ES2284940T5 - Composición de vacuna que comprende al menos dos valencias, una coadyuvada, y la otra no - Google Patents
Composición de vacuna que comprende al menos dos valencias, una coadyuvada, y la otra no Download PDFInfo
- Publication number
- ES2284940T5 ES2284940T5 ES02779603T ES02779603T ES2284940T5 ES 2284940 T5 ES2284940 T5 ES 2284940T5 ES 02779603 T ES02779603 T ES 02779603T ES 02779603 T ES02779603 T ES 02779603T ES 2284940 T5 ES2284940 T5 ES 2284940T5
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- valence
- phosphate
- polysaccharide
- aluminum
- vaccine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 29
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 29
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 26
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- -1 aluminum compound Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 10
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical group [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 19
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 16
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 claims description 12
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 claims description 12
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 8
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 claims description 8
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 claims description 3
- 229940047712 aluminum hydroxyphosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 14
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 7
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124929 TYPHIM Vi Drugs 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 2
- 229940031416 bivalent vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGNXVBOIDPPRJJ-PSASIEDQSA-N 1-[(1r,6r)-9-azabicyclo[4.2.1]non-4-en-5-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CCC[C@@H]2CC[C@H]1N2 SGNXVBOIDPPRJJ-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 229940124914 Havrix Drugs 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003948 anatoxin Substances 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 231100000628 reference dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/025—Enterobacteriales, e.g. Enterobacter
- A61K39/0275—Salmonella
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/32011—Picornaviridae
- C12N2770/32411—Hepatovirus, i.e. hepatitis A virus
- C12N2770/32434—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Una composición de vacuna que comprende (i) una primera valencia coadyuvada con un compuesto de aluminio que comprende iones hidroxilo (ii) una segunda vacuna que contiene un polisacárido de cápsula bacteriana que comprende uno o más grupos O-acetilo y (iii) iones fosfato, citrato o carbonato.
Description
Composición de vacuna que comprende al menos dos valencias, una coadyuvada, y la otra no
La presente invención tiene particularmente por objeto una composición de vacuna bivalente Hepatitis A / Fiebre tifoidea (HA-Vi) estabilizada en la que la valencia Vi conserva su poder inmunogénico durante al menos 5 aproximadamente 24 meses.
La hepatitis A y la fiebre tifoidea son dos enfermedades para las que se dispone ya de vacuna. Estas dos enfermedades se encuentran en regiones del globo donde las condiciones de higiene están lejos de ser óptimas. En la medida en que los respectivos agentes infecciosos tienen en común la misma vía de transmisión (vía oral-fecal) y en la medida en que las zonas endémicas de estas enfermedades se solapan ampliamente, parece interesante combinar las dos valencias en un mismo producto. En particular, se comprenderá fácilmente que, en la gama de las vacunas del viajero, una combinación HA-Vi sea más atractiva que las dos vacunas monovalentes HA y Vi que deben ser suministradas separadamente.
Ya se han realizado estudios con el fin de verificar que las valencias HA y Vi son compatibles especialmente en términos de inocuidad, poder inmunogénico y de estabilidad. Estos estudios utilizan combinaciones HA-Vi
15 preparadas a partir de las vacunas monovalentes que ya existen en el mercado; son esencialmente dos : por una parte, los estudios realizados combinando las monovalentes Havrix™ (HA) y Typherix™ (Vi) producidas por SmithKline Beecham Biologicals (Rixensart, Bélgica) y por otra parte los estudios realizados combinando las monovalentes Avaxim™ (HA) y Typhim Vi™ (Vi) producidas por Aventis Pasteur (Lyon, Francia).
En las dos series de estudios, la vacuna monovalente HA está constituida por el virus de la hepatitis A inactivado y adsorbido sobre hidróxido de aluminio. De igual forma, la vacuna monovalente de la fiebre tifoidea está constituida por el polisacárido de la cápsula de Salmonella typhi que permanece no coadyuvada. Por último, las combinaciones bivalentes se producen de manera idéntica, mezclando simplemente las vacunas monovalentes correspondientes (estas vacunas monovalentes se comercializan en forma líquida). Así, una dosis de Avaxim™ y una dosis de Typhim Vi™ se mezclan juntas para dar una dosis de la combinación bivalente HA-Vi.
25 Las dos series de estudios se han realizado con combinaciones constituidas menos de veinte meses antes de que sean realizadas las inyecciones en el marco de los ensayos clínicos. Estos estudios han mostrado que las combinaciones bivalentes eran equivalentes a las monovalentes correspondientes, especialmente en términos de poder inmunogénico. Así, la combinación bivalente de SmithKline Beecham Biologicals ha satisfecho las exigencias de las autoridades de Gran Bretaña y ha recibido ya una autorización para la comercialización en ese país. Esta autorización tiene sin embargo por contra una fecha de caducidad establecida de 12 meses después de la fabricación.
En el campo de las vacunas, una fecha e caducidad de 12 meses no puede considerarse suficiente, teniendo en cuenta especialmente el tiempo necesario para los controles de los lotes antes de la distribución. Una fecha de caducidad establecida de 24 o, mejor aún, de 36 meses facilita enormemente la comercialización de los lotes.
35 Ahora bien, en el caso de las combinaciones HA-Vi, la solicitante se ha dado cuenta de que, más allá de 16-18 meses después de la fecha de fabricación, la valencia Vi perdía progresivamente su poder inmunogénico y ha emitido una hipótesis sobre el origen de esta inestabilidad. En efecto, los grupos O-acetilo del polisacárido Vi que son característicos de la inmunogenicidad de Vi, se hidrolizan en el tiempo, sobre todo en condiciones alcalinas. Esta hidrólisis se considera responsable de la disminución del poder inmunogénico del polisacárido Vi y sería debido a la adsorción del componente Vi sobre el hidróxido de aluminio que está presente en la combinación bivalente como coadyuvante de la valencia HA. La valencia Vi se adsorbe inmediatamente sobre le gel de aluminio una vez que las valencias monovalentes se mezcla una con otra. Esta adsorción entraña mantener el polisacárido Vi en un ambiente alcalino. En efecto, estando cargado positivamente el hidróxido de aluminio, atrae los iones OH- del medio, lo que ocasiona un aumento del pH en el microentorno del gel de aluminio donde se encuentra el Vi tras su
45 adsorción. La hidrólisis de los O-acetilo en lo que a ella se refiere es un fenómeno muy lento cuyos efectos son realmente perceptibles al cabo de 16 - 18 meses aproximadamente.
No sólo la solicitante ha puesto en evidencia el problema de la inestabilidad de la valencia Vi a lo largo del tiempo, sino que propone una solución que consiste en añadir a la combinación bivalente un anión tal como un ion fosfato o citrato que impida la adsorción de la valencia Vi sobre el aluminio mientras se mantiene la valencia HA en forma coadyuvada.
Por lo tanto, en su enseñanza más general, la invención se refiere a una composición de vacuna que comprende al menos dos valencias; (i) una primera valencia que es la valencia hepatitis A y que está coadyuvada con hidróxido de aluminio y (ii) una segunda valencia que es la valencia fiebre tifoidea constituida por el polisacárido Vi de la cápsula de Salmonella typhi, que contiene un polisacárido de cápsula bacteriana que comprende uno o dos grupos O-acetilo
55 y que no está adsorbida sobre hidróxido de aluminio gracias a lo cual la primera valencia está coadyuvada, debido a la presencia de un compuesto adicional que sirve para impedir la adsorción de la segunda valencia sobre el hidróxido de aluminio, sin perturbar la adsorción de la primera valencia.
Según un modo de realización ventajoso, la adsorción de la segunda valencia está impedida por la presencia de un compuesto aniónico protector siempre que presente todas las garantías de seguridad necesarias para una utilización con fines de vacunación. Este compuesto protector es un fosfato, un citrato o también un carbonato. También es posible utilizar una combinación de diferentes aniones, por ejemplo, una combinación de iones fosfato y citrato. A título indicativo, es preciso que los iones fosfato puedan ser especialmente aportados por una solución que contiene fosfato monopotásico, fosfato disódico y cloruro de sodio.
El uso de un compuesto protector permite especialmente estabilizar la actividad antigénica de la segunda valencia durante un tiempo prolongado (24 meses o más), con preferencia durante la conservación a temperatura normal de almacenamiento o más elevada (v.g. 37°C). La estabilidad de la actividad inmunogénica se puede estimar por técnicas diversas midiendo esta actividad en el momento en que la composición se fabrica y después efectuando medidas idénticas a lo largo del tiempo, o al menos 24 meses después de la fecha de fabricación, y comparando los resultados obtenidos. Cuando los datos numéricos no han demostrado ser estadísticamente diferentes entre sí, se debe considerar que la actividad inmunogénica es estable. El título de la actividad inmunogénica de un antígeno se puede determinar por la técnica ELISA, en uso corriente en el campo de las vacunas.
La valencia hepatitis A puede estar constituida por el virus HA inactivado.
La segunda valencia, por definición, está constituida por el polisacárido Vi de la cápsula de Salmonella typhi, conjugado o no, que contiene dentro de su unidad repretida uno o dos grupos O-acetilos.
Por «polisacárido de cápsula bacteriana» se entiende un polisacárido constituido por encadenamiento de la unidad que se repite característica de un polisacárido de cápsula, cualquiera que sea su tamaño e independientemente de la modificación anexa. La unidad que se repite de un polisacárido que entra en la composición según la invención, comprende necesariamente al menos un grupo O-acetilo.
Para los fines de la presente invención, el polisacárido puede obtenerse en forma purificada a partir de la bacteria de origen según técnicas completamente convencionales. Según las necesidades, el polisacárido puede estar (i) fragmentado o no fragmentado y (ii) conjugado o no conjugado con un polipéptido portador tal como la anatoxina diftérica o tetánica.
En un contexto más específico, la invención tiene por objeto una composición de vacuna que comprende
(i) la valencia de HA coadyuvada con hidróxido de aluminio, (ii) la valencia de fiebre tifoidea constituida por polisacárido de Vi, composición en la que la valencia de Vi no está adsorbida sobre hidróxido de aluminio, y
(iii) iones fosfato, citrato o carbonato; en cantidad suficiente para impedir la adsorción de la valencia fiebre tifoidea, manteniendo la primera valencia en forma de coadyuvante.
Para los fines de la presente invención, la primera valencia puede ser coadyuvada bien por precipitación con hidróxido de aluminio, o bien por adsorción sobre hidróxido de aluminio.
El hidróxido de aluminio que sirve para coadyuvar la primera valencia puede ser hidróxido de aluminio puro (es decir un compuesto de aluminio que comprende iones Al3+ y iones hidroxilo) o cualquier hidróxido de aluminio conocido por el mismo nombre aunque desde el punto de vista químico no esté constituido exclusivamente por hidróxido de aluminio. Así, puede tratarse de compuestos mixtos de aluminio tales como los designados por el nombre de hidroxifosfato de aluminio o hidroxisulfato de aluminio. De manera general, se puede tratar de cualquier compuesto de aluminio que comprenda especialmente iones hidroxilo. A modo de ilustración, se cita el hidróxido de aluminio Alhydrogel™ comercializado por la firma Superfos Biosector.
Los iones fosfato, citrato o carbonato (compuesto protector) deben añadirse en cantidad suficiente para impedir la adsorción de la segunda valencia mientras se mantiene la primera valencia en forma coadyuvada. Esta cantidad depende de diversos factores, entre ellos la cantidad y la naturaleza de la primera valencia, su modo de coadyuvación, la cantidad y la naturaleza del hidróxido de aluminio y la cantidad de la segunda valencia. El experto en la técnica familiarizado con el campo de las vacunas está perfectamente capacitado para tener en cuenta estos requisitos a fin de determinar la cantidad apropiada de compuesto que impide la adsorción de la segunda valencia una vez que los demás factores han sido establecidos, de tal suerte que el hidróxido de aluminio sea saturado por los iones fosfato mientras se mantiene la primera valencia en forma coadyuvada.
Sin embargo, es preciso que las vacunas comerciales contengan de manera habitual de 0,6 a 1,5 mg de aluminio / ml. En las vacunas comercializadas de HepA, el gel de aluminio, presente a dosis convencionales (expresado en cantidad de aluminio), se encuentra ampliamente en exceso respecto del antígeno de la HepA en la medida en que los sitios de adsorción del gel de aluminio están lejos de estar saturados. Así, en la práctica, sólo la cantidad de aluminio parece ser determinante para establecer la cantidad de compuesto protector que debe estar presente.
Para una composición según la invención que contiene 0,3 mg de aluminio en forma de hidróxido de aluminio y en un volumen de 0,5 ml, conviene añadir iones fosfato en concentración aproximadamente 20 mM. Si la dosis de aluminio es el doble para ese mismo volumen, conviene añadir el doble de concentración de iones fosfato, es decir 40 mM. Pero para una composición según la invención que contiene 0,6 mg de aluminio en un volumen de 1 ml, es
suficiente una concentración 20 mM de iones fosfato.
A modo de ilustración, se indica que una vacuna bivalente según la invención puede contener en un volumen de 0,5 ml, (i) 160 unidades antigénicas o 1440 unidades ELISA de virus de la hepatitis A inactivados adsorbidos sobre (ii) hidróxido de aluminio que contiene 0,3 mg de aluminio ; (iii) 0,025 mg de polisacárido Vi ; y (iv) una concentración 20 mM de iones fosfato.
Las unidades antigénicas y las unidades ELISA citadas más arriba son, respectivamente, unidades establecidas con ayuda de ensayos ELISA de referencia apropiados para las firmas Aventis Pasteur y SmithKline Beecham Biologicals (van Hoecke et al, J. Travel. Med. (1998) 5 : 116 y André et al, en Prog. Med. Virol., Melnick JL Ed, Basel, Karger (1990) 37 : 72). No puede hacerse de otra manera puesto que no existe ninguna referencia normalizada internacional para la vacuna de HepA.
Una composición según la invención está ventajosamente en forma líquida y una dosis de vacuna se formula ventajosamente en un volumen comprendido entre 0,5 y 1 ml, ambos incluidos.
Una composición según la invención se puede realizar:
- (i)
- añadiendo iones fosfato, citrato o carbonato a una preparación que contiene una valencia distinta de la valencia de fiebre tifoidea, coadyuvada por hidróxido de aluminio; y
- (ii)
- mezclando la preparación obtenida en el punto (i) con una preparación que contiene la valencia de fiebre tifoidea; procedimiento en el que la primera valencia es la hepatitis A, la valencia de fiebre tifoidea está constituida por el polisacárido Vi de Salmonella typhi, y los iones fosfato, citrato o carbonato se añaden en cantidad suficiente para impedir la adsorción de la segunda valencia, manteniendo la primera valencia en forma de coadyuvante.
Ejemplo : Preparación de una composición HA Vi según la invención
A - Preparación del componente HA adsorbido
99 ml de un lote de virus HA inactivado cuyo título antigénico es de 885 U ELISA/ml se mezclan con 5,94 ml de 2fenoxi-etanol al 25 %. La homogeneización se lleva a cabo durante 15 min y después la preparación se filtra sobre Millipak 40 MPGL 04SH2. Después de la filtración se obtienen 95 ml de una preparación con un título de 835 U ELISA/ml.
A esta preparación, se añaden 47,5 ml de un gel de alúmina que contiene 3,14 mg de aluminio / ml. Se completa con 48 ml de PBS (tampón fosfato) 40 mM. Se agita durante una noche a 5°C (18 h) para que el componente HA se adsorba sobre el gel de alúmina. El pH es de 7,28.
B - Preparación de una solución de polisacárido Vi concentrado 10 veces
Se prepara un polvo de polisacárido Vi según el método de Gotschlich et al, Prog. Immunobiol. Standard (1972) 5 :
485. En un matraz de 30 ml que contiene 16,64 mg de Vi (9,5 g% de humedad residual, es decir 15,06 mg de peso seco), se vierten poco a poco 25,1 ml de agua destilada preparada para inyección (ppi), con agitación continua. Se deja proseguir la agitación durante 24 h a 5°C con el fin de obtener la disolución completa del polisacárido. Esta preparación se filtra sobre un filtro Millex 0,22 µm GV SLGV 025. El filtro se lava con 5 ml de agua destilada ppi. El volumen final es, por tanto, de 30,1 ml.
C - Preparación de vacuna bivalente de HAVi
A 62 ml de la preparación obtenida en el punto A (HA), se añaden 10,6 ml de una solución de fosfato 94 mM, y después 8,1 ml de la preparación obtenida en el punto B (Vi). Las características de la vacuna así obtenida son las siguientes:
Concentración final en fosfato: 20 mM
pH : 7,3
Osmolaridad: 578 mosm / kg
Esta preparación, llamada preparación P2, se reparte a continuación en dosis de 0,5 ml.
En paralelo se han preparado también otras dos composiciones bivalentes P2' y P2" que no contienen 20 mM de fosfato, sino, respectivamente, 10 y 40 mM de fosfato. Para hacer esto, se añaden 10,6 ml de una solución de fosfato 17,6 mM o 246 mM según la especie.
El comportamiento de los componentes HA y Vi en las composiciones P2, P2' y P2" se ha estudiado inmediatamente dosificando estos componentes por ELISA en las composiciones tal cuales o después de centrifugarlas. Se ha constatado que a 10 mM de fosfato, el HA permanecía adsorbido pero Vi se adsorbía sobre el gel de alúmina
mientras que a 40 mM de fosfato el Vi no se adsorbía más pero el HA se desorbía parcialmente. A 20 mM de fosfato, se cumplen las condiciones buscadas: el HA permanece adsorbido mientras que el Vi no se adsorbe.
A continuación, se ha estudiado la estabilidad de las dosis a 5°C ± 3°C durante 30 meses. Se ha evaluado especialmente por ELISA la capacidad antigénica del polisacárido Vi en las dosis de vacunas tomadas en su integridad y en el sobrenadante después de la centrifugación (el componente adsorbido sobre el gen de alúmina sedimenta con el gel) ; ello permite además establecer el porcentaje de Vi no adsorbido.
El ELISA se lleva a cabo por el método indirecto. El antígeno Vi que se ha de dosificar se pone intercalado entre anticuerpos anti-Vi que tapizan el fondo de una placa y anticuerpos anti-Vi de ratón. Se añade un anticuerpo anti IgG de ratón biotinilado, y después el complejo de estreptavidina biotinilado se acopla a peroxidasa de rábano. La reacción se revela por adición de sustrato dihidrocloruro de orto-fenilendiamina (OPD). La degradación de OPD se traduce por una coloración naranja oscura proporcional a la cantidad de antígeno Vi. Su intensidad se mide espectrofotométricamente.
En placas de 96 pocillos, se reparten 100 µl de suero anti Salmonella typhi. Se deja incubar 5 h a 37°C y después se vacía la placa y se efectúan 3 lavados en PBS (tampón fosfato) Tween al 0,05 %. Los sitios libres se saturan añadiendo 200 µl de una solución de leche en polvo diluida en PBS. Se incuba durante 1 h 30 min a 37°C y después se vacía la placa y se efectúan 3 lavados. Se preparan diluciones en serie al doble de una vacuna patrón para obtener una gama patrón. Las dosis de vacuna que se van a valorar así como una dosis de referencia (que permite verificar la gama de patronaje) se diluyen de manera apropiada; se reparten 100 µl de cada dilución en las cúpulas y se deja incubar durante una noche a 37°C. Se vacía la placa y se procede con los lavados. A continuación, se añaden 100 µl por cúpula de un suero de ratón anti-Vi diluido de manera apropiada. Se deja incubar durante 1 h a 37°C y seguidamente se vacía la placa y se procede con los lavados. Luego se fijan las anti-immunoglobinas de ratón biotiniladas (100 µl por cúpula de una dilución apropiada). Se deja incubar durante 1 h a 37°C y seguidamente se vacía la placa y se procede con los lavados. Entonces se fija la estreptavidina biotinilada acoplada a la peroxidasa (100 µl por cúpula de una dilución apropiada). Se deja incubar durante 1 h a 37°C y seguidamente se vacía la placa y se procede con los lavados. Se revela la placa añadiendo 100 µl por cúpula de una solución de OPD a 1 mg/ml en tampón citrato fosfato pH 5. Se deja incubar 30 min a temperatura ambiente en la oscuridad antes de añadir 100 µl de ácido sulfúrico 2 N en las cúpulas. La lectura de la placa se efectúa espectrofotométricamente a 492 nm. Se establece la curva patrón de la adsorbancia en función de la concentración. El título de cada una de las diluciones ensayadas se calcula en relación con la curva patrón y se expresa en ng/ml. Para obtener el título medio de cada dosis de vacuna ensayada se hace la media de títulos obtenidos con el conjunto de diluciones. El título se da en µg/dosis.
Se mide también la cantidad de O-acetilos del polisacárido Vi presente en el sobrenadante, después de la centrifugación.Los O-acetilos se titulan por un método colorimétrico utilizando hidroxilamina (Hestrin S. J. Biol. Chim. (1949) 180 : 249). La hidroxilamina en medio alcalino forma con los ésteres un ácido hidroxámico que, en presencia de sal férrica da una coloración marrón cuya intensidad se mide espectrofotométricamente a 540 nm.
Se realiza en paralelo un estudio idéntico con una preparación llamada preparación P1, preparada de la misma manera que P2, con la única diferencia de que no se añade fosfato en el momento de la constitución de la vacuna bivalente. En este caso, el componente Vi se adsorbe inmediatamente sobre el gel de alúmina y para realizar su dosificación después de la centrifugación, como para P2, conviene desorberlo previamente. Esta desorción se obtiene por modificación del pH y de la fuerza iónica del medio. Después de la centrifugación, el gel de alúmina se pone en contacto con una solución de citrato trisódico 150 mM durante 6 h a 37ºC. Después se centrifuga para recuperar el sobrenadante, donde se encuentra el componente Vi.
Los resultados se presentan en la tabla I siguiente.
TABLA I
- 5°C
- T 0 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses 18 meses 24 meses 30 meses
- Vi en la vacuna entera
- Vi ELISA (µg/dosis) P2 23,6 25,5 21,7 21,3 18,5 23,7 24,3 26,5
- P1
- 24,4 23,3 22,2 19,8 17,9 20,5 18,6 19, 3
- Vi en el sobrenadante después dela centrifugación
- Vi ELISA (µg/dosis) P2 24,3 26 23,1 21,8 17,9 25 21,9 25,8
- P1
- 21 16,9 16,5 15,4 12 14,7 21,8 15,7
- O-acetilos (µmol/dosis)
- P2 0,127 0,148 0,116 0,117 0,130 0,134 0,095 0,143
- P1
- 0,081 0,056 0,055 0,055 0,061 0,057 0,090 0,054
- polisacáridos (µg/dosis)
- P2 32,5 30,5 27,6 31 30,4 29,1 31,7 29,3
- P1
- 20,8 22 15,6 16,2 18,5 16,5 17 18,4
- % de desorción de Vi en P1
- 86 % 72 % 74 % 78 % 67 % 72 % 63 % 81,6 %
La estabilidad de la formulación P2 ha sido estudiada también a 25°C ± 2°C durante 6 meses y a 37°C ± 3°C durante 3 meses. Los resultados se presentan en las Tablas II y III siguientes.
Tabla II
- 25°C
- T 0 1 mes 3 meses 6 meses
- Vi en la vacuna entera
- Vi ELISA (µg/dosis) P2 23,6 23,6 21,7 20,6
- P1
- 24,4 19,6 11,3 7,4
- Vi en el sobrenadante después de la centrifugación
- Vi ELISA (µg/dosis) P2 24,3 25,5 22,6 20,1
- P1
- 21 15 10,3 6,3
- O-acetilos (µmol/dosis)
- P2 0,127 0,130 0,103 0,137
- P1
- 0,081 0,053 0,041 0,029
- polisacáridos (µg/dosis)
- P2 32,5 31,6 25,5 27,2
- P1
- 20,8 17,3 10,3 6,3
- % de desorción de Vi en P1
- 86 % 77 % 91 % 85 %
Tabla III
- 37°C
- T 0 1 mes 3 meses
- Vi en la vacuna entera
- Vi ELISA (µg/dosis) P2 23,6 24,1 21
- P1
- 24,4 12,7 5,6
- Vi en el sobrenadante después de la centrifugación
- Vi ELISA (µg/dosis) P2 24,3 25,5 21,1
- P1
- 21 9,9 4,7
- O-acetilos (µmol/dosis)
- P2 0,127 0,143 0,104
- P1
- 0,081 0,050 0,026
- polisacáridos (µg/dosis)
- P2 32,5 36 22,5
- P1
- 20,8 15,4 9,9
- % de desorción de Vi en P1
- 86 % 78 % 84 %
Claims (5)
- REIVINDICACIONES1. Una composición de vacuna que comprende (i) una primera valencia coadyuvada con un compuesto de aluminio que comprende iones hidróxido (ii) una segunda vacuna que contiene un polisacárido de cápsula bacteriana que comprende uno o más grupos O-acetilo y (iii) iones fosfato, citrato o carbonato, en cantidad5 suficiente para impedir la adsorción de la segunda valencia, manteniendo la primera valencia en forma de coadyuvante; composición en la que la primera valencia es la valencia hepatitis A y la segunda valencia es la valencia fiebre tifoidea, que está constituida por el polisacárido Vi de la cápsula de Salmonella typhi.
- 2. Una composición de vacuna según la reivindicación 1, en la que la valencia de hepatitis A está constituida por virus de la hepatitis A inactivado.10 3. Una composición de vacuna según la reivindicación 2, en la que la valencia de fiebre tifoidea posee un título antigénico estable durante al menos 24 meses.
- 4. Una composición según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la primera valencia está coadyuvada por un compuesto de aluminio que es hidróxido de aluminio o hidroxifosfato de aluminio.
- 5. Una composición según una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la primera valencia esta coadyuvada 15 por adsorción sobre un compuesto de aluminio.
- 6. Un procedimiento de fabricación de una composición de vacuna según una de las reivindicaciones 1 a 5, según el que:(i) se añaden iones fosfato, citrato o carbonato a una preparación que contiene una primera valencia coadyuvada por un compuesto de aluminio que comprende iones hidróxido; y20 (ii) se mezcla la preparación obtenida en el punto (i) con una preparación que contiene una segunda valencia constituida por un polisacárido de cápsula bacteriana que comprende uno o más grupos O-acetilos; procedimiento en el que la primera valencia es la hepatitis A, la segunda valencia es la valencia fiebre tifoidea, que está constituida por el polisacárido Vi de Salmonella typhi, y los iones fosfato, citrato o carbonato se añaden en cantidad suficiente para impedir la adsorción de la segunda valencia, manteniendo la primera valencia en forma de coadyuvante.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0110573 | 2001-08-08 | ||
| FR0110573A FR2828406B1 (fr) | 2001-08-08 | 2001-08-08 | Composition vaccinale bivalente havi |
| PCT/FR2002/002770 WO2003013600A1 (fr) | 2001-08-08 | 2002-07-31 | Composition vaccinale comprenant au moins deux valances, l'une adjuvantee, l'autre pas |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2284940T3 ES2284940T3 (es) | 2007-11-16 |
| ES2284940T5 true ES2284940T5 (es) | 2012-07-02 |
Family
ID=8866367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02779603T Expired - Lifetime ES2284940T5 (es) | 2001-08-08 | 2002-07-31 | Composición de vacuna que comprende al menos dos valencias, una coadyuvada, y la otra no |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7404960B2 (es) |
| EP (1) | EP1416958B2 (es) |
| JP (1) | JP4221291B2 (es) |
| KR (1) | KR100881703B1 (es) |
| CN (1) | CN1282486C (es) |
| AT (1) | ATE357929T1 (es) |
| AU (1) | AU2002342949B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0211151B8 (es) |
| CA (1) | CA2455406C (es) |
| CY (1) | CY1107619T1 (es) |
| DE (1) | DE60219177T3 (es) |
| DK (1) | DK1416958T4 (es) |
| ES (1) | ES2284940T5 (es) |
| FR (1) | FR2828406B1 (es) |
| HU (1) | HU228216B1 (es) |
| IL (2) | IL159519A0 (es) |
| MX (1) | MXPA04001125A (es) |
| NZ (1) | NZ530727A (es) |
| PL (1) | PL215134B1 (es) |
| PT (1) | PT1416958E (es) |
| WO (1) | WO2003013600A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200400022B (es) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2464522C (en) | 2004-04-15 | 2011-11-15 | Eng-Hong Lee | Soft gel delivery system for treating poultry |
| ES2387582T3 (es) * | 2006-09-07 | 2012-09-26 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vacuna de combinación con cantidades reducidas del antígeno del virus de la polio |
| KR101101901B1 (ko) * | 2009-01-30 | 2012-01-02 | 주식회사 리노 | 주방용 선반 |
| AU2010227219B2 (en) | 2009-03-24 | 2014-02-27 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Adjuvanting meningococcal factor H binding protein |
| CN102526724B (zh) * | 2011-01-14 | 2015-07-22 | 四川大学 | 氢氧化铝凝胶-多糖复合免疫佐剂及其制备方法和用途 |
| FR2985663B1 (fr) | 2012-01-17 | 2015-03-27 | Sanofi Pasteur | Procede de formulation d'un vaccin contenant au moins deux antigenes susceptibles de s'adsorber sur de l'oxy hydroxyde d'aluminium |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2734484B1 (fr) * | 1995-05-24 | 1997-06-27 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Composition vaccinale liquide et procede de fabrication |
| GB9806456D0 (en) * | 1998-03-25 | 1998-05-27 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| EP1107787B1 (en) * | 1998-08-28 | 2003-05-14 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Salmonella typhi vaccine compositions |
| US6585973B1 (en) * | 1998-10-29 | 2003-07-01 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Method for preparing solid phase conjugated vaccine |
| GB9909077D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compositions |
-
2001
- 2001-08-08 FR FR0110573A patent/FR2828406B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-31 DE DE60219177T patent/DE60219177T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-31 ES ES02779603T patent/ES2284940T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-31 NZ NZ530727A patent/NZ530727A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-31 WO PCT/FR2002/002770 patent/WO2003013600A1/fr active IP Right Grant
- 2002-07-31 CN CNB028156455A patent/CN1282486C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-31 MX MXPA04001125A patent/MXPA04001125A/es active IP Right Grant
- 2002-07-31 IL IL15951902A patent/IL159519A0/xx unknown
- 2002-07-31 CA CA2455406A patent/CA2455406C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-31 HU HU0401182A patent/HU228216B1/hu unknown
- 2002-07-31 DK DK02779603.6T patent/DK1416958T4/da active
- 2002-07-31 PL PL367904A patent/PL215134B1/pl unknown
- 2002-07-31 PT PT02779603T patent/PT1416958E/pt unknown
- 2002-07-31 AT AT02779603T patent/ATE357929T1/de active
- 2002-07-31 BR BR0211151-9 patent/BRPI0211151B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-31 JP JP2003518604A patent/JP4221291B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-31 KR KR1020047001923A patent/KR100881703B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-31 US US10/485,748 patent/US7404960B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-31 AU AU2002342949A patent/AU2002342949B2/en not_active Expired
- 2002-07-31 EP EP02779603A patent/EP1416958B2/fr not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-12-22 IL IL159519A patent/IL159519A/en unknown
-
2004
- 2004-01-05 ZA ZA200400022A patent/ZA200400022B/en unknown
-
2007
- 2007-04-16 CY CY20071100521T patent/CY1107619T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2647882T3 (es) | Compuestos de aluminio para su uso en productos terapéuticos y vacunas | |
| US20140363461A1 (en) | Adjuvanted formulations of staphylococcus aureus antigens | |
| JP6755243B2 (ja) | エンテロウイルス不活化およびアジュバント吸着のための改良された方法、ならびに、それから得られる投与量減量ワクチン組成物 | |
| CZ289810B6 (cs) | Vakcínová kompozice obsahující alespoň jeden antigen a způsob její přípravy | |
| EP0939648B1 (en) | Rotavirus vaccine formulations | |
| ES2284940T5 (es) | Composición de vacuna que comprende al menos dos valencias, una coadyuvada, y la otra no | |
| BR112021001144A2 (pt) | formulações da vacina compreendendo sistema conservante | |
| JP2015509963A (ja) | Ｔｌｒ４アゴニストを含む混合ワクチン | |
| JP2015509520A (ja) | 狂犬病ウイルス免疫原のアジュバント化製剤 | |
| WO2019003238A1 (en) | NOVEL MULTIVALENT VACCINE COMPOSITION CONTAINING POLYSACCHARIDE - PROTEIN CONJUGATES AND FORMULATION THEREOF | |
| ES2625011T3 (es) | Procedimiento de formulación de una vacuna que contiene al menos dos antígenos susceptibles de adsorberse sobre el oxihidróxido de aluminio | |
| KR20210068429A (ko) | 점막 애주번트 | |
| CN103316336B (zh) | 一种适于口服的轮状病毒疫苗 | |
| Hassan et al. | A comparative approach on shelf life stability of tetanus toxoid vaccine produced from imported and locally formulated bulk in private sector facility of Pakistan | |
| AU2008202660B2 (en) | Rotavirus vaccine formulations |