ES2268622T3 - Uso de antagonistas del receptor b2 de bradiquinina para el tratamiento de osteoartrosis. - Google Patents
Uso de antagonistas del receptor b2 de bradiquinina para el tratamiento de osteoartrosis. Download PDFInfo
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Abstract
Uso del compuesto de la fórmula I A¿B¿X¿E¿F¿K¿(D)¿TIC¿GM¿M¿F''¿I (I) seleccionado del grupo H¿(D)¿Arg¿Arg¿Pro¿Hyp¿Gly¿Thia¿Ser¿(D)¿Tic¿Oic¿Arg¿OH, H¿(D)¿Arg¿Arg¿Pro¿Pro¿Gly¿Thia¿Ser¿(D)¿Tic¿Oic¿Arg¿OH, H¿(D)¿Arg¿Arg¿Pro¿Hyp¿Gly¿Phe¿Ser¿(D)¿Tic¿Oic¿Arg¿OH, H¿(D)¿Arg¿Arg¿Hyp¿Pro¿Gly¿Phe¿Ser¿(D)¿Tic¿Oic¿Arg¿OH, y H¿(D)¿Arg¿Arg¿Pro¿Pro¿Gly¿Phe¿Ser¿(D)¿Tic¿Oic¿Arg¿OH para la producción de medicamentos para la profilaxis y terapia de osteoartrosis, es- pondilosis o condroporosis después de traumatismo articular o inmovilización relativa- mente larga de una articulación después de lesiones en el menisco o la rótula o roturas de ligamentos
Description
Uso de antagonistas del receptor B2 de
bradiquinina para el tratamiento de osteoartrosis.
La invención se refiere al uso de péptidos que
tienen acción antagonista de la bradiquinina para la producción de
productos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades
degenerativas de las articulaciones.
En las enfermedades degenerativas de las
articulaciones tales como la osteoartrosis, tiene lugar una
destrucción lentamente progresiva de la articulación, que está
causada en particular por la degradación proteolítica del colágeno
por las colagenasas. Las colagenasas pertenecen a la superfamilia de
las metaloproteinasas (MP) o metaloproteinasas de la matriz (MMPs).
Las MMPs son capaces de degradar el colágeno fibrilar y no fibrilar
y los proteoglicanos, todos los cuales son constituyentes
importantes de la matriz cartilaginosa. La MMP 3 está involucrada
en la degradación biológica de la matriz extracelular y se encuentra
en niveles incrementados en los pacientes con osteoartrosis, que es
por lo que se adscribe una particular importancia a la MMP 3 en la
degradación de la matriz de las articulaciones en la osteoartrosis
(Manicourt et al. (1994) Arthritis and Rheumatism 37:
1774-83).
La bradiquinina es un nonapéptido existente
naturalmente que tiene ciertos efectos farmacológicos que conducen
a inflamación y dolor. Péptidos que tienen acción antagonista de la
bradiquinina han sido ya descritos en la Patente Europea EP 0 370
453 B1. Se sabe adicionalmente que péptidos que tienen acción
antagonista de la bradiquinina pueden emplearse en el tratamiento
de la osteoartritis o la artritis reumatoide (AU 638 350). Las
osteoartritis y la artritis reumatoide son enfermedades de las
articulaciones que tienen fases inflamatorias severas en el curso
de la enfermedad. Lerner et al. (Arthritis and Rheumatism
(1987), 30, 530-540) comunican que, en el contexto
de la artritis reumatoide, la bradiquinina puede aumentar realmente
la resorción ósea, pero no estimula la degradación de la matriz
cartilaginosa propiamente dicha.
En el intento de encontrar compuestos activos
para el tratamiento de enfermedades degenerativas de las
articulaciones, se ha encontrado ahora que el péptido empleado de
acuerdo con la invención inhibe la liberación de MMPs tales como
MMP-3 (y MMP-1 y
MMP-13). Como resultado, la degradación de la matriz
puede inhibirse significativamente de modo más eficaz que solamente
por la inhibición de las MMPs propiamente dichas, que se han
liberado o formado ya en el tejido.
La invención se refiere por consiguiente al uso
del compuesto de la fórmula I
(I)A-B-X-E-F-K-(D)-TIC-GM-M-F'-I
para la producción de productos
farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades degenerativas de
las articulaciones, en la cual
significan:
- A {}\hskip0,5cm a_{1})
- un átomo de hidrógeno, (C_{1}-C_{8})-alquilo, (C_{1}-C_{8})-alcanoílo, (C_{1}-C_{8})-alcoxicarbonilo o (C_{1}-C_{8})-alquilsulfonilo, en los cuales en cada caso 1, 2, ó 3 átomos de hidrógeno están reemplazados opcionalmente por 1, 2 ó 3 radicales idénticos o diferentes del grupo constituido por carboxilo, amino, (C_{1}-C_{4})-alquilo, (C_{1}-C_{4})-alquilamino, hidroxilo, (C_{1}-C_{3})-alcoxi, halógeno, di-(C_{1}-C_{4})-alquilamino, carbamoílo, sulfamoílo, (C_{1}-C_{4})-alcoxicarbonilo, (C_{6}-C_{12})-arilo y (C_{6}-C_{12})-aril-(C_{1}-C_{5})-alquilo,
- \quad
- o en la cual en cada caso 1 átomo de hidrógeno está reemplazado opcionalmente por un radical del grupo constituido por (C_{3}-C_{8})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{4})-alquilsulfonilo, (C_{1}-C_{4})-alquilsulfinilo, (C_{6}-C_{12})-aril-(C_{1}-C_{4})-alquilsulfonilo, (C_{6}-C_{12})-aril-(C_{1}-C_{4})-alquilsulfinilo, (C_{6}-C_{12})-ariloxi, (C_{3}-C_{9})-heteroarilo y (C_{3}-C_{9})-heteroariloxi y 1 ó 2 átomos de hidrógeno están reemplazados por 1 ó 2 radicales idénticos o diferentes del grupo constituido por carboxilo, amino, (C_{1}-C_{4})-alquilamino, hidroxilo, (C_{1}-C_{4})-alcoxi, halógeno, di-(C_{1}-C_{4})-alquilamino, carbamoílo, sulfamoílo, (C_{1}-C_{4})-alquiloxicarbonilo, (C_{6}-C_{12})-arilo y (C_{6}-C_{12})-aril-(C_{1}-C_{5})-alquilo,
- a_{2})
- (C_{3}-C_{8})-cicloalquilo, carbamoílo,
- que puede estar sustituido opcionalmente en el nitrógeno con (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{6}-C_{12})-arilo,
- \quad
- (C_{6}-C_{12})-arilo, (C_{6}-C_{12})-ariloílo, (C_{6}-C_{12})-aril-sulfonilo o (C_{3}-C_{9})-heteroarilo o (C_{3}-C_{9})-heteroariloílo, donde en los radicales definidos en a_{1}) y a_{2}) heteroarilo, ariloílo, arilsulfonilo y heteroariloílo está sustituido opcionalmente en cada caso con 1, 2, 3, ó 4 radicales diferentes del grupo constituido por carboxilo, amino, nitro, hidroxilo, ciano, (C_{1}-C_{4})-alquilamino, (C_{1}-C_{4})-alquilo, (C_{1}-C_{4})-alcoxi, halógeno, di-(C_{1}-C_{4})-alquilamino, carbamoílo, sulfamoílo y (C_{1}-C_{4})-alcoxicarbonilo, o
- a_{3})
- un radical de la fórmula II,
IIR(1)
---
\delm{N}{\delm{\para}{R(2)}}---
\delm{C}{\delm{\para}{R(3)}}H ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---
- \quad
- donde
- R(1)
- se define como A en a_{1}) o a_{2}),
- R(2)
- significa un átomo de hidrógeno o metilo,
- R(3)
- un átomo de hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo, donde alquilo está insustituido o monosustituido con amino, amino sustituido, hidroxilo, carbamoílo, guanidino, guanidino sustituido, ureido, mercapto, metilmercapto, fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-nitrofenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, ftalimido, 4-imidazolilo, 3-indolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, o ciclohexilo,
- \quad
- donde amino sustituido es un resto -NH-A- y guanidino sustituido es un resto -NH-C(NH)-NH-A-, en los cuales A es como se define en a_{1}) o a_{2});
- B
- Arg, Lys, Orn, 2,4-diaminobutiroílo o un radical de L-homoarginina,
- donde en cada caso el grupo amino o guanidino de la cadena lateral puede estar sustituido con un A como se describe en a_{1}) o a_{2});
- X
- un compuesto de la fórmula IIIa o IIIb
\vskip1.000000\baselineskip
(IIIa)G'-G'-Gly
\vskip1.000000\baselineskip
(IIIb),G'-NH-(CH_{2})_{n}-CO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en las cuales G', independientemente uno de otro, es un radical de la fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
IV---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R(4)}}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R(5)}}H---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la cual R(4) y R(5), junto con los átomos que llevan éstos, forman un sistema heterocíclico de anillos mono-, bi- o tricíclico que tiene 2 a 15 átomos de C, y n es 2 a 8;
- E
- el radical de fenilalanina,
- que está sustituido eventualmente con halógeno en la posición 2, 3 ó 4 del anillo, o
- \quad
- tirosina, O-metiltirosina, 2-tienilalanina, 2-piridilalanina o naftilalanina;
- F,
- independientemente uno de otro, significa el radical de un aminoácido alifático o aromático neutro, ácido o básico,
- que puede estar sustituido en la cadena lateral,
- \quad
- o significa un enlace covalente;
- \quad
- (D)-Tic el radical de la fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- G
- significa G' o un enlace covalente;
- F'
- el radical de un aminoácido de carácter básico Arg o Lys en la forma L o D o un enlace covalente,
- \quad
- donde el grupo guanidino o grupo amino de la cadena lateral puede estar sustituido con A como se define en a_{1}) o a_{2}),
- \quad
- o un radical -NH-(CH_{2})_{n}- donde n es 2-8,
- \quad
- o un enlace covalente;
- I
- -OH, -NH_{2} o NHC_{2}H_{5};
- K
- el radical -NH-(CH_{2})_{x}-CO donde x es 1 a 4 o un enlace covalente;
- M
- se define como F,
así como sus sales fisiológicamente
tolerables.
Un objeto adicional de la invención es también
el uso de acuerdo con la invención del compuesto de la fórmula I,
en la cual significan:
- B
- Arg, Orn o Lys,
- donde el grupo guanidino o el grupo amino de la cadena lateral está insustituido o puede estar sustituido con (C_{1}-C_{8})-alcanoílo, (C_{7}-C_{13})-ariloílo, (C_{3}-C_{9})-heteroariloílo, (C_{1}-C_{8})-alquilsulfonilo o (C_{6}-C_{12})-arilsulfonilo, donde los radicales arilo, heteroarilo, ariloílo, arilsulfonilo y heteroariloílo pueden estar sustituidos como se describe arriba en a_{2}) por, eventualmente, 1, 2, 3 ó 4 radicales idénticos o diferentes;
- E
- fenilalanina, 2-clorofenilalanina, 3-clorofenilalanina, 2-fluorofenilalanina, 3-fluorofenilalanina, 4-fluorofenilalanina, tirosina, O-metiltirosina o \beta-(2-tienil)alanina;
- K
- un enlace covalente y
- M
- un enlace covalente.
La invención se refiere adicionalmente al uso de
acuerdo con la invención del compuesto de la fórmula I, en la cual
significan:
- A
- un átomo de hidrógeno, (D)- o (L)-H-Arg, (D)- o (L)-H-Lys o (D)- o (L)-H-Orn;
- B
- Arg, Orn o Lys,
- donde el grupo guanidino o el grupo amino de la cadena lateral puede estar sustituido con un átomo de hidrógeno, (C_{1}-C_{8})-alcanoílo, (C_{6}-C_{12})-ariloílo, (C_{3}-C_{9})-heteroariloílo, (C_{1}-C_{8})-alquilsulfonilo o (C_{6}-C_{12})-aril-sulfonilo, donde los radicales arilo, heteroarilo, ariloílo, arilsulfonilo y heteroariloílo pueden estar sustituidos opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 radicales idénticos o diferentes del grupo constituido por metilo, metoxi y halógeno;
- C
- Pro-Pro-Gly, Hyp-Pro-Gly o Pro-Hyp-Gly;
- E
- Phe o Thia;
- F
- Ser, Hser, Lys, Leu, Val, Nle, Ile, o Thr;
- K
- un enlace covalente,
- M
- un enlace covalente,
- G
- el radical de un sistema de anillos heterocíclico de la fórmula IV, seleccionado de los radicales de los heterociclos pirrolidina (A), piperidina (B), tetrahidroisoquinolina (C), cis- o trans-decahidroisoquinolina (D), cis-endo-octahidroindol (E), cis-exo-octahidroindol (E), trans-octahidroindol (E), cis-endo-, cis-exo-, trans-octahidrociclopentano[b]pirrol (F), o hidroxiprolina (V);
- F'
- Arg;
- I
- OH.
\newpage
La invención se refiere también al uso de
acuerdo con la invención de un compuesto de la fórmula I, que se
selecciona del grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
- H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH,
- H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH,
- H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH,
- H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH, y
- H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere también al uso de
acuerdo con la invención de
D-arginil-L-arginil-L-prolil-L-prolil-glicil-3-(2-tienil)-L-alanil-L-seril-(3R)-1,2,3,4-tetra-hidro-3-isoquinolinacarbonil-(2S,3aS,7aS)-octahidro-1H-indol-2-carbonil-L-arginina;
que se conoce también bajo el nombre HOE-140.
Debe entenderse que el término
"(C_{1}-C_{8})-alquilo"
significa radicales de hidrocarburos cuya cadena de carbonos es
lineal o ramificada y contiene 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo
terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo,
2,3-dimetilbutilo, heptilo, neohexilo u octilo.
Debe entenderse que el término "halógeno"
significa flúor, cloro, bromo o yodo.
Debe entenderse que el término
"(C_{3}-C_{8})-cicloalquilo"
significa radicales tales como restos que se derivan de monociclos
de 3 a 8 miembros tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
Debe entenderse que el término
"-(C_{6}-C_{12})-arilo"
significa radicales de hidrocarburos aromáticos que tienen 6 a 14
átomos de carbono en el anillo. Radicales
-(C_{6}-C_{12})-arilo son, por
ejemplo, fenilo, naftilo, por ejemplo 1-naftilo,
2-naftilo, bifenililo, por ejemplo
2-bifenililo, 3-bifenililo y
4-bifenililo, antrilo o fluorenilo. Los radicales
bifenililo, radicales naftilo y en particular radicales fenilo son
radicales arilo preferidos.
Debe entenderse que el término
"(C_{3}-C_{9})-heteroarilo"
significa radicales tales como acridinilo, azetidinilo,
bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo,
bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalinilo, carbazolilo,
4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo,
cinnolinilo, decahidroquinolilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
dihidrofuran[2,3-b]-tetrahidrofurano,
furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo,
1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo,
3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo,
isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo
(bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo,
naftiridinilo, octahidroisoquinolilo, oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo,
fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo,
fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo,
piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo,
piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo,
piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo,
piridotiofenilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo,
pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo,
quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo,
quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo,
6H-1,2,5-tia-diazinilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo,
tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo,
triazinilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo,
1,3,4-triazolilo y xantenilo.
Se prefieren piridilo, tal como
2-piridilo, 3-piridilo o
4-piridilo; pirrolilo, tal como
2-pirrolilo y 3-pirrolilo; furilo,
tal como 2-furilo y 3-furilo;
tiofenilo, tienilo, tal como 2-tienilo y
3-tienilo; imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, piridazinilo,
pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo,
benzotiofenilo, 1,3-benzodioxolilo, indazolilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, cromanilo, isocromanilo, cinnolinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, ftalazinilo, piridoimidazolilo, piridopiridinilo,
piridopirimidinilo, purinilo y pteridinilo.
Los péptidos empleados de acuerdo con la
invención se preparan como se describe en el documento EP 0 370 453
B1.
Teniendo en cuenta las propiedades
farmacológicas, los compuestos de acuerdo con la invención son
adecuados para la profilaxis y terapia selectivas de enfermedades
degenerativas de las articulaciones tales como osteoartrosis,
espondilosis o condroporosis después de traumatismo articular o
inmovilización relativamente larga de una articulación después de
lesiones en el menisco o la rótula o roturas de ligamentos. Debe
entenderse que el término "osteoartrosis" significa una
enfermedad que se desarrolla principalmente en conexión con una
disparidad entre el esfuerzo sobre y la capacidad de carga de los
componentes individuales de las articulaciones y de los tejidos
articulares, que está asociada con la destrucción creciente del
cartílago y que fundamentalmente no es inflamatoria. El deterioro
del cartílago articular, tal como desgaste, desmedulación y
hialinización, seguido por cambios reactivos en el hueso
subcondral, y asimismo cambios de cápsula, es prominente en la
patología.
El término "espondilosis" debe entenderse
significa una artrosis de los cuerpos vertebrales, caracterizándose
esta artrosis por una pérdida no inflamatoria de cartílago por los
huesos vertebrales y los discos intervertebrales.
La aplicación de los medicamentos de acuerdo con
la invención se puede efectuar por administración mediante
inhalación o transdérmica o por inyección subcutánea,
intraarticular, intraperitoneal o intravenosa. Se prefiere la
administración intraarticular o la aplicación tópica.
Formas de preparación sólidas o farmacéuticas
adecuadas son, por ejemplo, suspensiones, emulsiones, o soluciones
inyectables, así como preparados que tienen una liberación
prolongada del compuesto activo, en cuya preparación se utilizan
excipientes convencionales.
Preferiblemente, los preparados farmacéuticos se
preparan y administran en unidades de dosificación, conteniendo
cada unidad como constituyente activo una cierta dosis del compuesto
de la fórmula I de acuerdo con la invención. En el caso de
soluciones inyectables en forma de ampollas, esta dosis puede ser
hasta aproximadamente 300 mg, pero con preferencia es
aproximadamente 10 a 100 mg, y en el caso de soluciones inyectables
para tratamiento intraarticular hasta aproximadamente 300
microgramos, preferiblemente 100 microgramos.
Para el tratamiento de un paciente adulto,
dependiendo de la actividad del compuesto de acuerdo con la fórmula
I, están indicadas dosis diarias de aproximadamente 0,01 mg/kg a 10
mg/kg de compuesto activo en el caso de administración sistémica;
en el caso de la administración de soluciones inyectables están
indicadas dosis diarias de 0,001 mg/kg a 0,005 mg/kg de compuesto
activo; y en el caso de administración tópica o por inhalación,
están indicadas dosis diarias de 0,01 mg/kg a 5 mg/kg de compuesto
activo. Sin embargo, en ciertas circunstancias pueden ser
apropiadas también dosis diarias mayores o menores. La dosis diaria
se puede administrar sea por administración simple en forma de una
unidad de dosificación individual o bien en forma de varias unidades
de dosificación más pequeñas o por administración múltiple de dosis
subdivididas a intervalos específicos.
La invención se ilustra a continuación con ayuda
de ejemplos.
Las abreviaturas utilizadas para los aminoácidos
corresponden al código de tres letras habitual en la química de los
péptidos, como se describe en Europ. J. Biochem. 138, 9 (1984).
Otras abreviaturas utilizadas se enumeran a continuación.
- Oic
- octahidro-1-indol-2-carbonilo
- Thia
- 2-tienilalanilo
- Tic
- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilcarbonilo
HOE 140 se preparó como se describe en el
documento EP 0 370 453 B1.
Para el análisis de la acción modificadora de la
enfermedad de HOE140 en un modelo de cultivo celular concerniente a
cartílagos, se analizó la expresión de MMP 3 en la línea de células
de condrosarcoma SW1353 (ATCC: HTB 94). Para los experimentos, se
cultivaron las células SW1353 en condiciones estándar (37ºC, 5%
CO_{2}) en DMEM-Glutamax con 10% de suero de
ternero fetal (FCS) en frascos de cultivo de plástico. Después de
destripsinización de las células, se inocularon 50.000 células por
pocillo de una placa de fondo plano con 96 pocillos en medio sin
FCS y se preincubaron con el compuesto HOE140 en una incubadora.
Después de una hora, las células se estimularon por adición de
IL1-\beta humana (0,1 ng/ml, Roche) en un volumen
total de 300 \mul. Después de incubación durante 24 horas en
condiciones estándar, se retiró el sobrenadante del cultivo celular,
se centrifugó durante 5 minutos y se congeló a -20ºC hasta su
análisis ulterior. La expresión de MMP 3 en los sobrenadantes de
cultivo celular se analizó luego por medio de un sistema de ensayo
comercial de MMP 3 ELISA (Amersham) de acuerdo con las
instrucciones del fabricante. Paralelamente a esto, se llevó a cabo
un ensayo de citotoxicidad WST con las células restantes. Para
esto, se utilizó el sistema de ensayo comercial de Roche y la medida
se realizó de acuerdo con las instrucciones del protocolo del
fabricante.
La Tabla 1 siguiente muestra los resultados.
La bradiquinina aumenta la liberación de MMP 3
en más de 30%. Esta liberación incrementada de MMP 3 era inhibida
por HOE140 de una manera dependiente de la dosis.
Parámetros de estimulación | Liberación de MMP-3 | Valores relativos basados | |
en el valor inicial | |||
MW (DO450 nm) | SD | ||
Sin estimular | 93 | 20 | |
IL1\alpha (0,05 ng/ml) | 328 | 17 | 100 |
IL1\alpha + bradiquinina (0,1 \muM) | 433 | 32 | 132,0 |
IL1\alpha + bradiquinina (0,1 \muM) + | 458 | 50 | 139,6 |
0,05 \muM HOE140 | |||
IL1\alpha + bradiquinina (0,1 \muM) + 0,1 | 371 | 8 | 113,1 |
\muM HOE140 | |||
IL1\alpha + bradiquinina (0,1 \muM) + 0,5 | 309 | 18 | 94,2 |
\muM HOE140 | |||
IL1\alpha + bradiquinina (0,1 \muM) + 1 | 306 | 27 | 93,3 |
\muM HOE140 |
Claims (3)
1. Uso del compuesto de la fórmula I
(I)A-B-X-E-F-K-(D)-TIC-GM-M-F'-I
seleccionado del
grupo
- H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH,
- H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH,
- H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH,
- H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH, y
- H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH
para la producción de medicamentos
para la profilaxis y terapia de osteoartrosis, espondilosis o
condroporosis después de traumatismo articular o inmovilización
relativamente larga de una articulación después de lesiones en el
menisco o la rótula o roturas de
ligamentos.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque se emplea el compuesto
D-arginil-L-arginil-L-prolil-L-prolilglicil-3-(2-tienil)-L-alanil-L-seril-(3R)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinacarbonil-(2S,3aS,7aS)-octahi-
dro-1H-indol-2-carbonil-L-arginina.
dro-1H-indol-2-carbonil-L-arginina.
3. Uso del compuesto de la fórmula I de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado
porque la administración se lleva a cabo por inyección subcutánea,
intraarticular, intraperitoneal o intravenosa, o por administración
transdérmica.
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