ES2304472T3 - Agente de diagnostico para la diabetes que comprende un compuesto marcado con 13c. - Google Patents
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Abstract
Compuesto para uso en el diagnóstico de diabetes que está marcado con 13 C por lo menos en una posición específica, en el que el compuesto es glicerol marcado con 13 C por lo menos en una posición específica.
Description
Agente de diagnóstico para la diabetes que
comprende un compuesto marcado con ^{13}C.
La presente invención se refiere a un agente de
diagnóstico para la diabetes que comprende un compuesto marcado con
^{13}C por lo menos en una posición específica.
Los procedimientos de las pruebas utilizadas en
general en el cribado principal en el diagnóstico de la diabetes
son la prueba del azúcar en orina y la prueba del nivel de azúcar en
sangre en ayunas. Estas pruebas son sencillas y con especificidad
elevada, pero tienen una sensibilidad baja y producen resultados
negativos para pacientes con una diabetes leve. De este modo, se
escapan el 70% o más de los pacientes y estas pruebas se
consideran como inadecuadas como pruebas de cribado para la diabetes
(Sekikawa et al., Medical Practice 10:63, 1933). Por otro
lado, la prueba de tolerancia a la glucosa utilizada para el
diagnóstico de la diabetes causa efectos secundarios debido a la
administración de una gran cantidad de glucosa, y esta prueba
requiere la moderación del sujeto durante varias horas y recogida
repetitiva de sangre, imponiendo una gran carga física sobre el
sujeto. Además, los procedimientos de esta prueba son molestas. Por
lo tanto, esta prueba en realidad es imposible de llevar a cabo
como prueba de cribado para la diabetes. Recientemente, las pruebas
de HbA1C y fructosamina en sangre, que reflejan el nivel promedio
de azúcar en sangre de un sujeto durante un cierto periodo en el
pasado, se han introducido como pruebas de cribado para la diabetes
en algunos equipos. Bajo las circunstancias existentes, sin
embargo, incluso estas pruebas no se puede decir que sean adecuadas
en sensibilidad y especificidad para la diabetes leve y aún existe
el problema de la diferencia en los resultados de la medición entre
los equipos.
Las pruebas de nivel de azúcar en sangre, HbA1C
y fructosamina se han utilizado ampliamente para la gestión de
pacientes externos con diabetes y la evaluación de efectos
terapéuticos. Sin embargo, dado que los niveles de azúcar en sangre
disminuirán en el momento del ayuno en el caso de la diabetes leve,
no pueden ser un criterio para la evaluación. Las pruebas de HbA1C
y fructosamina tienen, además de los problemas descritos
anteriormente, el siguiente problema: los resultados de estas
pruebas no pueden conocerse hasta la siguiente visita al hospital,
de manera que se dan instrucciones al paciente en base a los
resultados de pruebas anteriores.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar un agente de diagnóstico para la diabetes que es
eficaz incluso para pacientes con diabetes leve, que no impone una
gran carga sobre los sujetos, puede proporcionar resultados
precisos de las pruebas de forma inmediata, y puede discriminar
entre diabéticos y el resto incluso en circunstancias en las que
puede haberse omitido el diagnóstico.
Como resultado de sus ansiadas investigaciones
hacia la solución de los problemas anteriores, los presentes
inventores han hallado que es posible diagnosticar la diabetes de
manera precisa mediante la administración a un sujeto de un
compuesto marcado con ^{13}C al menos en una posición específica y
la medición del grado de aumento de los niveles de ^{13}C en el
CO_{2} espirado. De este modo, se ha conseguido la presente
invención.
Rating et al., European Journal of
Pediatrics 156 (suppl. 1), S18-23 hacen revisión de
varias pruebas de respiración con 13C.
Hirai et al. (1997) Diabetología 40, a278
describen una prueba de respiración con 13C para la capacidad de
oxidación de glucosa utilizando glucosa [1-13C].
Pfaffenbach et al. (1996) Deutsche
Medizinische Wochenschrift 121(22), 713-718
describen un estudio de la idoneidad de una prueba de respiración
con acetato con 13C para la valoración no invasiva del vacío
gástrico de una comida de prueba líquida/sólida en diabéticos.
El documento WO92/01937 describe un
procedimiento de medición de la contribución de uno o más sustratos
marcados con 13C administrados de forma exógena al
acetil-CoA.
El documento WO91/18105 se refiere a compuestos
marcados para el uso en una prueba de respiración para diagnóstico
y describe un proceso para la producción de compuestos marcados con
isótopos estables de carbono.
Watkins et al. (1982) Gastroenterology
82, 911-917 describen el diagnóstico y
diferenciación de la malabsorción de grasas en niños utilizando
lípidos marcados con 13C: pruebas de respiración con trioctanoína,
trioleína y ácido palmítico.
En un aspecto, la presente invención se refiere
a un compuesto para el uso en el diagnóstico de la diabetes, que
está marcado con ^{13}C por lo menos en una posición específica,
donde el compuesto es glicerol marcado con ^{13}C por lo menos en
una posición específica.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto en la fabricación de un agente para
el diagnóstico de la diabetes, en el que el compuesto está marcado
con ^{13}C por lo menos en una posición específica, y se
selecciona del grupo que consiste en los siguientes (a) o (b):
(a) un glicérido marcado con ^{13}C por lo
menos en una posición específica; y
(b) glicerol marcado con ^{13}C por lo menos
en una posición específica.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto en la fabricación de un agente
para el diagnóstico de la diabetes mediante prueba de respiración
con ^{13}CO_{2}, siendo el compuesto un ácido graso marcado con
^{13}C por lo menos en una posición específica.
La figura 1 muestra un procedimiento de toma de
muestras por exhalación de una rata.
La figura 2 muestra el aumento de
^{13}CO_{2} en la exhalación después de la administración de
ácido 1-^{13}C-acético.
La figura 3 muestra el aumento de
^{13}CO_{2} en la exhalación después de la administración de
ácido 1-^{13}C-oleico.
La figura 4 muestra el aumento de
^{13}CO_{2} en la exhalación después de la administración de
ácido 1-^{13}C-palmítico.
La figura 5 muestra el aumento de
^{13}CO_{2} en la exhalación después de la administración de
ácido 1-^{13}C-octanoico.
La figura 6 muestra el aumento de ^{13}CO en
la exhalación después de la administración de ácido
1,1,1-^{13}C-trioctanoína.
La figura 7 muestra el aumento de ^{13}CO en
la exhalación después de la administración de ácido
1,1,1-^{13}C-triacetina.
La figura 8 muestra el aumento de ^{13}CO en
la exhalación después de la administración de ácido
2-^{13}C-glicerol.
De aquí en adelante, la presente invención se
describirá en detalle.
Con la presente invención se puede utilizar un
ácido graso marcado con ^{13}C por lo menos en una posición
específica. La posición de marcaje no está particularmente
limitada.
Entre los ejemplos preferidos del ácido graso se
incluyen ácido acético, ácido octanoico, ácido palmítico, ácido
oleico, ácido linólico y ácido linolénico.
Alternativamente, se puede utilizar un glicérido
marcado con ^{13}C por lo menos en una posición específica en el
agente de diagnóstico de la presente invención. La posición de
marcaje no está particularmente limitada.
Entre los ejemplos preferibles del glicérido se
incluyen trioctanoína, tripalmina, trioleína y triacetina.
Alternativamente, se puede utilizar glicerol
marcado con ^{13}C por lo menos en una posición específica en el
agente de diagnóstico de la presente invención. La posición de
marcaje no está particularmente limitada.
Cualquiera de los compuestos mencionados
anteriormente utilizados en la presente invención está contenido en
alimentos, o está establecida su seguridad como fármaco. Además, a
diferencia de los radioisótopos, ^{13}C es un isótopo estable y,
de este modo, no hay peligro de exposición a la radiación. Por
consiguiente, el agente de diagnóstico de la presente invención no
tiene problemas en su seguridad.
La prueba que utiliza el agente de diagnóstico
de la presente invención es una prueba de respiración en la que el
agente se administra a un sujeto una vez o de manera continua y, a
continuación, se mide el incremento de los niveles de ^{13}C en
el CO_{2} exhalado. Específicamente, se miden los niveles de
^{13}C en el CO_{2} exhalado después de la administración del
agente, seguido de la evaluación de la diabetes a partir de los
datos sobre el grado de aumento de los niveles de ^{13}C en el
CO_{2} exhalado (\Delta^{13}C (\textperthousand)) en
intervalos predeterminados (por ejemplo, 5 min, 10 min, 15 min)
después de la administración, la cantidad total de exhalación de
^{13}CO_{2} para un tiempo predeterminado después de la
administración del reactivo, o los datos en el transcurso del
tiempo (pendiente al inicio, cambio en la pendiente, tiempo máximo,
etc.) del grado de aumento de los niveles de ^{13}C en el CO^{2}
exhalado (\Delta^{13}C (\textperthousand)) para un periodo de
tiempo predeterminado después de la administración. Los resultados
de esta prueba de respiración son útiles por sí mismos, pero es más
preferible utilizar estos resultados combinados con los niveles de
azúcar en la sangre, los valores de HbA1C y los valores de
fructosamina para el diagnóstico.
Los niveles de ^{13}C en CO_{2} exhalado se
pueden determinar utilizando cromatografía de gas con
espectrometría de masas (GC-MS), espectrometría
infrarroja, espectrometría de masas, espectrofotometría acústica
fotoeléctrica y RMN (resonancia magnética nuclear).
El agente de diagnóstico de la presente
invención para la diabetes se puede formular en preparados
farmacéuticos, tales como agentes parenterales (comprimidos,
cápsulas, polvos, gránulos, líquido, etc.), inyecciones y
similares, dependiendo de la vía de administración, utilizando el
compuesto descrito anteriormente marcado con ^{13}C por lo menos
en una posición específica solo o mezclándolo con rellenos o
portadores. Los rellenos o portadores pueden ser cualquiera de los
utilizados habitualmente en este campo, siempre y cuando sean
farmacéuticamente aceptables. El tipo y composición de dichos
rellenos o portadores se alteran de manera apropiada según la vía y
procedimiento de administración. Por ejemplo, el agua se utiliza
como portador líquido. Como portadores sólidos, se utilizan
derivados de celulosa, tales como hidroxipropil celulosa y sales de
ácidos orgánicos, tales como estearato magnésico. En la preparación
de inyecciones son en general deseables el agua, solución salina
fisiológica y diversas soluciones tampón. Dichos preparados se
pueden liofilizar para su uso como agentes orales, o los preparados
liofilizados se pueden disolver en disolventes adecuados para
inyección, por ejemplo, líquidos para administración intravenosa
(tales como agua esterilizada, solución salina fisiológica,
electrolito, etc.) justo antes de su uso.
El contenido del compuesto marcado en el
preparado farmacéutico varía dependiendo del tipo de preparado y
está habitualmente en el intervalo del 1 al 100% en peso,
preferiblemente del 50% al 100% en peso. En el caso de las
inyecciones, por ejemplo, el compuesto marcado se añade
habitualmente en una cantidad del 1 al 40% en peso. En el caso de
cápsulas, comprimidos, gránulos y polvo, el contenido del compuesto
marcado está en el intervalo desde aproximadamente el 10 hasta el
100% en peso, preferiblemente del 50 al 100% en peso, siendo el
resto portadores.
El agente de diagnóstico de la presente
invención para la diabetes debería administrarse en tal dosis que
permita la confirmación de un aumento del CO_{2} en la exhalación
después de la administración del agente de diagnóstico. Dependiendo
de la edad y el peso del paciente y el objeto de la prueba, la
dosificación para cada administración varía desde 1 a 1000 mg/kg de
peso corporal en el caso de un adulto.
Según la presente invención, se proporciona un
agente de diagnóstico para la diabetes que no impone una gran carga
física sobre el sujeto, puede proporcionar resultados precisos de
las pruebas de forma inmediata y puede utilizarse de manera segura
sin efectos secundarios. Con el agente de diagnóstico de la presente
invención, se pueden cribar los pacientes con una diabetes leve que
muestran niveles de azúcar en sangre normales en el momento del
ayuno. De este modo, el agente de diagnóstico de la presente
invención posibilita la discriminación entre pacientes con diabetes
y sujetos normales incluso bajo circunstancias en las que se omiten
fácilmente a los pacientes. Además, el agente de diagnóstico de la
presente invención es útil para la gestión de pacientes externos
con diabetes y la evaluación de efectos terapéuticos
A continuación, la presente invención se
describirá más específicamente haciendo referencia a los siguientes
Ejemplos. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está
limitado a estos Ejemplos.
La pureza del ^{13}C en la posición de marcaje
en cada uno de los compuestos utilizados en la presente invención
es del 99% o más. A menos que se indique lo contrario, todos los
reactivos utilizados eran reactivos garantizados.
Como animales de prueba se adquirieron ratas
macho recién nacidas de la raza Sprague-Dawley (SD)
de Nipón charles River K.K. junto con sus ratas lactantes. Se
criaron a 23 \pm 2ºC bajo una humedad del 55 \pm 10% antes de
su uso.
La diabetes del tipo deficiente de la secreción
de insulina se generó mediante la administración de estreptozotina
(STZ) a las ratas recién nacidas ("Saibokogaku (Cell
Engineering)", Extra Issue, medical Experiment Manual Series,
for Study of Diabetes, editado por Susumo Seino y Yoshikazu Oka,
publicado por Shujunsha Col, Japón). La STZ se administró
subcutáneamente a ratas de dos días de vida en una dosis de 90
mg/kg. La STZ se había disuelto en tampón de citrato (pH 4,5) y se
administró durante 5 minutos después de la disolución. Dos días
después de la administración, se recogió sangre mediante punción
cardiaca y el nivel puntual de azúcar en sangre de cada rata se
midió con Terumo Mediace (equipo de medición del azúcar en sangre).
Se seleccionaron las ratas que mostraron un nivel puntual de azúcar
en sangre de 275 mg/dl o superior. En estas ratas, sus niveles
puntuales de azúcar en sangre empiezan a aumentar a las 5 semanas
después de la administración de STZ. A las 7 semanas después de la
administración, casi todas las ratas muestran un nivel puntual en
sangre elevado. Sin embargo, sus niveles de azúcar en sangre en
ayunas sólo aumentan ligeramente y permanecen en casi los niveles
normales.
Según las pautas estipuladas por la Sociedad de
Diabetes de Japón (1982), los individuos con un nivel de azúcar en
sangre en ayunas (en toda la sangre venosa) de 120 mg/kg o más, se
considera que tienen diabetes ("Tonyobyo Kensa Manyuaru (Diabetes
Test Manual)", editado por Yukio Shigeta, publicada por
Nanko-Do Co. Japón). A continuación, se
seleccionaron las ratas con un nivel de azúcar en sangre en ayunas
de menos de 120 mg/dl (y con un nivel puntual de azúcar en sangre
de 250 mg/dl o más) que no se consideran que tienen diabetes en una
prueba de nivel de azúcar en sangre en ayunas entre las ratas
descritas anteriormente con diabetes de tipo deficiente de la
secreción de insulina y utilizadas como modelo de diabetes leve.
Las pruebas de respiración se llevaron a cabo
según el procedimiento descrito en (2)-1 ó
(2)-2 siguiente sobre ratas diabéticas preparadas
en las ratas anteriores (1) (8-10 semanas de vida) y
ratas normales (8-10 semanas de vida).
Las ratas que estuvieron en ayunas durante toda
la noche se anestesiaron mediante administración intraperitoneal de
Nembutal (50 mg/kg) y se fijaron a una tabla de operaciones (figura
1). Se recogió una muestra de sangre de la vena de la cola y se
determinó su nivel de azúcar utilizando Terumo Mediace (equipo de
medición del azúcar en sangre). La cabeza se cubrió con una
caperuza para succionar la exhalación. Se administró una cantidad
específica del compuesto marcado desde la vena femoral. La
exhalación se succionó con una bomba de carrera regulable (bomba de
carrera regulable variable VS-500; Shibata
Scientific Technology) a una velocidad de 100 ml/min y se introdujo
directamente en una celda de flujo en un Analizador de
^{13}CO_{2} EX130S (Japan Espectroscopic Co., Ltd.). Se situó
un secador Perma Pure (MD-050-12P;
Perma Pure Inc.) entre la caperuza y la bomba de carrera regulable
para eliminar la humedad de la exhalación (figura 1).
La salida de datos del analizador de
^{13}CO_{2} se incorporaron a un ordenador personal (Apple
Power Macintosh 8500) después de la conversión AD. Utilizando el
software de procesamiento de datos Lav VIEW (National Instruments),
se añadieron datos sobre 10 puntos a cada 100 ms y se promediaron en
intervalos de 5 segundos y, a continuación, se convirtieron en
porcentaje de átomos de ^{13}C, \Delta^{13}C
(\textperthousand) y concentración de gas CO_{2} (%), para
realizar de este modo una prueba de respiración con ^{13}C de
medición continua. Los datos convertidos se mostraron en la pantalla
a tiempo real y, a continuación, se almacenaron en el disco duro.
Durante la medición, se monitorizó la temperatura del recto en la
rata y se mantuvo a 37 \pm 0,5ºC utilizando un controlador de
temperatura corporal para animales pequeños (TR-100;
FineScience Tools, Inc.). La concentración de gas CO_{2} en la
exhalación aspirada se mantuvo en 3 \pm 0,5%.
El \Delta^{13}C (\textperthousand) se
calculó a partir del nivel de ^{13}C en CO_{2} exhalado en cada
punto del tiempo (^{13}C t min) y el nivel de ^{13}C en el gas
CO_{2} estándar (^{13}C std) utilizando la siguiente
fórmula:
Las ratas que estuvieron en ayunas durante toda
la noche se fijaron individualmente en un recipiente para ratas de
un aparato de radiación de microondas sin anestesia. Se recogió una
muestra de sangre de la vena de la cola y se determinó su nivel de
azúcar utilizando Terumo Mediace (equipo de medición del azúcar en
sangre). La exhalación se succionó con una bomba de carrera
regulable (bomba de carrera regulable variable
VS-500; Shibata Scientific Technology) a una
velocidad de 100-300 ml/min y se introdujo
directamente en una celda de flujo en un Analizador de ^{13}CO
EX130S (Japan Espectroscopic Co., Ltd.). Se situó un secador Perma
Pure (MD-050-12P; Perma Pure Inc.)
entre el recipiente para ratas y la bomba de carrera regulable para
eliminar la humedad de la exhalación (figura 1). Cuando se
estabilizó la concentración de gas CO_{2}, se liberó la rata del
recipiente para ratas y, a continuación, se administró una cantidad
específica del compuesto marcado en su estómago utilizando una
sonda para la administración oral.
La salida de datos del analizador de CO se
incorporaron a un ordenador personal (Apple Power Macintosh 8500)
después de la conversión AD. Utilizando el software de procesamiento
de datos Lav VIEW (National Instruments), se añadieron datos sobre
10 puntos a cada 100 ms y se promediaron en intervalos de 5 segundos
y, a continuación, se convirtieron en porcentaje de átomos de
^{13}C, \Delta^{13}C (\textperthousand) y concentración de
gas CO_{2} (\textperthousand), para realizar de este modo una
prueba de respiración con ^{13}C de medición continua. Los datos
convertidos se mostraron en la pantalla a tiempo real y, a
continuación, se almacenaron en el disco duro. La concentración de
gas CO_{2} en la exhalación aspirada se mantuvo en 3 \pm
0,5%.
El \Delta^{13}C (\textperthousand) se
calculó mediante la fórmula descrita anteriormente.
El 1-^{13}C-ácido acético
(adquirido de mass Trace) disuelto en solución salina fisiológica se
administró a ratas normales (8 semanas de vida; nivel de azúcar en
sangre en ayunas 73,8 \pm 5,1 mg/dl; n = 4) y ratas diabéticas (8
semanas de vida; nivel puntual de azúcar en sangre 398,3 \pm 57,5
mg/dl; nivel de azúcar en sangre en ayunas 75,0 \pm 8,3 mg/dl; n
= 3) desde la vena femoral en una dosis de 10 mg/kg. A continuación,
se midieron los grados de aumento de los niveles de ^{13}C en
CO_{2} exhalado (\Delta^{13}C (\textperthousand)) según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
En las ratas normales, los valores de
\Delta^{13}C (\textperthousand) aumentaron bruscamente hasta
aproximadamente 5 minutos después de la administración de
1-^{13}C-ácido acético y, a partir de ese momento,
permanecieron en un nivel casi constante hasta los 20 minutos. En
las ratas diabéticas, los valores de \Delta^{13}C
(\textperthousand) aumentaron bruscamente hasta aproximadamente 4
minutos después de la administración, pero a partir de ese momento
disminuyeron gradualmente hasta los 20 minutos (figura 25).
El valor de \Delta^{13}C
(\textperthousand) a los 3 minutos después de la administración
fue 193,09 \pm 25,69\textperthousand en las ratas diabéticas,
mientras que el correspondiente valor en las ratas normales fue
117,50 \pm 8,74\textperthousand. De este modo, el valor en las
ratas diabéticas fue significativamente superior (p < 0,01
(ANOVA con Fischer LSD)) que en las ratas normales.
La pendiente desde los 10 a los 20 minutos
después de la administración fue -31,25 \pm
13,00\textperthousand/10 minutos en las ratas diabéticas,
mientras que la correspondiente pendiente en las ratas normales fue
-4,67 \pm 8,49\textperthousand/10 minutos. De este modo, la
pendiente en las ratas diabéticas fue significativamente menor (p
< 0,05 (ANOVA con Fischer LSD)) que en las ratas normales.
Por consiguiente, es posible diagnosticar la
diabetes a partir del valor de \Delta^{13}C (\textperthousand)
en un tiempo específico después de la administración de
1-^{13}C-ácido acético o a partir de la pendiente
del incremento de los valores de \Delta^{13}C
(\textperthousand) después de la administración. Con esta prueba,
es posible diagnosticar incluso la diabetes leve que muestra un
nivel normal de azúcar en sangre en el momento del ayuno.
El 1-^{13}C-ácido oleico
(adquirido de ICON) emulsionado con Tween 20 (0,1%) y solución
salina fisiológica se administró a ratas normales (9 semanas de
vida; nivel de azúcar en sangre en ayunas 74,8 \pm 9,8 mg/dl; n =
4) y ratas diabéticas (9 semanas de vida; nivel puntual de azúcar en
sangre 402,5 \pm 31,9 mg/dl; nivel de azúcar en sangre en ayunas
83,5 \pm 4,4 mg/dl; n = 4) desde la vena femoral en una dosis de
70 mg/kg. A continuación, se midieron los grados de aumento de los
niveles de ^{13}C en CO_{2} exhalado (\Delta^{13}C
(\textperthousand)) según el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1.
Ejemplo 1.
En las ratas normales, los valores de
\Delta^{13}C (\textperthousand) continuaron en aumento hasta
20 minutos después de la administración de
1-^{13}C-ácido oleico. En las ratas diabéticas,
los valores de \Delta^{13}C (\textperthousand) aumentaron
bruscamente hasta aproximadamente 8 minutos después de la
administración, pero a partir de ese momento disminuyeron
gradualmente hasta los 20 minutos (figura 26).
El valor de \Delta^{13}C
(\textperthousand) a los 8 minutos después de la administración
fue 132,93 \pm 7,09\textperthousand en las ratas diabéticas,
mientras que el correspondiente valor en las ratas normales fue
86,51 \pm 14,72\textperthousand. De este modo, el valor en las
ratas diabéticas fue significativamente superior (p < 0,01
(ANOVA con Fischer LSD)) que en las ratas normales.
La pendiente desde los 10 a los 20 minutos
después de la administración fue -12,79 \pm
3,72\textperthousand/10 minutos en las ratas diabéticas, mientras
que la correspondiente pendiente en las ratas normales fue 13,61
\pm 4,58\textperthousand/10 minutos. De este modo, la pendiente
en las ratas diabéticas fue significativamente menor (p < 0,001
(ANOVA con Fischer LSD)) que en las ratas normales.
Por consiguiente, es posible diagnosticar la
diabetes a partir del valor de \Delta^{13}C (\textperthousand)
en un tiempo específico después de la administración de
1-^{13}C-ácido oleico o a partir de la pendiente
del incremento de los valores de \Delta^{13}C
(\textperthousand) después de la administración. Con esta prueba,
es posible diagnosticar incluso la diabetes leve que muestra un
nivel normal de azúcar en sangre en el momento del ayuno.
El 1-^{13}C-ácido palmítico
(adquirido de mass Trace) emulsionado con Tween 20 (0,2%) y solución
salina fisiológica se administró a ratas normales (9 semanas de
vida; nivel de azúcar en sangre en ayunas 74,8 \pm 7,1 mg/dl; n =
4) y ratas diabéticas (9 semanas de vida; nivel puntual de azúcar en
sangre 422,8 \pm 42,0 mg/dl; nivel de azúcar en sangre en ayunas
80,8 \pm 5,1 mg/dl; n = 4) desde la vena femoral en una dosis de
50 mg/kg. A continuación, se midieron los grados de aumento de los
niveles de ^{13}C en CO_{2} exhalado (\Delta^{13}C
(\textperthousand)) según el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1.
Ejemplo 1.
En las ratas normales, los valores de
\Delta^{13}C (\textperthousand) continuaron en aumento hasta
20 minutos después de la administración de
1-^{13}C-ácido palmítico. En las ratas diabéticas,
los valores de \Delta^{13}C (\textperthousand) aumentaron
bruscamente hasta aproximadamente 5 minutos después de la
administración, pero a partir de ese momento disminuyeron
gradualmente hasta los 20 minutos (figura 27).
La pendiente desde los 10 a los 20 minutos
después de la administración fue -4,40 \pm
2,21\textperthousand/10 minutos en las ratas diabéticas, mientras
que la correspondiente pendiente en las ratas normales fue 1,43
\pm 1,33\textperthousand/10 minutos. De este modo, la pendiente
en las ratas diabéticas fue significativamente menor (p < 0,01
(ANOVA con Fischer LSD)) que en las ratas normales.
Por consiguiente, es posible diagnosticar la
diabetes a partir de la pendiente del incremento de los valores de
\Delta^{13}C (\textperthousand) después de la administración
de 1-^{13}C-ácido palmítico. Con esta prueba, es
posible diagnosticar incluso la diabetes leve que muestra un nivel
normal de azúcar en sangre en el momento del ayuno.
El 1-^{13}C-ácido octanoico
(adquirido de mass Trace) emulsionado con Tween 20 (0,2%) y solución
salina fisiológica se administró a ratas normales (9 semanas de
vida; nivel de azúcar en sangre en ayunas 78,3 \pm 4,7 mg/dl; n =
4) y ratas diabéticas (9 semanas de vida; nivel puntual de azúcar en
sangre 440,3 \pm 38,1 mg/dl; nivel de azúcar en sangre en ayunas
89,8 \pm 9,4 mg/dl; n = 4) desde la vena femoral en una dosis de
30 mg/kg. A continuación, se midieron los gra-
dos de aumento de los niveles de ^{13}C en CO_{2} exhalado (\Delta^{13}C (\textperthousand)) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
dos de aumento de los niveles de ^{13}C en CO_{2} exhalado (\Delta^{13}C (\textperthousand)) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
En las ratas normales, los valores de
\Delta^{13}C (\textperthousand) aumentaron bruscamente hasta
aproximadamente 5 minutos después de la administración de
1-^{13}C-ácido octanoico y, a partir de ese
momento, permanecieron en un nivel casi constante hasta los 20
minutos. En las ratas diabéticas, los valores de \Delta^{13}C
(\textperthousand) aumentaron bruscamente hasta aproximadamente 5
minutos después de la administración, pero a partir de ese momento
disminuyeron gradualmente hasta los 20 minutos (figura 28).
La pendiente desde los 10 a los 20 minutos
después de la administración fue -20,55 \pm
7,75\textperthousand/10 minutos en las ratas diabéticas, mientras
que la correspondiente pendiente en las ratas normales fue -4,76
\pm 4,41\textperthousand/10 minutos. De este modo, la pendiente
en las ratas diabéticas fue significativamente menor (p < 0,05
(ANOVA con Fischer LSD)) que en las ratas normales.
Por consiguiente, es posible diagnosticar la
diabetes a partir de la pendiente del incremento de los valores de
\Delta^{13}C (\textperthousand) después de la administración
de 1-^{13}C-ácido octanoico. Con esta prueba, es
posible diagnosticar incluso la diabetes leve que muestra un nivel
normal de azúcar en sangre en el momento del ayuno.
La
1,1,1-^{13}C-trioctanoína
(adquirida de mass Trace) disuelta en aceite de oliva se administró
a ratas normales (8 semanas de vida; nivel de azúcar en sangre en
ayunas 75,5 \pm 8,4 mg/dl; n = 4) y ratas diabéticas (8 semanas
de vida; nivel puntual de azúcar en sangre 406,8 \pm 61,4 mg/dl;
nivel de azúcar en sangre en ayunas 76,8 \pm 6,1 mg/dl; n = 4) en
una dosis de 50 mg/kg. A continuación, se midieron los grados de
aumento de los niveles de ^{13}C en CO_{2} exhalado
(\Delta^{13}C (\textperthousand)) según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1.
Tanto en las ratas normales como diabéticas, los
valores de \Delta^{13}C (\textperthousand) continuaron en
aumento hasta 30 minutos después de la administración de
1,1,1-^{13}C-trioctanoína (figura
29).
El valor de \Delta^{13}C
(\textperthousand) a los 20 minutos después de la administración
fue 150,72 \pm 22,48\textperthousand en las ratas diabéticas,
mientras que el correspondiente valor en las ratas normales fue
110,16 \pm 16,08\textperthousand. De este modo, el valor en las
ratas diabéticas fue significativamente superior (p < 0,05
(ANOVA con Fischer LSD)) que en las ratas normales.
Por consiguiente, es posible diagnosticar la
diabetes a partir del valor de \Delta^{13}C (\textperthousand)
en un tiempo específico después de la administración de
1,1,1-^{13}C-trioctanoína. Con
esta prueba, es posible diagnosticar incluso la diabetes leve que
muestra un nivel normal de azúcar en sangre en el momento del
ayuno.
La 1,1,1,-^{13}C-triacetina
emulsionada con Tween 20 (0,4%) y solución salina fisiológica se
administró a ratas normales (9 semanas de vida; nivel de azúcar en
sangre en ayunas 67,7 \pm 6,8 mg/dl; n = 3) y ratas diabéticas (9
semanas de vida; nivel puntual de azúcar en sangre 332 \pm 44,2
mg/dl; nivel de azúcar en sangre en ayunas 80,3 \pm 15,0 mg/dl; n
= 4) desde la vena femoral en una dosis de 10 mg/kg. A continuación,
se midieron los grados de aumento de los niveles de ^{13}C en
CO_{2} exhalado (\Delta^{13}C (\textperthousand)) según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
En las ratas normales, los valores de
\Delta^{13}C (\textperthousand) continuaron en aumento hasta
20 minutos después de la administración de
1,1,1-^{13}C-triacetina. En las
ratas diabéticas, los valores de \Delta^{13}C
(\textperthousand) aumentaron bruscamente hasta aproximadamente 8
minutos después de la administración, pero a partir de ese momento
disminuyeron gradualmente hasta los 20 minutos (figura 30).
El valor de \Delta^{13}C
(\textperthousand) a los 4 minutos después de la administración
fue 41,97 \pm 2,79\textperthousand en las ratas diabéticas,
mientras que el correspondiente valor en las ratas normales fue
27,29 \pm 2,31\textperthousand. De este modo, el valor en las
ratas diabéticas fue significativamente superior (p < 0,01
(ANOVA con Fischer LSD)) que en las ratas normales.
La pendiente desde los 6 a los 10 minutos
después de la administración fue -6,26 \pm
1,50\textperthousand/4 minutos en las ratas diabéticas, mientras
que la correspondiente pendiente en las ratas normales fue -0,83
\pm 0,90\textperthousand/4 minutos. De este modo, la pendiente
en las ratas diabéticas fue significativamente menor (p < 0,01
(ANOVA con Fischer LSD)) que en las ratas normales.
Por consiguiente, es posible diagnosticar la
diabetes a partir del valor de \Delta^{13}C (\textperthousand)
en un tiempo específico después de la administración de
1,1,1-^{13}C-triacetina o a partir
de la pendiente del incremento de los valores de \Delta^{13}C
(\textperthousand) después de la administración. Con esta prueba,
es posible diagnosticar incluso la diabetes leve que muestra un
nivel normal de azúcar en sangre en el momento del ayuno.
El
2-^{13}C-glicerol (adquirido de
CIL) disuelto en solución salina fisiológica se administró a ratas
normales (9 semanas de vida; nivel de azúcar en sangre en ayunas
70,3 \pm 4,1 mg/dl; n = 4) y ratas diabéticas (9 semanas de vida;
nivel puntual de azúcar en sangre 440 \pm 18,0 mg/dl; nivel de
azúcar en sangre en ayunas 83 \pm 9,3 mg/dl; n = 3) desde la vena
femoral en una dosis de 50 mg/kg. A continuación, se midieron los
grados de aumento de los niveles de ^{13}C en CO_{2} exhalado
(\Delta^{13}C (\textperthousand)) según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1.
En las ratas normales, los valores de
\Delta^{13}C (\textperthousand) continuaron en aumento gradual
hasta 20 minutos después de la administración de
2-^{13}C-glicerol y, a partir de
ese momento, permanecieron en un nivel casi constante. En las ratas
diabéticas, los valores de \Delta^{13}C (\textperthousand)
aumentaron bruscamente hasta aproximadamente 8 minutos después de
la administración y a partir de ese momento aumentaron gradualmente
hasta los 20 minutos (figura 31).
El valor de \Delta^{13}C
(\textperthousand) a los 20 minutos después de la administración
fue 112,44 \pm 5,12\textperthousand en las ratas diabéticas,
mientras que el correspondiente valor en las ratas normales fue
54,77 \pm 4,23\textperthousand. De este modo, el valor en las
ratas diabéticas fue significativamente superior (p < 0,0001
(ANOVA con Fischer LSD)) que en las ratas normales.
La pendiente desde los 2 a los 7 minutos después
de la administración fue 62,72 \pm 3,22\textperthousand/5
minutos en las ratas diabéticas, mientras que la correspondiente
pendiente en las ratas normales fue 16,99 \pm
1,61\textperthousand/5 minutos. De este modo, la pendiente en las
ratas diabéticas fue significativamente mayor (p < 0,0001 (ANOVA
con Fischer LSD)) que en las ratas normales.
Por consiguiente, es posible diagnosticar la
diabetes a partir del valor de \Delta^{13}C (\textperthousand)
en un tiempo específico después de la administración de
2-^{13}C-glicerol o a partir de la
pendiente del incremento de los valores de \Delta^{13}C
(\textperthousand) después de la administración. Con esta prueba,
es posible diagnosticar incluso la diabetes leve que muestra un
nivel normal de azúcar en sangre en el momento del ayuno.
Formulación ejemplo
1
10 partes en peso de
1-^{13}C-ácido acético, 89 partes en peso de
solución salina fisiológica y 1 parte en peso de Polisorbato 80
(todos previamente esterilizados) se mezclaron de forma aséptica y
se emulsionaron con un homogeneizador ultrasónico. La emulsión
resultante se puso en un vial y se cerró herméticamente para
disponer de una inyección.
Formulación ejemplo
2
10 partes en peso de
1-^{13}C-ácido acético se disolvieron en 90 partes
en peso de DDW y se esterilizaron mediante filtración con un filtro
Millipore. El filtrado se puso en un vial y se cerró herméticamente
para disponer de un agente líquido interno.
Formulación ejemplo
3
10 partes en peso de
1,1,1-^{13}C-trioctanoína, 89
partes en peso de solución salina fisiológica y 1 parte en peso de
Polisorbato 80 (todos previamente esterilizados) se mezclaron de
forma aséptica y se emulsionaron con un homogeneizador ultrasónico.
La emulsión resultante se puso en un vial y se cerró herméticamente
para disponer de una inyección.
\newpage
Formulación ejemplo
4
10 partes en peso de
1,1,1-^{13}C-trioctanoína, 89
partes en peso de DDW y 1 parte en peso de Tween 80 (todos
previamente esterilizados) se mezclaron de forma aséptica y se
emulsionaron con un homogeneizador ultrasónico. La emulsión
resultante se puso en un vial y se cerró herméticamente para
disponer de un agente líquido interno.
Formulación ejemplo
5
10 partes en peso de
2-^{13}C-glicerol se disolvieron
en 90 partes en peso de solución salina fisiológica y se
esterilizaron mediante filtración con un filtro Millipore. El
filtrado se puso en un vial y se cerró herméticamente para disponer
de una inyección.
Formulación ejemplo
6
10 partes en peso de
2-^{13}C-glicerol se disolvieron
en 90 partes en peso de DDW y se esterilizaron mediante filtración
con un filtro Millipore. El filtrado se puso en un vial y se cerró
herméticamente para disponer de un agente líquido interno.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante se muestra únicamente para conveniencia del lector. No
forma parte del documento de Patente Europea. Aunque se ha tenido
una gran precaución a la hora de recopilar las referencias, no se
pueden excluir errores u omisiones y la Oficina Europea de Patentes
declina cualquier responsabilidad al respecto.
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Manual. Nanko-Do Co, [0033]
Claims (11)
1. Compuesto para uso en el diagnóstico de
diabetes que está marcado con ^{13}C por lo menos en una posición
específica, en el que el compuesto es glicerol marcado con ^{13}C
por lo menos en una posición específica.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el glicerol es
2-^{13}C-glicerol.
3. Agente de diagnóstico para la diabetes, que
comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores.
4. Uso de un compuesto en la fabricación de un
agente para el diagnóstico de la diabetes, en el que el compuesto
está marcado con ^{13}C por lo menos en una posición específica y
se selecciona del grupo que consiste en los siguientes (a) o
(b):
(a) un glicérido marcado con ^{13}C por lo
menos en una posición específica; y
(b) glicerol marcado con ^{13}C por lo menos
en una posición específica.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que el
glicérido es trioctanoína, tripalmitina, trioleína o triacetina.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que el
glicérido es
1,1,1-^{13}C-triacetina o
1,1,1-^{13}C-trioctanoína.
7. Uso según la reivindicación 4, en el que el
glicerol es 2-^{13}C-glicerol.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
4 a 7, en el que el agente es para el diagnóstico de la diabetes en
el cual se miden los niveles de ^{13}C en CO_{2} exhalado
después de la administración del agente.
9. Uso de un compuesto en la fabricación de un
agente para el diagnóstico de la diabetes en el cual se miden los
niveles de ^{13}C en CO_{2} exhalado después de la
administración del agente, siendo el compuesto un ácido graso
marcado con ^{13}C por lo menos en una posición específica.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que el
ácido graso es ácido acético, ácido linólico, ácido linolénico,
ácido octanoico, ácido oleico o ácido palmítico.
11. Uso según la reivindicación 10, en el que el
ácido graso es 1-^{13}C-ácido acético,
1-^{13}C-ácido oleico,
1-^{13}C-ácido palmítico o
1-^{13}C-ácido octanoico.
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