Dioxan aufgelöst und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde unter Hochvakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Acetonitril wieder aufgelöst zum Erhalt des erwünschten Produkts. EI-MS m/z 389 (M+H)+.
  • Beispiel 75
    Figure 01310001
  • Herstellung von 2-(2-(N-(4-(4,5-Dihydroimidazo-2-yl)aminobut-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • Schritt A: Methyl-2-(2-(N-(4-tert-butoxycarbonylaminobut-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(1H,2H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)acetat-Hydrochlorid wurde in Methylenchlorid aufgelöst und mit 1 N Natriumhydroxid gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand wurde unter Stickstoff mit 20% Phosgen in Toluol (0,1 M) 10 Minuten gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (0,1 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Diisopropylethylamin (1,5 Äq.) und 4-tert-Butoxycarbamoylbut-1-ylamin (1,2 Äq.). Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 1 Stunde bei 60°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die Mischung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie (EtOAc/Hexan 1:1 bis 1:0) gereinigt. EI-MS m/z 434 (M+H)+.
  • Schritt B: Methyl-2-(2-(N-(4-aminobut-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(2-(N-(4-tertbutoxycarbonylaminobut-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat wurde in HCl in Ethylacetat (1,17 M, 20 ml) 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ether angerieben. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit Natriumhydroxid (0,5 M) extrahiert. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert und einer azeotropen Destillation mit Toluol unterworfen zum Erhalt des Produkts als weißen Feststoff. EI-MS m/z 334 (M+H)+.
  • Schritt C: 2-(2-(N-(4-(4,5-Dihydroimidazo-2-yl)aminobut-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • Eine Lösung von Methyl-2-(2-(N-(4-aminobut-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat, 4,5-Dihydroimidazo-2-ylmethylsulfidhydroiodid (2 Äq.) und Natriumbicarbonat (200 mg) in Dioxan/Wasser (3 ml/2 ml) wurde 24 Stunden auf 100°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Produkt wurde durch präparative HPLC (18 mg) gereinigt. EI-MS m/z 388 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7,34 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,28-7,20 (m, 3H), 4,60 (q, J = 15,0 Hz, 2H), 3,7-3,55 (m, 6H), 3,36 (m, 1H), 3,22-3,17 (m, 4H), 3,02 (t, J = Hz, 1H), 2,89-2,74 (m, 2H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,68-1,66 (m, 1H). 1,55-1,52 (m, 4H).
  • Beispiel 76 (Referenz)
    Figure 01320001
  • Herstellung von 2-(2-(N-(4-(2-Propylcarbamoyl)aminobut-1-yl)carbamoyl)-1H‚3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • Schritt A: Methyl-2-(2-(N-(4-aminobut-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(2-(N-(4-aminobut-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 75 hergestellt.
  • Schritt B: 2-(2-(N-(4-(2-Propylcarbamoyl)aminobut-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure
  • Eine Lösung von Methyl-2-(2-(N-(4-aminobut-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)acetat und 2-Propylisocyanat (1 Äq.) in Ethylacetat (2 ml) wurde 48 Stunden auf 60°C erwärmt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Methanol (0,1 M) und 1 N Natriumhydroxid (3 Äq.) aufgelöst. Die Mischung wurde 24 Stunden auf 60°C erwärmt. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt als weißer Feststoff (TFA-Salz, 55,5 mg, 59%): EI-MS m/z 405 (M + H); 1H-NMR 400 MHz, MeOH-d4): 7,29-7,14 (m, 4H), 4,54 (q, J = 15,0 Hz, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,54 (M, 2H), 3,15-3,06 (m, 4H), 2,84-2,79 (m, 1H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,62-1,58 (m, 1H), 1,40-1,38 (m, 4H), 1,1 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
  • Beispiel 77 (Referenz)
    Figure 01330001
  • Herstellung von Methyl-2-{8-amino-2-[(tert-butyl)oxycarbonyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat
  • Schritt A: (2-Brom-5-nitrophenyl)methan-1-ol
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Brom-5-nitrobenzoesäure (1 Äq.) in Tetrahydrofuran (0,4 M) unter Stickstoff bei 0°C wurde BH3/THF (1 M) (1,5 Äq.) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 70°C gerührt und mit Methanol gequencht. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zum Erhalt des Produkts konzentriert. EI-MS m/z 232 (M+H)+.
  • Schritt B: 2-Brom-5-nitrobenzaldehyd
  • Zu einer gerührten Lösung von (2-Brom-5-nitrophenyl)methan-1-ol (1 Äq.) in Methylenchlorid (0,1 M) bei Raumtemperatur wurde Pyridiniumchlorchromat (2 Äq.) zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert, und das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie (15% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z 230 (M+H)+.
  • Schritt C: 3-{[(2-Brom-5-nitrophenyl)methyl]amino}propan-1-ol
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Brom-5-nitrobenzaldehyd (1 Äq.) in Methylenchlorid (0,1 M) bei Raumtemperatur wurde 3-Amino-1-propanol (2 Äq.) zugesetzt. Nach 4-stündigem Rühren wurden Natriumtriacetoxyborhydrid (2 Äq.) und Essigsäure (5 Äq.) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden gerührt und vorsichtig mit Methanol gequencht. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewa schen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flash-Chromatografie (10% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z 289 (M+H)+.
  • Schritt D: (tert-Butoxy)-N-[(2-brom-5-nitrophenyl)methyl]-N-(3-hydroxypropyl)carboxamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-{[(2-Brom-5-nitrophenyl)methyl]amino}propan-1-ol (1 Äq.) in Tetrahydrofuran (0,07 M) und gesättigtem Natriumbicarbonat (20 Äq.) bei Raumtemperatur wurde Di-tert-butyldicarbonat (2 Äq.) zugesetzt. Nach 4-stündigem Rühren wurde das Lösemittel durch Rotationsverdampfung entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (10% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z 389 (M+H)+.
  • Schritt E: (tert-Butoxy)-N-[(2-brom-5-nitrophenyl)methyl]-N-(3-oxopropyl)carboxamid
  • Zu einer gerührten Lösung von (tert-Butoxy)-N-[(2-brom-5-nitrophenyl)methyl]-N-(3-hydroxypropyl)carboxamid (1 Äq.) in Methylenchlorid (0,1 M) bei Raumtemperatur wurde Dess-Martin-Reagens (1,2 Äq.) zugesetzt. Nach 1,5-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Ether, gesättigtem Natriumbicarbonat gequencht, gefolgt von der Zugabe von festem Natriumthiosulfat. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zum Erhalt des Produkts konzentriert. EI-MS m/z 387 (M+H)+.
  • Schritt F: Methyl-(2E)-5-{(tert-butoxy)-N-[(2-brom-5-nitrophenyl)methyl]carbonylamino}pent-2-enoat
  • Zu einer gerührten Lösung von (tert-Butoxy)-N-[(2-brom-5-nitrophenyl)methyl]-N-(3-oxopropyl)carboxamid (1 Äq.) in 200 ml Tetrahydrofuran (0,06 M) bei Raumtemperatur wurde Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (1,5 Äq.) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt, und das Reaktionslösemittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (20% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z: 443 (M+H)+.
  • Schritt G: Methyl-(2E)-5-{N-[(3-amino-6-bromphenyl)methyl](tert-butoxy)carbonylamino}pent-2-enoat
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-(2E)-5-{(tert-butoxy)-N-[(2-brom-5-nitrophenyl)methyl]carbonylamino}pent-2-enoat (1 Äq.) in 20 ml N,N-Dimethylformamid (0,1 M) bei Raumtemperatur wurde Zinn(II)-chlorid-Dihydrat (10 Äq.) zugesetzt. Nach 3-stündigem Rühren wurde das Lösemittel durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumbicarbonat verteilt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (20% EtOAc/Hexan) gereinigt.
    EI-MS m/z 413 (M+H)+.
  • Schritt H: Methyl-2-{8-amino-2-[(tert-butyl)oxycarbonyl]-1H,3H,4H-benzo[e]azepin-5-yliden}acetat
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-(2E)-5-{N-[(3-amino-6-bromphenyl)methyl](tert-butoxy)carbonylamino}pent-2-enoat (1 Äq.) in Toluol (0,08 M) bei Raumtemperatur wurden Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,03 Äq.) und Triethylamin (3 Äq.) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei 100°C gerührt und durch Celite filtriert. Das Reaktionslösemittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurden zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (30% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z 333 (M+H)+.
  • Schritt I: Methyl-2-{8-amino-2-[(tert-butyl)oxycarbonyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-{8-amino-2-[(tert-butyl)oxycarbonyl]-1H,3H,4H-benzo[e]azepin-5-yliden)acetat in 25 ml Ethanol bei Raumtemperatur wurden 10% Pd/C (0,01 M) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Hydrierungsbedingungen bei Ballondruck gerührt. Nach 4-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung durch Celite filt riert. Das Reaktionslösemittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (50% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z 335 (M+H)+.
  • Beispiel 78
    Figure 01360001
  • Herstellung von 2-{8-Chlor-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure
  • Schritt A: Methyl-2-{2-[(tert-butyl)oxycarbonyl]-8-chlor-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat
  • Zu einer gerührten Lösung von Kupfer(II)-chlorid (1,2 Äq.) in wasserfreiem Acetonitril (0,3 M) wurde tert-Butylnitrit (1,5 Äq.) durch eine Spritze bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugesetzt. Die erhaltene dunkelgrüne Suspension wurde dann 15 Minuten auf 65°C erwärmt. Methyl-2-{8-amino-2-[(tert-butyl)oxycarbonyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat (1 Äq.) in Acetonitril (0,13 M) wurde langsam während 5 Minuten zugesetzt. Die erhaltene schwarze Lösung wurde 1 Stunde auf 65°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid und wässrigem Ammoniumhydroxid verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (30% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z 353 (M+H)+.
  • Schritt B: Methyl-2-{8-chlor-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat
  • Eine Lösung von Methyl-2-{2-[(tert-butyl)oxycarbonyl]-8-chlor-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat (1 Äq.) in 1,17 M HCl/Ethylacetat (30 Äq.) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und in einem Vakuumofen getrocknet. Der erhaltene Rückstand wurde in Methylenchlorid (0,15 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Phosgen/Toluol (20%) (10 Äq.) unter Stickstoff. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Lösemittel durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde in 1 ml N,N-Dimethylformamid (0,07 M) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von 3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propylamin (2 Äq.) und N, N-Diisopropylethylamin (10 Äq.). Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf 50°C erwärmt. Das Reaktionslösemittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (5% Methanol/Methylenchlorid) gereinigt. EI-MS m/z 471 (M+H)+.
  • Schritt C: 2-(8-Chlor-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-{8-chlor-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat (1 Äq.) in Tetrahydrofuran (0,05 M) und Wasser (0,05 M) wurde Lithiumhydroxid-Monohydrat (1,5 Äq.) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 1 M Chlorwasserstoff (1,5 Äq.) wurde zugesetzt, und das Reaktionslösemittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit 5% MeOH/CH2Cl2 verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und in einem Vakuumofen 24 Stunden zum Erhalt des Produkts getrocknet. EI-MS m/z 457 (M+H)+; 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 7,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,18 (s, 2H), 6,51 (d, 7,3 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,80-3,45 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H).
  • Beispiel 79
    Figure 01370001
  • Herstellung von 2-{8-Brom-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H‚3H‚4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure
  • Schritt A: Methyl-2-{2-[(tert-butyl)oxycarbonyl]-8-brom-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat
  • Zu einer gerührten Lösung von Kupfer(II)-bromid (1,3 Äq.) in wasserfreiem Acetonitril (0,22 M) wurde tert-Butylnitrit (1,8 Äq.) unter Stickstoff durch eine Spritze bei Raumtempera tur zugesetzt. Die erhaltene dunkelgrüne Suspension wurde dann 15 Minuten auf 65°C erwärmt. Methyl-2-{8-amino-2-[(tert-butyl)oxycarbonyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat (1 Äq.) in Acetonitril (0,1 M) wurde langsam während 5 Minuten zugesetzt. Die erhaltene schwarze Lösung wurde 2 Stunden auf 65°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid und wässrigem Ammoniumhydroxid verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (30% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z 398 (M+H)+.
  • Schritt B: Methyl-2-{8-brom-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat
  • Methyl-2-{8-brom-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat wurde aus Methyl-2-{2-[(tert-butyl)oxycarbonyl]-8-brom-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. EI-MS m/z 515 (M+H)+.
  • Schritt C: 2-{8-Brom-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure
  • 2-{8-Brom-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure wurde aus Methyl-2-{8-brom-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. EI-MS m/z 501 (M+H)+; 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 7,55 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,80-3,45 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H).
  • Beispiel 80
    Figure 01380001
  • Herstellung von 2-{7,8-Dibrom-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure
  • Schritt A: Methyl-2-{7,8-dibrom-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat
  • Während der Säulenchromatografie von Methyl-2-{8-brom-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat wurde Methyl-2-{7,8-dibrom-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat erhalten. EI-MS m/z 594 (M+H)+.
  • Schritt B: 2-{7,8-Dibrom-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure
  • 2-{7,8-Dibrom-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure wurde aus Methyl-2-{7,8-dibrom-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. EI-MS m/z 580 (M+H)+; 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz). δ 7,67 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,4 Hz), 7,49 (s, 1H), 6,50 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,45-3,80 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H).
  • Beispiel 81 (Referenz)
    Figure 01390001
  • Herstellung von 2-{8-[(Methylsulfonyl)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H‚4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure
  • Schritt A: Methyl-2-[2-[(tert-butyl)oxycarbonyl]-8-[(methylsulfonyl)amino]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-{8-amino-2-[(tert-butyl)oxycarbonyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat (1 Äq.) in Methylenchlorid (0,1 M) wurde Methansulfonylchlorid (1,1 Äq.) und Triethylamin (5 Äq.) bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 5-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (20% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z 413 (M+H)+.
  • Schritt B: Methyl-2-{8-[(methylsulfonyl)aminol-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]-pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H‚4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat
  • Methyl-2-{8-[(methylsulfonyl)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat wurde aus Methyl-2-{2-[(tert-butyl)oxycarbonyl]-8-[(methylsulfonyl)amino]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. EI-MS m/z 530 (M+H)+.
  • Schritt C: 2-{8-[(Methylsulfonyl)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H‚4H‚5H-benzo[e]azepin-5-yl)essigsäure
  • 2-{8-[(Methylsulfonyl)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)essigsäure wurde aus Methyl-2-{8-[(methylsulfonyl)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt.
    EI-MS m/z 516 (M+H)+; 1H-NMR (CD3OD); 400 MHz): δ 7,52 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,70-3,50 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,75 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,00-1,60 (m, 6H).
  • Beispiel 82 (Referenz)
    Figure 01400001
  • Herstellung von 2-{8-[(Phenylsulfonyl)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]-pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure
  • Schritt A: Methyl-2-{2-[(tert-butyl)oxycarbonyl]-8-[(phenylsulfonyl)amino]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-{8-amino-2-[(tert-butyl)oxycarbonyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat (1 Äq.) in Methylenchlorid (0,1 M) wurde Benzolsulfonylchlorid (1,1 Äq.) und Triethylamin (5 Äq.) bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 5-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (20% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z 475 (M+H)+.
  • Schritt B: Methyl-2-{8-[(phenylsulfonyl)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]-pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat
  • Methyl-2-{8-[(phenylsulfonyl)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat wurde aus Methyl-2-{2-[(tert-butyl)oxycarbonyl]-8-[(phenylsulfonyl)amino]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. EI-MS m/z 592 (M+H)+.
  • Schritt C: 2-{8-[(Phenylsulfonyl)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure
  • 2-{8-[(Phenylsulfonyl)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure wurde aus Methyl-2-{8-[(phenylsulfonyl)amino]-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt.
    EI-MS m/z 578 (M+H)+; 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,50-3,65 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H).
  • Beispiel 83 (Referenz)
    Figure 01420001
  • Herstellung von 2-{8-Carbonylamino-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure
  • Schritt A: Methyl-2-(2-[(tert-butyl)oxycarbonyl]-8-{[(4-nitrophenyl)methoxylcarbonylamino}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)acetat
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-{8-amino-2-[(tert-butyl)oxycarbonyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat (1 Äq.) in Methylenchlorid (0,1 M) wurden 4-Nitrobenzylchlorformiat (1,1 Äq.) und Triethylamin (5 Äq.) bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 5-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (20% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z 514 (M+H)+.
  • Schritt B: Methyl-2-(8-{[(4-nitrophenyl)methoxylcarbonylamino}-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)acetat
  • Methyl-2-(8-{[(4-nitrophenyl)methoxy]carbonylamino}-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)acetat wurde aus Methyl-2-(2-[(tert-butyl)oxycarbonyl]-8-{[(4-nitrophenyl)methoxy]carbonylamino}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt.
    EI-MS m/z 631 (M+H)+.
  • Schritt C: Methyl-2-{8-carbonylamino-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-(8-{[(4-nitrophenyl)methoxy]carbonylamino}-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e] azepin-5-yl)acetat in Ethanol (0,05 M) bei Raumtemperatur wurden 10% Pd/C (0,10 M) zugesetzt. Nach 4-stündigem Rühren unter Wasserstoff bei Ballondruck wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert. Das Reaktionslösemittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (50% EtOAc/Hexan) gereinigt.
    EI-MS m/z 480 (M+H)+.
  • Schritt D: 2-{8-Carbonylamino-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H‚3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure
  • 2-[8-Carbonylamino-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure wurde aus Methyl-2-{8-carbonylamino-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. EI-MS m/z 466 (M+H)+; 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 7,98 (s, 1H), 7,60-7,20 (m, 4H), 6,56 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,70-3,40 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,80-2,70 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H).
  • Beispiel 84 (Referenz)
    Figure 01430001
  • Herstellung von 2-{8-(Dimethylamino)-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure
  • Schritt A: Methyl-2-{8-(dimethylamino)-2-[(tert-butyl)oxycarbonyl]-1H,3H,4H‚5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-{8-amino-2-[(tert-butyl)oxycarbonyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat (1 Äq.) in Benzol (0,02 M) bei Raumtemperatur wurden Pd/C (10%) (20 Gew.-%) und HCHO (37%) (20 Äq.) zugesetzt. Nach 4-stündigem Rühren unter Wasserstoff bei Ballondruck wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert. Das Reaktionslösemittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (50% EtOAc/Hexan) gereinigt. EI-MS m/z 363 (M+H)+.
  • Schritt B: Methyl-2-(8-(dimethylamino)-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat
  • Methyl-2-{8-(dimethylamino)-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat wurde aus Methyl-2-{8-(dimethylamino)-2-[(tert-butyl)oxycarbonyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. EI-MS m/z 480 (M+H)+.
  • Schritt C: 2-{8-(Dimethylamino)-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure
  • 2-{8-(Dimethylamino)-2-{N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)essigsäure wurde aus Methyl-2-{8-(dimethylamino)-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}acetat gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 hergestellt. EI-MS m/z 466 (M+H)+; 1H-NMR (CD3OD); 400 MHz): δ 7,51 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,46 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,70-3,40 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 2,92 (s, 6H), 2,80-2,70 (m, 4H), 2,69 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H).
  • Beispiel 85
  • Unter Verwendung der vorstehenden allgemeinen Beschreibung und der vorstehenden Beispiele wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    Bezeichnung Massenspektrum (M+H)
    2-(2-(N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure 409
    2-(3-(N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)propyl)amino)sulfonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure 459
    3-(2-(N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)propansäure 423
    3-(2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)propansäure 437
    3-(2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)propyl)amino)sulfonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)propansäure 473
    3-{3-[N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl}propansäure 437
    2-[(3-({N-[5-(2-Pyridylamino)pentyl]carbamoyl}methyl)1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl]essigsäure 425
    2-[3-({3-[(Amidinoamino)methyl]phenyl}methyl)1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl]essigsäure –401
    2-[3-({(5-(2-Pyridylamino)pentyl]amino}sulfonyl)1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl]essigsäure 447
    2-[3-(2-{[4-(2-Pyridylamino)butyl]amino}acetyl)1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl]essigsäure 411
    2-(2-{N-[3-(5-Methyl-1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl]carbamoyl}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)essigsäure 437
    2-[2-({N-[2-(2-Pyridylamino)ethyl]carbamoyl}methyl)1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl]essigsäure 383
    2-{3-[(4-{2-[(2-Pyridylamino)methyl]phenyl}phenyl)methyl]1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl)essigsäure 478
    2-(3-{N-(2-(2-Pyridylamino)ethyl)carbamoyl}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl)essigsäure 369
    2-{3-(N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7yl)ethyl)carbamoyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl)essigsäure 409
    2-(8-Fluor-2-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure 427
    2-{8-Fluor-2-[N-(2-pyridino[3,2-e]pyridin-2-ylethyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl}essigsäure 423
    2-{8-Fluor-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[3,2-e]pyridin-2-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl}essigsäure 441
    2-(2-(N-(5-(6-Amino-5-methyl-2-pyridyl)pent-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure 426
    2-(8-Hydroxy-2-(N-(4-(2-pyridylamino)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure 413
    2-(2-(N-(2-(2-Pyridylamino)ethyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure 369
    2-{3-[N-(3-Pyridino[3,2-e]pyridin-2-ylpropyl)carbamoyl]-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl}essigsäure 419
    2-{2-[N-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-ylmethyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure 395
    2-[2-(N-{4-[(4-Methyl-2-pyridyl)amino]butyl}carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl]essigsäure 411
    2-{2-[N-(4-{[5-(Trifluormethyl)-2-pyridyl]amino}butyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure 465
    2-[2-(N-{4-[(5-Chlor-2-pyridyl)amino]butyl}carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl]essigsäure 432
    2-{2-[N-(4-{[Benzylamino]carbonylamino}butyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure 558
    2-[2-(N-{4-[(Phenylamino)carbonylamino]butyl}carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl]essigsäure 553
  • Beispiel 86
  • Unter Verwendung der vorstehenden allgemeinen Beschreibung und der vorstehenden Beispiele können die Verbindungen der Tabellen 1 bis 4 (worin OBn Benzyloxy bedeutet) hergestellt werden.
  • Tabelle 1
    Figure 01460001
  • Figure 01470001
  • Figure 01480001
  • Figure 01490001
  • Figure 01500001
  • Figure 01510001
  • Tabelle 2
    Figure 01520001
  • Figure 01530001
  • Figure 01540001
  • Figure 01550001
  • Figure 01560001
  • Figure 01570001
  • Tabelle 3
    Figure 01570002
  • Figure 01580001
  • Figure 01590001
  • Figure 01600001
  • Figure 01610001
  • Figure 01620001
  • Tabelle 4
    Figure 01620002
  • Figure 01630001
  • Figure 01640001
  • Figure 01650001
  • Figure 01660001
  • Figure 01670001
  • Beispiel 87
  • Unter Verwendung der vorstehenden allgemeinen Beschreibung und der vorstehenden Beispiele können die folgenden Verbindungen der Tabelle 5 hergestellt werden. Die Gruppen B[2]A, B[3]A, IBA(I), IBA(II), TBA(I) und TBA(III) bedeuten die Ringsysteme, wie vorstehend definiert. Tabelle 5
    E-B- (Alk)p·Q-Alk)q·A-G
    5-Chlorbenzoxazol-2-yl 3-(5-(Carboxymethyl)-9-methoxy-8-aza-B[2]A-2-yl)cyclopentylaminocarbonylmethyl
    3,4,5,6-Tetrahydropyrimid-2-ylmethylcarbonyl 2-(1-Hydroxy-5-(carboxymethyl)-9-aza-B[3]A-3-ylcarbonyl)pyrrolid-1-yl
    Pyrid-2-yl 4-(5-(Carboxymethyl)-7,9-diaza-B[2]A-2-ylsulfonylamino)pyrid-2-ylmethyl
    7-Azabenzimidazol-2-yl 2-(4-(5-(Carboxymethyl)-6-aza-b[3]A-3-ylcarbonyl)piperid-1-yl)ethyl
    1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-naphthyrid-7-yl 2-(4-(7,8-Dichlor-5-(carboxymethyl)-6-aza-B[3]A-3-ylcarbonyl)piperid-1-yl)ethyl
    5,6,7,8-Tetrahydropyrido[2,3-b]azepin-8-yl 3-(6-(Carboxymethyl-9-aza-IBA(I)-2-ylamino)prop-1-ylamino
    3,4-Dihydropyrido[3,2-b]1,4-thiazin-6-yl 3-(6-(Carboxymethyl)-IBA(I)-2-yloxy)ethylamino
    Amidino 2-(4-(5-(Carboxymethyl)-8-aza-B[3]A-3-ylcarbonyl)piperid-1-yl)ethyl
    5,6-Dimethylbenzimidazol-2-ylamino 4-(2-(5-(2-Hydroxy-1-carboxyethyl)-7-aza-B[3]A-3-ylcarbonyl)ethenyl)phenylmethyl
    4-Methylimidazol-2-ylamino 2-(N-Methyl-N-(6-(carboxymethyl)-IBA(I)-2-ylmethyl)aminocarbonyl)ethyl
    Oxazol-2-ylamino 3,3-Dimethyl-5-(5-(1-carboxypropyl)-6,8-diaza-B[3]A-3-yl)pent-1-yl
    6-Methylpyrid-2-ylamino 2-(6-(5-Carboxy-3-hydroxypentyl)-IBA(I)-2-ylaminosulfonyl)phenylmethyl
    4,7-Diazabenzimidazol-2-ylamino 2-(6-(Carboxymethyl)-8-methyl-9-aza-IBA(I)-2-ylmethoxy)ethyl
    1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-naphthyrid-7-ylamino 3-Hydroxy-5-(5-(1-carboxypropyl)-7-aza-B[3]A-3-yl)pent-1-yl
    (4-Amidinophenyl)sulfonylamino 2-(6-(Carboxymethyl)-8-methoxy-7-aza-IBA(I)-2-ylmethoxy)ethyl
    3-Amidinophenylthiol 2-(6-(3-Carboxyprop-1-yl)-IBA(I)-2-ylaminosulfonyl)phenylmethyl
    4-Amidinopiperazin-1-yl 2-Hydroxy-3-(5-(2-carboxyethyl)-7-methylthio-6,8-diaza-B[3]A-3-ylcarbonyl)prop-1-ylcarbonyl
    3,4-Dihydropyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-6-ylamino 3-(5-(2-Carboxyethyl)-7-aza-B[3]A-3-ylthio)prop-1-yl
    3,4-Dihydropyrido[3,2-b]-1,4-thiazin-6-ylamino 2-(6-(Carboxymethyl)-7-aza-IBA(I)-2-ylmethoxy)ethyl
    1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-naphthyrid-4-ylamino (5-(Carboxymethyl)-7-aza-B[2]A-2-ylamino)methylcarbonyl
    2-Aminobenzoxazol-5-ylaminocarbonylamino 2-(3-Methyl-6-(carboxymethyl)-IBA(I)-2-ylcarbonylamino)cyclohexyl
    5-Aminoimidazol-2-ylaminosulfonylamino 3-(5-(2-Carboxyethyl)-7-aza-B[3]A-3-ylthio)prop-1-yl
    5-Aminooxazol-2-ylmethyl 2-Hydroxy-3-(5-(2-carboxyethyl)-7-methylthio-6,8-diaza-B[3]A-3-ylcarbonyl)prop-1-ylcarbonyl
    2-Aminoindol-5-yl 3-(6-(Carboxymethyl)-IBA(I)-2-yloxy)ethyloxy
    4-Methyl-2-aminopyrid-6-yl (5-(2-Carboxyethyl)-B[3]A-3-ylmethylcarbonylamino)methyl
    2-Amino-7-azabenzoxazol-5-ylcarbonylamino 2-(6-(Carboxymethyl)-IBA(I)-2-ylmethyl)carbonylamino)ethyl
    (1-Methyl-2-amino-4-azabenzimidazol-5-ylamino)methylcarbonylamino 4-(6-(Carboxymethyl)-IBA(I)-2-ylcarbonylamino)thien-2-ylmethyl
    2-Amino-4,7-diazabenzimidazol-5-yl 2-(6-(Carboxymethyl)-9-aza-IBA(I)-2-ylamino)ethyl
    2-(4,7-Diazabenzoxazol-5-ylamino)ethylsulfonylamino 4-(6-(Carboxymethyl)-IBA(I)-2-ylaminomethyl)pyrimid-2-yl
    2-Amino-5-methyl-4,7-diazabenzoxazol-6-yl 3-(3-(6-(Carboxymethyl)-10-aza-IBA(I)-2-ylamino)prop-1-yloxy)prop-1-yl
    (7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyrid-1-ylmethyl)carbonylamino 2-(5-(Carboxymethyl)-8-hydroxy-B[3]A-3-yl)ethylcarbonylamino)ethyl
    2-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-naphthyrid-6-yl)ethoxy 3-(5-(2-Carboxyethyl)-9-CF3-8-aza-B[2]A-2-ylsulfonyl)propyl
    3-Methyl-1,2,3,4-Tetrahydropyrido[2,3-b]-pyrazin-1-yl 3-(5-(Carboxymethyl)-8,9-dimethoxy-B[2]A-2-ylcarbonylaminomethylcarbonyl)but-1-yl
  • Beispiel 88
  • Biologische Studien
  • Die folgenden Assays können verwendet werden, um die biologischen Aktivitätseigenschaften der Verbindungen der Erfindung zu charakterisieren. Gereinigtes Integrin-αvβ3 kann unter Verwendung der Verfahren von Marcinkiewicz et al. (Protein Expression Purif. 8: 68-74, 1996) und Pytela et al. (Meth. Enzymol. 144: 475-489, 1987) erhalten werden. Gereinigtes Integrin-αvβ5 kann unter Verwendung der Verfahren von Smith et al. (J. Biol. Chem. 265: 11008-11013, 1990) erhalten werden. Gereinigtes Integrin-αvβ6 kann unter Verwendung der Verfahren von Busk et al. (J. Biol. Chem. 267: 5790-5796, 1992) erhalten werden.
  • Primäre menschliche Nabelschnur-Endothelialzellen (HUVEC) können verwendet werden, um zu zeigen, dass die Verbindungen der Erfindung die Zellproliferation und/oder Zelladhäsion hemmen.
  • HUVEC-Proliferationsassay
    • 1. Beschichte drei NUNC Polystyrol-Platten mit 96 Vertiefungen (VWR, 62409-120, Abdeckung 62409-118) mit Vitronektin (intern gereinigt), Fibronektin (Collaborative Biomed 40008A) oder Fibrinogen (Calbiochem 341578), 50 ng/Vertiefung in 50 μl PBS, 1 Stunde bei RT.
    • 2. Trypsiniere HUVEC: a. Spüle mit 5 ml PBS (kein Ca, Mg) b. 2 ml Trypsin, entferne c: 10 ml Wachstumsmedium
    • 3. Spüle Vitronektinplatten 1 × in 200 μl PBS –/– und setze 3000 Zellen pro Vertiefung in 100 μl Wachstumsmedium zu (EBM2 (Clonetics, CC-3156) + EGM2 Bullet-Kit (CC- 4176)).
    • 4. Inkubiere 24 Stunden bei 37°C, um eine Bindung zu ermöglichen.
    • 5. Entferne Wachstumsmedium und setze 100 μl Wachstumsmedium + Wirkstoffe (25 μM und darunter durch Fünffachschritte in DMSO zu –0,25% DMSO-Endkonzentration).
    • 6. Inkubiere 3 Tage unter Austausch der Medien (+ Wirkstoffe).
    • 7. Entferne nicht-anhaftende Zellen am Freitag mit Raindance 12-Vertiefungsplattenwäscher.
    • 8. Wasche zweimal mit 200 μl PBS (+Mg und Ca).
    • 9. Gieße überschüssige Flüssigkeit ab.
    • 10. Gefriere 30 Minuten auf –70°C.
    • 11. Taue Platte auf und setze 150 μl CyQuant-Fluoreszenzfarbstoff zu (Molecular Probes C-7026).
    • 12. Lese nach 4 Minuten bei λ = 485 (Anregung) und λ = 530 (Emission) ab.
  • HUVEC-Adhäsionsassay
    • 1. Beschichte zwei NUNC Polystyrol-Platten mit 96 Vertiefungen (VWR, 62409-120, Abdeckung 62409-118) mit 50 μl Vitronektin (intern gereinigt) bei 50 ng/Vertiefung in PBS (–Mg und Ca) 1 Stunde bei 37°C.
    • 2. Spüle mit PBS und blockiere mit 50 μl PBS/1% BSA (Sigma A8918) 1 Stunde bei 37°C.
    • 3. Stelle Wirkstoffverdünnungen her: a. 400-faches Konzentrat in 100% DMSO b. 0,25% DMSO [Assay]final c. 10 mM und darunter (15 μMfinal und darunter) d. Verdünne 1 μl des 400-fachen Konzentrats in 200 μl Adhäsionsmedium 4. Verwende 50 μ/Vertiefung
    • 4. Trypsiniere HUVEC: a. Spüle mit 5 ml PBS (kein Ca, Mg) b. 2 ml Trypsin, entferne c. 10 ml Wachstumsmedium
    • 5. Zentrifugiere 10 Minuten bei 1200 Upm.
    • 6. Spüle Blockierungspuffer von der Assay-Platte und setze 50 μl der Wirkstoffverdünnungen zu.
    • 7. Suspendiere Zellen wieder in Adhäsionsmedium, zähle und setze 2e4-Zellen/Vertiefung in 50 μl zu (4e5/ml).
    • 8. Inkubiere 60 Minuten bei 37°C.
    • 9. Entferne nicht anhaftende Zellen mit Raindance 12-Vertiefungsplattenwäscher.
    • 10. Wasche zweimal mit 200 μl PBS (+Mg und Ca).
    • 11. Gieße überschüssige Flüssigkeit ab.
    • 12. Gefriere 30 Minuten bis über Nacht auf –70°C.
    • 13. Taue Platte auf und setze 150 μl CyQuant-Fluoreszenzfarbstoff zu (Molecular Probes C-7026).
    • 14. Lese nach 2 bis 5 Minuten bei λ = 485 (Anregung) und λ = 530 (Emission) ab.
  • Adhäsionsmedium: Medium 199 (das 36 mM CaCl2 und 0,8 mM MgSO4 enthält), 0,5% BSA, 10 mM HEPES, 1 mM MgCl2 und 1 mM MnCl2.
  • Integrin Bindungsassay
  • Reinigung von Vitronektin
  • Vitronektin wurde aus abgelaufenem menschlichem Plasma, wie von Yatohgo et al. (Cell Struct. Funct. 13: 281-292, 1988) beschrieben, mit Modifikationen hergestellt. Normales menschliches Blut, das in Citratröhren gesammelt war, wurde zentrifugiert und über Nacht unter Zugabe von CaCl2 gerinnen gelassen. Das Koagulum wurde zentrifugiert, bei 0,45 μm filtriert und auf eine Heparin-Sepharose-Säule aufgebracht, die mit 10 mM NaPO4, 5 mM EDTA, 0,13 M NaCl, pH 7,7 äquilibriert war. Der Säulendurchfluss wurde als ein Pool gesammelt, Harnstoff wurde bis auf eine Endkonzentration von 8 M zugesetzt und über Nacht vermischt. Die Probe wurde dann mit Heparin-Sepharose inkubiert, die mit 10 mM NaPO4, 5 mM EDTA, 8 M Harnstoff, pH 7,7 (Puffer A) über Nacht äquilibriert worden war. Die Heparin-Sepharose wurde von der Flüssigkeit durch Zentrifugation abgetrennt und einmal mit Puffer A, Puffer A + 0,13 M NaCl und Puffer A + 0,13 NaCl und 10 mM BME gewaschen. Das Vitronektin wurde aus der Säule mit Puffer A + 0,5 M NaCl eluiert. Die Vitronektin enthaltenden Fraktionen wurden in PBS pufferausgetauscht und bei –70°C gelagert.
  • Ruthenylierung von Vitronektin und Fibrinogen
  • Gereinigtes menschliches Vitronektin oder gereinigtes menschliches Fibrinogen (Calbiochem) wurde in 50 mM Borat, 100 mM NaCl, pH 8,0 dialysiert. Eine Vorratslösung von Ruthenium(II)-trisbipyridin-N-hydroxysuccinimidester (Origen TAG® Ester, Ingen Inc. Gaithersburg, MD) wurde durch Zugabe von 50 μl DMSO zu 150 μg des Origen-TAG-NHS-Esters frisch hergestellt. 50 μl des Origen-TAG-NHS-Esters wurden zu einem 1/5 molaren Verhältnis des Matrixproteins zugesetzt. Nach 1-stündiger Inkubation bei 25°C wurde die Reaktion durch Zugabe von 50 μl 2 M Glycin gequencht. Nicht eingebautes Ruthenium und überschüssiges Glycin wurden durch Dialyse in PBS, 0,05% NaN3 entfernt. Proteinkonzentrationen wurden unter Verwendung von Micro-BCA (Pierce, Rockford, IL) bestimmt. Der Oxigen-TAG-Einbau wurde bei 455 nm (e = 13700 M–1cm–1) bestimmt. Vitronektin-Ru und Fibrinogen-Ru wurden bei –70°C gelagert, bis sie benötigt wurden.
  • Reinigung von Plättchen-Fibrinogenrezeptor αIIbβ3
  • 12 Einheiten von abgelaufenen Plättchen wurden mit PBS gewaschen und bei niedriger Geschwindigkeit zum Entfernen von RBCs zentrifugiert. Die gewaschenen Plättchen wurden in 20 mM Tris-HCl, pH 7,4, 140 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 1 mM Pefabloc, 3% Octylglucosid unter 2-stündigem sanftem Rühren bei 4°C lysiert. Das Lysat wurde bei 100000 × g 1 Stunde zentriguriert, um unlösliche Zellbruchstücke zu pelletisieren. Der erhaltene Überstand wurde auf eine Linsen-Lektinsäule (EY labs) aufgebracht und mit Lysepuffer, der 1% Octylglucosid (Bindungspuffer) enthielt, gewaschen, bis eine stabile UV-Grundlinie erreicht war. Gereinigtes αIIbβ3 wurde von der Säule mit Bindungspuffer, der 10% Dextrose enthielt, eluiert. Gereinigtes αIIbβ3 wurde bei –70°C gelagert, bis es benötigt wurde.
  • Reinigung von αvβ3 und αvβ5
  • Gefrorene Plazenten wurden über Nacht bei 4°C aufgetaut, in 1 cm-Stücke geschnitten und mit 50 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 1 mM PMSF pH 7,5 (Puffer A) gewaschen. Die Plazenten wurden dann über Nacht in Puffer A unter Zugabe von 3% (Gew./Vol.) Octylglucosid inkubiert. Das extrahierte Protein wurde von dem Gesamtgewebe durch Zentrifugation abgetrennt. Der Extrakt wurde dann filtriert (0,45 μm) und NaN3 wurde bis zu einer Endkonzentration von 0,02% zugesetzt. Die Probe wurde dann auf eine Anti-αvβ3- oder Anti-αvβ5-Affinitätssäule aufgebracht, mit Puffer A + 1% (Gew./Vol.) Octylglucosid gewaschen und mit Gentle Elution Buffer® (Pierce) eluiert. Die αvβ3 oder αvβ5 enthaltenden Fraktionen wurden in Puffer A plus 1% Octylglucosid ausgetauscht und bei –70°C gelagert. Gereinigtes αvβ3 und αvβ5 wurden auch von Chemicon International Inc. erworben.
  • Einbau von αvβ3, αvβ5 oder alphaIIbβ3 auf paramagnetische Perlen
  • αvβ3-, αvβ5- oder αIIbβ3-paramagnetische Perlen wurden aus unbeschichteten 4,5 μ Dynabeads® (Dynal®, Lake Success, NY) hergestellt. Unbeschichtete Dynabeads® wurden dreimal in phosphatgepufferter Kochsalzlösung, pH 7,4 (PBS) gewaschen und wieder in 50 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2 und 1 m MnCl2, pH 7,5 (Puffer A) suspendiert. Die gereinigten Rezeptoren αvβ3, αvβ5 (Chemicon) oder αIIbβ3 wurden rasch in Puffer A verdünnt und zu den unbeschichteten Dynabeads® in einem Verhältnis von 50 μg Protein zu 107 Perlen zugesetzt. Die Perlensuspension wurde unter Schütteln über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Perlen wurden dreimal in Puffer A, 0,1% Rinderserumalbumin (BSA) und wiedersuspendiertem Puffer A + 3% BSA gewaschen. Nach 3 Stunden bei 4°C wurden die Perlen dreimal in Puffer A, 1% BSA, 0,05% Azid gewaschen und bei 70°C gelagert, bis sie benötigt wurden.
  • Festphase-Bindungsassay
  • Alle Verbindungen wurden aufgelöst und seriell in 100% DMSO verdünnt vor einer Endverdünnung in Assay-Puffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 100 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 1% BSA, 0,05% Tween-20), enthaltend Vitronektin-Ru oder Fibrinogen-Ru und geeignete mit Integrin beschichtete paramagnetische Perlen. Die Assay-Mischung wurde 2 Stunden bei 25°C unter Schütteln inkubiert und anschließend auf einem Origen Analyzer® (Igen Inc. Gaithersburg, MD.) abgelesen. Die nicht-spezifische Bindung wurde unter Verwendung von 1 μM Vitronektin, 1 μM Fibrinogen oder 5 mM EDTA bestimmt. Die Daten wurden unter Verwendung eines vier-Parameter-Fits durch den Levenburg-Marquardt-Algorithmus (XLfit® ID Business Solutions) erhalten. Ki-Werte wurden unter Verwendung der Gleichung von Cheng und Prusoff (Biochem. Pharmacology 22: 3099-3108, 1973) berechnet.
  • Die folgenden Verbindungen weisen Aktivitäten in dem HUVEC-Proliferationsassay und/oder dem HUVEC-Adhäsionsassay mit IC50-Werten von 30 μM oder weniger auf:
    2-(2-(N-(3-(2-Pyridylamino)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-(2-(N-(4-(2-Pyridylamino)butyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-(2-(N-(5-(2-Pyridylamino)pent-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-(2-(N-Methyl-N-(4-(2-pyridylamino)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-(2-(N-(4-(2-Pyridylamino)-trans-cyclohexyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-(2-(((4-(2-Pyridylamino)methyl)piperid-1-yl)carbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-(2-(N-(3-(2-Pyridylamino)methylphenyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-(2-(N-(4-((6-Methyl-2-pyridyl)amino)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-(2-(N-(4-(Pyrimidin-2-ylamino)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-(2-(N-(3-(6-Amino-2-pyridyl)prop-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-(2-(N-(3-(6-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-pyridyl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)prop-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-(2-(((4-(2-Pyridylamino)but-1-yl)amino)sulfonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-(2-(((3-(2-Pyridylamino)prop-1-yl)amino)sulfonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-(2-(2-((2-(2-Pyridylamino)ethyl)amino)acetyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-(2-(2-((3-(2-Pyridylamino)prop-1-yl)amino)acetyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-(2-(2-((4-(2-Pyridylamino)but-1-yl)amino)acetyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)-essigsäure;
    2-(2-((N-(3-(2-Pyridylamino)prop-1-yl)carbamoyl)methyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-(2-(4-(2-Pyridylamino)but-1-oxycarbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-(8-Methoxy-2-(N-(4-(2-pyridylamino)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)essigsäure;
    2-(8-Fluor-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)essigsäure;
    2-(2-({N-(4-(2-Pyridylamino)prop-1-yl)carbamoyl}methyl)-3-oxo-1H,4H,5H-benzo(e)azepin-5-yl)essigsäure;
    2-(3-({N-(4-(2-Pyridylamino)but-1-yl)carbamoyl}methyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl)essigsäure;
    2-(3-{[N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]methyl}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl)essigsäure;
    2-(3-{N-(5-(2-Pyridylamino)pent-1-yl)carbamoyl}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl)essigsäure;
    2-{3-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl}essigsäure;
    2-{3-(7-(2-Pyridylamino)heptanoyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl}essigsäure;
    2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)propansäure;
    2-{2-[N-(Methylethyl)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure;
    2-(2-Aza-2-cyan-1-((1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)amino)vinyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-(2-(((2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)amino)sulfonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    3-(2-(N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)amino)sulfonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)propansäure;
    2-(2-(N-(3-(2-Pyridylamino)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-((5R)-2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)prop-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-((5R)-2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-((5S)-2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-((5S)-2-(4-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)butanoyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-[2-(4-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)butanoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl]essigsäure;
    2-{2-(N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}essigsäure;
    2-{2-[N-(Methylethyl)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl)essigsäure;
    2-{2-[N-(Methylethyl)-N-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-6-ylmethyl)carbamoy]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}essigsäure;
    2-{2-[N-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-6-ylmethyl)carbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}essigsäure;
    2-(2-{N-Methyl-N-[3-(2-pyridylamino)propyl]carbamoyl}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo-[1,2-a]azepin-5-yl)essigsäure;
    2-(8-Methoxy-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)essigsäure;
    2-(8-Phenyl-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)essigsäure;
    2-(2-(N-(4-(4,5-Dihydroimidazo-2-yl)aminobut-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-{8-Chlor-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure;
    2-{8-Brom-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure;
    2-{7,8-Dibrom-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure;
    2-(2-(N-(3-(6-(Methylamino)-2-pyridyl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-(2-(N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-(3-(N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)propyl)amino)sulfonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    3-(2-(N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)propansäure;
    3-(2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)propansäure;
    3-(2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)propyl)amino)sulfonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl]propansäure;
    2-[3-({N-[5-(2-Pyridylamino)pentyl]carbamoyl}methyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl]essigsäure;
    2-[3-(2-{[4-(2-Pyridylamino)butyl]amino}acetyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl]essigsäure;
    2-(2-{N-[3-(5-Methyl-1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl]carbamoyl}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)essigsäure;
    2-(3-{N-(2-(2-Pyridylamino)ethyl)carbamoyl}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl)essigsäure;
    2-{3-(N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl}essigsäure;
    2-(8-Fluor-2-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure;
    2-[2-(N-{4-[(4-Methyl-2-pyridyl)amino]butyl}carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl]essigsäure; und
    2-{2-[N-(4-{[Benzylamino]carbonylamino}butyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure.
  • Von Verbindungen der Erfindung kann gezeigt werden, dass sie die Vitronektin-αvβ3-Bindung in Vitronektin-αvβ3-Bindungsassays hemmen und die durch Osteoklasten vermittelte Knochenresorption in Knochenresorptions-Pitassays, wie in Woo et al. (Eur. J. Pharm. 300: 131-135, 1996), EP 528587 , WO 97/01540 , WO 98/18461 und WO 99/30713 beschrieben, hemmen. Von Verbindungen der Erfindung kann gezeigt werden, dass sie die Zellmigration glatter Muskeln in menschlichem Zellmigrationsassay von glatten Aortamuskeln, beschrieben in WO 97/01540 und Liaw et al., J. Clin. Invest. 95: 713-724, 1995, hemmen.
  • Von Verbindungen der Erfindung kann gezeigt werden, dass sie die Vitronektin-αvβ5- und/oder -αvβ-Bindung in Vitronektin-αvβ5- und -αvβ6-Bindungsassays, wie in WO 99/30709 und WO 99/30713 beschrieben, hemmen. Von Verbindungen der Erfindung kann gezeigt werden, dass sie die α5β1-Integrinbindung in α5β1-Integrinbindungsassays, wie WO 99/98139 beschrieben, hemmen.
  • Von Verbindungen der Erfindung kann gezeigt werden, dass sie Anti-Knochenresorptionseigenschaften in einem Rattentiermodell, beschrieben in WO 97/01540 und Wronski et al., Cells and Mat. 1991: 69-74, haben. Von Verbindungen der Erfindung kann gezeigt werden, dass sie anti-gefäßbildende Eigenschaften in einem Tiermodell haben, beschrieben in Passaniti et al., Lab. Invest. 67: 519-528, 1992. Von Verbindungen der Erfindung kann gezeigt werden, dass sie die Restenose in einem Schweine-Restenosemodell, beschrieben in Schwartz et al., J. Am. College of Cardiology 19: 267-274, 1992, hemmen. Von Verbindungen der Erfindung kann gezeigt werden, dass sie die Retinopathie in einem Maus-Retinopathiemodell, beschrieben in Smith et al., Invest. Ophthal. & Vis. Sci. 35: 101-111, 1994, hemmen.

Claims (17)

  1. Verbindung der Formel E-B-(Alk)p-Q-(Alk)q-A-G oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin p und q jeweils unabhängig 0 oder 1 sind; jedes Alk unabhängig ein Alkylrest ist; A und Q jeweils unabhängig eine Bindung, -C(X)-, -S(O)t-, -S-, -O-, -N(R1)-, -C(Y)-N(R1)-, -N(R1)-C(Y)-, -S(O)t-N(R1)-, -N(R1)-S(O)t-, -N(R1)-C(Y)-N(R1)- oder -N(R1)-S(O)t-N(R1)- oder einen Rest von Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl bedeuten, wobei jeder von ihnen optional mit 1 bis 3 Resten von R2 substituiert ist; und B eine Bindung, -C(Y)-, -S(O)t-, -S-, -O-, -N(R1)-, -C(Y)-N(R1)-, -N(R1)-C(Y)-, -S(O)t-N(R1)-, -N(R1)-S(O)t-, -N(R1)-C(Y)-N(R1)- oder -N(R1)-S(O)t-N(R1)- oder einen Rest von Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei jeder von ihnen optional mit 1 bis 3 Resten von R2 substituiert ist; mit der Maßgabe, dass die Gesamtzahl von Atomen, die E mit G direkt über die kürzeste Sequenz verbinden, 3 bis 12 beträgt; jedes X unabhängig O oder S ist; und jedes Y unabhängig O, S, N(R1) oder N(CN) ist; und jedes t unabhängig 1 oder 2 ist; jedes R1 unabhängig ein Wasserstoff- oder Alkylrest ist; Reste von R2 jeweils unabhängig ein Halogen-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Halogenalkyl-, Halogenalkoxy-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyan-, Azido-, Amidino-, Guanidino-, Nitro-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest sind oder zwei benachbarte R2-Reste einen Methylendioxy-, Ethylendioxy- oder Propylendioxyrest bedeuten; E einen Rest -R3, -NH-R3, -NH-C(Y)-R3, -C(Y)-NH-R3, -NH-S(O)t-R3, -S(O)t-NH-R3, -NH-C(Y)-NH-R3, -NH-C(Y)-O-R3, -NH-S(O)t-NH-R3, -NH-Alkyl-C(Y)-R3, -NH-Alkyl-S(O)t-R3, -NH-Alkyl-C(Y)-NH-R3 oder -NH-Alkyl-S(O)t-NH-R3 bedeutet; R3 ein Rest von Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist, worin die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylreste optional mit 1 bis 3 Resten von R2 substituiert sind; G ein Rest der Formeln
    Figure 01810001
    ist, worin W1 C-R15 oder N ist; W2 C-R16 oder N ist; W3 C-R17 oder N ist; und W4 C-R18 oder N ist; mit der Maßgabe, dass nicht mehr als 2 von W1, W2, W3 oder W4 N bedeuten; oder G ein Rest der Formel
    Figure 01810002
    ist, worin W1 C-R15 ist; W2 C-R16 ist; W3 C-R17 ist; und W4 C-R18 ist; Reste von R15, R17 und R18 jeweils unabhängig ein Rest von Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, -CF3 oder -OCF3 sind; R16 ein Rest von Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Amino -R9, -S(O)t-R9, -O-R9, -N(R1)-R9, -C(O)-N(R1)-R9, -N(R1)-C(O)-H, -N(R1)-C(O)-R9, -S(O)t-N(R1)-R9 oder -N(R1)-S(O)t-R9 ist; mit der Maßgabe, dass die Gesamtzahl von Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylresten in R15, R16, R17 und R18 0 bis 1 ist; jedes R9 unabhängig ein Rest von C1-C4-Alkyl, -CF3, Phenyl-C1-C4-alkyl oder Phenyl ist, worin jeder Phenylrest optional mit 1 bis 3 Resten von R2 substituiert ist; X2, X3 und X6 jeweils unabhängig ein Rest -CHR6- sind; Z1 C-R6 ist; R10 und R12 jeweils unabhängig ein Wasserstoff-, Hydroxy- oder C1-C4-Alkylrest ist; jedes R6 unabhängig ein Wasserstoff-, Hydroxy- oder C1-C4-Alkylrest ist; R4 ein C1-C4-Alkylrest ist, der mit einem Rest von Carboxy, Tetrazolyl oder -CO2R8 substituiert ist und optional mit einem Rest von Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl substituiert ist, wobei jeder von ihnen optional mit 1 bis 3 Resten von R2 substituiert ist; worin R8 ein C1-C4-Alkylrest ist, der optional mit einem Rest von Aryl oder Heteroaryl mit 5 bis 10 Ringgliedern substituiert ist, worin die Aryl- und Heteroarylreste optional mit 1 bis 3 Resten von R2 substituiert sind, worin "Alkyl", allein oder in Kombination, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten (vorausgesetzt, dass wenigstens zwei Kohlenstoffatome vorhanden sind) geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet; "Cycloalkyl", allein oder in Kombination, sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte carbocyclische Gruppe bezieht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin jedes Alk unabhängig ein C1-C12-Alkylrest ist; A und Q jeweils unabhängig eine Bindung, -C(X)-, -S(O)t-, -S-, -O-, -N(R1)-, -C(Y)-N(R1)-, -N(R1)-C(Y)-, S(O)t-N(R1)-, -N(R1)-S(O)t-, -N(R1)-C(Y)-N(R1)- oder -N(R1)-S(O)t-N(R1)- oder einen Rest von C3-C8-Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl mit 5 bis 8 Ringliedern oder Heteroaryl mit 5 bis 10 Ringgliedern bedeuten, wobei jeder von ihnen optional mit 1 bis 3 Resten von R2 substituiert ist; und B eine Bindung, -C(Y)-, -S(O)t-, -S-, -O-, -N(R1)-, -C(Y)-N(R1)-, -N(R1)-C(Y)-, -S(O)t-N(R1)-, -N(R1)-S(O)t-, -N(R1)-C(Y)-N(R1)- oder -N(R1)-S(O)t-N(R1)- oder einen Rest von C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl mit 5 bis 8 Ringgliedern oder Heteroaryl mit 5 bis 10 Ringgliedern bedeutet, wobei jeder von ihnen optional mit 1 bis 3 Resten von R2 substituiert ist; mit der Maßgabe, dass die Gesamtzahl von Atomen, die E mit G direkt über die kürzeste Sequenz verbinden, 3 bis 12 beträgt; jedes X unabhängig O oder S ist; und jedes Y unabhängig O, S, N(R1) oder N(CN) ist; und jedes t unabhängig 1 oder 2 ist; jedes R1 unabhängig ein Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest ist; Reste von R2 jeweils unabhängig ein Halogen-, C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Halogenalkyl- mit 1 bis 3 Halogenresten, C1-C4-Halogenalkoxy- mit 1 bis 3 Halogenresten, Hydroxy-, Carboxy-, Cyan-, Azido-, Amidino-, Guanidino-, Nitro-, Amino-, C1-C4-Alkylamino- oder Di(C1-C4-alkyl)aminorest sind oder zwei benachbarte R2-Reste einen Methylendioxy-, Ethylendioxy- oder Propylendioxyrest bedeuten; E einen Rest -R3, -NH-R3, -NH-C(Y)-R3, -C(Y)-NH-R3, -NH-S(O)t-R3, -S(O)t-NH-R3, -NH-C(Y)-NH-R3, -NH-C(Y)-O-R3, -NH-S(O)t-NH-R3, -NH-(C1-C4-Alkyl)-C(Y)-R3, -NH-(C1-C4-Alkyl)-S(O)t-R3, -NH-(C1-C4-Alkyl)-C(Y)-NH-R3 oder -NH-(C1-C4-Alkyl)-S(O)t-NH-R3 bedeutet; R3 ein Aryl-, Aryl-C1-C10-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-C10-alkyl, Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-C1-C10-alkylrest ist, worin die Heteroaryl- und Heterocyclylreste 5 bis 15 Ringglieder haben und die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylreste optional mit 1 bis 3 Resten von R2 substituiert sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin jedes Alk unabhängig ein C1-C8-Alkylrest ist; jedes X O ist; und jedes Y unabhängig O, N(R1) oder N(CN) ist; und jedes t 2 ist; E einen Rest -R3, -NH-R3, -NH-C(Y)-R3, -C(Y)-NH-R3, -S(O)t-NH-R3, -NH-C(Y)-NH-R3, -NH-C(Y)-O-R3 oder -NH-(C1-C4-Alkyl)-C(Y)-NH-R3 bedeutet; R3 ein Aryl-, Aryl-C1-C10-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-C4-alkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-C1-C4-alkylrest ist, worin die Heteroaryl- und Heterocyclylreste 5 bis 15 Ringglieder haben und die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylreste optional mit 1 bis 3 Resten von R2 substituiert sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin jedes Alk unabhängig ein C1-C6-Alkylrest ist; A und Q jeweils unabhängig eine Bindung, -C(O)-, -S(O)t-, -O-, -N(R1)-, -C(Y)-N(R1)-, -N(R1)-C(Y)-, S(O)t-N(R1)- oder -N(R1)-S(O)t- oder ein Rest von C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Heterocyclyl mit 5 bis 6 Ringgliedern oder Heteroaryl mit 5 bis 6 Ringgliedern sind, wobei jeder von ihnen optional mit 1 bis 3 Resten von R2 substituiert ist; und B eine Bindung, -C(Y)-, -S(O)t-, -O- oder -N(R1)- oder einen Rest von Phenyl, Heterocyclyl mit 5 bis 6 Ringgliedern oder Heteroaryl mit 5 bis 6 Ringgliedern bedeutet, wobei jeder von ihnen optional mit 1 bis 3 Resten von R2 substituiert ist; mit der Maßgabe, dass die Gesamtzahl von Atomen, die E mit G direkt über die kürzeste Sequenz verbinden, 4 bis 9 beträgt; Reste von R2 jeweils unabhängig ein Halogen-, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Alkoxy-, C1-C3-Alkylthio-, -CF3, -OCF3, Hydroxy-, Cyan-, Nitro-, Amino-, C1-C4-Alkylamino- oder Di(C1-C4-alkyl)aminorest sind; E einen Rest -R3, -NH-R3, -NH-C(Y)-R3, -C(Y)-NH-R3, -NH-C(Y)-NH-R3 oder -NH-C(Y)-O-R3 bedeutet; R3 ein Aryl-, Aryl-C1-C4-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1-C4-alkylrest ist, worin der Heteroarylrest 5 bis 15 Ringglieder hat und die Aryl- und Heteroarylreste optional mit 1 bis 3 Resten von R2 substituiert sind; W1 C-R15 ist; W2 C-R16 ist; W3 C-R17 ist; und W4 C-R18 ist; Reste von R15, R17 und R18 jeweils unabhängig ein Rest von Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, -CF3 oder -OCF3 sind; R16 ein Rest von Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Amino, -R9, -S(O)t-R9, -O-R9, -N(R1)-R9, -C(O)-N(R1)-R9, -N(R1)-C(O)-H, -N(R1)-C(O)-R9, -S(O)t-N(R1)-R9 oder -N(R1)-S(O)t-R9 ist; worin jedes R9 unabhängig ein Rest von C1-C4-Alkyl, -CF3, Phenyl-C1-C4-alkyl oder Phenyl ist, worin jeder Phenylrest optional mit 1 bis 3 Resten von R2 substituiert ist; X2, X3 und X6 jeweils unabhängig ein Rest -CHR6- sind; Z1 C-R6 ist; R10 und R12 jeweils unabhängig ein Wasserstoff-, Hydroxy- oder C1-C2-Alkylrest sind; worin jedes R6 unabhängig ein Wasserstoff-, Hydroxy- oder C1-C2-Alkylrest ist; und R4 ein C1-C4-Alkylrest ist, der mit einem Rest von Carboxy oder -CO2R8 substituiert ist; worin R8 ein C1-C4-Alkylrest ist, der optional mit einem Phenylrest substituiert ist, worin der Phenylrest optional mit 1 bis 3 Resten von R2 substituiert ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin B eine Bindung, -S(O)t-, -O- oder -N(R1)- oder einen Phenylrest bedeutet, der optional mit 1 bis 3 Resten von R2 substituiert ist; mit der Maßgabe, dass die Gesamtzahl von Atomen, die E mit G direkt über die kürzeste Sequenz verbinden, 4 bis 7 beträgt; jedes R1 unabhängig ein Wasserstoff- oder ein Methylrest ist; Reste von R2 jeweils unabhängig ein Halogen-, Methyl-, Methoxy-, -CF3, -OCF3, Hydroxy-, Cyan-, Nitro-, Amino-, C1-C4-Alkylamino- oder Di(C1-C2-alkyl)aminorest sind; E einen Rest -R3, -NH-R3, -NH-C(NR1)-R1, -C(NR1)-NH-R1, -NH-C(NR1)-NH-R1 oder -NH-C(NR1)-O-CH3 bedeutet; R3 ein Heteroarylrest mit 5 bis 15 Ringgliedern ist und optional mit 1 bis 3 Resten von R2 substituiert ist; R15, R17 und R18 jeweils unabhängig ein Rest von Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyan, Methyl, Methoxy, -CF3 oder -CCF3 sind; R16 ein Rest von Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyan, Amino, -R9, -S(O)t-R9, -O-R9, -N(R1)-R9, -C(O)-N(R1)-R9, -N(R1)-C(O)-H, -N(R1)-C(O)-R9, -S(O)t-N(R1)-R9 oder -N(R1)-S(O)t-R9 ist; worin jedes R9 unabhängig ein Rest von C1-C4-Alkyl, -CF3, Phenyl-C1-C2-alkyl oder Phenyl ist, worin jeder Phenylrest optional mit 1 bis 3 Resten von R2 substituiert ist; jedes R6 ein Wasserstoffrest ist; und R4 ein C1-C2-Alkylrest, substituiert mit einem Rest von Carboxy oder -CO2R8, ist; worin R8 ein C1-C2-Alkylrest ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, die 2-(2-(N-(3-(2-Pyridylamino)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-(2-(N-(4-(2-Pyridylamino)butyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-(2-(N-(5-(2-Pyridylamino)pent-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-(2-(N-Methyl-N-(4-(2-pyridylamino)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-(2-(N-(4-(2-Pyridylamino)-trans-cyclohexyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-(2-(((4-(2-Pyridylamino)methyl)piperid-1-yl)carbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-(2-(N-(3-(2-Pyridylamino)methylphenyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-(2-(N-(4-((6-Methyl-2-pyridyl)amino)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-(2-(N-(4-(Pyrimidin-2-ylamino)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-(2-(N-(3-(6-Amino-2-pyridyl)prop-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-(2-(N-(3-(6-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-pyridyl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)prop-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-(2-(((4-(2-Pyridylamino)but-1-yl)amino)sulfonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-(2-(((3-(2-Pyridylamino)prop-1-yl)amino)sulfonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-(2-(2-((2-(2-Pyridylamino)ethyl)amino)acetyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-(2-(2-((3-(2-Pyridylamino)prop-1-yl)amino)acetyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-(2-(2-((4-(2-Pyridylamino)but-1-yl)amino)acetyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-(2-((N-(3-(2-Pyridylamino)prop-1-yl)carbamoyl)methyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-(2-(4-(2-Pyridylamino)but-1-oxycarbonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-(8-Methoxy-2-(N-(4-(2-pyridylamino)but-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)essigsäure, 2-(8-Fluor-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)essigsäure, 2-(2-({N-(4-(2-Pyridylamino)prop-1-yl)carbamoyl}methyl)-3-oxo-1H,4H,5H-benzo(e)azepin-5-yl)essigsäure, 2-(3-({N-(4-(2-Pyridylamino)but-1-yl)carbamoyl}methyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl)essigsäure, 2-(3-{[N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]methyl}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl)essigsäure, 2-(3-{N-(5-(2-Pyridylamino)pent-1-yl)carbamoyl}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl)essigsäure, 2-{3-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-bjpyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl}essigsäure, 2-{3-(7-(2-Pyridylamino)heptanoyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl}essigsäure, 2-(2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)propionsäure, 2-{2-[N-(Methylethyl)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-bjpyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl]essigsäure, 2-(2-Aza-2-cyan-1((1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)amino)vinyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-(2-(((2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)amino)sulfonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 3-(2-(N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)amino)sulfonyl)- 1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)propionsäure, 2-(2-(N-(3-(2-Pyridylamino)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-((5R)-2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)prop-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-((5R)-2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-((5S)-2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-((5S)-2-(4-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)butanoyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-[2-(4-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)butanoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl]essigsäure, 2-{2-[N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}essigsäure, 2-{2-[N-(Methylethyl)-N-(2-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}essigsäure, 2-{2-[N-(Methylethyl)-N-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-6-ylmethyl)carbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}essigsäure, 2-{2-[N-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-6-ylmethyl)carbamoyl]-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl}essigsäure, 2-(2-{N-Methyl-N-[3-(2-pyridylamino)propyl]carbamoyl}-4H,5H,10H-benzo[d]imidazolo[1,2-a]azepin-5-yl)essigsäure, 2-(8-Methoxy-2-(N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3,b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azaperhydroepin-5-yl)essigsäure, 2-(2-(N-(4-(4,5-Dihydroimidazo-2-yl)aminobut-1-yl)carbamoyl)-1H,3H,4H-5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-{8-Chlor-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure, 2-{8-Brom-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure, 2-{7,8-Dibrom-2-[N-(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure, 2-(2-(N-(3-(6-(Methylamino)-2-pyridyl)propyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-(2-(N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-(3-(N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)propyl)amino)sulfonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 3-(2-(N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)propionsäure, 3-(2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)propyl)carbamoyl-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)propionsäure, 3-(2-(N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)propyl)amino)sulfonyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)propionsäure, 2-[3-({N-[5-(2-Pyridylamino)pentyl]carbamoyl}methyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl]essigsäure, 2-[3-(2-{[4-(2-Pyridylamino)butyl]amino}acetyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl]essigsäure, 2-(2-{N-[3-(5-Methyl-1,2,3,4-tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)propyl]carbamoyl}-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl)essigsäure, 2-(3-{N-(2-(2-Pyridylamino)ethyl)carbamoyl}-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepinyl)essigsäure, 2-{3-(N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyridino[2,3-b]pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl)-1H,2H,4H,5H-benzo[d]azepin-1-yl}essigsäure, 2-(8-Fluor-2-(N-(2-(1,2,3,4-tetrahydropyridino(2,3-b)pyridin-7-yl)ethyl)carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azapin-5-yl)essigsäure, 2-[2-(N-{4-[(4-Methyl-2-pyridyl)amino]butyl}carbamoyl)-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl]essigsäure oder 2-{2-[N-(4-{[Benzylamino]carbonylamino)butyl)carbamoyl]-1H,3H,4H,5H-benzo[e]azepin-5-yl}essigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  8. Verwendung der Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit oder Störung, die durch einen Integrinrezeptor moduliert wird.
  9. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 8, worin der Integrinrezeptor Vitronektinrezeptor αvβ3, αvβ5 oder αvβ6 ist.
  10. Verwendung der Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit oder Störung, die durch einen Integrinrezeptor moduliert wird.
  11. Verwendung der Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, worin der Integrinrezeptor Vitronektinrezeptor αvβ3, αvβ5 oder αvβ6 ist.
  12. Verwendung der Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zum Antagonisieren eines Integrinrezeptors.
  13. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 12, worin der Integrinrezeptor Vitronektinrezeptor αvβ3, αvβ5 oder αvβ6 ist.
  14. Verwendung der Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Medikaments zum Antagonisieren eines Integrinrezeptors.
  15. Verwendung der Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, worin der Integrinrezeptor ein Vitronektinrezeptor αvβ3, αvβ5 oder αvβ6 ist.
  16. Verwendung der Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atherosklerose, Restenose, Entzündung, Wundheilung, Krebs, Metastasen, mit Knochenresorption verbundenen Krankheiten, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, Angiogenese oder viralen Infektionen.
  17. Verwendung der Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung von Atherosklerose, Restenose, Entzündung, Wundheilung, Krebs, Metastasen, mit Knochenresorption verbundenen Krankheiten, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, Angiogenese oder viralen Infektionen, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung nach Anspruch 7.
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