CN1425124A - 监控冷冻干燥过程的方法 - Google Patents
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Abstract
一种在设备(1)中监控冷冻干燥过程的方法，该设备保持一个或多个待冷冻干燥的材料的样品(9)，其包括使输入辐射指向该样品(9)的步骤，输入辐射通过与样品(9)相互作用以形成输出辐射；收集输出辐射的至少一部分并将由此收集的辐射引导至辐射分析器(11)；以及在该辐射分析器(11)中以分光方式分析收集的辐射，以获得样品(9)的一个或多个冷冻干燥参数的测量值，例如样品(9)的温度和/或样品(9)中溶剂含量和/或样品(9)的结构。
Description
技术领域
本发明涉及冷冻干燥，尤其涉及一种在保持一个或多个待冷冻干燥的样品材料的设备中监控冷冻干燥过程的方法。
背景技术
冷冻干燥或冻干法是用于易降解材料的稳定的已知方法，该材料例如微生物、食物、生物产品和药品。在药品领域中，冷冻干燥例如用于可注射的、诊断用的、以及固体口服的药剂型式的制造中。因为材料可在无菌状态下处理直至其冷冻干燥成最终产品，所以冷冻干燥还适用于材料的无菌处理中。
例如公开在US-A-4612200中的一个常规的冷冻干燥设备包括一真空室，待冷冻的材料防止在其中。该设备还包括加热器装置，例如照射在该室内的材料的红外线(IR)加热器，并且还包括在该室中控制压力的泵/阀装置。在冷冻干燥过程中，材料的温度由布置成与该材料接触的热电偶进行监控，该材料分布在真空室内的样品中。该方法具有特定的缺点。第一，热电偶作为用于非均匀成核作用的位置并由此影响冷冻特性，其导致不同的冰结构和后续的在被监控和没有被监控样品的之间不同的干燥特性。相对于被监控的样品，没有被监控的样品还具有有些低的温度并需要不同的干燥时间。第二，与材料接触的热电偶的使用不适于无菌工艺，第三，因为热电偶必须实际地插入材料，所以在真空室内材料的自动装卸是困难的。
在冷冻干燥过程中监控在真空室内含湿量是已知的。在发表于“Journal of Parenteral Science and Technology”的No.6的第293-299页的由Bardat等人所著的文章“含湿量测量：用于监控冷冻干燥循环的新方法(Moisture measurement：A new method for monitoringfreeze-drying cycles)”中，在真空室中的含湿量借助于一个或多个压力计或湿度计来测量。在发表于“Journal of Parenteral Science andTechnology”的No.2的第70-75页的由Connelly等人所著的文章“使用质谱气体分析来监控冷冻干燥(Monitor Iyophilization with massspectrometer gas analysis)”中，在真空室中的含湿量借助于质谱仪来测量。这些现有技术是不直接的，并且至多能够识别冷冻干燥过程的适合的整个端点温度，但是在冷冻干燥过程中材料本身的含湿量不能被轻易获得。此外，对于每一种形式的材料和冷冻干燥设备，材料的含湿量的响应值和实际值之间的关系不得不由经验来建立，在制造程度上这是费力的工作。另外，这些不直接测量需要真空室低的且恒定泄漏率，需要经常进行泄漏率试验。当在真空室内使用高温消毒例如蒸气处理时，因为通常高温消毒会导致泄漏，这特别成问题。
发明内容
本发明的目的解决或缓解上述的部分或全部的问题。更具体地说，本发明的一目的是提供一种在冷冻干燥过程的一个或多个步骤中用于连续监控一个或多个冷冻干燥参数的方法，以使对待冷冻干燥的材料的影响减至最小。
本发明的另一目的是提供一种在冷冻干燥设备中允许材料自动装载和卸载的监控方法。
本发明的再一目的是提供一种在冷冻干燥设备中供无菌状态使用的监控方法。
本发明的又一目的是提供一种在冷冻干燥设备中基本上不受泄漏影响的监控方法。
由以下描述清晰地表现出来的这些和其它目的通过后附权利要求所述的方法得以实现。优选实施例由从属权利要求来限定。
根据本发明的方法允许在冷冻干燥过程中或者在冷冻干燥过程的至少一部分中直接监控一个或多个材料本身的冷冻干燥参数。可监控的该参数包括与样品的物理化学性质例如温度、结构、含量相关的参数。在不影响样品和不损害样品完整性的情况下，可监控一个或多个冷冻干燥参数。如果需要，在实施本发明的方法中，可避免与样品的直接接触，因此这非常适用于无菌处理。此外，本方法在实时中是有效的，并且被监控一个或多个冷冻干燥参数可用于冷冻干燥过程的反馈控制，以便使冷冻干燥的最终产品显示出确定的品质特性，例如单位含量、视觉外观或结构。
在一个优选实施例中，收集的辐射包括在样品上被漫反射的输入辐射。在这种情况中，收集的辐射的强度取决于样品的散射性质和吸收性质。这使得可监控样品的宏观结构和形态以及样品的温度和样品中溶剂的含量。此外其它的结构可被监控，例如样品的结晶度和多晶型程度，以及样品的另外的物理和/化学性质。根据另一优选实施例，输入辐射和收集的辐射通过同一辐射传送装置被引导至样品并从样品引导出，该辐射传送装置例如光纤组件。这提供了简易的安装，并仅需要现有冷冻干燥设备最低程度的改造。优选的是，在收集的辐射的近红外(NIR)波长区域中作出分析，这通常是因为在该波长区域中来自松散材料的吸收是低的，使得输入辐射一定程度地穿透样品。这样，收集的辐射包含来自样品的松散材料的信息，不是仅来自其表面。从实际观点来看，NIR辐射可容易地由卤素灯产生并由光纤传送。
除了上述问题的解决方案，本发明或其实施例具有以下优点，其不能由现有技术获得。
-在初始的冷冻步骤中，有时需要退火操作，以便消除在冷冻步骤中形成的任何共晶体。在退火操作中，材料首先冷冻以凝固，接着在给定时间内加热到预定的温度，随后在一个或多个步骤中冷却。在这种退火操作中，可避免与样品的接触。通过本发明的方法，借助于与样品的结构或温度相关的参数该退火操作被监控并可选择地受控。
-可确定升华步骤的端点。
-在升华和解吸步骤中，升华速率和干燥速率分别被连续地监控。
-在材料的宏观结构中与正常的偏差或材料的结晶度或多晶型程度在早期可被检测。
附图说明
参照示意性附图，详细描述本发明。
图1示出了在典型的冷冻干燥过程中由常规方法测量的样品温度、室压力和架温度的变化。
图2a示出了一实施例，其中辐射通过一个用于监控冷冻干燥过程的光学探针引导到样品并由样品引导出，其中该样品布置在常规结构的冷冻干燥设备中；图2b示出了在图2a的冷冻干燥设备中在样品附近的光学探针的结构。
图3a示出了在初始的冷冻步骤中从样品收集的在NIR范围内的光谱分解的辐射；图3b示出了由图3a中的数据的主分量分析得到的曲线。
图4a和4b分别对应于图3a和3b，但是基于在升华步骤中收集的辐射。
图5a和5b分别对应于图3a和3b，但是基于在解吸步骤中收集的辐射。
图6示出了在升华步骤中的升华速率，该升华速率从类似图4a示出的数据的数据中抽取。
具体实施方式
首先，参照图1大致描述冷冻干燥过程，图1示出了常规冷冻干燥设备中的冷冻干燥过程中分别由热电偶和压力计监控的产品温度(点线)和室压力(虚线)的各种示例。图1中的图线在冷冻干燥设备中被记录，其中待冷冻干燥的材料的样品放置在真空室中的架上并借助于流经该架的温度受控的硅酮油来加热。在图1中，架的温度(实线)引入作为参考。通常，冷冻干燥过程包括三个主要步骤：冷冻、升华(又称为初次干燥)以及解吸(又称为二次干燥)。在首先的冷冻步骤中，室压力处于大气压水平，并且室中的温度降低以使材料凝固。在随后的升华步骤中，该室被抽空，直到压力小于材料当时的温度下冰的蒸气压力，并且该材料被加热以提供冰升华所需的能量。当在材料中的所有的冰除去时该步骤终止。在随后的解吸步骤中，室压力降低而材料温度升高，以除去由材料的固体基体吸收的或收集的所有水。
图2a示出了常规冷冻干燥设备的一种类型。尽管对于该设备给出了以下的描述，但是本发明的方法可在任何形式的材料的过程中应用于任何形式的冷冻干燥设备中。图2a中的设备1包括一可从门3进入的真空室2和经冷凝器5连接到真空室2的真空泵4。控制阀6步骤在室2和冷凝器5之间的导管7中，以选择性地打开和关闭导管7。真空室2设置有一架，待冷冻干燥的材料的样品9放置在该架上。真空室2还包括一个或多个加热器(未示出)，其能改变放置在架上的材料的温度。所描述的操作因对本发明无关所以以下不作进一步描述。
在图2a中，根据本发明的一实施例设备1设置有一由反射分光仪操纵的监控系统10。在该描述的实施例中，在辐射分析器11中产生的辐射经一个或多个光纤探针12传送到冷冻干燥设备1中的样品9。入射的辐射指向样品9，在其上自样品9漫反射的辐射由相同的光纤探针12收集并传送回辐射分析器11，在辐射分析器11中其经光谱分析以获得与样品9相关的测量值，这将在以下进行描述。此处使用了反向散射的几何形状，即从相对于样品9同一位置处辐射指向样品9并从样品9上收集。每一光纤探针12借助于相应的保持器13经真空室的壁部进行导向。
如图2a所示，辐射分析器11与处理单元14连接，对于在冷冻干燥设备1中每一批的处理，该处理单元适于接收和储存来自辐射分析器11的测量数据。可选择的是，基于辐射分析器11提供的测量数据例如通过选择性地分别启动泵4和/或阀6以及加热器(未示出)，处理单元14适于在设备1中作用于冷冻干燥过程的直接控制。
在图2b中，待监控的样品9被限于容器20中。当然，当样品开始是液态时容器20是必要的，但是也可在样品9在无菌状态下进行处理时使用容器。容器或小瓶20具有开口21，其借助于塞22可被密封。塞22在其要插入容器20的开口的端部处具有开放的切口23。当一批容器20送入冷冻干燥设备1时，塞22置于容器开口21中，但没有完全插入其中。这样，容器20的内部与真空室2连通，以使水从样品9排散出。在冷冻干燥过程完成之后，通过将塞22进一步推入容器开口21中以使容器20被密封。
如图2b所示，光纤探针12布置在容器20的外侧，探针的末端布置成靠近或紧靠容器20的壁部。容器20由在相关波长范围内可透过辐射的材料制成，例如玻璃。这样，可在容器20内避免探针12和样品9之间的直接接触。然而，在特殊应用中如果需要，探针20可布置成与样品9直接接触。
每一光学探针12包括单个光纤或一束这种光纤。优选的是，辐射分析器11能够分析来自几个光学探针12的辐射，以便在每一批中几个样品的冷冻干燥过程可同时监控。或者，通过相对于一个样品9放置两个或多个光学探针12，这种带有多个探针的辐射分析器11可用于进一步获得样品9的均匀性。
在一个优选实施例中，由辐射分析器11产生并分析的辐射包括在波长等于约700至2500nm的范围内的近红外线辐射(NIR)。
在辐射分析器11中，收集的辐射被分离成其光谱分量。这可以通过许多不同的常规方式而实现，例如通过使用一个或多个用于选择一个或多个波长的单路检测器，例如超快的光电二极管、光电倍增器等；或通过使用多路检测器来实现。通过光色散系统，例如分光计；波长从属分束器；结合多个用于过滤每一相应的分量的滤光器的非波长从属分束器，该分量用于提供不同波长或波段的辐射；将发自样品的辐射分离成多个分量的结合多个滤光器的棱镜阵列或透镜系统等来使用。
在收集的辐射色散之后，通过与通常称为白标准的对于标准样品的相应数据相比来比较发射的辐射和经光学探针12接收的辐射，辐射分析器11计算一个或多个测量值。
图3a、图4a和图5a示出了分别在冷冻步骤、升华步骤和解吸步骤中从样品接收的光谱色散辐射的示例。显然，接收的辐射的强度和光谱形态在这些过程中明显地变化。在这些试验中，市场上可获得的辐射分析器(FOSS NIRSyatem 6500分光计)与光纤组件(Optiprobe)结合使用。通过使用结合几个单光纤探针的多路FT-IR分光计(BomemNetworkIR)，其它试验获得相同满意的结果。
数据估计可通过不同的方式进行。一简单方法是拣出其高度和区域与冷冻干燥重要参数相关的单个光谱带。由于高度的波段重叠和光谱的复杂性，这通常难以获得。在这些情况下，在每一光谱中的大部分数据可用于分析，例如基于化学计量方法。
在第一变型中，借助于主分量分析(PCA)，接收的辐射的光谱被缩合成一个或多个值。按这种方式，样品的物理化学性质中的绝大多数的改变可被监控。随后基本的光谱改变在相应的加载矢量中被给出，该矢量与参考值相比较，以用于解释由于冷冻干燥过程的发展而导致样品的物理化学性质中的改变。
在第二变型中，通过与参照的测量数据相比，进行多变量的校准，该测量数据例如样品的含量、温度、宏观结构、结晶度或多晶型程度。该多变量的校准产生校准模型。当新的测量进行时，该模型用来预测未知样品的所需测量值。
图3b、4b和5b示出了根据第一变型的分析结果，如上所述，其中冷冻干燥过程以相对明确的方式被监控，例如对于每一过程步骤检测适当的端点或者相对于样品结构检测与正常的偏差。此处，借助于收集的辐射的光谱的主分量分析测量值作为一个或多个主分量被抽出。在冷冻干燥过程中，被抽出的测量值以一间隔遵循一轨迹，该间隔由一个或多个主分量(PC1、PC2)限定。通过将该轨迹与参照轨迹相比，不同过程步骤的适当端点以及与正常的偏差可以被识别。
图6示出了由类似图4a中显示的数据计算出的相对升华速率的示例。此处，收集的光谱的时间序列经主分量分析，并所得到的第一主分量用作与样品的含水量相关的测量值。在升华步骤(从100min至360min)中，相对升华速率作为在给定时间内的测量值和在第一主分量中的变化之间的比率而被计算出，该升华速率在升华步骤开始处被补偿以获得1的值。
应当认识到，关于温度、含湿量、宏观结构、结晶度或多晶型程度的信息可通过与上述不同的其它方式被抽出，例如可选择地基于光谱的特定部分通过使用另一缩合光谱的数据量的技术来抽出信息。
显然的是，在同一测量中上述方法可用于监控样品本身的特性，该特性对于产品的最后品质是重要的。
没有限制本发明的是，该方法可用于在开始的冷冻步骤中确定冰形成过程的端点、在开始的冷冻步骤中监控退火过程、在升华过程中确定升华步骤的端点、监控升华步骤的过程、在升华步骤中监控样品温度、监控升华速率、在升华步骤中检测与正常的偏差、确定解吸步骤的端点、在解吸步骤中监控样品温度、在解吸步骤中检测与正常的偏差、以及在解吸步骤中监控干燥速率。
当设计用于控制冷冻干燥过程的较大且稳定的程序时，监控方法可用于预备性的研究。然而该方法使用在用于基于抽出的测量值的冷冻干燥过程的反馈控制的实时中是有利的。通过对于每一批储存测量值，可获得可溯性，其至少在制药领域中是重要的。此外，该方法可在冷冻干燥过程的最后用于产品的品质控制。
应当理解，本发明的方法可应用于由除水之外的溶剂制备的样品的冷冻干燥中，该溶剂例如二氯甲烷、乙醇以及丁醇等。
本发明可使用在另一适当的波长范围内的辐射来进行实施，例如IR、UV-VIS。尽管上述实施例基于反射分光，更准确地说是NIR(近红外)分光，但是使用其它分光技术是能构想出，例如基于透射或转反射(transreflectance)。或者，可使用喇曼散射(Raman scattering)分光，例如利用在UV-VIS或NIR中的辐射。喇曼散射的辐射对于样品的温度以及结晶度和多晶型程度来说是敏感的。喇曼散射的辐射对于样品的宏观结构和含湿量也是敏感的，尽管程度不及反射分光。为了产生喇曼散射的输出辐射，输入辐射不必调谐成与被冷冻干燥的材料共振。这样，输入辐射的波长范围可选择成，以使在样品中获得所需的穿透深度。此外可选择的是，可使用发射分光，例如基于荧光发射。应认识到，本发明方法可利用其它辐射来使用，例如超声波、微波、NMR或X射线。还应当理解，一种分光技术可与一种或多种常规技术或另外的分光技术结合。
Claims (29)
1.一种在设备(1)中监控冷冻干燥过程的方法，该设备保持一个或多个待冷冻干燥的材料的样品(9)，其特征为使输入辐射指向该样品(9)的步骤，所述输入辐射通过与样品(9)相互作用以形成输出辐射；收集所述输出辐射的至少一部分并将由此收集的辐射引导至辐射分析器(11)；以及在该辐射分析器(11)中以分光方式分析所述收集的辐射，以获得样品(9)的一个或多个冷冻干燥参数的测量值。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述收集的辐射包括在样品(9)被漫反射的输入辐射，并且所述分析步骤至少部分地基于所述反射的输入辐射。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，其包括在至少一个样品附近布置一辐射传送装置(12)以及使来自所述辐射传送装置(12)的输入辐射指向样品(9)的初始步骤。
4.如权利要求3中的任一项所述的方法，其特征在于，所述收集的辐射经所述辐射传送装置(12)被引导至所述辐射分析器(11)。
5.如权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述辐射传送装置(12)包括至少一个光纤。
6.如权利要求3-5中的任一项所述的方法，其特征在于，所述样品(9)封装在一容器(20)中，并且所述辐射传送装置(12)经所述容器(20)的壁部指向该样品(9)。
7.如权利要求3-5中的任一项所述的方法，其特征在于，所述辐射传送装置(12)与所述样品接触。
8.如上述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，所述测量值传送给一控制单元(14)，并且所述控制单元(14)至少部分地基于所述测量值来控制冷冻干燥过程。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，该冷冻干燥过程通过装置(4、6)的操作来控制，该装置(4、6)作用于设备(1)中的总压力和/或温度的调节。
10.如上述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，所述输入辐射包括近红外辐射，并且所述收集的辐射在该近红外辐射区域中以分光方式被分析。
11.如上述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，所述输入辐射和所述收集的辐射经几个光纤(12)引导至样品(9)并从样品(9)引导出，并且所述辐射分析器(11)执行收集的辐射的单独分析以获得相应的测量值，该收集的辐射经每一光纤(12)被引导。
12.如上述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，所述一个或多个参数与样品(9)的一个或多个物理化学性质相关。
13.如上述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，所述冷冻干燥参数中的一个参数包括样品(9)中的温度。
14.如上述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，所述冷冻干燥参数中的一个参数包括样品(9)中的溶剂含量，该溶剂例如水。
15.如上述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，所述冷冻干燥参数中的一个参数对应于样品(9)的结构以及结晶度或多晶型程度，该结构例如宏观结构。
16.如上述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，辐射分析器(11)中的分析基于化学计量方法。例如多变量统计分析。
17.如上述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，分析步骤包括产生数据值的样本矢量以及将所述数据值缩合成所述测量值的步骤。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，每一数据值对应于给定波长时收集的辐射的强度。
19.如上述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，对于最终产品，在样品(9)上实施执行测量的步骤，以便确定被冷冻干燥的材料的品质。
20.一种如权利要求1-19中任一项所述的至少在冷冻干燥过程的初始冷冻步骤中用于监控样品(9)的温度的方法的使用。
21.一种如权利要求1-19中任一项所述的在冷冻干燥过程的初始冷冻步骤中用于确定样品(9)中的冰形成过程的端点的方法的使用。
22.一种如权利要求1-19中任一项所述的在冷冻干燥过程的初始冷冻步骤中用于监控样品(9)的结构的方法的使用。
23.一种如权利要求1-19中任一项所述的在冷冻干燥过程的初始冷冻步骤中用于监控执行的退火操作的方法的使用，所述退火过程借助样品(9)的温度和/或结构来监控。
24.一种如权利要求1-19中任一项所述的用于确定冷冻干燥过程的升华步骤的端点的方法的使用。
25.一种如权利要求1-19中任一项所述的用于监控在冷冻干燥过程的升华步骤中的升华速率的方法的使用。
26.一种如权利要求1-19中任一项所述的用于确定冷冻干燥过程的升华步骤的端点的方法的使用。
27.一种如权利要求1-19中任一项所述的用于监控在冷冻干燥过程的解吸步骤中的干燥速率的方法的使用。
28.一种如权利要求1-19中任一项所述的至少在冷冻干燥过程的解吸步骤中用于监控除水之外的溶剂含量的方法的使用。
29.一种在设备(1)中监控冷冻干燥过程的方法，该设备保持一个或多个待冷冻干燥的材料的样品(9)，其特征在于，近红外分光用于获得一个或多个冷冻干燥参数的测量值，该参数与至少一个所述样品(9)的一个或多个物理化学性质相关。
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