ES2276779T3 - Metodo para monitorizar un proceso de liofilizacion. - Google Patents

Abstract

Un método para monitorizar un proceso de liofilización en un aparato (1) que contiene una o más muestras (9) de un material a liofilizar, caracterizado por las etapas de dirigir radiación de entrada sobre la muestra (9), formando dicha radiación de entrada una radiación de salida mediante interacción con la muestra (9); recoger al menos parte de dicha radiación de salida, y conducir la radiación así recogida hasta un analizador (11) de radiación; y analizar espectroscópicamente, en el analizador (11) de radiación, la radiación recogida, para obtener un valor de medida de uno o más parámetros de liofilización de la muestra (9).

Description

Método para monitorizar un proceso de liofilización.

La presente invención se refiere a la liofilización, y específicamente a un método para monitorizar un proceso de liofilización en un aparato que contiene una o más muestras de material a liofilizar.

Antecedentes técnicos

El secado por congelación, o liofilización, es un método bien conocido para la estabilización de un material de otro modo fácilmente degradable, tales como microorganismos, alimentos, productos biológicos, y compuestos farmacéuticos. En el campo de los productos farmacéuticos, la liofilización se usa, por ejemplo, en la producción de formas de dosificación inyectables, formas para diagnóstico, y formas de dosificación sólidas orales. La liofilización también es adecuada para el tratamiento aséptico de un material, puesto que el material se puede manipular en condiciones estériles hasta que se liofiliza en el producto final.

Un aparato de liofilización convencional, tal como el descrito en el documento US-A-4.612.200, comprende una cámara de vacío en el que se coloca el material a liofilizar. El aparato también comprende medios calentadores, tales como calentadores mediante IR que irradian al material en la cámara, y medios de bomba/válvulas que controlan la presión en la cámara. Durante el proceso de liofilización, la temperatura del material se monitoriza mediante termopares dispuestos en contacto con el material, que se distribuye en muestras dentro de la cámara de vacío. Este enfoque tiene ciertos inconvenientes. En primer lugar, el termopar actuará como un sitio de nucleación heterogénea, y de ese modo influirá en el comportamiento de la congelación, dando como resultado una estructura de hielo diferente, y en el comportamiento de secado subsiguiente, entre muestras monitorizadas y no monitorizadas. Con relación a las muestras monitorizadas, las muestras no monitorizadas también tendrán una temperatura en cierto modo menor, y demandan un tiempo de secado diferente. En segundo lugar, el uso de termopares en contacto con el material es inadecuado para el procesamiento aséptico. En tercer lugar, la carga y descarga automática del material en la cámara de vacío puede ser difícil, puesto que los termopares se deben de insertar físicamente en el material.

También se sabe cómo monitorizar el contenido de humedad en la cámara de vacío durante el proceso de liofilización. En el artículo "Moisture measurement: A new method for monitoring freeze-drying cycles" de Bardat et al., publicado en Journal of Parenteral Science and Technology, nº 6, p. 293-299, el contenido de humedad en la cámara de vacío se mide por medio de uno o más manómetros de presión, o mediante un higrómetro. En el artículo "Monitor lyophilization with mass spectrometer gas analysis" de Connelly et al., publicado en Journal of Parenteral Science and Technology, nº 2, p. 70-75, el contenido de humedad en la cámara de vacío se mide por medio de un espectrómetro de masas. Estas técnicas de la técnica anterior son indirectas y, como tales, son capaces de identificar un punto final global adecuado del proceso de liofilización, pero el contenido de humedad del propio material no se puede determinar fácilmente durante el proceso de liofilización. Además, no se ha establecido empíricamente la relación entre la respuesta de la medida y el contenido real de humedad del material para cada tipo de material y aparato de liofilización, lo que es una tarea laboriosa a escala de producción. También, estas medidas indirectas requieren un contenido de escapes bajo y constante de la cámara de vacío, lo que necesita frecuentes ensayos de velocidades de escape. Esto es un problema particular cuando se emplea una esterilización a alta temperatura dentro de la cámara de vacío, por ejemplo mediante tratamiento con vapor de agua, puesto que las temperaturas elevadas de esterilización provocan escapes.

En la memoria descriptiva de la patente US-A-3.812.596 se describe un método y aparato adicionales para controlar y monitorizar un proceso de liofilización. El aparato descrito en dicha memoria descriptiva incluye un espejo con un dispositivo de intercambio de calor asociado. La radiación óptica procedente de una fuente de luz se dirige sobre la superficie del espejo, y la radiación reflejada se detecta mediante un receptor fotoeléctrico. El grado al que se refleja la luz incidente depende de la cantidad de condensado que cubre la superficie del espejo. La reflexión de la luz desde la superficie del espejo se ajusta a una temperatura dada en el intervalo del comienzo de la condensación al principio de una operación, y se mide subsiguientemente, y después el cambio medido en esta reflexión de la luz sirve como la válvula de
control.

Sumario de la invención

El objeto de la invención es resolver o aliviar algunos o todos los problemas descritos anteriormente. Más específicamente, es un objeto proporcionar un método que permita la monitorización continua de uno o más parámetros de liofilización durante una o más etapas del proceso de liofilización, con una influencia mínima sobre el material a liofilizar.

También es un objeto de la invención proporcionar un método de monitorización que permita la carga y descarga automáticas del material en el aparato de liofilización.

Un objeto adicional de la invención es proporcionar un método de monitorización, que permita condiciones asépticas en el aparato de liofilización.

Estos y otros objetos, que aparecerán a partir de la descripción más abajo, se logran mediante el método expuesto en las reivindicaciones independientes anejas. Las realizaciones preferidas se definen en las reivindicaciones dependientes.

El método según la presente invención permite la monitorización directa de uno o más parámetros de liofilización en el propio material durante el proceso de liofilización, o al menos parte del mismo. Los parámetros que se pueden monitorizar incluyen parámetros relacionados con propiedades fisicoquímicas de la muestra, tales como temperatura, estructura, y contenido. El parámetro o parámetros de liofilización se pueden monitorizar sin influir en la muestra, o sin comprometer la integridad de la muestra. Si se desea, se puede evitar el contacto físico con la muestra al llevar a cabo el método de la presente invención, lo cual es consiguientemente muy adecuado para el procesamiento aséptico. Además, el método se puede efectuar en tiempo real, y el parámetro o parámetros monitorizados se pueden usar para el control de reacción del proceso de liofilización, a fin de que el producto liofilizado final muestre características de calidad definidas, por ejemplo un contenido específico, un aspecto visual, o una estructura.

En una realización preferida, la radiación recogida comprende una radiación de entrada que se ha reflejado de forma difusa sobre la muestra. En este caso, la intensidad de la radiación recogida dependerá tanto de las propiedades de dispersión como de las propiedades de absorción de la muestra. Esto permite la monitorización de la estructura macroscópica, la morfología, de la muestra, así como la temperatura de la muestra y el contenido de un disolvente en la muestra. Además, se puede monitorizar otra estructura, tal como el grado de cristalinidad y el polimorfismo de la muestra, así como otras propiedades físicas y/o químicas de la misma. Según una realización adicional preferida, la radiación de entrada y la radiación recogida se dirigen hacia y desde la muestra mediante un mismo medio transmisor de radiación, tal como un conjunto de fibra óptica. Esto proporciona una facilidad de instalación, y sólo necesita un rediseño mínimo del aparato de liofilización existente. Preferiblemente, el análisis se realiza en la región de longitudes de onda de infrarrojo cercano (NIR) de la radiación recogida, puesto que generalmente la absorción procedente del material bruto es baja en esta región de longitudes de onda, de manera que la radiación de entrada penetra en cierto modo en la muestra. De este modo, la radiación recogida contendrá información del conjunto de la muestra, no sólo de su superficie. Desde un punto de vista práctico, la radiación de NIR se puede producir fácilmente mediante lámparas halógenas, y se puede transformar mediante fibras
ópticas.

Además de la solución de los problemas mencionados anteriormente, la invención o sus realizaciones confieren las siguientes ventajas, que no se pueden obtener fácilmente con la técnica de la técnica anterior.

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En la etapa inicial de congelación, algunas veces se requiere una operación de cocción a fin de eliminar cualquier eutéctico formado durante la etapa de congelación. En la operación de cocción, el material se congela primero para permitir la solidificación, después se calienta hasta una temperatura predefinida, durante un tiempo dado, y después se enfría nuevamente en una o más etapas. En tal operación de cocción, se debe de evitar el contacto con la muestra. Mediante el método de la invención, esta operación de cocción se puede monitorizar, y controlar opcionalmente, vía un parámetro relacionado con la estructura o con la temperatura de la muestra.

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Se puede determinar el punto final de la etapa de sublimación.

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En las etapas de sublimación y desorción, se pueden monitorizar continuamente la velocidad de sublimación y la velocidad de secado, respectivamente.

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Las desviaciones de lo normal en la estructura macroscópica de material, o en el grado de cristalinidad o polimorfismo del mismo, se pueden detectar en cualquier etapa.

Breve descripción de los dibujos

La invención se describirá ahora con más detalle con referencia a los dibujos esquemáticos que se acompañan.

La Fig. 1 es un diagrama que muestra la variación de la temperatura de la muestra, la presión de la cámara y la temperatura de las estanterías durante un proceso de liofilización típico, según se mide por medios convencionales.

La Fig. 2a ilustra una realización en la que la radiación se dirige hacia y desde cada muestra mediante una sonda óptica para la monitorización del proceso de liofilización, en la que las muestras están dispuestas en un aparato de liofilización de diseño convencional; y la Fig. 2b ilustra la disposición de la sonda óptica en la vecindad de una muestra dentro del aparato de liofilización de la Fig. 2a.

La Fig. 3a muestra la radiación espectralmente resuelta en el intervalo de NIR recogida a partir de una muestra durante una etapa inicial de congelación; y la Fig. 3b es una gráfica que resulta de un Análisis de Componente Principal de los datos en la Fig. 3a.

Las Figs. 4a y 4b corresponden a las Figs. 3a y 3b respectivamente, pero se basan en la radiación recogida durante una etapa de sublimación.

Las Figs. 5a y 5b corresponden a las Figs. 3a y 3b, respectivamente, pero se basan en la radiación recogida durante la etapa de desorción.

La Fig. 6 muestra una velocidad de sublimación de una muestra durante una etapa de sublimación, extrayéndose la velocidad de sublimación a partir de los datos similares a los presentados en la Fig. 4a.

Descripción de las realizaciones preferidas

En primer lugar, se describirá generalmente un proceso de liofilización con referencia a la Fig. 1 que muestra un ejemplo de la variación de la temperatura del producto (línea punteada) y de la presión de la cámara (línea discontinua) a lo largo del tiempo durante un proceso de liofilización en un aparato de liofilización convencional, según se monitoriza mediante termopares convencionales y un manómetro de presión, respectivamente. El diagrama de la Fig. 1 se registró en un aparato de liofilización en el que las muestras del material a liofilizar se colocan en estanterías en la cámara de vacío, y se calientan por medio de aceite de silicona controlado por temperatura, que fluye a través de las estanterías. En la Fig. 1, se incluye como referencia la temperatura de las estanterías (línea continua). Generalmente, el proceso de liofilización incluye tres etapas principales: la congelación, la sublimación (también denominada secado primario) y la desorción (también denominada secado secundario). En la etapa de congelación inicial, la presión de la cámara se encuentra a la atmosférica, y la temperatura en la cámara se reduce para permitir la solidificación del material. En la etapa de sublimación siguiente, la cámara se evacua hasta que la presión es menor que la presión de vapor del hielo a la temperatura presente del material, y el material se calienta para proporcionar la energía requerida para la sublimación del hielo. Esta etapa termina cuando se ha eliminado todo el hielo del material. En la etapa de desorción que sigue, la presión de la cámara se reduce mientras se incrementa la temperatura del material, para eliminar cualquier agua que se adsorbe a o es atrapada por la matriz sólida del material.

La Fig. 2a muestra un tipo de aparato 1 de liofilización convencional. Aunque la siguiente descripción se da con relación a este aparato, el método según la invención se puede aplicar en cualquier tipo de aparato de liofilización durante el procesamiento de cualquier tipo de material. El aparato 1 de la Fig. 2a comprende una cámara 2 de vacío que es accesible a través de una puerta 3, y una bomba 4 de vacío que está conectada a la cámara 2 vía un condensador 5. Se dispone una válvula 6 de control en un conducto 7 entre la cámara 2 y el condensador 5, para abrir y cerrar selectivamente el conducto 7. La cámara 2 de vacío está provista de estanterías 8 en las que se pueden colocar las muestras 9 del material a liofilizar. La cámara 2 de vacío también comprende uno o más calentadores (no mostrados), capaz de cambiar la temperatura del material colocado en las estanterías. La operación del aparato 1 descrito no se describirá adicionalmente, puesto que no es esencial para la invención.

En la Fig. 2a, el aparato 1 está provisto de un sistema 10 de monitorización que opera mediante espectroscopía de reflexión según una realización de la presente invención. En la realización descrita, la radiación se genera en un analizador 11 de radiación, y se transmite la muestra 9 en el aparato 1 de liofilización vía una o más sondas 12 de fibra óptica. La radiación incidente se dirige hacia la muestra 9, con lo que la radiación reflejada de forma difusa a partir de la muestra 9 se recoge mediante la misma sonda 12 de fibra óptica, y se lleva nuevamente al analizador 11 de radiación, en el que se analiza espectralmente para obtener un valor de medición relacionado con la muestra 9, como se describirá adicionalmente más abajo. Aquí, se usa una geometría de retrodifusión, es decir, la radiación se dirige hacia y se recoge desde la muestra 9 a partir de la misma localización con relación a la muestra 9. Cada sonda 12 de fibra óptica es guiada a través de una porción de pared de la cámara de vacío por medio de un soporte 13 respectivo.

Como se muestra en la Fig. 2a, el analizador 11 de la radiación está conectado a una unidad 14 de procesamiento, que se adapta para recibir y almacenar datos de mediciones procedentes del analizador 11 de la radiación para cada lote que se está procesando en el aparato 1 de liofilización. Opcionalmente, la unidad 14 de procesamiento se podría adaptar para efectuar un control en línea del proceso de liofilización en el aparato 1, por ejemplo activando selectivamente la bomba 4 y/o la válvula 6 y los calentadores (no mostrados), respectivamente, basándose en los datos de las medidas proporcionados por el analizador 11 de la radiación.

En la Fig. 2b, la muestra 9 a monitorizar está confinada en un recipiente 20. El recipiente 20, por supuesto, es necesario cuando la muestra 9 está inicialmente en estado líquido, pero también se podría emplear siempre que la muestra 9 se deba de procesar en condiciones asépticas. El recipiente o vial 20 tiene una abertura 21 que se puede cerrar herméticamente por medio de un tapón 22. El tapón 22 tiene una ranura 23 abierta en su extremo para insertarla en la abertura del recipiente 20. Cuando se alimenta un lote de los recipientes 20 en el aparato 1 de liofilización, los tapones 22 se disponen en las aberturas 21 del recipiente, pero no se insertan completamente en ellas. De este modo, el interior del recipiente 20 se comunica con la cámara 2 de vacío para permitir que el agua escape de la muestra 9. Después de terminar el proceso de liofilización, los recipientes 20 se cierran herméticamente empujando los tapones 22 un poco más dentro de las aberturas 21 del recipiente. Esto se puede hacer mecánicamente de manera automatizada.

Como se muestra en la Fig. 2b, la sonda 12 de fibra óptica está dispuesta fuera del recipiente 20, disponiéndose el extremo distante de la sonda próximo a, o contra, una porción de pared del recipiente 20. El recipiente 20 está hecho de un material, por ejemplo vidrio, que es transparente a la radiación en el intervalo de longitud de onda pertinente. De este modo, se evita el contacto directo entre la sonda 12 y la muestra 9 en el recipiente 20. No obstante, si se desea en una aplicación particular, la sonda 12 se puede disponer en contacto directo con la muestra 9.

Cada sonda 12 óptica puede constar de una sola fibra óptica, o de un conjunto de tales fibras ópticas. Preferiblemente, el analizador 11 de la radiación es capaz de analizar radiación procedente de varias sondas 12 ópticas, de forma que el proceso de liofilización de varias muestras 9 se puede monitorizar simultáneamente en cada lote. Como alternativa, tal analizador 11 de la radiación, con múltiples sondas, se puede usar para evaluar adicionalmente la homogeneidad de una muestra 9, colocando dos o más sondas 12 ópticas en asociación con una muestra 9.

En una realización preferida, la radiación generada y analizada por el analizador 11 de la radiación comprende una radiación del infrarrojo cercano (NIR) en el intervalo que corresponde a las longitudes de onda desde alrededor de 700 hasta alrededor de 2500 nm.

En el analizador 11 de la radiación, la radiación recogida se separa en sus componentes espectrales. Esto se puede implementar de muchas formas convencionales diferentes, por ejemplo mediante el uso de uno o más detectores de canales individuales para seleccionar una o más longitudes de onda, tales como fotodiodos ultrarrápidos, fotomultiplicadores, etc.; o mediante el uso de un detector de múltiples canales. Se puede hacer uso de sistemas de dispersión de la luz, tal como un espectrómetro; un divisor de haces dependiente de las longitudes de onda; un divisor de haces no dependiente de longitudes de onda, en combinación con una pluralidad de filtros para filtrar cada uno de los componentes respectivos para proporcionar una radiación de diferente longitud de onda o banda de longitud de onda; un conjunto de prismas o un sistema de lentes que separe la radiación emitida, procedente de la muestra, en una pluralidad de componentes, en combinación con una pluralidad de filtros, etc.

Para la dispersión de la radiación recogida, el analizador 11 de la radiación calcula uno o más valores de medida comparando la radiación enviada hacia y la radiación recibida desde la muestra 9 a través de la sonda 12 óptica, en relación con los datos correspondientes para una muestra estándar, normalmente un patrón denominado blanco.

Las Figs. 3a, 4a y 5a muestran ejemplos de radiación espectralmente dispersa recibida de una muestra durante una etapa de enfriamiento, una etapa de sublimación y una etapa de desorción, respectivamente. Evidentemente, la intensidad y la forma espectral de la radiación recogida cambia notablemente durante estas etapas. En estos ensayos, se usó un analizador de radiación comercialmente disponible (un espectrómetro FOSS NIRSystems 6500), en conjunción con un montaje de fibra óptica (Optiprobe). Se han realizado otros ensayos con resultados igualmente satisfactorios usando un espectrómetro de FT-IR de múltiples canales (Bomem NetworkIR), en conjunción con varias sondas de una sola fibra.

La evaluación de los datos se puede realizar de diferentes maneras. Un enfoque simple sería escoger una sola banda espectral cuya altura o área se puede correlacionar con el parámetro de liofilización de interés. A menudo, esto es difícil de lograr debido a la complejidad del espectro y al alto grado de superposición de bandas. En tales casos, se puede usar para el análisis una gran porción de los datos en cada espectro, por ejemplo basándose en métodos quimiométricos.

En una primera variante, el espectro de la radiación recogida se condensa en uno o más valores por medio de un Análisis de Componente Principal (PCA). De esta manera, se pueden monitorizar los cambios más abundantes en las propiedades fisicoquímicas de la muestra. Después, los cambios espectrales subyacentes se dan en los vectores de carga respectivos que se pueden comparar con valores de referencia para la interpretación de los cambios en las propiedades fisicoquímicas de las muestras como resultado del desarrollo del proceso de liofilización.

En una segunda variante, se puede realizar una calibración multivariada a través de la correlación con datos de mediciones de referencia, tales como el contenido, la temperatura, la estructura macroscópica, el grado de cristalinidad o el polimorfismo de la muestra. Esta calibración multivariada da como resultado un modelo de calibración. Cuando se realizan nuevas medidas, el modelo se puede usar para predecir los valores de medida deseados de la muestra desconocida.

Las Figs. 3b, 4b y 5b muestran el resultado de un análisis según la primera variante, como se explica anteriormente, en la que el proceso de liofilización se monitoriza sólo en términos relativos, por ejemplo para detectar un punto final adecuado para cada etapa del proceso, o para detectar variaciones con respecto a los valores normales con relación a la estructura de la muestra. Aquí, el valor de medición se extrae como uno o más componentes principales por medio de un Análisis de Componente Principal del espectro de la radiación recogida. Durante el proceso de liofilización, los valores de medición extraídos siguen una trayectoria en el espacio definida por uno o más componentes principales (PC1, PC2). Comparando esta trayectoria con una trayectoria de referencia, se puede identificar un punto final adecuado de las etapas diferentes del proceso, así como desviaciones de lo normal.

La Fig. 6 muestra un ejemplo de una velocidad de sublimación relativa calculada a partir de los datos similares a los presentados en la Fig. 4a. Aquí, una serie de espectros recogidos a lo largo del tiempo se sometió a un análisis de componente principal, y el primer componente principal resultante se usó como un valor de medición relacionado con el contenido en agua de la muestra. La velocidad de sublimación relativa se calculó como la relación entre el valor de medición a un tiempo dado y el cambio total en el primer componente principal durante la etapa de sublimación (desde 100 min. hasta 360 min.), desplazándose la velocidad de sublimación para lograr un valor de 1 al comienzo de la etapa de sublimación.

Se debería de observar que la información sobre la temperatura, el contenido de humedad, la estructura macroscópica, el grado de cristalinidad o el polimorfismo se puede extraer de otras maneras distintas de las descritas, por ejemplo usando otra técnica de condensación del contenido de los datos del espectro, opcionalmente basada en una porción específica del espectro.

Evidentemente, el método descrito anteriormente se puede usar para monitorizar, en la misma medida, características de la propia muestra que son importantes para la calidad final del producto.

Sin limitar la invención al mismo, el método se puede usar para determinar el punto final del proceso de formación de hielo en la etapa inicial de congelación, para monitorizar un proceso de recocción en la etapa inicial de congelación, para determinar el punto final de la etapa de sublimación, para monitorizar el transcurso de la etapa de sublimación, para monitorizar la temperatura de la muestra en la etapa de sublimación, para monitorizar la velocidad de sublimación durante la etapa de sublimación, para detectar desviaciones de los valores normales en la etapa de sublimación, para determinar el punto final de la etapa de desorción, para monitorizar la temperatura de la muestra en la etapa de desorción, para detectar desviaciones de los valores normales en la etapa de desorción, para monitorizar la velocidad de secado durante la etapa de desorción, etc.

El método de monitorización se puede usar en un estudio preparatorio cuando se diseña un programa potente y estable para controlar un proceso de liofilización. Sin embargo, el método se usa ventajosamente en tiempo real para el control de reacción del proceso de liofilización basándose en los valores de mediciones extraídos. Mediante el almacenamiento de los valores de medida para cada lote, se logra una trazabilidad, que es importante al menos en el campo de los productos farmacéuticos. Además, el método se puede usar para el control de calidad del producto al final del proceso de liofilización.

También se ha de entender que el método de la invención se puede aplicar en la liofilización de muestras que se preparan con otros disolventes distintos del agua, por ejemplo cloruro de metileno, etanol, alcohol butílico, etc.

La invención también se puede implementar con una radiación en otro intervalo de longitudes de onda adecuado, por ejemplo IR, UV-VIS. Aunque la realización descrita anteriormente se basa en la espectroscopía de reflexión, más precisamente en la espectroscopía de NIR, se concibe el uso de otras técnicas espectroscópicas, por ejemplo basadas en la transmisión o transreflectancia. Como alternativa, se puede usar la espectroscopía de dispersión Raman, por ejemplo con radiación en el UV-VIS o NIR. La radiación dispersada Raman es responsable de la temperatura, y del grado de cristalinidad y polimorfismo de la muestra. La radiación dispersada Raman también es responsable, aunque en un grado menor que la espectroscopía de reflexión, de la estructura macroscópica y del contenido de humedad de la muestra. Para generar la radiación de salida dispersada Raman, la radiación de entrada no necesita ser ajustada hasta resonancia con el material que se liofiliza. De este modo, el intervalo de longitudes de onda de la radiación de entrada se puede seleccionar de tal manera que se obtenga en la muestra una profundidad deseada de penetración. Como alternativa adicional, se puede usar espectroscopía de emisión, por ejemplo basada en la emisión por fluorescencia. Se observa que el método de la invención se podría usar con otra radiación, tal como ondas ultrasónicas, microondas, RMN, o rayos X. También se debe de entender que se puede combinar una técnica espectroscópica con una o más técnicas convencionales u otras técnicas espectroscópicas.

Claims (29)

1. Un método para monitorizar un proceso de liofilización en un aparato (1) que contiene una o más muestras (9) de un material a liofilizar, caracterizado por las etapas de dirigir radiación de entrada sobre la muestra (9), formando dicha radiación de entrada una radiación de salida mediante interacción con la muestra (9); recoger al menos parte de dicha radiación de salida, y conducir la radiación así recogida hasta un analizador (11) de radiación; y analizar espectroscópicamente, en el analizador (11) de radiación, la radiación recogida, para obtener un valor de medida de uno o más parámetros de liofilización de la muestra (9).

2. Un método según la reivindicación 1, en el que dicha radiación recogida comprende radiación de entrada que se ha reflejado difusamente sobre la muestra (9), y en el que dicha etapa de análisis se basa al menos parcialmente en dicha radiación de entrada reflejada.

3. Un método según la reivindicación 1 ó 2, que comprende las etapas iniciales de disponer un medio (12) transmisor de radiación en la vecindad de al menos una de las muestras (9), y dirigir dicha radiación de entrada desde dicho medio (12) transmisor de radiación a la muestra (9).

4. Un método según la reivindicación 3, en el que dicha radiación recogida se dirige hacia dicho analizador (11) de radiación, a través de dicho medio (12) transmisor de la radiación.

5. Un método según la reivindicación 3 ó 4, en el que dicho medio (12) transmisor de la radiación incluye al menos una fibra óptica.

6. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en el que la muestra (9) está encerrada en un recipiente (20), y dicho medio (12) transmisor de la radiación dirige dicha radiación de entrada a la muestra (9) a través de una porción de pared de dicho recipiente (20).

7. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en el que dicho medio (12) transmisor de la radiación está en contacto con dicha muestra.

8. Un método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho valor de medida se alimenta a una unidad (14) de control, y en el que dicha unidad (14) de control controla el proceso de liofilización basándose, al menos en parte, en dicho valor de medida.

9. Un método según la reivindicación 8, en el que el proceso de liofilización se controla mediante operación o medios (4, 6) que efectúan un ajuste de una presión total y/o una temperatura en el aparato (1).

10. Un método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha radiación de entrada comprende radiación de infrarrojo cercano (NIR), y dicha radiación recogida se analiza espectroscópicamente en la región de longitudes de onda del infrarrojo cercano.

11. Un método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha radiación de entrada y dicha radiación recogida se dirigen a través de varias fibras ópticas (12) hacia y desde la muestra (9), y en el que dicho analizador (11) de radiación realiza un análisis separado de la radiación recogida dirigida a través de cada fibra óptica (12), para obtener un valor de medida respectivo.

12. Un método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho uno o más parámetros están relacionados con una o más propiedades fisicoquímicas de la muestra (9).

13. Un método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que uno de dichos parámetros de liofilización comprende una temperatura de la muestra (9).

14. Un método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que uno de dichos parámetros de liofilización comprende un contenido de un disolvente, tal como agua, en la muestra (9).

15. Un método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que uno de dichos parámetros de liofilización corresponde a una estructura de la muestra (9), tal como una estructura macroscópica, un grado de cristalinidad o polimorfismo.

16. Un método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el análisis en el analizador (11) de radiación se basa en métodos quimiométricos, tal como el análisis estadístico multivariado.

17. Un método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa de análisis comprende las etapas de generar un vector de muestra de valores de datos, y condensar dichos valores de datos en dicho valor de medida.

18. Un método según la reivindicación 17, en el que cada valor de dato corresponde a una intensidad de la radiación recogida a una longitud de onda dada.

19. Un método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa de realización de una medida en la muestra (9) se lleva a cabo sobre un producto final, a fin de determinar la calidad del material liofilizado.

20. Uso de un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, para monitorizar una temperatura de la muestra (9), al menos durante una etapa de sublimación del proceso de liofilización.

21. Uso de un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, para determinar un punto final del proceso de formación de hielo en la muestra (9) durante una etapa inicial de congelación del proceso de liofilización.

22. Uso de un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, para monitorizar una estructura de la muestra (9) durante una etapa inicial de congelación del proceso de liofilización.

23. Uso de un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, para monitorizar una operación de recocción realizada durante una etapa inicial de congelación del proceso de liofilización, monitorizándose dicho proceso de recocción vía la temperatura y/o la estructura de la muestra (9).

24. Uso de un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, para determinar un punto final de una etapa de sublimación del proceso de liofilización.

25. Uso de un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, para monitorizar una velocidad de sublimación durante una etapa de sublimación del proceso de liofilización.

26. Uso de un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, para determinar un punto final de una etapa de desorción del proceso de liofilización.

27. Uso de un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, para monitorizar una velocidad de secado durante una etapa de desorción del proceso de liofilización.

28. Uso de un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, para monitorizar un contenido de un disolvente distinto de agua en la muestra (9), al menos durante una etapa de desorción del proceso de liofilización.

29. Un método según la reivindicación 1, en el que se usa espectroscopía de infrarrojo cercano (NIRS) para obtener un valor de medida de uno o más parámetros de liofilización relacionados con una o más propiedades fisicoquímicas de dicha una o más muestras (9).