KR102254273B1 - 냉동-건조를 위한 방법 및 장치 및 컨테이너 - Google Patents

Abstract

컨테이너(703)에 보관된 냉동 제품을 건조시키는(승화 또는 탈착) 방법은, a) 열 IR 카메라(701)를 사용하여 컨테이너 벽의 열 IR 이미지를 캡처하는 것(1401); b) 컨테이너 벽의 외부 표면 상에 위치된 포인트의 온도값을 산출함으로써 열 IR 이미지를 프로세싱하는 것(1402); c) 열 흐름을 모델링하며 건조 프로세스의 진행을 모델링하는 수학 모델을 사용하여 컨테이너에서 제품의 최대 온도를 산출하는 것(1403); d) 산출된 최대 제품 온도(Tprod_max) 및 온도 안전_마진(Tsm)에 기초하여 컨테이너에 공급된 전력의 양을 제어하는 것을 포함한다. 상기 방법을 수행하기 위한 냉동 건조 장치. 이러한 프로세스에서의 사용을 위해 특정한 형태를 가진 컨테이너.

Description

냉동-건조를 위한 방법 및 장치 및 컨테이너

본 발명은, 약제 조성물, 생물학적 조성물 또는 의학적 영양 제품을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 제품의 냉동-건조의 분야에 관한 것이다. 특히 본 발명은 냉동 제품의 건조(승화 및/또는 탈착) 방법, 및 상기 방법을 수행하기 위한 장치, 및 특히 이러한 방법에서의 사용을 위해 적응된 컨테이너에 관한 것이다.

동결 건조로서도 알려진 "냉동-건조"의 기술은 수십 년 동안 공지되어 있다. 간단히 말하면, 이러한 기술은 통상적으로 잘 상하는 재료(예컨대, 약제 제품 또는 식료품)에 또는 재료를 보관, 분배 및/또는 수송에 더 편리하게 만들기 위해 사용되는 프로세스이다.

동결 건조 또는 냉동 건조 프로세스 동안, 물은 냉동되고 진공 하에 위치된 후 조성물로부터 제거되어, 액체 상태를 통과하지 않고 얼음이 고체에서 증기 상태로 직접 변하도록 허용한다. 프로세스는 3개의 주요 별개의 프로세스를 포함한다: (I) 냉동 단계, (II) 1차 건조 상태(승화), 및 (III) 2차 건조 단계(탈착).

동결 건조 프로세스를 실행하기 위한 종래의 방법은 밀봉 부재 안의 중공 선반(shelf) 상에, 컨테이너의 배취(batch)를 위치시키는 것이며, 각각의 컨테이너는 물에서 조성물의 분산액 또는 용액을 제공받는다. 중공 선반을 통해 흐르는 열 유체를 이용해서, 선반은 냉각되며 결과적으로 컨테이너 및 컨테이너 안에서의 조성물의 온도를 낮춘다. 이러한 냉동 사이클 (I)의 끝에서, 조성물은 컨테이너의 최하부에서 플러그로 냉동되며, 그 후 챔버에서의 압력은 감소되고 선반은 동시에 냉동 조성물에 형성된 위해 그리고정의 승화를 하게 하기 위해 가열된다. 승화 프로세스 (II) 동안, 수증기가 발생될 것이며 컨테이너의 최하부에서 플러그의 표면을 떠난다. 소위 "승화 프론트"(여기에서 SF로서 추가로 약칭됨)로 불리는, 얼음-증기 계면은 승화 프로세스가 진행됨에 따라 컨테이너의 최하부의 방향으로 및 선반의 방향으로 아래쪽으로 느리게 이동한다(도 3 참조). 얼음 결정의 상당한 부분이 제거되었다면, 조성물의 다공성 구조가 남아있다. 일반적으로 2차 건조 단계 (III)는 잔여 수분(예컨대, 수화수, 비결정성 기질에 용해된 물)이 상승 온도 및/또는 감소된 압력을 이용해서 탈착에 의해 제형 간질 기질로부터 제거되는 동결 건조 사이클을 완료하기 위해 따를 것이다.

건조 조성물 분말의 강화된 안정성 및 선반 수명, 및 조성물의 빠르고 용이한 재구성을 포함하는 냉동-동결의 다양한 이점 외에, 알려진 방법은 또한 심각한 단점을 겪는다. 알려진 방법의 주요 단점은 느리고 비효율적인 프로세스라는 것이다. 전체 동결 건조 사이클은 제품, 프로세스 조건 및 컨테이너의 치수에 의존하여 20 내지 60시간 지속될 수 있다. 더욱이, 현재 산업용 냉동 건조기는 하나의 배취에서 프로세싱되는 다수의 컨테이너를 구비하고 프로세스를 이용하며, 여기에서 배취 내에서 변화는 배취 프로세스 동안 보상받을 수 없는 프로세스 조건에서의 국부 변화로 인해 발생한다. 다수의 컨테이너를 사용하는 것은 산업적 규모에서 가능할 수 있지만, 이러한 접근법은 개발 또는 실험 단계 동안 실현 가능하지 않다. 현재 냉동 건조기에서, 고도로 제어된 방식으로 냉동 사이클을 최적화하는 것은 또한 가능하지 않으며, 이는 일정한 배취 품질을 훨씬 더 어렵게 한다. 프로세스가 기술적 문제를 겪을 때, 또한 이와 연관된 비즈니스 위험은, 전체 배취에 대한 영향으로 인해 크다.

US8677649는, 동결 건조 디바이스 및 적어도 하나의 카메라를 포함하는, 의학적 중공 몸체에서 약제 용액의 대규모 동결 건조를 위한 디바이스를 설명한다. 동결 건조될 약제 용액의 이미지는 카메라에 의해 기록된다. 이미지는 동결 건조 프로세스를 제어하고/하거나 모니터링하기 위해 사용될 수 있다.

WO 2013/036107은 주입 가능한 조성물을 냉동-건조하는 방법을 개시하며: A) 적어도 하나의 사용할 준비가 된 바이알(vial)에 수성 분산액 또는 용액 매체에서의 주입 가능한 조성물의 다량의 분산액 또는 용액을 보관하는 단계, B) 바이알의 원주 벽의 내부 표면에서 분산액 또는 용액 층을 형성하기 위해 적어도 일정 시간 동안 바이알을 회전시키는 단계, C) 단계 B)에 따른 바이알의 회전 동안, 바이알의 원주 벽의 내부 표면에서 고체화하기 위해 그리고 특히 얼음 결정을 형성하기 위해 바이알을 냉각시키는 단계, 및 D) 바이알의 원주 벽을 실질적으로 균질 가열함으로써 분산액 또는 용액에 형성된 얼음 결정의 적어도 일부분을 승화시키기 위해 냉각된 조성물을 건조시키는 단계를 포함한다.

문헌["Lyophilization of Biopharmaceuticals" (Costantino, H. R. and Pikal, M.J. eds), American Association of Pharmaceutical Scientists, pp.113-138, Chang et. al]에서 공개된, 단백질 약제를 위한 "냉동-건조 프로세스 개발"에서, 단백질 냉동-건조 프로세스의 상이한 스테이지에서 단백질 제형 변수의 영향에 대한 개요를 제공한다(본 명세서에서 [Chang]으로서 더욱 지칭됨).

문헌["The Nonsteady State Modeling of Freeze Drying: In-Process Product Temperature and Moisture Content Mapping and Pharmaceutical Product Quality Applications, M. J. Pikal et al., School of Pharmacy, University of Connecticut, USA]에서, 냉동-건조 프로세스의 이론적 모델을 설명한다. 모델은 결합 미분 방정식의 세트에 기초하며, 여기에서 수치 결과는 한정 요소 분석을 사용하여 획득된다(본 명세서에서 [Pikal]로서 더욱 지칭됨).

문헌["Evaluation of spin freezing versus conventional freezing as part of a continuous pharmaceutical freeze-drying concept for unit doses", L. De Meyer et. al]에서, 스핀-냉동 바이알 대 배취 냉동-건조기에서 전통적으로 냉동된 바이알의 승화율을 비교한다. NIR 분광법은 프로세스를 모니터링하기 위해 사용되었다(본 명세서에서 [De Meyer]로 더욱 지칭됨).

문헌["Noncontact Infrared-Mediated Heat Transfer During Continuous Freeze-Drying of Unit Doses", published in Pharmaceutics, Drug Delivery and Pharmaceutical Technology, Pieter-Jan Van Bockstal et al.]에서 적외선(IR) 히터 및 근 적외선 분광법을 사용하는 냉동-건조 프로세스를 설명한다(본 명세서에서 [Van Bockstal]로 더욱 지칭됨).

문헌["Infrared Thermography for Monitoring of Freeze-Drying Processes: Instrumental Developments and Preliminary Results", HÅKAN EMTEBORG et al.]에서는, 열 적외선(IR) 카메라를 사용하여, 벌크 제품, 특히 선반 상에 보관된 치즈 슬러리의 모니터링을 설명한다(본 명세서에서 [Emteborg]로 더욱 지칭됨). 이 문서는 (그 중에서도) 적절한 교정에 의해 및 방출을 적절하게 고려함으로써, 비-접촉 방식으로 복수의 온도를 측정하기 위해 열 IR 카메라를 사용하는 것이 가능하다는 것을 보여준다. 이 문서, 특히 교정 및 방출에 관련된 양상은 여기에서 전체적으로 참조로서 포함된다.

문헌["Prediction of optimal conditions of infrared assisted freeze-drying of aloe vera (Aloe barbadensis) using response surface methodology", SEPARATION AN D PU RI FICATION TECH NOLOGY, vol. 80, no. 2, pp.375-384, by Chakraborty et al]은 통계 분석과 결합된 알로에 베라(알로에 바바덴시스)의 적외선(IR) 보조 냉동-건조에 대한 실험 연구를 개시한다. 다변량 회귀 모델은 냉동-건조된 알로에 베라 분말의 품질에 대한 프로세스 파라미터의 영향을 평가하기 위해 사용된다. IR 분말, 제품 온도 및 건조 시간의 최적의 냉동-건조 조건이 결정되었다. 도출된 최적의 조건에서 별개의 검증 실험은 모델 방정식의 예측 능력을 검증하기 위해 수행되었다.

WO 2015/189655는 동결 건조 시스템의 응축기 상에서 고체화된 재료의 양을 측정함으로써, 동결 건조를 겪을 제품으로부터 추출된, 용제의 양을 검출하기 위한 시스템을 개시한다. 승화에 의해 동결 건조를 겪을 제품으로부터 추출된 액체의 양은 고체 형태로 응축기 상에 축적되며, 그러므로 형성된 재료의 양의 측정은 계량 셀 또는 또 다른 측정 시스템을 통해 검출 가능하다. 따라서, 개시내용은, 요구되는 경우 개입할 프로세스를 모니터링하고, 한정된 방식으로 엔드-포인트를 수립하며 일정한 재생력을 보장하기 위해, - 동결 건조 프로세스의 임의의 스테이지에서 - 동결 건조의 대상이 될 기질로부터 추출된 용제의 양을 결정하는 것을 목표로 한다.

US 2006/239331은 동결 건조에서의 사용을 위한 플라스크에 대한 무선 파라미터 감지 시스템 및 감지된 판독에 기초하여 동결 건조 프로세스를 제어하는 방법을 개시한다. 무선 파라미터 감지 시스템은 플라스크의 개방 단부에 착탈 가능하게 고정되도록 적응된 스토퍼를 포함할 수 있다. 제어 유닛은 스토퍼의 내부 부분 내에 배치될 수 있다. 파라미터 센서는 제어 유닛과 연결될 수 있다. 라디오 주파수 송신기는 제어 유닛과 연결될 수 있으며, 제어 유닛은 송신기를 구비하고 파라미터 센서로부터 파라미터 판독을 주기적으로 송신하도록 동작 가능하다.

냉동-건조시키는 방법을 추가로 개선하기 위한 요구가 있다.

본 발명의 실시예의 목적은 냉동-건조 제품의 신뢰 가능한 방법, 및 상기 방법을 수행하는 장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 특정한 실시예의 목적은 개선된 프로세스 제어를 가능하게 하는 방법 및 장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 특정한 실시예의 목적은 개개의 제품 품질을 보증하면서 증가된 스루풋을 허용하는 방법 및 장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 특정한 실시예의 목적은 개선된 품질 제어 및/또는 품질 보증을 허용하거나 또는 제공하는 방법 및 장치를 제공하는 것이다.

이들 목적은 본 발명의 실시예에 따른 방법 및 디바이스 및 컨테이너 및 부품의 키트에 의해 성취된다.

본 발명의 실시예의 이점은 양호한 프로세스 효율 및/또는 양호한 제품 품질, 예로서 제품의 양호한 균일성이 달성될 수 있다는 것이다.

제1 양상에서, 본 발명은 냉동 제품을 유지하기 위한 공동(cavity)을 획정하는 컨테이너 벽을 가진 컨테이너에 보관된 상기 제품을 건조시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 승화에 의해 건조시키는 방법이거나 또는 탈착에 의해 건조시키는 방법이고, 상기 방법은: a) 적어도 하나의 열 IR 카메라를 사용하여 상기 컨테이너 벽의 적어도 일부분의 열 IR 이미지를 캡처하는 단계; b) 이미지 프로세싱 모듈을 사용하여, 상기 컨테이너 벽의 외부 표면 상에 위치된 복수의 포인트와 연관된 복수의 온도값을 결정함으로써 상기 열 IR 이미지를 프로세싱하는 단계; c) 열 흐름을 모델링하며 상기 건조 프로세스의 진행을 모델링하는 수학 모델을 사용하여 상기 컨테이너에서 상기 제품의 최대 온도를 산출하는 단계; d) 상기 산출된 최대 제품 온도 및 온도 안전 마진에 기초하여 상기 컨테이너의 적어도 일부분에 공급된 전력의 양을 제어하는 단계; e) 상기 단계 a) 내지 e)를 적어도 한 번 반복하는 단계를 포함한다.

상기 전력의 양은: 적어도 하나의 히터에 공급된 전력, 상기 컨테이너에 대한 상기 적어도 하나의 히터의 위치, 상기 컨테이너에 대한 상기 적어도 하나의 히터의 배향, 및 상기 히터에 대한 상기 컨테이너의 노출 시간의 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 파라미터를 제어함으로써 상기 컨테이너로 공급될 수 있다.

상기 온도 안전 마진은, (특정 제품에 의존하여) 임계 제품 온도와 상기 제품 온도 자체 사이에서의 온도차를 나타내는 미리 정의된 일정한 값일 수 있거나, 또는 (특정 제품에 및 모델로부터 획득된 진행에 의존하여) 동적으로 산출될 수 있다.

예를 들면, 제품에 삽입된 프로브의 사용과 대조적으로, 제품을 물리적으로 접촉하지 않고 온도를 결정하도록 허용하며, 동시에 다수의 온도를 캡처하도록 허용하기 때문에(단일 이미지에서, 카메라의 분해능에 의존하여), 그리고 측정이 거의 순간적이기 때문에, 그리고 오염의 위험을 감소시키기 때문에, 열 IR 카메라를 사용하는 이점이다.

예를 들면, 이미지가 제품 위의 위치로부터 취해지는 종래 기술의 방법과 대조적으로, 제품 자체의 온도를 캡처하기 위해, 컨테이너의 온도는 무시되며, 본 발명에서 컨테이너 벽의 온도가 측정되고, 이 데이터는 하나의 방식 또는 또 다른 것으로 상기 특정 컨테이너에서 상기 특정 제품의 승화 프로세스를 모델링하는 수학 모델로 제공된다. 그 결과, 제품을 갖는 각각의 개개의 컨테이너의 승화 프론트에서의 온도가 알려지며, 이것은 종래 기술에서 달성될 수 없다.

상기 방법은 예를 들면 실질적으로 상기 컨테이너의 내부 벽에 맞닿아 얇은 층의 형태로 냉동 제품을 포함하는 원통형 컨테이너를 위해 이용될 수 있으며, 이 경우에 적어도 하나의 열 IR 카메라는 바람직하게는 상기 컨테이너의 원통형 벽의 주요 부분을 캡처하도록 배열된다.

상기 컨테이너 벽의 부분은 상기 컨테이너의 세로축을 통과하는 가상 평면 및 상기 외부 벽 표면의 교차점에 의해 획정된 라인 세그먼트를 포함할 수 있다.

상기 컨테이너 벽의 부분은 상기 컨테이너의 세로축에 수직인 가상 평면 및 상기 외부 벽 표면의 교차점에 의해 획정된 곡선 세그먼트를 포함할 수 있다.

상기 컨테이너 벽의 부분은 상기 컨테이너의 세로축에 수직인 제1과 제2 평면(예컨대, 직립 위치에서 매달려진 원통형 컨테이너의 경우에 수평 평면) 사이에 위치되며 서로로부터 제1 거리에서 그리고 상기 컨테이너의 세로축을 포함하는 제3 평면과 제4 평면(예컨대, 상기 예에서 수직 평면) 사이에 이격된 표면 부분을 포함할 수 있다.

실시예에서, 상기 방법은 상기 산출된 진행에 기초하여 상기 제품의 온도와 상기 제품에 관련된 미리 정의된 임계 온도 사이에서의 온도차로서 온도 안전 마진을 결정하는 단계 f)를 단계 d)에 앞서 추가로 포함한다.

이 방법의 주요 이점은 상기 안전 마진이 고정된 안전 마진이 사용되는 종래 기술의 방법과 대조적으로 동적으로 산출된다는 것이다. 안전 마진을 동적으로 조정하는 것은 안전 마진이 제품을 과열시키는 위험이 비교적 낮을 때 건조 프로세스의 몇몇 부분(예컨대, 승화 프로세스의 초에 및 탈착 프로세스의 말에) 동안 감소될 수 있지만, 제품을 과열시키는 위험이 비교적 클 때 건조 프로세스의 다른 부분(예컨대, 탈착 프로세스의 초에 및 승화 프로세스의 말에) 동안 증가되는 것을 허용한다. 안전 마진을 동적으로 조정하는 것은, 제품의 품질을 손상시키지 않고, 완전히 신뢰 가능한 방식으로, 전체 건조 프로세스가 보다 빠르게 진행되도록 허용한다.

간단히 말하면, (도 12(b)에서 도시된 바와 같이), 온도 안전 마진의 값은 예를 들면 승화 또는 탈착의 진행이 알려진다면 결정될 수 있다.

상기 컨테이너는 바람직하게는 직립 위치에 배열되며, 이는 세로축이 바람직하게는 "수직 라인"(즉, 중력의 방향)으로 45°미만, 바람직하게는 25°미만, 바람직하게는 10°미만의 각도를 형성한다는 것을 의미한다.

상기 적어도 하나의 히터는 바람직하게는 적어도 하나의 IR 방사기이다.

상기 적어도 하나의 히터는 바람직하게는, 특히 물질이 위치되는 높이의 일부분 위에서, 컨테이너의 측벽을 가열하고, 바람직하게는 어떤 물질도 위치되지 않는 컨테이너의 상부 부분을 제외하며, 바람직하게는 컨테이너 안에서 제품을 직접 가열하도록(예컨대, 상기로부터의 직접 방사선에 의해) 제외하기 위해 배열된다.

바람직한 실시예에서, 상기 제품은 약제 물질 및 수성 용매를 포함하지만, 본 발명은 약제 제품에 제한되지 않으며, 또한, 예를 들면 생물학적 조성물, 화장품 조성물, 의학적 영양 제품 및 알코올과 같은 비-수성 용매와 같은, 다른 제품을 위해 사용될 수 있다.

바람직한 실시예에서, 상기 컨테이너는 최하부 벽 부분 및 측벽 부분을 가진다. 바람직하게는 상기 최하부 벽 부분은 실질적으로 편평하거나 또는 평면이거나, 또는 적어도 상기 컨테이너가 하락 없이 수평 표면 상에 위치될 수 있도록 하는 형태를 가진다. 바람직하게는 상기 측벽 부분은 상기 측벽 부분과 상기 컨테이너의 세로축에 수직인 평면의 교차점이 원형이도록 하는 형태를 가진다. 바람직하게는, 상기 측벽 부분의 벽 두께는 상기 컨테이너의 높이에 걸쳐 실질적으로 일정하다.

실시예에서, 단계 f)는 상기 제품의 미리 결정된 함량; 적어도 단계 b)에서 산출된 온도값의 서브세트; 상기 컨테이너로 제공되거나 또는 컨테이너에 의해 흡수된 열 에너지의 추정된 또는 산출된 누적량 중 적어도 하나를 고려함으로써 상기 수학 모델을 사용하여 상기 온도 안전 마진을 산출하는 단계를 포함한다.

상기 "미리 결정된 함량"은 미리 결정된 양 및 미리 결정된 조성물을 포함한다. 상기 양은 통상적으로 0.1㎖ 내지 100.0㎖의 범위에서의 양이다.

상기 온도값의 서브세트는 상기 컨테이너 벽의 바깥쪽 표면 상에서 상기 설명된 "라인 세그먼트" 또는 "곡선 세그먼트" 또는 "표면 부분" 상에 위치된 포인트의 대응하는 수에 대응하는 적어도 2개 또는 적어도 3개 또는 3개 이상의 온도값을 포함할 수 있다.

상기 컨테이너에 의해 흡수된 열 에너지의 누적량은 예를 들면, 상기 적어도 하나의 히터에 공급된 에너지의 양에 기초하여, 그리고 상기 히터로부터 상기 컨테이너로 전달된 에너지의 양을 산출하거나 또는 추정함으로써, 그리고 상기 컨테이너에 의해 방출되거나 또는 반사된 에너지의 양을 산출하거나 또는 추정함으로써 산출될 수 있다.

실시예에서, 상기 컨테이너는 세로축을 가지며 세로축 주위에서 회전되고 상기 세로축에 수직인 평면에서 실질적으로 원형 단면을 가지며; 상기 수학 모델은 주로 상기 컨테이너 벽의 바깥쪽으로부터, 상기 컨테이너 벽을 지나, 그리고 얼음 결정을 여전히 포함하는 제품의 일부분을 지나는 열 전달에 기초한다.

이 실시예의 기본 아이디어는 상기 컨테이너에 의해 흡수된 열 에너지의 누적량이 정확하게 결정될 수 있는, 예를 들면 상기 컨테이너 벽의 바깥쪽 상에서 측정된 온도에 기초하여, 그리고 상기 컨테이너 벽의 재료에 대해 산출된 제1 온도차에 기초하여, 그리고 얼음 결정을 여전히 포함하는 냉동 제품의 "외부 부분"에 대해 산출된 제2 온도차에 기초하여 추정되거나 또는 산출될 수 있다는 것이다.

건조 프로세스 동안 컨테이너를 회전시키는 것이 유리한데, 그 이유는, 이러한 방식으로, 상기 컨테이너에 공급된 에너지의 양이, 반드시 높이 방향으로가 아닌, 컨테이너의 원주 방향 원을 통해 실질적으로 균질 분배되는 것으로 가정될 수 있기 때문이다. 이것은 비교적 간단한 수학 모델이 사용되도록 허용한다.

실시예에서, 상기 건조 방법은 승화 방법이며, 상기 수학 모델은 다음의 모델 중 하나에 기초한다:

A) 3개의 동심 원통형 형태를 포함하는 몸체로 열 에너지를 공급하는 모델로서, a) 상기 컨테이너 재료에 의해 형성된 외부 원통; b) 상기 외부 원통과 물리적으로 접촉하며 얼음 결정을 여전히 포함하는 냉동 제품을 포함하는 중간 원통; c) 실질적으로 얼음 결정이 없는 냉동 제품을 포함하는 내부 원통을 포함하는, 상기 모델; 또는

B) 각각의 디스크가 3개의 동심 환상형 링을 포함하는, 복수의 적어도 2개의 디스크를 포함하는 몸체로 열 에너지를 공급하는 것에 기초한 모델로서, a) 상기 컨테이너 재료에 의해 형성된 외부 링; b) 상기 외부 링과 물리적으로 접촉하며 얼음 결정을 여전히 포함하는 냉동 제품을 포함하는 중간 링; c) 실질적으로 얼음 결정이 없는 냉동 제품을 포함하는 내부 링을 포함하는, 상기 모델.

양쪽 모델에서, 외부 원통으로 공급된 에너지는 전적으로 얼음 결정을 승화시키기 위해 사용된다고 가정된다.

모델 (A)의 이점은 그의 단순성이다. 이 모델은 특히 컨테이너에서의 제품의 두께가 실질적으로 높이 방향으로 변하지 않는 경우 적합하다.

모델 (B)의 이점은, 컨테이너 안에서 제품의 두께 변화를 고려할 수 있으며, 그에 따라, 예를 들면 의도적으로 컨테이너를 불균일하게 가열하기 위해 히터를 이동시킴으로써, 또는 하나 이상의 히터를 제어함으로써 가열을 제어할 수 있다는 점이다.

실시예에서, 건조 방법은 흡착 방법이거나 또는 이를 추가로 포함하며, 상기 수학 모델은 다음의 모델 중 하나에 기초한다:

A) 3개의 동심 원통형 형태를 포함하는 몸체로 열 에너지를 공급하는 모델로서, a) 상기 컨테이너 재료에 의해 형성된 외부 원통; b) 상기 외부 원통과 물리적으로 접촉하고, 실질적으로 얼음 결정이 없는 제품을 포함하며, 실질적으로 수분 함량이 없는 중간 원통; c) 실질적으로 얼음 결정이 없지만 여전히 수분 함량을 포함하는 제품을 포함하는 내부 원통을 포함하는, 상기 모델; 또는

B) 각각의 디스크가 3개의 동심 환상형 링을 포함하는, 복수의 적어도 2개의 디스크를 포함하는 몸체로 열 에너지를 공급하는 모델로서, a) 상기 컨테이너 재료에 의해 형성된 외부 링; b) 상기 외부 링과 물리적으로 접촉하고 실질적으로 얼음 결정이 없으며, 실질적으로 수분 함량이 없는 중간 링; c) 실질적으로 얼음 결정이 없지만 여전히 수분 함량을 포함하는 제품을 포함하는 내부 링을 포함하는, 상기 모델.

양쪽 모델에서, 상기 컨테이너로 공급된 에너지는 제품을 데우기 위해 그리고 수분 함량을 증발시키기 위해 사용된다고 가정된다.

실시예에서, 상기 컨테이너는 상기 컨테이너의 높이의 적어도 일부분 위에 원통형 형태 또는 원뿔 형태 또는 원뿔대 형태 또는 포물면 형태 또는 잘린 포물면 형태를 가진 측벽 부분을 갖는다.

바람직하게는 상기 컨테이너의 측벽 부분은 방사 방향으로 실질적으로 일정한 두께를 가진다.

컨테이너 높이의 적어도 일부분, 예를 들면 상기 높이의 적어도 1/4, 바람직하게는 상기 높이의 적어도 50% 또는 더욱 바람직하게는 상기 높이의 적어도 75% 위에 특정된 형태 중 임의의 것을 가진 컨테이너를 사용하는 것이 유리한데, 그 이유는, 이러한 컨테이너가 세로축 주위에서 회전될 때, 인근의 열 소스에 의해 제공된(예컨대, IR 열 소스에 의해 방사된) 열이 원주 방향으로 실질적으로 균일하게 분배될 수 있기 때문이다. 다시 말해서, 이러한 컨테이너는, 특히 컨테이너의 원주 방향으로, 국부 온도 편차를 방지하거나 또는 감소시키도록 돕는다.

실시예에서, 단계 e)는 다음의 동작 중 하나 이상을 포함한다: i) 적어도 하나의 히터에 공급된 전력을 양을 제어하는 동작; ii) 상기 적어도 하나의 히터와 상기 원통 사이에서의 거리를 제어하는 동작; iii) 상기 적어도 하나의 히터와 상기 원통 사이에서의 배향을 제어하는 동작; iv) 상기 적어도 하나의 히터 앞에 있는 컨테이너의 노출 시간을 제어하는 동작.

바람직한 실시예에서, 예를 들면, 상기 컨테이너에 대해 상기 히터를 이동시킴으로써, 또는 상기 히터에 대해 상기 컨테이너를 이동시킴으로써, 또는 양쪽 모두에 의해, 적어도 상기 적어도 하나의 히터에 공급된 전력의 양, 및 선택적으로 또한 거리, 배향 또는 노출 시간이 제어된다.

특정한 실시예에서, 상기 노출 시간은 상기 적어도 하나의 히터에 대하여 컨테이너를 더 빠르게 또는 더 느리게 이동시킴으로써 제어된다.

실시예에서, 단계 d)는 상기 컨테이너에 대하여 상이한 위치에 위치된, 적어도 제1 히터로 제공된 전력의 제1 양을 제어함으로써 및 적어도 제2 히터로 제공된 전력의 제2 양을 제어함으로써 상기 컨테이너에 공급된 전력의 양을 제어하는 단계를 포함한다.

두 개의 별개의 히터를 사용하는 이점은, 예를 들면 컨테이너의 최하부 부분으로 상이한 양의 열 에너지를 제공하도록 허용한다는 점이며, 여기에서 냉동 제품의 층은 냉동 제품의 상부 부분보다 큰 두께를 가질 수 있다.

두 개의 히터를 적절하게 제어함으로써, 상기 컨테이너 벽의 안에서 승화 프론트의 도착 시간(승화 프로세스 동안)은 영향을 받을 수 있다. 이상적으로, 승화 프론트는 높이 위치와 관계없이 동시에 도착할 것이다.

실시예에서, 상기 적어도 하나의 히터는 상기 컨테이너에 대하여 이동 가능하다.

이동은 병진 또는 회전 또는 기울이기 또는 이들의 조합을 의미할 수 있다.

히터의 전력 및/또는 거리 및/또는 배향 중 적어도 하나를 제어함으로써, 예를 들면 전력 및 거리 양쪽 모두를 제어함으로써, 또는 예를 들면 전력 및 배향 양쪽 모두를 제어함으로써, 상기 컨테이너 벽의 안쪽에 맞닿은 승화 프론트(SF)의 도착 시간에 영향을 주는 것이 가능하다.

실시예에서, 단계 d)는 수학 모델을 사용하여 중간 원통에 또는 중간 링에 위치된 제품의 적어도 하나의 포인트의 적어도 하나의 온도를 추정하거나 또는 산출하는 단계를 포함하며; 상기 적어도 하나의 히터를 제어하는 단계는 상기 제품 온도가 임계 온도 빼기 안전 마진 이하이도록 상기 히터를 제어하는 단계를 포함한다.

상기 설명된 바와 같이, 상기 제품 온도는 결코 임계 온도(Tcrit)보다 높지 않아야 하며, 그렇지 않다면 제품이 손실되고, 프로세스의 속도를 높이기 위해, 제어 루프는 결과적인 제품 온도가 가능한 가깝게 Tcrit-Tsm에 도달하도록, 이상적으로 상기 산출된 (최대) 제품 온도(Tprod_max)가 (Tcrit-Tsm)과 같도록 하는 방식으로 가열하려고 노력할 것이다.

적절한 제어 알고리즘, 예를 들면 소위 "비례" 제어, 또는 임의의 다른 적절한 제어는 적어도 하나의 히터를 제어하기 위해 사용될 수 있다.

실시예에서, 상기 적어도 하나의 히터에 공급된 전력의 양은 상기 산출된 제품 온도가 임계 온도 빼기 안전 마진보다 낮을 때 증가되며; 상기 적어도 하나의 히터에 공급된 전력의 양은 상기 산출된 제품 온도가 상기 임계 온도 빼기 상기 안전 마진보다 높을 때 감소되거나 또는 0으로 설정된다.

제2 양상에 따르면, 본 발명은 액체 제품을 냉동-건조하는 방법을 제공하며: g) 컨테이너를 제공하는 단계; h) 상기 컨테이너에 상기 액체 제품을 삽입하는 단계; k) 미리 정의된 속도로 세로축 주위에서 상기 컨테이너를 회전시키는 동안 상기 컨테이너에서 상기 제품을 냉동시키는 단계; 상기 제1 양상에 따른 방법을 사용하여, 상기 제품으로부터 얼음 결정을 제거하기 위해 제1 건조 단계를 적용하거나, 또는 상기 제1 양상에 따른 방법을 사용하여, 상기 제품으로부터 수분 함량을 제거하기 위해 제2 건조 단계를 적용하는 단계, 또는 양쪽 모두를 포함한다.

실시예에서, 단계 g)는 실질적으로 일정한 두께를 가지며 상기 컨테이너의 높이의 적어도 1/4 위에 실질적으로 포물면 형태 또는 잘린 포물면 형태를 가진 측벽 부분을 포함하는 컨테이너를 제공하는 단계를 포함하며; 여기에서 단계 k)는 상기 포물면 형태의 곡률에 대응하는 선택된 미리 정의된 속도로 세로축 주위에서 상기 컨테이너를 회전시키는 동안 상기 컨테이너에서 상기 제품을 냉동시켜서, 상기 제품이 상기 측벽에 맞닿은 실질적으로 일정한 두께의 층을 형성하도록 하는 단계를 포함한다.

상기 액체 제품은 약제 제품일 수 있다.

상기 적어도 하나의 히터는 상기 컨테이너의 측면 부분을 균일하게 가열하기 위해, 또는 보다 정확하게 말하면, 특히 제품이 위치되는 높이의 부분에 걸쳐 상기 컨테이너로 열을 제공하기 위해 배열될 수 있다.

최하부에 실질적으로 포물면 형태, 또는 잘린 포물면 형태 및 예를 들면 편평한 부분을 가진 컨테이너의 이점은, 적정한 속도로 회전할 때에도, 컨테이너의 측벽에 맞닿아 위치된 냉동 제품을 컨테이너에 제공하는 것이 가능하다는 것이다. 이것은 빠른 회전으로 인한 높은 원심력이 허용되지 않는 몇몇 약제 제품에 대해 특히 유리하다.

게다가, 컨테이너에서 제품의 승화 및/또는 탈착의 프로세스는 그 다음에 보다 양호하게 제어될 수 있으며, 모델의 정확성이 추가로 개선될 수 있다. 이것은 프로세스 효율에 대해, 그러나 특히 건조 제품의 품질에 대해 유리할 수 있다. 실제로, 제품층은 실질적으로 일정한 두께를 갖기 때문에, 온도 변화(높이 방향에서)는 감소되며, 승화 프론트(SF)는 전체 제품에 대해 대략 동시에 컨테이너 벽에 도착할 것이고, 그러므로 얼음 결정은 동시에 모든 곳에서 제거되며, 승화 프로세스와 탈착 프로세스 사이에서의 다소 임의의 전이 기간이 제품 전체에 걸쳐 동시에 발생한다.

냉동 동안 회전의 속도는 승화 동안 또는 탈착 동안 회전의 속도로부터 독립적으로 선택될 수 있음에 유의해야 한다. 냉동 후 냉동 제품의 형태가 고정되기 때문에, 단지 냉동 동안 속도만이 포물면 형태의 곡률과 관련된다.

유체를 포함하는 원통형 컨테이너의 회전은 중력이 아닌, 중력 및 원심력의 조합으로 인해 포물면 형태를 가진 유체 표면을 야기한다는 것이 잘 알려져 있지만, 본 발명자에게 알려져 있는 한, 상호 보완적 포물면 형태를 가진 컨테이너를 제공함으로써, 이러한 컨테이너 안에서 제품의 두께는 일정한 두께를 가진 포물면 형태를 야기할 것이며, 형태는, 통상적으로 냉동-건조 프로세스의 제1 단계에서 행해진 바와 같이, 컨테이너를 회전시키는 동안 제품을 냉동시킴으로써 고정될 수 있다는 것이 종래 기술에서 알려져 있지 않거나 또는 적어도 충분하지 않게 인식된다.

이러한 컨테이너를 사용하는 것이 주요 이점인데, 그 이유는, 컨테이너마다 다수의 히터의 사용 없이도, 또는 하나 이상의 히터를 이동시킬 필요 없이, 제품의 상부 부분에서 또는 제품의 하부 부분에서 승화 프론트의 도착 시간이 의미상 대략 동일하기 때문이다. 이것은 또한 승화 프론트의 상부 부분이, 승화 프론트의 하부 부분이 아직 도착하지 않은 동안, 이미 컨테이너 벽에 도착하였을 때 제품의 상부 측면 상에서 임계 온도를 "통과"하는 위험을 감소시킨다.

바람직하게는 하부 측면은 하락 없이 편평한 표면 상에서 직립 위치에 컨테이너를 위치시키도록 허용하기 때문에 실질적으로 편평한 부분이거나 또는 이를 포함한다. 이것은 포함해야 하는 제품의 양의 함수로서 컨테이너의 적절한 직경 및 높이를 택함으로써 쉽게 획득될 수 있다.

상기 적어도 하나의 히터는 상기 컨테이너로 실질적으로 균일한 가열을 제공하기 위해 포물면 반사기 또는 미러를 가질 수 있다. 그러나 하나 이상의 히터가 또한 사용될 수 있다. 상기 하나 이상의 히터는 고정하여 장착될 수 있거나 또는 이동 가능할 수 있으며, 예를 들면 변위 가능하거나 또는 회전 가능할 수 있다.

제3 양상에서, 본 발명은 또한 냉동 제품을 유지하는 공동을 획정하는 컨테이너 벽을 가진 컨테이너에 보관된 상기 제품을 건조시키기 위한 냉동-건조 장치를 제공하며, 상기 장치는 승화에 의해 그리고/또는 탈착에 의해 상기 제품을 건조시키기 위해 적응되고, 상기 장치는: a) 상기 컨테이너 벽의 적어도 일부분의 열 IR 이미지를 캡처하기 위한 열 IR 카메라; b) 상기 컨테이너 벽의 외부 표면 상에 위치된 복수의 포인트와 연관된 복수의 온도값을 산출함으로써 상기 열 IR 이미지를 프로세싱하기 위해 적응된 이미지 프로세싱 모듈; c) 상기 컨테이너 벽의 외부 표면의 적어도 일부분을 가열하기 위해 배열된 적어도 하나의 히터; 다음의 구성요소: 적어도 하나의 히터로 전력을 공급하기 위한 수단, 상기 적어도 하나의 히터를 이동시키기 위한 수단, 상기 컨테이너를 이동시키기 위한 수단 중 적어도 하나; d) 반복적으로:

* 열 흐름을 모델링하며 상기 건조 프로세스의 진행을 모델링하는 수학 모델을 사용하여 상기 컨테이너에서 상기 제품의 온도를 산출하고;

* 열 흐름 및 상기 컨테이너에서 상기 제품의 건조 프로세스의 진행을 모델링하는 수학 모델을 사용하여, 온도 안전 마진을 산출하고;

* 상기 제품의 온도와 상기 제품에 관련된 미리 정의된 임계 온도 사이에서의 온도 안전 마진을 산출하고;

* 상기 전력을 공급하기 위한 수단, 상기 적어도 하나의 히터를 이동시키기 위한 수단, 및 상기 컨테이너를 이동시키기 위한 수단 중 적어도 하나를 제어함으로써 상기 컨테이너의 적어도 일부분에 공급된 전력의 양을 제어하기 위해 적응된 제어기를 포함한다.

제4 양상에서, 본 발명은 또한 상기 제1 또는 제2 양상에 따른 방법에서의 사용을 위해, 또는 상기 제3 양상에 따른 냉동-건조 장치에서의 사용을 위해 적합한 컨테이너를 제공하며, 상기 컨테이너는 세로축을 가지며, 냉동-건조될 제품을 유지하기 위한 공동을 획정하는 컨테이너 벽을 포함하고; 상기 컨테이너 벽은 최하부 부분 및 적어도 하부 측면 부분 및 선택적으로 상부 측면 부분을 갖고; 상기 하부 측면 부분은 높이의 적어도 일부분에 걸쳐 실질적으로 일정한 두께를 갖고; 상기 세로축을 포함하는 평면에서 상기 하부 측면 부분의 단면은 적어도 하나의 실질적으로 포물면 형태 또는 잘린 포물면 형태를 획정하고; 상기 세로축에 수직인 평면에서 상기 하부 측면 부분의 단면은 실질적으로 원형 형태를 갖는다.

바람직하게는 상기 하부 측면 부분은 높이의 적어도 50%에 대해, 또는 높이의 적어도 60%에 대해, 또는 높이의 적어도 70%에 대해, 또는 높이의 적어도 80%에 대해 일정한 두께를 갖는다. 포물면 형태가 높이 방향으로 연장되는 연장부는 컨테이너에 보관되며 사실상 일정한 층 두께가 요구되는 제품의 최대 양에 의존한다. 전체 높이가 포물선이면, 상부 측면 부분은 없으며, 단지 하부 측면 부분만 있다.

실시예에서, 제4 양상의 컨테이너는 상기 측면 부분의 내부 표면에 위치된 냉동 약제 조성물, 또는 냉동 생물학적 조성물, 또는 냉동 화장품 조성물 또는 냉동 의학적 영향 제품을 포함한다.

실시예에서, 상기 제4 양상의 컨테이너는 상기 측벽 부분의 내부 표면에 위치된 냉동-건조된 약제 조성물, 또는 냉동-건조된 생물학적 조성물, 또는 냉동-건조된 화장품 조성물 또는 냉동-건조된 의학적 영양 제품을 포함한다.

실시예에서, 상기 제4 양상의 컨테이너는 상기 제1 양상에 따른, 또는 상기 제2 양상에 따른 방법을 이용해서 생성된, 건조된 약제 조성물, 또는 건조된 생물학적 조성물, 또는 건조된 화장품 조성물 또는 건조된 의학적 영향 제품을 포함한다.

제5 양상에서, 본 발명은 또한 바람직하게는 본 발명의 제4 양상의 실시예에 따른 냉동-건조 장치, 및 바람직하게는 본 발명의 제4 양상의 실시예에 따른 컨테이너를 포함하는 부품 키트를 제공한다.

본 발명의 특정한 및 바람직한 양상은 수반되는 독립 및 종속 청구항에서 출발된다. 종속 청구항으로부터의 특징은 적절하다면 및 단지 청구항에서 명시적으로 피력되지 않는 한 독립 청구항의 특징과 및 다른 종속 청구항의 특징과 조합될 수 있다.

본 발명의 이들 및 다른 양상은 이후 설명된 실시예(들)로부터 명백하며 이를 참조하여 더 자세히 설명될 것이다.

도 1은 이 기술분야에 알려진 바와 같이, 냉동 건조 프로세스의 주요 단계를 도시한다. 본 발명의 주요 초점은 제1 건조 단계(102) 및/또는 제2 건조 단계(103)와 관련된다. 제2 건조 단계에서, 통상적으로 얼지 않은 물, 예로서 이온 결합수가 제거된다.
도 2는 이 기술분야에 알려진, 컨테이너에서 물질을 냉동시키는 두 개의 방식을 도시한다.
도 2(a)는 컨테이너가 직립 위치에서 고정된 채로 유지되는 동안 냉동되는 물질을 포함하는 컨테이너의 예를 도시한다.
도 2(b)는 컨테이너가 세로축 주위에서 회전되는 동안 냉동되는 물질을 포함하는 컨테이너의 예를 도시한다. 이러한 회전의 목적은 물질이 원심력으로 인해 컨테이너의 원주 벽의 내부 표면에서 분산액 또는 용액 층을 형성하는 것이다.
도 3은 시간의 함수로서, 도 2(A)의 컨테이너에서 냉동된 물질의 제1 건조 단계(승화)의 진행을 예시한다.
도 4(A) 내지 도 4(C)는, 냉동 제품이 컨테이너 벽의 내부 표면에 맞닿아 일정한 두께의 분산액 또는 용액 층을 형성하며, 컨테이너의 측벽이 균일하게 가열된다고 가정하면, 시간의 함수로서, 도 2(B)의 스핀-냉동 컨테이너에서 냉동된 물질의 제1 건조 단계(승화)의 진행을 예시한다.
도 5는 열 적외선(IR) 카메라가 주로 컨테이너의 바깥쪽 표면의 온도를 측정하기 위해 사용될 수 있음을 예시한다.
도 6은 카메라가 또한 경사진 위치에 장착될 수 있으며, 또한 컨테이너에 대하여 더 높은 또는 더 낮은 위치에 장착될 수 있음을 도시하는, 도 5의 배열의 변형이다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 냉동-건조 장치 또는 시스템의 예를 예시한다.
도 8은 본 발명의 실시예에 따른 방법 및 시스템에서 사용될 수 있는 바와 같이 대표적인 데이터-흐름 다이어그램을 예시한다.
도 9는 종래 기술의 제어 방법이 어떻게 작동하는 것으로 믿어지는지의 예를 도시한다. 이러한 방법은 통상적으로 승화 프론트에서 실제 제품 온도를 모르고 선반 온도를 조절한다.
도 10(a)은 [Van Bockstal]의 도 1의 복제품이다. 도 10[b]은 컨테이너에서의 물질이 3개의 동심 원통에 의해 표현되는 제1, 단순한 수학 모델을 도시한다. 도 10(c)은 컨테이너 벽을 통해, 그리고 물질의 안에서 대응하는 온도 프로파일을 도시한다.
도 11은 상이한 양의 가열 전력이 인가될 때 도 10(b)에 도시된 것과 같은 3개의 온도 프로파일을 예시한다. 도 11(a)은 승화 프론트가 가능한 한 빨리 이동하는 최적의 가열의 경우에 온도 프로파일을 도시한다. 도 11(b)은 너무 많은 가열 전력이 컨테이너에 공급되는 경우에 온도 프로파일을 도시한다. 도 11(c)은 보다 많은 가열 전력이 컨테이너에 공급될 수 있는 경우에 온도 프로파일을 도시한다.
도 12는 예로서 본 발명에 따른 방법의 중요한 원리를 예시한다.
도 13은 예컨대, 컨테이너의 외부 벽 표면 상에서의 하나 이상의 포인트에서 온도가 어떻게 열 IR 카메라로부터 획득된 열 IR 이미지, 및 적절한 프로세싱을 통해 획득될 수 있는지를 예시한다.
도 14는 본 발명의 실시예에 따른 방법의 단순화된 흐름도를 도시한다. 이 방법은 제1 건조 단계(승화)를 위해 그리고/또는 제2 건조 단계(탈착)를 위해 사용될 수 있지만, 기본 물리학에서, 모델의 파라미터(예컨대, 열 계수) 및 제약(예컨대, 수반된 임계 온도)은 상이할 수 있다.
도 15는 도 4의 것과 같은 컨테이너를 도시하지만, 분산액 또는 용액 층의 두께의 변화가 고려된다. 본 발명에 따르면, 이러한 상황은 제2, 다소 더 개선된 수학 모델에 의해 모델링될 수 있으며, 여기에서 컨테이너에서의 물질은 도 17에 도시된, 복수의 적어도 두 개의 적층된 디스크에 의해 모델링된다.
도 16(a) 내지 도 16(c)은 도 15의 컨테이너에서 제품의 승화의 진행을 도시한다.
도 17은 본 발명에 따른 제2 (개선된) 모델을 도시하며, 여기에서 컨테이너에서의 물질은 복수의 적어도 2개의 디스크에 의해 모델링된다. 도 17에서, 단지 2개의 디스크만이 도시된다: 상부 디스크 및 하부 디스크. 각각의 디스크는 3개의 환상형 링으로 구성된다: 컨테이너 벽의 재료를 포함하는 외부 링, 얼음 결정을 가진 물질을 포함하는 중간 링, 및 얼음 결정이 없는 물질을 포함하는 내부 링. 중간 링 및 내부 링은 "승화 프론트"로 알려진 계면에 의해 분리된다. 승화 프론트의 두께는 때때로 예시적인 목적을 위해 도면에서 과장되어 있다.
도 18은 도 15의 컨테이너를 의도적으로 불균일하게 가열하기 위한 분할된 방사기를 가진 배열(본 발명에 따른 방법 또는 장치에서 사용될 수 있음)을 도시한다.
도 19는 예를 들면, 도 18에 도시된 바와 같이, 적어도 두 개의 히터를 사용하여 승화를 제어하기 위한 본 발명의 실시예에 따른 방법의 흐름도이다.
도 20은 본 발명의 실시예에 따른 탈착 방법을 예시한 흐름도이다.
도 21은 단지 단일 히터만을 사용하여, 도 15의 컨테이너에 보관된 물질을 냉동-건조시키기 위해 적응된, 본 발명의 실시예에 따른 또 다른 장치를 도시한다.
도 22(a) 내지 도 22(b)는 세로축 주위에서 일정한 속도로 회전되는, 원통형 컨테이너에 보관된 액체 물질이, 그 자체가 이 기술분야에 알려져 있는 바와 같이, 포물면 표면(도 22a) 또는 잘린 포물면 표면(도 22b)을 형성한다는 것을 도시한다.
도 22(c)는 컨테이너가 냉동 동안 대응하는 속도로 회전될 때, 컨테이너 안에서의 물질이 상기 벽 부분에 맞닿은 일정한 두께의 층을 형성하도록 하는, 포물면 형태 또는 잘린 포물면 형태를 가진 벽 부분을 갖는, 본 발명의 실시예에 따른 컨테이너를 도시한다.
도 23은 복수의 컨테이너에 보관된 물질의 다수의 용량을 동시에 냉동-건조시키기 위해 적응된, 본 발명에 따른 장치 또는 시스템을 도시한다.
도 24는 본 발명의 실시예에 따라, 회전하는 스핀 냉동 바이알 및 진공 챔버에서의 IR 히터 및 90°의 각도에서 IR 윈도우를 통해 측정한 바깥쪽에 배치된 IR 카메라를 갖는 1차 건조 동안 IR 카메라 셋-업(상면도)을 도시한다.
도 25는 본 발명의 실시예를 예시한 예에 관한, -50℃ 내지 50℃로 변하는 바이알 온도에 대한 파장의 함수에서 스펙트럼 방사 휘도(B_λ)를 도시한다.
도 26은 본 발명의 실시예를 예시한 예에 관한, 특정된 온도 및 반경을 가진 1차 건조 동안 스핀 냉동 바이알의 단면의 예시를 도시한다.
도 27은 본 발명의 실시예를 예시한 예에서, IR 히터의 활성화 직전 스핀-냉동 바이알의 열 이미지를 도시한다.
도 28은 본 발명의 실시예를 예시한 예에서, IR 히터의 활성화 20분 후, 스핀-냉동 바이알의 열 이미지를 도시한다.
도 29는 본 발명의 실시예를 예시한 예에서, 1차 건조의 100분 후, 스핀-냉동 바이알의 열 이미지를 도시한다.
도 30은 본 발명의 실시예를 예시한 예에서, 건조 시간의 함수에서 외부 바이알 벽에서의 온도를 도시한다.
도 31은 본 발명의 실시예를 예시한 예에서, 건조 시간의 함수로서 외부 바이알 벽에서의 온도(파선) 및 승화 프론트에서의 온도(실선)를 도시한다.
도 32는 본 발명의 실시예를 예시한 예에서, 건조 층 두께의 함수로서 건조 제품 질량 전달 저항을 도시한다.
도면은 단지 개략적이며 비-제한적이다. 도면에서, 요소 중 일부의 크기는 예시적인 목적을 위해 과장될 수 있으며 일정한 비율로 그려지지 않는다. 청구항에서의 임의의 참조 부호는 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않을 것이다. 상이한 도면에서, 동일한 참조 부호는 동일한 또는 유사한 요소를 나타낸다.

본 발명은 특정한 실시예에 대하여 및 특정한 도면을 참조하여 설명될 것이지만 본 발명은 이에 제한되지 않고 단지 청구항에 의해서만 제한된다. 설명된 도면은 단지 개략적이며 비-제한적이다. 도면에서, 요소 중 일부의 크기는 예시적인 목적을 위해 과장되며 일정한 비율로 그려지지 않을 수 있다. 치수 및 상대적 치수는 본 발명을 실시하기 위해 실제 축소에 대응하지 않는다.

더욱이, 설명에서 그리고 청구항에서 용어 제1, 제2 등은 시간적으로, 공간적으로, 랭킹에서 또는 임의의 다른 방식으로 반드시 시퀀스를 설명하기 위해서가 아닌 유사한 요소를 구별하기 위해 사용된다. 그렇게 사용된 용어는 적절한 상황하에서 상호 교환 가능하며 여기에서 설명된 본 발명의 실시예는 여기에서 설명된 또는 예시된 것이 아닌 다른 시퀀스에서 동작이 가능하다는 것이 이해될 것이다.

게다가, 설명에서 그리고 청구항에서 용어, 위, 아래 등은 반드시 상대적인 위치를 설명하기 위해서가 아닌 설명적 목적을 위해 사용된다. 그렇게 사용된 용어는 적절한 상황하에서 상호 교환 가능하며 여기에서 설명된 본 발명의 실시예는 여기에서 설명된 또는 예시된 것이 아닌 다른 배향으로 동작이 가능하다는 것이 이해될 것이다.

청구항에서 사용된 용어 "포함하는"은 이후 열거된 수단에 제한되는 것으로 해석되지 않아야 하며; 이것은 다른 요소 또는 단계를 배제하지 않는다는 것에 유의해야 할 것이다. 따라서, 참조된 것으로서 서술된 특징, 정수, 단계 또는 구성요소의 존재를 특정하는 것으로서 해석될 것이지만, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 단계 또는 구성요소, 또는 이들의 그룹의 존재 또는 부가를 배제하지 않는다. 따라서, 표현 "수단 A 및 B를 포함하는 디바이스"의 범위는 단지 구성요소 A 및 B로 이루어진 디바이스에만 제한되지 않아야 한다. 이는 본 발명에 대하여, 디바이스의 유일한 관련 구성요소가 A 및 B임을 의미한다.

본 명세서 전체에 걸쳐 "일 실시예" 또는 "실시예"에 대한 참조는 실시예와 관련되어 설명된 특정한 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 실시예에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 구절 "일 실시예에서" 또는 "실시예에서"의 출현은 반드시 모두가 동일한 실시예를 나타내는 것은 아니지만, 그럴 수 있다. 더욱이, 특정한 특징, 구조 또는 특성은, 하나 이상의 실시예에서, 본 개시로부터 이 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 바와 같이, 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다.

유사하게, 본 발명의 대표적인 실시예의 설명에서, 본 발명의 다양한 특징은 때때로 본 개시를 간소화하며 다양한 본 발명의 양상 중 하나 이상의 이해를 도울 목적으로 단일 실시예, 도면, 또는 그에 대한 설명에서 함께 그룹핑된다는 것이 이해되어야 한다. 그러나, 이러한 본 개시내용의 방법은 청구된 발명이 각각의 청구항에서 명확히 나열된 것보다 많은 특징을 요구하는 의도를 반영하는 것으로서 해석되지 않을 것이다. 오히려, 다음의 청구항이 반영하는 바와 같이, 본 발명의 양상은 단일의 앞서 말한 개시된 실시예의 모든 특징보다 적게 있다. 따라서, 상세한 설명을 따르는 청구항은 이러한 상세한 설명으로 명확히 통합되며, 각각의 청구항은 그 자체가 본 발명의 별개의 실시예로서 성립한다.

더욱이, 여기에서 설명된 몇몇 실시예는 다른 실시예에 포함된 다른 것이 아닌 일부 특징을 포함하지만, 상이한 실시예의 특징의 조합은 본 발명의 범위 내에 있도록 의도되며, 이 기술분야에서의 숙련자에 의해 이해될 바와 같이, 상이한 실시예를 형성한다. 예를 들면, 다음의 청구항에서, 청구된 실시예 중 임의의 것은 임의의 조합으로 사용될 수 있다.

여기에서 제공된 설명에서, 다수의 특정 세부사항이 제시된다. 그러나, 본 발명의 실시예는 이들 특정 세부사항 없이 실시될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 다른 인스턴스에서, 잘-알려진 방법, 구조 및 기술은 이러한 설명의 이해를 모호하게 하지 않도록 상세하게 도시되지 않았다.

본 문서에서, 용어 "건조"는 "승화"(또한 "제1 건조 단계로서 참조됨) 또는 "탈착"(또한 "제2 건조 단계"로서 참조됨), 또는 양쪽 모두를 나타내기 위해 사용된다. 맥락에 의존하여 이들 단계 중 단지 하나, 또는 양쪽 단계 모두가 참조된다.

참조가 "히터 및 컨테이너의 상대적 위치" 또는 "카메라 및 컨테이너의 상대적 위치"에 대해 이루어질 때, 세로축 주위에서 컨테이너의 각도 위치는 고려되지 않을 것임에 유의해야 한다. 실제로 의도되는 것은 "컨테이너의 회전 축에 대한 및 컨테이너의 최하부에 접하는 평면에 대한 히터의 상대적 위치"이지만, 설명의 용이함을 위해, 전자 표현이 사용될 것이다.

본 문서에서, 용어 "국부 히터"는 적어도 일시적으로, 근처의 컨테이너와 연관되며, 바람직하게는 다른 컨테이너로 열 에너지를 제공하지 않고, 또는 단지 감소된 양에서, 주로 상기 연관된 컨테이너로 열을 제공하도록 구동되는 히터를 나타내기 위해 사용된다.

"컨테이너 벽의 온도를 측정하는 것"을 참조할 때, 의도되는 것은 열 IR 이미지가 컨테이너 벽에 대해 취해지며, 온도 정보가 열 IR 이미지로부터 추출된다는 것이다.

본 발명은 냉동-건조의 프로세스, 및 냉동-건조 장치 및 또한 냉동-건조 프로세스 및 장치에서의 사용에 적합한 특정 컨테이너에 관한 것이다. 본 발명의 세부사항을 설명하기 전에, 냉동-건조의 프로세스는 도 1을 참조하여 간단히 설명될 것이다.

도 1은 이 기술분야에서 잘 알려진 바와 같이, 냉동 건조 프로세스의 주요 단계를 도시한다. 냉동-건조시키는 방법은 다양한 제품, 예를 들면 식료품에 적용 가능하지만, 본 발명은 개개의 컨테이너에, 예로서 하나 이상의 바이알에 보관된 약제 용액을 냉동-건조시키기 위해 설명될 것이며, 본 발명은 이에 제한되지 않고, 또한 다른 제품, 또는, 생물학적 조성물, 화장품 조성물 또는 의학적 영향 제품과 같은, 다른 컨테이너에 보관된 제품을 냉동-건조시키기 위해 사용될 수 있다.

도 1을 참조하면, 예를 들면, 수용액을 준비하는 것에 제한되지 않지만, 냉동-건조될 제품을 제공하는 단계는 냉동-건조 방법 자체의 고려된 부분이 아니다. 냉동-건조될 냉동 제품을 포함하는 적어도 하나의 컨테이너가 제공된다고 가정된다. 달리 명확하게 언급되지 않는다며, 단어 "제품" 또는 "물질" 또는 "조성물"은, 냉동-건조될 재료를 나타내기 위해, 동의어로서 사용된다.

제1 단계(101)에서, 제품을 유지하는 컨테이너는 종래의 방식으로 냉동된다. 이 단계는 통상적으로, 컨테이너 주위의 온도를 낮춤으로써, 대기압하에서 챔버에 컨테이너(예컨대, 바이알)를 위치시키는 것을 수반한다. 이 단계는 본 발명의 주요 초점은 아니지만, 도 22(c)에서 설명될 바와 같이, 특수한 컨테이너를 사용할 때 유리한 효과가 획득될 수 있다.

일반적으로 "제1 건조 단계" 또는 "승화 단계"로서 알려진, 제2 단계(102)에서, 얼음 결정은 승화에 의해 냉동 제품으로부터 제거된다. 이 단계는 통상적으로 진공 조건하에서 수행된다.

일반적으로, "제2 건조 단계" 또는 "탈착 단계"로서 알려진, 제3 단계(103)에서, 남아있는 수분은 컨테이너에서 제품으로부터 제거된다.

두 개의 건조 단계는 통상적으로, 냉동 건조된 제품 속성, 컨테이너 치수 및 적용된 프로세스 조건에 의존하여, 완료하는데 20 내지 60시간을 요구한다. 본 발명의 주요 초점은 제1 건조 단계(102) 및 제2 건조 단계(103)에 관련된다.

도 2는 이 기술분야에 알려진, 컨테이너에서 물질을 냉동시키는 두 개의 방식을 도시한다.

도 2(a)는 컨테이너가 직립 위치에서 정지된 채로 유지되는 동안 냉동되는 물질(21)을 포함하는 컨테이너(20)의 예를 도시하며, 이 경우에 냉동 제품은 컨테이너의 최하부 측면에 위치될 것이다.

도 2(b)는 물질이 원심력으로 인해 컨테이너의 원주 벽의 내부 표면에 층, 예를 들면 비교적 얇은 층 또는 확산층을 형성하도록, 컨테이너가 세로축 주위에서 회전되는 동안 냉동되는 물질(21)을 포함하는 컨테이너(20)의 예를 도시한다. 종래 기술에서, 통상적으로 적어도 약 4000 RPM의 회전 속도가 일정한 두께를 가진 층을 획득하기 위해 사용되지만, 이러한 높은 속도는 모든 제품에 적절한 것은 아니며, 예를 들면 특정한 단백질을 포함하는 몇몇 약제 제품은 이러한 높은 원심력에 노출되지 않아야 한다. 그러므로, 이러한 제품에 대해, 제품은 정적 위치에서 냉동되거나(도 2a 참조) 또는 스핀-냉동이 보다 낮은 속도로 적용되어, 불균일한 두께를 야기하지만(도 2b 참조), 이것은 뒤이은 건조 단계에 대한 결과를 가진다.

도 3은 시간의 함수로서, 도 2(a)의 컨테이너에서 물질에 대한 제1 건조 단계(승화)의 통상적인 진행을 예시한다. 이러한 유형의 건조는 통상적으로, 통상적으로 수백 개 또는 심지어 수천 개의 바이알이 동시에 냉동-건조되는 "배취(batch) 냉동 건조"로서 불리운다. 컨테이너(30)는 통상적으로 선반(도시되지 않음) 상에 보관되며, 승화 프로세스는 통상적으로 챔버 압력 및 선반 온도를 일정하게 유지함으로써 수행된다. 소위 "승화 프론트"(32)는 서서히 아래쪽으로 이동한다. 승화 프론트(32)는 얼음 결정이 없는 (비교적 건조한) 물질(33)과 얼음 결정을 여전히 갖는 냉동 물질(31) 사이에 위치된다. 승화 프로세스 동안, 컨테이너(30)는 통상적으로 낮은 압력(진공에 가까운) 하에서 챔버에 위치된다. 참조(34)는 물질로부터 빠져나온 수증기를 포함하는 공기를 나타내며, 응축기(도시되지 않음)에 의해 수집된다.

본 발명자에 의해 알려져 있는 한, 이러한 프로세스의 제품 품질은, 본질적으로 감소된 스루풋을 의미하는, 느린 프로세스 및 비교적 큰 안전 마진을 택함으로써 보장되는 것으로 간주된다. 본 발명자에게 알려져 있는 한, 어떤 측정 데이터도 각각의 개개의 컨테이너에 대해 제공되지 않는다.

도 4(A) 내지 도 4(C)는 냉동 제품이 컨테이너 벽의 내부 표면에 맞닿아 일정한 두께의 분산액 또는 용액 층을 형성한다고 가정하면, 및 컨테이너가 균일하게 가열된다고 가정하면, 시간의 함수로서, 스핀-냉동 컨테이너(40)에서의 물질에 대한 제1 건조 단계(승화)의 진행을 예시한다.

승화 프로세스의 초반에, 도 4(A)에서 묘사된 바와 같이, 전체 냉동 재료(41)는 얼음 결정을 포함한다. 열 에너지가 원주 컨테이너 벽에 균일하게 제공될 때, 열은 컨테이너 벽을 통해, 그리고 중심을 향해 방사상 안쪽으로 컨테이너 안에서의 재료를 통해 전도된다. 얼음 결정은 오존 구역(41)(여전히 얼음 결정을 포함한)과 내부 구역(43)(실질적으로 얼음 결정이 없는) 사이에 형성된 소위 "승화 프론트"(42)에서 승화된다. 수증기(44)(수용액의 경우에)는 컨테이너(40)의 밖으로, 내부 구역(43)의 건조 재료의 구멍을 통해 빠져나간다. 이 기술분야에서 알려진 바와 같이, 내부 구역(43)은 실제로 예를 들면, 물질에 존재하는 얼지 않은 물, 예를 들면 이온 결합수의 형태로, 몇몇 수분 함량을 여전히 포함하며, 이것은 실질적으로 제2 건조 단계(탈착) 동안 제거될 것이다. 바람직하게는 컨테이너는 (화살표로 표시된 바와 같이) 균일한 가열을 제공하기 위해 세로축 주위에서 회전된다.

도 4(B)는 얼마 후 도 4(A)의 컨테이너(40)를 도시한다. 도시된 바와 같이, 승화 프론트(42)는 방사상 바깥쪽으로 이동한다. 승화 프론트(42)는 실질적으로 얼음 결정이 없는 내부 구역(43)으로부터 여전히 얼음 결정을 포함하는 외부 구역(41)을 분리한다. 이러한 프로세스는 도 4(C)에 도시된 바와 같이, 승화 프론트(42)가 컨테이너 벽(45)에 이를 때까지 계속된다. 이상적으로 승화 프론트(42)는 제품 전체에 걸쳐 거의 동시에 컨테이너 벽(45)에 이르지만, 실제로 이것은, 특히 층의 두께가 일정하지 않을 때, 해당되지 않을 수 있다.

도 5는 열 IR 카메라(51)가 컨테이너 벽의 외부 표면의 온도를 "측정"하기 위해 사용될 수 있음을 예시한다. 실제로, 카메라는 온도 자체를 검출하지 않지만 IR 방사선을 검출하며, 이것은 이미지 프로세싱 모듈을 사용하여 온도 정보로 변환될 수 있다. 가시 광을 캡처하는 통상의 카메라와 달리, 열 IR 카메라는, 컨테이너가 유리로 만들어질 때에도, 실제로 컨테이너(50) "안을 보지" 않으며, 따라서 이동함에 따라 승화 프론트의 위치를 "쉽게 볼 수" 없음을 인식하는 것이 중요하다. 이와 관련하여, 예를 들면 보로실리케이트 유리를 통한 IR 투과는 정확하게 0이 아니며, 유효 투과는 통상적으로 10% 미만임에 유의해야 한다. 본 발명에서, 열 IR 카메라(50)는 컨테이너(50)의 외부 표면에서 온도를 측정한다고 가정된다.

사실상, 이것은 특히 카메라가, 컨테이너 안의 제품 자체로 향하기보다는, 원주 컨테이너 벽(54)의 외부 표면의 열 IR 이미지를 캡처하도록 배열되므로, 컨테이너 안에서 제품의 온도를 결정하기 위해 열 IR 카메라를 사용하는 것이 간단하지 않은 이유 중 하나이다. 이것은 열 IR 카메라가 또한 온도 정보를 획득하기 위해 사용되지만, 카메라가 컨테이너의 바깥쪽 벽(54)보다는, 제품 자체를 향해 배향되는 몇몇 종래 기술의 방법이 가진 중요한 차이이다. 다시 말해서, 본 발명의 몇몇 실시예에서, 컨테이너 안에서의 제품은 카메라의 시야(52)에 있도록 요구되지 않는다. 사실상, 여기에서 설명된 방법은 도 13을 논의할 때 추가로 논의될 바와 같이, 통상적으로 이러한 데이터를 무시할 것이다.

본 발명의 기본 아이디어에 따르면, 열 IR 카메라에 의해 캡처된 열 이미지, 또는 더 정확히 말하면 상기 열 이미지로부터 추출된 열 정보는 승화의 진행을 실시간으로 "모니터링"하기 위해 수학 모델과 함께 사용된다. 게다가, 단지 일어난 것을 관찰하기보다는, 수학 모델은 또한 추가로 명백해질 바와 같이, 보다 효율적으로, 그러나 중요하게, 언제라도 제품의 품질을 손상시키지 않고, 승화 프로세스를 동적으로 제어하기 위해 사용될 수 있다.

예를 들면 [Emteborg]로부터, 열 카메라로부터 획득된 이미지 데이터가 어떻게 정확한 온도 정보로 변환될 수 있는지가 이 기술분야에 알려져 있으며, 그러므로 여기에서 보다 상세하게 설명될 필요가 없다. 이것은 예를 들면 적절한 교정에 의해, 그리고/또는 알려진 온도 정보와, 예로서 Pt100 프로브 및/또는 열전대와 같은 다른 수단, 또는 다른 온도 감지 수단을 사용하여 획득된 온도 정보와 열 이미지 데이터를 상관시킴으로써 달성될 수 있다는 것으로 충분하다고 하자. 산출은 통상적으로 재료 및 이의 표면의 반사 계수 및/또는 방출 계수와 같은 열 계수를 고려하는 것을 수반한다.

도 6은 열 IR 카메라(61)가 또한 경사진 위치에 장착될 수 있으며, 컨테이너(60)에 대해 더 높은 또는 더 낮은 위치에 장착될 수 있음을 보여주는, 도 5의 배열의 변형이지만, 물론 이것은 단지 예이며 명확하게 도시된 것 외의 다른 위치가 또한 가능하다. 예를 들면, 카메라는 최상부 및 최하부에 관련된 데이터가 통상적으로 폐기될지라도, 열 이미지가 실질적인 이유로(예컨대, 장치에서의 공간 제한), 최상부의 일부분, 또는 컨테이너의 최하부의 일부분을 포함하도록 장착될 수 있다. 이러한 장착은 예를 들면, 예로서 히터가 카메라의 시야(62)에 위치되는 것을 피하기 위해, 또는 원치 않는 반사를 피하기 위해, 또는 임의의 다른 이유로, 열이 하나 이상의 IR 방사기(도 6에서 도시되지 않음)에 의해 컨테이너로 공급되는 배열에서 사용될 수 있다.

카메라(61)는 고정되어 장착될 수 있거나 또는 이동 가능하게 장착될 수 있다. 후자의 경우에, 장치 또는 시스템은 카메라(61)를 이동시키기 위한 수단(도시되지 않음)을 추가로 포함하며, 이것은 컨테이너(60)의 세로축과 실질적으로 평행한 방향으로, 또는 회전의 축에 실질적으로 수직인 평면에서 위/아래로 카메라를 이동시키기 위해 적응될 수 있거나, 또는 컨테이너의 세로축에 평행한 축 주위에서 카메라를 회전시키도록 적응될 수 있거나, 또는 이것들의 임의의 조합이다. 이러한 장착 수단은 이 기술분야에 알려져 있으며, 그러므로 상세하게 설명될 필요가 없다. 카메라를 이동시키는 것은 단일 카메라에 의해, 복수의 적어도 두 개 또는 적어도 3개의 컨테이너를, 또는 훨씬 더 많이 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. 가능하다면 카메라가 또한 동시에 적어도 두 개의 컨테이너 또는 적어도 3개의 컨테이너의 열 IR 이미지의 캡처링을 허용하기 위해 충분히 큰 거리에서 장착될 수 있다. 이러한 장착은 예를 들면 카메라(61)를 장착하기 위해 제한된 공간을 가진 챔버에서 사용될 수 있다.

3개의 열 IR 카메라(C1, C2, C3)를 포함하는 냉동-건조 시스템 또는 장치(2300)의 예가 도 23을 논의할 때, 추가로 설명될 것이지만, 물론 본 발명은 설명된 또는 도시된 특정 예에 제한되지 않는다.

도 7은 본 발명의 실시예에 따른 "건조 방법"을 수행하기 위해 사용될 수 있는 바와 같이 대표적인 냉동-건조 시스템 또는 장치(700)를 예시한다. 장치(700)는 그때 단지 하나의 컨테이너(703)를 냉동-건조시키기 위해, 또는 복수의 컨테이너(703)를 동시에 냉동-건조시키기 위해 적응될 수 있다. 도 7에서, 단지 하나의 컨테이너(703)만이 도시된다. 컨테이너(703)는 예를 들면, 약제 조성물을 유지하는 바이알 또는 주사기일 수 있지만, 회전 축에 수직인 평면에서 원형 단면을 가진 다른 몸체가 또한 사용될 수 있다.

설명의 용이함을 위해, 장치(700) 및 이의 구성요소 및 이의 기능이 단일 컨테이너(703)에 의해 유지된 내용물을 승화시키거나 또는 탈착시키거나, 또는 승화 및 탈착 양쪽 모두를 위해 설명될 것이지만, 본 발명은 이에 제한되지 않으며, 숙련된 독자는 다수의 컨테이너를 건조시키기 위한 장치에 교시를 쉽게 적용할 수 있다.

장치(700)는 세로축 주위에서 컨테이너(703)를 회전시키기 위한 움직임 기구(704)를 갖는다. 이러한 회전은 물질이 위치되는 전체 높이 또는 높이의 적어도 일부분에 걸쳐 컨테이너의 측 표면이 히터(705), 예로서 국부 IR 히터에 실질적으로 균일하게 노출되도록, 그리고 적어도 하나의 열 IR 카메라(701)에 의해 보여지도록 허용한다. 움직임 기구(704)는 또한 컨테이너를 병진시키기 위해 적응될 수 있다(연속적 냉동-건조 시스템(2300)을 예시한 도 23을 또한 참조한다). 하나 이상의 컨테이너(703)를 회전 및/또는 병진시킬 수 있는 이러한 움직임 기구(704)가 이 기술분야에 알려져 있으며, 그러므로 여기에서 보다 상세하게 설명될 필요가 없다. 그러나 병진은 본 발명을 위해 절대적으로 요구되지는 않으며 건조 동안 컨테이너의 회전 속도는 더 낮을 수 있으며, 예로서 냉동 동안 언급된 4000 RPM보다 훨씬 낮을 수 있음에 유의해야 한다. 약 10 내지 1200 RPM까지의 범위에서 또는 약 30 내지 600 RPM까지, 특히 약 30 내지 100 RPM까지의 범위에서의 회전 속도는 건조 동안 양호한 결과를 산출할 것이라고 예상된다.

디바이스(700)는 적어도 하나의 열 IR 카메라(701)를 포함한다. 도 7에 도시된 대표적인 냉동-건조 장치(700)는 회전 컨테이너(703)로부터의 거리 "dc"에 고정되어 장착된 단일 열 IR 카메라(701)를 가지며, 회전 축에 대하여 90°의 미리 정의된 각도 하에 배향되지만(이 예에서), 상기 설명된 바와 같이(도 5 및 도 6), 카메라는 또한 이동 가능하게 장착될 수 있으며(예컨대, 병진 또는 기울이기 또는 회전), 그리고/또는 상이한 각도, 예로서 20°내지 160°의 범위에서의 각도, 또는 예를 들면 45°내지 135°의 범위에서의 각도하에 컨테이너(703)를 볼 수 있다.

도 7은 단지 단일 열 IR 카메라(701)만을 도시하지만, 본 발명에 따른 냉동-건조 장치는 하나 이상의 열 IR 카메라, 예를 들면 적어도 두 개 또는 적어도 3개의 열 IR 카메라를 포함할 수 있다. 카메라는 적어도 하나의 컨테이너(703), 예를 들면 적어도 두 개 또는 적어도 세 개의 컨테이너를 동시에, 또는 상이한 순간에서 모니터링하기 위해 배열될 수 있다.

특정한 실시예에서, 각각의 컨테이너(703)는 적어도 두 개의 상이한 카메라에 의해 모니터링된다. 하나의 카메라가 중복적일지라도, 이것은 프로세스의 신뢰성을 개선하도록 허용하고, 편차 또는 오류를 검출하도록 허용하지만, 또한 하나의 카메라가 프로세스 동안 실패할 경우 컨테이너에서의 내용물을 "저장"하도록 허용하며 따라서 어떤 로깅 데이터도 이용 가능하지 않을 것이다.

비교적 높은 샘플 레이트, 예를 들면 적어도 5Hz로 이미지를 캡처하는 것이 기술적으로 가능하지만, 진공에서 워밍-업 및 냉각이 즉각적으로 발생하지 않음을 의미하는, 수반된 열 상수를 고려하여, 5Hz 미만의 샘플주파수가 또한 사용될 수 있다. 그러나, 몇몇 종래 기술의 방법과 대조적으로, 열 IR 카메라가 단지 프로세스에 영향을 주거나 또는 이를 제어하지 않고 프로세스를 모니터링하기 위해서만 사용되는 경우, 예를 들면 120초당 단지 1개의 이미지의 샘플 레이트는 추가로 설명될 제어 알고리즘에 대해 불충분할 것이다. 대략 약 0.1Hz 내지 약 10Hz, 또는 약 0.5Hz 내지 약 10Hz, 또는 약 1Hz 내지 약 10Hz에서의 샘플 레이트가 사용될 것이라는 것이 예상된다.

카메라는 진공 챔버 안에, 또는 챔버의 바깥쪽에 물리적으로 배열될 수 있다. 후자의 경우에, 카메라는 예를 들면 구상된 파장 범위(0.1 내지 25㎛)의 IR 방사선에 실질적으로 투명한 윈도우의 앞에 배열될 수 있다. 열 IR 카메라(701)는 열 이미지를, 독립형 유닛일 수 있거나, 또는 보다 큰 시스템의 부분일 수 있는 이미지 프로세싱 모듈(702)로 제공한다. 이미지 프로세싱 유닛 또는 모듈(702)은 도 13에서 추가로 예시될 바와 같이, 픽셀 데이터를 온도 데이터로 변환한다. 열 IR 카메라(701)에 의해 캡처된 열 IR 데이터 그 자체는 컨테이너 자체 안에 보관된 제품 또는 물질의 정보보다는, 컨테이너 벽의 외부 표면의 온도에 밀접하게 관련된 정보를 포함한다는 것을 인식하는 것이 중요하다.

몇몇 실시예에서, 구상된 컨테이너의 컨테이너 벽은 실질적으로 IR 방사선에 불투명하며, 예를 들면 열 IR 카메라가 민감한 주파수 범위에서 최대 20%, 바람직하게는 최대 15%, 또는 최대 10% 또는 심지어 최대 5%의 투과 계수를 가진다.

컨테이너 벽이 IR 방사선에 더 투명한, 예를 들면 몇몇 세라믹 재료에 대한 경우인 바와 같이 20%보다 높은 투과 계수를 가진 다른 실시예에서, 캡처된 IR 데이터는 컨테이너의 외부 표면의 온도를 나타내지 않으며, 컨테이너 벽의 바깥쪽 표면에서의 제1 온도와 제품과 접촉하는 컨테이너 벽의 내부 표면에서의 제2 온도 사이에서의 평균 또는 가중 평균을 나타내지만, 추가로 설명된 바와 동일한 기술이 여전히 사용될 수 있다는 것이 고려된다.

통상적으로 매트릭스-포맷으로 배열된, 온도 데이터는 이미지 프로세싱 모듈(702)에 의해 제어기(706), 예를 들면 프로그램 가능한 제어기 또는 디지털 컴퓨터(713)로 제공된다. 실질적인 구현에서, 이미지 프로세싱 블록 또는 모듈(702)은 이미지 프로세싱 소프트웨어 모듈로서, 소프트웨어로 구현될 수 있으며, 열 IR 카메라(701)는 적절한 포트, 예를 들면 USB-포트로의 케이블을 통해 컴퓨터(713)에 직접 연결될 수 있지만, 본 발명은 이에 제한되지 않으며, 다른 디바이스 및/또는 인터페이스가, 이들이 충분히 빠르다고 한다면, 또한 사용될 수 있다.

제어기(706)는 이하에서 추가로 상세하게 설명될, 제어 알고리즘을 실행한다. 도 7에 도시된 시스템(700)의 작동을 이해하기 위해, 현재로는 제어기(706)가 그의 환경에서, 특히 진공 챔버에서 그리고 그의 국부 히터(705)의 부근에서 컨테이너(703) 및 그의 내용물의 수학 모델을 사용한다는 것을 이해하는 것이 충분하다. 수학 모델의 기저를 이루는 기본 공식은, 2- 또는 3-차원에서의 미분 방정식의 세트에 의해 모델을 설명하며, 강력한 컴퓨터를 요구하는, 유한 요소를 사용하여 수치적으로 방정식의 세트를 풀기보다는, 에너지 보존 법칙 및 질량 보존 법칙에 기초하며, 실시간으로 행해질 수 없고(적어도, 엄청나게 비싼 장비 없이는 안되는), 본 발명자는 매우 실질적으로 접근법을 취했다.

본 발명에 의해 제공된 특정 모델(들)을 보다 상세하게 설명하기 전에, 도 7의 시스템에 수반된 요소는 폐쇄-루프 시스템으로서 동작하는 것으로 인식되어야 한다.

간단히 말하면, 열 IR 카메라(701)는 (예를 들면, 시간 T1, 시간 T2 등에서) 컨테이너 벽(703)의 외부 표면의 열 IR 이미지를 캡처하고, 이 데이터는 이미지 프로세싱 모듈(702)에 의해 온도 정보로 변환되고 프로세싱되며(예컨대, 필터링, 평균화 등) 제어기(706)로 제공된다. 제어기(706)는 히터(705)를 구동하며, 따라서 얼마나 많은 에너지가 히터에 제공되는지를 안다. 제어기(706)는 컨테이너(703)의 및 그 안에서의 제품 또는 물질의, 그리고 환경의(예컨대, 컨테이너(703)에 대한 히터(705)의 공간적 배열, 챔버 안의 압력 등) 수학 모델을 가지며, 흡수될 것으로 예상된 에너지의 양, 상기 제품에 대한 열 흡수의 효과, 및 상기 컨테이너의 바깥쪽 표면 상에서 온도의 효과를 결정하거나 또는 추정하거나 또는 산출할 수 있다. 상기 모델에 의해 예측된 것과 컨테이너 벽의 바깥쪽에서의 실제 온도를 비교함으로써(IR 데이터에 기초하여), 제어기는, 히터에 의해 제공되도록 의도되었던 것보다 많은 에너지가 흡수되는지(예컨대, 시간 T2에서 벽의 온도가 예상되거나 또는 예측된 것보다 낮은지), 또는 히터에 의해 제공되도록 의도되었던 것보다 적은 에너지가 흡수되는지(예컨대, 시간 T2에서 벽의 온도가 예상되거나 또는 예측된 것보다 높은지)를 결정, 예로서 추정하거나 또는 산출할 수 있다. 제어기는 그 후 통상적으로 "측정된 온도 데이터"(또는 보다 정확하게 서술하면: 캡처된 IR 이미지로부터 추출된 온도 데이터) 및 제공된 열의 양을 고려함으로써, 모델의 변수(예로서 승화 프론트의 위치)를 정정할 것이며, 건조의 진행을 제어하기 위해 히터(705)로의 전력을 조정할 것이다. 이것은 일반적인 형태로 본 발명의 기본 원리를 아주 분명히 설명한다. 알고리즘에 대한 보다 많은 세부사항이 추가로 설명될 것이다(주로 도 10 내지 도 20).

다시 도 7을 참조하면, 시스템, 예로서 냉동-건조 장치(700)는 컨테이너(703)로부터 미리 정의된 일정한 또는 조정 가능한 거리 "dh"에 배열되며, 컨테이너(703)의 회전 축에 대하여 미리 정의된 각도로 배향되는, 적어도 하나의 히터(705), 예를 들면 국부 적외선 방사기(705)를 포함한다. 도 7의 예에서, 히터(705)는 정지되며 90의 각도로 배향되고 컨테이너의 측벽을 균일하게 가열하기 위해, 컨테이너(703)와 실질적으로 동일한 높이에 배치된다. 그러나 본 발명은 이러한 특정 배열에 제한되지 않으며, 히터(705)는 또한 이동 가능할 수 있고, 이 경우에 시스템 또는 냉동-건조 장치(700)는 히터(705)를 병진 및/또는 회전 및/또는 기울이기 위해 움직임 수단(715)(도 7에 도시되어 있지 않지만, 예를 들면 도 8 및 도 21 참조)을 추가로 포함할 것이다. 존재한다면, 움직임 수단(715)은 또한 신호(815)(도 8 및 도 21 참조)에 의해 제어기(706)에 의해 제어된다. 단지 단일 히터(705)만이 도 7에 도시되지만, 냉동-건조 장치(700)는 하나 이상의 히터, 예를 들면 적어도 두 개의 IR 히터(705), 또는 다수의 필라멘트를 가진 히터(예를 들면, 두 개의 별도로 제어 가능한 가열 필라멘트(1803, 1804)를 가진 히터를 위한 도 18 참조)를 포함할 수 있다.

완전함을 위해, 냉동-건조 장치(700)는 통상적으로 또한 진공 펌프(707), 챔버(특히 챔버의 벽)를 가열하거나 또는 냉각시키기 위한 일반적인 가열 또는 냉각 수단(708), 및 중요하게는 1차(승화) 및/또는 2차(탈착) 건조 단계 동안 컨테이너(703)로부터 빠져나온 수증기를 캡처하기 위한 응축기(709)를 포함할 것이다. 바람직하게는 제어기(706)는 또한 이들 디바이스(707 내지 709)를 제어하기 위해 적응된다. 용어 "일반적인 가열 또는 냉각 수단"은 구체적으로 특정 컨테이너(703)에 제공된 열의 양을 제어하기 위해 적응되는 "국부 히터"와 대조적으로, 일반적으로 챔버의 온도 제어 사이에서(하나 이상일 때, 챔버에 저장된 컨테이너 모두에 대해 적절한) 구별하기 위해 사용됨에 유의해야 한다. 도 23에 도시된 바와 같이, 다수의 컨테이너가 동일한 챔버에서 동시에 냉동-건조되는 경우에, 각각의 개개의 컨테이너는 바람직하게는, 영구적으로 또는 일시적으로 그 자신의 국부 히터 또는 그 자신의 국부 히터들, 예로서 서로의 최상부 상에 적층된 두 개의 히터(도 23에 도시되지 않음)를 가질 것이다.

다시 도 7을 참조하면, 냉동-건조 장치(700)는 통상적으로 또한 하나 이상의 압력 센서(710), 예를 들면, 하나 이상의 Pt100 프로브 및/또는 하나 이상의 열전대를 포함하는, 열 IR 카메라(701) 외의 하나 이상의 온도 센서(711), 및 하나 이상의 습도 센서(712)를 포함할 것이다. 존재한다면, 제어기(706)는 또한 이들 디바이스 중 하나 이상으로부터의 입력을 수신하기 위해 적응될 수 있다. 하나 이상의 온도 센서(711)로부터 수신되거나 또는 검색된 데이터는 예를 들면 이 기술분야에서 그 자체로 알려진 방식으로 열 IR 카메라(701)를 교정하기 위해 사용될 수 있다. 하나 이상의 압력 센서(710)로부터 그리고/또는 하나 이상의 습도 센서(712)로부터 수신된 또는 검색된 데이터는 또한, 특히 예를 들면, 그 순간부터, 제품의 온도가 서서히 증가하도록 허용되기 때문에, 중요한 순간인 승화 단계의 "끝"을 검출하기 위해, 수학 모델에 의해 사용될 수 있다.

냉동-건조 장치(700) 자체의 부분은 아니지만, 컨테이너(703)는 프로세스에서 중요한 구성요소이며, 그러므로 약간의 설명을 요구한다. 본 발명에 따른 방법은 특정 형태를 가진 컨테이너에 제한되지 않지만(그 외 명시적으로 표시되지 않는다면), 일반적으로 컨테이너는 최하부 부분(55)(예를 들면 도 5 참조) 및 측면 부분(54) 및 최상부 부분(53)을 갖는다고 서술될 수 있다. 컨테이너가 선반 상에 보관되는 몇몇 종래 기술의 냉동-건조 프로세스와 대조적으로, 최하부 부분(55)의 형태는 본 발명에 대해 덜 적절하지만, 실질적인 이유로, 최하부 부분(55)이 컨테이너(50)가 편평한 표면 상에서 직립 위치에 서 있을 수 있도록 성형된다면 유리하다. 최상부 부분(53)의 형태는 또한, 수학 모델이 주로 컨테이너의 원주 측벽의 온도 정보에 기초하기 때문에, 본 발명에 덜 적절하다. 실질적인 이유로, 컨테이너의 최상부는 바람직하게는 쉽게 폐쇄될 수 있는 형태를 가지며, 형태는 또한 파지 수단(도시되지 않음)에 의해 컨테이너를 유지하기 위해, 그리고 세로축 주위에서 컨테이너를 회전시키기 위해 선택될 수 있다. 그러나 열역학 관점으로부터, 최하부 부분(55) 및 최상부 부분(53)은, 최상부 부분(53)의 개구가 승화 또는 탈착 단계 동안 발생된 수증기가 소위 "쵸크 유동(choked flow)" 조건을 피하도록 충분히 낮은 압력 저하를 이용해서 빠져나가는 것을 허용하기에 충분히 크다고 하면, 큰 영향은 없다. 적절한 형태가 이 기술분야에 알려져 있다.

측면 부분(54)의 형태는 다른 한편으로, 건조 프로세스에 대한 큰 영향을 가진다. 도 7의 예에서, 또한 여기에서 컨테이너의 "원주 벽 부분"으로 불리는, "측벽"은 실질적으로 원통형이지만, 원통형 형태는 본 발명이 작동하기 위해 절대적으로 요구되는 것은 아니며, 다른 적절한 형태, 예를 들면 원뿔대형 형태가 또한 사용될 수 있다. 그러나 컨테이너는 컨테이너가 회전될 때 대체로 균일한 열 흡수의 이점을 제공하기 때문에, 제품이 위치되는 컨테이너 높이 "h"(도 5 참조)의 적어도 부분 위에서 세로축에 수직인 평면에서 실질적으로 원형 단면, 예로서 원형 단면을 갖는 것이 중요하다.

그러나, 원통형 형태를 가진 컨테이너를 사용하는 것은, 제품이 스핀-냉동을 사용하여 내부 벽 표면에서 비교적 얇은 층에 위치될 수 있다는 이점, 및 컨테이너의 외부 표면으로부터 컨테이너의 안쪽으로 및 제품으로의 보다 균일한 열 전달의 이점을 제공하며, 이것은 수학 모델을 크게 간소화시킨다.

하나의 특정한 실시예에서, 컨테이너는 도 22(c)에서 논의될 바와 같이, 대체로 포물면 또는 잘린 포물면 부분을 가진다. 이러한 형태는 원통형 형태에 대해 또 다른 이점을 제공한다는 것이 추가로 명백해질 것이다.

도 8은 본 발명에 따른 방법에서 사용될 수 있는 바와 같이 대표적인 데이터-흐름도를 예시한다. 판독자는 도 7에 도시된 구성요소와의 대응성을 즉시 인식할 것이다. 도 8의 중심에서, 수학 모델을 가진 컴퓨터(713)의 예는 약간 더 상세하게 도시된다.

제어기, 예로서 컴퓨터(713)는 신호 또는 데이터로서 다음의 입력을 수신한다:

i) 컨테이너 벽의 외부 표면 상에 위치된 포인트에서의 온도를 나타내는 열 IR 이미지(801);

ii) 예를 들면 컨테이너의 기하학적 구조, 형태 및 크기 및 재료와 같은, 컨테이너(703)에 대한, 그리고 컨테이너 안에서 물질의 함량, 특히 물질의 양 및 조성에 대한 정보.

물질에 관련된 중요한 파라미터는 냉동-건조될 제품에 의존하여, 일정한 온도인 것으로 고려되는, 여기에서 임계 온도 "Tcrit_sub"로서 불리는, 승화 동안 최대 허용 제품 온도이다. Tcrit_sub는 물질이 증가된 이동도(유리 위상에 대한 붕괴 온도(Tcol)를 초과하는 온도), 또는 결정 구조의 손실(Teutectic을 초과하는 온도)에 의해 야기될 수 있는 그의 구조를 잃는 온도로서 선택될 수 있으며, 양쪽 모두는 건조 후 최종 잔여 수분의 가능한 초과로, 수용 가능하지 않은 시각적 제품 케이크 양상을 야기하며 그리고/또는 재구성 동안 소멸을 위한 수용 가능하지 않은 시간을 야기한다.

물질에 관련된 또 다른 중요한 파라미터는 탈착 동안 최대 허용 제품 온도이며, 이것은 일정한 온도값은 아니며, 잔여 수분 함량 "Tcrit_des[moisture]"의 함수로서 또는 2차 건조 시간 "Tcrit_des[시간]"의 함수로서 달라지는 온도이다. "Tcrit_des"의 데이터는 리스트 또는 곡선 또는 테이블의 형태로 또는 수학적 함수로서 또는 임의의 다른 적절한 방식으로 제공될 수 있다. 단계 중 어떤 것이 디바이스 또는 방법에 의해 수행될지에 의존하여, 값 "Tcrit_sub" 및 "Tcrit_des[.]" 중 하나 또는 양쪽 모두가 알고리즘으로, 예를 들면 데이터 또는 신호(814)의 부분으로 제공되거나, 또는 제어기에, 예를 들면 그것이 검색될 수 있는, 비-휘발성 메모리에 또는 하드-디스크 상에서 사전에 저장될 수 있다.

본 발명의 실시예들에서, 컨테이너(703)에서의 물질은 스핀 냉동되며, 그러므로 컨테이너(703)의 측벽의 내부 표면에서 주로 또는 배타적으로 위치된다고 가정된다. 3개의 특수한 경우가 고려된다:

(a) 예를 들면 도 4 내지 도 6, 및 도 10 내지 도 11에서 예시된 바와 같이, 일정한 두께의 현탁액 층에서의 물질을 유지하는 원통형 컨테이너;

(b) 예를 들면 도 15 내지 도 18에서 예시된 바와 같이, 일정하지 않은 두께를 가진 현탁액 층에서의 물질을 유지하는 원통형 컨테이너;

(c) 도 22(c)에서 예시된 바와 같이, 비교적 낮은 속도로 스핀 냉동될 때에도, 일정한 두께의 현탁액 층에서의 물질을 유지하는, 측면 부분의 높이의 전체 높이 또는 일부분에 걸쳐 포물면 또는 잘린 포물면 부분을 가진 컨테이너. 본 발명자에게 알려져 있는 한, 특히 냉동-건조의 목적으로 및 보다 특히 약제 제품을 유지하기 위해 적응된 이러한 형태를 가진 컨테이너는 아직 존재하지 않는다.

모든 경우에서, 컨테이너 벽은 생산 공차를 제외하고, 일정한 두께를 갖는다고 가정된다.

선택적으로 제어기(713), 예로서 컴퓨터는 부가적인 입력으로서:

iii) 챔버에서의 압력을 나타내거나 또는 물의 부분 증기압, 또는 양쪽 모두를 나타내는 압력 신호(810);

iv) 예를 들면 컨테이너에 의해 수신된 열 에너지를 산출할 때 고려될 수 있는, 챔버 벽의 온도, 및/또는 교정 목적을 위해 사용될 수 있는 Pt100 프로브와 같은 국부 프로브의 온도를 나타내는 온도 신호(811);

v) 제품 품질 및 프로세스의 준비도의 독립적인 모니터링으로서, NIR 센서([Van Bockstal] 참조)에 의해 결정된 바와 같이 컨테이너에서 제품의 습도를 나타내는 습도 신호(812)를 추가로 수신할 수 있다.

본 발명의 양상에 따르면, 제어기(713)는 컨테이너(703)에서의 물질의 건조 프로세스를 제어한다. 이를 위해, 본 발명은 (i) 냉동-건조 프로세스의 제1 건조 단계에서 사용될 수 있는, 컨테이너(703)에서 냉동 제품을 승화시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 (ii) 컨테이너(703)에서 냉동 제품의 탈착 방법을 제공하며, 상기 방법은 냉동-건조 프로세스의 제2 건조 단계 동안 사용될 수 있다. 단지 (i) 종래 기술의 탈착 방법과 조합하여 본 발명에 따른 승화 방법을 사용하거나, 또는 (ii) 본 발명에 따른 탈착 방법과 조합하여 승화의 종래 기술의 방법을 사용하거나, 또는 (i) 본 발명에 따른 승화 방법 및 (ii) 본 발명에 따른 탈착 방법 양쪽 모두를 사용하는 것이 가능하다.

본 발명의 기본 원리에 따르면, 제어기(713)는 개개의 컨테이너(703)에 의해 흡수되는 열을 제어함으로써, 특히 다음 중 적어도 하나를 제어하거나 또는 그에 영향을 줌으로써 개개의 컨테이너(703)에서 제품의 건조 프로세스를 제어한다:

i) 전력, 예로서 적어도 하나의 국부 히터(705)에 공급된 전기 전력;

ii) 예를 들면 컨테이너(703)로부터 멀리 또는 컨테이너를 향해 국부 히터(705)를 이동시킴으로써, 또는 국부 히터(705)를 향해 또는 국부 히터로부터 멀리 컨테이너(703)를 이동시킴으로써, 그리고/또는 컨테이너의 세로축에 평행한 방향으로 국부 히터(705)를 이동시킴으로써 영향을 받을 수 있는, 적어도 하나의 국부 히터(705) 및 연관된 컨테이너(703)의 상대적 위치;

iii) 예를 들면 컨테이너(703)의 세로축에 대하여 히터(705)의 주 빔의 각도 위치를 제어함으로써, 적어도 하나의 히터(705) 및 컨테이너(703)의 상대적 배향;

iv) 예를 들면, 연속적인 생성 프로세스에서(예를 들면 도 23에 예시된 바와 같이) 히터를 지나 컨테이너를 더 빠르게 또는 더 느리게 이동시킴으로써 히터에 의해 제공된 열로의 컨테이너(703)의 노출 시간;

또는 이들의 임의의 조합.

본 발명의 특정한 실시예에서, 단지 국부 히터(705)로 제공된 전력만이 제어되며, 상대적 위치 및 배향은 고정된다. 이 경우에, 히터(705)로 제공된 제어 신호(805)는 전력 신호이거나 또는 이를 포함하거나(예컨대, 단일 가열 요소를 가진 히터의 경우에) 또는 복수의 전력 신호를 포함한다(예컨대, 다수의 국부 히터의 경우에, 또는 개별적으로 동력을 공급받을 수 있는 다수의 가열 요소를 포함하는 단일 히터의 경우에). 이들 실시예는 본 발명의 원리를 예시하기 위해 추가로 보다 상세하게 설명될 것이지만, 본 발명은 이들 예에 제한되지 않으며, 동일한 효과가 또한 전력 제어 대신에, 또는 이들과 조합하여 하나 이상의 히터의 움직임을 제어함으로써 획득될 수 있다.

본 발명의 다른 특정한 실시예에서, 히터(들)(705)로 제공된 전력 및 히터(들)(705)로의 컨테이너(703)의 노출 시간이 제어된다. 이 경우에, 제어기(713)는 전력 제어 신호(805)를 히터(들)(705)로 및 모션 제어 신호(804)를 컨테이너(들)(703)를 이동시키는 움직임 기구(704)로 그리고/또는 제어 신호(815)를 히터를 이동시키는 움직임 기구(715)로 제공할 것이다.

완성도를 위해, 제어기(713)는 물론 또한, 종래 기술에서 알려진 방식으로, 압력 제어 신호(807)를 진공 펌프(707)로, 그리고/또는 가열 또는 냉각 제어 신호(808)를 챔버의 일반 가열 또는 냉각 유닛(708)으로, 그리고/또는 응축기 제어 신호(809)를 응축기 유닛(709) 등으로 제공할 수 있다.

본 발명의 특정한 제어 방법을 설명하기 전에, 종래 기술에서 통상적으로 사용된 바와 같이 제어 방법이, 본 발명의 차이 및 이점을 보다 양호하게 이해하기 위해 먼저 설명될 것이다. 도 3에서, 어떻게 건조 프로세스가 선반 상에 보관된 복수의 컨테이너 중 하나인 하나의 컨테이너(30)에 대해 진행되는지가 도시되었다. 도 9는 실제 제품 온도를 모르고 선반 온도를 조절하는, 종래 기술의 제어 방법의 예를 도시한다. 수평축 상에서, 프로세스의 상이한 단계 또는 페이즈(phase)가 표시된다: a) 냉동 페이즈, b) 승화 단계 또는 "제1 건조" 단계, c) 탈착 단계 또는 "제2 건조 단계".

냉동 단계 동안, 챔버의 온도 및 보다 특히, 선반의 온도, 및 그러므로 간접적으로 또한 상기 선반 상에 보관된 컨테이너의 온도, 및 컨테이너에 보관된 제품은 제품에 의존하여, 예를 들면 -20℃, 또는 또 다른 적절한 온도로 감소되고, 챔버에서의 압력은 낮아진다. 컨테이너는 직립 및 고정 위치에서, 선반 상에 보관된다. 이전에 언급된 바와 같이, 제1 단계는, 달리 표시되지 않는다면, 본 발명의 주요 초점이 아니다.

승화 단계 동안, 종래 기술의 프로세스의 태스크는 제품 온도가 임계 온도 "Tcrit" 위로 올라가지 않음을 보장하며 또한 승화가 일어나도록 허용하기 위해 열 에너지를 선반로(및 따라서 간접적으로 컨테이너로 및 제품으로) 제공하는 것이다. 이를 위해, 열 에너지는 선반로 제공될 필요가 있지만, 너무 많은 열은 아니며, 그렇지 않다면 제품 온도는 임계 온도 위로 올라갈 수 있으며, 이것은 허용되지 않는다. 종래 기술에서, 이것은 통상적으로 임계 온도 미만의 비교적 큰 안전 마진 "Tsm_pa"(여기에서, "sm"은 안전 마진을 나타내며, "pa"는 종래 기술을 나타낸다)를 택함으로써 달성된다. 통상적으로 온도(Tset)는

Tset = Tcrit_선반 - Tsm_pa [1]

로 정의되며, Tcrit_선반은 제품의 임계 온도와 부합하는, 선반의 임계 온도이며, 종래 기술의 제어기는, 선반에 연결된 튜브에서 흐르는 냉각 액의 온도 및/또는 유량을 증가시키거나 또는 감소시킴으로써, 선반 온도를 이러한 설정 온도 "Tset"와 가능한 많이 동일하게 유지하기 위해 알고리즘(제어 루프)을 수행한다. 이러한 제어 프로세스의 효과는 도 9에서 묘사된다. 제어 프로세스를 이용해서 통상적인 바와 같이, 설정 온도값 주위에 작은 리플 또는 진동이 항상 있다. 제품 온도 자체는 알려져 있지 않지만 Tcrit 미만의 어딘가에 있는 것으로 가정되며, 가정은 열 에너지가 컨테이너의 최하부를 통해 매우 느리게 부가된다고 하면 정당화되며, 따라서 "승화 프론트"는 도 3에 예시된 바와 같이 이동한다.

도 3(e) 및 도 3(f)로부터 이해될 수 있는 바와 같이, 승화 프로세스의 끝에 도달할 때(즉, 실질적으로 모든 얼음 결정이 제품으로부터 제거될 때), 컨테이너의 최하부와 접촉하는 제품의 몇몇 부분은 더 이상 얼음 결정을 포함하지 않으며, 그러므로 승화 프론트에 의해 소비된 잠재 에너지에 의해 더 이상 "냉각"되지 않을 것이고, 물질이 실질적으로 건조하기 때문에, 열을 매우 잘 전도하지 않을 것이다. 제품을 "과열"시키기는 위험(즉, T제품 > Tcrit)은 높지만, 이러한 위험은 실질적으로 모든 얼음 결정이 제거될 때까지 비교적 큰 안전 마진 "Tsm_pa"을 유지함으로써 종래 기술에서 "해결"된다.

다시 도 9를 참조하면, 제1 건조 단계가 완전할 때, 2차 건조 단계가 시작할 수 있다. 실제로 제1 및 2차 건조 단계 사이에 "단단한 경계"가 없음에 유의해야 한다없음에 유의해야 한다져 있지 않으므로, 종래 기술에서 통상적으로 또한 승화 프로세스의 지속 기간은 안전하도록 오래 지속되지만, 응축기로부터 획득된 정보에 기초하여 그리고/또는 부분 증기압에 기초하여 이 순간을 검출하기 위한 노력이 있는 것처럼 보인다. 이들 방법은 복수의 컨테이너의 누적 상태에 관련되며 그러므로 개개의 컨테이너의 정확한 정보가 부족하다. 이것은 꽤 큰 안전 마진을 사용하기 위한 또 다른 인수이다. 물론 선반 온도는 어디에서나 정확하게 동일하지는 않으며, 이것은 비교적 높은 안전 마진을 위한 또 다른 이유이다.

2차 건조 단계(탈착)에서, 임계 온도(Tcrit_des)(즉, 탈착 동안 제품의 최대 허용 온도)는 제품의 수분 함량이 감소함에 따라 증가하며, 그러므로 시간에 따라 증가한다. 또한 이 단계에서, 종래 기술의 방법은,

Tset = Tcrit_선반 - Tsm_pa [2]

에 기초하여, 제품 온도를 실제 알지 않고, 최대 허용 온도(Tcrit)로부터 안전한 거리에 선반 온도를 유지하기 위해 제어 알고리즘을 사용한다. 실제로, 다시 통상적으로 저속 프로세스를 사용함으로써 및 충분한 안전 마진을 취함으로써, 그리고 임계 온도가 수분 함량보다는, 시간의 함수로서 표현되는 데이터 또는 공식을 사용함으로써 종래 기술에서 다뤄지는, 제품의 수분 함량을 직접 측정하는 것은 용이하지 않거나 또는 심지어 가능하지 않음에 유의해야 한다.

종래 기술의 접근법은 안전한 접근법이지만(제공된 열의 양이 충분히 낮음을 의미하는, 안전 마진이 충분히 크게 선택되며 프로세스가 충분히 느리게 수행된다고 하면), 스루풋 시간에 대하여 가장 효율적인 접근법은 아니라는 것이 이해될 수 있다.

종래 기술의 방법의 효율을 개선하고/하거나 제품의 품질을 개선하거나 또는 보장하고 싶다면, 본 발명자는 다음의 단계를 가진 방법을 제안한다:

a) 적어도 하나의 열 IR 카메라(701)를 사용하여 컨테이너 벽의 적어도 일부분의 열 IR 이미지를 캡처하는 단계;

b) 이미지 프로세싱 유닛 또는 모듈(702)을 사용하여, 컨테이너 벽의 외부 표면 상에 위치된 복수의 포인트와 연관된 복수의 온도값을 결정하는, 예로서 산출하거나 또는 추정함으로써 열 IR 이미지를 프로세싱하는 단계;

c) 열 흐름을 모델링하며 상기 특정한 컨테이너에 들어가는 각각의 건조 프로세스(승화 또는 탈착)의 진행을 모델링하는 수학 모델을 사용하여 컨테이너에 보관된 제품의 온도(Tprod)를 결정하는, 예로서 산출하거나 또는 추정하는 단계;

d) 제품의 온도(Tprod)와 특정 제품 함량에 관련된 미리 정의된 임계 온도(Tcrit) 사이에서의 온도 안전 마진 "Tsm"을 결정하는, 예로서 산출하거나 또는 추정하는 단계;

e) 적어도 하나의 국부 히터(705)에 공급된 전력, 컨테이너에 대한 적어도 하나의 국부 히터의 위치, 컨테이너에 대한 적어도 하나의 국부 히터의 배향, 및 상기 국부 히터에 대한 컨테이너의 노출 시간으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 파라미터를 제어함으로써, 컨테이너(703)에, 특히 그의 원주 측벽의 적어도 일부분에 공급된 전력의 양을 제어하는 단계.

단계 c)에서, 제품의 온도가 컨테이너의 위치에 의존하여 달라질 수 있으며 통상적으로 달라질 것이기 때문에, 제품의 온도가 아닌, 제품의 온도가 결정됨에 유의해야 한다. 승화 프로세스 동안, 그러나 또한 탈착 프로세스 동안, 바람직하게는 컨테이너 벽의 내부 표면 가까이의 위치에서의 제품의 온도는, 이 위치에서 제품 온도가 가장 높은 것으로 예상되기 때문에, 결정된다.

도 10(a)은 [Van Bockstal]로부터 도 1의 복제품이며, IR 방사선의 형태에서의 열이 회전 컨테이너에 공급된다는 것을 도시한다. (그러나, Van Bockstal은 얼음 및 수분 함량 관련 정보를 제공하는 얼음 결정에 의해 선택적으로 반사된 방사선을 측정하기 위해 NIR 분광법을 사용한 반면, 본 발명은 컨테이너 벽의 바깥쪽 표면 상에서의 온도를 검출하기 위해 열 IR 카메라를 사용하고, 이것은 완전히 상이하다는 것에 유의해야 한다).

도 10(b) 및 도 10(c)은 원통형 컨테이너에서 스핀-냉동 제품의 승화를 모델링하기 위해 본 발명의 실시예에서 사용될 수 있는 제1 수학 모델을 예시하며, 제품은 컨테이너의 원주 벽(105)의 내부 표면에 위치된 일정한 두께의 층의 형태에 있다.

수학 모델은 3개의 동심 원통형 형태(도 10(b)에서의 단면에서 도시됨)를 포함하는 몸체로 열 에너지를 공급하는 것에 기초한다. 몸체는:

a) 컨테이너 재료에 의해 형성된 외부 원통(105);

b) 외부 원통(105)과 물리적으로 접촉하며, 얼음 결정을 여전히 함유하는 냉동 제품을 포함하는, 또한 "구역 1"로서 불리는, 중간 원통(101);

c) 실질적으로 얼음 결정이 없는 냉동 제품을 포함하는, 또한 "구역 2"로서 불리는, 내부 원통(103)을 포함한다.

이것은, 3-차원 형태를 나타낼지라도, 대칭-이유로, 1-차원 모델로서 설명될 수 있으며, 이것은, 더욱이, 도 10(c)에 도시된 바와 같이, 선형 온도 구배에 의해 근사될 수 있거나, 또는 다시 말해서, 수학 모델은 예를 들면, 다음과 같은, 단지 소량의 변수 또는 파라미터에 의해 설명될 수 있으며:

- 컨테이너 벽의 바깥쪽에서의 온도를 나타내는 Tcw,

- 얼음 결정을 여전히 포함하는 제1 제품 구역 "구역 1"의 외부 반경에서의 온도와 동일한 것으로 간주되는, 컨테이너 벽의 안쪽에서의 온도를 나타내는 T1out,

- 승화 프론트의 온도와 동일한 것으로 간주되는, 제1 제품 구역 "구역 1"의 내부 반경에서의 온도를 나타내는 T1in,

- 원통형 벽의 반경(또는 두께)을 나타내는 Rcw,

- 승화 프론트의 위치와 동일한 것으로 간주되는, 제1 구역의 내부 반경을 나타내는 Rz1, 그러나 다른 파라미터가 또한 사용될 수 있다.

모델은 또한 에너지 보존 법칙 및 질량 보존 법칙에 기초한다. 이러한 모델의 대표적인 상세한 설명은 부록에 도입되지만, 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 이러한 모델은 에너지가 외부 원통(105)을 통해 몸체에 들어가고, 중간 원통(101)을 통과하며, 얼음 결정을 승화시키기 위해 중간 원통(101)과 내부 원통(103) 사이에서의 "승화 프론트"(SF)로서 알려진, 계면에서 흡수된다고 가정한다. 얼음 결정이 제거됨에 따라, 승화 프론트는 서서히 바깥쪽으로(도 10(b)의 좌측으로) 이동하고, 다시 말해서, 중간 원통(101)의 두께는 내부 원통(103)의 두께가 증가하는 동안 감소한다. 이러한 증발은 잠재적인 열 에너지를 사용하므로, 승화 프론트(SF)의 양쪽 측면에서의 온도는 대체로 일정한 것으로 가정될 수 있으며, 따라서 외부 원통(105)에 들어가며 중간 층(101)을 통과하는 전체 에너지는 전적으로 얼음 함량을 증발시키기 위해 사용된다고 가정될 수 있다. 제품 함량(양 및 속성 등)이 알려져 있으며, 컨테이너에 들어가는 에너지의 양이 결정될 수 있으므로(그 중에서도 열 IR 이미지 데이터에 기초하여), 증기로 변환되는 얼음 결정의 양이 산출될 수 있으며, 따라서 승화 프론트의 진행이 산출될 수 있다.

수증기는 그 후 내부 구역(구역 2)(103)의 구멍을 통과함으로써 제품을 떠난다. 상당한 양의 열이 제2 구역으로 직접 제공되지 않으며 승화가 잠재 열을 소비하므로, 제2 구역(구역 2)의 온도가 실질적으로 일정한 것으로 믿어진다고 가정하자. 도 10(b)은 단지 컨테이너의 좌측 절반만을 도시하지만, 유사한 상황이, 물론 미러링 후, 반대 측면 상에 존재한다는 것이 숙련자에게 명백하다. 그러므로, 컨테이너의 좌측 절반의 실질적으로 건조한 내부 구역(103)은 컨테이너의 우측 절반 상에서 실질적으로 건조한 내부 구역(103)을 향하며, 어떤 열 에너지도, 적어도 의도적이지 않게, 컨테이너의 이러한 부분으로 직접 공급되지 않는다. 물론 항상 챔버의 벽으로부터의 몇몇 방사선이 있지만, 이러한 열의 양은 1차 근사에서 무시해도 될 정도인 것으로 가정된다.

뿐만 아니라, 이러한 모델에서, 컨테이너로 공급된 열 에너지는 실질적으로 균일하며(컨테이너의 회전으로 인해), 컨테이너의 외부 표면의 온도는 실질적으로 일정하고(원주 방향 및 높이 방향 양쪽 모두에서), 단일 온도값(Tcw)에 의해 표현될 수 있다고 가정된다. 열 IR 이미지는 이러한 단일 온도값을 "측정"하기 위해 사용되며, 균일한 양의 열 에너지(컨테이너의 높이 방향에서 균일한)는 컨테이너로 열을 공급하기 위해 제어된다. 이러한 열은 예를 들면 단일 히터에 의해, 또는 동일한 방식으로 제어된 다수의 가열 요소를 가진 히터, 또는 동일한 방식으로 제어된 다수의 히터에 의해 제공될 수 있다.

통상적인 수십 배의 크기의 느낌을 갖기 위해, 본 발명을 이 예에 제한하지 않고, 냉동 제품의 두께는 통상적으로 약 0.1㎜ 내지 3.0㎜, 예로서 약 0.5㎜ 내지 2.5㎜이며; 컨테이너의 외부 직경은 통상적으로 약 10.0 내지 250.0㎜, 예로서 약 1㎝ 내지 10㎝이며; 컨테이너 벽의 두께는 통상적으로 약 1.0 내지 3.0㎜이고, 승화 프론트(SF)의 두께는 단지 밀리미터의 부분이다. (도면에서 승화 프론트는 때때로 의도적으로 단지 예시 목적을 위해 비교적 두꺼운 층으로서 도시된다).

도 10(c)은 이러한 모델을 위한 통상적인 온도 프로파일을 도시한다. 최저 온도 "T1in"는 얼음 결정이 승화되는 곳, 즉, 중간 구역 "구역 1"과 내부 구역 "구역 2" 사이에서의 계면에 위치되는, 승화 프론트(SF)에서 발견된다. 컨테이너 벽(105)에 걸쳐 제1 온도 저하 및 제1 제품 구역 "구역 1"에 걸친 제2 온도 저하가 있다. 이들 온도 저하는, 또한 제1 및 제2 온도 구배로서 불리는, 각각 제1 및 제2 기울기를 가진 선형 함수에 의해 1차로 근사될 수 있다.

그러므로, 원통 벽(105)의 바깥쪽에서 온도(Tcw)를 결정함으로써(예컨대, 열 IR 데이터에 기초하여), 그리고 제1 및 제2 온도 구배를 결정, 예로서 산출하거나 또는 추정함으로써, 제품의 전체 온도 프로파일이 알려져 있다. 도시된 바와 같이, 최고 제품 온도 "Tout1"는 구역 1의 좌측 측면에서 발생한다.

제품의 온도가 제품에서의 어디든 임계 온도(Tcrit)보다 낮음을 보장하기 위해, 제어 알고리즘의 주요 태스크는 결과적인 온도(T1out)가 승화 단계 전체에 걸쳐 미리 정의된 임계 온도 "Tcrit"보다 낮도록 하나 이상의 국부 히터(705)를 제어하는 것이다. T1out이 직접 영향을 받거나 또는 측정될 수 없다는 사실에도 불구하고, 수학 모델은 이를 결정하도록 허용한다. 항상 리플 및 측정 오류가 있으므로, 또한 본 발명에 따른 방법은 몇몇 안전 마진에 넣을 것이지만, 종래 기술과 대조적으로, 이러한 안전 마진은 훨씬 더 작게 선택될 수 있으며, 예를 들면 모델에 의해 결정되거나 또는 예측된 바와 같이 진행을 고려함으로써, 승화가 진행됨에 따라 조정될 수 있다. 이러한 모델에서, 승화 프론트의 방사상 바깥쪽 움직임과 동일시될 수 있는, 승화의 진행은 예를 들면 컨테이너의 바깥쪽에서 온도(Tcw)를 고려하여, 그리고 승화의 시작 이래 컨테이너로 제공된 열의 누적량에 의해, 예를 들면, 국부 IR 히터에 의해 공급된 열, 히터와 컨테이너 사이에서의 거리, 챔버 벽에 의해 방사된 열 등을 고려하여 산출될 수 있다.

그러므로, 승화 프론트의 순간적 위치가 무엇인지, 그리고 이에 기초하여 제1 및 제2 구역 1, 구역 2의 열 특성이 무엇인지가 매우 정확하게 예측될 수 있다. 제1 구역(101)은 승화 프론트로 열을 전도하도록 요구한다. 제2 구역(103)은 수증기를 제거하도록 요구한다. 이것은, 승화 프론트가 컨테이너 벽에 이를 때 추정될 수 있다. 본 발명의 중요한 원리에 따르면, 히터로 공급된 열은 그에 따라 조정되며, 바람직하게는 또한 안전 마진이 이러한 진행을 동적으로 고려하여 조정된다.

본 발명에 따른 방법의 중요한 이점은 제품 온도와 임계 온도 사이에서의 온도차로서 정의된 온도 안전 마진(Tsm)이,

Tsm = Tprod - Tcrit [3]

임의의 순간에 제품의 품질을 손상시키지 않고 안전하게 감소될 수 있다는 것이다. 실제로, 모델은 제품에 여전히 존재하는 얼음 결정의 양을 비교적 정확하게 예측할 수 있으며, 그러므로 승화가 제1 구역(101)에서 여전히 발생하며 수증기가 제품의 제2 구역(103)에서 구멍을 통해 빠져나가기 위해 너무 많은 어려움을 접하지 않기 때문에, 특히 초반 또는 제1 부분, 예로서 승화 프로세스의 제1 사분기 또는 전반기에서, 안전 마진을 상당히 감소시킬 수 있다.

또한, 컨테이너 벽의 외부 표면에서의 온도를 모니터링함으로써, 제품이 여전히 모델에 따라 거동한다는 것이 검증될 수 있으며, 모델은 그에 따라 조정될 수 있다. 그러므로 승화 프로세스의 속도뿐만 아니라, 모니터링 능력이 또한 본 발명에 의해 개선될 수 있다. 승화의 상당한 시간(및 그에 따라 비용)을 고려하여, 스루풋에서의 작은 개선도 비용에 및 디바이스 또는 시스템의 생산 용량에 상당한 영향을 갖는다는 것이 이해될 수 있다. 게다가, 또한 실험실 규모로, "증가된 스루풋"의 이익 또는 전체 프로세싱 시간의 감소는, 개선된 모니터링 능력과 조합하여, 과소평가될 수 없다.

도 11은 컨테이너로 공급된 열의 양이 (a) 최적이거나, 또는 (b) 최적의 값보다 높거나, 또는 (c) 최적의 값보다 낮다면 일어나는 것을 예시하기 위해, 도 10(c)의 것과 유사한 3개의 온도 프로파일을 예시한다.

도 11(a)은 최적의 가열의 경우에 온도 프로파일을 도시한다. 이 경우에, 히터에 의해 공급된 전력과 승화에 의해 사용된 전력 사이에 평형이 있으며(P히터= P승화), 컨테이너 벽(105)의 바깥쪽 상에서의 온도(Tcw)는 시간에 걸쳐 실질적으로 일정하다. 이 경우에, 승화 프론트(112)는 "가능한 한 빨리" 방사상 바깥쪽으로 이동하며, 그러므로 승화 프로세스는 가능한 한 빨리 진행된다.

도 11(b)는 너무 많은 가열 전력이 컨테이너에 공급되는 경우에 온도 프로파일을 도시한다. 이 경우에, P히터>P승화과 승화 프론트는 "따를 수 없다". 평형이 없으며, 그 결과, 컨테이너 벽의 바깥쪽 상에서의 온도(Tcw)는 시간에 따라 증가한다. 이것은 또한 최대 제품 온도(T1out)를 증가하게 할 것이기 때문에, 이것은 원치 않는다. 제어기는 시간에 따라 온도(Tcw)의 증가를 쉽게 검출할 수 있으며, 이를 해결하기 위해 히터(들)의 전력을 낮출 것이다.

도 11(c)는 보다 많은 가열 전력이 컨테이너로 공급된 경우에 온도 프로파일을 도시한다. 이 경우에, 평형(P히터=P승화)이 있지만, 승화 프론트는 더 빠르게 이동할 수 있지만, 충분한 전력을 얻지 않았기 때문에 더 빠르게 이동하지 않는다. (이것은 전체 승화 프로세스 동안 종래 기술이 하는 것과 유사하다). 알 수 있는 바와 같이, 컨테이너 벽(115)에 걸친 및 제1 구역(111)에 걸친 온도 구배는 이 경우에 비교적 작다. 가열의 이러한 방식은 적어도 승화 프로세스의 제1 사분기 또는 전반기 동안 요구되지 않지만, 특히 승화 프론트(112)가 컨테이너 벽(115)에 막 도착하려고 할 때, 승화 단계의 끝 가까이에서 요구된다.

도 12는 예컨대, 본 발명에 따른 방법이 어떻게 작동하는지, 및 방법이 어떻게 프로세스의 속도를 높이면서, 동시에 승화 동안 제품 온도가 항상 임계 온도 미만임을 보장할 수 있는지를 예시한다.

도 9에 도시된 바와 같이 냉동, 승화 및 탈착의 동일한 3개의 단계가 또한 여기에서 도시되지만, 전이 구역이 부가될 수 있다. 수직 축 상에서, 종래 기술의 선반 온도(Tset_pa), 뿐만 아니라 임계 온도(Tcrit)가 표시되며, 이것은 물론 동일한 제품이 건조되는 경우 종래 기술과 동일하다.

도 10(b)에 도시된 바와 같이, 컨테이너 벽(105)의 바깥쪽 상에서의 온도(Tcw)는 컨테이너 벽의 안쪽 상에서의 온도(T1out)보다 높으며, 이것은 제품의 최고 온도와 동일하다. 제어 방법의 태스크는 제품에서 어디든 제품 온도가 항상 임계 온도(Tcrit)보다 낮거나, 또는 T1out이 제품 안쪽에서 최고 온도이므로, T1out이 항상 Tcrit보다 낮음을 보장하는 것이다. 수학 모델을 사용하여, 컨테이너 벽(105)에 걸친 온도차(△Tcw(=Tcw - Tout))가 산출될 수 있으며, 따라서 제품 온도(Tprod)가 결정되거나 또는 추정될 수 있다.

방법이 선반 온도를 맹목적으로 제어하지 않지만(컨테이너가 매달려지는 경우에, 선반이 없을 수 있다), 제품 온도가 무엇인지를 "알고" 있으므로, 컨테이너로 보다 많은 양의 열 에너지, 바람직하게는 승화 프론트가 여전히 도 11(a)에 묘사된 바와 같이 "따를" 수 있는 최대 양을 인가할 수 있다. 열 에너지의 증가된 양은 얼음 결정이 보다 빠르게 승화될 것이거나, 또는 다시 말해서 스루풋이 증가되거나, 또는 승화 단계의 시간이 감소됨을 의미한다. 다시 말해서, 본 발명은 또한 안전 마진(Tsm)을 사용하지만, 그 값은 불필요하게 클 필요가 없으며, 안전 마진의 값이 일정하게 유지되는 종래 기술과 대조적으로, 시간에 걸쳐 조정될 수 있다.

도시된 예에서, 히터는 컨테이너 벽의 바깥쪽 상에서의 온도(Tcw)가 승화 단계의 초반에 임계 온도(Tcrit)에 매우 가깝게 도달하도록 허용되게 하는 방식으로 제어되며, 심지어 그렇게 요구된다면 Tcrit보다 약간 더 클 수 있다. 승화가 진행됨에 따라, 임계 온도(Tcrit)와 컨테이너 벽의 바깥쪽 온도(Tcw) 사이의 온도차는 Tcrit와 T1out 사이에 몇몇 추가 마진을 생성하기 위해 서서히 증가된다. 제품의 통상적인 온도 프로파일이 또한 도시된다(곡선 "T1out"). 도시된 바와 같이, 이러한 온도는 통상적으로 또한 작은 리플을 보여줄 것이다.

도 12(b)에 예시된 바와 같이, 숙련자는 적절한 안전 마진 곡선을 택할 수 있으며, 이것은 승화의 초에 비교적 작을 수 있으며(예를 들면, 적어도 1℃ 또는 적어도 2℃) 승화의 말에 비교적 크지만(예컨대, 약 5℃), 물론 다른 값이 또한 선택될 수 있다. 이들 값 사이에서 임의의 적절한 곡선, 예를 들면 직선(1201), 또는 구간별 선형 곡선(도시되지 않음) 또는 계단 함수(1202), 또는 이차 함수(1203), 또는 지수 함수(도시되지 않음) 또는 임의의 다른 적절한 곡선, 바람직하게는 단조 증가 곡선이 사용될 수 있다.

특정한 실시예에서, 일정한 곡선(1204)은 안전-마진으로서 선택되지만, 그 후 본 발명의 방법은, 컨테이너의 바깥쪽 벽에서의 온도(Tcw)가 승화 동안 선택된 안전 마진 값("Tsm_sub")과 대체로 동일하도록 선택/설정/조절되는 제품과 임계 온도 사이의 온도차("Tcrit - Tprod")를 야기하는 반면, 종래 기술에서 선반와 임계 온도 사이의 온도차("T선반 - Tcrit")는 안전 마진 값(Tsm)과 대체로 동일하도록 선택/설정/조정되도록 알고리즘이 여전히 제품 온도를 결정, 예로서 산출하며, 가열을 조정하기 때문에, 종래 기술과 완전히 상이하게 작동한다. 물론, 곡선(1204)은 최적의 속도를 제공하지 않을 것이며, 본 발명의 안전 마진은, 선호되지 않을지라도, 승화 동안 일정하도록 선택될 수 있음을 예시한다.

다시 도 12(a)를 참조하면, 승화가 진행되고 얼음 결정의 양이 감소함에 따라, 안전 마진(△Tsm_sub)은, 승화 단계의 말에, 승화 프론트가 컨테이너 벽에 이르고 열이 더 이상 얼음 결정의 승화에 의해 흡수되지 않을 때, 제품의 온도가 갑작스럽게 증가하여(도 12(a)에서의 포인트 "A"), 또한 온도(Tcw)를 증가하게 하도록 충분히 높을 필요가 있다. 이것은, 제어 시스템에 의해, 한편으로 컨테이너의 바깥쪽 표면 상에서의 온도를 측정/모니터링함으로써, 그러나 하나 이상의 히터에 공급된 에너지에 기초하여, 특히 컨테이너의 바깥쪽 상에서의 온도가 예상된 것보다 빠르게 증가한다는 것을 인식함으로써, 검출된다. 이것은 검출하는데 중요한 포인트이다. 일단 검출되면, 히터로 공급된 열 에너지는 바람직하게는 급격하게 감소된다. 도 12(a)에 도시된 바와 같이, 승화 프로세스의 말에 또는 그 가까이에서 안전-마진(Tsm_sub)은 충분히 높게 선택되어야 하며, 따라서 최대 제품 온도(Tprod_max)와 임계 온도(Tcrit) 사이에 여전히 마진("M")이 있다. 이러한 마진("M")은, 원한다면, 예를 들면, 온도 프로파일(Tcw)을 낮춤으로써, 특히 포인트 A에 도달할 때, 예를 들면, 발생하기 수 분 전에(예측에 따라) 증가될 수 있다는 것이 이해될 것이다.

대체로, 본 발명에 따른 방법을 사용함으로써, 승화 단계의 지속 시간은, 품질을 손상시키지 않고, 적어도 다수의 약제 제품에 대해 적어도 5% 내지 10%만큼 감소될 수 있다고 예상되며, 이것은 상당한 개선이다.

상기 설명된 바와 같이, 승화 단계와 탈착 단계 사이의 전이는 점진적이다. 종래 기술에서의 경우처럼, 이러한 전이 동안 공급된 열은, 제품을 과열시키지 않도록 적정해야 한다. 이러한 전이 기간 동안, 종래 기술에서 사용된 것과 동일한 프로세스가 또한 여기에서 사용될 수 있다. 단지 예컨대, 하나 이상의 히터(들)는 컨테이너 벽의 바깥쪽 상에서의 온도(Tcw)가 고정된 미리 정의된 온도에서 유지되도록 제어될 수 있으며, 상기 미리 정의된 온도의 값은 제품에 의존한다.

승화 단계에 대해서만큼 상세히 도시되지는 않지만, 상기 설명된 것과 유사한 방법이 또한, 도 12(a)의 우측 부분에서 도시된 바와 같이, 탈착 단계를 위해 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다.

제1 건조 단계 후 제품의 탈착을 위한 수학 모델은, 이 경우에 시재료가 얼음 결정을 포함하는 냉동 제품이 아니지만, 얼음 결정을 갖지 않고 제거되어야 하는 몇몇 수분 함량을 여전히 함유하는 다공성 구조를 가진 비교적 건조 제품이라는 점을 제외하고, 상기 설명된 단순한 승화 모델의 것과 대체로 동일하거나 또는 유사할 수 있다. 도 10(b)에 도시된 바와 같이 3개의 동심 원통을 가진 모델이 또한 여기에서 사용될 수 있지만, 이제 제1 구역(101)은 수분이 대체로 제거된 구역(즉, 건조 구역)이며, 제2 구역(103)은 실질적으로 제거될 필요가 있는 수분을 여전히 포함하며, 탈착 동안 제1 및 제2 구역(101, 103) 사이에 승화 프론트가 없다.

또한, 제1 구역(101)의 및 제2 구역(103)의 열 특성은, 제품의 가장 건조한 부분이 이제 컨테이너의 중심을 향하기보다는 컨테이너 벽(105)에 가깝게 위치되므로, 철저하게 상이하다. 탈착 동안, 제1 구역(101)의 두께(또는 범위)는 제2 구역(103)의 두께가 서서히 감소함에 따라 서서히 증가한다. 탈착의 진행은 방사상 안쪽으로 이동하는, 제1과 제2 구역 사이에서의 가상 계면의 위치에 의해 표현될 수 있다.

열이 충분히 느리게 제공되면, 온도 구배는 Tcw > T1out > T1in이라는 의미에서 도 10(c)에 도시된 것과 유사하지만, 기울기는 상이할 수 있으며, 에너지는 승화에 의해서보다는 증발에 의해 흡수되지만, 수학적으로, 동일한 모델이 또한 사용될 수 있다. 더욱이, 임계 온도는 일정한 온도가 아니며, 시간의 함수로서 미리 정의된 곡선, 예로서 선형 곡선에 의해 근사될 수 있는, 제품의 수분 함량에 의존적이다. 대안적으로, 수분 함량은 예를 들면 NIR 센서 및 적절한 교정을 사용하여 결정될 수 있다. 알려진 제품 특성, 즉 Tcrit와 수분 함량 사이의 관계를 이용해서, 히터(들)의 설정이 그에 따라 조정될 수 있다.

파라미터 값은 상이하지만, 열 적외선 카메라(701) 및 이미지 프로세싱 유닛 또는 모듈(702), 및 제어기(713), 예로서 제품에서 온도 또는 온도 프로파일을 산출하기 위해 수학 모델을 사용하는 컴퓨터를 사용하며, 적어도 하나의 히터(705)를 구동하기 위해 적응된, 도 7의 동일한 하드웨어 셋업이 다시 사용될 수 있다.

탈착 방법의 주요 태스크는 제품의 온도("Tprod")가 항상 특정 제품뿐만 아니라 그의 수분 함량에 또한 의존하는 최대 허용 온도인, 때때로 이 기술분야에서 "유리 온도"(Tg)로 불리지만, 본 발명에서 간단히 임계 온도로 불우는, 미리 정의된(일정하지 않은) 임계 온도보다 낮도록 보장되도록 적어도 하나의 히터(705)를 제어하는 것이다. 수분 함량이 감소함에 따라, 임계 온도는 알려진 관계에 따라 증가한다.

본 발명에 따른 승화 방법에 대해 상기 언급된 바와 동일한 이점은 또한 선반의 온도를 제어하며 너무 큰 안전 마진에 의존하여, 불가피하게 느린 프로세스를 야기하기보다는, 그 중에서도 본 발명에 따른 탈착 방법에 대해 적용 가능하고, 본 발명에 따른 방법은 진행을 모델링하는 수학 모델을 고려하며, 그러므로 실제 제품 온도를 산출하거나 또는 추정함으로써, 그리고 임계 온도와 제품 온도 사이에서의 안전-마진을 고려함으로써 제품 품질을 손상시키지 않고 프로세스를 보다 정확하게 제어할 수 있으며 프로세스의 속도를 높일 수 있고, 안전 마진은 일정할 수 있거나 또는 프로세스 동안 적응될 수 있다.

상기 설명된 바와 같이, 수학 모델을 사용함으로써, 프로세서 또는 컴퓨터 등은 직접 측정될 수 없는 제품의 파라미터를 산출할 수 있으며, 제품의 열 거동을 예측할 수 있다. 게다가, 탈착의 진행은, 그 중에서도 컨테이너로 공급된 열의 누적량에 기초하여, 프로세스 동안, 예로서 실시간으로, 간접적일지라도, 컨테이너(703)의 바깥쪽 표면 상에서의 온도의 측정을 함으로써 및 예상된 온도값과 이들 값을 상관시킴으로써 검증될 수 있다.

승화 방법이 가진 또 다른 차이는 탈착 프로세스의 처음에 적은 마진이 있지만, 시간이 증가하며 마진에 대해 보다 많은 룸이 있으므로, 모델은 너무 넓은 마진을 사용하기보다는 마진의 이익을 취하도록 도울 것이며, 따라서 안전한 채로 있는 동안 시간을 절약한다는 것이다.

도 13은 예컨대, 컨테이너 벽의 외부 표면 상에서 하나 이상의 포인트에서의 온도가 어떻게 열 IR 카메라에 의해, 그리고 적절한 프로세싱에 의해 캡처된 열 IR 이미지(1300)를 통해 획득될 수 있는지를 예시한다. 이미지 프로세싱 기술은 이 기술분야에 잘 알려져 있으며 그러므로 여기에서 완전히 상세하게 설명될 필요가 없다.

본 발명을 위해, 이미지 프로세싱 모듈(702)(도 7 참조)은 컨테이너의 위치, 및 다수의 컨테이너가 존재하는 경우에, 컨테이너의 각각의 개별 위치를 식별할 거시다(또는 보다 정확하게 서술하면, 컨테이너에 관련된 이미지 픽셀을 식별할 것이다). 또한 이미지 프로세싱 모듈은, 이들 픽셀이 또한 배경에 대한 정보를 제공하기 때문에, 통상적으로 컨테이너의 경계상에 위치된 픽셀을 무시할 것이다.

도 13에 도시된 예에서, 열(X=3 내지 5)에, 그리고 행(Y=3 내지 10)에 위치된 픽셀, 즉, 총 3×8=24 픽셀은 컨테이너 벽의 바깥쪽 표면의 온도(Tcw)를 결정하기 위해 사용될 수 있지만, 물론 본 발명은 이러한 특정 예에 제한되지 않는다.

어떤 수학 모델이 사용되는지에 의존하여, 이들 24개 픽셀의 서브세트가 사용될 수 있다. 예를 들면, 컨테이너 및 제품이 3개의 동심 원통에 의해 표현되는 상기 설명된 모델에서, 컨테이너 벽의 전체 바깥쪽 표면은 하나의 단일 온도(Tcw)를 가진다고 가정된다. 이 모델에서, 바깥쪽 표면의 온도는 예를 들면 상기 언급된 24개 픽셀의 평균으로서 산출될 수 있지만, 다른 선택이 또한 작동할 것이며, 예를 들면 열 X=4 상에 위치된 8개의 픽셀의 평균이 또한 컨테이너 벽의 바깥쪽 표면 상에서의 온도를 나타내는 양호한 온도값을 산출할 것이다.

몇몇 실시예에서, 카메라(701)(예컨대, 도 7 또는 도 8 또는 도 23 참조)는 시야를 가리거나 또는 차단하기 위한, 특히 컨테이너 뒤에 위치된 IR 히터(705)로부터 방사선의 수용을 회피하기 위한 추가 수단을 포함할 수 있다. 또한 이러한 실시예에서, 이미지 프로세싱 유닛(702)은 이미지의 "수직" 라인 상에 위치된 픽셀(도 13의 예에서, 예를 들면 X=3 및 Y=3 내지 Y=10에 위치된 픽셀)의 평균을 산출하기 위해, 그리고 모든 다른 정보를 무시하기 위해 적응될 수 있다. 컨테이너가 세로축 주위에서 회전하고 있으므로, 이것은 여전히 전체 컨테이너 표면의 온도에 대한 정보를 제공한다. 카메라의 샘플링 주파수는 각각의 IR 이미지가 컨테이너 벽의 상이한 위치와 관련되도록 선택되어야 한다.

그러나, 상이한 수학 모델, 예를 들면 제품이 서로의 최상부 상에 적층된 복수의 적어도 2개의 디스크에 의해 표현되는 모델이 사용되고, 각각의 디스크가 전체 제품 높이를 스패닝하는 3개의 동심 원통보다는, 3개의 환상형 링을 포함하면, 평균값은 디스크의 각각 상에서의 물리적 위치에 대응하는 픽셀 위치에 대해 산출될 수 있다. 예를 들면, 제1 평균은 상부 디스크의 표면 온도를 나타내는, Y=7 내지 10 및 X=3 내지 5에 위치된 12개의 픽셀에 걸쳐 산출될 수 있으며, 제2 평균은 하부 디스크의 표면 온도를 나타내는 Y=3 내지 6 및 X=3 내지 5에 위치된 12개의 픽셀에 걸쳐 산출될 수 있다. 그러나 물론, 이것은 단지 예이며, 숙련자는 픽셀의 다른 적절한 서브세트를 쉽게 찾을 수 있다.

제품의 "최대" 온도(즉, 도 10(c)에서의 온도(T1out))가 바람직하게는 픽셀-값의 서브세트의 "평균" 온도(컨테이너의 외부 표면 상에 위치된 상이한 위치의 Tcw-값이 평균에 대응하는)로부터 도출된다는 것이 언급된다. 그러나, 픽셀 값의 "최대" 또는 "중간" 온도를 산출하는 것으로부터 온도(T1out)를 도출하는 것이 또한 가능할 것이다.

도 14는 본 발명의 실시예에 따른 방법(1400)의 단순화된 흐름도를 도시하며, 이것은 도 7의 제어기(706) 또는 도 8의 컴퓨터(713) 또는 도 23의 컴퓨터(2313)에 의해 수행될 수 있다. 이 방법은 제1 건조 단계(승화)를 위해, 또한 제2 건조 단계(탈착)를 위해 사용될 수 있지만, 기본 수학 모델의 파라미터 및 수반된 임계 온도는 상이하다.

단계 1401에서, 열 IR 이미지는 열 IR 카메라(701)를 사용하여 캡처된다. 카메라는 미리 정의된 프레임 레이트로 열 사진을 찍으며, 열 이미지를 제어기(706)로, 예로서 컴퓨터(713)로 제공한다.

단계 1402에서, 이미지 프로세싱 모듈(702)은 선택적으로, 또한 다른 온도 정보를 고려하여, 상기 열 이미지로부터, 예를 들면 Pt100 프로브로부터 온도 정보를 추출한다.

단계 1403에서, 최대 제품 온도("Tprod_max")가 수학 모델을 사용하여 산출된다. 모델 및 도 10(b)에 도시된 상황에 대해, 최대 온도는 T1out이다.

단계 1404에서, 온도 안전 마진("Tsm")이, 승화의 진행에 기초하여, 산출된다. 도 12에 관하여 논의된 바와 같이, 제품 온도(Tprod)와 임계 온도(Tcrit) 사이에서의 안전 마진의 값은 승화 단계의 초에 비교적 작게 선택될 수 있지만(온도(Tcw)는 Tcrit보다 높을 수 있음을 의미한다), 승화 단계의 끝 가까이에서 충분히 높게 선택되어야 한다(예를 들면, 약 적어도 5℃).

단계 1405에서, 최대 제품 온도("Tprod_max")가 Tcrit와 Tsm 사이에서의 차이보다 큰지가 검사되며, 검사의 결과가 참이면, 단계 1406이 수행되고 검사의 결과가 거짓이면, 단계 1407이 수행된다.

단계 1406에서, 컨테이너로 공급된 열 에너지가, 예를 들면, 국부 히터(705)에 공급된 전력을 감소시킴으로써, 그리고/또는 국부 히터(705)와 컨테이너 사이에서의 거리를 증가시킴으로써, 그리고/또는 히터의 배향을 변경함으로써, 그리고/또는 국부 히터로의 컨테이너의 노출 시간을 감소시킴으로써, 감소된다.

단계 1407에서, 컨테이너로 공급된 열 에너지는, 예를 들면 국부 히터에 공급된 전력을 증가시킴으로써, 그리고/또는 히터와 컨테이너 사이에서의 거리를 감소시킴으로써, 그리고/또는 히터의 배향을 변경함으로써, 그리고/또는 국부 히터로의 컨테이너의 노출 시간을 증가시킴으로써, 증가된다.

종래 기술의 안전 마진은 통상적으로 가변성을 통합하기 위해 선반의 도출된 임계 온도 및 그 뒤에 안전 마진을 야기하는 선반와 컨테이너 사이에서의 가정된 열 상호작용에 기초하는 반면, 본 발명에서 안전 마진은 완전히 상이한, 제품 온도와 임계 온도 사이에서의 온도차로서 정의된다는 것을 주의하는 것이 중요하다.

도 10(a)에서, 제품은 스핀-냉동될 때, 컨테이너 벽에 맞닿아 일정한 두께의 층을 형성한다고 가정되었다. 실제로, 이것은, 속도가 대단히 높지 않기 때문에, 완전히 정확하지는 않다. 스핀-냉동 동안 속도가 여전히 매우 높다면(예를 들면, 약 3000 RPM 또는 4000 RPM 이상), 제품층은 실제로 컨테이너 벽에 위치될 것이지만, 일정하지 않은 두께를 가질 것이며, 도 15에 도시된 바와 같은 형태를 가진다. 컨테이너가 스핀-냉동 동안 회전되는 속도에 의존하여, 두께 변화는 보다 두드러질 것이다(실제로, 제품의 내부 표면은 포물면 형태를 갖지만, 원뿔 형태로 근사되며, 도 15의 단면도에서 직선으로 표현된다).

도 16(a) 내지 도 16(c)은 균일한 가열이 도 15의 컨테이너 벽에 인가될 때 승화 프로세스가 어떻게 진행될지를 도시한다: 최상부(제품층이 더 얇은)에서의 승화 프론트(112)는, 도 16(c)에 묘사된 바와 같이, 최하부(층이 더 두꺼운)에서의 승화 프론트보다 더 빨리 컨테이너 벽(115)에 이를 것이다. 승화가 시간("t3")(제품에 여전히 얼음 결정이 있다)에서 아직 완료되지 않았으므로, 열 에너지는 여전히 승화 프로세스를 공급하도록 요구되며, 제품의 최상부가 이미 비교적 건조하므로, 제품의 이러한 부분이 과열되지 않도록 주의가 취해져야 한다. 명백히, 도 10 및 도 11의 3개의 동심 원통을 가진 단순한 수학 모델은 이 상황에 대해 이상적이지 않다.

본 발명의 특정한 실시예에 따르면, 이 상황은 제2의, 다소 더 개선된 수학 모델에 의해 모델링될 수 있으며, 여기에서 컨테이너에서의 물질은 서로의 최상부 상에 적층된 복수 N의 적어도 2개의 디스크(176, 177)에 의해 표현되지만, 물론 보다 많은 수의 디스크, 예를 들면 적어도 3개 또는 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 디스크가 또한 사용될 수 있다. 도 17은 단지 2개의 디스크: 상부 디스크 및 하부 디스크만을 가진 이러한 모델의 예를 도시한다. 모델은 양쪽 디스크 모두를 개별적으로 처리할 수 있으며, 각각의 디스크는 그 자신의 양의 열을 수용하는 것으로 가정되며, 각각의 디스크는 그 자신의 바깥쪽 온도, 예를 들면 Tcw1, Tcw2를 가진다. 모델의 단순성을 위해, 어떤 열도 디스크 사이에서 교환되지 않는다고 가정된다.

도 10(b)의 3-원통 모델과 유사하게, 각각의 디스크는 3개의 환상형 링으로 이루어진다: 컨테이너 벽의 재료를 포함하는 외부 링(175), 얼음 결정을 가진 물질을 포함하는 중간 링(171) 또는 제1 구역, 및 얼음 결정이 없는 물질을 포함하는 내부 링(173) 또는 제2 구역. 제1 구역(171) 및 제2 구역(173)은 "승화 프론트"(172)로서 알려진 계면에 의해 분리된다. 승화 프론트의 두께는 예시적인 목적을 위해 도면에서 과장된다.

적어도 2개의 디스크를 가진 이러한 수학 모델을 사용하여, 단일 히터를 사용한 도 14의 제어 알고리즘이 여전히 사용될 수 있지만, 모델은 두 개의 제품 온도(상부 디스크에 대한 제1 온도(Tcw1), 및 하부 디스크에 대한 제2 온도(Tcw2)), 및 2개의 디스크의 승화의 진행에 의존하여, 두 개의 안전 마진(상부 디스크에 대해 하나, 및 하부 디스크에 대해 하나)을 산출할 것이다. 단지 단일 히터만이 있으므로, 두 개의 안전 마진 중 보다 엄격한 것이 적용된다. 대체로, 이것은 적어도 처음에, 도 12의 것과 유사한 승화 프로세스를 야기할 것이지만, "전이 기간"이 보다 빨리, 즉 상부 디스크의 승화 프론트(172)가 컨테이너 벽(175)에 도착하였을 때 시작할 것이다. 그러나 단지 단일 히터만을 이용해서 가열될 때에도, 복수의 적어도 2개의 디스크를 가진 수학 모델을 사용한 본 발명에 따른 방법은, 여전히 종래 기술에 대해 속도 개선을 제공할 수 있으며, 수학 모델을 사용하여 디스크(176, 177)의 각각의 안쪽에서의 제품 온도를 산출함으로써, 그리고 대응하는 안전 마진을 산출함으로써, 그리고 보다 엄격한 요건을 사용하여 히터를 구동함으로써, 임의의 순간에 제품 품질을 손상시키지 않고 그렇게 할 것이다.

그러나, 본 발명의 실시예에서, 상이한 양의 에너지가 의도적으로 컨테이너의 상이한 부분에 제공된다. 이것은 예를 들면, 개별적으로 동력을 공급받을 수 있는 적어도 두 개의 별개의 IR 히터에 의해, 또는 도 18에 도시된 바와 같이, 개별적으로 동력을 공급받을 수 있는 복수의 가열 요소(1803, 1804)(예컨대, 필라멘트), 예를 들면, 두 개의 세그먼트를 가진 히터(1805)를 가진 단일 방사기를 의미하는, 분할된 방사기(1805)를 사용함으로써 구현될 수 있으며, 물론 본 발명은 이들 예에 제한되지 않으며, 두 개 이상의 가열 요소가 또한 사용될 수 있다.

본 개시내용의 이익을 가진 숙련자는 도 18의 다수의 히터 또는 다중-필라멘트 히터, 및 상기 설명된 바와 같은 제어 알고리즘을 조합한 도 17의 다중-디스크 모델의 사용이 도 15의 제품 및 컨테이너의 승화 프로세스를 보다 양호하게 제어하도록 허용하며, 여기에서 히터의 각각은 제품과 임계 온도 사이에서의 미리 정의된 안전-마진을 획득하기 위해 제어된다는 것을 이해할 것이다.

명시적으로 도시되지 않지만, 도 18에 도시된 두 개의 히터(1803, 1804), 또는 두 개의 세그먼트(1803, 1804)를 가진 히터(1805)(도면은 두 개의 방식으로 해석될 수 있음)는, 예를 들면 상부 히터 세그먼트(1803)로부터의 방사선이 주로 상부 디스크(들)를 가열하며, 하부 디스크(들)를 거의 가열하지 않고 그 역 또한 마찬가지이도록, 반사 수단 또는 초점 수단, 예를 들면 특정한 방향으로 방사선을 향하게 하기 위한 미러 또는 굽은 금속 표면을 추가로 포함할 수 있다.

도 19는 컨테이너(도 16 참조)의 최상부에서 그리고 최하부에서 승화 프론트가 컨테이너의 전체 높이에 걸쳐 거의 동시에 이르도록 복수의 적어도 두 개의 히터(1803, 1804) 또는 단일 히터(1805)의 적어도 두 개의 필라멘트를 구동하기 위한 본 발명의 실시예에 따른 또 다른 방법(1900)을 예시한다. 알고리즘 이면의 아이디어는 "최하부 디스크"의 승화 프론트가 상기 설명된 바와 같은 방식으로 구동되며, (따라서" 승화 단계의 처음에 "최대 속도"로, 그러나 컨테이너 벽에 도달할 때 서서히 속도를 늦추는), 모든 다른 히터가, 다른 디스크의 상대 속도가 최하부 디스크의 것과 실질적으로 동일하도록 이들의 세트 포인트를 조정한다는 것이다. "상대 속도"는 제품층의 평균 두께에 대한 속도를 의미한다. 예를 들면 2개의 디스크의 경우에, 상부 디스크의 평균 두께가 하부 디스크가 평균 두께보다 20% 더 작다면, 상부 히터는 승화 프론트가 하부 디스크의 승화 속도보다 약 20% 더 낮은 속도로 이동하도록 구동될 것이다.

따라서 단계(1901 내지 1907)는, 최대 제품 온도가 단지 최하부 디스크의 제품에 대해서만 산출된다(단계 1903)는 것을 제외하고, 도 14의 단계(1401 내지 1407)와 동일하거나 또는 유사하며, 단계(1906 및 1907)에 수반된 히터는 최하부 히터이다.

단계 1908에서, 최하부 디스크의 승화 프론트의 상대 속도("상대-속도_B")가 산출된다.

선택적 단계 1909에서, 최대 제품 온도("Tprod_max_i")는 디스크 번호 "i"에 대해 산출된다(i는 2로부터 시작한 정수 값이며, 최하부 히터는 히터 #1로 고려된다).

선택적 단계 1910에서, 안전 마진("Tsm_i")은, 상기 특정한 디스크의 승화 프론트의 진행에 기초하여, 디스크 "i"에 대해 산출된다.

단계 1911에서, 승화 프론트의 상대 속도("상대-속도_i")는 디스크 "i"에 대해 산출된다.

선택적 단계(1909 및 1910)가 존재하지 않는다면, 디스크 번호 "i"의 상대 속도는 최하부에서 상대 속도의 부분인 것으로 추정될 수 있으며, 상기 부분은 제품층의 두께에 비례한다.

단계 1912에서, 디스크 "i"의 승화 프론트의 상대 속도는 최하부 디스크의 승화 프론트의 상대 속도에 비교되며, 국부 히터 "i"의 전력은 디스크 "i"의 상대 속도가 최하부 디스크의 상대 속도보다 높다면 감소되거나(단계 1913), 또는 디스크 "i"의 상대 속도가 최하부 디스크의 상대 속도보다 낮다면 증가된다(단계 1914).

이 방법은 컨테이너의 최상부에서의 승화 프론트가 "가능한 빨리" 이동하지 않음을 의미할지라도, 이러한 접근법은 상부 부분에서의 제품을 과열시키는 위험이 감소되며, 승화가 동시에 실질적으로 어디에서나 끝나며, 탈착이 동시에 실질적으로 어디에서나 시작한다는 이점을 제공한다(그 중에서도).

도 20은 본 발명의 실시예에 따른, 탈착 단계 동안 하나의 국부 히터를 제어하기 위한 방법(2000)을 예시한 흐름도이다. 이 방법은 도 14에 예시된 방법의 특수한 경우로서 이해될 수 있다.

제품을 모니터링하기 위한 및 히터를 제어하기 위한 단계는 상기 설명된 것들과 유사하며, 그러므로 단지 간결하게 설명된다.

단계 2001에서, 제1 열 IR 이미지가 캡처된다.

단계 2002에서, 온도 정보가 추출된다.

단계 2003에서, 최대 제품 온도(Tprod_max1)는 수학 모델을 사용하며, 제1 열 IR 이미지의 데이터를 고려하여, 예로서 픽셀-값에 대응하는 온도값의 서브세트의 평균, 또는 중간 또는 최대치 또는 중앙값, 및 컨테이너에 의해 흡수된 열 에너지 및/또는 히터에 의해 공급된 열 에너지를 산출함으로써 산출된다.

단계 2004에서, 미리 정의된 시간 기간(델타_T)은, 건조 물질이 열 에너지를 전도하는데 시간이 걸리기 때문에 대기된다.

단계 2005에서, 제2 열 IR 이미지가 캡처된다.

단계 2006에서, 온도 정보가 제2 IR 이미지로부터 추출된다.

단계 2007에서, 제2 최대 제품 온도(Tprod_max2)가 제2 열 IR 이미지에 기초하여 산출된다.

단계 2008에서, 온도차(델타_온도)가 Tprod_max1과 Tprod_max2 사이에서의 차이로서 산출된다.

단계 2009에서, 온도차(델타_온도)가 제품에 대한 특성인, 미리 정의된 세트포인트보다 작은지가 검사된다. 검사의 결과가 참이면, 컨테이너로 공급된 열은 단계 2010에서 증가된다. 검사의 결과가 거짓이면, 컨테이너로 공급된 열은 단계 2011에서 감소된다. 상기 설명된 바와 같이, "컨테이너로의 열을 증가시키는 것"은 여러 개의 방식으로, 예를 들면, 히터의 전력을 증가시키고, 히터와 컨테이너 사이에서의 거리를 감소시키고, 컨테이너에 대한 히터의 배향을 변경하거나, 또는 노출 시간을 증가시키는 등에 의해 구현될 수 있다.

숙련자는 이러한 제어 루프가 실제로 탈착 동안 온도의 기울기를 추적한다는 것일 인식할 것이다. 따라서, 이 경우에 신호(814)(도 8 참조)는 시간의 함수로서 수분 함량 또는 Tcrit[시간]의 함수로서 임계 온도(Tcrit[mc])를 포함하지 않지만, 임계 곡선의 기울기(△Tcrit/△t)를 포함하며, 이것은 거의 동등하다(증분적 제어 대 절대적 제어).

탈착은 주로 온도 제어 프로세스이다. 처음에, 방법(2000)은 종래 기술에서 사용된 방법과 동일하게 보일 수 있지만, 종래 기술에서 가열/냉각 수단이 선반 온도가 미리 정의된 곡선을 따르도록 조정되는 반면, 본 발명에서 국부 가열 수단은 (수학 모델에 의해 제공되는 바와 같이) 최대 제품 온도가 미리 정의된 온도 프로파일을 따르도록 제어되기 때문에 그렇지 않다. 즉 철저히 상이하다.

대안적인 실시예에서, 단계 2003에서 최대 제품 온도(Tprod_max)는 상기 제품의 온도와 잔여 수분의 레벨 사이에서의 미리 정의된 관계를 사용하여 결정되며, 레벨은 NIR 분광 센서를 사용하여 측정될 수 있다. 이 경우에, 제어 루프는 컨테이너에서 제품의 상태에 대한 지식에 의해 결정된다.

본 개시내용의 이점을 가진 숙련자는, 다른 변형을 쉽게 생각할 수 있다.

다시 참조하면, 도 15는 일정하지 않은 두께의 얼음층의 형태로 제품을 유지하는 원통 부분을 가진 컨테이너(1500)를 도시하였다. 도 17은 이러한 제품의 거동이 복수의 적어도 2개의 디스크를 포함하는 수학 모델을 사용하여 설명될 수 있음을 도시하였다. 도 18의 하드웨어 및 도 19의 방법은 컨테이너를 균일하지 않게 가열하기 위한 제1 해법을 설명하며, 따라서 제품의 "승화 프론트"(제1 건조 단계 동안)는 제품의 전체 높이에 걸쳐 거의 동시에 컨테이너 벽에 이른다.

도 21은 균일하지 않은 두께의 문제를 다루기 위한 제2 해법을 도시하며, 여기에서 단일 이동 가능 히터(2105)가 컨테이너(2103)의 원주 부분의 표면을 의도적으로 균일하지 않게 가열하기 위해 제공된다. 도 8에서 논의된 바와 같이, 이 경우에 제어기(2113)는 히터(2105)의 전력을 제어할 뿐만 아니라, 또한 히터의 위치 및/또는 배향을 제어할 것이다. 이러한 시스템(하드웨어 및 소프트웨어)은 또한 제품층의 두께가 실질적으로 일정한 컨테이너를 위해 사용될 수 있으며, 이 경우에 시스템은 건조 프로세스를 훨씬 더 양호하게 제어하기 위해, 예를 들면 컨테이너 최하부의 존재 또는 컨테이너 최상부의 존재로 인한, 또는 챔버 안에서의 반사 등으로 인한 편차를 고려하기 위해 보다 많은 자유도를 갖는다. 바람직하게는 이 경우에, 히터는 단지 컨테이너의 일부분만을 가열하기 위해 방향성 빔 또는 불균일 빔을 갖는다.

도 22(c)는, 문제의 근본 원인을 다룸으로써, 일정하지 않은 두께를 가진 제품층의 문제를 다루기 위한 제3 해법을 도시한다. 실제로, 액체 제품을 가진 원통형 컨테이너를 회전시킬 때, 제품은, 중력 및 원심력으로 인해, 도 22(a)에 도시된 바와 같이 포물면 표면을 가진 형태를 가정할 것이다. 액체의 양 및/또는 컨테이너의 내부 직경 및/또는 회전 속도에 의존하여, 컨테이너의 최하부는 중심에 액체를 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있으며, 도 22(b)에 도시된 잘린 포물면 표면을 야기한다. 양쪽 경우 모두에서, 액체는 일정하지 않은 두께를 가진다.

종래 기술에서, 균일하지 않은 두께의 문제는, 아마도 냉동-건조의 고전적 방법이 큰 안전 마진을 취하기 때문에, 이와 같이 인식되는 것처럼 보이지 않으며, 제품 온도는 직접 측정될 수 없다. 그러나, 본 발명의 발명자들은 제품 온도가 컨테이너의 원주에서의 온도를 "측정"함으로써 그리고 수학 모델에 기초하여 간접적으로 결정될 수 있음을 통찰하게 되며, 이들은 일정하지 않은 층 두께가 이러한 방법을 추가로 최적화하기 위해 부가적인 문제를 생성함을 추가로 깨닫고, 이러한 문제를 해결하기 위해 제3 아이디어를 찾아내었다.

도 22(c)는 포물면 형태 또는 잘린 포물면 형태를 가진 벽 부분을 갖는, 본 발명의 특정한 실시예에 따른 컨테이너를 도시한다. 바람직하게는 포물면 형태는, 컨테이너가 4000 RPM보다 낮은 미리 정의된 각 속도로 세로축 주위에서 회전될 때 일정한 두께를 갖는, 제품층을 그 안에 생성하기 위해 치수화되며, 속도는 포물면 형태의 특정 치수 및/또는 곡률에 대응한다.

컨테이너는 바람직하게는 유리 또는 세라믹 재료로 만들어지지만, 예를 들면, 알루미늄 또는 스틸, 특히 스테인리스 스틸과 같은 다른 재료로 만든 컨테이너가 또한 사용될 수 있다.

실질적인 이유로, 컨테이너는 바람직하게는 편평한 최하부 부분, 또는 컨테이너가 직립 위치에서 배치되도록 허용하는 또 다른 최하부 부분(예컨대, 최하부의 중심에 위치된 위쪽을 향하는 돔, 또는 임의의 다른 적절한 형태)을 갖지만, 최하부 부분의 정확한 형태는 본 발명에 중요하지 않다.

바람직하게는 포물면 형태는 컨테이너의 전체 높이에 걸쳐 연장되지만, 절대적으로 요구되는 것은 아니며, 컨테이너의 측벽(2200)의 하부 부분(2201)은 포물면 형태를 갖는 것이 충분하다. 상부 부분(2202)은 예를 들면 원통 형태 또는 원뿔 형태 또는 임의의 다른 형태를 가질 수 있다.

바람직하게는 컨테이너는 최상부에 개구를 갖는다.

바람직하게는 컨테이너는 1000㎖ 미만, 예를 들면 200㎖ 미만, 바람직하게는 100㎖ 미만 또는 20㎖ 미만의 용적을 가진 공동을 가진다. 특정한 실시예에서, 공동은 약제 제품에 대해 약 1.0㎖ 내지 약 30.0㎖의 범위에서의 용적을 갖는다.

유리 컨테이너의 내부 직경에 대한 허용 오차가 통상적으로 0.10㎜이므로, 본 발명의 몇몇 실시예에서, 컨테이너의 포물면 부분의 제1 위치에서 제1 내부 직경("D1")과, 컨테이너의 포물면 부분의 제2 위치에서 제2 내부 직경("D2") 사이의 차이는 적어도 0.20㎜, 또는 적어도 0.30㎜, 또는 적어도 0.50㎜, 또는 적어도 1.0㎜이다.

본 발명은 또한 그 안에 보관된 제품, 특히 약제 조성물, 또는 생물학적 조성물, 또는 화장품 조성물 또는 의학적 영양 제품을 냉동-건조시키기 위한 이러한 컨테이너의 사용에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 예를 들면 도 22(c)에 예시된 바와 같이, 포물면 측벽 부분의 내부 표면에 위치된 냉동된 약제 또는 생물학적 또는 화장품 또는 영양 조성물을 포함하는 상기 측벽 부분을 가진 컨테이너에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 예를 들면 도 22(c)에 예시된 바와 같이, 포물면 측벽 부분의 내부 표면에 위치된 냉동-건조된 약제 또는 생물학적 또는 화장품 또는 영양 조성물을 포함하는 상기 측벽 부분을 가진 컨테이너에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 본 발명에 따른 방법을 이용해서 생성된, 냉동-건조된 약제 또는 생물학적 또는 화장품 또는 영양 조성물을 포함하는 포물면 측벽 부분을 가진 컨테이너에 관한 것이다.

본 발명은 또한 포물면 또는 잘린 포물면 형태를 가진 벽 부분(2201)을 가진 컨테이너에 보관된 제품을 스핀-냉동하는 방법에 관한 것이다.

이러한 컨테이너 안에 보관된 제품을 냉동-건조시키기 위해, 도 10의 단순한 수학적 3-원통 모델이, 제품 두께가 실질적으로 일정하므로, 사용될 수 있다.

제품의 형태가 정확하게 원통이 아니라는 사실에도 불구하고, 층이 실질적으로 일정한 두께를 갖기 때문에 3개의 동심 원통의 단순한 수학 모델이 사용될 수 있으며, 컨테이너는 컨테이너 측벽(또는 오히려 제품이 위치되는 부분)을 대체로 균일하게 방사하기 위해 적응된 단일 히터에 의해 가열될 수 있다.

대안적으로 도 17에 도시된 약간 더 개선된 3-환상형-링을 가진 다중-디스크가 사용될 수 있으며, 이것은 "디스크"의 직경이 일정하지 않기 때문에, 보다 양호한 결과를 제공할 수 있다. 방법은 상기 설명된 바와 같이, 단일 고정 히터, 또는 다수의 히터, 또는 다수의 필라멘트를 가진 히터, 또는 이동 가능한 히터를 사용할 수 있다.

도 22(c)에 도시된 바와 같이 포물면 형태를 가진 컨테이너와 조합하여 본 발명에 따른 방법을 사용하는 주요 이점은:

(i) 모든 제품, 예를 들면 모든 단백질이 높은 회전 속도를 견딜 수 있는 것은 아니라는 사실,

(ii) 건조, 특히 승화의 속도가 품질을 손상시키지 않고 증가될 수 있다(도 19의 알고리즘에 비교하여).

지금까지 단지 단일 컨테이너만이, 그의 국부 히터와 함께 고려되었다. 도 23은 본 발명의 실시예에 따른 시스템(2300)을 도시하며, 여기에서 복수의 컨테이너에 저장된 특정한 제품은 동시에, 바람직하게는 다수의 챔버 및 도어 락을 가진 "연속 시스템" 등에서 냉동-건조된다. 다수의 챔버 및 도어 락을 가진 시스템은 예를 들면 여기에서 전체적으로 참조로서 통합된 WO96/29556A1에서 설명된다. 이러한 연속 시스템 및 관련된 연속적 방법의 명시적 예가 이하에서 추가로 제공된다.

도 23은 열 IR 이미지를 반복적으로, 예로서 주기적으로 캡처하기 위해 적응된 3개의 열 IR 카메라(C1, C2, C3)를 포함하는 대표적인 시스템(2300)의 개략적 표현이다. 제1 및 제2 카메라(C1, C2)는 이동 가능한, 예로서 회전 가능하지만, 제3 카메라(C3)는 고정되어 장착된다. 각각이 냉동-건조될 제품, 바람직하게는 동일한 양에서의 동일한 제품을 포함하는, 7개의 컨테이너가 이들 각각의 세로축 주위에서 회전된다. 상기 예에서, 제1 카메라(C1)는 제1, 제2 및 제3 컨테이너의 이미지를 캡처하기 위해 적응되고, 제2 카메라(C2)는 제4, 제5 및 제6 컨테이너의 이미지를 캡처하기 위해 적응되며, 제3 카메라(C3)는 제7 컨테이너의 이미지를 캡처하기 위해 적응된다. 각각의 컨테이너는 그의 국부 히터(H1 내지 H7)를 가진다. 컴퓨터(2313)는 컨테이너의 각각에 대해 본 발명에 따른 방법을 수행한다.

승화 동안, 각각의 국부 히터(H1 내지 H7)는 독립적으로 제어될 수 있다. 탈착 동안, 각각의 국부 히터가 또한 독립적으로 제어될 수 있지만, 공통 프로세스가 챔버 온도 및 압력을 부가적으로 제어할 것이다. 카메라 및 히터는 바람직하게는 히터가 카메라의 시야에 위치되지 않도록 장착된다. 선택적으로 카메라의 시야를 제한하기 위한 수단, 또는 예를 들면 히터와 카메라 사이의 직접 가시선을 차단하면서 동시에, 컨테이너의 측벽의 일부분이 카메라에 의해 보여지도록 허용하기 위해 컨테이너와 카메라 사이에 장착된 수직 슬릿을 가진 차폐부가 카메라에 부가될 수 있다. 숙련자는 적절한 장치를 쉽게 찾을 수 있다.

단지 단일 국부 히터만이 각각의 컨테이너를 위해 도시되지만, 물론 각각의 컨테이너는 두 개 이상의 국부 히터를 가질 수 있거나, 또는 국부 히터는, 예를 들면 도 18에서 설명된 바와 같이, 다수의 세그먼트를 가질 수 있다. 도 23에 도시된 시스템은 정확하게 하나의 카메라에 의해 컨테이너의 각각을 모니터링하도록 허용하지만(전체 시간이 아닐지라도), 각각의 컨테이너는 중복성 이유로, 두 개의 상이한 카메라에 의해 모니터링되거나(적어도 시간의 일부분 동안), 또는 각각의 컨테이너가 그 자신의 카메라를 갖는 것이 또한 가능할 것이다. 대안적으로, 충분한 공간이 이용 가능하다면, 단일 카메라는 모든 컨테이너를 동시에 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. 숙련자는, 예를 들면 비용, 복잡도, 신뢰성 등에 대하여, 시스템의 특정 요건에 의존하여 적절한 트레이드-오프를 할 수 있다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 본 발명의 실시예에 따른 냉동-건조 장치 및 본 발명의 실시예에 따른 컨테이너를 포함하는 부품 키트에 관한 것이다.

본 발명은 상기 도시되고 설명된 대표적인 실시예에 제한되지 않지만, 첨부된 청구항의 범위 내에서, 본 개시를 판독한 후, 이 분야에서의 숙련자에게 자명할 다수의 변화가 가능하다는 것이 명백할 것이다.

이하에서 추가로 설명되는, 본 발명의 예시적인 실시예를 위한 예에서, 단위 용량의 연속적 냉동-건조를 위한 인-라인 프로세스가 제공된다. 본 발명의 실시에는 반드시 이러한 예에 제한되는 것은 아니다. 그러나, 이 예는 본 발명의 실시예의 특징을 지원하고/하거나 설명하고/하거나 숙련자가 본 발명을 이해하고 실시할 발명을 감소시키는 것을 돕도록 작용할 수 있다.

생물 약제 치료제는 종종 수용액에서 이의 제한된 안정성으로 인해 냉동-건조(예컨대, 동결 건조)를 통해 건조된 제품으로서 만들어진다. 종래의 약제 냉동-건조는 배취-별 모드로 동작될 수 있다. 모든 바이알은 계속해서 채워지고 건조 챔버에서의 선반로 로딩된다. 이들 바이알은 하나의 배취를 구성하며, 이것은 최종 건조 제품이 획득될 때까지, 냉동, 1차 건조 및 2차 건조와 같은 연속적인 프로세스 단계의 시퀀스를 통해 프로세싱된다. 이러한 배취 접근법은 본질적으로 불리한 제어되지 않은 최종 제품 가변성을 가질 수 있다. 이 예에서, 이러한 단점은 단위 용량에 대한 연속적 냉동-건조 개념을 적용함으로써 극복될 수 있으며, 여기에서 각각의 단일 프로세스 단계는 연속적 생산 흐름에 통합된다.

예시적인 연속적 냉동-건조 프로세스의 개시 시에, 살균한 유리 바이알은 그것들이 냉동 유닛으로 전달되기 전에 무균성으로 수용성 약 제형으로 채워진다. 여기에서, 바이알은, 전체 내부 바이알 벽에 걸쳐 확산된 제품의 얇은 층을 형성하기 위해 그의 세로축을 따라, 대략 4000 회전/분(rpm)으로, 빠르게 회전되며, 예로서 그의 원통형 벽에서 파지되고 빠르게 회전된다. 다음으로, 차가운, 불활성 및 살균 가스의 흐름은 용액을 냉각시켜서, 결국 핵형성을 유도할 수 있다(예컨대, 스핀 냉동). 추가 냉각 시, 형성된 얼음 결정은 성장하기 시작하여, 용질 농도에서의 점진적인 증가를 야기한다. 융해 온도(T_e)에서, 포화 용액이 도달될 때, 몇몇 화합물(예컨대, 만나톨, 염화나트륨 또는 글리신)은 결정화하려는 경향이 있다. 비-결정 재료는 계속해서 냉동-농축되며 과포화되서, 점성에서의 증가를 야기한다. 유리 전이 온도(T_g')에서, 점성은 추가 결정화가 금지되며 최대 냉동-농축이 도달되는 레벨까지 상승한다. T_g'에서의 결정 성장에서의 금지 때문에, 얼지 않은 물의 작은 잔여물이 비결정 고체에 존재한 채로 있다.

스핀 냉동 바이알은 표준화된 조건, 예로서 미리 결정된 환경 조건하에서 용질의 추가 결정화 및 고체화를 위해 온도-제어 어닐링 챔버에서 긴 벨트로 계속해서 전달된다. 원하는 형태학적 구조가 획득될 때, 바이알은 10 내지 30Pa 사이의 일정한 진공하에 유지되는 1차 건조 유닛으로 추가 프로세싱된다. 이들 유닛 양쪽 모두는 각각의 챔버에서 압력 및 온도의 특정 조건을 건드리지 않고 바이알 전달을 가능하게 하기 위해 적절한 로드-락 시스템에 의해 분리될 수 있다. 스핀 냉동 바이알의 연속적인 1차 건조는, 효율적이고 동질의 얼음 승화 거동을 보장하기 위해, 전체 바이알 벽을 향해 적절하고 균일한 에너지 전달을 요구할 수 있다. 이러한 에너지를 제공하는 하나의 방식은, 전도를 통해, 개개의, 꼭 맞는 온도-제어 포캣에 스핀 냉동 바이알을 두는 것에 의한다. 그러나, 비-접촉 IR 방사선은 스핀 냉동 바이알의 건조를 위해 요구된 에너지를 공급할 때 매우 실현 가능한 방법인 것으로 도시되었다. 각각의 바이알은 개개의 온도-제어 IR 히터의 앞에서 세로축을 따라 느리게 회전된다(예컨대, 대략 20 rpm으로). 1차 건조 동안 바이알의 회전은 균일한 열 전달을 보장할 수 있다. 스핀 냉동 바이알의 벨트는 단일 IR 히터의 앞에서의 알려진 위치에 각각의 바이알을 두기 위해 별개의 단계에서 이동할 수 있다. 개개의 IR 히터는 각각의 스핀 냉동 바이얼에 대한 건조 궤적을 개별화하고 최적화하도록 허용한다. 비-접촉 IR 방사선은 선호하는 에너지 전달 방법으로서 전도에 대해 몇몇 이득을 제공한다. 상이한 치수를 가진 바이알 유형의 전체 범위는 가열 가능한 포멧의 맞춤화에 대한 요구 없이 프로세싱될 수 있다. 또한, 건조 거동의 모니터링 및 제어가 엔벨로프되지 않은 바이알에서 가능해진다. 마지막으로, 가열 가능한 포켓의 열 관성은, 변화하는 입력 파라미터에 대한 보다 빠른 응답을 허용하는, IR 히터에 비교하여 더 높다. 남은 얼지 않은 물은 원하는 수분 함량이 달성될 때까지 2차 건조 페이즈 동안 탈착에 의해 제거된다. 2차 건조가 1차 건조와 상이한 압력 레벨에서 행해져야 하는 경우에, 제2 연속 건조 유닛이 제공되고, 또한 적절한 로드-락에 의해 분리될 수 있다. 연속적인 냉동-건조 프로세스의 끝에서, 바이알은 또 다른 로드-락 시스템을 통해 건조 모듈로부터 제거되며 살균 질소 조건하에서 프로세싱된 바이알을 막고 덮기 위한 최종 유닛으로 전달될 수 있다.

제품 외형은 냉동-건조된 약 제품의 중요한 주요 품질 특성(Critical Quality Attribute; CQA)이다. 케이크 구조의 손실(즉, 붕괴)은 심미적 목적을 위해 그리고 건조 제품의 빠른 재구성을 보장하기 위해 회피되어야 한다. 그러므로, 승화 계면에서의 제품 온도(T_i)는 전체 1차 건조 프로세스 동안 임계 제품 온도(T_i,crit) 미만으로 유지되어야 한다. T_i,crit는 결정 및 비결정 제품에 대해 각각, T_e 또는 붕괴 온도(T_c)로서 정의된다. 일반적으로, T_c는 T_g' 가까이에서의 유리의 높은 점성이 분자 운동을 제한하므로 유리 전이 온도(T_g')보다 몇 도 위에 있다. 이전 연구에서, IR 히터의 최적의 동적 온도 프로파일의 계산이 세련된 제품 외형을 유지하면서 1차 건조 효율을 최대화하도록 허용하는 기계론적 모델이 개발되었다. 특정 제형에 대한 최적의 IR 히터 프로파일의 개발은 T_i의 신뢰성 있는 측정을 요구하나. 종래의 배취 냉동-건조에서, T_i는 일반적으로 저항 온도 검출기(RTD들), 또는 우선적으로 열전대를 사용하여 측정된다. RTD는, 1차 건조 프로세스의 대부분 동안 건조 재료와 부분적으로 접촉하는, 검출 요소의 완전한 영역에 대한 평균 독출을 제공하여, 신뢰 가능하지 않은 데이터를 야기한다. 열전대는 온도가 상이한 금속으로 만든, 두 개의 얇은 와이어가 연결되는 포인트에서 측정되어, T_i를 측정할 때 RTD에 비교하여 덜 신뢰 가능하지 않게 하므로, 선호된다. RTD 및 열전대의 침습성 특성 때문에, 냉동 및 고체화(과냉각의 정도) 동안뿐만 아니라 건조(열 전달에서의 차이) 동안 프로세스 조건은 이들 센서가 없는 상황과 상이할 수 있다. 그러므로, 온도센서를 포함함 바이알은 배취의 나머지에 대해 대표하지 않을 수 있다. 또한, 열전대의 응답은 냉동 제품에 걸친 온도 구배 때문에 얼음에서의 그의 위치에 매우 의존적이다. 그것의 포지셔닝에서의 편차는 T_i의 "정확한" 값의 측정에 대해 높은 불확실성을 늘린다. 일반적으로, 열전대는 수동 동작에 의해 바이알에 삽입되며, 이것은 생산 영역에서, 요구된 살균 조건을 손상시킬 위험을 증가시킨다. 마지막으로, 열전대는 연속적인 1차 건조 단계 동안 T_i를 측정하는데 부적절하다. 유리 바이알의 스피닝은 연속적인 냉동 단계 동안 냉동 제품층에 열전대를 삽입하는 것을 불가능하게 만든다. 유리 벽의 온도를 측정하는 것을 통해 제품 온도를 평가하려고 노력하는 것은 바이알의 회전으로 인한 열악한 접촉에 의해 손상된다.

IR 열화상은 대상체에 의해 방출된 IR 방사선의 검출 및 그의 열 이미지로의 변환에 기초하여 비-접촉 온도 측정을 허용하고, 공간 온도 분포를 디스플레이한다. 배취 냉동-건조 동안 인-라인 온도 모니터링을 위해, IR 카메라는 최상부 선반 상에서의 바이알을 시각화하기 위해 방사선 차폐부의 부분을 제거함으로써 장비의 맞춤화를 요구한 냉동-건조기의 최상부 상에서 구현될 수 있다. 이러한 위치로부터, 단지 케이크의 최상부만이 시각화된다. 승화 프론트가 1차 건조 동안 서서히 아래쪽으로 이동함에 따라, 대부분 건조 제품의 온도가 측정되며, 이것은 T_i를 대표하지 않을 수 있다. 연속적인 냉동-건조에서, 바이알은 선반 상에 패킹되지 않으며, 개개의 IR 히터의 앞에서 자유롭게 회전할 수 있어서, 바이알의 긴 라인을 형성한다. 제품은 스핀 냉동 바이알의 전체 벽에 걸쳐 확산되며, 이것은 IR 카메라에 의한 완전한 시각화를 허용한다. 승화 프론트는 연속적인 1차 건조 단계 동안 바이알의 중심으로부터 유리 벽을 향해 이동한다. 그러므로, 유리 벽 및 얼음층에 걸친 온도 구배의 보상 후, T_i는 1차 건조 단계의 시작으로부터 종료까지 계속해서 모니터링될 수 있다. 본 예는 연속적인 냉동-건조 개념과 조합하여 IR 열화상의 실행 가능성을 예시한다. 제1 단계에서, IR 카메라의 구현은 모델-기반 설계 접근법을 통해 설명된다. 두 번째로, 바이알의 얇은 유리 벽 및 얼음층에 걸친 온도 구배는 승화 계면에서의 온도(T_i)를 정확하게 측정하기 위해 산출된다. 최종적으로, IR 열화상의 사용은 두 개의 상이한 애플리케이션에 대해 평가된다: 1차 건조의 엔드포인트의 결정 및 건조 제품 질량 전달 저항(R_p)의 산출.

단백질 치료제의 냉동-건조는 비경구 약 제품의 무균성 생산에 대한 우수 제조 관리 기준(Good Manufacturing Practice: GMP) 표준을 충족시키도록 요구한다. 이것은 모든 제품 접촉 영역은 제자리 세정(Cleaing-in-Place: CIP) 및 제자리 살균(Sterilization-in-Place: SIP)을 사용하여 위생 처리되고 살균될 필요가 있음을 내포한다. IR 카메라는 일반적으로 이러한 프로세스와 호환 가능하지 않으므로, 이 카메라는, 도 24에 도시된 바와 같이, 프로세스 챔버 바깥쪽에 위치되어야 한다. 그러므로, 스핀 냉동 바이알의 온도는 이들 바이알에 의해 방출되는 전자기 방사선에 대해 매우 투명한 재료로 이루어진 윈도우를 통해 모니터링되었다. 대상체의 방사선 스펙트럼은 온도에 매우 의존적이다. 이러한 관계는 플랑크의 법칙(Planck's law)을 통해 설명되며, 이것은 대상체의 파장(m) 및 절대 온도(T(K))의 함수에서 스펙트럼 방사 휘도(B_λ(W/sr ㎥))를 산출한다:

h는 플랑크 상수(6.63×10³⁴ Js)이고, c는 광속(3.00×10⁸ m/s)이며, k_B는 볼츠만 상수(1.38×10²³ J/K)이다. 온도가 1차 및 2차 건조 페이즈 양쪽 모두 동안 모니터링되어야 하므로, B_λ는 대략 -50℃ 내지 50℃에서 달라질 수 있는 바이알 온도에 대해 산출되었다. 이러한 간격에서 각각의 온도에 대해, B_λ는 도 25에 도시된 바와 같이, 1.0×10^-6m 내지 25.0×10^-6m 영역의 함수에서 플로팅된다. 이들 스펙트럼은 정보의 최소 손실을 위해 상이한 윈도우 재료의 투과 속성에 비교되었다. 다른 속성, 예를 들면 건조 챔버에서 진공에 대한 윈도우 재료의 기계적 저항을 고려해보면, 게르마늄은 관심 스펙트럼 영역에서 양호한 투과 속성 때문에 선택되었다. 3㎜의 두께 및 반사-방지 코팅을 가진 게르마늄 디스크는 플라스틱 계면 및 고무 링을 통해 건조 챔버의 폴리카보네이트 도어에서 구현되었으며, 결국 30㎜의 직경을 가진 IR 투명 윈도우를 야기한다.

본 발명의 실시예에 따른 대표적인 냉동-건조 셋-업에서, 10㎖ 유형 I 유리 바이알(독일 뮐하임 소재의 Schott)은 3.9㎖의 수용성 3㎎/㎖ 수크로스(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich) 용액으로 채워지며 위에서 이전에 설명된 바와 같이 스핀 냉동되었다. 유리 바이알은 바이알 홀더에 배치되었으며 대략 2900 rpm으로 세로축을 따라 수직으로 회전되었다. 용액은 회전한 바이알이 40±5초 동안 액체 질소에 잠기기 전에 전체 바이알 벽에 걸쳐 균일하게 확산되어서, 제품의 완전한 고체화를 야기한다. 스핀 냉동 후 15±5초 내에서, 바이알은 제형의 T_g'를 초과하는 것을 피하기 위해, 액체 질소로부터 Amsco FINN-AQUA GT4 냉동-건조기(독일 쾰른 소재의 GEA)의 건조 챔버로 전달되었다. 건조 챔버에서의 선반은 건조 동안 스핀 냉동된 바이알로의 방사선 기여를 최소화하기 위해 -10℃의 고정된 온도에서 냉각되었다. 바이알은 선반와 접촉하지 않고, IR 히터의 가열된 라멘트까지 바이알의 중심으로부터 측정된 4㎝의 직경에서 하나의 IR 히터(벨기에 젤릭 소재의 Weiss Technik) 앞에 걸려진다. 동질의 방사선 에너지 전달을 달성하기 위해, 스핀 냉동 바이알은 5 rpm으로 계속해서 회전하였다. 바이알이 건조 챔버에 위치되었을 때, 압력은 즉시 13.3Pa로 낮아졌다. 5분 내에, 압력은 물의 삼중점 미만이 되었다. 17분 후, 원하는 압력이 도달되며 IR 히터가 활성화되었다. 1차 건조가 Voltcraft PPS-11360 전원 공급 장치(독일 히어샤우 소재의 Conrad Electronic)에 의해 IR 히터로 공급된, 7W의 일정한 전기 전력 입력(Pe)에서 행해졌다. 초기 압력 동안 승화된 얼음의 양은 감소하며, 즉 진공 펌프와 IR 히터를 활성화하는 것 사이에서의 17분 지속 기간은 중량 측정에 의해 삼중으로 결정되었다.

스핀 냉동 바이알의 온도는 검출기로서 45°렌즈 및 냉각되지 않은 마이크로-볼로미터를 구비한 FLIR A655sc IR 카메라(벨기에 라벌스 소재의 Thermal Focus)를 사용하여 연속적으로 모니터링되었다. IR 카메라는 도 24에서 예시된 바와 같이, 폴리카보네이트 도어의 앞에 위치되어, 건조 챔버 안에서의 게르마늄 윈도우를 통해 측정한다. 스핀 냉동 바이알은 카메라의 350 +/- 10㎜의 거리에서 느리게 회전하였다. 원거리 장 및 근거리장 제한의 깊이는 각각 대략 380 및 320㎜였다. 그러므로, 이들 제한 사이에 위치된 각각의 대상체는 초점 범위에 있었다. IR 히터는 90°의 각도에 위치되었다. 열 이미지는 640×480 IR 픽셀의 이미지 크기로 기록되었다. 특정된 측정 거리에서, 바이알의 폭(24㎜)은 대략 80 픽셀을 차지하여, 0.30㎜의 공간 분해능을 야기한다. 스핀 냉동 바이알의 최상부 및 최하부의 작은 부분은 IR 윈도우 계면 뒤에 은닉되었다. IR 카메라의 열 분해능은 30mK 잡음 등가 온도차(NETD)였다. 분마다 열 이미지가 FLIR ResearchIR MAX 소프트웨어(벨기에 라벌스 소재의 Thermal Focus)를 통해 기록되었다. 데이터 프로세싱은 동일한 소프트웨어를 사용하여 행해졌다. 게르마늄 윈도우는 관심 파장 영역에서 85%의 투과를 갖지만, 유리 바이알의 방사율은 0.92였다.

IR 카메라는 바이알 벽의 바깥쪽의 온도를 측정한다. 1차 건조 동안, 승화 계면에서의 온도(T_i)의 정확한 측정은 서로 접촉하는, 유리 벽 및 얼음층에 걸친 온도 구배에 대한 적절한 보상을 요구한다. 프로세스의 흡열성 특징으로 인해, 1차 건조 동안 제공된 방사선 에너지는 얼음 승화를 위해 완전히 소비되며 T_i는 (거의) 일정한 채로 있다. 그러므로, 시스템은 정상-상태에 있는 것으로 가정될 수 있다. 그러므로, 온도 구배는, 단위 면적당 열 흐름의 레이트가 온도 구배에 비례함을 서술하는, 열 전도의 푸리에 법칙에 의해 수량화될 수 있다. 특정 원통 기하학적 구조에 대해, 유리 바이알의 외부 반경(r_v,o)으로부터 내부 반경(r_v,i)으로 통합한 후, 도 26을 참조하면, 바이알의 유리 벽에 걸친 1-차원 열 전도는 다음에 의해 제공된다:

P_tot는 스핀 냉동 바이알로 제공된 총 전력(W)이고, k_유리는 유리의 열 전도율이고(1.05 W/(m K)), h는 스핀 냉동 제품의 높이(m)이고, T_v,o는 바이알 벽의 외부 측면에서 측정된 온도(K)이고, T_v,i는 바이알 벽의 내부 측면에서의 온도(K)이고, r_v,i는 유리 바이알의 내부 반경(m)이며 r_v,o는 유리 바이알의 외부 반경(m)이다. 얇은 얼음층에 걸친 온도 구배가 또한 상기 이러한 방정식을 통해 산출되며, 여기에서 T_v,o 및 T_v,i는 T_v,i 및 Ti(K)로 r_v,o 및 r_v,i는 r_v,i 및 바이알의 중심으로부터 스핀 냉동층(r_p,i(m)) 및 건조 제품층(l(m))의 두께로의 반경의 합으로 각각 대체된다(도 26 참조). 또한, 얼음의 열 전도율(k얼음(2.18 W/(m K))이 k_유리 대신에 고려된다. 얼음층과 바이알 벽 사이에서의 밀접한 접촉으로 인해, 유리와 얼음 사이에서의 열 접촉 저항은 무시해도 될 정도인 것으로 가정된다.

1차 건조 동안 스핀 냉동하기 위해 IR 히터에 의해 제공된 전력(P_rad)은 스테판 볼츠만 법칙을 통해 산출될 수 있다:

A_rad는 IR 히터의 표면적이고(m²), F는 뷰팩터(-)이고, σ는 스테판-볼츠만 상수(5.67×10^-8 W/(m² K⁴))이고,

는 IR 히터의 방출 계수(-)이고, T_rad는 IR 히터의 온도(K)이며 α는 유리 바이알의 흡수율(-)이다. 일반적으로, α는 주어진 표면에 대한 값, 이 경우에 유리 바이알로서 추정된다. F는 IR 히터의 표면을 떠나며 직접 표적 표면, 즉 스핀 냉동 바이알로 들어가는 총 방사선의 퍼센티지로서 정의된다. 여기에서, IR 히터는 표면이 모든 방향으로 균일하게 방사선을 방출하는 것을 의미하는, 확산 방출기인 것으로 고려되었다. 그러므로, F는 단지 각각 평판 및 원통으로 표현된, 스핀 냉동 바이알에 대한 방출 IR 히터 표면의 상대적인 기하학적 배향에 의존한다. F는 Mortier 외에 의해 설명된 몬테카를로(Monte Carlo) 방법에 기초하여 계산된다. 이러한 몬테카를로 방법은 정의된 수의 광선(ray)이 랜덤하게 선택된 각도로 방출 표면 상에서의 랜덤한 위치로부터 전파되는 시뮬레이션 접근법이다. 각각의 발생된 광선에 대해, 직접 표적 표면과 부딪칠지가 평가된다. F는 표적 표면에 부딪치는 광선의 수 대 방출된 광선의 총 양의 비에 의해 추정된다. 최종적으로, 주변 표면(예컨대, 챔버 벽 및 도어)에 의해 스핀 냉동 바이알로 제공된 방사선 에너지(P_sur)는 실험적으로 결정되었다. 그러므로, P_tot는 이러한 부가적인 에너지 기여에 대해 보상되었다:

P_tot = P_rad + P_sur

1차 건조 동안, 승화 프론트는 바이알의 중심으로부터 유리 벽으로 서서히 이동하여, (연결된) 다공성 제품 매트릭스(도 26 참조)를 떠난다. 이러한 승화 계면에서 발생된 수증기는 결국 응축기에 도달하기 전에 이러한 다공성 구조를 통해 빠져나간다. 구멍을 통한 수증기의 플럭스는 건조 제품 질량 전달 저항(Rp)에 의해 제한된다. 이러한 질량 ow 제한을 초과하는 것은 구멍의 포화로 인한 승화 계면에서의 증기압(P_w,i)에서의 국부 증가와 연관된다. T_i가 P_w,i와 평형 상태를 이루므로, T_i가 또한 증가할 것이다. 그러나, T_i는 제품의 붕괴를 피하기 위해 전체 1차 건조 단계 동안 T_i,crit 미만으로 유지되어야 한다. 그러므로, R_p이 결정은 최적의 냉동-건조 사이클의 개발, 예로서 최적의 동적 IR 히터 온도 프로파일에 대해, 특정 공식화에 대해 중요할 수 있어서, 괜찮은 케이크 양상을 산출하면서 최대 1차 건조 효율을 허용한다.

건조 제품 질량 전달 저항(R_p(m/s)))은 다음의 식에 의해 증기압 구배 및 질량 유량의 비에 상관된다:

A_p는 승화에 대해 이용 가능한 제품 표면적(m²)이고, P_w,i는 승화 계면에서의 얼음의 증기압(Pa)이고, P_w,c는 건조 유닛에서의 물의 부분 압력(Pa)이며

은 1차 건조 동안 승화 레이트이다(kg/s). P_w,c는, 1차 건조 유닛에서의 가스 조성물이, 배취 냉동-건조와 유사하게, 거의 전체적으로 수증기로 이루어짐에 따라, 건조 유닛(P_c)에서의 전체 압력과 동일한 것으로 고려된다. 시스템은 정상-상태에 있는 것으로 가정되었으며, 그러므로 m_sub는 P_tot에 직접 연결된다. 이 관계는 다음에 의해 제공된다:

여기에서 M은 물의 분자량(0.018kg/㏖)이며 △H_s는 얼음 승화의 잠재 열(51139 J/㏖)이다. P_tot는 P_sur에 대한 보상을 포함하여, IR 카메라를 사용하여 T_v,o의 측정치에 기초하여, 스테판-볼츠만 법칙을 통해 결정된다. 대안적으로,

은 또한 일련의 실험을 요구하는, 중량 측정 절차를 통해 결정될 수 있다. P_w,i는, 다음의 경험식에 의해 산출된, T_i와 평형을 이룬다:

여기에서 T_i는 유리 벽 및 얼음층에 걸친 온도 구배를 고려하여, T_v,o의 측정된 값에 기초하여 결정된다. 스핀 냉동 층의 A_p는 다음에 의해 산출된다:

여기에서 r_p,i은 다음에 의해 제공된다:

V는 충전 용적(㎥)이다. 케이크의 원통 형태로 인해, A_p는 바이알의 안쪽으로부터 바이알 벽을 향해 승화 계면의 점진적 움직임에 따라 증가한다(도 26 참조).

R_p는 제형-특정적이며 건조 제품층에서 구멍의 크기에 의해 크게 영향을 받고, 이것은 이러한 냉동 단계 동안 주로 냉동 절차 및 과냉각의 정도에 의해 결정된다. 또한, 승화 프론트로부터 비롯되며 건조 제품층의 구멍을 통해 흐르는 수증기의 경로가 1차 건조 진행으로 연장되므로, R_p는 일반적으로 l에서의 대응하는 증가에 따라 증가한다. 이러한 관계는 다음의 경험식에 의해 제공된다:

여기에서 R_p,0(m/s), A_Rp(1/s) 및 B_Rp(1/m)는 건조 제품층의 두께(l)의 함수에서 R_p를 기술하는 상수이다. R_p는 상기 언급된 식(

)을 통해 특정된 시간 간격 △t(예컨대, 60초) 동안 건조 시간(t)의 함수로 산출된다.

건조 층 두께(△l(m))의 증가는 다음에 의해 동일한 △t에 대해 산출된다:

ρ얼음은 얼음의 밀도(kg/㎥)이며

은 얼음의 용적 부분(-)이다. 이러한 식은 비-선형 회귀를 통해 l의 함수에서 실험적 R_p 데이터에 맞춰지며, R_p 상수를 야기한다.

확산 반사 NIR 스펙트럼은, 석영 할로겐 램프, 마이켈슨 간섭계 및 InGaAs 검출기를 구비한, AntarisTM II 푸리에-변환 NIR 분광기(벨기에 에렘보데험 소재의 Thermo Fisher Scientific)를 이용해서 계속해서 인-라인 수집되었다. 광섬유 프로브는 바이알의 회전을 방해하거나 또는 건드리지 않고 바이알의 중간 가까이에서 0.5 +/- 0.1㎜의 거리에서 건조 챔버에서 구현되었다. 건조가 바이알의 중심으로부터 내부 바이알 벽으로 진행됨에 따라, 인-라인 NIR 분광법은 완전한 얼음 제거, 즉 1차 건조의 엔드포인트의 검출을 허용하였다. 매 20초마다, NIR 스펙트럼은 16㎝^-1의 분해능으로 4500 내지 10000㎝^-1 영역에서 수집되며 4개 스캔에 걸쳐 평균되었다. NIR 프로브를 갖고 획득된 조명 스팟 크기는 대략 28㎟였다. 측정 동안 바이알의 회전으로 인해, 각각의 스펙트럼은 특정 높이 상에서 케이크의 상이한 위치에서 수집되었다. 이러한 모니터링된 부분은 전체 케이크를 대표한다고 가정되었다.

각각의 검증 실행 동안 수집된 NIR 스펙트럼은 다변량 데이터 분석 소프트웨어 SIMCA(스웨덴 우메오 소재의 Umetrics, 버전 14.0.0)의 도움으로 분석되었다. 히터의 활성화 전 수집된 NIR 스펙트럼은 각각의 데이터세트로부터 제거되었다. Savitzky-Golay 필터는 스펙트럼을 평탄화하기 위해 적용되었으며: 이차 다항식 함수가 이동 서브-모델에 맞춰졌으며, 각각은 15개 데이터 포인트를 포함한다. 부가적으로, 표준 정규 변량(Standard Normal Variate: SNV) 전처리가 NIR 프로브와 회전하는 유리 바이알 사이에서의 거리의 작은 변화 및 제품 밀도에서의 가능한 차이에 의해 야기될 수 있는 스펙트럼에서의 부가적인 베이스라인 오프셋 변화 및 승산식 스케일링 효과를 제거하기 위해 적용되었다. 주성분 분석(PCA)은 그 후 전처리되고 평균-중심 NIR 스펙트럼의 분석을 위해 사용되었다.

PCA는 데이터 세트에서의 변화를 추출하고 디스플레이하는 무감독 다변량 투사 방법이다. 원래 변수, 예로서 NIR 스펙트럼의 개개의 파동 수는 주성분(PC)으로 불리는, 새로운 세트의 잠재 변수로 대체된다. 이들 PC는 데이터 매트릭스의 직교의, 이중선형 분해에 의해 순차적으로 획득된다. 각각의 성분은 데이터에서 남아있는 가변성의 대부분을 설명한다. PC는 스코어 및 로딩 벡터로 구성된다. 스코어 벡터는 각각의 스펙트럼에 대한 스코어 값을 포함하며, 이것은 다른 스펙트럼에 대한 그의 양적 관계를 설명한다. 로딩 벡터는 원래 관찰에서 존재하는 스펙트럼 특징이 대응하는 구성요소에 의해 캡처되는 질적 정보를 제공한다.

3㎎/㎖ 수크로스 제형의 유리 전이 온도(T_g')가 차동 스캐닝 열량계 Q2000(벨기에 젤릭 소재의 TA instruments)을 사용하여 변조된 차동 스캐닝 열량 측정법(MDSC)을 통해 결정되었다. 기밀 밀봉된 알루미늄 팬(벨기에 젤릭 소재의 TA instruments)은 대략 12㎎의 제형으로 채워졌다. DSC 셀은 50㎖/분의 레이트로 끊임없이 건조 질소를 이용해서 제거되었다. 샘플은 처음에 -90℃까지 냉각되었다. 이 온도는 5분 동안 유지되었다. 그 다음에 온도는 2℃/분의 가열 레이트로 0℃까지 선형적으로 증가되었다. 변조 진폭 및 기간은 각각 0.212℃ 및 40초로 설정되었다. 분석은 이중으로 행해졌다. 열상은 TA Instruments Universal Analysis 2000 버전 4.7A(벨기에 젤릭 소재의 TA instruments)를 이용해서 분석되었다.

(회전하는) 스핀 냉동 바이알의 1차 건조 동안 상이한 시간 포인트에서 획득된 열 이미지는 도 27 내지 도 29에서 예시된다. IR 윈도우 및 유리 바이알은, 15℃보다 높은 온도를 갖는, 주변 계면과 분명하게 구별될 수 있다. 계면으로부터의 픽셀은 임의의 유용한 정보를 포함하지 않으므로, 열 이미지로부터 부분적으로 제거되었다. 이러한 방식으로, 원래 이미지의 크기는 200×200 IR 픽셀로 감소되었으며, 게르마늄 윈도우의 중심에 배치된 바이알을 강조한다.

도 27에서의 열 이미지는 IR 히터의 활성화 직전에, 일정한 진공(13.3Pa) 하에서 스핀 냉동 바이알을 도시한다. 일반적으로, 측정된 온도(T_v,o)는 상기 방정식을 통해 산출된 상기 시간에서 P_c에 대한 평형 온도보다 약간 더 높은 대략 -37℃였지만, 얼음 승화는 환경에 의해 제공된 에너지 입력으로 인해 이미 진행 중이었다. 또한, T_v,o는 유리 벽 및 얼음층에 걸친 온도 구배에 대해 보상될 필요가 있다. 바이알의 중간에서 그리고 에지에서, 얇은 밴드가 유리 표면의 나머지에서 벗어난 온도값으로 존재한다. 이들 밴드는 스핀 냉동 바이알의 회전에도 불구하고 동일한 위치에 남아있는데, 이것은 이들 밴드가 모니터링된 바이알 자체의 특성인 대신에 외부 인자에서 비롯됨을 나타낸다. 바이알의 중간에서의 밴드는 실험 셋업에 고유한 반사도로 인해 발생하였지만, 에지에서의 픽셀은 또한 T_v,o에 대한 보다 높은 값을 야기하였다. 이들 관찰은 전체 건조 프로세스 동안 기록된 각각의 열 이미지에서 존재하였다. 이들 포인트에서의 온도 데이터는 제품 정보에 관하여 적절하지 않았으며 이들 영역은 추가 분석으로부터 제외되었다.

도 28에서의 열상은 IR 히터를 활성화한 20분 후 캡처되었다. T_v,o는, 증가된 에너지 입력이 P_w,i 및, 결과적으로 T_i에서의 국부 증가와 연관된 보다 높은 승화 레이트를 야기하였으므로, 도 27에서 열 이미지에 비교하여 상승하였다. 방출된 방사선 에너지는 IR 히터를 향하는 바이알 측면 상에서 반사되어, 상기 위치에서 신뢰 가능하지 않은 T_v,o 데이터를 야기한다. 이전 조사 결과와 조합하여, T_v,o의 정확하고 신뢰성 있는 측정을 위한 관심 영역은, 바이알의 에지 및 중간에서 관찰된 바와 같이 영향에서의 임의의 반사성을 피하기 위한 안전 마진을 갖고, IR 히터로부터 멀리 떨어져 향하는 바이알 측면 상에 위치되었다.

도 29에서, 제3 열 이미지는 1차 건조의 100분 후 획득되었다. T_v,o에서의 급격한 증가는 제공된 방사선 에너지가 얼음 승화를 위해 더 이상 소비되지 않으므로 완전한 얼음 제거를 나타낸다. 대신에, 에너지는, T_v,o에 대한 보다 높은 값과 연관된, 유리 바이알 및 그의 함량을 뜨겁게 만들기 위해 사용된다. 도 29에서의 열상은 1차 건조가 최하부 부분에 비교하여 스핀 냉동 층의 최상부 부분에서 예상보다 일찍 완료되었음을 나타낸다. 이러한 관찰은 스핀 냉동 단계에서 비롯된, 케이크의 최상부와 최하부 사이에서의 제품층 두께에서의 차이에 의해 설명될 수 있다. 바이알의 빠른 회전은 액체 표면의 포물면 형태를 가진 얇은 층을 야기한다. 바이알의 최상부와 최하부 사이에서의 층 두께의 고유 편차는 다음에 의해 산출되며:

△L_tot는 스핀 냉동층의 평균 두께(m)에 대한 편차이고, g는 중력 가속도(9.81m/s²)이며 ω는 각속도(rad/s)이다. 현재 실험 셋-업의 최대 회전 속도(2900 rpm)에 대해, 바이알의 최상부와 최하부에서의 케이크 사이에서 층 두께의 상대 편차는 8.96%이다. 회전 속도를 4000 rpm으로 증가시킴으로써, 이러한 상대 편차는 4.72%까지 감소될 수 있다. 이러한 회전 속도는, 대략 6000 rpm의 최대치까지 추가로 증가시키기 위한 능력으로, 생물 약제에 대해 해롭지 않게, 연속적 냉동-건조 시스템에 대한 표준 값으로서 의도된다.

유리 바이알의 평균 온도(T_v,o)는 도 30에서 건조 시간(t)의 함수에서 플로팅된다. T_v,o의 평균값은 주변 또는 IR 히터로부터의 임의의 반사 기여 없이 영역에 대해 산출되었다. 이러한 영역은 x-축 상에서의 픽셀(75 및 90)과 y-축 상에서의 110 및 130 사이에서 대략 바이알의 중간에 위치되었다(도 27 내지 도 29 참조). 이 위치에서, 층 두께는 스핀 냉동 제품층의 평균 이론적 값에 도달한다. T_v,o에서의 작은 변동은 바이알의 회전에서 비롯된다.

처음에, T_v,o는 정체기 값이 대략 25분 후 도달될 때까지 몇 도 증가한다. 이러한 점진적인 온도 상승은, 이하에서 추가로 논의될 바와 같이, R_p에서의 증가에 의해 야기된다. 단지 100분 후, T_v,o는 124분 후 가파른 증가에 앞서 다시 상승하기 시작한다. 도 29에서 관찰된 바와 같이, T_v,o에서의 가파른 상승은 제공된 에너지가 더 이상 승화를 위해 소비되지 않지만 유리 바이알을 뜨겁게 만들기 위해 소비되므로 얼음의 양이 줄어듦을 나타낸다. 확인으로서, 1차 건조 엔드포인트는 문헌에서 광범위하게 설명되는 NIR 분광법을 통해 결정되었다. 이러한 방법은 건조 스테이지 동안 인라인으로 수집된 NIR 스펙트럼을 분석하기 위해 PCA에 기초한다. 이러한 방식으로, 1차 건조 엔드포인트는 128분 후 도달될 것으로 추정되었다. 이러한 값은 IR 카메라에 의해 획득된 데이터에 따르며 1차 건조 엔드포인트를 결정하기 위해 IR 열화상의 적용 가능성을 확인한다.

NIR 분광법을 통해, 1차 건조 진행은 IR 열화상이 부가적인 공간 정보를 가진 2-차원 이미지를 제공하는 동안 회전 바이알의 하나의 특정 높이에서 모니터링된다. 그러므로, IR 열화상은 완전한 스핀 냉동 층을 위한 건조 거동의 모니터링을 허용한다. 연속 벨트의 다수의 바이알이 한 번에 모니터링될 수 있어서, 단일 프로브를 이용하는, NIR 분광법에 거대한 이점을 제공한다. 다중포인트 NIR 분광법은 다수의 바이알의 모니터링을 위한 대안을 제공할 수 있지만, NIR 화학적 이미징이 완전한 바이알을 이미징하기 위해 적용될 수 있다. NIR 분광법 및 IR 열화상은 후자가 T_i를 모니터링함으로써 제품 외형에 관한 필수적인 툴인 동안 상이한 구성요소(예컨대, 만니톨)의 잔여 수분 함량, 단백질 형태 또는 고체 상태로서 제1 캔이 여러 개의 CQA에 대한 상세한 인-라인 정보를 제공하므로 매우 상호 보완적이다. 결국, IR 열화상 및 NIR 분광법 양쪽 모두의 조합은 최적의 실시간 프로세스 모니터링 및 제어를 위해 연속적 냉동-건조 장비에서 구현될 것이다.

승화 프론트에서의 온도(T_i)는 푸리에 법칙을 통해 외부 바이알 벽(T_v,o)에서의 측정된 온도에 기초하여 산출된다. T_v,o 및 T_i는 도 31에서 t의 함수에 플로팅된다. 1차 건조 동안, 최저 온도는 승화가 발생하는 계면에 위치된다. 그러므로, T_i는 끊임없이 T_v,o보다 낮으며 에너지는 외부 유리 벽으로부터 승화 프론트로 전달된다. 1차 건조의 진행과 함께, 얼음층 두께가 서서히 감소한다. 에너지 플럭스가 일정한 채로 있다고 하면, T_v,o와 T_i 사이에서의 절대 온도차가 또한 감소한다. 1차 건조 단계의 초에, 온도 구배는 0.88℃였지만, 끝을 향해, 유리 벽에 걸친 온도차는 0.47℃까지 감소되었다.

1차 건조의 끝을 나타내는 가파른 온도 상승 전에, T_v,o는 NIR 데이터가 미량의 얼음이 여전히 제품에 존재함을 나타내는 동안 100분 후 꾸준히 증가하기 시작한다. 가능하게는, 남아있는 (낮은) 양의 얼음은 1차 건조의 끝을 향해 관찰된 T_v,o에서의 점진적인 증가를 야기할 수 있는 유리 바이알을 충분히 냉각시키지 않을 수 있다(도 30 참조). 이 포인트에서 시작하여, 산출된 Ti는 1차 건조 스테이지의 마지막 몇 분 동안 신뢰 가능하지 않을 수 있다.

T_i의 측정에 기초하여, 건조 제품 질량 전달 저항(R_p)이 산출되며 도 32에서 건조 층 두께(l)의 함수에 플로팅된다. R_p 프로파일은 T_i 곡선과 유사한 형태를 가진다. R_p는 초기 압력 감소 동안 얼음 승화 때문에 0.0001m의 건조 층 두께에서 시작하여 플로팅된다. 대략 0.0014m의 건조 층 두께에서 외견상 가파른 증가는 1차 건조의 끝을 향해 온도 상승과 연관된 이상(anomaly)이다(도 31). R_p 프로파일의 이러한 마지막 부분은, R_p에 대한 과대평가를 야기하는, T_i가 1차 건조의 마지막 부분에 대해 신뢰 가능하지 않은 것으로 고려됨에 따라, 계산된 데이터에 맞춘 방정식을 위해 포함되지 않았다.

비-선형 회귀를 통해, R_p,0 = -9.22 10³m/s(95% 신뢰도 간격 [-2.10 10⁴m/s, 2.60 10³m/s]), A_Rp = 4.22 10⁸ 1/s ([2.79 10⁸ 1/s, 5.65 10⁸ 1/s]) 및 BRp = 3.48 10³ 1/m ([2.50 10³ 1/m, 4.46 10³ 1/m])가 산출되었다. R_p,0에 대한 95% 신뢰도 간격은 0을 포함하며, 1차 건조의 초에(I = 0), 어떤 구멍도 질량 유량을 제한하기 위해 존재하지 않았으므로 R_p가 최소임을 나타낸다. 종종, R_p,0은 승화가 개시될 때 임의의 제품 저항의 이론적 부재 때문에 0으로 가정된다. 이러한 조건은, 이 포인트가 실험 영역 바깥쪽에 위치됨에 따라, 회귀 분석을 위해 부여되지 않았지만, R_p,0 계수는 이러한 이론을 확인한 것처럼 보인다.

l에서의 증가로, R_p는 정체기 값을 향해 증가되어 맞춤-파라미터(B_Rp)를 0과 상당히 상이하게 한다. 이러한 거동은 순수한 수크로스 제형에 대한 이전 인스턴스에서 관찰되었으며 제형의 매우 낮은 T_g'(-32.5℃)로 인해 미세붕괴의 시작에 기여된다.

결과는 IR 열화상이 스핀 냉동 바이알에 대한 l의 함수에서 R_p를 결정하기 위한 적절한 기술임을 나타낸다. 이것은 매우 다양한 제품의 연속적 냉동-건조를 위한 1차 건조 프로세스 조건(예컨대, 동적 IR 히터 프로파일)의 개발 및 최적화에서 중요한 결과이다. 또한, 제안된 절차는 R_p에 대한 상이한 프로세스 및 제형 파라미터의 영향을 평가하도록 허용하며, 이것은 실시할 본 발명의 실시예에 따른 연속적 냉동-건조 방법론을 감소시킬 때 쉽게 이용될 수 있다.

비-침습성 IR 열화상이, 이 예에서, 연속적 냉동-건조 개념의 건조 단계 동안 인-라인 온도 모니터링에 특히 적합한 것으로 도시되었다. IR 카메라는 NIR 분광법에 의해 확인된, 스핀 냉동 바이알에서의 1차 건조 엔드포인트의 검출을 허용하였다. 이들 상호 보완적 PAT 툴 양쪽 모두의 구현은 연속적 냉동-건조 동안 여러 개의 CQA의 최적의 프로세스 모니터링 및 제어를 제공한다. 스핀 냉동 바이알에서의 승화 프론트가 IR 카메라의 방향으로 이동함에 따라, 이러한 기술은 건조 층 두께(l)의 함수에서 건조 제품 질량 전달 저항(R_p)의 측정을 허용하였다. 유리 벽 및 얼음층에 걸친 온도 구배는 승화 프론트에서의 온도(T_i)를 산출하기 위해 열 전도의 푸리에 법칙을 통해 보상되었다. 더욱이, 온도 측정이 시스템에서 최고 온도를 가진 영역으로부터 취해지므로(바이알 + 제품), 제품에서 어디든 너무 높은 온도에 도달하는 것에 대한 보호 장치를 제공할 수 있다. 설명된 방법은 특정 제품의 연속적 냉동-건조 동안 동적 IR 히터 프로파일의 최적화에 유용하며 R_p에 대한 여러 개의 프로세스 파라미터의 영향을 평가하도록 허용할 것이다.

부록, 보다 상세한 수학 모델의 예

이 부록에서 정보는 단지 예이며, 본 발명은 이에 제한되지 않음에 유의해야 한다. "~해야 한다"와 같은 단어가 사용될 때, 이들 단어는 부록에 설명된 예에 제한된다.

승화 프론트에서의 온도 및 동적 안전 마진을 결정하는 것

이러한 대표적인 산출 기법은 컨테이너로 복사열을 공급하는 히터의 적용을 가정한다.

복사열은 방사 표면에 의해 공급된다. 방사기로부터 컨테이너로의 에너지 전달(J/s에서)은 스테판-볼츠만 법칙을 사용하여 산출될 수 있다:

스테판-볼츠만:

[1]

여기에서, e는 방사기의 방출 계수[-]이고, σ는 볼츠만 상수(5.6703×10^-8 W/(m²ㆍK⁴))이며 A는 방사 영역[m²]이다. F는 뷰팩터[-], 컨테이너에 의해 캡처된 방사선과 총 방출된 방사선 사이의 비이다. T_r[K] 및 T_c[K]는 각각 방사기 및 수신 표면의 절대 온도이다. Q[J/s]는 송신 전력이다. 뷰팩터는 방사기 및 컨테이너 양쪽 모두의 기하학적 구조에 의존적이다. 단순한 기하학적 구조에서, 뷰팩터는 분해적으로 결정될 수 있지만, 뷰팩터는 또한 광선추적을 갖는 시뮬레이션, 또는 몬테카를로 시뮬레이션에 의해 도출될 수 있다. 최적의 정확도를 위해, 유효 복사열이, 방사기의 알려진 설정을 사용하며 시간 경과에 따라서 승화하는 알려진 온도로 순수 얼음의 양을 측정하여, 교정되어야 한다. 이러한 방식으로, 공식 [1]에서의 상수, 즉 e, σ, A 및 F의 집합이 결정될 수 있다.

컨테이너 벽의 온도를 측정하고 방사기의 알려진 설정과 이것을 조합함으로써, 복사열 전달이 결정된다. 이러한 열은 컨테이너에서 제품의 얼음 결정의 승화를 구동하는 잠재 열로 변환된다. 초기 층 두께가 알려져 있으므로, 누적 열 전달은 건조 층, 즉 얼음 결정이 제거되는 층의 성장으로 이전될 수 있다. 얼음 결정을 포함하는 층의 두께는, 원래 층 두께로부터 건조 층 두께를 감함으로써, 동일하게 알려져 있다. 계면의 온도를 결정하고, 궁극적으로 승화 프론트에서의 온도를 알기 위해, 1-차원 형태에서의 푸리에 법칙이 사용된다:

푸리에 법칙: Q_c = -kA△T/L [2]

여기에서 k[W/(m.K]는 열 전도 슬래브의 재료의 열 전도율이고, A[m²]는 열 전도 슬래브의 면적이고, △T[K]는 슬래브의 두 개의 단부 사이에서의 온도차이며 L[m]은 슬래브의 길이이다. 음의 부호는 열이 높은 온도에서 낮은 온도로 흐름을 나타낸다. 컨테이너 재료의 열 전도율 및 얼음의 열 전도율이 알려져 있으므로, 승화 프론트에서 얼음의 온도는 복사열 전달이 전도성 열 전달과 동일하다는(Q_R = Q_C) 사실을 사용하여 결정될 수 있다. 대표적인 이유로, 산출은 두께 d_g 및 노출된 표면적 A_g의, k_g의 열 전도율을 가진 유리 컨테이너에 대해 예시된다.

- T_in,g = T_out,g - Q_c×d_g/k_gA_g [3]

- Q_c=Q_R이고, T_in,g = T_out,g - Q_R×d_g/k_gA_g [4]

T_out,g[K] 및 T_in,g[K]는 유리 컨테이너의 외부 및 내부 온도를 나타낸다.

- T_in,g = T_out,얼음 [5]

-

[6]

H_승화[J/kg]는 얼음에 대한 승화의 잠재열, ρ_얼음은 얼음의 밀도[kg/㎥]이고, A_얼음은 얼음의 표면적[m²]이며 d_얼음(t)은 시간 t[s]에서 얼음의 두께[m]이다.

- 그 후 T_{승화프론트}(t) = T_out,얼음 - Q_R×d_얼음(t)/(k_얼음A_얼음) [7]

이러한 방식으로, 승화 프론트에서의 온도는 항상 알려져 있다. 이것은 특히 승화 프로세스의 시작 시 중요하다. 승화 프론트에서의 온도는 다음의 공식을 통해 이러한 승화 프론트에서 수증기의 압력의 정보를 제공한다:

[8]

ρ_{승화프론트}는 토르(Torr)단위이다. Pa로 변환하기 위해, 다음의 관계가 사용될 수 있다:

[9]

ρ_{승화프론트}와 챔버에서의 부분 증기압 사이에서의 압력 차는 컨테이너 밖으로 이끌어지는 수증기 흐름을 결정한다. 이러한 흐름은 컨테이너의 개구를 통과할 것이다. 수증기의 속도는 사운드(쵸크 유동)의 속도에 도달함으로써 최대화되며, 이 상황에서, 컨테이너의 압력은 오를 것이며 이것은 승화 프론트에서 얼음의 온도의 제어되지 않은 상승 및 그러므로 유리 벽 가까이에서의 온도의 상승을 야기한다. 얼음의 용해는 바람직하지 않은 상황인 상기 위치에서 발생할 수 있다.

이러한 예로부터, 냉동 제품의 최대 온도가 T_out,얼음으로서 결정되며 유리 컨테이너 및 얼음의 계면에서 발생한다는 것이 또한 명백하다. 특정한 시간 후, 더 이상 얼음 결정을 포함하지 않는 층은 물질을 떠나기 위해 증기에 대한 저항으로서 동작할 것이다. 복사열의 양이 승화의 시작과 동일하다면, 승화 프론트에서의 압력은 증가하는 저항을 보상하기 위해 오를 필요가 있을 것이다. 이것은 결과적으로 승화 프론트에서의 온도 상승을 야기하며 그 다음에 유리-얼음 계면에서 증가된 온도를 이끌 것이다. 붕괴로 불리는, 구조의 손실이 발생할 것이다. 그러므로, 복사열의 양은 승화가 진행됨에 따라 감소되어야 한다.

승화의 시작 시, 쵸크 유동 조건이 회피되어야 하지만, 이 상황은 쉽게 발생하지 않을 것이며 그러므로 프로세스 설정에서 작은 안전 마진이 수용된다. 그럼에도 불구하고, 얼음-유리 계면에서의 온도는 T_crit를 초과하지 않을 것이다. 이 상황에서, 일반적으로 T_out,g = T_crit를 달성하기 위해 히터의 전력을 제어하는 것이 안전하다. 최대 건조 층 두께에서, 붕괴를 피하기 위한 경보이며 그러므로 물질 모두에 대해 T_crit 5℃ 아래에 머무르는 것이 필요하다. 이 예에서, 우리는 건조 층 두께와 안전 마진(SM) 사이의 선형 관계를 제안한다. 그러나 다른 기능이, 특정 물질에 의존하여, 구현될 수 있다. 따라서 공식에서:

[10]

승화의 시작 시, 유리의 외부 온도가 T_crit를 초과하지 않는다면, 어떤 안전 마진도 요구되지 않는다. 승화의 끝 가까이에서, 안전 마진은 5K에 도달한다. 1차 건조의 종료 시 잔여 수분의 상대적 레벨은 약 20%이다.

탈착 동안 안전 마진을 결정하는 것

탈착은 잔여 수분 레벨을 1 내지 3%로 감소시키기 위해 사용된다. 탈착 동안, 열은 이제 얼음 결정이 없는 물질로 공급된다. 그러므로, 온도는 얼음의 통상의 용해점 위로 올라갈 수 있다. 탈착 동안, 유리 같은 형태의 제품 및 첨가제에서 얼지 않은 물은 축출되어 이제 다공성 구조(얼음 결정이 있는 곳에 공동이 존재한다) 밖으로 흐르는 증기로 변환된다. 이러한 프로세스에 대한 정확한 세부사항은 아직 완전히 이해되지 않지만, 이 프로세스는 고온에서 가장 빠르다는 것이 알려져 있다. 그러므로, 탈착에서 물 분자는 주로 유리/제품 계면 가까이에서 빠져나갈 것이며, 여기에서 온도는 가장 높다. 이러한 계면의 온도는, 상기 설명된, 승화 프로세스와 마찬가지로 유사하게 결정된다. 문헌(문헌 1)에서, 탈착 동안 T_crit가 잔여 수분 레벨의 감소에 따라 올라간다는 것이 서술된다. 이것의 결과는, 잔여 수분에 의존하여, 처음에 유리의 온도가 건조 물질의 T_crit 훨씬 아래에 있어야 하며 점진적으로 이러한 안전 마진이 감소될 수 있다는 것이다. 이러한 잔여 수분(RM) 레벨은 문헌(문헌 2)에서 설명된 바와 같이 NIR 시스템에 의해 결정된다. 그 후, 안전 마진의 결정은 다음의 공식에 의해 설명될 수 있다:

[11]

여기에서 RM_실제 및 RM_최종은 각각 탈착 프로세스 동안의 잔여 수분율[%]이며 프로세스의 종료 시 잔여 수분율을 나타낸다. T_s[K]는 탈착 프로세스의 종료 시 수용 가능한 온도 마진이다. 이러한 온도는 컨테이너에서의 제품에 의존적이다.

공식[11]은 실제 잔여 수분 레벨 사이의 선형 관계를 나타내지만, 이차의 지수와 같은, 다른 관계를 적용함으로써 개선이 달성될 수 있다.

참조 문헌

Claims (16)

1. 냉동 제품을 유지하기 위한 공동(cavity)을 획정하는 컨테이너 벽을 가진 컨테이너(703)에 보관된 냉동 제품을 건조시키는 방법으로서, 상기 방법은 승화에 의해 건조시키는 방법 또는 탈착(desorption)에 의해 건조시키는 방법이고, 상기 방법은,
   a) 적어도 하나의 열 IR 카메라를 사용하여 컨테이너 벽의 적어도 일부분의 열 IR 이미지를 캡처하는 단계(1401);
   b) 이미지 프로세싱 모듈(702)을 사용하여, 상기 컨테이너 벽의 외부 표면 상에 위치된 복수의 포인트와 연관된 복수의 온도값을 결정함으로써 상기 열 IR 이미지를 프로세싱하는 단계(1402);
   c) 열 흐름을 모델링하며 상기 건조 프로세스의 진행을 모델링하는 수학 모델을 사용하여 상기 컨테이너에서 상기 제품의 최대 온도(Tprod_max)를 산출하는 단계(1403);
   d) 산출된 상기 제품의 최대 온도(Tprod_max) 및 온도 안전_마진(Tsm)에 기초하여 상기 컨테이너의 적어도 일부분에 공급된 전력의 양을 제어하는 단계;
   e) 단계 a) 내지 단계 d)를 적어도 한 번 반복하는 단계를 포함하는, 냉동 제품을 건조시키는 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 방법은,
   단계 d)에 앞서, 산출된 진행에 기초하여 상기 제품의 온도(Tprod)와 상기 제품에 관련된 미리 정의된 임계 온도(Tcrit) 사이에서의 온도차로서 온도 안전 마진(Tsm)을 결정하는(1404) 단계 f)를 더 포함하는, 냉동 제품을 건조시키는 방법.
3. 제2항에 있어서, 단계 f)는,
   - 상기 제품의 미리 결정된 함량;
   - 적어도 단계 b)에서 산출된 온도값의 서브세트;
   - 상기 컨테이너로 제공되거나 또는 상기 컨테이너에 의해 흡수된 열 에너지의 추정된 또는 산출된 누적량
   중 적어도 하나를 고려함으로써 상기 수학 모델을 사용하여 상기 온도 안전 마진(Tsm)을 산출하는 단계를 포함하는, 냉동 제품을 건조시키는 방법.
4. 제1항에 있어서,
   상기 컨테이너는 세로축(longitudinal axis)을 갖고 세로축 주위에서 회전되며 상기 세로축에 수직인 평면에서 실질적으로 원형 단면을 갖고;
   상기 수학 모델은 주로 상기 컨테이너 벽의 바깥쪽으로부터, 상기 컨테이너 벽을 통해, 그리고 여전히 얼음 결정을 함유하는 상기 제품의 일부분(Z1)을 통한 열 전달에 기초하는, 냉동 제품을 건조시키는 방법.
5. 제1항에 있어서,
   상기 건조시키는 방법은 승화 방법이며, 상기 수학 모델은 다음의 모델 A) 또는 B) 중 하나에 기초하는, 냉동 제품을 건조시키는 방법:
   A) 3개의 동심 원통 형태를 포함하는 몸체로 열 에너지를 공급하는 모델로서,
   a) 상기 컨테이너 재료에 의해 형성된 외부 원통(105);
   b) 상기 외부 원통(105)과 물리적으로 접촉하며 여전히 얼음 결정을 함유하는 냉동 제품을 포함하는 중간 원통(101);
   c) 실질적으로 얼음 결정이 없는 냉동 제품을 수용하는 내부 원통(103)을 포함하는, 상기 모델;
   또는
   B) 각각의 디스크가 3개의 동심 환상형 링(175, 171, 173)을 포함하는, 복수(N)의 적어도 2개의 디스크(176, 177)를 포함하는 몸체에 열 에너지를 공급하는 것에 기초한 모델로서,
   a) 상기 컨테이너 재료에 의해 형성된 외부 링(175);
   b) 상기 외부 링(175)과 물리적으로 접촉하며 얼음 결정을 여전히 함유하는 냉동 제품을 포함하는 중간 링(171);
   c) 실질적으로 얼음 결정이 없는 냉동 제품을 수용하는 내부 링(173)을 포함하는, 상기 모델.
6. 제1항에 있어서,
   상기 건조시키는 방법은 탈착 방법이거나 또는 탈착 방법을 더 포함하며,
   상기 수학 모델은 다음의 모델 A) 또는 B) 중 하나에 기초하는, 냉동 제품을 건조시키는 방법:
   A) 3개의 동심 원통 형태를 포함하는 몸체로 열 에너지를 공급하는 모델로서,
   a) 상기 컨테이너 재료에 의해 형성된 외부 원통(105);
   b) 상기 외부 원통과 물리적으로 접촉하고, 실질적으로 얼음 결정이 없으며, 실질적으로 수분 함량이 없는 제품을 포함하는 중간 원통(101);
   c) 실질적으로 얼음 결정이 없지만 여전히 수분 함량을 함유하는 제품을 수용하는 내부 원통(103)을 포함하는, 상기 모델;
   또는
   B) 각각의 디스크가 3개의 동심 환상형 링을 포함하는, 복수(N)의 적어도 2개의 디스크(176, 177)를 포함하는 몸체로 열 에너지를 공급하는 모델로서,
   a) 상기 컨테이너 재료에 의해 형성된 외부 링(175);
   b) 상기 외부 링(175)과 물리적으로 접촉하며 실질적으로 얼음 결정이 없고, 실질적으로 수분 함량이 없는 제품을 포함하는 중간 링(171);
   c) 실질적으로 얼음 결정이 없지만 여전히 수분 함량을 함유하는 제품을 수용하는 내부 링(173)을 포함하는, 상기 모델.
7. 제1항에 있어서,
   상기 컨테이너는 상기 컨테이너의 높이의 적어도 일부분에 걸쳐 원통 형태 또는 원뿔 형태 또는 원뿔대 형태 또는 포물면 형태 또는 잘린 포물면 형태(221)를 가진 측벽 부분을 갖는, 냉동 제품을 건조시키는 방법.
8. 제1항에 있어서, 단계 d)는,
   i) 적어도 하나의 히터(705)에 공급된 전력의 양을 제어하는 동작;
   ii) 상기 적어도 하나의 히터(705)와 상기 컨테이너(703) 사이의 거리(dh)를 제어하는 동작;
   iii) 상기 적어도 하나의 히터와 상기 컨테이너 사이의 배향을 제어하는 동작;
   iv) 상기 적어도 하나의 히터 앞에 있는 상기 컨테이너의 노출 시간을 제어하는 동작;
   v) 상기 컨테이너의 병진 및/또는 회전 움직임을 제어하는 동작
   중 하나 이상을 포함하는, 냉동 제품을 건조시키는 방법.
9. 제1항에 있어서, 단계 d)는 적어도 제1 히터(1803)에 제공된 전력의 제1 양을 제어함으로써 그리고 적어도 상기 컨테이너에 대해 상이한 위치에 위치된, 제2 히터(1804)에 제공된 전력의 제2 양을 제어함으로써 상기 컨테이너에 공급된 전력의 양을 제어하는 단계를 포함하는, 냉동 제품을 건조시키는 방법.
10. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 히터(도 8: 705)는 상기 컨테이너(703)에 대하여 이동 가능한, 냉동 제품을 건조시키는 방법.
11. 제5항에 있어서,
    단계 d)는 상기 수학 모델을 사용하여, 상기 중간 원통(101)에 또는 상기 중간 링(171)에 위치된 상기 제품의 적어도 하나의 포인트의 적어도 하나의 온도(Tprod)를 추정하거나 또는 산출하는 단계를 포함하며;
    상기 적어도 하나의 히터(705)를 제어하는 단계는 상기 제품의 온도(Tprod)가 임계 온도(Tcrit) 빼기 상기 안전 마진(Tsm) 이하이도록 상기 히터를 제어하는 단계를 포함하는, 냉동 제품을 건조시키는 방법.
12. 액체 제품을 냉동-건조시키는 방법으로서,
    g) 컨테이너를 제공하는 단계;
    h) 상기 컨테이너에 상기 액체 제품을 삽입하는 단계;
    k) 미리 정의된 속도로 세로축 주위에서 상기 컨테이너를 회전시키면서 상기 컨테이너에서 상기 제품을 냉동시키는 단계;
    - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 방법을 사용하여, 상기 제품으로부터 얼음 결정을 제거하기 위한 제1 건조 단계를 적용하거나, 또는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 방법을 사용하여, 상기 제품으로부터 수분 함량을 제거하기 위한 제2 건조 단계를 적용하거나, 또는 양쪽 모두를 적용하는 단계
    를 포함하는, 액체 제품을 냉동-건조시키는 방법.
13. 제12항에 있어서,
    단계 g)는 실질적으로 일정한 두께를 가지며 상기 컨테이너의 높이의 적어도 1/4에 걸쳐 실질적으로 포물면 형태 또는 잘린 포물면 형태를 가진 측벽 부분(221)을 포함하는 컨테이너를 제공하는 단계를 포함하며;
    단계 k)는 상기 제품이 상기 측벽에 맞닿아 실질적으로 일정한 두께의 층을 형성하도록, 상기 포물면 형태의 곡률에 대응하는 선택된 미리 정의된 속도로 세로축 주위에서 상기 컨테이너를 회전시키면서 상기 컨테이너에서 상기 제품을 냉동시키는 단계를 포함하는, 액체 제품을 냉동-건조시키는 방법.
14. 냉동 제품을 유지하는 공동을 획정하는 컨테이너 벽을 가진 컨테이너(703)에 보관된 상기 제품을 건조시키기 위한 냉동-건조 장치(700)로서, 상기 장치(700)는 승화에 의해 그리고/또는 탈착에 의해 상기 제품을 건조시키기 위해 적응되고, 상기 장치는,
    a) 상기 컨테이너 벽의 적어도 일부분의 열 IR 이미지를 캡처하기 위한 열 IR 카메라(701);
    b) 상기 컨테이너 벽의 외부 표면 상에 위치된 복수의 포인트와 연관된 복수의 온도값을 산출함으로써 상기 열 IR 이미지를 프로세싱하기 위해 적응된 이미지 프로세싱 모듈(702);
    c) 상기 컨테이너 벽의 외부 표면의 적어도 일부분을 가열하기 위해 배열된 적어도 하나의 히터(705, H1, H);
    - 다음의 구성요소: 상기 적어도 하나의 히터(H1)에 전력을 공급하기 위한 수단, 상기 적어도 하나의 히터(H1)를 이동시키기 위한 수단(715), 상기 컨테이너(703)를 이동시키기 위한 수단(704) 중 적어도 하나;
    d) 제어기(713)로서, 반복적으로:
    * 열 흐름을 모델링하고 건조 프로세스의 진행을 모델링하는 수학 모델을 사용하여 상기 컨테이너에서 상기 제품의 온도(Tprod)를 산출하고;
    * 상기 컨테이너에서 상기 제품의 건조 프로세스의 진행 및 열 흐름을 모델링하는 수학 모델을 사용하여 온도 안전 마진(Tsm)을 산출하고;
    * 상기 제품의 온도(Tprod)와 상기 제품에 관련된 미리 정의된 임계 온도(Tcrit) 사이의 온도 안전 마진(Tsm)을 산출하고;
    * 상기 전력을 공급하기 위한 수단, 상기 적어도 하나의 히터를 이동시키기 위한 수단(715) 및 상기 컨테이너(703)를 이동시키기 위한 수단(704) 중 적어도 하나를 제어함으로써 상기 컨테이너(703)의 적어도 일부분에 공급된 전력의 양을 제어하기 위해 적응된, 상기 제어기(713)를 포함하는, 냉동-건조 장치.
15. 제14항에 따른 냉동-건조 장치(700) 및 상기 냉동-건조 장치에서의 사용에 적합한 컨테이너(2200)를 포함하는 부품 키트로서,
    상기 컨테이너(2200)는 세로축을 가지며, 냉동-건조될 제품을 유지하기 위한 공동을 획정하는 컨테이너 벽을 포함하고;
    상기 컨테이너 벽은 최하부 부분(2203) 및 적어도 하부 측면 부분(2201) 및 선택적으로 상부 측면 부분(2202)을 갖고;
    상기 하부 측면 부분(2201)은 높이의 적어도 일부분에 걸쳐 실질적으로 일정한 두께를 갖고;
    상기 세로축을 포함하는 평면에서 상기 하부 측면 부분(2201)의 단면은 적어도 실질적으로 포물면 형태 또는 잘린 포물면 형태를 획정하고;
    상기 세로축에 수직인 평면에서 상기 하부 측면 부분(2201)의 단면은 실질적으로 원형 형태를 갖는, 부품 키트.
16. 삭제

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