CN1317029C - 缓激肽－b2受体拮抗剂用于治疗骨关节病的用途 - Google Patents

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Abstract

具有缓激肽拮抗作用的肽适合用于制备药物，所述药物用于预防和治疗其发展与基质金属蛋白酶活性增加有关的疾病。这些疾病包括骨关节变性病例如骨关节炎、椎关节强直、关节创伤后的软骨疏松或者半月板或髌骨损伤或韧带断裂后的较长时间的关节固定。

Description

缓激肽-B2受体拮抗剂用于治疗骨关节病的用途
本发明涉及具有缓激肽拮抗作用的肽在制备治疗骨关节变性病的药物中的用途。
在骨关节变性病如骨关节病中，发生关节的缓慢进行性破坏，这特别是由胶原酶对胶原的蛋白降解引起的。胶原酶属于金属蛋白酶(MP)或基质金属蛋白酶(MMP)家族。MMP能够降解纤维性和非纤维性的胶原和蛋白聚糖，它们均是软骨基质的重要组份。MMP 3与胞外基质的生物降解有关，并且发现其在患有骨关节病的患者中水平升高，这就是为什么认为在骨关节病的关节基质降解中MMP 3特别重要(Manicourt等(1994)Arthritis andRheumatism 37：1774-83)。
缓激肽是天然存在的九肽，其具有一些可导致炎症和疼痛的药理学作用。在欧洲专利EP 0 370 453 B1中已经描述了具有缓激肽拮抗作用的肽。此外还已知具有缓激肽-拮抗作用的肽可用于治疗骨关节炎或类风湿性关节炎(AU 638 350)。骨关节炎和类风湿性关节炎是在疾病过程中具有严重炎性阶段的关节疾病。Lerner等(Arthritis and Rheumatism(1987)，30，530-540)报道称在类风湿性关节炎中缓激肽实际上可以增加骨吸收，但不刺激软骨基质本身的降解。
在旨在发现治疗骨关节变性病的活性化合物的尝试中，现已发现本发明所用的肽抑制MMP例如MMP-3(和MMP-1和MMP-13)的释放。因此，与仅仅通过抑制组织中已经释放或形成的MMP本身相比，可以更有效地显著抑制基质降解。
因此，本发明涉及式(I)化合物和其生理可耐受的盐在制备治疗骨关节变性病的药物中的用途：
            A-B-X-E-F-K-(D)-TIC-GM-M-F’-I  (I)
其中：
A a1)是氢原子、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷酰基、(C1-C8)-烷氧羰基或(C1-C8)-烷基磺酰基，其中在每种情况下，1、2或3个氢原子任选地被1、2或3个相同或不同的选自羧基、氨基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氨基、羟基、(C1-C3)-烷氧基、卤素、二-(C1-C4)-烷基氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(C1-C4)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳基和(C6-C12)-芳基-(C1-C5)-烷基的基团取代，
或者其中在每种情况下，1个氢原子任选地被选自(C3-C8)-环烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基磺酰基、(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C6-C12)-芳氧基、(C3-C9)-杂芳基和(C3-C9)-杂芳氧基的基团取代，且1或2个氢原子被1或2个相同或不同的选自羧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、二-(C1-C4)-烷基氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(C1-C4)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳基和(C6-C12)-芳基-(C1-C5)-烷基的基团取代，
a2)是(C3-C8)-环烷基、氨基甲酰基，
其可以任选地在氮上被(C1-C6)-烷基或(C6-C12)-芳基取代，(C6-C12)-芳基、(C6-C12)-芳酰基、(C6-C12)芳基磺酰基或(C3-C9)-杂芳基或(C3-C9)杂芳酰基，其中在a1)和a2)项下所定义的基团中，杂芳基、芳酰基、芳基磺酰基和杂芳酰基各自任选地被1、2、3或4个不同的选自羧基、氨基、硝基、羟基、氰基、(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、二-(C1-C4)-烷基氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基和(C1-C4)-烷氧羰基的基团取代，或者
a3)是式II的基团，
其中：
R(1)与a1)或a2)项下A的定义相同，
R(2)是氢原子或甲基，
R(3)是氢原子或(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被氨基、取代的氨基、羟基、氨基甲酰基、胍基、取代的胍基、脲基、巯基、甲硫基、苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、苯二酰亚氨基、4-咪唑基、3-吲哚基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基或环己基单取代，
其中取代的氨基是基团-NH-A-且取代的胍基是基团
-NH-C(NH)-NH-A-，其中A如a1)或a2)项下所定义；
是Arg、Lys、Orn、2，4-二氨基丁酰基或L-高精氨酸残基，
其中在每种情况下，侧链的氨基或胍基可以被a1)或a2)项下所述的A取代；
是式IIIa或IIIb的化合物：
            G’-G’-Gly  (IIIa)
           G’-NH-(CH2)n-CO  (IIIb)，
其中G’彼此独立地是式IV的基团：
Figure C20048000344900051
其中R(4)和R(5)与带有它们的原子一起是具有2-15个碳原子的杂环的单-、二-或三环环体系，且n是2-8；
是苯丙氨酸残基，
其任选地在2-、3-或4-环位置上被卤素取代，或者是酪氨酸、O-甲基酪氨酸、2-噻吩基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或萘基丙氨酸；
彼此独立地是中性、酸性或碱性脂肪族或芳族氨基酸残基，
其可以在侧链上被取代，
或者是共价键；
(D)-Tic是式V的基团：
G是G’或共价键；
F’是L或D形式的碱性氨基酸Arg或Lys的残基或共价键，
其中侧链的胍基或氨基可以被a1)或a2)项下所定义的A取代，
或者是基团-NH-(CH2)n-，其中n是2-8，
或者是共价键；
I是-OH、-NH2或NHC2H5；
K是其中x是1-4的基团-NH-(CH2)x-CO或共价键；
M与F的定义相同。
本发明的另一目的也是本发明的式I化合物的用途，其中：
B是Arg、Orn或Lys，
其中侧链的胍基或氨基是未取代的或可以被(C1-C8)-烷酰基、(C7-C13)-芳酰基、(C3-C9)-杂芳酰基、(C1-C8)-烷基磺酰基或(C6-C12)-芳基磺酰基取代，其中芳基、杂芳基、芳酰基、芳基磺酰基和杂芳酰基可以如以上a2)项下所述任选地被1、2、3或4个相同或不同的基团取代；
E是苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、2-氟苯丙氨酸、3-氟苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、酪氨酸、O-甲基酪氨酸或β-(2-噻吩基)丙氨酸；
K是共价键；且
M是共价键。
本发明还涉及本发明的式I化合物的用途，其中：
A是氢原子、(D)-或(L)-H-Arg、(D)-或(L)-H-Lys或(D)-或(L)-H-Orn；
B是Arg、Orn或Lys，
其中侧链的胍基或氨基可以被氢原子、(C1-C8)-烷酰基、(C6-C12)-芳酰基、(C3-C9)-杂芳酰基、(C1-C8)-烷基磺酰基或(C6-C12)-芳基磺酰基取代，其中芳基、杂芳基、芳酰基、芳基磺酰基和杂芳酰基可以任选地被1、2、3或4个相同或不同的选自甲基、甲氧基和卤素的基团取代；
C是Pro-Pro-Gly、Hyp-Pro-Gly或Pro-Hyp-Gly；
E是Phe或Thia；
F是Ser、Hser、Lys、Leu、Val、Nle、Ile或Thr；
K是共价键；
M是共价键；
G是式IV的杂环体系的残基，其选自杂环吡咯烷(A)、哌啶(B)、四氢异喹啉(C)、顺式-或反式-十氢异喹啉(D)、顺式-内式-八氢吲哚(E)、顺式-外式-八氢吲哚(E)、反式-八氢吲哚(E)、顺式-内式-、顺式-外式-、反式-八氢环戊烷并[b]吡咯(F)或羟脯氨酸(V)的残基；
F’是Arg；
I是OH。
本发明还涉及本发明的选自下组的式I化合物的用途：
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH，
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH，
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH，
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH和
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH。
本发明还涉及本发明的又被称为HOE 140的D-精氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰甘氨酰-3-(2-噻吩基)-L-丙氨酰-L-丝氨酰-(3R)-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羰基-(2S，3aS，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羰基-L-精氨酸的用途。
术语“(C1-C8)-烷基”应理解为意指烃基，该烃基的碳链是直链或支链的并且包含1-8个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、2，3-二甲基丁基、庚基、新己基或辛基。
术语“卤素”应理解为意指氟、氯、溴或碘。
术语“(C3-C8)-环烷基”应理解为意指衍生自3-或8-元单环的基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
术语“-(C6-C12)-芳基”应理解为意指在环中具有6-14个碳原子的芳族烃基。-(C6-C12)-芳基例如是苯基、萘基如1-萘基、2-萘基、联苯基如2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基、蒽基或芴基。联苯基、萘基和特别是苯基是优选的芳基。
术语“(C3-C9)-杂芳基”应理解为意指基团例如吖啶基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯丙唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异氮茚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异唑基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。
吡啶基例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、吡咯基例如2-吡咯基和3-吡咯基、呋喃基例如2-呋喃基和3-呋喃基、噻吩基、噻吩基例如2-噻吩基和3-噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、异氮茚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘌呤基和蝶啶基是优选的。
本发明所用的肽如EP 0 370 453 B1中所述进行制备。
由于其药理学性质，本发明的化合物适用于选择性预防和治疗骨关节变性病例如骨关节病、椎关节强直或者关节创伤之后或者半月板或髌骨损伤或韧带撕裂后较长时间的关节固定之后发生的软骨疏松。术语“骨关节病”应理解为意指其发生主要与各个关节组件和关节组织上的劳损和其负载能力之间的差异有关的疾病，其与软骨的损坏增加有关，主要是非炎性的。在病理学上明显的是关节软骨损伤如磨损、受限(demedullation)和玻璃样化、之后是软骨下骨的反应性改变以及被膜改变。术语“椎关节强直”应理解为意指一种椎体的关节病，这种关节病的特征是软骨从椎体和椎间盘的非炎性损失。
本发明的药物可以通过吸入或透皮途径或通过皮下、关节内、腹膜内或静脉内注射施用。优选关节内施用或局部应用。
合适的固体或药物制剂形式例如是混悬剂、乳剂或注射溶液以及可延长释放活性化合物的制剂，在它们的制备中使用常规赋形剂。
优选地，所述的药物制剂以剂量单位形式被制备和施用，每个单位包含作为活性成分的一定量的本发明的式I化合物。对于安瓿形式的注射溶液，该剂量可以高达约300mg，但优选约10-100mg，对于用于关节内治疗的注射溶液，该剂量可高达约300mg，优选100mg。
对于成人患者的治疗，根据式I化合物的活性，在全身施用的情况下，适用的日剂量是约0.01mg/kg至10mg/kg活性化合物，在以注射溶液形式施用的情况下，适用的日剂量是0.001mg/kg至0.005mg/kg活性化合物，在局部或吸入施用的情况下，适用的日剂量是0.01mg/kg至5mg/kg活性化合物。然而在特定情况下，更高或更低的日剂量可能也是合适的。日剂量可以通过以单个单位剂量或多个更小剂量单位的形式单次施用或通过以特定的时间间隔多次施用分剂量来给予。
以下用实施例来举例说明本发明。
所用的氨基酸的缩写相应于肽化学中常规的三字母代码，如Europ.J.Biochem.138，9(1984)中所述。所用的其它缩写在下面列出。
Oic         八氢-1H-吲哚-2-羰基
Thia        2-噻吩基丙氨酰
Tic         1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基羰基
HOE 140如EP 0 370 453 B1中所述进行制备。
药理学实施例
为了在与软骨相关的细胞培养模型中分析HOE 140的疾病-减轻作用，在软骨肉瘤细胞系SW1353(ATCC：HTB 94)中分析MMP3表达。对于实验，在塑料培养瓶中，于含有10％胎牛血清(FCS)的DMEM-Glutamax中在标准条件(37℃，5％CO2)中培养SW1353细胞。将细胞进行胰蛋白酶消化后，向96孔平底板的每个孔中接种在不含FCS的培养基中的50,000个细胞并在保温箱中与化合物HOE 140一起进行预培养。1小时后，通过加入人IL 1-β(0.1ng/ml，Roche)刺激细胞，总体积300μl。在标准条件下温育24小时后，取出细胞培养基上清液，离心5分钟并在-20℃冷冻直到进一步分析。然后用市售MMP3 ELISA试验系统(Amersham)按照生产商的说明分析细胞培养基上清液中的MMP3表达。与此平行用剩余的细胞进行WST细胞毒性试验。对于该试验，使用Roche的市售试验系统并且按照生产商的方法说明进行测定。
以下的表1给出了结果。
缓激肽增加MMP3释放超过30％。MMP3的这种释放增加以剂量依赖方式被HOE 140抑制。
表1 MMP-3从SW细胞的释放
  刺激参数   MMP-3释放 基于起始值的相对值
  A)MW(OD 450nm)   SD
  未刺激的   93   20
  1L1α(0.05ng/ml)   328   17   100
  1L1α+缓激肽(0.1μM)   433   32   132.0
  1L1α+缓激肽(0.1μM)+0.05μM HOE 140   458   50   139.6
  1L1α+缓激肽(0.1μM)+0.1μM HOE 140   371   8   113.1
  1L1α+缓激肽(0.1μM)+0.5μM HOE 140   309   18   94.2
  1L1α+缓激肽(0.1μM)+1μM HOE 140   306   27   93.3

Claims (3)

1.式(I)化合物在制备药物中的用途：
A-B-X-E-F-K-(D)-TIC-GM-M-F’-I    (I)
其中所述的式(I)化合物选自：
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH，
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH，
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH，
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH和
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH，所述药物用于预防和治疗骨关节病、椎关节强直、关节创伤之后或者半月板或髌骨损伤或韧带撕裂后较长时间的关节固定之后发生的软骨疏松。
2.权利要求1所述的用途，其中所用的化合物是D-精氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰甘氨酰-3-(2-噻吩基)-L-丙氨酰-L-丝氨酰-(3R)-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羰基-(2S，3aS，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羰基-L-精氨酸。
3.权利要求1或2所述的式(I)化合物的用途，其中通过皮下、关节内、腹膜内或静脉内注射或透皮途径进行施用。
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