KR20020093924A - 동결 건조 프로세스를 모니터링하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 동결 건조될 재료의 하나 이상의 샘플(9)을 보유하는 장치(1) 내의 동결-건조 프로세스를 모니터링하는 방법에 관한 것으로써, 상기 방법은 샘플(9) 상에 샘플(9)과의 상호 작용에 의해 출력 방사선을 형성하는 입력 방사선을 유도하는 단계와, 상기 출력 방사선의 적어도 일부분을 수집하고 수집된 방사선을 방사선 분석기(11)로 안내하는 단계와, 샘플(9)의 온도 및/또는 샘플(9) 내의 용매의 함유량과 같은, 샘플(9)의 하나 이상의 동결-건조 파라미터의 측정값을 얻기 위해 방사선 분석기(11) 내에서 분광학적으로 수집된 방사선을 분석하는 단계를 포함한다.

Description

동결 건조 프로세스를 모니터링하는 방법 {METHOD OF MONITORING A FREEZE DRYING PROCESS}

동결 건조(freeze drying) 또는 라이어펄라이제이션(lyophilisation)은 미생물, 음식류, 생물학적 제품 및 제약과 같은 용이하게 화학적으로 분해 가능한 재료의 안정화를 위한 공지된 방법이다. 제약 분야에서, 동결 건조는 예를 들어 주입 가능한 투약 형태, 진단약 및 구강 고체 투약 형태의 제품에 사용된다. 또한, 동결 건조는 재료가 최종 제품으로 동결 건조될 때까지 살균한 상태에서 처리될 수 있기 때문에, 재료의 무균 처리에 적합하다.

US-A-4 612 200에 개시된 것과 같은 종래의 동결-건조 장치는 동결 건조될 재료가 배치되는 진공 챔버를 포함한다. 또한, 장치는 챔버 내의 재료를 조사하는 IR 가열기와 같은 가열기 수단과, 챔버 내의 압력을 제어하는 펌프/밸브 수단을 포함한다. 동결-건조 프로세스 중, 재료의 온도는 진공 챔버 내의 샘플에 분배된 재료와 접촉하도록 배치된 열전쌍에 의해 모니터링된다. 이러한 방식은 어느 정도의약점을 갖는다. 첫 째, 열전쌍은 불균질 핵형성에 대한 사이트로 작용할 것이며, 그로 인해 동결 반응에 영향을 미쳐, 모니터링된 샘플과 모니터링되지 않은 샘플 사이에 상이한 얼음 구조 및 후속 건조 반응을 초래할 것이다. 모니터링된 샘플에 비해, 모니터링되지 않은 샘플은 약간 낮은 온도를 가지며, 다른 건조 시간을 요구하게 될 것이다. 둘 째, 재료와 접촉하는 열전쌍의 사용은 무균 처리에 적합하지 않다. 셋 째, 열전쌍이 재료 내로 물리적으로 삽입돼야 때문에 챔버 내에서의 재료의 자동 로딩 및 언로딩이 어려울 수 있다.

동결-건조 프로세스 중 진공 챔버 내의 수분 함유량을 모니터링하는 것은 공지되어 있다. 본 기술 분야의, 저널 오브 페렌터럴 사이언스 엔드 테크놀로지(Journal of Parenteral Science and Technology) No 6, pp 293-299에 발행된 바르닷(Bardat) 등의 "수분 측정: 동결-건조 사이클을 위한 새로운 방법"에서는, 진공 챔버 내의 수분 함유량이 하나 이상의 압력 게이지 또는 습도계에 의해 측정된다. 본 기술 분야의, 저널 오브 페렌터럴 사이언스 엔드 테크놀로지(Journal of Parenteral Science and Technology) No 2, pp 70-75에 발행된 코넬리(Connelly) 등의 "질량 분광계 가스 분석에 의한 라이어펄라이제이션의 모니터(Monitor lyophilization with mass spectrometer gas analysis)"에는, 진공 챔버 내의 수분 함유량이 질량 분광계에 의해 측정된다. 이들 종래 기술들은 간접적이며 동결-건조 프로세스의 적절한 전체 종료점을 식별할 수 있지만, 재료의 수분 함유량 자체는 동결-건조 프로세스 중 용이하게 평가될 수 없다. 또한, 재료의 측정 반응과 실제 수분 함유량 사이의 관계는 각 유형의 재료와 동결-건조 장치에대해 실험적으로 설정되어야만 하며, 이는 생산 스케일에서 어려운 작업이다. 또한, 이들 간접 측정은 진공 챔버의 낮고 일정한 누출 비율을 요구하며, 이는 잦은 누출 비율 시험을 요구한다. 이러한 점은 고온 살균이 예를 들어, 스팀 처리에 의해 진공 챔버 내측에서 실시될 때, 높은 살균 온도가 누출을 유발하는 것이 일반적이기 때문에, 상당한 문제이다.

본 발명은 동결 건조에 관한 것이며, 특히 동결 건조될 재료의 하나 이상의 샘플을 보유하는 장치 내에서 동결-건조 프로세스를 모니터링하는 방법에 관한 것이다.

이제, 본 발명은 첨부된 개략적 도면을 참조로 보다 상세하게 설명될 것이다.

도1은 종래 수단에 의해 측정된 일반적인 동결-건조 프로세스 중 샘플 온도,챔버 압력 및 선반 온도의 변화를 도시한 선도이다.

도2a는 샘플이 종래 설계의 동결-건조 장치에 배치된, 방사선이 동결-건조 프로세스를 모니터링하기 위해 하나의 광학 탐침에 의해 각 샘플로 그리고 각 샘플로부터 안내되는 실시예를 도시하며, 도2b는 도2a의 동결-건조 장치 내의 샘플 인근의 광학 탐침의 배치를 도시한다.

도3a는 초기 동결 단계 중 샘플로부터 수집된 NIR 범위 내의 분광으로 분해된 방사선을 도시하며, 도3b는 도3a 내의 데이터의 중요 요소 분석(Principal Component Analysis)으로부터 얻어진 도면이다.

도4a 및 도4b는 도3a 및 도3b에 각각 상응하지만, 승화 단계 중 수집된 방사선을 기초로 한다.

도5a 및 도5b는 도3a 및 도3b에 각각 상응하지만, 탈리 단계 중 수집된 방사선을 기초로 한다.

도6은 승화 단계 중, 도4a에 나타내어진 것들과 유사한 데이터로부터 추출된, 샘플의 승화 비율을 도시한다.

본 발명의 목적은 상술된 문제들의 일부 또는 모두를 해결 또는 완화하는 것이다. 특히, 동결 건조될 재료에 최소의 영향을 미치면서, 동결-건조 프로세스의 하나 이상의 단계 중 하나 이상의 동결-건조 파라미터들을 연속적으로 모니터링할 수 있는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명의 목적은 동결-건조 장치 내의 재료를 자동적으로 로딩 및 언로딩할 수 있는 모니터링 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 동결-건조 장치 내를 무균 상태화 할 수 잇는 모니터링 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 동결-건조 장치 내에서 기본적으로 누출에 의해 영향받지 않는 모니터링 방법을 제공하는 것이다.

이하 설명으로부터 분명해질 이들 및 다른 목적들은 첨부된 독립항에 설명된 방법에 의해 달성될 수 있다. 양호한 실시예들은 종속항에 정의된다.

본 발명의 따르는 방법은 동결-건조 프로세스 중 재료 자체 내의 하나 이상의 동결-건조 파라미터, 또는 적어도 그 일부를 직접 모니터링할 수 있다. 모니터링된 파라미터들은 온도, 구조 및 함유량과 같은 샘플의 물리화학적 특성들에 대한 파라미터들을 포함한다. 동결-건조 파라미터 또는 파라미터들은 샘플에 영향을 미치지 않거나 또는 샘플의 원 상태를 포함하지 않고 모니터링될 수 있다. 필요한 경우, 샘플과의 물리적 접촉은 본 발명의 방법의 수행 시에 회피될 수 있어, 무균 처리에 적합하다. 또한, 상기 방법은 실시간에서 수행될 수 있으며, 모니터링된 파라미터 또는 파라미터들은 최종 동결-건조된 제품에 대해 예를 들어, 지정된 함유량, 외향 또는 구조와 같은 규정된 품질 특성을 표시하기 위한, 동결-건조 프로세스의 피드백 제어를 위해 사용될 수 있다.

양호한 실시예에서, 수집된 방사선은 샘플 상에서 산란 반사된 입력 방사선을 포함한다. 이 경우, 수집된 방사선의 강도는 샘플의 스캐터링(scattering) 특성 및 흡수 특성 모두에 의해 결정된다. 이것은 샘플의 온도와 샘플 내의 용매의 함유량뿐만 아니라 샘플의 조직(morphology) 및 거시적 구조의 모니터링을 가능하게 한다. 또한, 샘플의 물리적 및/또는 화학적 특성뿐만 아니라 샘플의 동질 이상(polymorphism) 및 결정 정도와 같은 다른 구조가 모니터링될 수 있다. 다른 양호한 실시예에 따르면, 입력 방사선과 수집된 방사선은 광섬유 조립체와 같은 방사선-투과 수단 및 동일한 방사선-투과 수단에 의해 샘플로 그리고 샘플로부터 인내된다. 이것은 설치의 용이함을 제공하고, 단지 동결-건조 장치를 존재시키는 최소의 재설계 만을 필요로 한다. 양호하게는, 일반적으로 입력 방사선이 샘플을 약간 정도 침투하도록 벌크 재료로부터의 흡수가 근적외선 파장 영역에서 낮기 때문에, 분석은 수집된 방사선의 근적외선(NIR) 파장 영역에서 이루어진다. 따라서,수집된 방사선은 샘플의 벌크로부터의 정보뿐만 아니라 샘플의 표면으로부터의 정보를 포함할 것이다. 실제적인 관점에서, NIR 방사선은 할로겐 램프에 의해 용이하게 생산도리 수 있으며, 광섬유에 의해 용이하게 이송될 수 있다.

상술된 문제의 해법과 더불어, 본 발명 또는 실시예는 종래 기술로는 용이하게 얻을 수 없는 이하의 이점들을 제공 할 것이다.

ㆍ 초기 동결 단계에서, 동결 단계 중 형성되는 임의의 공융(eutectic)을 제거하기 위해 풀림 작업이 종종 요구된다. 풀림 작업에서, 재료는 응결을 위해 우선 동결된 후, 소정 시간동안 소정의 온도로 가열되고, 하나 이상의 단계에서 다시 동결된다. 이러한 풀림 작업에서, 샘플과의 접촉은 회피되어야만 한다. 본 발명의 방법에 의해, 이 풀림 작업은 샘플의 구조 또는 온도에 대한 파라미터를 통해 모니터링될 수 있으며, 선택적으로 제어될 수 있다.

ㆍ 승화 단계의 종료점이 결정될 수 있다.

ㆍ 승화 및 탈리 단계에서, 승화 비율 및 건조 비율은 각각 연속적으로 모니터링될 수 있다.

ㆍ 재료의 거시적 구조, 또는 재료의 동질 이상 또는 결정 정도에서의 일반성으로부터의 일탈이 초기 단계에서 탐지될 수 있다.

우선, 동결-건조 프로세스는 종래의 열전쌍과 압력 게이지에 의해 측정된 바와 같이, 종래의 동결-건조 장치 내에서 동결-건조 중 시간에 대한 생산 온도의 변화(점선)와 챔버 압력(쇄선)을 각각 도시하는 도1을 참조하여 대략적으로 설명될 것이다. 도1의 선도는 동결 건조될 재료의 샘플이 진공 챔버 내의 선반 상에 배치되어 선반을 통해 유동하는 온도 제어 실리콘 오일에 의해 가열되는 동결 건조 장치 내에서 기록되었다. 도1에서, 선방 온도(실선)는 참조용으로 포함된다. 일반적으로, 동결-건조 프로세스는 세 개의 주요 단계, 동결, 승화(또는 제1 건조) 및 탈리(또는 제2건조)를 포함한다. 초기 동결 단계에서, 챔버 압력은 대기와 같은 수준이며, 챔버 내의 온도는 재료의 응고를 위해 감소된다. 후속하는 승화 단계에서는, 챔버는 압력이 재료의 현재 온도에서 얼음의 증기압 보다 작아질 때까지 소기되고 재료는 얼음의 승화에 필요한 에너지를 제공하도록 가열된다. 이 단계는 재료 내의 모든 얼음이 제거될 때 종료된다. 탈리 단계를 수행하기 위해, 챔버 압력은 재료의 온도가 증가되는 동안 재료의 고체 메트릭스에 흡착되거나 또는 재료의 고체 메트릭스에 의해 트랩핑되는 임의의 물을 제거하도록 감소된다.

도2a는 종래의 동결-건조 장치(1)의 일 유형을 도시한다. 후속의 설명이 이 장치에 관하여 제시되었지만, 본 발명에 따른 방법은 임의의 유형의 재료의 처리 중 임의의 유형의 동결-건조 장치에 적용될 수 있다. 도2a의 장치(1)는 도어(3)를 통해 접근이 용이한 진공 챔버(2)와, 콘덴서(5)를 거쳐 챔버에 연결된 진공 펌프(4)를 포함한다. 제어 밸브(6)는 도관(7)을 선택적으로 개폐하기 위해 챔버(2)와 콘덴서(5) 사이의 도관(7) 내에 배치된다. 진공 챔버(2)는 동결 건조될 재료의 샘플(9)이 위치될 수 있는 선반(8)을 구비한다. 또한, 진공 챔버(2)는 선반 상에 위치된 재료의 온도를 변화시킬 수 있는 (도시되지 않은) 하나 이상의 가열기들을 포함한다. 개시된 장치(1)의 작동은 본 발명에 중요하지 않기 때문에 더 이상 설명되지 않는다.

도2a에서, 반사에 의해 본 발명의 실시예에 따른 분광법을 작동하는 장치(1)는 모니터링 시스템(10)을 구비한다. 개시된 실시예에서, 방사선은 방사선 분석기(radiation analyzer)(11) 내에서 발생되어 아나 이상의 광섬유 탐침(12)을 거쳐 동결-건조 장치(1) 내의 샘플(9)에 전송된다. 입사 방사선은 샘플(9)로 유도되어 샘플(9)로부터 산란 반사된 방사선은 이하 다시 설명되는 바와 같이, 동일한 광섬유 탐침(12)에 의해 수집되고 방사선이 샘플(9)과 관련된 측정값을 얻도록 분광으로 분석되는 방사선 분석기(11)로 반송된다. 본 발명에서, 백-스캐터링 구조가 사용되는데, 즉 방사선은 일 위치 및 샘플(9)에 대해 동일한 위치의 샘플(9)로 유도되고 수집된다. 각 광섬유 탐침(12)은 개별 보유기(13)에 의해 진공 챔버의 벽부를 통해 안내된다.

도2a에 도시된 바와 같이, 방사선 분석기(11)는 동결-건조 장치(1) 내에서 처리되는 각각의 묶음(batch)에 대한 방사선 분석기(11)로부터의 측정 데이터를 수용 및 저장하도록 구성된 처리 유닛(14)에 연결된다. 선택적으로, 처리 유닛(14)은 예를 들어, 방사선 분석기(11)에 의해 제공된 측정 데이터에 기초한 펌프(4) 및/또는 밸브(6)장치(1)와 (도시되지 않은) 가열기를 선택적으로 작동하여 장치(1) 내의 동결-건조 프로세스의 직렬 제어를 수행하도록 구성될 수 있다.

도2b에서, 모니터링될 샘플(9)은 용기(20)를 형성한다. 물론, 용기(20)는 샘플(9)이 최초의 액상일 때 필요하지만, 샘플(9)이 무균 상태 하에서 처리되야 할 경우에도 사용될 수 있다. 용기 또는 유리병(20)은 플러그(22)에 의해 밀봉 가능한 개구(21)를 갖는다. 플러그(22)는 용기(20)의 개구로 삽입될 단부에 개방 슬롯(23)을 갖는다. 한 묶음의 용기(20)가 동결-건조 장치(1)로 공급될 때, 플러그(22)는 용기 개구(21) 내에 배치되지만, 완전히 삽입되는 것은 아니다. 따라서, 용기(20)의 내부는 물이 샘플(9)로부터 이탈할 수 있도록 진공 챔버(2)와 연통 한다. 동결-건조 프로세스가 완료된 후, 용기(20)는 플러그(22)를 용기 개구(21)로 더 밀어 넣어 밀봉된다. 이것은 자동식으로 기계적으로 수행될 수 있다.

도2b에 도시된 바와 같이, 광섬유 탐침(12)은 용기(20) 외측에 배치되고, 탐침의 말단부는 용기(20)의 벽부에 인접하여 또는 용기의 벽부에 대해 배치된다. 용기(20)는 예를 들어, 적절한 파장 범위의 방사선에 투과적인 유리와 같은 재료로 구성된다. 따라서, 탐침(12)과 샘플(9) 사이의 직접적인 접촉이 일어나지 않는다. 그러나, 특정한 적용에서 필요한 경우, 탐침(20)은 샘플(9)과 직접 접촉하도록 배치될 수 있다.

각각의 광학 탐침(12)은 단일 광섬유 또는 이러한 광섬유 다발을 포함한다. 양호하게는, 방사선 분석기(11)는 몇몇 광학 탐침(12)으로부터 방사선을 분석할 수 있어, 몇몇 샘플(9)의 동결-건조 프로세스는 각 묶음 내에서 동시에 모니터링될 수 있다. 다르게는, 다중 탐침을 갖는 이러한 방사선 분석기(11)는 하나의 샘플(9)과 관련된 둘 이상의 광학 탐침(12)을 배치하여 샘플(9)의 동질성을 평가하는 데에도 사용될 수 있다.

양호한 일 실시예에서, 방사선 분석기(11)에 의해 발생되고 분석된 방사선은 약 700 내지 2500nm의 파장에 상응하는 범위 내의 근적외선(NIR, near infrared radiation)을 포함한다.

방사선 분석기(11)에서, 수집된 방사선은 분광 요소로 분리된다. 이것은 예를 들어, 하나 이상의 파장을 선택하기 위해 초고속 포토 다이오드, 광전자 배증관(photomultiplier) 등과 같은 하나 이상의 단일-채널 검출기를 사용하거나, 또는 다중-채널 검출기를 사용하여 다양한 종래의 방법으로 수행될 수 있다. 분광계, 파장 종속 비임 스플리터(wavelength dependant beam splitter), 다른 파장 또는 파장 밴드의 방사선을 제공하기 위해 개별 요소들의 각각을 필터링하는 복수의 필터와 협동하는 비파장 종속 비임 스플리터(non-wavelength dependant beam splitter), 방사된 방사선을 샘플로부터 복수의 필터 등과 협동하는 복수의 요소로 분리하는 프리즘 어레이 또는 렌즈 시스템과 같은 광 분산 시스템(light dispersive system)에 사용된다.

수집된 방사선의 분산 후, 방사선 분석기(11)는 표준 샘플, 소위 화이트 표준(white standard)에 대한 상응 데이터와 관련하여, 광학 탐침(12)을 통해 샘플(9)로부터 이송되고 그리고 수용된 방사선을 비교하여 하나 이상의 측정값을 계산한다.

도3a, 도4a 및 도5a는 동결 단계, 각각 승화 단계 및 탈리 단계 중 샘플로부터 수용된 분광 분산 방사선(spectrally dispersed radiation)의 예들을 도시한다. 수집된 방사선의 강도와 분광 형태는 이들 단계 중 현저하게 변화하는 것이 명확하다. 이들 시험에서, 구입 가능한 방사선 분석기(에프오에스에스 엔아이알시스템즈 6500 분광계(FOSS NIRSystems 6500 spectrometer))가 광섬유 조립체(옵티프로브(Optiprobe))와 함께 사용되었다. 다른 시험들은 몇몇 단일-섬유 탐침과 함께 다중 채널 에프티-아이알 분광계(FT-IR spectrometer)(보멤 네트워크아이알(Bomem NetworkIR))을 사용하여 동일하게 만족스러운 결과를 얻었다.

데이터 사정은 다양한 방법으로 수행될 수 있다. 간단한 방법은 높이 또는 면적이 중요한 동결-건조 파라미터와 상호 관련될 수 있는 단일 분광밴드를 선택하는 것이다. 이것은 종종 분광의 복잡성과 고도의 밴드 중첩을 인해 달성하기 어렵다. 이러한 경우에서, 각 분광 내의 데이터의 대부분은 예를 들어, 화학적 측량법(chemometric method)에 기초한 분석을 위해 사용될 수 있다.

제1 변형에서, 수집된 방사선의 분광은 "중요 요소 분석"(PCA)에 의해 하나 이상의 값으로 집중된다. 이러한 방식에서, 샘플의 물리화학적인 특성의 가장 많은 변화가 모니터링될 수 있다. 그 후, 기본 분광 변화가 동결-건조 프로세스의 전개로 인한 샘플의 물리화학적 특성들의 변화의 해석을 위한 기준 값에 비교될 수 있는 개별적인 로딩 벡터에 주어진다.

제2 변형에서, 다변수 측정은 내용물, 온도, 거시적 구조, 결정 정도 또는 샘플의 동질 이상과 같은 기준 측정 데이터에 대한 상호 관계를 통해 수행된다. 다변수 측정은 측정 모델이 된다. 새로운 측정이 수행될 때, 모델은 미지의 샘플의 소정의 측정값을 예측하는 데 사용될 수 있다.

도3, 도4b 도5b는 상술된 제1 변형에 따른 분석 결과를 도시하며, 동결-건조 프로세스는 예를 들어, 각 프로세스 단계의 적절한 종료점을 탐지하거나 또는 샘플의 구조에 대한 일반성으로부터의 일탈을 탐지하기 위해 상대적인 기간 동안에만 모니터링된다. 여기서, 측정값은 수집된 방사선의 분광의 "중요 요소 분석"에 의해 하나 이상의 중요 요소로써 추출된다. 동결-건조 프로세스 중, 추출된 측정값은 하나 이상의 중요 요소(PC1, PC2)에 의해 형성된 공간 내에 궤도를 따른다. 이 궤도와 기준 궤도를 비교하면, 다른 프로세스 단계의 적절한 종료점과 일반성으로부터의 일탈이 정의될 수 있다.

도6은 도4a에 디스플레이 된 것들과 유사한 데이터로부터 계산된 상대 승화 비율의 예를 도시한다. 여기서, 수집된 분광의 시계열(time-series)은 중요 요소 분석이 가해졌으며, 최종 제1 중요 요소는 샘플의 수분 함유량에 대한 측정값으로써 사용되었다. 상대 승화 비율은 승화 단계에서 주어진 시간에서의 측정값과 제1 중요 요소 내의 총 변화 사이의 비율로써 계산되었으며(100분 내지 360분), 승화 비율은 승화 단계의 시작에서 1의 값을 얻도록 오프셋 된다.

온도, 습도 함유량, 거시적 구조, 결정 정도 또는 동질 이상에 대한 정보는 예를 들어 분광의 특정 부분에 선택적으로 기초한 분광의 데이터 내용을 요약하는 다른 기술을 사용하여, 상술된 방식 외의 다른 방식으로 추출될 수도 있다.

상술된 방법이 일 측정 및 동일한 측정에서, 제품의 최종 품질에 중요한 샘플 자체의 특성을 모니터링하는데 사용될 수 있다는 것은 명확하다.

본 발명을 제한함이 없이, 상기 방법은 초기 동결 단계에서 얼음 형성 프로세스의 종료점을 결정하고, 초기 동결 단계에서 풀림(annealing) 프로세스를 모니터링하고, 승화 단계에서 종료점을 결정하고, 승화 단계의 코스를 모니터링하고, 승화 단계에서 샘플 온도를 모니터링하고, 승화 단계 중 승화 비율을 모니터링하고, 승화 단계에서 일반성으로부터의 일탈을 탐지하고, 탈리 단계의 종료점을 결정하고, 탈리 단계에서의 샘플의 온도를 모니터링하고, 탈리 단계에서 일반성으로부터의 일탈을 탐지하고, 탈리 단계 중 건조 비율을 모니터링하는 등에 데 사용될 수 있다.

모니터링의 방법은 동결-건조 프로세스를 제어하기 위한 강건 및 안정 프로그램을 설계할 때, 사전 연구에서 사용될 수 있다. 그러나, 상기 방법은 추출된 측정값에 기초한 동결-건조 프로세스의 피드백 제어를 위해 실시간으로 사용되는 것이 유리하다. 각 묶음에 대한 측정값을 저장하여, 적어도 제악 분야에서 중요한 추적가능성이 얻어진다. 또한, 상기 방법은 동결-건조 프로세스의 종료시 제품의 품질 제어를 위해 사용될 수도 있다.

본 발명의 방법은 예를 들어 메틸렌클로라이드(methylenechloride), 에탄올(ethanol) 및 부틸알코올(buthylalcohol) 등과 같은 물 외의 다른 용매와 함께 준비되는 샘플의 동결-건조에 적용될 수도 있다.

또한, 본 발명은 예를 들어, IR, UV-VIS와 같은 다른 적절한 파장의 방사선으로 수행될 수 있다. 상술된 실시예가 반사 분광학, 보다 정확하게는 NIR 분광학을 기초로 하고 있지만, 예를 들어, 투과 또는 반투과에 기초한 다른 분광학적 기술을 사용할 수도 있다. 다르게는, 라만스케터링(Ramanscattering) 분광학이 예를 들어 UV-VIS 또는 NIR 내의 방사선과 함께 사용될 수도 있다. 라만-스케터링된 방사선은 온도와 샘플의 동질 이상과 결정 정도에 민감하다. 또한, 라만-스케터링된 방사선은 반사 분광학보다는 적은 정도이지만, 샘플의 거시적 구조와 수분 함유량에 민감하다. 라만-스케터링된 출력 방사선을 발생시키기 위해, 입력 방사선은 동결-건조되는 재료와 동조되도록 조정될 필요는 없다. 따라서, 입력 방사선의 파장범위는 소정의 침투 깊이가 샘플 내에서 얻어지도록 선택될 수 있다. 또 다른 대안으로서, 형광성 방사에 기초한 방사 분광학이 사용될 수 있다. 본 발명의 방법이 초음속파, 극초단파, NMR 또는 X선과 같은 다른 방사선과 함께 사용될 수 있음을 알 수 있다. 또한, 일 분광학적 기술이 하나 이상의 종래의 기술 또는 따른 분광학적 기술들과 조합될 수 있다는 것을 알 수 있다.

Claims (29)

1. 동결 건조될 재료의 하나 이상의 샘플(9)을 보유하는 장치(1) 내의 동결-건조 프로세스를 모니터링하는 방법에 있어서,

   샘플(9) 상에 샘플(9)과의 상호 작용에 의해 출력 방사선을 형성하는 입력 방사선을 유도하는 단계와, 상기 출력 방사선의 적어도 일부분을 수집하고 수집된 방사선을 방사선 분석기(11)로 안내하는 단계와, 샘플(9)의 하나 이상의 동결-건조 파라미터의 측정값을 얻기 위해 방사선 분석기(11) 내에서 분광학적으로 수집된 방사선을 분석하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 수집된 방사선은 샘플(9) 상에서 산란 반사된 입력 방사선을 포함하며, 상기 분석 단계는 적어도 부분적으로 상기 반사된 입력 방사선을 기초로 하는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 하나의 샘플(9)에 인접하여 방사선-투과 수단(12)을 배치하는 초기 단계와, 상기 입력 방사선을 상기 방사선-투과 수단(12)으로부터 샘플(9) 상에 유도하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제3항에 있어서, 상기 수집된 방사선은 상기 방사선-투과 수단(12)을 통해 상기 방사선 분석기(11)로 안내되는 것을 특징으로 하는 방법.
5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 방사선-투과 수단(12)은 적어도 하나의 광섬유를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 한에 있어서, 샘플(9)은 용기(20) 내에 둘러 싸이며, 상기 방사선-투과 수단(12)은 상기 용기(20)의 벽부를 통해 샘플(9) 상으로 상기 입력 방사선을 유도하는 것을 특징으로 하는 방법.
7. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선-투과 수단(12)은 상기 샘플과 접촉하는 것을 특징으로 하는 방법.
8. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 측정값은 제어 유닛(14)에 공급되고, 상기 제어 유닛(14)은 상기 측정값을 적어도 부분적으로 기초로 하여 동결-건조 프로세스를 제어하는 것을 특징으로 하는 방법.
9. 제8항에 있어서, 동결-건조 프로세스는 장치(1) 내의 온도 및/또는 총 압력의 조정을 수행하는 수단(4, 6)의 작동에 의해 제어되는 것을 특징으로 하는 방법.
10. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입력 방사선은 근적외선(NIR)을 포함하며, 상기 수집된 방사선은 근적외선 파장 영역에서 분광학적으로 분석되는 것을특징으로 하는 방법.
11. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입력 방사선과 상기 수집된 방사선은 몇몇 광섬유(12)들을 통해 샘플(9)로 그리고 샘플(9)로부터 안내되고, 상기 방사선 분석기(11)는 각 측정값을 얻기 위해 각 광섬유(12)를 통해 안내된, 수집된 방사선의 분리 분석을 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
12. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 파라미터들은 샘플(9)의 하나 이상의 물리화학적 특성들과 관계되는 것을 특징으로 하는 방법.
13. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 동결-건조 파라미터들 중 하나는 샘플(9)의 온도를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
14. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동결-건조 파라미터 중 하나는 샘플(9) 내에 물과 같은 용매의 함유량을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
15. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동결-건조 파라미터들 중 하나는 거시적 구조, 결정 정도 또는 동질 이상과 같은 샘플(9)의 구조와 상응하는 것을 특징으로 하는 방법.
16. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선 분석기(11) 내의 분석은 다변수 통계 분석과 같은 화학적 측량 방법에 기초하는 것을 특징으로 하는 방법.
17. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 분석 단계는 데이터 값의 샘플 벡터를 발생시키는 단계와, 상기 측정값으로 상기 데이터 값을 집중시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
18. 제17항에 있어서, 각각의 데이터 값은 주어진 파장으로 수집된 방사선의 강도에 상응하는 것을 특징으로 하는 방법.
19. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플(9) 상에서 측정을 수행하는 단계는 동결-건조 재료의 양을 결정하기 위해 최종 제품 상에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
20. 적어도 동결-건조 프로세스의 승화 단계 중 샘플(9)의 온도를 모니터링하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 방법의 사용.
21. 동결-건조 프로세스의 초기 동결 단계 중 샘플(9) 내의 얼음 형성 프로세스의 종료점을 결정하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 방법의 사용.
22. 동결-건조 프로세스의 초기 동결 단계 중 샘플(9)의 구조를 모니터링하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 방법의 사용.
23. 풀림 프로세스가 샘플(9)의 온도 및/또는 구조를 거쳐 모니터링되는, 동결-건조 프로세스의 초기 동결 단계 중 수행되는 풀림 작업을 모니터링하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 방법의 사용.
24. 동결-건조 프로세스의 승화 단계의 종료점을 결정하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 방법의 사용.
25. 동결-건조 프로세스의 승화 단계 중 승화 비율을 모니터링하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 방법의 사용.
26. 동결-건조 프로세스의 탈리 단계의 종료점을 결정하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 방법의 사용.
27. 동결-건조 프로세스의 탈리 단계 중 건조 비율을 모니터링하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 방법의 사용.
28. 적어도 동결-건조 프로세스의 탈리 단계 중 샘플(9) 내에 물 외의 다른 용매의 함유량을 모니터링하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 방법의 사용.
29. 동결 건조될 재료의 적어도 하나의 샘플(9)을 보유하는 장치(1) 내에서 동결-건조 프로세스를 모니터링하는 방법에 있어서,

    근적외선 분광학(NIRS)이 상기 적어도 하나의 샘플(9)의 하나 이상의 물리화학적 특성들에 관계된 하나 이상의 동결-건조 파라미터의 측정값을 얻기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.