ES2284940T3 - Composicion de vacuna que comprende al menos dos valencias, una coadyuvada, la otra no coadyuvada. - Google Patents
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Abstract
Una composición de vacuna que comprende (i) una primera valencia coadyuvada con un compuesto de aluminio que comprende iones hidroxilo (ii) una segunda vacuna que contiene un polisacárido de cápsula bacteriana que comprende uno o más grupos O-acetilo y (iii) iones fosfato, citrato o carbonato.
Description
Composición de vacuna que comprende al menos dos
valencias, una coadyuvada, la otra no coadyuvada.
La presente invención tiene particularmente por
objeto una composición de vacuna bivalente Hepatitis A/Fiebre
tifoidea (HA-Vi) estabilizada en la que la valencia
Vi conserva su poder inmunogénico durante al menos aproximadamente
24 meses.
La hepatitis A y la fiebre tifoidea son dos
enfermedades para las que se dispone ya de vacuna. Estas dos
enfermedades se encuentran en regiones del globo donde las
condiciones de higiene están lejos de ser óptimas. En la medida en
que los respectivos agentes infecciosos tienen en común la misma vía
de transmisión (vía oral-fecal) y en la medida en
que las zonas endémicas de estas enfermedades se solapan
ampliamente, parece interesante combinar las dos valencias en un
mismo producto. En particular, se comprenderá fácilmente que, en la
gama de las vacunas del viajero, una combinación
HA-Vi sea más atractiva que las dos vacunas
monovalentes HA y Vi que deben ser suministradas separadamente.
Ya se han realizado estudios con el fin de
verificar que las valencias HA y Vi son compatibles especialmente
en términos de inocuidad, poder inmunogénico y de estabilidad. Estos
estudios utilizan combinaciones HA-Vi preparadas a
partir de las vacunas monovalentes que ya existen en el mercado; son
esencialmente dos: por una parte, los estudios realizados
combinando las monovalentes Havrix^{TM} (HA) y Typherix^{TM}
(Vi) producidas por SmithKline Beecham Biologicals (Rixensart,
Bélgica) y por otra parte los estudios realizados combinando las
monovalentes Avaxim^{TM} (HA) y Typhim V_{i}^{TM} (Vi)
producidas por Aventis Pasteur (Lyon, Francia).
En las dos series de estudios, la vacuna
monovalente HA está constituida por el virus de la hepatitis A
inactivado y adsorbido sobre hidróxido de aluminio. De igual forma,
la vacuna monovalente de la fiebre tifoidea está constituida por el
polisacárido de la cápsula de Salmonella typhi que permanece
no coadyuvada. Por último, las combinaciones bivalentes se producen
de manera idéntica, mezclando simplemente las vacunas monovalentes
correspondientes (estas vacunas monovalentes se comercializan en
forma líquida). Así, una dosis de Avaxim^{TM} y una dosis de
Typhim Vi^{TM} se mezclan juntas para dar una dosis de la
combinación bivalente HA-Vi.
Las dos series de estudios se han realizado con
combinaciones constituidas menos de veinte meses antes de que sean
realizadas las inyecciones en el marco de los ensayos clínicos.
Estos estudios han mostrado que las combinaciones bivalentes eran
equivalentes a las monovalentes correspondientes, especialmente en
términos de poder inmunogénico. Así, la combinación bivalente de
SmithKline Beecham Biologicals ha satisfecho las exigencias de las
autoridades de Gran Bretaña y ha recibido ya una autorización para
la comercialización en ese país. Esta autorización tiene sin
embargo por contra una fecha de caducidad establecida de 12 meses
después de la fabricación.
En el campo de las vacunas, una fecha e
caducidad de 12 meses no puede considerarse suficiente, teniendo en
cuenta especialmente el tiempo necesario para los controles de los
lotes antes de la distribución. Una fecha de caducidad establecida
de 24 o, mejor aún, de 36 meses facilita enormemente la
comercialización de los lotes.
Ahora bien, en el caso de las combinaciones
HA-Vi, la solicitante se ha dado cuenta de que, más
allá de 16-18 meses después de la fecha de
fabricación, la valencia Vi perdía progresivamente su poder
inmunogénico y ha emitido una hipótesis sobre el origen de esta
inestabilidad. En efecto, los grupos O-acetilo del
polisacárido Vi que son característicos de la inmunogenicidad de
Vi, se hidrolizan en el tiempo, sobre todo en condiciones
alcalinas. Esta hidrólisis se considera responsable de la
disminución del poder inmunogénico del polisacárido Vi y sería
debido a la adsorción del componente Vi sobre el hidróxido de
aluminio que está presente en la combinación bivalente como
coadyuvante de la valencia HA. La valencia Vi se adsorbe
inmediatamente sobre le gel de aluminio una vez que las valencias
monovalentes se mezcla una con otra. Esta adsorción entraña mantener
el polisacárido Vi en un ambiente alcalino. En efecto, estando
cargado positivamente el hidróxido de aluminio, atrae los iones
OH^{-} del medio, lo que ocasiona un aumento del pH en el
microentorno del gel de aluminio donde se encuentra el Vi tras su
adsorción. La hidrólisis de los O-acetilo en lo que
a ella se refiere es un fenómeno muy lento cuyos efectos son
realmente perceptibles al cabo de 16 - 18 meses aproximadamente.
No sólo la solicitante ha puesto en evidencia el
problema de la inestabilidad de la valencia Vi a lo largo del
tiempo, sino que propone una solución que consiste en añadir a la
combinación bivalente un anión tal como un ion fosfato o citrato
que impida la adsorción de la valencia Vi sobre el aluminio mientras
se mantiene la valencia HA en forma coadyuvada.
Por lo tanto, en su enseñanza más general, la
invención se refiere a una composición de vacuna que comprende al
menos dos valencias; (i) una primera valencia que está coadyuvada
con hidróxido de aluminio y (ii) una segunda valencia que contiene
un polisacárido de cápsula bacteriana que comprende uno o dos grupos
O-acetilo y que no está adsorbida sobre hidróxido
de aluminio gracias a lo cual la primera valencia está coadyuvada,
debido a la presencia de un compuesto adicional que sirve para
impedir la adsorción de la segunda valencia sobre el hidróxido de
aluminio, sin perturbar la adsorción de la primera valencia.
Según un modo de realización ventajoso, la
adsorción de la segunda valencia está impedida por la presencia de
un compuesto aniónico protector siempre que presente todas las
garantías de seguridad necesarias para una utilización con fines de
vacunación. Este compuesto protector es un fosfato, un citrato o
también un carbonato. También es posible utilizar una combinación
de diferentes aniones, por ejemplo, una combinación de iones fosfato
y citrato. A título indicativo, es preciso que los iones fosfato
puedan ser especialmente aportados por una solución que contiene
fosfato monopotásico, fosfato disódico y cloruro de sodio.
El uso de un compuesto protector permite
especialmente estabilizar la actividad antigénica de la segunda
valencia durante un tiempo prolongado (24 meses o más), con
preferencia durante la conservación a temperatura normal de
almacenamiento o más elevada (v.g. 37ºC). La estabilidad de
la actividad inmunogénica se puede estimar por técnicas diversas
midiendo esta actividad en el momento en que la composición se
fabrica y después efectuando medidas idénticas a lo largo del
tiempo, o al menos 24 meses después de la fecha de fabricación, y
comparando los resultados obtenidos. Cuando los datos numéricos no
han demostrado ser estadísticamente diferentes entre sí, se debe
considerar que la actividad inmunogénica es estable. El título de la
actividad inmunogénica de un antígeno se puede determinar por la
técnica ELISA, en uso corriente en el campo de las vacunas.
La primera valencia puede ser cualquier valencia
de vacuna sin restricción de tipo o estructura con tal que, claro
está, su coadyuvación sea requerida. Se cita especialmente la
valencia de hepatitis A (HepA o HA), la valencia de hepatitis B
(HepB) y la valencia de neumococo. Esta primera valencia puede estar
constituida por un virus inactivado, tal como el virus HA
inactivado o el virus de la polio inactivado; un virus atenuado; un
antígeno subunitario viral o bacteriano, tal como el antígeno de
superficie del virus de la hepatitis B, la anatoxina diftérica o
tetánica.
La segunda valencia, por definición, está
constituida por un polisacárido, conjugado o no, que contiene dentro
de su unidad que se repite uno o dos grupos
O-acetilo. El polisacárido de la cápsula de
Salmonella typhi (también llamado polisacárido Vi) y el de
la cápsula de Neisseria meningitidis grupo A responden a esta
definición. Por tanto, en este caso se habla de valencia de Vi o
fiebre tifoidea y de valencia de meningo A.
Por "polisacárido de cápsula bacteriana" se
entiende un polisacárido constituido por encadenamiento de la
unidad que se repite característica de un polisacárido de cápsula,
cualquiera que sea su tamaño e independientemente de la
modificación anexa. La unidad que se repite de un polisacárido que
entra en la composición según la invención, comprende
necesariamente al menos un grupo O-acetilo.
Para los fines de la presente invención, el
polisacárido puede obtenerse en forma purificada a partir de la
bacteria de origen según técnicas completamente convencionales.
Según las necesidades, el polisacárido puede estar (i) fragmentado
o no fragmentado y (ii) conjugado o no conjugado con un polipéptido
portador tal como la anatoxina diftérica o tetánica.
En un contexto más específico, la invención
tiene por objeto una composición de vacuna que comprende (i) la
valencia de HA coadyuvada con hidróxido de aluminio, (ii) la
valencia de fiebre tifoidea constituida por polisacárido de Vi,
composición en la que la valencia de Vi no está adsorbida sobre
hidróxido de aluminio, y (iii) iones fosfato, citrato o
carbonato.
Para los fines de la presente invención, la
primera valencia puede ser coadyuvada bien por precipitación con
hidróxido de aluminio, o bien por adsorción sobre hidróxido de
aluminio.
El hidróxido de aluminio que sirve para
coadyuvar la primera valencia puede ser hidróxido de aluminio puro
(es decir un compuesto de aluminio que comprende iones Al3+ y iones
hidroxilo) o cualquier hidróxido de aluminio conocido por el mismo
nombre aunque desde el punto de vista químico no esté constituido
exclusivamente por hidróxido de aluminio. Así, puede tratarse de
compuestos mixtos de aluminio tales como los designados por el
nombre de hidroxifosfato de aluminio o hidroxisulfato de aluminio.
De manera general, se puede tratar de cualquier compuesto de
aluminio que comprenda especialmente iones hidroxilo. A modo de
ilustración, se cita el hidróxido de aluminio Alhydrogel^{TM}
comercializado por la firma Superfos Biosector.
Los iones fosfato, citrato o carbonato
(compuesto protector) deben añadirse en cantidad suficiente para
impedir la adsorción de la segunda valencia mientras se mantiene la
primera valencia en forma coadyuvada. Esta cantidad depende de
diversos factores, entre ellos la cantidad y la naturaleza de la
primera valencia, su modo de coadyuvación, la cantidad y la
naturaleza del hidróxido de aluminio y la cantidad de la segunda
valencia. El experto en la técnica familiarizado con el campo de
las vacunas está perfectamente capacitado para tener en cuenta estos
requisitos a fin de determinar la cantidad apropiada de compuesto
que impide la adsorción de la segunda valencia una vez que los
demás factores han sido establecidos, de tal suerte que el hidróxido
de aluminio sea saturado por los iones fosfato mientras se mantiene
la primera valencia en forma coadyuvada.
Sin embargo, es preciso que las vacunas
comerciales contengan de manera habitual de 0,6 a 1,5 mg de
aluminio/ml. En las vacunas comercializadas de HepA, el gel de
aluminio, presente a dosis convencionales (expresado en cantidad de
aluminio), se encuentra ampliamente en exceso respecto del antígeno
de la HepA en la medida en que los sitios de adsorción del gel de
aluminio están lejos de estar saturados. Así, en la práctica, sólo
la cantidad de aluminio parece ser determinante para establecer la
cantidad de compuesto protector que debe estar presente.
Para una composición según la invención que
contiene 0,3 mg de aluminio en forma de hidróxido de aluminio y en
un volumen de 0,5 ml, conviene añadir iones fosfato en concentración
aproximadamente 20 mM. Si la dosis de aluminio es el doble para ese
mismo volumen, conviene añadir el doble de concentración de iones
fosfato, es decir 40 mM. Pero para una composición según la
invención que contiene 0,6 mg de aluminio en un volumen de 1 ml, es
suficiente una concentración 20 mM de iones fosfato.
A modo de ilustración, se indica que una vacuna
bivalente según la invención puede contener en un volumen de 0,5
ml, (i) 160 unidades antigénicas o 1440 unidades ELISA de virus de
la hepatitis A inactivados adsorbidos sobre (ii) hidróxido de
aluminio que contiene 0,3 mg de aluminio; (iii) 0,025 mg de
polisacárido Vi; y (iv) una concentración 20 mM de iones
fosfato.
Las unidades antigénicas y las unidades ELISA
citadas más arriba son, respectivamente, unidades establecidas con
ayuda de ensayos ELISA de referencia apropiados para las firmas
Aventis Pasteur y SmithKline Beecham Biologicals (van Hoecke et
al, J. Travel. Med. (1998) 5 : 116 y André et al, en
Prog. Med. Virol., Melnick JL Ed, Basel, Karger (1990) 37 : 72). No
puede hacerse de otra manera puesto que no existe ninguna referencia
normalizada internacional para la vacuna de HepA.
Una composición según la invención está
ventajosamente en forma líquida y una dosis de vacuna se formula
ventajosamente en un volumen comprendido entre 0,5 y 1 ml, ambos
incluidos.
Una composición según la invención se puede
realizar:
- (i)
- añadiendo iones fosfato, citrato o carbonato a una preparación que contiene una valencia distinta de la valencia de fiebre tifoidea, coadyuvada por hidróxido de aluminio; y
- (ii)
- mezclando la preparación obtenida en el punto (i) con una preparación que contiene la valencia de fiebre tifoidea.
Ejemplo
99 ml de un lote de virus HA inactivado cuyo
título antigénico es de 885 U ELISA/ml se mezclan con 5,94 ml de
2-fenoxi-etanol al 25%. La
homogeneización se lleva a cabo durante 15 min y después la
preparación se filtra sobre Millipak 40 MPGL 04SH2. Después de la
filtración se obtienen 95 ml de una preparación con un título de
835 U ELISA/ml.
A esta preparación, se añaden 47,5 ml de un gel
de alúmina que contiene 3,14 mg de aluminio/ml. Se completa con 48
ml de PBS (tampón fosfato) 40 mM. Se agita durante una noche a 5ºC
(18 h) para que el componente HA se adsorba sobre el gel de
alúmina. El pH es de 7,28.
Se prepara un polvo de polisacárido Vi según el
método de Gotschlich et al, Prog. Immunobiol. Standard (1972)
5 : 485. En un matraz de 30 ml que contiene 16,64 mg de Vi (9,5 g%
de humedad residual, es decir 15,06 mg de peso seco), se vierten
poco a poco 25,1 ml de agua destilada preparada para inyección
(ppi), con agitación continua. Se deja proseguir la agitación
durante 24 h a 5ºC con el fin de obtener la disolución completa del
polisacárido. Esta preparación se filtra sobre un filtro Millex 0,22
\mum GV SLGV 025. El filtro se lava con 5 ml de agua destilada
ppi. El volumen final es, por tanto, de 30,1 ml.
A 62 ml de la preparación obtenida en el punto A
(HA), se añaden 10,6 ml de una solución de fosfato 94 mM, y después
8,1 ml de la preparación obtenida en el punto B (Vi). Las
características de la vacuna así obtenida son las siguientes:
Concentración final en fosfato: 20 mM
pH: 7,3
Osmolaridad: 578 mosm/kg
Esta preparación, llamada preparación P2, se
reparte a continuación en dosis de 0,5 ml.
En paralelo se han preparado también otras dos
composiciones bivalentes P2' y P2'' que no contienen 20 mM de
fosfato, sino, respectivamente, 10 y 40 mM de fosfato. Para hacer
esto, se añaden 10,6 ml de una solución de fosfato 17,6 mM o 246 mM
según la especie.
El comportamiento de los componentes HA y Vi en
las composiciones P2, P2' y P2'' se ha estudiado inmediatamente
dosificando estos componentes por ELISA en las composiciones tal
cuales o después de centrifugarlas. Se ha constatado que a 10 mM de
fosfato, el HA permanecía adsorbido pero Vi se adsorbía sobre el gel
de alúmina mientras que a 40 mM de fosfato el Vi no se adsorbía más
pero el HA se desorbía parcialmente. A 20 mM de fosfato, se cumplen
las condiciones buscadas: el HA permanece adsorbido mientras que el
Vi no se adsorbe.
A continuación, se ha estudiado la estabilidad
de las dosis a 5ºC \pm 3ºC durante 30 meses. Se ha evaluado
especialmente por ELISA la capacidad antigénica del polisacárido Vi
en las dosis de vacunas tomadas en su integridad y en el
sobrenadante después de la centrifugación (el componente adsorbido
sobre el gen de alúmina sedimenta con el gel); ello permite además
establecer el porcentaje de Vi no adsorbido.
El ELISA se lleva a cabo por el método
indirecto. El antígeno Vi que se ha de dosificar se pone intercalado
entre anticuerpos anti-Vi que tapizan el fondo de
una placa y anticuerpos anti-Vi de ratón. Se añade
un anticuerpo anti IgG de ratón biotinilado, y después el complejo
de estreptavidina biotinilado se acopla a peroxidasa de rábano. La
reacción se revela por adición de sustrato dihidrocloruro de
orto-fenilendiamina (OPD). La degradación de OPD se
traduce por una coloración naranja oscura proporcional a la cantidad
de antígeno Vi. Su intensidad se mide espectrofotomé-
tricamente.
tricamente.
En placas de 96 pocillos, se reparten 100 \mul
de suero anti Salmonella typhi. Se deja incubar 5 h a 37ºC y
después se vacía la placa y se efectúan 3 lavados en PBS (tampón
fosfato) Tween al 0,05%. Los sitios libres se saturan añadiendo 200
\mul de una solución de leche en polvo diluida en PBS. Se incuba
durante 1 h 30 min a 37ºC y después se vacía la placa y se efectúan
3 lavados. Se preparan diluciones en serie al doble de una vacuna
patrón para obtener una gama patrón. Las dosis de vacuna que se van
a valorar así como una dosis de referencia (que permite verificar
la gama de patronaje) se diluyen de manera apropiada; se reparten
100 \mul de cada dilución en las cúpulas y se deja incubar durante
una noche a 37ºC. Se vacía la placa y se procede con los lavados. A
continuación, se añaden 100 \mul por cúpula de un suero de ratón
anti-Vi diluido de manera apropiada. Se deja
incubar durante 1 h a 37ºC y seguidamente se vacía la placa y se
procede con los lavados. Luego se fijan las
anti-immunoglobinas de ratón biotiniladas (100
\mul por cúpula de una dilución apropiada). Se deja incubar
durante 1 h a 37ºC y seguidamente se vacía la placa y se procede con
los lavados. Entonces se fija la estreptavidina biotinilada
acoplada a la peroxidasa (100 \mul por cúpula de una dilución
apropiada). Se deja incubar durante 1 h a 37ºC y seguidamente se
vacía la placa y se procede con los lavados. Se revela la placa
añadiendo 100 \mul por cúpula de una solución de OPD a 1 mg/ml en
tampón citrato fosfato pH 5. Se deja incubar 30 min a temperatura
ambiente en la oscuridad antes de añadir 100 \mul de ácido
sulfúrico 2 N en las cúpulas. La lectura de la placa se efectúa
espectrofotométricamente a 492 nm. Se establece la curva patrón de
la adsorbancia en función de la concentración, El título de cada una
de las diluciones ensayadas se calcula en relación con la curva
patrón y se expresa en ng/ml. Para obtener el título medio de cada
dosis de vacuna ensayada se hace la media de títulos obtenidos con
el conjunto de diluciones. El título se da en \mug/dosis.
Se mide también la cantidad de
O-acetilos del polisacárido Vi presente en el
sobrenadante, después de la centrifugación. Los
O-acetilos se titulan por un método colorimétrico
utilizando hidroxilamina (Hestrin S. J. Biol. Chim. (1949)
180 : 249). La hidroxilamina en medio alcalino forma con los
ésteres un ácido hidroxámico que, en presencia de sal férrica da
una coloración marrón cuya intensidad se mide
espectrofotométricamente a 540 nm.
Se realiza en paralelo un estudio idéntico con
una preparación llamada preparación P1, preparada de la misma
manera que P2, con la única diferencia de que no se añade fosfato en
el momento de la constitución de la vacuna bivalente. En este caso,
el componente Vi se adsorbe inmediatamente sobre el gel de alúmina y
para realizar su dosificación después de la centrifugación, como
para P2, conviene desorberlo previamente. Esta desorción se obtiene
por modificación del pH y de la fuerza iónica del medio. Después de
la centrifugación, el gel de alúmina se pone en contacto con una
solución de citrato trisódico 150 mM durante 6 h a 37ºC. Después se
centrifuga para recuperar el sobrenadante, donde se encuentra el
componente Vi.
Los resultados se presentan en la tabla I
siguiente.
La estabilidad de la formulación P2 ha sido
estudiada también a 25ºC \pm 2ºC durante 6 meses y a 37ºC \pm
3ºC durante 3 meses. Los resultados se presentan en las Tablas II y
III siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (8)
1. Una composición de vacuna que comprende (i)
una primera valencia coadyuvada con un compuesto de aluminio que
comprende iones hidroxilo (ii) una segunda vacuna que contiene un
polisacárido de cápsula bacteriana que comprende uno o más grupos
O-acetilo y (iii) iones fosfato, citrato o
carbonato.
2. Una composición de vacuna según la
reivindicación 1, en la que la primera valencia es la valencia de
hepatitis A.
3. Una composición de vacuna según la
reivindicación 2, en la que la valencia de hepatitis A está
constituida por virus de la hepatitis A inactivados.
4. Una composición de vacuna según una de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que la segunda vacuna es la valencia
de fiebre tifoidea que está constituida por el polisacárido Vi de la
cápsula de Samonella typhi.
5. Una composición de vacuna según la
reivindicación 4, en la que la valencia de fiebre tifoidea posee un
título antigénico estable durante al menos 24 meses.
6. Una composición según una de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que la primera valencia está
coadyuvada por un compuesto de aluminio que es hidróxido de
aluminio o hidroxifosfato de aluminio.
7. Una composición según una de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que la primera valencia está
coadyuvada por adsorción sobre un compuesto de aluminio.
8. Un procedimiento de fabricación de una
composición de vacuna según una de las reivindicaciones 1 a 7, según
el cual:
- (i)
- se añaden iones fosfato, citrato o carbonato a una preparación que contiene una primera valencia coadyuvada por un compuesto de aluminio que comprende iones hidroxilo; y
- (ii)
- se mezcla la preparación obtenida en el punto (i) con una preparación que contiene una segunda valencia constituida por un polisacárido de cápsula bacteriana que comprende uno o más grupos O-acetilo.
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