ES2268622T3

ES2268622T3 - Uso de antagonistas del receptor b2 de bradiquinina para el tratamiento de osteoartrosis.

Info

Publication number: ES2268622T3
Application number: ES04704552T
Authority: ES
Inventors: Martin Michaelis; Karl Rudolphi
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2003-02-07
Filing date: 2004-01-23
Publication date: 2007-03-16
Anticipated expiration: 2024-01-23
Also published as: NO333903B1; AR043036A1; HK1085926A1; BRPI0407333A; ZA200505177B; DE502004001159D1; MA27618A1; RS20050565A; EP1594520A2; CN1747742A; ATE335500T1; CA2514152C; PL376605A1; CN1317029C; TW200505472A; IL169899A0; PL206412B1; CA2514152A1; JP2006516980A; AU2004210396A1

Abstract

Uso del compuesto de la fórmula I A¿B¿X¿E¿F¿K¿(D)¿TIC¿GM¿M¿F''¿I (I) seleccionado del grupo H¿(D)¿Arg¿Arg¿Pro¿Hyp¿Gly¿Thia¿Ser¿(D)¿Tic¿Oic¿Arg¿OH, H¿(D)¿Arg¿Arg¿Pro¿Pro¿Gly¿Thia¿Ser¿(D)¿Tic¿Oic¿Arg¿OH, H¿(D)¿Arg¿Arg¿Pro¿Hyp¿Gly¿Phe¿Ser¿(D)¿Tic¿Oic¿Arg¿OH, H¿(D)¿Arg¿Arg¿Hyp¿Pro¿Gly¿Phe¿Ser¿(D)¿Tic¿Oic¿Arg¿OH, y H¿(D)¿Arg¿Arg¿Pro¿Pro¿Gly¿Phe¿Ser¿(D)¿Tic¿Oic¿Arg¿OH para la producción de medicamentos para la profilaxis y terapia de osteoartrosis, es- pondilosis o condroporosis después de traumatismo articular o inmovilización relativa- mente larga de una articulación después de lesiones en el menisco o la rótula o roturas de ligamentos

Description

Uso de antagonistas del receptor B2 de bradiquinina para el tratamiento de osteoartrosis.

La invención se refiere al uso de péptidos que tienen acción antagonista de la bradiquinina para la producción de productos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades degenerativas de las articulaciones.

En las enfermedades degenerativas de las articulaciones tales como la osteoartrosis, tiene lugar una destrucción lentamente progresiva de la articulación, que está causada en particular por la degradación proteolítica del colágeno por las colagenasas. Las colagenasas pertenecen a la superfamilia de las metaloproteinasas (MP) o metaloproteinasas de la matriz (MMPs). Las MMPs son capaces de degradar el colágeno fibrilar y no fibrilar y los proteoglicanos, todos los cuales son constituyentes importantes de la matriz cartilaginosa. La MMP 3 está involucrada en la degradación biológica de la matriz extracelular y se encuentra en niveles incrementados en los pacientes con osteoartrosis, que es por lo que se adscribe una particular importancia a la MMP 3 en la degradación de la matriz de las articulaciones en la osteoartrosis (Manicourt et al. (1994) Arthritis and Rheumatism 37: 1774-83).

La bradiquinina es un nonapéptido existente naturalmente que tiene ciertos efectos farmacológicos que conducen a inflamación y dolor. Péptidos que tienen acción antagonista de la bradiquinina han sido ya descritos en la Patente Europea EP 0 370 453 B1. Se sabe adicionalmente que péptidos que tienen acción antagonista de la bradiquinina pueden emplearse en el tratamiento de la osteoartritis o la artritis reumatoide (AU 638 350). Las osteoartritis y la artritis reumatoide son enfermedades de las articulaciones que tienen fases inflamatorias severas en el curso de la enfermedad. Lerner et al. (Arthritis and Rheumatism (1987), 30, 530-540) comunican que, en el contexto de la artritis reumatoide, la bradiquinina puede aumentar realmente la resorción ósea, pero no estimula la degradación de la matriz cartilaginosa propiamente dicha.

En el intento de encontrar compuestos activos para el tratamiento de enfermedades degenerativas de las articulaciones, se ha encontrado ahora que el péptido empleado de acuerdo con la invención inhibe la liberación de MMPs tales como MMP-3 (y MMP-1 y MMP-13). Como resultado, la degradación de la matriz puede inhibirse significativamente de modo más eficaz que solamente por la inhibición de las MMPs propiamente dichas, que se han liberado o formado ya en el tejido.

La invención se refiere por consiguiente al uso del compuesto de la fórmula I

(I)A-B-X-E-F-K-(D)-TIC-GM-M-F'-I

para la producción de productos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades degenerativas de las articulaciones, en la cual significan:

A {}\hskip0,5cm a_{1}): un átomo de hidrógeno, (C_{1}-C_{8})-alquilo, (C_{1}-C_{8})-alcanoílo, (C_{1}-C_{8})-alcoxicarbonilo o (C_{1}-C_{8})-alquilsulfonilo, en los cuales en cada caso 1, 2, ó 3 átomos de hidrógeno están reemplazados opcionalmente por 1, 2 ó 3 radicales idénticos o diferentes del grupo constituido por carboxilo, amino, (C_{1}-C_{4})-alquilo, (C_{1}-C_{4})-alquilamino, hidroxilo, (C_{1}-C_{3})-alcoxi, halógeno, di-(C_{1}-C_{4})-alquilamino, carbamoílo, sulfamoílo, (C_{1}-C_{4})-alcoxicarbonilo, (C_{6}-C_{12})-arilo y (C_{6}-C_{12})-aril-(C_{1}-C_{5})-alquilo,

\quad: o en la cual en cada caso 1 átomo de hidrógeno está reemplazado opcionalmente por un radical del grupo constituido por (C_{3}-C_{8})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{4})-alquilsulfonilo, (C_{1}-C_{4})-alquilsulfinilo, (C_{6}-C_{12})-aril-(C_{1}-C_{4})-alquilsulfonilo, (C_{6}-C_{12})-aril-(C_{1}-C_{4})-alquilsulfinilo, (C_{6}-C_{12})-ariloxi, (C_{3}-C_{9})-heteroarilo y (C_{3}-C_{9})-heteroariloxi y 1 ó 2 átomos de hidrógeno están reemplazados por 1 ó 2 radicales idénticos o diferentes del grupo constituido por carboxilo, amino, (C_{1}-C_{4})-alquilamino, hidroxilo, (C_{1}-C_{4})-alcoxi, halógeno, di-(C_{1}-C_{4})-alquilamino, carbamoílo, sulfamoílo, (C_{1}-C_{4})-alquiloxicarbonilo, (C_{6}-C_{12})-arilo y (C_{6}-C_{12})-aril-(C_{1}-C_{5})-alquilo,

a_{2}): (C_{3}-C_{8})-cicloalquilo, carbamoílo,

: que puede estar sustituido opcionalmente en el nitrógeno con (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{6}-C_{12})-arilo,

\quad: (C_{6}-C_{12})-arilo, (C_{6}-C_{12})-ariloílo, (C_{6}-C_{12})-aril-sulfonilo o (C_{3}-C_{9})-heteroarilo o (C_{3}-C_{9})-heteroariloílo, donde en los radicales definidos en a_{1}) y a_{2}) heteroarilo, ariloílo, arilsulfonilo y heteroariloílo está sustituido opcionalmente en cada caso con 1, 2, 3, ó 4 radicales diferentes del grupo constituido por carboxilo, amino, nitro, hidroxilo, ciano, (C_{1}-C_{4})-alquilamino, (C_{1}-C_{4})-alquilo, (C_{1}-C_{4})-alcoxi, halógeno, di-(C_{1}-C_{4})-alquilamino, carbamoílo, sulfamoílo y (C_{1}-C_{4})-alcoxicarbonilo, o

a_{3}): un radical de la fórmula II,

IIR(1) ---

\delm{N}{\delm{\para}{R(2)}}

---

\delm{C}{\delm{\para}{R(3)}}

H ---

\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}

---

\quad: donde

R(1): se define como A en a_{1}) o a_{2}),

R(2): significa un átomo de hidrógeno o metilo,

R(3): un átomo de hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo, donde alquilo está insustituido o monosustituido con amino, amino sustituido, hidroxilo, carbamoílo, guanidino, guanidino sustituido, ureido, mercapto, metilmercapto, fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-nitrofenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, ftalimido, 4-imidazolilo, 3-indolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, o ciclohexilo,

\quad: donde amino sustituido es un resto -NH-A- y guanidino sustituido es un resto -NH-C(NH)-NH-A-, en los cuales A es como se define en a_{1}) o a_{2});

B: Arg, Lys, Orn, 2,4-diaminobutiroílo o un radical de L-homoarginina,

: donde en cada caso el grupo amino o guanidino de la cadena lateral puede estar sustituido con un A como se describe en a_{1}) o a_{2});

X: un compuesto de la fórmula IIIa o IIIb

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(IIIa)G'-G'-Gly

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(IIIb),G'-NH-(CH_{2})_{n}-CO

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: en las cuales G', independientemente uno de otro, es un radical de la fórmula IV

\vskip1.000000\baselineskip

IV---

\uelm{N}{\uelm{\para}{R(4)}}

---

\uelm{C}{\uelm{\para}{R(5)}}

H---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: en la cual R(4) y R(5), junto con los átomos que llevan éstos, forman un sistema heterocíclico de anillos mono-, bi- o tricíclico que tiene 2 a 15 átomos de C, y n es 2 a 8;

E: el radical de fenilalanina,

: que está sustituido eventualmente con halógeno en la posición 2, 3 ó 4 del anillo, o

\quad: tirosina, O-metiltirosina, 2-tienilalanina, 2-piridilalanina o naftilalanina;

F,: independientemente uno de otro, significa el radical de un aminoácido alifático o aromático neutro, ácido o básico,

: que puede estar sustituido en la cadena lateral,

\quad: o significa un enlace covalente;

\quad: (D)-Tic el radical de la fórmula V

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1

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G: significa G' o un enlace covalente;

F': el radical de un aminoácido de carácter básico Arg o Lys en la forma L o D o un enlace covalente,

\quad: donde el grupo guanidino o grupo amino de la cadena lateral puede estar sustituido con A como se define en a_{1}) o a_{2}),

\quad: o un radical -NH-(CH_{2})_{n}- donde n es 2-8,

\quad: o un enlace covalente;

I: -OH, -NH_{2} o NHC_{2}H_{5};

K: el radical -NH-(CH_{2})_{x}-CO donde x es 1 a 4 o un enlace covalente;

M: se define como F,

así como sus sales fisiológicamente tolerables.

Un objeto adicional de la invención es también el uso de acuerdo con la invención del compuesto de la fórmula I, en la cual significan:

B: Arg, Orn o Lys,

: donde el grupo guanidino o el grupo amino de la cadena lateral está insustituido o puede estar sustituido con (C_{1}-C_{8})-alcanoílo, (C_{7}-C_{13})-ariloílo, (C_{3}-C_{9})-heteroariloílo, (C_{1}-C_{8})-alquilsulfonilo o (C_{6}-C_{12})-arilsulfonilo, donde los radicales arilo, heteroarilo, ariloílo, arilsulfonilo y heteroariloílo pueden estar sustituidos como se describe arriba en a_{2}) por, eventualmente, 1, 2, 3 ó 4 radicales idénticos o diferentes;

E: fenilalanina, 2-clorofenilalanina, 3-clorofenilalanina, 2-fluorofenilalanina, 3-fluorofenilalanina, 4-fluorofenilalanina, tirosina, O-metiltirosina o \beta-(2-tienil)alanina;

K: un enlace covalente y

M: un enlace covalente.

La invención se refiere adicionalmente al uso de acuerdo con la invención del compuesto de la fórmula I, en la cual significan:

A: un átomo de hidrógeno, (D)- o (L)-H-Arg, (D)- o (L)-H-Lys o (D)- o (L)-H-Orn;

B: Arg, Orn o Lys,

: donde el grupo guanidino o el grupo amino de la cadena lateral puede estar sustituido con un átomo de hidrógeno, (C_{1}-C_{8})-alcanoílo, (C_{6}-C_{12})-ariloílo, (C_{3}-C_{9})-heteroariloílo, (C_{1}-C_{8})-alquilsulfonilo o (C_{6}-C_{12})-aril-sulfonilo, donde los radicales arilo, heteroarilo, ariloílo, arilsulfonilo y heteroariloílo pueden estar sustituidos opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 radicales idénticos o diferentes del grupo constituido por metilo, metoxi y halógeno;

C: Pro-Pro-Gly, Hyp-Pro-Gly o Pro-Hyp-Gly;

E: Phe o Thia;

F: Ser, Hser, Lys, Leu, Val, Nle, Ile, o Thr;

K: un enlace covalente,

M: un enlace covalente,

G: el radical de un sistema de anillos heterocíclico de la fórmula IV, seleccionado de los radicales de los heterociclos pirrolidina (A), piperidina (B), tetrahidroisoquinolina (C), cis- o trans-decahidroisoquinolina (D), cis-endo-octahidroindol (E), cis-exo-octahidroindol (E), trans-octahidroindol (E), cis-endo-, cis-exo-, trans-octahidrociclopentano[b]pirrol (F), o hidroxiprolina (V);

F': Arg;

I: OH.

\newpage

La invención se refiere también al uso de acuerdo con la invención de un compuesto de la fórmula I, que se selecciona del grupo:

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: H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH,

: H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH,

: H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH,

: H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH, y

: H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH.

\vskip1.000000\baselineskip

La invención se refiere también al uso de acuerdo con la invención de D-arginil-L-arginil-L-prolil-L-prolil-glicil-3-(2-tienil)-L-alanil-L-seril-(3R)-1,2,3,4-tetra-hidro-3-isoquinolinacarbonil-(2S,3aS,7aS)-octahidro-1H-indol-2-carbonil-L-arginina; que se conoce también bajo el nombre HOE-140.

Debe entenderse que el término "(C_{1}-C_{8})-alquilo" significa radicales de hidrocarburos cuya cadena de carbonos es lineal o ramificada y contiene 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2,3-dimetilbutilo, heptilo, neohexilo u octilo.

Debe entenderse que el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.

Debe entenderse que el término "(C_{3}-C_{8})-cicloalquilo" significa radicales tales como restos que se derivan de monociclos de 3 a 8 miembros tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.

Debe entenderse que el término "-(C_{6}-C_{12})-arilo" significa radicales de hidrocarburos aromáticos que tienen 6 a 14 átomos de carbono en el anillo. Radicales -(C_{6}-C_{12})-arilo son, por ejemplo, fenilo, naftilo, por ejemplo 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, por ejemplo 2-bifenililo, 3-bifenililo y 4-bifenililo, antrilo o fluorenilo. Los radicales bifenililo, radicales naftilo y en particular radicales fenilo son radicales arilo preferidos.

Debe entenderse que el término "(C_{3}-C_{9})-heteroarilo" significa radicales tales como acridinilo, azetidinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuran[2,3-b]-tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tia-diazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.

Se prefieren piridilo, tal como 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo; pirrolilo, tal como 2-pirrolilo y 3-pirrolilo; furilo, tal como 2-furilo y 3-furilo; tiofenilo, tienilo, tal como 2-tienilo y 3-tienilo; imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, 1,3-benzodioxolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cromanilo, isocromanilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, piridoimidazolilo, piridopiridinilo, piridopirimidinilo, purinilo y pteridinilo.

Los péptidos empleados de acuerdo con la invención se preparan como se describe en el documento EP 0 370 453 B1.

Teniendo en cuenta las propiedades farmacológicas, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para la profilaxis y terapia selectivas de enfermedades degenerativas de las articulaciones tales como osteoartrosis, espondilosis o condroporosis después de traumatismo articular o inmovilización relativamente larga de una articulación después de lesiones en el menisco o la rótula o roturas de ligamentos. Debe entenderse que el término "osteoartrosis" significa una enfermedad que se desarrolla principalmente en conexión con una disparidad entre el esfuerzo sobre y la capacidad de carga de los componentes individuales de las articulaciones y de los tejidos articulares, que está asociada con la destrucción creciente del cartílago y que fundamentalmente no es inflamatoria. El deterioro del cartílago articular, tal como desgaste, desmedulación y hialinización, seguido por cambios reactivos en el hueso subcondral, y asimismo cambios de cápsula, es prominente en la patología.

El término "espondilosis" debe entenderse significa una artrosis de los cuerpos vertebrales, caracterizándose esta artrosis por una pérdida no inflamatoria de cartílago por los huesos vertebrales y los discos intervertebrales.

La aplicación de los medicamentos de acuerdo con la invención se puede efectuar por administración mediante inhalación o transdérmica o por inyección subcutánea, intraarticular, intraperitoneal o intravenosa. Se prefiere la administración intraarticular o la aplicación tópica.

Formas de preparación sólidas o farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, suspensiones, emulsiones, o soluciones inyectables, así como preparados que tienen una liberación prolongada del compuesto activo, en cuya preparación se utilizan excipientes convencionales.

Preferiblemente, los preparados farmacéuticos se preparan y administran en unidades de dosificación, conteniendo cada unidad como constituyente activo una cierta dosis del compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención. En el caso de soluciones inyectables en forma de ampollas, esta dosis puede ser hasta aproximadamente 300 mg, pero con preferencia es aproximadamente 10 a 100 mg, y en el caso de soluciones inyectables para tratamiento intraarticular hasta aproximadamente 300 microgramos, preferiblemente 100 microgramos.

Para el tratamiento de un paciente adulto, dependiendo de la actividad del compuesto de acuerdo con la fórmula I, están indicadas dosis diarias de aproximadamente 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de compuesto activo en el caso de administración sistémica; en el caso de la administración de soluciones inyectables están indicadas dosis diarias de 0,001 mg/kg a 0,005 mg/kg de compuesto activo; y en el caso de administración tópica o por inhalación, están indicadas dosis diarias de 0,01 mg/kg a 5 mg/kg de compuesto activo. Sin embargo, en ciertas circunstancias pueden ser apropiadas también dosis diarias mayores o menores. La dosis diaria se puede administrar sea por administración simple en forma de una unidad de dosificación individual o bien en forma de varias unidades de dosificación más pequeñas o por administración múltiple de dosis subdivididas a intervalos específicos.

La invención se ilustra a continuación con ayuda de ejemplos.

Las abreviaturas utilizadas para los aminoácidos corresponden al código de tres letras habitual en la química de los péptidos, como se describe en Europ. J. Biochem. 138, 9 (1984). Otras abreviaturas utilizadas se enumeran a continuación.

Oic: octahidro-1-indol-2-carbonilo

Thia: 2-tienilalanilo

Tic: 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilcarbonilo

HOE 140 se preparó como se describe en el documento EP 0 370 453 B1.

Ejemplos farmacológicos

Para el análisis de la acción modificadora de la enfermedad de HOE140 en un modelo de cultivo celular concerniente a cartílagos, se analizó la expresión de MMP 3 en la línea de células de condrosarcoma SW1353 (ATCC: HTB 94). Para los experimentos, se cultivaron las células SW1353 en condiciones estándar (37ºC, 5% CO_{2}) en DMEM-Glutamax con 10% de suero de ternero fetal (FCS) en frascos de cultivo de plástico. Después de destripsinización de las células, se inocularon 50.000 células por pocillo de una placa de fondo plano con 96 pocillos en medio sin FCS y se preincubaron con el compuesto HOE140 en una incubadora. Después de una hora, las células se estimularon por adición de IL1-\beta humana (0,1 ng/ml, Roche) en un volumen total de 300 \mul. Después de incubación durante 24 horas en condiciones estándar, se retiró el sobrenadante del cultivo celular, se centrifugó durante 5 minutos y se congeló a -20ºC hasta su análisis ulterior. La expresión de MMP 3 en los sobrenadantes de cultivo celular se analizó luego por medio de un sistema de ensayo comercial de MMP 3 ELISA (Amersham) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Paralelamente a esto, se llevó a cabo un ensayo de citotoxicidad WST con las células restantes. Para esto, se utilizó el sistema de ensayo comercial de Roche y la medida se realizó de acuerdo con las instrucciones del protocolo del fabricante.

La Tabla 1 siguiente muestra los resultados.

La bradiquinina aumenta la liberación de MMP 3 en más de 30%. Esta liberación incrementada de MMP 3 era inhibida por HOE140 de una manera dependiente de la dosis.

TABLA 1 Liberación de MMP-3 por las células SW

Parámetros de estimulación	Liberación de MMP-3	Valores relativos basados
		en el valor inicial
	MW (DO450 nm)	SD
Sin estimular	93	20
IL1\alpha (0,05 ng/ml)	328	17	100
IL1\alpha + bradiquinina (0,1 \muM)	433	32	132,0
IL1\alpha + bradiquinina (0,1 \muM) +	458	50	139,6
0,05 \muM HOE140
IL1\alpha + bradiquinina (0,1 \muM) + 0,1	371	8	113,1
\muM HOE140
IL1\alpha + bradiquinina (0,1 \muM) + 0,5	309	18	94,2
\muM HOE140
IL1\alpha + bradiquinina (0,1 \muM) + 1	306	27	93,3
\muM HOE140

Claims

1. Uso del compuesto de la fórmula I

(I)A-B-X-E-F-K-(D)-TIC-GM-M-F'-I

seleccionado del grupo

: H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH,

: H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH,

: H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH,

: H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH, y

: H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH

para la producción de medicamentos para la profilaxis y terapia de osteoartrosis, espondilosis o condroporosis después de traumatismo articular o inmovilización relativamente larga de una articulación después de lesiones en el menisco o la rótula o roturas de ligamentos.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea el compuesto D-arginil-L-arginil-L-prolil-L-prolilglicil-3-(2-tienil)-L-alanil-L-seril-(3R)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinacarbonil-(2S,3aS,7aS)-octahi-
dro-1H-indol-2-carbonil-L-arginina.

3. Uso del compuesto de la fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la administración se lleva a cabo por inyección subcutánea, intraarticular, intraperitoneal o intravenosa, o por administración transdérmica.