ITMI20010885A1 - Metodo per la determinazione di neoplasie gastriche ed esofagee - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
“METODO PER LA DETERMINAZIONE DI NEOPLASIE GASTRICHE ED ESOFAGEE”
La presente invenzione riguarda un metodo per la diagnosi precoce e non invasiva della trasformazione neoplastica della mucosa gastrica ed esofagea. La metodica si basa sulla determinazione dell’attività omitinodecarbossilasica dei tessuti gastrici ed esofagei mediante breath test con omitina marcata 13C.
SFONDO DELL’INVENZIONE
Notevole importanza sanitaria e sociale rivestono i tumori delle prime vie digerenti (esofago e stomaco). I tumori esofagei hanno una distribuzione universale e sono considerati, dopo l’epatocarcinoma, i tumori a maggiore diffusione mondiale. In Italia l’incidenza del tumore è di circa 3-5 casi/100.000 abitanti. Per quanto riguarda lo stomaco, la metà di tutti i tumori dell’apparato gastroenterico è localizzata in tale sede. Ciò significa che per 100 decessi per tumore, oltre 16 sono dovuti a neoplasia gastrica.
A tal riguardo, un grande peso viene attribuito alle lesioni preneoplastiche che sono caratterizzate da variazioni della proliferazione e precedono l’insorgenza del processo tumorale conclamato. Tra le più importanti, a livello esofageo si annovera l "esofago di Barrett" (EB), che rappresenta una condizione in cui il normale epitelio squamoso polistratificato dell'esofago è sostituito da un epitelio a colonna. L'esofago di Barrett è una condizione predisponente allo sviluppo di adenocarcinoma nella stessa sede della metaplasia. Il rischio di adenocarcinoma è superiore di 30-35 volte a quello della popolazione generale.
Per quanto riguarda lo stomaco, il cancro gastrico di tipo intestinale, prevalente nei maschi e nell’età avanzata, sembra correlarsi in modo evidente con la gastrite di tipo B dell’antro, processo flogistico che spesso si associa a metaplasia intestinale. Frequentemente quest’ultima a sua volta si associa a displasia, alterazione anatomopatologica che di per sé è un indicatore di rischio aumentato di cancro gastrico. Di fatto, sia nella metaplasia, sia in condizioni di displasia, i vari parametri di proliferazione cellulare rilevabili si avvicinano a quelli riscontrati nel cancro gastrico (1, 2).
Nella carcinogenesi della mucosa gastroesofagea, la proliferazione cellulare rappresenta uno stadio critico. Sembra infatti che l’aumento della proliferazione cellulare nel tessuto microscopicamente normale, lontano dal carcinoma, sia una delle prime anomalie che si verificano nello sviluppo del carcinoma gastrico. Le poliammine, tra cui spermina, spermidina e putrescina, giocano un ruolo determinante nella proliferazione e differenziazione cellulare del tessuto gastrico normale o neoplastico. Nell’uomo sono stati trovati più alti livelli di poliammine sia nel tessuto, sia nel siero e nelle urine di pazienti con carcinoma dello stomaco e dell’esofago rispetto a quelli ritrovati in pazienti sani. L’ornitina decarbossilasi (ODC) è un enzima chiave nella sintesi delle poliammine. Un’alterata regolazione dell’attività dell’ODC è coinvolta nella trasformazione neoplastica e nella crescita tumorale, oltre che nei processi d’invasività e metastasi tumorale. Pertanto l’ODC è ormai considerato un oncogene a tutti gli effetti (3, 4). Recenti pubblicazioni hanno evidenziato come la mucosa tumorale gastrointestinale mostri livelli di poliammine ed attività dell’ODC significativamente più alti rispetto alla mucosa sana circostante il tumore. Altri studi hanno evidenziato più alti livelli di mRNA per l’ODC nel carcinoma esofageo rispetto alla mucosa normale circostante; tali livelli correlano con la presenza di metastasi tumorali, l’istologia del tumore e la prognosi.
Un ruolo fondamentale sembra essere svolto dalle poliammine e dall’ODC anche in condizioni predisponenti lo sviluppo di carcinoma nel tratto gastrointestinale. Una aumentata attività ODC è stata evidenziata nell’esofago di Barrett. Inoltre l’attività ODC è notevolmente aumentata in biopsie antrali di soggetti con metaplasia intestinale. Nel colon è stato osservato un gradiente di attività ODC passando dall’adenocarcinoma, ai polipi adenomatosi benigni, alla mucosa normale circostante il tumore.
L’attività ODC rappresenta perciò un maker di iperproliferazione cellulare e pertanto riveste un ruolo importante nella diagnostica precoce di trasformazione neoplasica della mucosa gastroesofagea. A tutt’oggi il dosaggio enzimatico viene eseguito su campioni chirurgici, bioptici o su colture cellulari utilizzando un metodo radiometrico che valuta la C02 liberata dal’ornitina marcata con l’isotopo radioattivo 14C (5-7).
Non è stato finora identificato un marcatore biochimico ρετ la trasformazione maligna della mucosa gastrointestinale che possa essere utilizzato non invasivamente, quindi, senza ricorso a campioni tissutali (bioptici o chirurgici).
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Si è ora trovato che è possibile valutare in vivo l’attività proliferativa della mucosa gastroesofagea tumorale, o in condizioni a rischio di trasformazione neoplastica, attraverso un protocollo diagnostico non invasivo basato sulla somministrazione di <13>C ornitina e il successivo rilevamento di C02 marcata nel respiro. Si è visto in particolare che l’aumento dei livelli di C nell’aria espirata è correiabile alla aumentata attività di omitina decarbossilasi che a sua volta, come detto, costituisce un marker di iperproliferazione cellulare e di trasformazione neoplastica della mucosa gastroesofagea.
Pertanto, l’invenzione è diretta ad un metodo per la diagnosi dei tumori gastrici ed esofageo che comprende 1) la somministrazione di 13 C ornitina 0 di un suo precursore metabolicamente attivo e 2) la determinazione di C02 nel respiro. Tale metodica è nota come breath test ed è stata applicata, per esempio, alla diagnosi di infezioni da Helicobacter pilori o da batteri in generale (US6067989 e US5944670), della funzione epatica (US61 10122 e US5961470), dei disordini intestinali (US4830010) e di varie altre condizioni.
I breath test condotti con <13>CO2 si basano sulla somministrazione di un substrato contenente un gruppo funzionale marcato con l’isotopo stabile <13>C. Il gruppo funzionale viene enzimaticamente staccato durante il passaggio nel tratto gastrointestinale, durante il suo assorbimento oppure durante successive tappe metaboliche. La porzione staccatasi, contenente il substrato marcato, è sottoposta poi ad ulteriori trasformazioni metaboliche che portano alla produzione di <13>C02, la quale, a sua volta, viene a miscelarsi nel pool dei bicarbonati circolante nel torrente ematico ed infine espirata con il respiro. Quest’ultimo viene raccolto generalmente soffiando in provette tramite una cannuccia. Dopo separazione cromatografica, la C02 è introdotta in uno spettrometro di massa (IRMS: isotope ratio mass spectrometer) per la misurazione del rapporto <13>C02/<12>C02. I risultati di questa misurazione differenziale sono espressi come delta prò mille [δ CPDB] (abbondanza isotopica espressa come la differenza relativa prò mille dallo standard di riferimento PDB).
Rispetto ai breath test basati sull’uso di substrati marcati con l’isotopo radioattivo <14>C, l’utilizzo di <13>C non presenta gli svantaggi dovuti alla esposizione a radiazioni che, seppur basse, ne impediscono l’utilizzo in bambini, donne gravide o per più volte nello stesso soggetto.
Occorre precisare che l’esecuzione del breath test non richiede l’intervento di personale medico, ma può essere condotto da tecnici specializzati e addestrati all’uso dell’apparecchiatura necessaria. Inoltre, come è evidente, il metodo non comporta alcun intervento diretto sul corpo umano.
La somministrazione del substrato marcato può essere effettuata per via orale in forma di composizione alimentare o bevanda da assumere a digiuno prima del test. Oltre alla omitina C, può essere utilizzato un suo precursore metabolicamente attivo (cioè che è in grado di generare omitina a seguito di trasformazione metabolica), quale omitina alfachetoglutarato.
Il valore di <13>CO2 rilevato nel respiro, espresso come sopra indicato (5<13>Cpdb), verrà generalmente paragonato ad un valore di riferimento. Quest’ultimo potrà essere ottenuto confrontando un campione statisticamente significativo di soggetti sani e soggetti per i quali è stato accertato uno stato di neoplasia o pre-neoplasia gastroesofagea, e sarà determinato come valore di “cut off’ che permetta di discriminare i due gruppi di soggetti.
Il periodo dopo la somministrazione del composto marcato, entro il quale si dovrà svolgere il test per avere un risultato ottimale, potrà essere stabilito di volta in volta, a seconda della risposta del soggetto in esame, e generalmente sarà compreso tra un minimo di 15-20 minuti ad un massimo di 150-180 minuti.
I dati riportati negli esempi seguenti si riferiscono a esperimenti effettuati sia in vivo che in vitro e dimostrano l’efficacia del metodo e la sua convalida mediante dosaggio radiometrico 14C convenzionale.
ESEMPIO 1 - prove in vitro f13 C vs. 14CÌ
Lo studio si è svolto secondo le fasi seguenti:
1. Allestimento di una metodica capace di rilevare l’attività tissutale ODC attraverso la liberazione di C02 analizzata in spettrometria di massa.
2. Comparazione tra il metodo radiometrico e quello in IRMS e valutazione della possibilità di rilevare differenze quantitative tra tessuto sano e patologico con l’utilizzo di C.
A tal fine, campioni di tessuto gastrico, sia neoplastico che normale circostante il tumore, prelevati in corso di intervento chirurgico da 11 pazienti operati per rimozione di neoplasia gastrica, sono stati incubati con omitina marcata sia con 13C che 14C e si è proceduto alla lettura del segnale derivante dalla reazione di catabolizzazione dell’ omitina marcata ad opera dell’ ODC sia con spettrometria di massa (13C) che con metodo radiometrico (14C).
Letture relative ai due dosaggi eseguiti in campioni di tessuto gastrico normale (N) e patologico (P)
I dati sono espressi come delta <13>CPDB per il dosaggio in spettrometria di massa (<13>C) e come pmol C02/h/mg prot per il dosaggio radiometrico (<14>C).
I grafici riportati in Fig. 1 mostrano la correlazione esistente tra i risultati ottenuti con i due metodi, sia nel tessuto normale che in quello patologico.
ESEMPIO 2 - Prove in vivo
Gli esperimenti in vivo sono stati eseguiti su 4 soggetti volontari sani cui è stata somministrata omitina marcata con C.
Caratteristiche essenziali del 13 C-Ornitina Breath test
Il paziente, a digiuno da almeno 6 ore, assume per via orale una dose di acido citrico come pasto presomministrato al test ed una dose di omitina marcata con C (1 mg/kg di peso corporeo) disciolta in acqua;
il test prevede una singola somministrazione;
variazioni quantitative della 13C02 espirata sono evidenziate tramite spettrometria di massa a seguito di prelievi di respiro seriati a partire dal tempo 0 (tempo di somministrazione del pasto marcato) fino al compimento della quarta ora.
Dalla curva dei quattro soggetti volontari (Fig. 2) si evidenzia una liberazione di 13C02 derivante dalla reazione catalizzata dallODC. Tale liberazione viene dimostrata dall’ innalzamento graduale dei valori di 13CPBB che raggiunge il picco massimo intorno a 60-80 minuti dopo l’ingestione del pasto marcato per poi decrescere nei controlli seriali successivi fino al compimento del 240° minuto.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la diagnosi di tumore gastrico ed esofageo in un soggetto umano che comprende 1) la somministrazione di C omitma o di un suo precursore metabolicamente attivo e 2) la determinazione quantitativa di 13C02 nel respiro.
- 2. Metodo secondo la rivendicazione 1, in cui la quantità di 13C02 è determinata come rapporto 13C02/12C02 mediante separazione cromatografica della miscela espirata e successiva analisi della frazione contenente C02 mediante spettrometria di massa.
- 3. Metodo secondo la rivendicazione 2, comprendente inoltre il confronto del rapporto 13C02/12C02 con un valore di riferimento.
- A Metodo secondo le rivendicazioni 1-3, in cui la determinazione quantitativa di 13C02 nel respiro viene effettuata in un periodo compreso tra 15 min. e 180 min. dopo somministrazione di 13C omitina.
- 5. Metodo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, per la diagnosi deH’”esofago di Barrett” e di lesioni preneoplastiche dello stomaco.
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