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Die
vorliegende Erfindung betrifft das Gefriertrocknen und insbesondere
ein Verfahren zur Überwachung
eines Gefriertrocknungsprozesses in einem Apparat, der eine oder
mehrere Proben eines Materials enthält, das gefriergetrocknet werden
soll.
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ALLGEMEINER
STAND DER TECHNIK
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Gefriertrocknen
oder Lyophilisation ist ein allseits bekanntes Verfahren zum Stabilisieren
von ansonsten leicht verderblichem Material, wie zum Beispiel Mikroorganismen,
Lebensmittelprodukte, biologische Produkte und Pharmazeutika. Auf
dem Gebiet der Pharmazeutika wird Gefriertrocknen zum Beispiel zur
Herstellung injizierbarer Dosierungsformen, Diagnostika und oraler
fester Darreichungsformen eingesetzt. Gefriertrocknen eignet sich
auch zur aseptischen Behandlung eines Materials, da das Material
unter sterilen Bedingungen gehandhabt werden kann, bis es zum Endprodukt
gefriergetrocknet wird.
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Ein
herkömmlicher
Gefriertrocknungsapparat, wie zum Beispiel der, der im US-Patent
Nr. 4,612,200 offenbart ist, weist eine Vakuumkammer auf, in die
das Material, das gefriergetrocknet werden soll, eingebracht wird.
Der Apparat weist außerdem ein
Heizermittel, wie zum Beispiel IR-Heizer, die das Material in der
Kammer bestrahlen, und ein Pumpe-Ventil-Mittel auf, das den Druck
in der Kammer steuert. Während
des Gefriertrocknungsprozesses wird die Temperatur des Materials
mit Hilfe von Thermoelementen überwacht,
die in Kontakt mit dem Material angeordnet sind, das in Proben innerhalb
der Vakuumkammer verteilt ist. Diese Ver fahrensweise hat gewisse
Nachteile. Erstens agiert das Thermoelement als ein Ort für heterogene
Keimbildung und beeinflusst dadurch das Gefrierverhalten, was zu
einer unterschiedlichen Eisstruktur und anschließendem Trocknungsverhalten
zwischen überwachten und
nicht-überwachten
Proben. Im Vergleich zu den überwachten
Proben haben die nicht-überwachten Proben
auch eine etwas niedrigere Temperatur und erfordern eine andere
Trocknungszeit. Zweitens ist die Verwendung von Thermoelementen
in Kontakt mit dem Material für
die aseptische Verarbeitung ungeeignet. Drittens könnte sich
das automatische Ein- und Ausladen des Materials in die bzw. aus
der Vakuumkammer als schwierig erweisen, weil die Thermoelemente
physisch in das Material eingeführt
werden müssen.
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Es
ist auch bekannt, den Feuchtigkeitsgehalt in der Vakuumkammer während des
Gefriertrocknungsprozesses zu überwachen.
In dem Artikel "Moisture
measurement: A new method for monitoring freeze-drying cycles" von Bardat und Mitarbeitern,
veröffentlicht
im Journal of Parenteral Science and Technology, Nr. 6, Seiten 293-299, wird der Feuchtigkeitsgehalt
in der Vakuumkammer mit Hilfe eines oder mehrerer Manometer oder
eines Hygrometers gemessen. In dem Artikel "Monitor lyophilization with mass spectrometer
gas analysis" von Connelly
und Mitarbeitern, veröffentlicht
im Journal of Parenteral Science and Technology, Nr. 2, Seiten 70-75,
wird der Feuchtigkeitsgehalt in der Vakuumkammer mit Hilfe eines
Massenspektrometers gemessen. Diese zum Stand der Technik gehörenden Techniken
sind indirekt und als solches in der Lage, einen geeigneten Gesamtendpunkt
des Gefriertrocknungsprozesses zu finden, aber der Feuchtigkeitsgehalt
des Materials selbst kann nicht so ohne weiteres während des
Gefriertrocknungsprozesses beurteilt werden. Des Weiteren muss die
Beziehung zwischen Messungsreaktion und tatsächlichem Feuchtigkeitsgehalt
des Materials für
jeden Typ von Material und Gefriertrocknungsapparat empirisch ermittelt werden,
was im Produktionsmaßstab
eine arbeitsaufwändige
Angelegenheit ist. Außerdem
erfordern diese indirekten Messungen eine geringe und konstante Leckrate
der Vakuumkammer, was häufige
Leckratentests erforderlich macht. Dies ist ein besonderes Problem,
wenn im Inneren der Vakuumkammer eine Hochtemperatursterilisierung,
zum Beispiel mittels Dampfbehandlung, angewendet wird, weil die
hohen Sterilisierungstemperaturen üblicherweise Lecks verursachen.
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Ein
weiteres Verfahren und ein weiterer Apparat zum Steuern und Überwachen
eines Gefriertrocknungsprozesses ist in der Patentspezifikation US-A-3
812 596 offenbart. Der in jener Spezifikation beschriebene Apparat
enthält
einen Spiegel mit einer zugehörigen
Wärmetauschervorrichtung.
Optische Strahlung von einer Lichtquelle wird auf die Spiegeloberfläche gerichtet,
und die reflektierte Strahlung wird durch einen photoelektrischen
Empfänger
detektiert. Der Grad, in dem das auftreffende Licht reflektiert
wird, richtet sich nach der Menge an Kondensat, das die Spiegeloberfläche bedeckt.
Die Lichtreflexion von der Spiegeloberfläche wird auf eine bestimmte
Temperatur im Bereich des Beginns der Kondensation am Anfang eines
Arbeitsganges eingestellt und wird anschließend gemessen, und danach dient die
gemessene Änderung
dieser Lichtreflexion als das Steuerventil.
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KURZDARSTELLUNG
DER ERFINDUNG
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Die
Aufgabe der Erfindung ist es, einige oder alle der oben beschriebenen
Probleme zu lösen
oder zu mindern. Insbesondere ist es eine Aufgabe, ein Verfahren
bereitzustellen, das eine kontinuierliche Überwachung eines oder mehrerer
Gefriertrocknungsparameter während
eines oder mehrerer Schritte des Gefriertrocknungsprozesses mit
minimaler Auswirkung auf das Material, das gefriergetrocknet werden
soll, ermöglicht.
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Es
ist auch eine Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Überwachung
bereitzustellen, das ein automatisches Ein- und Ausladen des Materials
in den bzw. aus dem Gefriertrocknungsapparat gestattet.
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Eine
weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Überwachung
bereitzustellen, das aseptische Bedingungen in dem Gefriertrocknungsapparat
zulässt.
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Diese
und weitere Aufgaben, die aus der folgenden Beschreibung hervorgehen,
werden durch das Verfahren erreicht, das in den angehängten unabhängigen Ansprüchen dargelegt
ist. Bevorzugte Ausführungsformen
sind in den abhängigen
Ansprüchen
definiert.
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Das
Verfahren gemäß der vorliegenden
Erfindung gestattet die direkte Überwachung
eines oder mehrerer Gefriertrocknungsparameter in dem Material selbst
während
des Gefriertrocknungsprozesses oder wenigstens eines Teils davon.
Zu den überwachbaren
Parametern gehören
Parameter in Verbindung mit physikalisch-chemischen Eigenschaften
der Probe, wie zum Beispiel Temperatur, Struktur und Gehalt. Der
oder die Gefriertrocknungsparameter können überwacht werden, ohne die Probe
zu beeinflussen oder die Integrität der Probe zu beeinträchtigen.
Gewünschtenfalls
kann bei der Ausführung
des Verfahrens der vorliegenden Erfindung der physische Kontakt
mit der Probe vermieden werden, weshalb es gut für eine aseptische Verarbeitung geeignet
ist. Des Weiteren kann das Verfahren in Echtzeit bewerkstelligt
werden, und der oder die überwachten
Parameter können
zur Rückkopplungssteuerung
des Gefriertrocknungsprozesses verwendet werden, damit das gefriergetrocknete
Endprodukt bestimmte festgelegte Qualitätseigenschaften aufweist, zum
Beispiel einen bestimmten Gehalt, ein bestimmtes äußeres Erscheinungsbild
oder eine bestimmte Struktur.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
weist die aufgefangene Strahlung Eingangsstrahlung auf, die auf
die Probe streureflektiert wurde. In diesem Fall richtet sich die
Intensität
der aufgefangenen Strahlung sowohl nach den Streuungseigenschaften als
auch nach den Absorptionseigenschaften der Probe. Dies gestattet
die Überwachung
der makroskopischen Struktur, der Morphologie, der Probe sowie der
Temperatur der Probe und des Gehalts eines Lösemittels in der Probe. Außerdem können auch eine
andere Struktur, wie zum Beispiel der Grad an Kristallinität und Polymorphismus
der Probe, sowie weitere physikalische und/oder chemische Eigenschaften
der Probe überwacht
werden. Gemäß einer weiteren
bevorzugten Ausführungsform
werden die Eingangsstrahlung und die aufgefangene Strahlung zu der
und von der Probe durch ein und dasselbe strahlungsleitende Mittel
geleitet, wie zum Beispiel eine Lichtleitfaserbaugruppe. Dies ermöglicht eine einfache
Installation und erfordert nur eine minimale Umkonstruktion eines
vorhandenen Gefriertrocknungsapparates. Vorzugsweise erfolgt die
Analyse im infrarotnahen (NIR) Wellenlängenbereich der aufgefangenen
Strahlung, weil die vom Volumenmaterial ausgehende Absorption in
diesem Wellenlängenbereich
allgemein gering ist, so dass die Eingangsstrahlung die Probe in
einem gewissen Grad durchdringt. Somit enthält die aufgefangene Strahlung
Informationen aus dem Volumen der Probe und nicht nur von ihrer
Oberfläche.
Vom praktischen Standpunkt aus gesehen kann NIR-Strahlung auf einfache Weise
durch Halogenlampen erzeugt und durch Lichtleitfasern transportiert
werden.
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Neben
der Lösung
der oben angesprochenen Probleme bieten die Erfindung oder ihre
Ausführungsformen
die folgenden Vorteile, die sich mit den Techniken des Standes der
Technik nicht so ohne weiteres realisieren lassen.
- • Im
anfänglichen
Gefrierschritt ist mitunter eine Temperoperation erforderlich, um
eventuelle Eutektika zu beseitigen, die sich während des Gefrierschrittes
gebildet haben. In einer Temperoperation wird das Material zuerst
gefroren, um es zu verfestigen, dann für eine bestimmte Zeit auf eine vorgegebene
Temperatur erwärmt,
und dann erneut in einem oder in mehreren Schritten abgekühlt. Bei
einer solchen Temperoperation sollte der Kontakt mit der Probe vermieden
werden. Durch das Verfahren der Erfindung kann diese Temperoperation
mit Hilfe eines Parameters überwacht
und optional gesteuert werden, der zu der Struktur oder der Temperatur
der Probe in Beziehung steht.
- • Der
Endpunkt des Sublimationsschrittes kann bestimmt werden.
- • In
den Sublimations- und Desorptionsschritten können die Sublimationsgeschwindigkeit
bzw. die Trocknungsgeschwindigkeit kontinuierlich überwacht
werden.
- • Abweichungen
vom Normalzustand in der makroskopischen Struktur des Materials
oder beim Grad seiner Kristallinität oder seines Polymorphismus' können auf
einer frühen
Stufe detektiert werden.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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Die
Erfindung wird nun eingehender unter Bezug auf die begleitenden
schematischen Zeichnungen beschrieben.
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1 ist
ein Diagramm, das die Änderung der
Probentemperatur, des Kammerdrucks und der Stellflächentemperatur
während
eines typischen Gefriertrocknungsprozesses, mit herkömmlichen
Mitteln gemessen, zeigt.
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2a veranschaulicht
eine Ausführungsform,
in der Strahlung zu und von jeder Probe durch eine optische Sonde
zur Überwachung
des Gefriertrocknungsprozesses geleitet wird, wobei die Proben in
einem Gefriertrocknungsapparat von herkömmlicher Bauart angeordnet sind,
und 2b veranschaulicht die Anordnung der optischen
Sonde in der unmittelbaren Nähe
einer Probe innerhalb des Gefriertrocknungsapparates von 2a.
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3a zeigt
spektral aufgelöste
Strahlung im NIR-Bereich,
die von einer Probe kommend während
eines anfänglichen
Gefrierschrittes aufgefangen wurde, und 3b ist
ein Diagramm, welches das Ergebnis einer Hauptbestandteilanalyse
der Daten in 3a ist.
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4a und 4b entsprechen
den 3a bzw. 3b, basieren
aber auf Strahlung, die während
eines Sublimationsschrittes aufgefangen wurde.
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5a und 5b entsprechen
den 3a bzw. 3b, basieren
aber auf Strahlung, die während
eines Desorptionsschrittes aufgefangen wurde.
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6 zeigt
eine Sublimationsgeschwindigkeit einer Probe während eines Sublimationsschrittes,
wobei die Sublimationsgeschwindigkeit anhand von Daten gewonnen
wird, die denen ähneln,
die in 4a dargestellt sind.
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BESCHREIBUNG
BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Als
erstes wird ein Gefriertrocknungsprozess allgemein unter Bezug auf 1 beschrieben,
wo ein Beispiel der Änderung
der Produkttemperatur (Punktlinie) und des Kammerdrucks (Strichlinie)
im zeitlichen Verlauf während
eines Gefriertrocknungsprozesses in einem herkömmlichen Gefriertrocknungsapparat
bei Überwachung
durch herkömmliche Thermoelemente
bzw. ein Manometer gezeigt ist. Das Diagramm von 1 wurde
in einem Gefriertrocknungsapparat aufgezeichnet, bei dem die Proben
des Materials, das gefriergetrocknet werden soll, auf Stellflächen in
der Vakuumkammer angeordnet werden und mittels eines temperaturgesteuerten
Silikonöls,
das durch die Stellflächen
fließt,
erwärmt wird.
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In 1 ist
die Stellflächentemperatur (durchgezogene
Linie) als Referenz eingezeichnet. Im Allgemeinen enthält der Gefriertrocknungsprozess
drei Hauptschritte: Gefrieren, Sublimation (auch als Primärtrocknung
bezeichnet) und Desorption (auch als Sekundärtrocknung bezeichnet). Im
anfänglichen
Gefrierschritt befindet sich der Kammerdruck auf atmosphärischem
Niveau, und die Temperatur in der Kammer wird verringert, um eine
Verfestigung des Materials zu ermöglichen. In dem folgenden Sublimationsschritt
wird die Kammer evakuiert, bis der Druck geringer ist als der Dampfdruck
von Eis bei der momentanen Temperatur des Materials, und das Material
wird erwärmt,
um die Energie bereitzustellen, die für die Sublimation von Eis benötigt wird. Dieser
Schritt wird beendet, wenn das gesamte Eis in dem Material beseitigt
ist. In dem folgenden Desorptionsschritt wird der Kammerdruck verringert,
während
die Temperatur des Materials erhöht
wird, um jegliches Wasser zu entfernen, das zu der festen Matrix
des Materials adsorbiert oder in der festen Matrix des Materials
eingeschlossen wurde.
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2a zeigt
einen Typ eines herkömmlichen Gefriertrocknungsapparates 1.
Obgleich die folgende Beschreibung in Bezug auf diesen Apparat erfolgt, kann
das Verfahren gemäß der Erfindung
auf jede beliebige Art von Gefriertrocknungsapparat während der
Verarbeitung jeder beliebigen Art von Material angewendet werden.
Der Apparat 1 von 2a weist eine
Vakuumkammer 2 auf, die über eine Tür 3 zugänglich ist,
sowie eine Vakuumpumpe 4, die über einen Kondensator 5 mit
der Kammer 2 verbunden ist. Ein Steuerventil 6 ist
in einer Leitung 7 zwischen der Kammer 2 und dem
Kondensator 5 angeordnet, um die Leitung 7 wahlweise
zu öffnen
und zu schließen. Die
Vakuumkammer 2 ist mit Stellflächen 8 ausgestattet,
auf denen Proben 9 des Materials, das gefriergetrocknet
werden soll, angeordnet werden können.
Die Vakuumkammer 2 weist auch einen oder mehrere (nicht
gezeigte) Heizer auf, die in der Lage sind, die Temperatur des auf
den Stellflächen
angeordneten Materials zu ändern.
Die Funktionsweise des offenbarten Apparates 1 wird nicht
weiter beschrieben, da sie für
die Erfindung nicht wesentlich ist.
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In 2a ist
der Apparat 1 mit einem Überwachungssystem 10 ausgestattet,
das gemäß einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung mittels Reflexionsspektroskopie arbeitet.
In der offenbarten Ausführungsform
wird Strahlung in einem Strahlungsanalysator 11 erzeugt
und zu der Probe 9 in dem Gefriertrocknungsapparat 1 über eine
oder mehrere Lichtleitfasersonden 12. Die auftreffende Strahlung
wird auf die Probe 9 gerichtet, woraufhin Strahlung, die
von der Probe 9 diffus reflektiert wurde, durch dieselbe
Lichtleitfasersonde 12 aufgefangen wird und zu dem Strahlungsanalysator 11 zurücktransportiert
wird, wo sie spektralanalysiert wird, um einen Messwert zu erhalten,
der zu der Probe 9 in Beziehung steht, wie weiter unten
näher beschrieben
wird. Hierbei wird eine Rückstreuungsgeometrie verwendet,
d. h. Strahlung wird von ein und derselben Stelle relativ zur Probe 9 auf
die Probe 9 gerichtet und von der Probe 9 kommend
aufgefangen. Jede Lichtleitfasersonde 12 wird durch einen Wandabschnitt
der Vakuumkammer mittels einer jeweiligen Haltevorrichtung 13 geführt.
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Wie
in 2a gezeigt, ist der Strahlungsanalysator 11 mit
einer Verarbeitungseinheit 14 verbunden, die dafür geeignet
ist, Messdaten von dem Strahlungsanalysator 11 für jede Charge
zu empfangen und zu speichern, die in dem Gefriertrocknungsapparat 1 verarbeitet
wird. Optional könnte
die Verarbeitungseinheit 14 dafür geeignet sein, eine prozessinterne
Steuerung des Gefriertrocknungsprozesses in dem Apparat 1 zu
veranlassen, zum Beispiel durch wahlweises Aktivieren der Pumpe 4 und/oder
des Ventils 6 bzw. des (nicht gezeigten) Heizers auf der Grundlage
der Messdaten, die von dem Strahlungsanalysator 11 bereitgestellt
werden.
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In 2b ist
die zu überwachende
Probe 9 in einem Behälter 20 eingeschlossen.
Der Behälter 20 wird
natürlich
benötigt,
wenn sich die Probe 9 anfangs in einem flüssigen Zustand
befindet, könnte aber
auch zum Einsatz kommen, wenn die Probe 9 unter aseptischen
Bedingungen verarbeitet werden soll. Der Behälter oder die Phiole 20 hat
eine Öffnung 21,
die mittels eines Verschlusses 22 verschlossen werden kann.
Der Verschluss 22 hat einen offenen Schlitz 23 an
seinem Ende, das in die Öffnung
des Behälters 20 eingesetzt
wird. Wenn eine Charge Behälter 20 in
den Gefriertrocknungsapparat 1 eingebracht wird, so sind
die Verschlüsse 22 in
den Behälteröffnungen 21 angeordnet,
sind aber nicht vollständig
in sie hineingeschoben. Somit steht das Innere der Behälter 20 in
strömungsmäßiger Verbindung
mit der Vakuumkammer 2, damit Wasser aus der Probe 9 austreten
kann. Nach Beendigung des Gefriertrocknungsprozesses werden die
Behälter 20 dicht verschlossen,
indem die Verschlüsse 22 weiter
in die Behälteröffnungen 21 hineingedrückt werden.
Dies kann mechanisch und automatisiert geschehen.
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Wie
in 2b gezeigt, ist die Lichtleitfasersonde 12 außerhalb
des Behälters 20 angeordnet, wobei
das distale Ende der Sonde nahe einem Wandabschnitt des Behälters 20 oder
an einem Wandabschnitt des Behälters 20 angeordnet
ist. Der Behälter 20 besteht
aus einem Material, zum Beispiel Glas, das für Strahlung in dem relevanten
Wellenlängenbereich
durchlässig
ist. Somit wird ein direkter Kontakt zwischen der Sonde 12 und
der Probe 9 in dem Behälter 20 vermieden.
Ungeachtet dessen kann gewünschtenfalls
in einer bestimmten Anwendung die Sonde 12 in direktem
Kontakt mit der Probe 9 angeordnet werden.
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Jede
optische Sonde 12 kann aus einer einzelnen Lichtleitfaser
oder einem Bündel
solcher Lichtleit fasern bestehen. Vorzugsweise ist der Strahlungsanalysator 11 in
der Lage, Strahlung von mehreren optischen Sonden 12 zu
analysieren, so dass der Gefriertrocknungsprozess mehrerer Proben 9 gleichzeitig
innerhalb jeder Charge überwacht
werden kann. Alternativ kann ein solcher Strahlungsanalysator 11 mit
mehreren Sonden dafür
verwendet werden, die Homogenität
einer Probe 9 weiter zu beurteilen, indem zwei oder mehr
optische Sonden 12 mit einer einzelnen Probe 9 verknüpft werden.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
weist die Strahlung, die durch den Strahlungsanalysator 11 erzeugt
und analysiert wird, infrarotnahe (NIR) Strahlung in dem Bereich
auf, der Wellenlängen
von etwa 700 bis etwa 2500 nm entspricht.
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In
dem Strahlungsanalysator 11 wird die aufgefangene Strahlung
in ihre spektralen Bestandteile zerlegt. Dies kann auf viele verschiedene
herkömmliche
Weisen implementiert werden, zum Beispiel unter Verwendung eines
oder mehrerer Einkanaldetektoren zum Auswählen einer oder mehrerer Wellenlängen, wie
zum Beispiel ultraschnelle Photodioden, Photomultiplikatoren usw.,
oder unter Verwendung eines Mehrkanaldetektors. Es können verwendet werden:
lichtdispersive Systeme, wie zum Beispiel ein Spektrometer; ein
wellenlängenabhängiger Strahlteiler;
ein nicht-wellenlängenabhängiger Strahlteiler
in Kombination mit mehreren Filtern zum Filtern eines jeden von
jeweiligen Bestandteilen zum Bereitstellen von Strahlung unterschiedlicher
Wellenlänge
oder eines anderen Wellenlängenbandes;
eine Prismenanordnung oder ein Linsensystem, die bzw. das die ausgesandte
Strahlung von der Probe in mehrere Bestandteile zerlegt, in Kombination
mit mehreren Filtern, usw.
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Nach
der Dispersion der aufgefangenen Strahlung berechnet der Strahlungsanalysator 11 einen
oder mehrere Messwerte durch Vergleichen der Strahlung, die durch
die optische Sonde 12 zu der Probe 9 gesandt wurde,
und der Strahlung, die durch die optische Sonde 12 von
der Probe 9 kommend empfangen wurde, in Bezug auf entsprechende
Daten für
eine Standardprobe, normalerweise ein sogenannter weißer Standard.
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Die 3a, 4a und 5a zeigen
Beispiele von spektral dispergierter Strahlung, die von einer Probe
kommend während
eines Gefrierschrittes, eines Sublimationsschrittes bzw. eines Desorptionsschrittes
empfangen wurde. Offenkundig verändern
sich die Intensität
und die spektrale Form der aufgefangenen Strahlung deutlich während dieser Schritte.
In diesen Tests wurde ein handelsüblicher Strahlungsanalysator
(Spektrometer FOSS NIRSystems 6500) in Verbindung mit einer Lichtleitfaserbaugruppe
(Optiprobe) verwendet. Weitere Tests wurden mit gleichermaßen zufriedenstellenden
Ergebnissen mit Hilfe eines Mehrkanal-FT-IR-Spektrometers (Bomem NetworkIR) in Verbindung
mit mehreren Einfasersonden ausgeführt.
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Die
Datenauswertung kann in unterschiedlichen Weisen erfolgen. Eine
einfache Vorgehensweise wäre,
ein einzelnes Spektralband herauszusuchen, dessen Höhe oder
Bereich mit dem interessierenden Gefriertrocknungsparameter korreliert
werden kann. Dies ist aufgrund der Komplexität des Spektrums und eines hohen
Grades an Bandüberlagerung
oft schwer zu erreichen. In solchen Fällen kann ein großer Anteil
der Daten in jedem Spektrum für
die Analyse verwendet werden, zum Beispiel auf der Grundlage chemometrischer
Verfahren.
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In
einer ersten Variante wird das Spektrum der aufgefangenen Strahlung
mit Hilfe der Hauptbestandteilanalyse (PCA) zu einem oder mehreren Werten
kondensiert. Auf diese Weise können
die häufigsten Änderungen
der physikalisch-chemischen Eigenschaften der Probe überwacht
werden. Die zugrunde liegenden spektralen Änderungen werden dann in den
jeweiligen Beladungsvektoren dargestellt, die mit Referenzwerten
verglichen werden können,
um die Änderungen
der physikalischchemischen Eigenschaften der Proben infolge des
Voranschreitens des Gefriertrocknungsprozesses zu interpretieren.
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In
einer zweiten Variante kann eine multivariate Kalibrierung durch
Korrelation mit Referenzmessdaten ausgeführt werden, wie zum Beispiel
Gehalt, Temperatur, makroskopische Struktur oder Grad an Kristallinität oder Polymorphismus
der Probe. Diese multivariate Kalibrierung führt zu einem Kalibrierungsmodell.
Wenn neue Messungen ausgeführt werden,
so kann das Modell dafür
verwendet werden, die gewünschten
Messwerte der unbekannten Probe vorherzusagen.
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Die 3b, 4b und 5b zeigen
das Resultat einer Analyse gemäß der ersten
Variante, wie oben besprochen, wobei der Gefriertrocknungsprozess
lediglich relativ überwacht
wird, um zum Beispiel einen geeigneten Endpunkt für jeden
Prozessschritt zu detektieren oder Abweichungen vom Normalzustand
mit Bezug auf die Struktur der Probe zu detektieren. Hierbei wird
der Messwert als ein oder mehrere Hauptbestandteile mit Hilfe einer
Hauptbestandteilanalyse des Spektrums der aufgefangenen Strahlung
extrahiert. Während
des Gefriertrocknungsprozesses folgen die extrahierten Messwerte einer
Trajektorie in einem Raum, der durch den einen oder die mehreren
Hauptbestandteile (PC1, PC2) definiert wird. Durch Vergleichen dieser
Trajektorie mit einer Referenztrajektorie lassen sich ein geeigneter Endpunkt
der verschiedenen Prozessschritte sowie Abweichungen vom Normalzustand
erkennen.
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6 zeigt
ein Beispiel einer relativen Sublimationsgeschwindigkeit, die anhand
von Daten errechnet wurde, die denen ähneln, die in 4a gezeigt
sind. Hierbei wurde eine Zeitreihe aufgefangener Spektra einer Hauptbestandteilanalyse
unterzogen, und der resultierende erste Hauptbestandteil wurde als
ein Messwert verwendet, der zu dem Wassergehalt der Probe in Beziehung
steht. Die relative Sublimationsgeschwindigkeit wurde als das Verhältnis zwischen
dem Messwert zu einem bestimmten Zeitpunkt und der Gesamtänderung
des ersten Hauptbestandteils während
des Sublimationsschrittes (von 100 min bis 360 min) berechnet, wobei
die Sublimationsgeschwindigkeit so versetzt wird, dass ein Wert
1 am Anfang des Sublimationsschrittes erhalten wird.
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Es
versteht sich, dass die Informationen zu Temperatur, Feuchtigkeitsgehalt,
makroskopischer Struktur, Grad an Kristallinität oder Polymorphismus auch
auf anderen Wegen als den beschriebenen gewonnen werden können, zum
Beispiel durch Verwendung einer weiteren Technik des Kondensierens
des Datengehalts des Spektrums, optional auf der Grundlage eines
spezifischen Anteils des Spektrums.
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Offenkundig
kann das oben beschriebene Verfahren dafür verwendet werden, in ein
und derselben Messung Eigenschaften der Probe selbst zu überwachen,
die für
die Endqualität
des Produkts von Bedeutung sind.
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Ohne
die Erfindung darauf zu beschränken, kann
das Verfahren dafür
verwendet werden, den Endpunkt des Eisbildungsprozesses in dem anfänglichen
Gefrierschritt zu bestimmen, einen Temperprozess in dem anfänglichen
Gefrierschritt zu überwachen,
den Endpunkt des Sublimationsschrittes zu bestimmen, den Verlauf
des Sublimationsschrittes zu überwachen,
die Probentemperatur in dem Sublimationsschritt zu überwachen,
die Sublimationsgeschwindigkeit während des Sublimationsschrittes
zu überwachen,
Abweichungen vom Normalzustand in dem Sublimationsschritt zu detektieren,
den Endpunkt des Desorptionsschrittes zu bestimmen, die Probentemperatur
in dem Desorptionsschritt zu überwachen, Abweichungen
vom Normalzustand in dem Desorptionsschritt zu detektieren, die
Trocknungsgeschwindigkeit während
des Desorptionsschrittes zu überwachen
usw.
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Das
Verfahren zur Überwachung
kann in einer Vorbereitungsstudie verwendet werden, wenn ein zuverlässiges und
stabiles Programm zum Steuern eines Gefriertrocknungsprozesses ausgearbeitet wird.
Jedoch wird das Verfahren vorteilhafterweise für eine Echtzeit-Regelkreissteuerung
des Gefriertrocknungsprozesses anhand der gewonnenen Messwerte verwendet.
Durch Speichern der Messwerte für
jede Charge wird eine Rückverfolgbarkeit erreicht,
die zumindest auf dem Gebiet der Pharmazeutika wichtig ist. Des
Weiteren kann das Verfahren zur Qualitätskontrolle des Produkts am
Ende des Gefriertrocknungsprozesses eingesetzt werden.
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Es
versteht sich des Weiteren, dass das erfindungsgemäße Verfahren
in der Gefriertrocknung von Proben angewendet werden kann, die mit
anderen Lösemitteln
als Wasser hergestellt wurden, zum Beispiel Methylenchlorid, Ethanol,
Butylalkohol usw.
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Die
Erfindung kann auch mit Strahlung in einem anderen geeigneten Wellenlängenbereich
implementiert werden, zum Beispiel IR, UV-VIS. Obgleich die oben
beschriebene Ausführungsform
auf der Reflexionsspektroskopie beruht, genauer gesagt, auf der
NIR-Spektroskopie,
ist es vorstellbar, auch andere spektroskopische Techniken zu verwenden, zum
Beispiel auf der Basis von Durchlässigkeit oder Transremission.
Alternativ kann die Raman-Streuungsspektroskopie verwendet werden,
zum Beispiel bei Strahlung im UV-VIS oder NIR. Die Raman-gestreute
Strahlung reagiert auf die Temperatur und den Grad an Kristallinität und Polymorphismus
der Probe. Die Raman-gestreute Strahlung reagiert auch – wenn auch
in geringerem Maße
als die Reflexionsspektroskopie – auf die makroskopische Struktur
und den Feuchtigkeitsgehalt der Probe. Um eine Raman-gestreute Ausgangsstrahlung
zu erzeugen, braucht die Eingangsstrahlung nicht auf eine Resonanz
mit dem Material, das gefriergetrocknet wird, abgestimmt zu werden.
Somit kann der Wellenlängenbereich
der Eingangsstrahlung so gewählt
werden, dass eine gewünschte
Eindringtiefe in die Probe erhalten wird. Als eine weitere Alternative
kann die Emissionsspektroskopie verwendet werden, zum Beispiel auf
der Basis der Fluoreszenzemission. Es versteht sich, dass das erfindungsgemäße Verfahren auch
für andere
Strahlung verwendet werden könnte, wie
zum Beispiel Ultraschallwellen, Mikrowellen, NMR oder Röntgenstrahlen.
Es versteht sich des Weiteren, dass eine bestimmte spektroskopische Technik
auch mit einer oder mehreren herkömmlichen Techniken oder mit
einer oder mehreren weiteren spektroskopischen Techniken kombiniert
werden kann.