EP1594520A2 - Die verwendung von antagonisten des bradykinin-b2 rezeptors zur behandlung von osteoarthrose - Google Patents

Die verwendung von antagonisten des bradykinin-b2 rezeptors zur behandlung von osteoarthrose

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EP1594520A2
EP1594520A2 EP04704552A EP04704552A EP1594520A2 EP 1594520 A2 EP1594520 A2 EP 1594520A2 EP 04704552 A EP04704552 A EP 04704552A EP 04704552 A EP04704552 A EP 04704552A EP 1594520 A2 EP1594520 A2 EP 1594520A2
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EP
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pro
formula
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Martin Michaelis
Karl Rudolphi
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to the use of peptides with bradykinin antagonist activity 5 for the preparation of medicaments for the treatment of degenerative joint diseases.
  • Collagenases belong to the superfamily of
  • MMPs metalloproteinases
  • MMPs matrix metalloproteinases
  • MMPs are able to break down fibrillar and non-fibrillar collagen as well as proteoglycans, all of which are important components of the cartilage matrix.
  • MMP 3 is involved in the biodegradation of the extracellular matrix and is found in elevated levels in patients with osteoarthrosis, which is why MMP 3 is of particular importance in the degradation of the joint matrix in the
  • Osteoarthrosis Manicourt et al., 1994, Arthritis and Rheumatism, 37: 1774-83).
  • Bradykinin is a naturally occurring nonapeptide that has some pharmacological effects that cause inflammation and pain. Peptides with bradykinin
  • bradykinin may enhance bone resorption, it does not stimulate the degradation of the cartilage matrix itself.
  • the peptide used in the invention inhibits the release of MMPs such as MP-3 (as well as MMP-1 and MMP-13).
  • MMPs such as MP-3 (as well as MMP-1 and MMP-13).
  • the matrix degradation can be inhibited much more effectively than by the inhibition of already released or tissue-formed MMPs themselves.
  • the invention therefore relates to the use of the compound of the formula I.
  • (C 6 -C 2 ) -Aryl and (C 6 -C 2 ) -Ary l- (-C -Cs) -a I ky I are replaced, a 2 ) (C 3 -C 8) -cycloalkyl, carbamoyl, optionally on nitrogen by (-CC) alkyl or (C6 -C 2 ) -aryl may be substituted, (C6 -C 2 ) -aryl, (C 6 -C 2 ) -aryloyl, (C 6 -C 2 ) -arylsulfonyl or (C 3 -Cg) heteroaryl or
  • (C3-C9) -Heteroaryloyl wherein in the under ai) and a 2) remains defined in each case heteroaryl, aryloyl, arylsulfonyl and Heteroaryloyl optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 different radicals from the series comprising carboxyl, amino, nitro, hydroxy , Cyano, (C 1 -C 4 ) -alkylamino, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, halogen, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, carbamoyl, sulfamoyl and (dG-alkoxycarbonyl are substituted, or a 3 ) a radical of the formula II,
  • R (2) is hydrogen or methyl
  • R (3) is hydrogen or (-CC) -alkyl, wherein alkyl is unsubstituted or substituted by amino, substituted amino, hydroxy, carbamoyl, guanidino, substituted guanidino, ureido, mercapto, methylmercapto, phenyl, 4-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 4 Nitrophenyl, 4-methoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, phthalimido, 4-imidazolyl,
  • substituted amino is a radical -NH-A- and substituted guanidino is a radical -NH-C (NH) -NH -A are in which A is as defined under a- ⁇ ) or a 2 );
  • B is Arg, Lys, Orn, 2,4-diaminobutyroyl or an L-homoarginine radical, where in each case the amino or the guanidino group of the side chain can be substituted by an A as described under ai) or a 2 );
  • X is a compound of the formula IIIa or IIIb
  • R (4) and R (5) together with the atoms carrying them are a heterocyclic mono-, bi- or tricyclic ring system having 2 to 15 C
  • E means the rest of phenylalanine which is optionally substituted by halogen in the 2, 3 or 4-ring position, or tyrosine, O-methyl tyrosine, 2-thienylalanine, 2-pyridylalanine or naphthylalanine;
  • F is independently the radical of a neutral, acidic or basic, aliphatic or aromatic amino acid which may be substituted in the side chain, or a covalent bond;
  • D -Tic the rest of formula V
  • F ' is the radical of a basic amino acid Arg or Lys in the L or D form or a covalent bond, where the guanidino group or amino group of the side chain can be substituted by A as defined under ai) or a 2 ), or a radical -NH - (CH 2 ) n- where n is 2 - 8, or a covalent bond means:
  • K is the radical -NH- (CH 2) ⁇ -CO with x equal to 1 to 4 or a covalent bond;
  • Another object of the invention is the inventive use of the compound of formula I in which B is Arg, Orn or Lys, wherein the guanidino group or the amino group of the side chain is unsubstituted or by (dC- alkanoyl, (C -C 3 ) -Aryloyl, (C3-C9) -
  • Heteroaryloyl, (Ci-C ⁇ J-alkylsulfonyl or (C6-C ⁇ 2 ) -Ary Isu Ifonyl may be substituted, wherein the aryl, heteroaryl, aryloyl, Arylsulfonyl- and Heteroaryloylreste as described above under a 2 ) may be substituted with optionally 1, 2, 3 or 4 identical or different radicals; E phenylalanine, 2-chlorophenylalanine, 3-chlorophenylalanine, 2-fluorophenylalanine,
  • K is a covalent bond
  • M is a covalent bond
  • the invention further relates to the use according to the invention of the compound of the formula I, in which
  • A is hydrogen, (D) - or (L) -H-Arg, (D) - or (L) -H-Lys or (D) - or (L) -H-Orn;
  • B is Arg, Orn or Lys, where the guanidino group or the amino group of the side chain by hydrogen atom, (d-CsJ alkanoyl, (C6-C ⁇ 2) -Aryloyl, (C3-C9) -Heteroaryloyl, (d-C8) -alkylsulfonyl or (C6-d2) -arylsulfonyl, wherein the aryl, heteroaryl, aryloxy, arylsulfonyl and heteroaryloyl groups may optionally be substituted by 1, 2, 3 or 4 identical or different radicals selected from methyl, methoxy and halo; Pro-Pro-Gly, Hyp-Pro-Gly or Pro-Hyp-Gly; E Phe
  • M is a covalent bond
  • G is the radical of a heterocyclic ring system of the formula IV selected from the radicals of the heterocycles pyrrolidine (A), piperidine (B), tetrahydroisoquinoline (C), cis- or trans-decahydroisoquinoline (D), cis-endo-octahydroindole (E), cis-exo-octahydroindole (E), trans-octahydroindole (E), cis-endo, cis-exo-, trans-octahydrocyclopentano [b] pyrrole (F), or hydroxyproline (V); P Arg; I oh.
  • the invention also relates to the use according to the invention of a compound of the formula I, which is selected from the group: H- (D) -Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser- (D) -Tic-Oic-Arg-OH, H- (D) -Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia- Ser- (D) -Tic-Oic-Arg-OH, H- (D) -Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser- (D) -Tic-Oic-Arg-OH, H- (D -Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser- (D) -Tic-Oic-Arg-OH and H- (D) -Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser- (D ) -Tic-0ic-Arg-OH.
  • a compound of the formula I which is selected from the group: H- (D) -Arg
  • the invention also relates to the use of
  • (C 1 -C 8) -alkyl is understood to mean hydrocarbon radicals whose
  • Carbon chain is straight-chain or branched and contains 1 to 8 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2,3-dimethylbutyl, Heptyl, neohexyl or octyl.
  • halogen is meant fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • C 1 -C 6 -cycloalkyl are meant residues which are from 3 to 8-membered
  • Monocycles such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl derived.
  • - (C -C - ⁇ - aryl) are meant aromatic carbon radicals with 6 to
  • aryl radicals are, for example, phenyl, naphthyl, for example
  • Biphenylyl radicals, naphthyl radicals and in particular phenyl radicals are preferred aryl radicals.
  • the term "C 1 -C 7 -heteroaryl” denotes radicals such as acridinyl, azetidinyl, benzimidazolyl,
  • Isochromanyl isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isoquinolinyl (benzimidazolyl), isothiazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3- Oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxathiinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, Purinyl, pyranyl, pyrazinyl,
  • pyridyl such as 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl
  • pyrrolyl such as 2-pyrrolyl and 3-pyrrolyl
  • furyl such as 2-furyl and 3-furyl
  • Thiophenyl, thienyl such as 2-thienyl and 3-thienyl
  • the peptides used according to the invention are prepared as described in EP 0370453 B1.
  • the compounds of the invention are suitable for the selective prophylaxis and therapy of degenerative joint diseases such as osteoarthrosis, spondylosis or cartilage shrinkage after joint trauma or prolonged joint rest position after meniscal or patella injuries or torn ligaments.
  • degenerative joint diseases such as osteoarthrosis, spondylosis or cartilage shrinkage after joint trauma or prolonged joint rest position after meniscal or patella injuries or torn ligaments.
  • osteoarthrosis is understood to mean a disease that arises predominantly in the case of a mismatch between the stress and load capacity of the individual joint parts and joint tissue, which is associated with an increasing cartilaginous destruction and is predominantly non-inflammatory , Demarcation or hyalinization, followed by reactive changes in the subchondral bone as well as capsular changes.
  • spondylosis is understood to mean arthrosis of the vertebral bodies, which is characterized by a noninflammatory loss of cartilage of the vertebral bodies and intervertebral discs.
  • the application of the medicaments according to the invention can be effected by inhalation or transdermal administration or by subcutaneous, intra-articular, intraperitoneal or intravenous injection. Preference is given to intra-articular or topical application.
  • Suitable solid or galenic forms of preparation are, for example, suspensions, emulsions or injectable solutions as well as preparations with protracted release of active ingredient, in the preparation of which customary auxiliaries are used.
  • the pharmaceutical preparations are prepared and administered in dosage units, each unit containing as active ingredient a specific dose of the compound of formula I according to the invention.
  • dosage units each unit containing as active ingredient a specific dose of the compound of formula I according to the invention.
  • this dose may be up to about 300 mg, but preferably about 10 to 100 mg, • in injection solutions for intra-articular treatment up to about 300 micrograms, preferably 100 micrograms.
  • daily doses of about 0.01 mg / kg to 10 mg / kg of active ingredient are indicated with systemic administration, in the administration of injection solutions daily doses of 0.001 mg / kg to 0.005 mg / kg of active ingredient indicated and in topical or inhalational administration daily doses of 0.01 mg / kg to 5 mg / kg of active ingredient are indicated.
  • higher or lower daily doses may be appropriate.
  • the administration of the daily dose can be carried out by single administration in the form of a single unit dose or several smaller dosage units as well as by multiple subdivided doses at specific intervals.
  • HOE 140 was prepared as described in EP 0370453 B1.
  • MMP3 expression was analyzed in the chondrosarcom cell line SW1353 (ATCC: HTB 94).
  • SW1353 cells were cultured under standard conditions (37 ° C., 5% CO 2) in DMEM glutamax with 10% fetal calf serum (FCS) in plastic culture bottles. After trypsinizing the cells, 50,000 cells per well of a 96-well flat-bottom plate were seeded in medium without FCS and preincubated with the compound HOE140 in the incubator.
  • the cells were stimulated by addition of human IL1- ⁇ (0.1 ng / ml, Roche) in a total volume of 300 ⁇ l. After 24 hours of incubation under standard conditions, the cell culture supernatant was removed, centrifuged for 5 minutes and frozen at -20 ° C until further analysis. The analysis of MMP3 expression in the cell culture supernatants is then carried out by means of a commercial MMP3 ELISA test system (Amersham) according to the manufacturer. In parallel, a WST cytotoxicity test was performed on the remaining cells. For this purpose, the commercial test system from Roche was used and the measurement was carried out according to the manufacturer's protocol.
  • human IL1- ⁇ 0.1 ng / ml, Roche
  • Bradykinin increases MMP3 release by more than 30%. This increased release of MMP 3 was dose-dependently inhibited with HOE140.

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Abstract

Peptide mit Bradykinin-antagonistischer Wirkung eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen beteiligt sind. Dazu gehören Erkrankungen wie degenerative Gelenkerkrankungen, beispielsweise Osteoarthrose, Spondylose sowie Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen.

Description

Die Verwendung von Antagonisten des Bradykinin-B2 Rezeptors zur Behandlung von Osteoarthrose
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Peptiden mit Bradykinin-antagonistischer Wirkung 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen.
In degenerativen Gelenkserkrankungen wie Osteoarthrose findet eine langsam fortschreitende Zerstörung des Gelenkes statt, die insbesondere durch den proteolytischen Abbau von Kollagen durch Kollagenasen bedingt ist. Kollagenasen gehören zur Superfamilie der
10 Metalloproteinasen (MP) bzw. Matrix-Metailoproteinasen (MMPs). MMPs sind fähig, fibrilläres und nicht-fibrilläres Kollagen sowie Proteoglycane abzubauen, die sämtlich wichtige Bestandteile der Knorpelmatrix darstellen. MMP 3 ist am biologischen Abbau der extrazellulären Matrix beteiligt und wird in erhöhten Spiegeln bei Patienten mit Osteoarthrose gefunden, weshalb MMP 3 eine besondere Bedeutung beim Abbau der Gelenkmatrix in der
15 Osteoarthrose zugesprochen wird (Manicourt et al. (1994), Arthritis and Rheumatism, 37:1774- 83).
Bradykinin ist ein natürlich vorkommendes Nonapeptid, das einige pharmakologische Effekte aufweist, die zu Entzündungen und Schmerzen führen. Peptide mit Bradykinin-
20 antagonistischer Wirkung werden bereits im Europäischen Patent EP 0 370 453 B1 beschrieben. Ferner ist bekannt, dass Peptide mit Bradykinin-antagonistischer Wirkung bei der Behandlung von Osteoarthritis oder rheumatoider Arthritis eingesetzt werden können (AU 638 350). Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis sind Gelenkerkrankungen mit starken entzündlichen Phasen im Krankheitsverlauf. In Lerner et al. (Arthritis and Rheumatism (1987),
25 30, 530 - 540) wird berichtet, dass im Rahmen von rheumatoider Arthritis Bradykinin zwar die Knochenresorption verstärken kann, jedoch den Abbau der Knorpelmatrix selbst nicht stimuliert.
In dem Bestreben, wirksame Verbindungen zur Behandlung von degenerativen 30 Gelenkserkrankungen zu finden, wurde nun gefunden, dass das erfindungsgemäß eingesetzte Peptid die Freisetzung von MMP's wie MP-3 (sowie MMP-1 und MMP-13) hemmt. Dadurch kann der Matrixabbau wesentlich effektiver gehemmt werden, als nur durch die Inhibition von bereits freigesetzter oder im Gewebe gebildeten MMP's selbst. Die Erfindung betrifft daher die Verwendung der Verbindung der Formel I
A-B-X-E-F-K-(D)-TIC-GM-M-F'-I (I) ' zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen, in welcher bedeuten:
A a-ι) Wasserstoffatom, (Ci-CβJ-Alkyl, (Oι-G3)-Alkanoyl, (Cι-Cs)-Alkoxycarbonyl oder (Cι-Cs)-Alkylsulfonyl, in welchen jeweils 1 , 2 oder 3 Wasserstoffatome gegebenenfalls durch 1, 2 oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der
Reihe Carboxy, Amino, (d-C )-Alkyl, (Cι-G})-Alkylamino, Hydroxy, (Oι-C3)-Alkoxy, Halogen, Di-(Cι-C4)-alkylamino, Carbamoyl, Sulfamoyl, (Cι-Ct)-Alkoxycarbonyl, (Cs-Cι )-Aryl und (C6-Cι2)-Aryl-(Cι-Cs)-alkyl ersetzt sind, oder in welchen jeweils 1 Wasserstoff atom gegebenenfalls durch einen Rest aus der Reihe (C3-C8)-Cycloalkyl, (CrC4)-Alkylsulfonyl, (CrC )-Alkylsulfinyl,
(C6-Ci2)-Aryl-(CrC )-alkylsulfonyl, (C6-Cι2)-Aryl-(CrC4)-alkylsulfinyl, (C6-Gι2)-Aryloxy, (C3-C9)-Heteroaryl und (C3-C9)-Heteroaryloxy und 1 oder 2 Wasserstoffatome durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Carboxy, Amino, (Cι-C4)-Alkylamino, Hydroxy, (Oι-Gι)-Alkoxy, Halogen, Di-(CrC4)-alkylamino, Carbamoyl, Sulfamoyl, (Oι-C )-Alkyloxycarbonyl,
(C6-Cι2)-Aryl und (C6-Cι2)-Ary l-(Cι -Cs)-a I ky I ersetzt sind, a2) (C3-C8)-Cycloalkyl, Carbamoyl, das gegebenenfalls am Stickstoff durch (Cι-Ce)-Alkyl oder (C6-Cι2)-Aryl substituiert sein kann, (C6-Cι2)-Aryl, (C6-Cι2)-Aryloyl, (C6-Cι2)-Arylsulfonyl oder (C3-Cg)-Heteroaryl oder
(C3-C9)-Heteroaryloyl, wobei in den unter ai) und a2) definierten Resten jeweils Heteroaryl, Aryloyl, Arylsulfonyl und Heteroaryloyl gegebenenfalls durch 1 , 2, 3 oder 4 verschiedene Reste aus der Reihe Carboxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Cyano, (CrC4)-Alkylamino, (CrCι)-Alkyl, (Oι-C4)-Alkoxy, Halogen, Di-(Oι-C4)-alkylamino, Carbamoyl, Sulfamoyl und (d-G -Alkoxycarbonyl substituiert sind, oder a3) einen Rest der Formel II,
R(1)-N-CH- C—
| I ιι II
1 ' O
R(2) R(3) wobei R(1) wie A unter a-ι) oder a2) definiert ist,
R(2) Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet,
R(3) Wasserstoffatom oder (Cι-Ce)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder durch Amino, substituiertes Amino, Hydroxy, Carbamoyl, Guanidino, substituiertes Guanidino, Ureido, Mercapto, Methylmercapto, Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, Phthalimido, 4-lmidazolyl,
3-lndolyl, 2-Thienyl, 3-ThienyI, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder Cyclohexyl monosubstituiert ist, wobei substituiertes Amino für einen Rest -NH-A- und substituiertes Guanidino für einen Rest -NH-C(NH)-NH-A stehen, in denen A wie unter a-ι) oder a2) definiert ist;
B Arg, Lys, Orn, 2,4-Diaminobutyroyl oder einen L-Homoargininrest, wobei jeweils die Amino- oder die Guanidinogruppe der Seitenkette durch ein A wie unter ai) oder a2) beschrieben substituiert sein kann; X eine Verbindung der Formel lila oder lllb
G'-G'-Gly (lila)
G'-NH-(CH2)n-CO (lllb),
worin G' unabhängige voneinander einem Rest der Formel IV
R(4) R(5) o
I II ιv
— N-CH- C—
worin R(4) und R(5) zusammen mit den diesen tragenden Atomen ein heterocyclisches mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem mit 2 bis 15 C-
Atomen bilden, und n 2 bis 8 ist; E den Rest von Phenylalanin bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen in der 2-, 3- oder 4-Ringposition substituiert ist, oder Tyrosin, O-Methyltyrosin, 2-Thienylalanin, 2-Pyridylalanin oder Naphthylalanin bedeutet; F unabhängig voneinander den Rest einer neutralen, sauren oder basischen, aliphatischen oder aromatischen Aminosäure bedeutet, die in der Seitenkette substituiert sein kann, oder eine kovalente Bindung bedeutet; (D)-Tic den Rest der Formel V
G G' bedeutet oder eine kovalente Bindung; F' den Rest einer basischen Aminosäure Arg oder Lys in der L- oder D-Form oder eine kovalente Bindung, wobei die Guanidinogruppe oder Aminogruppe der Seitenkette durch A wie unter ai) oder a2) definiert substituiert sein kann, oder einen Rest -NH-(CH2)n- mit n gleich 2 - 8, oder eine kovalente Bindung bedeutet:
I . -OH, -NH2 oder NHC2H5; K den Rest -NH-(CH2)χ-CO mit x gleich 1 bis 4 oder eine kovalente Bindung;
M wie F definiert, sowie deren physiologisch verträgliche Salze
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindung der Formel I, in welcher bedeuten: B Arg, Orn oder Lys, wobei die Guanidinogruppe oder die Aminogruppe der Seitenkette unsubstituiert ist oder durch (d-C- -Alkanoyl, (C -Cι3)-Aryloyl, (C3-C9)-
Heteroaryloyl, (Ci-CβJ-Alkylsulfonyl oder (C6-Cι2)-Ary Isu Ifonyl substituiert sein kann, wobei die Aryl-, Heteroaryl-, Aryloyl, Arylsulfonyl- und Heteroaryloylreste wie oben unter a2) beschrieben mit gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können; E Phenylalanin, 2-ChIorphenylalanin, 3-Chlorphenylalanin, 2-Fluorphenylalanin,
3-Fluorphenylalanin, 4-Fluorphenylalanin, Tyrosin, O-Methyltyrosin oder ß-{2- Thienyl)-alanin;
K eine kovalente Bindung und
M eine kovalente Bindung ist.
Die Erfindung betrifft ferner die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindung der Formel I, worin bedeuten:
A Wasserstoffatom, (D)- oder (L)-H-Arg, (D)- oder (L)-H-Lys oder (D)- oder (L)-H-Orn; B Arg, Orn oder Lys, wobei die Guanidinogruppe oder die Aminogruppe der Seitenkette durch Wasserstoffatom, (d-CsJ-Alkanoyl, (C6-Cι2)-Aryloyl, (C3-C9)-Heteroaryloyl, (d-C8)-Alkylsulfonyl oder (C6-d2)-Arylsulfonyl substituiert sein kann, wobei die Aryl, Heteroaryl-, AryloyU Arylsulfonyl- und Heteroaryloylreste gegebenenfalls mit 1, 2, 3 oder 4 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Methyl, Methoxy und Halogen substituiert sein können; C Pro-Pro-Gly, Hyp-Pro-Gly oder Pro-Hyp-Gly; E Phe oder Thia;
F Ser, Hser, Lys, Leu, Val, Nie, lle oder Thr;
K eine kovalente Bindung
M eine kovalente Bindung
G den Rest eines heterocyclischen Ringsystems der Formel IV, ausgewählt aus den Resten der Heterocyclen Pyrrolidin (A), Piperidin (B), Tetrahydroisochinolin (C), eis- oder trans-Decahydroisochinolin (D), cis-endo-Octahydroindol (E), cis-exo- Octahydroindol (E), trans-Octahydroindol (E), cis-endo-, cis-exo-, trans- Octahydrocyclopentano[b]pyrrol (F), oder Hydroxyprolin (V); P Arg; I OH.
Die Erfindung betrifft auch die erfindungsgemäße Verwendung von einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausgewählt ist aus der Gruppe: H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH, H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH, H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH, H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH und H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-0ic-Arg-OH.
Die Erfindung betrifft auch die erfindungsgemäße Verwendung von
D-Arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-prolylglycyl-3-(2-thienyl)-L-alanyl-L-seryl-(3R)-1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolincarbonyl-(2S,3aS,7aS)-octahydro-1H-indol-2-carbonyl-L-arginin; das auch unter der Bezeichnung HOE140 bekannt ist.
Unter dem Begriff "(C- -Cs)-Alkyl" werden Kohlenwasserstoff reste verstanden, deren
Kohlenstoff kette geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Iso-Propyl, Butyl, Iso-Butyl, tertiär-Butyl, Pentyl, Iso- Pentyl, Neopentyl, Hexyl, 2,3-Dimethylbutyl, Heptyl, Neohexyl oder Octyl. Unter dem Begriff "Halogen" wird Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden. Unter dem Begriff "^-CsKycloalkyl" werden Reste verstanden, die sich von 3- bis 8-gliedrige
Monocyclen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cylooctyl herleiten. Unter dem Begriff „-(C -C-^-Aryl" werden aromatische Kohlenstoffreste verstanden mit 6 bis
14 Kohlenstoffatomen im Ring. -(Cö-C^J-Aryl reste sind beispielsweise Phenyl, Naphthyl, zum
Beispiel 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl, zum Beispiel 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl und 4- Biphenylyl, Anthryl oder Fluorenyl. Biphenylylreste, Naphthylreste und insbesondere Phenylreste sind bevorzugte Arylreste. Unter dem Begriff „^-CgJ-Heteroaryl" werden Reste wie Acridinyl, Azetidinyl, Benzimidazolyl,
Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H, 6H-1 ,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuran[2,3-b]-tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1 H-Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-lndolyl, Isobenzofuranyl,
Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3- Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazolyl, Pyridoimidazolyl, Pyridothiazolyl, Pyridothiophenyl, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4- Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4- Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl und Xanthenyl verstanden.
Bevorzugt sind Pyridyl; wie 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl; Pyrrolyl; wie 2-Pyrrolyl und 3- Pyrrolyl; Furyl; wie 2-Furyl und 3-Furyl; Thiophenyl, Thienyl; wie 2-Thienyl und 3-Thienyl; Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, 1,3-Benzodioxolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chromanyl, Isochromanyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Pyridoimidazolyl, Pyridopyridinyl, Pyridopyrimidinyl, Purinyl und Pteridinyl.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Peptide werden wie in EP 0370453 B1 beschrieben hergestellt.
Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur selektiven Prophylaxe und Therapie von degenerative Gelenkerkrankungen wie Osteoarthrose, Spondylose oder Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen. Unter dem Begriff „Osteoarthrose" wird eine Erkrankung verstanden, die vorwiegend bei einem Missverhältnis zwischen Beanspruchung und Belastbarkeit der einzelnen Gelenkanteile und Gelenkgewebe entsteht, die mit einer zunehmenden Knorpeldestruktion verbunden ist und vorwiegend nicht entzündlich ist. Im Vordergrund der Pathologie stehen Schädigungen des Gelenkknorpels wie Auffaserung, Demarkierung oder Hyalinisierung, gefolgt von reaktiven Veränderungen des subchondralen Knochens sowie Kapselveränderungen. Unter dem Begriff „Spondylose" wird eine Arthrose der Wirbelkörper verstanden, die durch einen nicht entzündlichen Knorpelschwund der Wirbelkörper und Bandscheiben gekennzeichnet ist.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann durch inhalative oder transdermale Applikation oder durch subkutane, intra-artikuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion erfolgen. Bevorzugt ist die intra-artikuläre oder topische Applikation.
Geeignete feste oder galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Suspensionen, Emulsionen, oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel Verwendung finden.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I enthält. Bei Injektionslösungen in
Ampullenform, kann diese Dosis bis zu etwa 300 mg, vorzugsweise aber etwa 10 bis 100 mg, • bei Injektionslösungen für die intra-artikuläre Behandlung bis zu etwa 300 Mikrogramm, vorzugsweise 100 Mikrogramm, betragen.
Für die Behandlung eines erwachsenen Patienten sind je nach Wirksamkeit der Verbindung gemäß Formel I, Tagesdosen von etwa 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg Wirkstoff bei systemischer Applikation indiziert, bei der Applikation von Injektionslösungen sind Tagesdosen von 0,001 mg/kg bis 0,005 mg/kg Wirkstoff indiziert und bei topischer oder inhalativer Applikation sind Tagesdosen von 0,01 mg/kg bis 5 mg/kg Wirkstoff indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
Nachfolgend ist die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert. Die für die Aminosäuren verwendeten Abkürzungen entsprechen dem in der Peptidchemie üblichen drei Buchstaben-Code wie er in Europ. J. Biochem. 138, 9 (1984) beschrieben ist. Weitere verwendete Abkürzungen sind nachfolgend aufgelistet. Oic Octahydro-1 H-indoI-2-carbonyl Thia 2-Thienylalanyl
Tic 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-ylcarbonyl
HOE 140 wurde wie in EP 0370453 B1 beschrieben hergestellt.
Pharmakologische Beispiele
Für die Analyse der krankheitsmodifizierenden Wirkung von HOE140 in einem Knorpelrelevanten Zellkulturmodel wurde die MMP3 Expression in der Chondrosarcom Zellline SW1353 (ATCC: HTB 94) analysiert. Für die Versuche wurden SW1353 Zellen unter Standard Bedingungen (37°C, 5% C02) in DMEM-Glutamax mit 10% Fötalem Kälberserum (FKS) in Plastikkulturflaschen kultiviert. Nach ab-trypsinieren der Zellen wurden 50.000 Zellen je well einer 96-well Flachboden Platte in Medium ohne FKS ausgesät und mit der Verbindung HOE140 im Inkubator vorinkubiert. Nach einer Stunde erfolgte die Stimulation der Zellen durch Zugabe von humanem IL1-ß (0,1 ng/ml, Röche) in einem Gesamtvolumen von 300 μl. Nach 24 Stunden Inkubation unter Standardbedingungen wurde der Zellkulturüberstand abgenommen, 5 Minuten zentrifugiert und bei -20 °C bis zur weiteren Analyse eingefroren. Die Analyse der MMP3 Expression in den Zellkulturüberständen erfolgt dann mittels eines kommerziellen MMP3 ELISA Testsystems (Amersham) nach Angaben des Herstellers. Parallel dazu wurde mit den verbleibenden Zellen ein WST-Zytotoxizitätstest durchgeführt. Dazu wurde das kommerzielle Testsystem der Firma Röche verwendet und die Messung nach Angaben des Herstellerprotokolls durchgeführt.
Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse.
Bradykinin erhöht die MMP3 Freisetzung um mehr als 30%. Diese erhöhte Freisetzung von MMP 3 wurde mit HOE140 dosis-abhängig gehemmt.
Tabelle 1 MMP-3 Freisetzung aus SW-Zellen

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung der Verbindung der Formel I
A-B-X-E-F-K-(D)-TIC-GM-M-F'-I (I)
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von degenerativen
Gelenkserkrankungen, in welcher bedeuten:
A a-ι) Wasserstoffatom, (Cι-Cs)-Alkyl, (Cι-Cs)-Alkanoyl, (Ci-CsJ-Alkoxycarbonyl oder
(Cι-Cs)-Alkylsulfonyl, in welchen jeweils 1, 2 oder 3 Wasserstoffatome gegebenenfalls durch 1, 2 oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Carboxy, Amino, (d-C )-Alkyl, (d-d)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C3)-AIkoxy, Halogen, Di-(d-C )-alkylamino, Carbamoyl, Sulfamoyl, (d-Ct)-Alkoxycarbonyl, (C6-Cι2)-Aryl und (C6-Cι2)-Ary l-(Cι -Cs)-a I ky I ersetzt sind, oder in welchen jeweils 1 Wasserstoffatom gegebenenfalls durch einen Rest aus der Reihe (C3-Cs)-Cycloalkyl, (d-C4)-Alkylsulfonyl, (d-C )-AIkylsulfinyl, (C6-Cι2)-Aryl-(Cι-C4)-alkylsulfonyl, (C6-Cι2)-Aryl-(Cι-C4)-alkylsulfinyl, (C6-Cι2)-Aryloxy, (C3-C9)-Heteroaryl und (C3-C9)-Heteroaryloxy und 1 oder 2 Wasserstoffatome durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Carboxy, Amino, (d-C )-Alkylamino, Hydroxy, (d-d)-Alkoxy, Halogen, Di-(Cι-C4)-alkylamino, Carbamoyl, Sulfamoyl, (d-G -Alkyloxycarbonyl, (Ce-Cι2)-Aryl und (C6-Ci2)-Aryl-(Cι-Cs)-alkyl ersetzt sind, a2) (C3-C8)-Cycloalkyl, Carbamoyl, das gegebenenfalls am Stickstoff durch (Cι-Cβ)-Alkyl oder (C6-Cι2)-Aryl substituiert sein kann, (C6-Cι2)-Aryl, (Ce-Cι )-Aryloyl, (C6-Ci2)-Arylsu Ifonyl oder (C3-C9)-Heteroaryl oder (C3-C9)-Heteroaryloyl, wobei in den unter ai) und a2) definierten Resten jeweils Heteroaryl, Aryloyl, Arylsulfonyl und Heteroaryloyl gegebenenfalls durch 1, 2, 3 oder 4 verschiedene Reste aus der Reihe Carboxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Cyano,
(Cι-C )-Alkylamino, (Cι-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, Halogen, Di-(d-C )-alkylamino, Carbamoyl, Sulfamoyl und (d-d)-Alkoxycarbonyl substituiert sind, oder a3) einen Rest der Formel II,
wobei
R(1) wie A unter a-ι) oder a2) definiert ist, R(2) Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet,
R(3) Wasserstoffatom oder (d-C6)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder durch Amino, substituiertes Amino, Hydroxy, Carbamoyl, Guanidino, substituiertes Guanidino, Ureido, Mercapto, Methylmercapto, Phenyl, 4- Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl, 4- Hydroxyphenyl, Phthalimido, 4-lmidazolyI, 3-lndolyl, 2-Thienyl, 3-
Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder Cyclohexyl monosubstituiert ist, wobei substituiertes Amino für einen Rest -NH-A- und substituiertes Guanidino für einen Rest -NH-C(NH)-NH-A stehen, in denen A wie unter a-ι) oder a2) definiert ist; B Arg, Lys, Orn, 2,4-Diaminobutyroyl oder einen L-Homoargininrest, wobei jeweils die Amino- oder die Guanidinogruppe der Seitenkette durch ein A wie unter a-ι) oder a2) beschrieben substituiert sein kann; X eine Verbindung der Formel lila oder lllb
G'-G'-Gly (lila)
G'-NH-(CH2)n-CO (lllb),
worin G' unabhängige voneinander einem Rest der Formel IV
R(4) R(5) o
I I II ιv
— N-CH- C—
worin R(4) und R(5) zusammen mit den diesen tragenden Atomen ein heterocyclisches mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem mit 2 bis 15 C- Atomen bilden, und n 2 bis 8 ist; E den Rest von Phenylalanin bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen in der 2-, 3- oder 4-Ringposition substituiert ist, oder
Tyrosin, O-Methyltyrosin, 2-Thienylalanin, 2-Pyridylalanin oder
Naphthylalanin bedeutet; F unabhängig voneinander den Rest einer neutralen, sauren oder basischen, aliphatischen oder aromatischen Aminosäure bedeutet, die in der Seitenkette substituiert sein kann, oder eine kovalente Bindung bedeutet;
(D)-Tic den Rest der Formel V
G G' bedeutet oder eine kovalente Bindung;
F' den Rest einer basischen Aminosäure Arg oder Lys in der L- oder D-Form oder eine kovalente Bindung, wobei die Guanidinogruppe oder Aminogruppe der Seitenkette durch A wie unter a-ι) oder a2) definiert substituiert sein kann, oder einen Rest -NH-(CH2)n- mit n gleich 2 - 8, oder eine kovalente Bindung bedeutet: I -OH, -NH2 oder NHC2H5;
K den Rest -NH-(CH2)x-CO mit x gleich 1 bis 4 oder eine kovalente
Bindung;
M wie F definiert, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I eingesetzt wird , in welcher bedeuten: B Arg, Orn oder Lys, wobei die Guanidinogruppe oder die Aminogruppe der Seitenkette unsubstituiert ist oder durch (Ci-CsJ-Alkanoyl, (C -Ci3)-Aryloyl, (C3-C9)- Heteroaryloyl, (Cι-Cs)-Alkylsulfonyl oder (C6-Cι2)-Arylsulfonyl substituiert sein kann, wobei die Aryl-, Heteroaryl-, Aryloyl, Arylsulfonyl- und Heteroaryloylreste wie oben unter a2) beschrieben mit gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können;
E Phenylalanin, 2-Chlorphenylalanin, 3-Chlorphenylalanin, 2-
Fluorphenylalanin, 3-Fluorphenylalanin, 4-Fluorphenylalanin, Tyrosin, O-Methyltyrosin oder -(2-Thienyl)-alanin;
K eine kovalente Bindung und
M eine kovalente Bindung ist.
3. Verwendung gemäß der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I eingesetzt wird, in welcher bedeuten:
A Wasserstoffatom, (D)- oder (L)-H-Arg, (D)- oder (L)-H-Lys oder (D)- oder (L)-
H-Orn; B Arg, Orn oder Lys, wobei die Guanidinogruppe oder die Aminogruppe der Seitenkette durch Wasserstoffatom, (d-CsJ-Alkanoyl, (C6-Cι2)-Aryloyl, (C3-Cg)-Heteroaryloyl, (d-C8)-Alkylsulfonyl oder (C6-Cι2)-Arylsulfonyl substituiert sein kann, wobei die Aryl, Heteroaryl-, Aryloyl, Arylsulfonyl- und Heteroaryloylreste gegebenenfalls mit 1, 2, 3 oder 4 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Methyl, Methoxy und Halogen substituiert sein können; C Pro-Pro-Gly, Hyp-Pro-Gly oder Pro-Hyp-Gly;
E Phe oder Thia;
F Ser, Hser, Lys, Leu, Val, Nie, lle oder Thr; K eine kovalente Bindung
M eine kovalente Bindung
G den Rest eines heterocyclischen Ringsystems der Formel IV, ausgewählt aus den Resten der Heterocyclen Pyrrolidin (A), Piperidin (B), Tetrahydroisochinolin (C), eis- oder trans-Decahydroisochinolin (D), cis- endo-Octahydroindol (E), cis-exo-Octahydroindol (E), trans-
Octahydroindol (E), cis-endo-, cis-exo-, trans- Octahydrocyclopentano[b]pyrrol (F), oder Hydroxyprolin (V); F' Arg; I OH.
4. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I ausgewählt ist aus der Gruppe: H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH,
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH, H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH, H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH und H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH.
5. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung D-Arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-prolylglycyl-3-(2- thienyl)-L-alanyl-L-seryl-(3R)-1 ,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolincarbonyl-(2S,3aS,7aS)- octahydro-1 H-indol-2-carbonyl-L-arginin eingesetzt wird.
6. Verwendung der Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von degenerativen Gelenkserkrankungen wie Osteoarthrose, Spondylose oder Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen.
7. Verwendung der Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikation durch subkutane, intra- artikuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion oder transdermale Applikation erfolgt.
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