ES2317704T3 - Un nuevo metodo para el diagnostico, seguimiento, estadificacion. imagineria y tratamiento de distintos canceres. - Google Patents
Un nuevo metodo para el diagnostico, seguimiento, estadificacion. imagineria y tratamiento de distintos canceres. Download PDFInfo
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Abstract
Método diagnóstico indicador de la presencia de un cáncer seleccionado entre cáncer de mama, ovario, endometrio y útero en una paciente, incluyendo dicho método: (a) la medida de los niveles de un polinucleótido que incluye las SEC Nº 1, 10, 11, 12 o 13, una proteína nativa codificada por éste, un ARNm nativo codificado por éste o un fragmento del mismo (GEC) en una muestra de células, tejidos o fluidos corporales obtenidos de la paciente; y (b) la comparación de la medida de los niveles de GEC con los de una muestra de células, tejidos o fluidos corporales obtenidos de un control humano normal, de manera que una diferencia de los niveles de GEC medidos en la paciente con respecto a los niveles de GEC en el control humano normal se asocia con la presencia de un cáncer seleccionado.
Description
Un nuevo método para el diagnóstico,
seguimiento, estadificación, imaginería y tratamiento de distintos
cánceres.
La presente invención se refiere, en parte, a
estudios recientemente desarrollados para la detección, diagnóstico,
seguimiento, estadificación, pronóstico, imaginería y tratamiento
de cánceres de ovario, útero, endometrio y mama.
La Sociedad americana del cáncer (American
cancer Society) estima que más de 560.000 estadounidenses fallecerán
este año debido al cáncer. El cáncer es la segunda causa principal
de muerte en Estados Unidos, por detrás tan sólo de las
enfermedades cardiacas. Se estima que sólo en 1999 se diagnosticará
más de un millón de nuevos casos de cáncer.
En las mujeres, los cánceres ginecológicos
constituyen más de la cuarta parte de todos los cánceres.
Entre los cánceres ginecológicos, el de mama es
el más frecuente. Según la Red de cáncer de mujeres (Women's cancer
network), en Estados Unidos, 1 de cada 8 mujeres presenta riesgo de
desarrollar cáncer de mama y 1 de cada 28 de morir de cáncer de
mama. Aproximadamente el 77% de las mujeres con cáncer de mama
diagnosticado tienen más de 50 años. Sin embargo, el cáncer de mama
es la causa principal de muerte en mujeres entre 40 y 50 años de
edad.
El carcinoma de ovario es otro cáncer
ginecológico muy frecuente. Aproximadamente una de cada 70 mujeres
desarrollará cáncer de ovario a lo largo de su vida. En 1995 se
estimaron en 14.500 las muertes debidas a cáncer de ovario. Este
tipo de cáncer causa más muertes que ningún otro cáncer del aparato
reproductor femenino. El cáncer de ovario a menudo no se acompaña
de ningún síntoma detectable. Sin embargo, algunas posibles señales
de alarma en mujeres de más de 40 años son el aumento de volumen
abdominal debido a la acumulación de fluido o alteraciones
digestivas vagas (malestar, gases o distensión); en raras ocasiones
se producen hemorragias vaginales anormales. Es importante realizar
exploraciones pélvicas completas; la prueba de Pap no detecta el
cáncer de ovario. Se recomienda realizar exploraciones pélvicas
anuales en mujeres de más de 40 años.
También en mujeres es frecuente el cáncer de
endometrio o el carcinoma del tejido de revestimiento del útero.
Según el Centro del Cáncer de Mujeres (Women's Cancer Center) el
cáncer de endometrio representa el 13% de todos los cánceres en
mujeres. Cada año en Estados Unidos se diagnostican unos 34.000
casos de cáncer de endometrio.
El sarcoma de útero es otro tipo de cáncer de
útero mucho más raro en comparación con otros cánceres
ginecológicos. En el sarcoma de útero, las células malignas
empiezan a crecer en los músculos u otros tejidos de sostén del
útero. El sarcoma de útero es distinto del cáncer de endometrio, una
enfermedad en la que las células cancerosas comienzan a crecer en
la capa de revestimiento del útero. Este cáncer de útero normalmente
comienza tras la menopausia. Las mujeres que han recibido
tratamiento con rayos X a altas dosis (radioterapia externa) en la
pelvis tienen mayor riesgo de desarrollar sarcoma de útero. Ese
tratamiento con rayos X a veces se utiliza para detener las
hemorragias del
útero.
útero.
WO 97/38125 describe la expresión diferencial de
pRb2/p130 en correlación con la presencia de anticuerpos
específicos para la proteína pRb2/p130.
Los procedimientos empleados para la detección,
diagnóstico, seguimiento, estadificación y pronóstico de cada uno
de estos tipos de cáncer son de extrema importancia para el futuro
de la paciente. En todos los casos, las pacientes diagnosticadas en
las primeras etapas de desarrollo del cáncer generalmente tienen una
tasa mayor de supervivencia a cinco años en comparación con las
pacientes diagnosticadas cuando el cáncer ya presentaba metástasis.
Es evidente que se necesitan nuevos métodos de diagnóstico más
sensibles y específicos para la detección temprana de distintos
tipos de cáncer.
En la presente invención se presentan métodos
para la detección, diagnóstico, seguimiento, estadificación,
pronóstico, imaginería in vivo y tratamiento de cánceres de
ovario, mama, endometrio y/o útero, por medio de la detección de un
gen específico de cáncer (GEC). Se ha identificado un gen
relacionado, entre otras, con proteínas nativas expresadas por el
gen que incluye la secuencia de polinucleótidos SEC Nº: 1.
Alternativamente, GEC, tal como se emplea en este texto, hace
referencia a los ARNm nativos codificados por los genes que incluyen
la secuencia de polinucleótidos SEC Nº: 1 o bien al gen mismo que
incluye la secuencia de polinucleótidos SEC Nº: 1.
También se pueden detectar fragmentos de GEC
como los descritos en las SEC Nº: 10, 11, 12 o 13.
\newpage
A partir de la siguiente descripción, otros
objetos, características, ventajas y aspectos de la presente
invención serán apreciables para todo aquel experto en la materia.
Sin embargo, debe comprenderse que la siguiente descripción y
ejemplos específicos, si bien indican realizaciones preferentes de
la invención, se presentan sólo a modo ilustrativo.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente
invención, se aporta un método diagnóstico indicador de la
presencia de un cáncer seleccionado entre cáncer de mama, ovario,
endometrio y útero de una paciente, incluyendo dicho método:
- (a)
- la medida de los niveles de un polinucleótido que incluye las SEC Nº 1, 10, 11, 12 o 13, una proteína nativa codificada por éste, un ARNm nativo codificado por éste o un fragmento del mismo en una muestra de células, tejidos o fluidos corporales obtenidos de la paciente; y
- (b)
- la comparación de la medida de los niveles de GEC con los de una muestra de células, tejidos o fluidos corporales obtenida de un control humano normal, de manera que una diferencia entre los valores de GEC medidos en el paciente y los niveles de GEC en el control humano normal se asocia a la presencia de un cáncer seleccionado.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente
invención, se aporta un método diagnóstico indicador de la
presencia de metástasis de un cáncer seleccionado entre cáncer de
mama, ovario, endometrio y útero de una paciente que presenta el
cáncer seleccionado, del que se desconocen metástasis, incluyendo
dicho método:
(a) la medida de los niveles de un
polinucleótido que incluye las SEC Nº 1, 10, 11, 12 o 13, una
proteína nativa codificada por éste, un ARNm nativo codificado por
éste o un fragmento del mismo (GEC) en una muestra de células,
tejidos o fluido corporal obtenida del paciente; y:
(b) la comparación de la medida de los niveles
de GEC con los de una muestra de células, tejidos o fluido corporal
obtenida de un control humano normal, de manera que un mayor valor
de los niveles de GEC medidos en el paciente con respecto a los
niveles de GEC en el control humano normal se asocia a un cáncer que
ha metastatizado.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se aporta un método de estadificación de un
cáncer seleccionado entre cáncer de mama, ovario, endometrio y útero
de una paciente con dicho cáncer seleccionado, incluyendo tal
método:
(a) la medida de los niveles de un
polinucleótido que incluye las SEC Nº 1, 10, 11, 12 o 13, una
proteína nativa codificada por éste, un ARNm nativo codificado por
éste o un fragmento del mismo (GEC) en una muestra de células,
tejidos o fluido corporal obtenida de la paciente; y
(b) la comparación de la medida de los niveles
de GEC con los de una muestra de células, tejidos o fluido corporal
obtenida de una muestra humana normal de control, de manera que un
mayor valor de los niveles de GEC en dicha paciente con respecto a
los niveles de GEC en el control humano normal se asocia a un cáncer
que está progresando y un menor valor a un cáncer que está en
regresión o que remite.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se aporta un método de seguimiento de un cáncer
seleccionado entre cáncer de mama, ovario, endometrio y útero en una
paciente con dicho cáncer seleccionado para determinar la aparición
de metástasis, incluyendo tal método:
(a) la medida periódica de los niveles de un
polinucleótido que incluye las SEC Nº 1, 10, 11, 12 o 13, una
proteína nativa codificada por éste, un ARNm nativo codificado por
éste o un fragmento del mismo (GEC) en una muestra de células,
tejidos o fluido corporal obtenida de la paciente con el cáncer
seleccionado del que se desconocen metástasis; y
(b) la comparación de las medidas periódicas de
los niveles de GEC con los del tipo de células, tejidos o fluido
corporal obtenidos de un control humano normal, de manera que un
valor cualquiera de los niveles de GEC periódicamente medidos en el
paciente superior a los niveles de GEC del control humano normal se
asocia a un cáncer que ha metastatizado.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se aporta un método de seguimiento del cambio
en el estadio de un cáncer seleccionado entre cáncer de mama,
ovario, endometrio y útero en una paciente con dicho cáncer
seleccionado, incluyendo tal método:
(a) la medida periódica de los niveles de un
polinucleótido que incluye las SEC Nº 1, 10, 11, 12 o 13, una
proteína nativa codificada por éste, un ARNm nativo codificado por
éste o un fragmento del mismo (GEC) en una muestra de células,
tejidos o fluido corporal obtenida de la paciente con el cáncer
seleccionado; y
(b) la comparación de las medidas periódicas de
los niveles de GEC con los del tipo de células, tejidos o fluido
corporal tipo obtenidos de una muestra humana normal de control, de
manera que un valor cualquiera de los niveles de GEC periódicamente
medidos en la paciente superior a los niveles de GEC del control
humano normal se asocia a un cáncer que está avanzando de estadio y
un valor inferior a un cáncer que está en regresión de estadio o
que remite.
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De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se aporta un anticuerpo o fragmento de
anticuerpo aislado que se une específicamente a un fragmento de la
proteína codificada por la secuencia polinucleotídica SEC Nº: 1,
donde el fragmento de la proteína codificada por la secuencia
polinucleotídica SEC Nº: 1 está codificada por las secuencias
polinucleotídica SEC Nº: 12 o 13. Dichos anticuerpos pueden ser
policlonales o monoclonales o bien pueden prepararse usando
técnicas biomoleculares.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se aporta el uso de un anticuerpo o fragmentos
de anticuerpo que se unen específicamente a la proteína codificada
por la secuencia polinucleotídica SEC Nº: 1 o a un fragmento de la
proteína codificada por la secuencia polinucleotídica SEC Nº: 1,
donde el fragmento de la proteína codificada por la secuencia
polinucleotídica SEC Nº: 1 está codificado por las secuencias
polinucleotídicas SEC Nº: 10, 11, 12 o 13, en la fabricación de un
fármaco para obtener imágenes in vivo de un cáncer
seleccionado entre cáncer de mama, ovario, endometrio y útero.
Preferentemente, dicho anticuerpo o fragmento de
anticuerpo se marca con iones paramagnéticos o con un
radioisótopo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se aporta el uso de un anticuerpo o fragmento
de anticuerpo que se une específicamente a la proteína codificada
por la secuencia polinucleotídica SEC Nº: 1 o a un fragmento de la
proteína codificada por la secuencia polinucleotídica SEC Nº: 1,
donde el fragmento de la proteína codificada por la secuencia
polinucleotídica SEC Nº: 1 está codificado por las secuencias
polinucleotídicas SEC Nº: 10, 11, 12 ó 13, en la fabricación de un
fármaco para el tratamiento de un cáncer seleccionado entre cáncer
de mama, endometrio y útero.
Preferentemente, el anticuerpo o fragmento de
anticuerpo está conjugado con un agente citotóxico.
A partir de la siguiente descripción otros
objetos, características, ventajas y aspectos de la presente
invención serán apreciables para todo aquel experto en la materia.
Sin embargo, debe comprenderse que la siguiente descripción y
ejemplos específicos, si bien indican realizaciones preferentes de
la invención, se ofrecen sólo a modo ilustrativo.
La presente invención se refiere tan sólo al
tema contemplado en las reivindicaciones. En relación a ello, la
presente invención se refiere a los métodos y estudios diagnósticos
cuantitativos y cualitativos para la detección, diagnóstico,
seguimiento, estadificación y pronóstico de cánceres seleccionados
mediante la comparación de los niveles de GEC con los de un control
humano normal. Por niveles de GEC, tal como se emplea en este
texto, se entiende los niveles de la proteína nativa expresada por
el gen que incluye la secuencia polinucleotídica SEC Nº: 1.
Alternativamente, por niveles de GEC, tal como se emplea en este
texto, se entiende los niveles de ARNm nativo codificado por el gen
que incluye cualquiera de las secuencias polinucleotídicas SEC Nº: 1
o niveles del gen que incluye la secuencia polinucleotídica SEC Nº:
1. Fragmentos de GEC tales como los descritos en las SEC Nº: 10,
11, 12 o 13 también se pueden detectar. Dichos niveles, tanto
normales como anormales, se miden preferentemente al menos en una
de las células, tejidos y/o fluidos corporales. De este modo, por
ejemplo, se puede realizar un estudio diagnóstico de acuerdo con la
invención para el diagnóstico de la sobreexpresión de proteínas de
GEC en comparación con muestras control normales de fluidos
corporales, células o tejido para diagnosticar la presencia de los
cánceres seleccionados. Por "cánceres seleccionados", tal como
se emplea en este texto, se entiende cánceres ginecológicos tales
como cáncer de ovario, mama, endometrio o útero.
Para los métodos relacionados con los cánceres
ginecológicos, incluyendo cáncer de ovario, mama, endometrio y
útero, se determinan los niveles de GEC que incluyen la SEC Nº: 1 o
un fragmento de ésta. En las SEC Nº: 10, 11, 12 o 13 están
representados ejemplos de fragmentos de este GEC que se pueden
detectar.
Todos los métodos aquí descritos pueden incluir
también la medida de los niveles de otros marcadores de cáncer
junto con GEC. Además de los GEC, los demás marcadores de cáncer
útiles en estos métodos dependerán del cáncer que se analiza y son
conocidos por todo aquel experto en la materia.
La presente invención proporciona métodos para
diagnosticar la presencia de los cánceres seleccionados mediante el
análisis de las diferencias en los niveles de GEC en células,
tejidos o fluidos corporales, con respecto a los de células,
tejidos o fluidos corporales preferentemente del mismo tipo
obtenidos de una muestra humana normal de control, en donde una
diferencia en los niveles de GEC entre la paciente y el control
humano normal se asocia a la presencia de un cáncer
seleccionado.
Sin limitar la presente invención, de manera
general, un resultado positivo en un estudio diagnóstico
cuantitativo indicando que la paciente analizada tiene cáncer será
aquel en el que los niveles en células, tejidos o fluido corporal
de un marcador de cáncer, como por ejemplo un GEC, son al menos el
doble y preferentemente cinco veces superiores a los de
preferentemente las mismas células, tejidos o fluido corporal de un
control humano normal.
La presente invención aporta también un método
de diagnóstico de metástasis de los cánceres seleccionados en una
paciente que presenta un cáncer seleccionado que aún no ha
metastatizado, para la aparición de la metástasis. En el método de
la presente invención, se identifica una paciente humana con cáncer
y con sospecha de presentar un cáncer seleccionado que puede haber
metastatizado (pero del que previamente se desconocen metástasis).
Ello se lleva a cabo de diferentes modos, que son conocidos por todo
aquel experto en la materia. Por ejemplo, en el caso de cáncer de
ovario, se suele diagnosticar dicho cáncer en las pacientes después
de la estadificación quirúrgica y el seguimiento de los niveles de
CA125. También se encuentran disponibles y son bien conocidos
métodos convencionales de detección para otros cánceres
seleccionados que pueden diagnosticarse determinando en una
paciente los niveles de GEC.
En la presente invención, la determinación de la
presencia de niveles de GEC en células, tejidos o fluido corporal
es especialmente útil para discriminar entre un cáncer seleccionado
que no ha metastatizado y otro que sí ha metastatizado. Las
técnicas existentes tienen dificultad para discriminar entre
cánceres que han metastatizado y cánceres que no han metastatizado
y la elección del tratamiento adecuado frecuentemente depende de
esta información.
En la presente invención, el marcador de cáncer
cuyos niveles se determinan en dichas células tejidos o fluido
corporal es un GEC. Dichos niveles se comparan con los niveles de
GEC preferentemente en el mismo tipo de células, tejido o fluido
corporal de un control normal humano. Es decir, si el marcador de
cáncer observado es un GEC en suero, este nivel se compara
preferentemente con el nivel de GEC en suero de una paciente humana
normal. Un valor superior de GEC en la paciente comparado con el
control humano normal se asocia a un cáncer que ha
metastatizado.
Sin limitar la presente invención, de manera
general, un resultado positivo en un estudio cuantitativo indicando
que el cáncer analizado o monitorizado de la paciente ha
metastatizado será aquel en el que los niveles en células, tejidos
o fluido corporal del marcador de cáncer, por ejemplo un GEC, son al
menos el doble y preferentemente al menos cinco veces superiores a
los de preferentemente las mismas células, tejidos o fluido corporal
de una paciente normal.
El control normal humano, como se usa aquí, es
una paciente humana sin cáncer y/o muestras no cancerosas de la
paciente; en los métodos para el diagnóstico y el seguimiento de
metástasis, el control humano normal puede ser muestras de una
paciente humana en la que se ha determinado por métodos fiables la
presencia de un cáncer seleccionado que no ha metastatizado.
La invención aporta también un método de
estadificación de los cánceres seleccionados en pacientes humanas.
El método incluye la identificación de una paciente humana que
presenta un cáncer seleccionado y el análisis de GEC en células,
tejidos o fluido corporal de dicha paciente humana. A continuación
el método compara los niveles de GEC en dichas células, tejidos o
fluido corporal con los niveles de GEC preferentemente en el mismo
tipo de células, tejidos o fluido corporal de una muestra control
normal humana, de manera que un nivel de GEC en la paciente humana
superior a los niveles de GEC del control humano normal se asocia a
un cáncer que está avanzando y un valor inferior a un cáncer que
está en regresión o que remite.
Además se proporciona un método de seguimiento
de los cánceres seleccionados en humanos para detectar la aparición
de metástasis. El método incluye la identificación de una paciente
humana que presenta un cáncer seleccionado del que se desconoce que
haya metastatizado; el análisis periódico de GEC en una muestra de
células, tejidos o fluido corporal de dicha paciente humana; la
comparación de los niveles de GEC en dichas células, tejidos o
fluido corporal con los niveles de GEC preferentemente en el mismo
tipo de células, tejidos o fluido corporal de una muestra control
humana normal, de manera que un nivel de GEC en la paciente humana
superior a los niveles de GEC del control humano normal se asocia a
un cáncer que ha metastatizado.
La invención proporciona además un método de
seguimiento del cambio de estadio de los cánceres seleccionados en
personas que presentan dichos cánceres. El método incluye la
identificación de una paciente humana que presenta un cáncer
seleccionado; el análisis periódico de GEC en una muestra de
células, tejidos o fluido corporal de dicha paciente humana; la
comparación de los niveles de GEC en dichas células, tejidos o
fluido corporal con los niveles de GEC preferentemente en el mismo
tipo de células, tejidos o fluido corporal de una muestra control
humana normal, de manera que un nivel de GEC en la paciente humana
superior a los niveles de GEC del control humano normal se asocia a
un cáncer que está avanzando de estadio y un valor inferior a un
cáncer que está en regresión de estadio o que remite.
El seguimiento de dicha paciente para detectar
la aparición de metástasis es periódico y preferiblemente se
realiza trimestralmente. Sin embargo, esta frecuencia puede ser
mayor o menor dependiendo del cáncer, del paciente en concreto y
del estadio del cáncer. 5
Las técnicas de estudio de la presente invención
que se pueden usar para determinar los niveles de expresión de
genes, tales como los GEC, en una muestra obtenida de un paciente
son bien conocidas por todo aquel experto en la materia. Dichos
métodos de análisis son radioinmunoensayos, análisis mediante PCR
con transcriptasa inversa (RT-PCR), estudios
inmunohistoquímicos, hibridación in situ, uniones
competitivas, Western Blot, ELISA y métodos relacionados con la
proteómica. Entre ellos, las pruebas ELISA se suelen preferir para
detectar una proteína expresada por un gen en fluidos
biológicos.
Una prueba ELISA en principio incluye la
preparación, si es que no es fácil de conseguir de un proveedor
comercial, de un anticuerpo específico frente a GEC,
preferentemente un anticuerpo monoclonal. Además, generalmente se
prepara un anticuerpo indicador que se une específicamente a un GEC.
El anticuerpo indicador está unido a un reactivo detectable, que
puede ser radioactivo, fluorescente o enzimático, como por ejemplo
la enzima peroxidasa de rábano o la fosfatasa alcalina.
Para realizar la prueba ELISA, se incuba el
anticuerpo específico del GEC en un soporte sólido, por ejemplo una
placa de poliestireno, al que se une el anticuerpo. A continuación,
todos los sitios de unión libres de la proteína en la placa se
cubren mediante incubación con una proteína inespecífica, como la
albúmina de suero bovino. Después, se incuba la muestra a analizar
en la placa y durante la incubación el GEC se une al anticuerpo
específico unido a la placa de poliestireno. La muestra que no se
une se elimina mediante lavado con un tampón. Se añade a la placa
un anticuerpo indicador específicamente dirigido al GEC y unido a
perosidaxa de rábano, lo que hace que se produzca la unión del
anticuerpo indicador a cualquier anticuerpo monoclonal unido al GEC.
A continuación, se elimina mediante lavado el anticuerpo indicador
que no se ha unido. Después se añaden a la placa reactivos para la
actividad peroxidasa, incluyendo un sustrato colorimétrico. La
peroxidasa inmovilizada, unida a los anticuerpos específicos para
GEC, produce un producto de reacción coloreado. La cantidad de color
que resulta en un periodo de tiempo dado es proporcional a la
cantidad de proteína GEC presente en la muestra. Los resultados
cuantitativos generalmente se obtienen por comparación con una curva
patrón.
Se puede realizar un estudio de competencia en
el que anticuerpos específicos de GEC unidos también a un soporte
sólido y GEC marcados junto con una muestra obtenida del hospedador
se hacen pasar sobre el soporte sólido, de manera que la cantidad
detectada de marcador unido al soporte sólido se puede correlacionar
con una cantidad de GEC de la muestra.
Los métodos de ácidos nucleicos se pueden usar
para detectar ARNm de GEC como marcadores de cánceres seleccionados.
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y otros métodos de
ácidos nucleicos, como la reacción en cadena de la ligasa (LCR) y
la amplificación basada en las secuencias de ácidos nucleicos
(NASABA) se pueden usar para detectar células malignas en el
diagnóstico y seguimiento de diferentes cánceres seleccionados. Por
ejemplo, la PCR con transcriptasa inversa (RT-PCR)
es una técnica potente que se puede emplear para detectar la
presencia de una población específica de ARNm en una mezcla
compleja con miles de otros ARNm. En la RT-PCR
primero un ARNm se transcribe a su ADN complementario (ADNc) usando
la enzima transcriptasa inversa; a continuación se amplifica el
ADNc como en una reacción de PCR normal. De este modo, la
RT-PCR mediante amplificación puede desvelar la
presencia de un único ARNm. De acuerdo con esto, si un ARNm es
altamente específico de la célula que lo produce, se puede usar la
RT-PCR para identificar la presencia de un
determinado tipo de célula.
La hibridación con clones o oligonucleótidos
dispuestos en un soporte sólido ("gridding") se puede
usar para detectar la expresión de un gen y cuantificarla. En este
método, un ADNc que codifica para el gen GEC se fija a un sustrato.
El sustrato puede ser de cualquier tipo que resulte adecuado, como
vidrio, nitrocelulosa, nylon, plástico u otros. Al menos una parte
del ADN que codifica para el gen GEC se une al sustrato y a
continuación se incuba con el analito, que puede ser ARN o una
copia de ADN complementaria del ARN (ADNc), aislada del tejido de
interés. Se puede detectar y cuantificar la hibridación del ADN
unido al sustrato con el analito de distintos modos, por ejemplo,
aunque no sólo, marcando el analito radiactivamente o con
fluorescencia o con una molécula secundaria diseñada para detectar
el híbrido. Se puede cuantificar la expresión del gen comparando la
intensidad de la señal emitida por el analito con la determinada a
partir de patrones conocidos. Los patrones se pueden obtener
mediante transcripción in vitro del gen diana, cuantificación
del rendimiento y posteriormente uso de ese material para elaborar
una curva patrón.
Entre los métodos del ámbito de la proteómica,
la electroforesis 2D es una técnica conocida por todo aquel experto
en la materia. El aislamiento de proteínas individuales a partir de
una muestra, por ejemplo, de suero, se efectúa mediante la
separación secuencial de proteínas según sus características
diferenciales, normalmente en geles de poliacrilamida. En primer
lugar las proteínas se separan por tamaños usando una corriente
eléctrica. La corriente actúa de manera uniforme sobre todas las
proteínas, de modo que las de menor tamaño se mueven más deprisa en
el gel que las de mayor tamaño. La segunda dimensión aplica una
corriente perpendicular a la primera y separa las proteínas no en
función del tamaño sino de la carga eléctrica específica de cada una
de ellas. Puesto que en ningún caso dos proteínas de distinta
secuencia son idénticas a la vez en tamaño y carga, el resultado de
una separación 2D es un gel cuadrado en el que cada proteína se
localiza en una única marca. El análisis de las marcas con sondas
químicas o de anticuerpos o la microsecuenciación posterior de las
proteínas puede indicar la abundancia relativa de una proteína dada
e identificar las proteínas de la muestra.
Los análisis anteriores se pueden realizar con
muestras procedentes de diversas células, fluidos corporales y/o
extractos de tejido (homogeinizados o solubilizados) de la paciente
tales como biopsias de tejidos y material de autopsias. Los fluidos
corporales útiles en la presente invención son sangre, orina,
saliva o cualquier otra secreción corporal y derivados. La sangre
puede ser sangre entera, plasma, suero o cualquier derivado
sanguíneo.
También se pueden emplear anticuerpos contra GEC
in vivo en pacientes en las que se sospecha la presencia de
cáncer de endometrio o útero. El empleo del diagnóstico in
vivo es bien conocido en este campo. Por ejemplo, se ha
descrito el uso de anticuerpos-quelantes marcados
con Indio-111 en las imágenes mediante
radio-inmunogammagrafía de tumores que expresan
antígenos carcinoembrionarios (Sumerdon et al. Nucl. Med.
Biol. 1990 17:247-254). En concreto, dichos
anticuerpos-quelantes se han empleado para la
detección de tumores en pacientes bajo sospecha de presentar cáncer
colorrectal recurrente (Griffin et al. J. Clin. Onc. 1991
9:631-640). También se han descrito anticuerpos con
iones paramagnéticos como marcadores para su uso en las imágenes de
resonancia magnética (Lauffer, R.B. Magnetic Resonance in Medicine
1991 22: 339-342). Los anticuerpos dirigidos contra
GEC se pueden usar de modo similar. El marcaje empleado se elegirá
en función de la modalidad de imaginería que se emplee. Por
ejemplo, los marcadores radiactivos tales como
indio-111, tecnecio-99m o
yodo-131 se pueden usar con escáneres planos y con
tomografía computerizada de emisión de fotón único (SPECT). Los
marcadores que emiten positrones, como el flúor-19,
se pueden usar en la tomografía de emisión de positrones. Los iones
paramagnéticos tales como el gadolinio (III) o el manganeso (II) se
pueden usar en las imágenes por resonancia magnética (IRM). La
localización del marcaje permite determinar la extensión del cáncer.
La cantidad de marcaje en un órgano o tejido también permite
determinar la presencia o la ausencia de cáncer en ese órgano o
tejido.
En pacientes con un cáncer seleccionado
diagnosticado, un anticuerpo frente a GEC también puede tener
beneficios terapéuticos. El anticuerpo puede ejercer su efecto
terapéutico solo, pero también el anticuerpo puede conjugarse con
un agente citotóxico como un fármaco, una toxina o un radionúclido
para potenciar su efecto terapéutico. Los fármacos consistentes en
anticuerpos monoclonales se han descrito en este campo, por ejemplo
en Garnett and Baldwin, Cancer Research 1986
46:2407-2412. También se ha descrito el uso de
toxinas conjugadas con anticuerpos monoclonales para el tratamiento
de distintos cánceres en Pastan et al. Cell 1986
47:641-648. Se han descrito anticuerpos monoclonales
marcados con itrio-90 para maximizar la dosis
liberada al tumor limitando al mismo tiempo la toxicidad para los
tejidos normales (Goodwin and Meares Cancer Supplement 1997
80:2675-2680). Otros radionúclidos citotóxicos como
el cobre-67, el yodo-131 y el
renio-186 u otros también se pueden usar para el
marcaje de anticuerpos frente a GEC.
En estos métodos in vivo se pueden
utilizar anticuerpos policlonales o monoclonales y anticuerpos
preparados con técnicas biomoleculares. También se pueden usar
fragmentos y aptameros de anticuerpos y oligonucleótidos de hebra
sencilla tales como los obtenidos a partir de un protocolo
desarrollado in vitro denominado SELEX y conocidos por todo
aquel experto en la materia.
La presente invención se describe con más
detalle en los ejemplos a continuación. Los ejemplos solo se
aportan a modo ilustrativo mediante referencias a realizaciones
concretas. Las ejemplificaciones, a la vez que ilustran ciertos
aspectos de la invención, no reflejan las limitaciones ni
circunscriben el alcance de la presente invención.
La identificación de los GEC se llevó a cabo
mediante un análisis sistemático de la base de datos LIFESEQ
disponible en Incyte Pharmaceuticals, Palo Alto, CA, usando el
sistema de búsqueda CLAPS.
CLAPS realiza los siguientes pasos: Selección de
genes específicos de órganos de alto grado de expresión basada en
el nivel de abundancia del EST correspondiente del órgano diana con
relación a todos los demás órganos; análisis del nivel de expresión
de cada gen específico de órgano de alto grado de expresión en
tejidos normales, tumorales, enfermos y bibliotecas de tejidos
asociadas con tumores o enfermedades. La selección de los candidatos
que mostraban componentes EST se encontró exclusivamente o más
frecuentemente en bibliotecas de tumores. CLASP permite identificar
genes con alto grado de expresión en órganos y específicos de
cáncer. Para concluir la selección de los GEC se realiza
manualmente una evaluación exhaustiva.
Los siguientes ejemplos se realizaron usando
técnicas habituales, que son bien conocidas y rutinarias para todo
aquel experto en la materia, y en caso contrario se describen
detalladamente.
Las técnicas biomoleculares de rutina de los
ejemplos siguientes se pueden aplicar como se describen en los
manuales de laboratorio habituales, tales como Sambrook et
al., MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, 2nd Ed.; Cold
Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989).
\vskip1.000000\baselineskip
La PCR cuantitativa Real-Time
con sondas TaqMan fluorescentes es un sistema de detección
cuantitativa que utiliza la actividad nucleasa 5'3' de la Taq ADN
polimerasa El método usa una sonda interna de un oligonucleótido
fluorescente (TaqMan) marcado con un colorante indicador
("reporter") en el extremo 5' y un colorante enmascarador
("quencher") en el extremo 3'. Durante la PCR, la actividad
nucleasa 5'-3' de la Taq ADN polimerasa libera el
reporter, cuya fluorescencia puede detectarse mediante el detector
de láser del modelo 7700 Sequence Detection System (PE Applied
Biosystems, Foster City, CA, USA).
La amplificación de un control endógeno se
emplea para estandarizar la cantidad de muestra de ARN añadida a la
reacción y normalizar para una mayor eficiencia de la transcriptasa
inversa (RT). Como control endógeno se emplea ciclofilina,
gliceraldehido-3-fosfato
deshidrogenasa (GAPDH) o ARN ribosómico 18S (ARNr). Para la
cuantificación relativa entre todas las muestras estudiadas, se
emplearon los niveles de ARN diana para una muestra como base para
los resultados comparativos (calibrador). La cuantificación relativa
al "calibrador" se puede obtener usando el método de la curva
patrón o el método comparativo (Boletín de usuario nº 2: ABI PRISM
7700 Sequence Detection System).
Se evaluó la distribución en el tejido y el
nivel del gen diana para cada ejemplo en tejido normal y canceroso.
El ARN total se extrajo de tejidos normales, tejidos cancerosos y de
cánceres y sus correspondientes tejidos adyacentes. Posteriormente,
se preparó una primera hebra de ADNc con la transcriptasa inversa y
se efectuó la reacción en cadena de la polimerasa usando primers y
sondas TaqMan específicos para cada gen diana. Los resultados se
analizan con el detector de secuencias ABI PRISM 7700. Los valores
absolutos son niveles relativos de expresión del gen diana en un
tejido concreto comparado con el tejido calibrador.
\vskip1.000000\baselineskip
Los valores absolutos que figuran en la tabla 2
son niveles relativos de expresión de Ovr110 (SEC Nº: 1 o un
fragmento de éste como se describe en las SEC Nº: 10, 11, 12 o 13)
en 12 tejidos normales distintos. Todos los valores se comparan con
estómago normal (calibrador). Estas muestras de ARN están
comercialmente disponibles y consisten en ARN obtenidos de la
reunión de muestras de un tejido particular procedentes de distintos
individuos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los niveles relativos de expresión de la tabla 2
muestran que Ovr110 se expresa a niveles comparables en la mayoría
de los tejidos normales analizados. El páncreas, con un nivel de
expresión relativa de 21,41, el endometrio (8,82), el testículo
(8,72) y el riñón (7,19) son los únicos tejidos que expresan altos
niveles de ARNm Ovr110.
Los valores absolutos de la tabla 2 se
obtuvieron analizando grupos de muestras de un tejido concreto
procedentes de distintos individuos. No son comparables con los
valores absolutos de la tabla 3 originados a partir del ARN
obtenido de muestras de tejido de un único individuo.
Los valores absolutos que figuran en la tabla 3
son niveles relativos de expresión de Ovr110 en 73 muestras
pareadas. Todos los valores se comparan con estómago normal
(calibrador). Cada par correspondiente está formado por ARNm de la
muestra de cáncer de un tejido concreto y ARNm de la muestra
adyacente normal de ese mismo tejido y del mismo individuo. Además
también se analizaron 15 muestras no pareadas de cáncer (de ovario y
glándula mamaria) y 14 muestras no pareadas normales (de ovario y
glándula mamaria).
\vskip1.000000\baselineskip
Las tablas 2 y 3 representan un total de 187
muestras en 16 tipos de tejidos diferentes. En el análisis de
muestras pareadas, los niveles más elevados de expresión
correspondieron a glándula mamaria, útero, endometrio y ovario,
mostrando un alto grado de especificidad tisular en los tejidos
ginecológicos. De todas las muestras distintas a las antes
mencionadas, sólo unas pocas (Kid109XD, LngSQ56 y Pan82XP)
presentaron altos niveles de expresión de Ovr110.
Además, se comparó el nivel de expresión del
ARNm entre muestras de cáncer y tejido adyacente normal isogénico
del mismo individuo. Esta comparación da una idea de la
especificidad del estadio de cáncer (ej,: niveles de expresión de
ARNm superiores en la muestra de cáncer a los del tejido normal
adyacente). La tabla 3 muestra la sobreexpresión de Ovr110 en 15 de
16 tejidos cancerosos de glándula mamaria comparada con la de sus
respectivos tejidos adyacentes normales (muestras de glándula
mamaria MamS516, MamS621, MarnS854, Mam59X, MamS079, MamS967,
MamB011X, MamS123, MamS699, 30 MamS997, Mam162X, MamA06X, Mam699F,
Mam12X y Mam42DN).
Hubo sobreexpresión en tejido canceroso en el
94% de las muestras pareadas de glándula mamaria analizadas.
En útero, Ovr110 está sobreexpresado en 3 de 4
de las muestras pareadas (muestras de útero Utr23XU, Utr85XU y
Utr141XO). Hubo sobreexpresión en el tejido canceroso en el 75% de
las muestras pareadas de útero analizadas.
En endometrio, Ovr110 está sobreexpresado en 6
de 10 de las muestras pareadas (muestras de endometrio End8963,
End65RA, End8911, End3AX, End10479 yEnd12XA). Hubo sobreexpresión en
el tejido canceroso en el 60% de las muestras pareadas de
endometrio.
En ovario, Ovr110 está sobreexpresado en 1 de 1
muestra pareada. En las muestras de ovario no pareadas, 8 de 12
muestras cancerosas presentan valores de expresión de Ovr110
superiores a la mediana (2,52) de las muestras de ovario no
pareadas normales. Hubo sobreexpresión en el tejido canceroso en el
67% de las muestras no pareadas de ovario.
En conjunto, el nivel de especificidad tisular
junto con la sobreexpresión del ARNm en la mayoría de las muestras
pareadas analizadas son indicadores de Ovr110 (incluyendo las SEC
Nº: 1, 10, 11, 12 o 13), resultando un marcador diagnóstico de
cánceres ginecológicos, específico de cáncer de glándula mamaria o
mama, útero, ovario y endometrio.
<110> Salceda, Susana
\hskip1cmSun, Yongming
\hskip1cmRecipon, Herve
\hskip1cmCafferkey, Robert
\hskip1cmDIADEXUS LLC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> UN NUEVO MÉTODO PARA EL DIAGNÓSTICO,
SEGUIMIENTO, ESTADIFICACIÓN IMAGINERÍA Y TRATAMIENTO DE DISTINTOS
CÁNCERES
\vskip0.400000\baselineskip
<130> DEX-0043
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/098,880
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
02-09-1998
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> Ver. Patente. 2.0
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2587
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2070
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1709
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 257
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 359
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1372
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> incierto
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> incierto
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 291
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> incierto
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (277)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1275
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> incierto
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (410)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> incierto
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (728)..(756)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> incierto
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (957)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2479
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 576
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 890
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 406
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> incierto
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (30)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> incierto
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (248)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> incierto
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (383)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 462
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 272
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 492
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
Claims (10)
1. Método diagnóstico indicador de la presencia
de un cáncer seleccionado entre cáncer de mama, ovario, endometrio
y útero en una paciente, incluyendo dicho método:
(a) la medida de los niveles de un
polinucleótido que incluye las SEC Nº 1, 10, 11, 12 o 13, una
proteína nativa codificada por éste, un ARNm nativo codificado por
éste o un fragmento del mismo (GEC) en una muestra de células,
tejidos o fluidos corporales obtenidos de la paciente; y
(b) la comparación de la medida de los niveles
de GEC con los de una muestra de células, tejidos o fluidos
corporales obtenidos de un control humano normal, de manera que una
diferencia de los niveles de GEC medidos en la paciente con
respecto a los niveles de GEC en el control humano normal se asocia
con la presencia de un cáncer seleccionado.
2. Método diagnóstico indicador de la presencia
de metástasis de un cáncer seleccionado entre cáncer de mama,
ovario, endometrio y útero en una paciente con dicho cáncer
seleccionado, del que no se conocen metástasis, incluyendo dicho
método:
(a) la medida de los niveles de un
polinucleótido que incluye las SEC Nº 1, 10, 11, 12 o 13, una
proteína nativa codificada por éste, un ARNm nativo codificado por
éste o un fragmento del mismo (GEC) en una muestra de células,
tejidos o fluido corporal obtenida de la paciente; y
(b) la comparación de la medida de los niveles
de GEC con los de una muestra de células, tejidos o fluido corporal
obtenida de un control humano normal, de manera que un valor
superior de los niveles de GEC medidos en la paciente con respecto
a los niveles de GEC en el control humano normal se asocia a un
cáncer que ha metastatizado.
3. Método de estadificación de un cáncer
seleccionado entre cáncer de mama, ovario, endometrio y útero de
una paciente con dicho cáncer seleccionado, incluyendo tal
método:
(a) la medida de los niveles de un
polinucleótido que incluye las SEC Nº 1, 10, 11, 12 o 13, una
proteína nativa codificada por éste, un ARNm nativo codificado por
éste o un fragmento del mismo (GEC) en una muestra de células,
tejidos o fluido corporal obtenida de la paciente; y
(b) la comparación de la medida de los niveles
de GEC con los de una muestra de células, tejidos o fluido corporal
obtenida de una muestra humana normal de control, de manera que un
valor superior de los niveles de GEC en dicha paciente con respecto
a los niveles de GEC en el control humano normal se asocia a un
cáncer que está progresando y un valor inferior con un cáncer que
está en regresión o que remite.
4. Método de seguimiento de un cáncer
seleccionado entre cáncer de mama, ovario, endometrio y útero en una
paciente con dicho cáncer seleccionado para detectar la aparición
de metástasis, incluyendo tal método:
(a) la medida periódica de los niveles de un
polinucleótido que incluye las SEC Nº 1, 10, 11, 12 o 13, una
proteína nativa codificada por éste, un ARNm nativo codificado por
éste o un fragmento del mismo (GEC) en una muestra de células,
tejidos o fluido corporal obtenida de la paciente con el cáncer
seleccionado del que se desconocen metástasis; y
(b) la comparación de la medida periódica de los
niveles de GEC con los del tipo de células, tejidos o fluido
corporal obtenidos de un control humano normal, de manera que un
valor superior de cualquiera de las medidas periódicas de los
niveles de GEC en la paciente con respecto a los niveles de GEC en
el control humano normal se asocia a un cáncer que ha
metastatizado.
5. Método de seguimiento de cambios de estadio
de un cáncer seleccionado entre cáncer de mama, ovario, endometrio
y útero en una paciente con dicho cáncer seleccionado, incluyendo
dicho método:
(a) la medida periódica de los niveles de un
polinucleótido que incluye las SEC Nº 1, 10, 11, 12 o 13, una
proteína nativa codificada por éste, un ARNm nativo codificado por
éste o un fragmento del mismo (GEC) en una muestra de células,
tejidos o fluido corporal obtenida de la paciente con el cáncer
seleccionado; y
(b) la comparación de las medidas periódicas de
los niveles de GEC con los del tipo de células, tejidos o fluido
corporal obtenidos de un control humano normal, de manera que un
valor superior de cualquiera de las medidas periódicas de los
niveles de GEC en la paciente con respecto a los niveles de GEC del
control humano normal se asocia a un cáncer que está avanzando de
estadio y un valor inferior a un cáncer que está en regresión de
estadio o que remite.
6. Anticuerpo o fragmento de anticuerpo aislado
que se une específicamente a un fragmento de la proteína codificada
por la secuencia polinucleotídica SEC Nº:, 1, donde el fragmento de
la proteína codificada por la secuencia polinucleotídica SEC Nº: 1
está codificada por la secuencia polinucleotídica SEC Nº: 12 o
13.
7. Uso de un anticuerpo o fragmento de
anticuerpo que se une específicamente a la proteína codificada por
la secuencia polinucleotídica SEC Nº: 1 o a un fragmento de la
proteína codificada por la secuencia polinucleotídica SEC Nº: 1,
donde el fragmento de la proteína codificada por la secuencia
polinucleotídica SEC Nº: 1 está codificada por las secuencias
polinucleotídica SEC Nº: 10, 11, 12 o 13, en la fabricación de un
fármaco para obtener imágenes in vivo de un cáncer
seleccionado entre cáncer de mama, ovario, endometrio y útero.
8. Uso según la reivindicación 7, de manera que
dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo está marcado con iones
paramagnéticos o con un radioisótopo.
9. Uso de un anticuerpo o fragmento de
anticuerpo que se une específicamente a la proteína codificada por
la secuencia polinucleotídica SEC Nº: 1 o a un fragmento de la
proteína codificada por la secuencia polinucleotídica SEC Nº: 1,
donde el fragmento de la proteína codificada por la secuencia
polinucleotídica SEC Nº: 1 está codificada por las secuencias
polinucleotídicas SEC Nº: 10, 11. 10, 10, 12 ó 13, en la
fabricación de un fármaco para el tratamiento de un cáncer
seleccionado entre cáncer de mama, ovario, endometrio y útero.
10. Uso según la reivindicación 9 en el que
dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo está conjugado con un
agente citotóxico.
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