NO333903B1 - Anvendelse av bradykinin-B2-reseptorantagonister for produksjon av farmasøytiske midler til bruk i behandling av osteoartrose - Google Patents

Anvendelse av bradykinin-B2-reseptorantagonister for produksjon av farmasøytiske midler til bruk i behandling av osteoartrose Download PDF

Info

Publication number
NO333903B1
NO333903B1 NO20054144A NO20054144A NO333903B1 NO 333903 B1 NO333903 B1 NO 333903B1 NO 20054144 A NO20054144 A NO 20054144A NO 20054144 A NO20054144 A NO 20054144A NO 333903 B1 NO333903 B1 NO 333903B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
osteoarthritis
treatment
bradykinin
compound
joint
Prior art date
Application number
NO20054144A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20054144L (no
Inventor
Karl Rudolphi
Martin Michaelis
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of NO20054144L publication Critical patent/NO20054144L/no
Publication of NO333903B1 publication Critical patent/NO333903B1/no

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08Peptides having 5 to 11 amino acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/043Kallidins; Bradykinins; Related peptides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Peptider med bradykinin antagonistiske virking egner seg for fremstilling av legemidler forprofilakse og behandling av sykdommer hvis utvikling er forbundet med en forøket aktivitet avmatriks- metalloproteinaser. Hertil hører sykdommer som degenerative leddsykdommer, eksempelvisosteoartrose, spondylose samt brusksvinn etter leddtraumer eller lengre inaktivitet av ledd etter meniskellerpatellaskader eller båndbrudd.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av peptider med bradykinin antagonistisk virkning for fremstilling av legemidler for behandling av degenerative leddsykdommer. De degenerative leddsykdommer, som osteoartrose, finner sted en langsom utviklende ødeleggelse av leddet, som spesielt er betinget ved den proteolytiske nedbrytningen av kollagen ved kollagenaser. Kollagenaser hører til superfamilien av metalloproteinase (MP) henholdsvis matriks-metalloproteinaser (MMPr). MMP'r er i stand til å nedbryte fibrillært og ikke-fibrillært kollagen samt proteoglykaner, som samtlige utgjør viktige bestanddeler av bruskmatriksen. MMP 3 deltar i den biologiske nedbrytningen av den ekstracellulære matriksen og finnes i forhøyede nivåer hos pasienter med osteoartrose, derfor tillegges MMP 3 en spesiell betydning ved nedbrytning av leddmatriksen ved osteoartrose (Manicourt et al. (1994), Arthritis og Rheumatism, 37:1774-83).
Bradykinin er et naturlig forekommende nonapeptid som oppgis ved noen farmakologiske egenskaper som fører til betennelser og smerter. Peptidet med bradykinin antagonistisk virkning er allerede beskrevet i Europeisk patent EP 0 370 453 Bl. Videre er det kjent at peptider med bradykinin antagonistisk virkning kan anvendes ved behandling av osteoartritt eller reumatoid artritt (AU 638 350). Osteoartritt og reumatoid artritt er leddsykdommer med sterke betennelsesfaser i sykdomsforløpet. I Lerner et al. (Arthritis og Rheumatism (1987), 30, 530-540) angis det at innenfor rammen av reumatoid artritt kan bradykinin riktignok forsterke benresopsjonen, men stimulerer imidlertid ikke selve nedbrytningen av bruskmatriksen.
I bestrebelsene på å finne virksomme forbindelser for behandling av degenerative leddsystemer er det nå funnet at det ifølge oppfinnelsen anvendte peptidet hemmer frigivelsen av MMP'r som MMP-3 (samt MMP-1 og MMP-13). Dermed kan matriksnedbrytningen hemmes vesentlig mer effektivt enn bare ved inhiberingen av allerede frigitte eller i vevet dannete MMP'er.
Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av forbindelsen med formel I
A-B-X-E-F-K-(D)-TIC-GM-M-F'-I (I)
valgt fra gruppen:
for produksjon av farmasøytiske midler for forebygging og behandling av osteoartrose, spondylose, kondroporose etter leddtraume eller relativ lang immobilisering av et ledd etter menisk eller patella skader eller istykkerrevne ligamenter.
Det er videre mulig å anvende forbindelsen av formel I.
A-B-X-E-F-K-(D)-TIC-GM-M-F'-I (I)
for fremstilling av legemidler for behandling av degenerative leddsykdommer, hvor i: A betyr
ai) Hydrogenatom, (Ci-Cg)-alkyl, (Ci-Cg)-alkanoyl, (Ci-Cg)-alkoksykarbonyl eller (Ci-Cg)-alkylsulfonyl, hvori i hvert tilfelle 1, 2 eller 3 hydrogenatomer eventuelt er erstattet med 1,2 eller 3 like eller forskjellige rester fra gruppen karboksy, amino, (Ci-C4)-alkyl, (Ci-C4)-alkylamino, hydroksy, (Ci-C3)-alkoksy, halogen, di-(Ci-C4)-alkylamino, karbamoyl, sulfamoyl, (Ci-C4)-alkoksykarbonyl, (C6-Ci2)-aryl og (C6-Ci2)-aryl-(Ci-C5)-alkyl,
eller hvor i hvert tilfelle et hydrogenatom eventuelt er erstattet med en rest fra gruppen (C3-Cg)-sykloalkyl, (Ci-C4)-alkylsulfonyl, (Ci-C4)-alkylsulfinyl, (C6-Ci2)-aryl-(Ci-C4)-alkylsulfonyl, (C6-Ci2)-aryl-(Ci-C4)-alkylsulfinyl, (C6-Ci2)-aryloksy, (C3-C9)-heteroaryl og (C3-C9)-heteroaryloksy og 1 eller 2 hydrogenatomer er erstattet med 1 eller 2 like eller forskjellige rester fra gruppen karboksy, amino, (Ci-C4)-alkylamino, hydroksy, (Ci-C4)-alkoksy, halogen, di-(Ci-C4)-alkylamino, karbamoyl, sulfamoyl, (C1-C4)-alkyloksykarbonyl, (C6-Ci2)-aryl og (C6-Ci2)-aryl-(Ci-C5)-alkyl,
a2) betyr (C3-Cg)-sykloalkyl, karbamoyl, som eventuelt kan være substituert på
nitrogen med (Ci-Ce)-alkyl eller (C6-Ci2)-aryl,
(C6-Ci2)-aryl, (C6-Ci2)-aryloyl, (C6-Ci2)-arylsulfonyl eller (C3-C9)-heteroaryl eller (C3-C9)-heteroaryloyl, hvorved i de under ai) og a2) definerte restene. Heteroaryl, aryloyl, arylsulfonyl og heteroaryloyl i hvert tilfelle eventuelt er substituert med 1,2, 3 eller 4 forskjellige rester fra gruppen karboksy, amino, nitro, hydroksy, cyano, (Ci-C4)-akylamino, (Ci-C4)-alkyl, (Ci-C4)-alkoksy, halogen, di-(Ci-C4)-alkylamino, karbamoyl, sulfamoyl og (Ci-C4)-alkoksy-karbonyl, eller
a3) betyr en rest der formel II,
hvori
R(l) er definert som A under ai) eller a2),
R(2) betyr hydrogenatom eller metyl,
R(3) betyr hydrogenatom eller (Ci-C6)-alkyl, hvorved alkyl er usubstituert eller er monosubstituert med amino, substituert amino, hydroksy, karbamoyl, guanidino, substituert guanidino, ureido, mercapto, metylmercapto, fenyl, 4-klorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-nitrofenyl, 4-metoksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, ftalimido, 4-imidazolyl, 3-indolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl eller sykloheksyl monosubstituert,
hvorved substituert amino står for en rest-NH-A- og substituert guanidino står
for en rest-NH-C(NH)-NH-A, hvori A er som definert under ai) eller a2);
B betyr Arg, Lys, Orn, 2,4-diaminobutyroyl eller en L-homoargininrest,
hvorved et hvert tilfelle amino- eller guanidinogruppen av sidekjeden kan være
substituert med en A som beskrevet under ai) eller a2);
X er en forbindelse med formel Illa eller Illb
hvor G' er uavhengig av hverandre er en rest med formel IV
hvor i R(4) og R(5) sammen med atomene som bærer disse danner et heterosyklysk mono-, bi- eller trisykliske ringsystem med 2 til 15 C-atomer og n er 2 til 8;
E betyr resten av fenylalanin;
Som eventuelt er substituert med halogen i 2-, 3- eller 4-ringstillingen eller, betyr tyrosin, O-metyltyrosin, 2-tienylalanin, 2-pyridylalanin eller naftylalanin;
F betyr uavhengig av hverandre resten av en nøytral, sur eller basisk, alifatisk eller aromatisk aminosyre som kan være substituert i sidekjeden, eller betyr en
kovalent binding;
(D)-Tic betyr resten av formel V
G betyr G' eller en kovalent binding;
F' betyr resten av en basisk aminosyre Arg eller Lys i L- eller D-formen eller en kovalent binding,
hvorved guanidinogruppen eller aminogruppen av sidekjeden kan være substituert med A som definert under ai) eller a2),
eller betyr en rest-NH-(CH2)nmed n lik 2 - 8,
eller betyr en kovalent binding:
I betyr -OH,-NH2eller NHC2H5;
K betyr resten -NH-(CH2)x-CO med x lik 1 til 4 eller en kovalent binding;
M er definert som F,
Samtidig fysiologisk godtakbare salter.
En ytterligere anvendelse kan være forbindelsen for formel I, hvori:
B Arg, Orn eller Lys,
hvori guanidinogruppen eller aminogruppen av sidekjedene er usubstituert eller kan være substituert med (Ci-Cg)-alkanoyl, (C7-Ci3)-aryloyl, (C3-C9)-heteroaryloyl, (Ci-Cg)-alkylsulfonyl eller (C6-Ci2)-arylsulfonyl, hvori aryl-, heteroaryl-, aryloyl, arylsulfonyl- og heteroaryloylrestene kan være substituert som beskrevet ovenfor under a2) med eventuelt 1, 2, 3 eller 4 like eller
forskjellige rester;
E betyr fenylalanin, 2-klorfenylalanin, 3-klorfenylalanin, 2-fluorfenylalanin, 3-fluorfenylalanin, 4-fluorfenylalanin, tyrosin, O-metylltyrosin eller P-(2-thienyl)-alanin;
K betyr en kovalent binding og
M er en kovalent binding.
En mulig videre anvendelsen av forbindelsen med
formel I kan være, hvori
A betyr hydrogen, (D)-eller (L)-H-Arg, (D)-eller (L)-H-Lys eller (D)- eller (L)-H-Orn:
B betyr Arg, Orn eller Lys,
hvori guanidingruppen eller aminogruppen av sidekjeden kan være substituert med hydrogen, (Ci-Cg)-alkanoyl, (C6-Ci2)-aryloyl, (C3-C9)-heteroaryloyl, (Ci-C8)-akylsulfonyl eller (C6-Ci2)-arylsulfonyl hvorved aryl, heteroaryl-, aryloyl, arylsulfonyl- og heteroaryloylrestene eventuelt kan være substituert med 1,2, 3 eller 4 like eller forskjellige rester for gruppen metyl, metoksy og
halogen;
C betyr Pro-Pro-Gly, Hyp-Pro-Gly eller Pro-Hyp-Gly;
E betyr Phe eller Thia;
F betyr Ser, Hser, Lys, Leu, Val, Nie, Ile eller Thr;
K betyr en kovalent binding,
M betyr en kovalent binding,
G betyr restene av et heterosyklisk ringsystemer av formel IV, valgt fra restene av heterosyklene pyrrolidin (A), piperidin (B), tetrahydroisochinolin (C), cis- eller trans-decahydroisochinolin (D), cis-endo-oktahydroindol (E), cis-exo-octahydroindol (E), trans-octahydroindol (E), cis-endo-, cis-exo-, trans-octahydrocyclopentano[b]pyrrol (F), eller hydroksyprolin (V);
F' betyr Arg;
I betyr OH.
Foreliggende oppfinnelse vedrører som nevnt over anvendelse av en av en forbindelse med formel I, som er kjennetegnet ved at den er valgt fra gruppen:
Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen ifølge oppfinnelsen av D-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-prolylglycyl-3-(2-thienyl)-L-alanyl-L-seryl-(3R)-l,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolinkarbonyl-(2S,3aS,7aS)-octahydro-lH-indol-2-karbonyl-L-arginin, som også er kjent under betegnelsen HOE140.
Under begrepet "(Ci-Cg)-alkyl" forstås hydrokarbonrester, hvis hydrokarbonkjede er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 8 karbonatomer, eksempelvis metyl, etyl, propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, tertiær-butyl, pentyl, iso-pentyl, neopentyl, heksyl, 2,3-dimetylbutyl, heptyl, neoheksyl eller oktyl.
Under begrepet "halogen" forstås fluor, klor, brom eller jod.
Under begrepet "(C3-Cg)-sykloalkyl" forstås rester som er avledet fra 3 til 8-leddete monosykluser som syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl eller sylooktyl.
Under begrepet „-(C6-Ci2)-aryl" forstås aromatiske karbonrester med 6 til 14 karbonatomer i ringen. -(C^-C^-arylrester er eksempelvis fenyl, naftyl, for eksempel 1-naftyl, 2-naftyl, bifenylyl, for eksempel 2-bifenylyl, 3-bifenylyl og 4-bifenylyl, antryl eller fluorenyl. Bifenylylrester, naftylrester og spesielt fenylrester er foretrukket arylrester.
Under begrepet "(C3-C9)-heteroaryl" forstås rester som akrydinyl, azetidinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoxazolyl, benztiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisotiazolyl, benzimidazalinyl, karbazolyl, 4aH-karbazolyl, karbolinyl, kromanyl, kromenyl, cinnolinyl, decahydrochinolinyl, 2H, 6H-l,5,2-ditiazinyl, dihydrofuran[2,3-b]-tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, lH-indazolyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, isobenzofuranyl, isokromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isochinolinyl (benzimidazolyl), isotiazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, naftyridinyl, oktahydroisochinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoxatiinyl, henoxazinyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyroazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazolyl, pyridoimidazolyl, pyridothiazolyl, pyridothiophenyl, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizinyl, chinoxalinyl, chinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-tiadazinyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, tianthrenyl, tiazolyl, tienyl, tienotiazolyl, tienooxazolyl, tienoimidazolyl, tiofenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl og xantenyl.
Foretrukket er pyridyl; som 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl; pyrrolyl; som 2-pyrrolyl og 3-pyrrolyl; furyl; som 2-furyl og 3-furyl; tiofenyl, tienyl; som 2-tienyl og 3-tienyl; imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tetrazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, 1,3-benzodioxolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, kromanyl, isokromanyl, cinnolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, pyridoimidazolyl, pyridopyridinyl, pyridopyirmidinyl, purinyl og pteridinyl.
De ifølge oppfinnelsen av peptidene fremstilles som beskrevet i EP 0 370 453 Bl.
På grunn av de farmakologiske egenskapene egner forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg derfor til selektiv profylakse og behandling av degenerative leddsykdommer som osteoartrose, spondylose og brusks vinn etter leddtraumer eller lengre ledduvirksomhet etter menisk- og patellaskader eller rissavbånd. Under begrepet "osteoartrose" forstås en sykdom som overveiende oppstår ved misforhold mellom belastning og belastbarhet av de enkelte leddandelene og leddvev, som er funnet med en tiltagende bruskødeleggelse og hvor det ikke er betennelseformig. I forgrunnen for patentologien står skader av leddbrusken som opprivning, demarkering eller hyalinisering, fulgt av reaktive forandringer av den subkondrale knokkelen samt kapselforandringer.
Under begrepet "spondylose" forstås en artrose av ryggradslegeme som er kjennetegnet ved et ikke betennelsesformig brusksvinn av ryggradslegeme og båndskiver.
Tilførsel av legemidler ifølge oppfinnelsen kan foregå ved inhalative eller transdermal tilførsel eller ved subkutan, intra-artikulær, intraperitonal eller intravenøs injeksjon. Foretrukket er den intra-artikulære eller tropiske tilførsel.
Egnede faste eller galenisk preparatformer er eksempelvis suspensjoner, emulsjoner eller injerserbare oppløsninger samt preparater med forlenget frigivelse av virksom stoff, ved viss fremstilling vanlige hjelpestoffer finner anvendelse.
Fortrinnsvis fremstilles og administreres de farmasøytiske preparatene i doseringsenheter, hvorved hver enhet som aktiv bestanddel i nåværende bestemt dose av forbindelsen med formel I ifølge oppfinnelsen. Ved injeksjonsoppløsninger i ampulleform kan denne dosen utgjøre inntil ca 300 mg, fortrinnsvis imidlertid ca 10 til 100 mg, ved injeksjonsoppløsningen for intraartikulærbar behandling inntil ca 300 mikrogram, fortrinnsvis 100 mikrogram.
For behandlingen av en voksen pasient er avhengig av virksomheten av forbindelsen med formel I, er dagsdoser fra ca 0,01 mg/kg til 10 mg/kg virksom stoff ved systemisk tilførsel egnet, ved tilførsel av injeksjonsoppløsning er dagsdoser på 0,001 mg/kg til 0,005 mg/kg virksom stoff egnede og de topisk eller inhalativ tilførsel er dagsdoser fra 0,01 mg/kg til 5 mg/kg virksom stoff egnede. I visse tilfeller kan imidlertid også høyere eller lavere dagsdoser være egnede. Administreringen av dagsdosen kan foregå så vel ved engangstilførsel i form av en enkel doseringsenhet eller ved flere mindre doseringsenheter, som også ved flere gangers tilførsel av optiske doser i bestemte intervaller.
I det følgende belyses oppfinnelsen nærmere ved hjelp av eksempler.
De for aminosyrene anvendte forkortelsene tilfører de i peptidkjemien vanlige trebokstavkodene som er beskrevet i Europ. J. Biochem. 138,9 (1984). Ytterligere anvendte forkortelser er angitt nedenfor.
HOE 140 her fremstilt som beskrevet i EP 0 370 453 Bl.
Farmakologiske eksempler
For analysen av den sykdomsmodifiserende virkningen av HOE 140 i en bruskrelevant cellekulturmodell ble en MMP3 ekspresjonen i kondrosakrom cellelinjen SW1353 (ATCC:HTB94) analysert. For forsøkene ble SW1353 celler dyrket under standardbetingelser (37°C, 5 % C02) i DMEM-glutamax med 10% føtal kalveserum (FKS) i virkningsflasker av plast. Etter avtrypsineringen av cellene ble 50.000 celler pr. brønn sådd ut i en 96 brønn flatbunnet plate i medium uten FKS og innkubert med forbindelsen HOE 140 i inkubator. Etter en time foregikk stimuleringen av cellene ved tilsetting av humant ILl-p(0,l ng/ml, Roche) i et samlet volum på 300 ul. Etter 24 timers innkubering under standardbetingelser ble cellekultursupernatanten tatt av, sentrifugert i 5 minutter og innfrosset ved -20°C inntil ytterligere analyse. Analysen av MMP3 ekspresjonen i cellekultursupernatantene foregikk så ved hjelp av et kommersielt MMP3 ELISA testsystem (Amersham) i henhold til fabrikantens angivelse. Parallelt med dette ble det med de gjenværende cellene gjennomført en dobbel WST-zytotoksisitetstest. For dette formålet ble det kommersielle testsystemet fra firmaet Roche anvendt og noe lignende ble gjennomført i henhold til angivelsene i fabrikantsprotokollen.
Den etterfølgende tabell 1 viser resultatene. Bradykinin fra høyere MMP3 frigivelsenen i mer enn 30 %. Denne forhøyede frigivelsen av MMP3 ble hemmet doseavhengig med HOE 140.

Claims (3)

1. Anvendelse av forbindelsen med formel I A-B-X-E-F-K-(D)-TIC-GM-M-F'-I (I) valgt fra gruppen:
for produksjon av farmasøytiske midler for forebygging og behandling av osteoartrose, spondylose, kondroporose etter leddtraume eller relativ lang immobilisering av et ledd etter menisk eller patella skader eller istykkerrevne ligamenter.
2. Anvendelse i følge krav 1, hvor forbindelsen D-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-prolylglycyl-3-(2-tienyl)-L-alanyl-L-seryl-(3R)-l,2,3,4-tetrahydro-3 isoquinolinkarbonyl-(2S,3aS,7aS)-oktahydro-lH-indol- 2-karbonyl-L-arginin benyttes.
3. Anvendelse av forbindelsen av formel I i følge kravene 1 eller 2, hvor administrasjonen utføres subkutant, intraartikulært, intraperitonealt eller intravenøs injeksjon eller transdermal administrering.
NO20054144A 2003-02-07 2005-09-06 Anvendelse av bradykinin-B2-reseptorantagonister for produksjon av farmasøytiske midler til bruk i behandling av osteoartrose NO333903B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10304994A DE10304994A1 (de) 2003-02-07 2003-02-07 Die Verwendung von Antagonisten des Bradykinin-B2 Rezeptors zur Behandlung von Osteoarthrose
PCT/EP2004/000550 WO2004069266A2 (de) 2003-02-07 2004-01-23 Die verwendung von antagonisten des bradykinin-b2 rezeptors zur behandlung von osteoarthrose

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20054144L NO20054144L (no) 2005-09-06
NO333903B1 true NO333903B1 (no) 2013-10-14

Family

ID=32797325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20054144A NO333903B1 (no) 2003-02-07 2005-09-06 Anvendelse av bradykinin-B2-reseptorantagonister for produksjon av farmasøytiske midler til bruk i behandling av osteoartrose

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP1594520B1 (no)
JP (1) JP2006516980A (no)
KR (1) KR20050105447A (no)
CN (1) CN1317029C (no)
AR (1) AR043036A1 (no)
AT (1) ATE335500T1 (no)
AU (1) AU2004210396A1 (no)
BR (1) BRPI0407333A (no)
CA (1) CA2514152C (no)
CO (1) CO5690613A2 (no)
CY (1) CY1105708T1 (no)
DE (2) DE10304994A1 (no)
DK (1) DK1594520T3 (no)
ES (1) ES2268622T3 (no)
HK (1) HK1085926A1 (no)
HR (1) HRP20050701B1 (no)
IL (1) IL169899A0 (no)
MA (1) MA27618A1 (no)
ME (1) MEP41008A (no)
MX (1) MXPA05007310A (no)
MY (1) MY135827A (no)
NO (1) NO333903B1 (no)
NZ (1) NZ541680A (no)
PE (1) PE20040939A1 (no)
PL (1) PL206412B1 (no)
PT (1) PT1594520E (no)
RS (1) RS51029B (no)
RU (1) RU2329057C2 (no)
TW (1) TW200505472A (no)
WO (1) WO2004069266A2 (no)
ZA (1) ZA200505177B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0710522D0 (en) * 2007-06-01 2007-07-11 Royal Veterinary College The Drug delivery system comprising matrix metalloproteinase inhibitors
IT1391236B1 (it) * 2008-07-11 2011-12-01 St Luso Farm D'italia Spa Composizioni farmaceutiche a base di antagonisti del recettore b2 delle chinine e corticosteroidi e loro uso

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE63490B1 (en) * 1988-11-24 1995-05-03 Hoechst Ag Peptides having bradykinin antagonist action
MX9100717A (es) * 1990-08-24 1992-04-01 Syntex Inc Antagonistas de la bradiquinina
FR2751650B1 (fr) * 1996-07-24 1998-10-09 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
CA2364178C (en) * 2000-12-05 2006-01-10 Yasuhiro Katsu N-benzenesulfonyl l-proline compounds as bradykinin antagonists
EP1496835A4 (en) * 2002-02-01 2006-10-18 Omeros Corp COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE SYSTEMIC SUPPRESSION OF CARTON DECOMPOSITION

Also Published As

Publication number Publication date
DK1594520T3 (da) 2006-12-11
HK1085926A1 (en) 2006-09-08
JP2006516980A (ja) 2006-07-13
HRP20050701A2 (en) 2006-09-30
EP1594520B1 (de) 2006-08-09
BRPI0407333A (pt) 2006-01-10
CN1747742A (zh) 2006-03-15
ZA200505177B (en) 2006-11-29
MA27618A1 (fr) 2005-11-01
TW200505472A (en) 2005-02-16
PL376605A1 (pl) 2006-01-09
NO20054144L (no) 2005-09-06
MEP41008A (en) 2011-02-10
AU2004210396A1 (en) 2004-08-19
CY1105708T1 (el) 2010-12-22
CO5690613A2 (es) 2006-10-31
DE502004001159D1 (de) 2006-09-21
WO2004069266A3 (de) 2004-09-30
DE10304994A1 (de) 2004-09-02
IL169899A0 (en) 2011-08-01
HRP20050701B1 (hr) 2014-01-03
PL206412B1 (pl) 2010-08-31
AR043036A1 (es) 2005-07-13
PE20040939A1 (es) 2005-01-17
PT1594520E (pt) 2006-11-30
CA2514152A1 (en) 2004-08-19
RS20050565A (en) 2007-09-21
RS51029B (sr) 2010-10-31
RU2005127862A (ru) 2006-01-27
MY135827A (en) 2008-07-31
ES2268622T3 (es) 2007-03-16
RU2329057C2 (ru) 2008-07-20
EP1594520A2 (de) 2005-11-16
CN1317029C (zh) 2007-05-23
ATE335500T1 (de) 2006-09-15
WO2004069266A2 (de) 2004-08-19
MXPA05007310A (es) 2005-09-30
CA2514152C (en) 2012-01-17
NZ541680A (en) 2009-07-31
KR20050105447A (ko) 2005-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Piepho Overview of the angiotensin-converting-enzyme inhibitors
CN101535336B (zh) 合成酞酰胺及其二聚体
US7517529B2 (en) Treatment of type I diabetes
AU619221B2 (en) Effective antagonists of the luteinizing hormone releasing hormone which release negligible histamine
ES2825076T3 (es) Composiciones farmacéuticas
PT92497B (pt) Processo para a preparacao de derivados de ureia de dipeptideos inibidores de enzimas, e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP2011102312A (ja) テトラペプチド類似体
ES2632553T3 (es) Novedosos agonistas de receptor tipo 2 de angiotensina (AT2) y sus usos
CN101094833A (zh) 四肽类似物
ES2268730T3 (es) Composiciones farmacologicas oftalmicas.
CN110869042A (zh) Y肽在制备降血压药物或保健品中的应用
JP6800372B2 (ja) 持続型パルミチン酸結合GnRH誘導体及びこれを含む薬剤学的組成物
NO333903B1 (no) Anvendelse av bradykinin-B2-reseptorantagonister for produksjon av farmasøytiske midler til bruk i behandling av osteoartrose
WO2024023535A1 (en) Peptide agonist
US20090023661A1 (en) Use of Antagonists of the Bradykinin B2 Receptor for the Treatment of Osteoarthrosis
KR102101339B1 (ko) 피부질환 예방 또는 치료용 조성물 및 제조방법
CN101987865B (zh) 含有乙内酰脲结构的促黄体生成素释放激素拮抗剂
CA2138933C (en) Use of bradykinin antagonists for the preparation of medicaments for the treatment of virus diseases
DK1794182T3 (en) RELATIONS modulates TRH-EFFECTS AND INHIBITS TRH DECOMPOSITION ENZYME
EP0850950A1 (en) Peptide derivatives
EP1740215B1 (en) Thiopeptides for drug delivery
Miller et al. Antihypertensive assessment of two new angiotensin‐converting enzyme (ACE) inhibitors: CGS 13945 and CGS 13934
PT84282B (pt) Processo para a preparacao de peptidos antagonistas da bradiquinina
CN105440104A (zh) 多肽及相关化合物的透皮给药系统

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees