KR20040043182A - 보강제에 의해 증강된 수가와 그렇지 않은 수가의 2 개이상의 수가를 포함하는 백신 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (i) 수산화 알루미늄에 의해 보강된 제 1 수가 및 (ii) 하나 이상의 O-아세틸 그룹을 포함하는 세균 캡슐에 든 폴리사카라이드를 함유하고 포스페이트, 시트레이트 또는 카보네이트일 수 있고 산화 알루미늄에 의한 흡착을 방지하는 보호 화합물의 존재로 인해 상기 산화 알루미늄에 의해 흡착되지 않는 제 2 수가의 2 개 수가를 포함하는 백신 조성물에 관한 것이다. 상기 제 1 수가는 임의의 백신 수가일 수 있다. 하나의 특정 실시태양에서, 상기 백신 조성물은 (i) 수산화 알루미늄 상에 흡착된 A형 간염 수가 및 (ii) 살모넬라 티피 캡슐에 든 폴리사카라이드 Vi에 의해 형성된 장티푸스 수가를 함유한다.
Description
A형 간염 및 장티푸스는 이미 백신이 존재하는 2 개의 질병이다. 이들은 모두 위생 상태가 결코 최적이지 못한 사회의 지역들에서 발견된다. 각각의 감염 인자를 공통으로 갖고 전염 경로(구강-분변 경로)가 동일하며 이들 질병이 유행하는 지역이 크게 중복되므로, 상기 2 개의 수가를 동일한 생성물로 묶는 것이 유리할 듯 하다. 특히, 여행자용 백신의 범위에서 HA-Vi 조합물은 별도로 투여해야 하는 2 개의 1 가 HA 및 Vi 백신보다 더 매력적이다.
HA와 Vi 수가가 특히 접종성, 면역원성 및 안정성에 대해 적합함을 입증하기 위한 연구들이 이미 수행되었다. 상기 연구들은 시중에 이미 존재하는 1 가 백신으로부터 제조된 HA-Vi 조합물을 사용하며; 이들에 대해 2 개의 연구, 즉 첫째로 스미스클라인 비캄 바이올로지칼스(SmithKline Beecham Biologicals, Rixensart, Belgium)에 의해 생산된 HavrixTM(HA) 및 (Vi) 1 가 백신을 병용하여 수행된 연구, 및 둘째로 아벤티스 파스퇴르(Aventis Pasteur, Lyons, France)에 의해 생산된 AvaximTM(HA)와 Typhim ViTM(Vi) 1 가 백신을 병용하여 수행된 연구가 필수적으로 존재한다.
상기 2 개의 일련의 연구에서, 1 가 HA 백신은 수산화 알루미늄 상에 흡착된 불활성화된 A형 간염 바이러스로 이루어진다. 유사하게, 1 가 장티푸스 백신은 보강되지 않은 채로 남아있는 살모넬라 티피 캡슐에 든 폴리사카라이드로 이루어진다. 마지막으로, 2 가 조합물이 상응하는 1 가 백신들(액체 형태로 시판된다)의 단순한 혼합에 의해 동일한 방식으로 생산된다. 따라서, AvaximTM의 용량과 Typhim ViTM의 용량을 함께 혼합하여 2 가 HA-Vi 조합물의 용량을 제공한다.
상기 2 개의 일련의 연구를 임상 시험과 관련하여 주입 전 20 개월 이전에 제조된 조합물을 사용하여 수행하였다. 이들 연구는 상기 2 가 조합물이 특히 면역원성의 면에서 상응하는 1 가 백신들과 동등함을 보였다. 따라서, 스미스클라인 비캄 바이올로지칼스의 2 가 조합물은 영국 당국의 요건을 만족시켰고 영국에서 매매 허가를 받았다. 그러나, 상기 허가는 만기일을 제조 후 12 개월로 정하는 제한을 두었다.
백신 분야에서, 12 개월의 만기일은, 특히 분배 전에 배치를 조절하는데 필요한 시간을 충분히 제공하는 것으로 간주될 수 없다. 24 개월, 또는 훨씬 더 양호하게는 36 개월의 만기일 지정이 상기 배치의 매매를 대단히 용이하게 한다.
이제, HA-Vi 조합의 경우 본 출원인은 제조일을 지나 16 내지 18 개월을 넘으면 Vi 수가가 그의 면역원성을 점차적으로 상실함을 알았으며, 상기 불안정성의 원인에 관한 가설을 제시하였다. 구체적으로, 상기 Vi의 면역원성의 특징인 Vi 폴리사카라이드의 O-아세틸 그룹은 특히 알칼리성 조건 하에서 시간이 지남에 따라 가수분해된다. 상기 가수분해는 상기 Vi 폴리사카라이드의 면역원성의 감소에 기여하는 것으로 간주되며 HA 수가의 보강제로서 상기 2 가 조합물 중에 존재하는 수산화 알루미늄 상으로 Vi 성분이 흡착됨에 기인하는 것으로 생각된다. 상기 Vi 수가는 1 가 백신들이 서로 혼합되자마자 곧 알루미늄 겔 상으로 즉시 흡착된다. 이러한 흡착은 상기 Vi 폴리사카라이드를 알칼리성 환경에서 유지되게 한다. 구체적으로, 수산화 알루미늄은 양으로 하전되기 때문에 매질 중의 OH- 이온을 끌어당겨 그의 흡착에 이어 Vi가 위치되는 알루미늄 겔의 미세 환경의 pH를 증가시킨다. O-아세틸의 가수분해에 대해서, 이는 그 효과가 약 16 내지 18 개월 후에 실제로 두드러지는 매우 느린 현상이다.
본 발명은 특히 안정화된 2 가의 A형 간염/장티푸스(HA-Vi) 면역화 조성물에 관한 것으로, 이때 상기 Vi 수가는 약 24 개월 이상 동안 그의 면역원성을 보존한다.
본 출원인은 Vi 수가의 시간에 따른 불안정성 문제를 입증했을 뿐만 아니라 상기 2 가 조합물에 Vi 수가가 알루미늄 겔 상에 흡착되는 것을 방지하고 동시에HA 가를 보강된 형태로 유지시키는 화합물을 첨가하는 해법을 제공한다. 유리하게는, 상기 화합물은 음이온, 예를 들어 포스페이트 또는 시트레이트 이온일 수 있다.
따라서 본 발명은 그의 가장 일반적인 교시에서 (i) 수산화 알루미늄으로 보강된 제 1 수가 및 (ii) 하나 이상의 O-아세틸 그룹을 포함하는 세균 캡슐에 든 폴리사카라이드를 함유하고, 상기 제 1 수가의 흡착을 방해하지 않으면서 제 2 수가의 수산화 알루미늄 상으로의 흡착은 방지하는 추가적인 화합물로 인해, 상기 제 1 수가를 보강시킨 덕분에 상기 수산화 알루미늄 상으로 흡착되지 않는 제 2 수가의 2 개 이상의 수가를 포함하는 면역화 조성물에 관한 것이다.
유리한 실시태양에 따라, 제 2 수가의 흡착을 보호성 음이온 화합물의 존재에 의해 방지할 수 있으나, 단 상기 화합물은 면역화 목적에 사용하는데 필요한 모든 안전성이 보증되어야 한다. 상기 보호성 화합물은 포스페이트, 시트레이트 또는 카보네이트일 수 있다. 또한 다양한 음이온들의 조합, 예를 들어 포스페이트와 시트레이트 이온의 조합을 사용하는 것도 가능하다. 예시로서, 포스페이트 이온이 특히 인산 일칼륨, 인산 이나트륨 및 염화 나트륨을 함유하는 용액에 의해 제공될 수도 있음을 명시한다.
보호성 화합물의 사용은 특히 2 가의 항원 활성을 장기간(24 개월 이상)에 걸쳐, 바람직하게는 통상적인 보관 온도 이상(예를 들어 37 ℃)에서 보존하는 동안 안정화시킬 수 있게 한다. 상기 면역원 활성의 안정성은 다양한 기법을 사용하여 상기 활성을 조성물이 생산되는 시점에서 측정하고 이어서 시간이 지남에 따라 또는 제조일 후 적어도 24 개월 째에 동일한 측정을 수행하고 얻어진 결과들을 비교함으로써 평가할 수 있다. 상세한 숫자가 서로 통계학적으로 상이하지 않은 것으로서 확립된 경우, 면역원 활성이 안정한 것으로 간주해야 한다. 항원의 면역원 활성을 특히 백신 분야에 통상적으로 사용되는 ELISA 기법에 의해 분석할 수 있다.
상기 제 1 수가는 보강이 필요한 조건이라면 유형이나 구조에 제한 없이 임의의 백신 수가일 수 있다. 특히 A형 간염(HepA 또는 HA) 수가, B형 간염(HepB) 수가 및 폐렴구균 수가가 언급된다. 상기 제 1 수가는 불활성화된 바이러스, 예를 들어 불활성화된 HA 바이러스 또는 불활성화된 소아마비 바이러스; 감독된 바이러스; 바이러스성 또는 세균성 서브유닛 항원, 예를 들어 B형 간염 바이러스 표면 항원 또는 디프테리아 또는 파상풍 독소로 이루어질 수 있다.
상기 제 2 수가는 정의에 따라, 결합되거나 결합되지 않을 수도 있고 그의 반복 단위 내에 하나 이상의 O-아세틸 그룹을 함유하는 폴리사카라이드로 이루어진다. 폴리사카라이드(또한 Vi 폴리사카라이드라 칭함)의 살모넬라 티피 캡슐 및 폴리사카라이드의 네이세리아 메닌지티디스 그룹 A 캡슐이 상기 정의를 만족시킨다. 따라서 이러한 경우에, Vi 또는 장티푸스 수가 및 수막 A 수가를 언급한다.
"세균 캡슐에 든 폴리사카라이드"란 용어는 크기 및 임의의 부수적인 변경에 상관없이 캡슐에 든 폴리사카라이드의 반복 단위 특징을 갖는 쇄로 이루어진 폴리사카라이드를 의미한다. 본 발명에 따른 조성물을 구성하는 폴리사카라이드의 반복 단위는 하나 이상의 O-아세틸 그룹을 반드시 포함한다.
본 발명의 목적을 위해서, 상기 폴리사카라이드를 전적으로 통상적인 기법에따라 기원 세균으로부터 정제된 형태로 수득할 수 있다. 필요에 따라, 상기 폴리사카라이드를 (i) 단편화시키거나 단편화시키지 않고, (ii) 디프테리아 또는 파상풍 독소와 같은 담체 폴리펩티드에 결합시키거나 결합시키지 않을 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 주제는 (i) 수산화 알루미늄으로 보강된 HA 수가 및 (ii) Vi 폴리사카라이드로 이루어진 장티푸스 수가를 포함하는 면역화 조성물이며, 이때 상기 조성물은 Vi 수가가 수산화 알루미늄에 흡착되지 않는다.
본 발명의 목적을 위해서, 제 1 수가를 수산화 알루미늄을 사용한 침전 또는 수산화 알루미늄 상으로의 흡착에 의해 보강시킬 수 있다.
제 1 수가의 보강에 사용되는 수산화 알루미늄은, 화학적 견지에서 상기가 전적으로 수산화 알루미늄만으로 이루어지지는 않더라도, 순수한 수산화 알루미늄(즉 오직 A13+ 이온과 수산기만을 포함하는 알루미늄 화합물) 또는 상기 이름 하에 공지된 임의의 알루미늄일 수 있다. 따라서, 상기는 또한 혼합된 알루미늄 화합물, 예를 들어 알루미늄 하이드록시포스페이트 또는 하이드록시설페이트의 이름으로 나타내는 것들일 수 있다. 일반적으로, 상기는 특히 수산기를 포함하는 임의의 알루미늄 화합물일 수 있다. 예시로서, 수퍼포스 바이오섹터(Superfos Biosector) 사에서 시판하는 수산화 알루미늄인 AlhydrogelTM을 언급할 수 있다.
포스페이트, 시트레이트 또는 카보네이트 이온(보호성 화합물)을 제 1 수가를 보강된 형태로 유지시키는 동시에 제 2 수가의 흡착을 방지하기에 충분한 양으로 첨가해야 한다. 상기 량은 다양한 인자들, 특히 제 1 수가의 양 및 성질, 그의 보강 방법, 수산화 알루미늄의 양 및 성질, 및 제 2 수가의 양에 따라 변한다. 백신 분야의 숙련가들은 일단 다른 인자들이 확립되었으면 제 1 수가를 보강된 상태로 유지시키는 동시에 수산화 알루미늄이 포스페이트 이온으로 포화되도록 상기 제 2 수가의 흡착을 방지하기에 적합한 화합물의 양을 측정하기 위해서 상기 속박을 전적으로 고려할 수 있다.
그러나, 상업적인 백신은 통상적으로 0.6 내지 1.5 ㎎의 알루미늄/㎖을 함유한다고 명시되어 있다. 상업적인 HepA 백신에서, 통상적인 용량으로 존재하는 알루미나 겔(알루미늄의 양으로서 나타냄)은 상기 알루미나 겔의 흡착 부위가 결코 포화되지 않기 때문에 HepA 항원에 비해 크게 초과하여 존재한다. 따라서, 실제로, 존재해야 하는 보호성 화합물의 양을 확립시킴에 있어서 오직 알루미늄의 양만이 결정소인 듯 하다.
0.5 ㎖의 부피 중에 수산화 알루미늄 형태의 알루미늄 0.3 ㎎을 함유하는 본 발명에 따른 조성물에 대해 약 20 mM의 포스페이트 이온을 가해야 한다. 상기 알루미늄의 용량이 동일한 부피에서 2 배인 경우, 2 배로 많은 포스페이트 이온, 즉 40 mM을 첨가해야 한다. 그러나, 1 ㎖의 부피 중에 0.6 ㎎의 알루미늄을 함유하는 본 발명에 따른 조성물의 경우에는 20 mM의 포스페이트 이온이면 충분하다.
예시로서, 본 발명에 따른 2 가 백신이 0.5 ㎖의 부피 중에 알루미늄 0.3 ㎎을 함유하는 수산화 암모늄(ii) 상에 흡착된 불활성화된 A형 간염 바이러스 160 항원 단위 또는 1440 ELISA 단위(i); (iii) Vi 폴리사카라이드 0.025 ㎎; 및 (iv) 포스페이트 이온 20 mM을 함유할 수 있음을 나타낸다.
상기 언급한 항원 단위 및 ELISA 단위는 각각 아벤티스 파스퇴르와 스미스클라인 비캄 바이올로지칼스 사에 특유한 기준 ELISA 분석을 사용하여 확립시킨 단위들이다(van Hoecke et al., J. Travel. Med. (1998) 5: 116 및 Andre et al., in Prog. Med. Virol., Melnick JL Ed, Basle, Karger(1990) 37:72). HepA 백신에 대한 표준화된 기준이 없기 때문에 다른 방법은 있을 수 없다.
본 발명에 따른 조성물은 액체 형태가 유리하며, 면역화 용량을 유리하게는 0.5 내지 1 ㎖의 부피로 제형화시킨다.
본 발명에 따른 조성물을
(i) 포스페이트, 시트레이트 또는 카보네이트 이온을 수산화 알루미늄으로 보강시킨, 장티푸스 수가 이외의 수가를 함유하는 제제에 첨가하고;
(ii) (i)에서 수득된 제제를 장티푸스 수가를 함유하는 제제와 혼합
함으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 HA Vi 조성물의 제조
A-흡착된 HA 성분의 제조
항원 역가가 885 ELISA U/㎖인 불활성화된 HA 바이러스 배치 99 ㎖을 25%의 2-페녹시에탄올 5.94 ㎖과 혼합한다. 15 분간 균질화를 수행하고 이어서 상기 제제를 Millipak 40 MPGL 04SH2 필터 상에서 여과한다. 여과 후에 835 ELISA U/㎖의 역가를 갖는 제제 95 ㎖을 수득한다.
알루미늄 3.14 ㎎/㎖을 함유하는 알루미나 겔 47.5 ㎖을 상기 제제에 가한다. 부피를 40 mM PBS(인산염 완충액) 48 ㎖을 사용하여 만든다. 상기 혼합물을 HA 성분을 알루미나 겔 상에 흡착시키기 위해서 5 ℃에서(18 시간) 밤새 교반한다. pH는 7.28이다.
B-Vi 폴리사카라이드의 10 배 농축된 용액의 제조
Vi 폴리사카라이드 분말을 문헌[Gotschlich et al., Prog. Immunobiol. Standard(1972)5:485]의 방법에 따라 제조한다. 주입용으로 제조된(pfi) 증류수 25.1 ㎖을 계속해서 교반하면서 Vi 16.64 ㎎(잔류 수 9.5%, 즉 건조 중량 15.06 ㎎)을 함유하는 30 ㎖ 플라스크에 조금씩 붓는다. 상기 폴리사카라이드의 완전한 용해를 위해서 상기 교반을 5 ℃에서 24 시간 동안 속행한다. 상기 제제를 0.22 ㎛ Millex GV SLGV 025 필터 상에서 여과한다. 상기 필터를 pfi 증류수 5 ㎖로 세정한다. 따라서 최종 부피는 30.1 ㎖이다.
C-2 가 HA Vi 백신의 제조
94 mM 포스페이트 용액 10.6 ㎖에 이어서 B에서 수득한 제제(Vi) 8.1 ㎖을 A에서 수득한 제제(HA) 62 ㎖에 가한다. 상기와 같이 수득된 백신의 특징은 하기와 같다:
최종 포스페이트 농도: 20 mM
pH: 7.3
오스몰 농도: 578 mosm/㎏
상기 제제를 제제 P2라 칭하고 0.5 ㎖의 용량으로 분할한다.
병행하여, 2 개의 다른 2 가 조성물 P2' 및 P2"를 또한 제조하였으며, 이들은 더 이상 20 mM의 포스페이트를 함유하지 않고 각각 10 및 40 mM의 포스페이트를 함유하였다. 이를 위해서, 종에 따라 17.6 mM 또는 246 mM의 포스페이트 용액 10.6 ㎖을 가한다.
P2, P2' 및 P2" 조성물 중의 HA 및 Vi 성분의 반응 양상을 추가적인 조작 없이 조성물 중에서 또는 원심분리 후에 ELISA에 의해 이들 성분을 분석함으로써 즉시 조사하였다. 10 mM의 포스페이트에서 HA는 흡착된 채로 있었으나 Vi가 알루미나 겔 상으로 흡착된 반면, 40 mM의 포스페이트에서는 Vi는 더 이상 흡착되지 않았지만 HA가 부분적으로 탈착됨이 주목되었다. 20 mM의 포스페이트에서, 목적하는 조건들이 만족된다, 즉 HA는 흡착된 채로 있는 반면 Vi는 흡착되지 않는다.
후속적으로, P2 용량의 안정성을 30 개월 동안 5 ℃ ± 3 ℃에서 연구하였다. 전체 중에서 및 원심분리 후 상등액(알루미나 겔 상으로 흡착된 성분이 상기 겔과 함께 침전된다) 중에서 취한 면역화 용량 중의 Vi 폴리사카라이드의 항원성을 특히 ELISA에 의해 평가하였으며; 이는 또한 흡착되지 않은 Vi의 퍼센트를 확립시킬 수 있다.
간접적인 ELISA 방법을 사용한다. 분석하려는 Vi 항원을 플레이트의 바닥을 덮고 있는 항-Vi 항체와 마우스 항-Vi 항체 사이에 삽입시킨다. 비오티닐화된 항-마우스-IgG 항체를 첨가한 다음 양고추냉이 페록시다제-커플링된 비오티닐화된스트렙트아비딘 복합체를 첨가한다. 반응을 오르토페닐렌디아민 디클로라이드(OPD) 기질의 첨가에 의해 밝혀낸다. 상기 OPD의 분해로 인해 Vi 항원의 양에 비례하여 오렌지-갈색의 착색이 일어난다. 그의 강도를 분광 광도계 상에서 측정한다.
항-살모넬라 티피 혈청 100 ㎕를 96-웰 플레이트에 분배시킨다. 상기를 37 ℃에서 5 시간 동안 배양시키고 이어서 상기 플레이트를 비우고 0.05% 트윈을 함유하는 PBS(인산염 완충액)로 3 회 세척한다. 유리 부위를 PBS 중에서 희석된 분유 용액 200 ㎕를 첨가하여 포화시킨다. 배양을 37 ℃에서 1 시간 30 분 동안 수행하고 이어서 플레이트를 비우고 세척을 3 회 수행한다. 표준 백신의 일련의 중복 희석액을 표준 범위를 얻기 위해 제조한다. 분석하려는 백신의 용량 및 또한 비교 용량(눈금 범위의 확인을 가능하게 한다)을 적합하게 희석하고; 각 희석액 100 ㎕를 흡반에 분배하고 37 ℃에서 밤새 배양한다. 플레이트를 비우고 세척을 수행한다. 이어서 적합하게 희석된, 항-Vi 마우스 혈청 100 ㎕/흡반을 가한다. 이를 37 ℃에서 1 시간 동안 배양시키고 이어서 플레이트를 비우고 세척을 수행한다. 이어서 비오티닐화된 항-마우스 면역글로불린을 부착시킨다(적합한 희석액 100 ㎕/흡반). 이를 37 ℃에서 1 시간 동안 배양시키고 이어서 플레이트를 비우고 세척을 수행한다. 이어서 페록시다제-커플링된 비오티닐화된 스트렙트아비딘을 부착시킨다(적합한 희석액 100 ㎕/흡반). 이를 37 ℃에서 1 시간 동안 배양시키고 이어서 플레이트를 비우고 세척을 수행한다. 플레이트를 시트레이트 포스페이트 완충액(pH 5) 중의 1 ㎎/㎖의 OPD 용액 100 ㎕/흡반을 가함으로써 전개시킨다. 이를 암실에서 주변 온도에서 30 분간 배양시킨 후에 상기 흡반에 2N 황산 100 ㎕를 가한다. 플레이트를 492 ㎚에서 분광광도계 상에서 판독한다. 농도의 함수로서 흡광도의 표준 곡선을 확립시킨다. 분석된 각 희석액의 역가를 표준 곡선에 대해 계산하고 ng/㎖로 나타낸다. 분석된 각 면역화 용량에 대한 평균 역가를 수득하기 위해서, 모든 희석액에 대해 수득된 역가들의 평균을 계산한다. 역가를 ㎍/용량으로 제공한다.
원심 분리 후 상등액 중에 존재하는 Vi 폴리사카라이드 O-아세틸의 양을 또한 측정하였다. 상기 O-아세틸을 하이드록실아민을 사용하는 비색측정법에 의해 적정한다(Hestrin S.J. Biol. Chim. (1949) 180:249). 알칼리성 매질 중의 하이드록실아민은 에스테르와 하이드록삼산을 형성하고, 이는 제 2 철 염의 존재 하에서 갈색 착색을 제공하며, 그의 강도를 540 ㎚에서 분광광도계 상에서 측정한다.
동일한 연구를 P2와 동일한 방식으로 제조된 제제 P1이라 칭하는 제제에 대해서 병행 수행하였으며, 이때 유일한 차이는 2 가 백신의 제조 시에 포스페이트를 첨가하지 않는 것이다. 이 경우에, Vi 성분은 알루미나 겔 상으로 바로 흡착되며 P2의 경우 원심 분리 후 분석을 위해 상기를 사전에 탈착시켜야 한다. 이러한 탈착은 매질의 pH와 이온 강도를 변경시킴으로써 성취된다. 원심분리 후, 상기 알루미나 겔을 37 ℃에서 6 시간 동안 150 mM 삼나트륨 시트레이트 용액과 접촉시킨다. 이어서 상기 혼합물을 Vi 성분이 발견되는 상등액을 수거하기 위해 원심분리시킨다.
결과를 하기 표 I에 나타낸다.
| 5 ℃ | T0 | 3개월 | 6개월 | 9개월 | 12개월 | 18개월 | 24개월 | 30개월 | ||
| 전체 백신 중의 Vi | Vi ELISA(㎍/용량) | P2 | 23.6 | 25.5 | 21.7 | 21.3 | 18.5 | 23.7 | 24.3 | 26.5 |
| P1 | 24.4 | 23.3 | 22.2 | 19.8 | 17.9 | 20.5 | 18.6 | 19.3 | ||
| 원심분리 후 상등액 중의 Vi | Vi ELISA(㎍/용량) | P2 | 24.3 | 26 | 23.1 | 21.8 | 17.9 | 25 | 21.9 | 25.8 |
| P1 | 21 | 16.9 | 16.5 | 15.4 | 12 | 14.7 | 21.8 | 15.7 | ||
| O-아세틸(μ몰/용량) | P2 | 0.127 | 0.148 | 0.116 | 0.117 | 0.130 | 0.134 | 0.095 | 0.143 | |
| P1 | 0.081 | 0.056 | 0.055 | 0.055 | 0.061 | 0.057 | 0.090 | 0.054 | ||
| 폴리사카라이드(㎍/용량) | P2 | 32.5 | 30.5 | 27.6 | 31 | 30.4 | 29.1 | 31.7 | 29.3 | |
| P1 | 20.8 | 22 | 15.6 | 16.2 | 18.5 | 16.5 | 17 | 18.4 | ||
| P1 중의 Vi의 탈착% | 86% | 72% | 74% | 78% | 67% | 72% | 63% | 81.6% |
P2 제형의 안정성을 또한 25 ℃ ± 2 ℃에서 6 개월 및 37 ℃ ± 3 ℃에서 3개월동안 연구하였다. 결과를 하기 표 II 및 III에 나타낸다.
| 25 ℃ | T0 | 1개월 | 3개월 | 6개월 | ||
| 전체 백신 중의 Vi | Vi ELISA(㎍/용량) | P2 | 23.6 | 23.6 | 21.7 | 20.6 |
| P1 | 24.4 | 19.6 | 11.3 | 7.4 | ||
| 원심분리 후 상등액 중의 Vi | Vi ELISA(㎍/용량) | P2 | 24.3 | 25.5 | 22.6 | 20.1 |
| P1 | 21 | 15 | 10.3 | 6.3 | ||
| O-아세틸(μ몰/용량) | P2 | 0.127 | 0.130 | 0.103 | 0.137 | |
| P1 | 0.081 | 0.053 | 0.041 | 0.029 | ||
| 폴리사카라이드(㎍/용량) | P2 | 32.5 | 31.6 | 25.5 | 27.2 | |
| P1 | 20.8 | 17.3 | 10.3 | 6.3 | ||
| P1 중의 Vi의 탈착% | 86% | 77% | 91% | 85% |
| 37 ℃ | T0 | 1개월 | 3개월 | ||
| 전체 백신 중의 Vi | Vi ELISA(㎍/용량) | P2 | 23.6 | 24.1 | 21 |
| P1 | 24.4 | 12.7 | 5.6 | ||
| 원심분리 후 상등액 중의 Vi | Vi ELISA(㎍/용량) | P2 | 24.3 | 25.5 | 21.1 |
| P1 | 21 | 9.9 | 4.7 | ||
| O-아세틸(μ몰/용량) | P2 | 0.127 | 0.143 | 0.104 | |
| P1 | 0.081 | 0.050 | 0.026 | ||
| 폴리사카라이드(㎍/용량) | P2 | 32.5 | 36 | 22.5 | |
| P1 | 20.8 | 15.4 | 9.9 | ||
| P1 중의 Vi의 탈착% | 86% | 78% | 84% |
Claims (8)
- (i) 수산기를 포함하는 알루미늄 화합물에 의해 보강된 제 1 수가, (ii) 하나 이상의 O-아세틸 그룹을 포함하는 세균 캡슐에 든 폴리사카라이드를 함유하는 제 2 수가 및 (iii) 포스페이트, 시트레이트 또는 카보네이트 이온을 포함하는 면역화 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 제 1 수가가 A형 간염 수가인 면역화 조성물.
- 제 2 항에 있어서, A형 간염 수가가 불활성화된 A형 간염 바이러스로 이루어진 면역화 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 수가가 살모넬라 티피 캡슐에 든 Vi 폴리사카라이드로 이루어진 장티푸스 수가인 면역화 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 장티푸스 수가가 24 개월 이상 동안 안정한 항원 역가를갖는 면역화 조성물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 수가가 수산화 알루미늄 또는 알루미늄 하이드록시포스페이트인 알루미늄 화합물에 의해 보강된 조성물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 수가가 알루미늄 화합물 상으로의 흡착에 의해 보강된 조성물.
- (i) 포스페이트, 시트레이트 또는 카보네이트 이온을 수산기를 포함하는 알루미늄 화합물에 의해 보강된 제 1 수가를 함유하는 제제에 가하고;(ii) (i)에서 수득된 제제를 하나 이상의 O-아세틸 그룹을 포함하는 세균 캡슐에 든 폴리사카라이드로 이루어진 제 2 수가를 함유하는 제제와 혼합함에 따른 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 면역화 조성물의 제조 방법.
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|---|---|---|---|
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