ES2279188T3 - Perindopril. - Google Patents

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ES2279188T3 ES03775565T ES03775565T ES2279188T3 ES 2279188 T3 ES2279188 T3 ES 2279188T3 ES 03775565 T ES03775565 T ES 03775565T ES 03775565 T ES03775565 T ES 03775565T ES 2279188 T3 ES2279188 T3 ES 2279188T3
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Dharmaraj Ramachandra Rao
Rajendra Narayanrao Kankan
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Cipla Ltd
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Abstract

Un proceso para preparar una sal de perindopril farmacéuticamente aceptable de fórmula (I) a partir de un compuesto precursor protegido de fórmula (II) en las cuales R representa un grupo protector del carboxilo, proceso que comprende el sometimiento de un compuesto de fórmula (II) a la desprotección del grupo carboxílico COOR unido al anillo heterocíclico con el fin de producir el ácido libre correspondiente, desprotección que es llevada a cabo en presencia de una base que forma una sal farmacéuticamente aceptable con dicho ácido libre formado mediante dicha desprotección.

Description

Perindopril.
Esta invención se refiere a un proceso para preparar una sal farmacéuticamente aceptable del perindopril, y a una nueva forma polimórfica del mismo.
El perindopril es el nombre internacional no registrado del ácido (2S,3aS,7aS) -1-{2-[1-(etoxicarbonil)-(S)-butila-
mino]-(S)-propionil}-octahidroindol-2-carboxílico. Se sabe que el perindopril tiene aplicación terapéutica como inhibidor del enzima convertidor de angiotensina (ECA). El ECA es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de angiotensina I en angiotensina II, además de causar la degradación de bradiquinina. La angiotensina II es un vasoconstrictor que estimula también la secreción de aldosterona por la corteza adrenal. Se ha demostrado, por tanto, que la inhibición del ECA tiene utilidad terapéutica en pacientes que padecen de estados de enfermedad tales como hipertensión e insuficiencia cardíaca congestiva. Además, se ha descubierto que los inhibidores del ECA son útiles para tratar enfermedades cognitivas.
El perindopril tiene la fórmula estructural siguiente (I)
\vskip1.000000\baselineskip
1
El perindopril está descrito en la patente de EE.UU. nº 4508729. Los procesos preparativos descritos en esta patente de EE.UU. se llevan a cabo en un medio alcohólico y en presencia de un agente deshidratante neutro y de un cianoborohidruro orgánico o inorgánico. Pueden llevarse a cabo procesos de desprotección cuando sea necesario, por ejemplo con referencia a la hidrólisis y/o la hidrogenolisis.
La patente de EE.UU. nº 4914214 describe un proceso para la preparación de perindopril y de su sal t-butilamina. El proceso comprende la condensación de un éster protegido del (2S,3aS,7aS)-2-carboxiperhidroindol con el diastereioisómero (S,S) de la N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina, seguido por desprotección empleando carbón activo conteniendo un 5% de paladio y agua. Se añade posteriormente butilamina terciaria para producir la sal t-butilamina del perindopril.
La solicitud de patente PCT WO 01/87835 describe una nueva forma cristalina, a saber una forma cristalina \alpha, de la sal t-butilamina del perindopril, procesos para preparar la misma y formulaciones farmacéuticas que contienen la misma.
La solicitud de patente PCT WO 01/87836 describe una nueva forma cristalina, a saber una forma cristalina \exists, de la sal t-butilamina del perindopril, procesos para preparar la misma y formulaciones farmacéuticas que contienen la misma.
La solicitud de patente PCT WO 01/87835 describe una nueva forma cristalina, a saber una forma cristalina \gamma, de la sal t-butilamina del perindopril, procesos para preparar la misma y formulaciones farmacéuticas que contienen la misma.
La solicitud de patente PCT WO 01/58868 describe un proceso para preparar perindopril o sales del mismo farmacéuticamente aceptables, proceso que proporciona perindopril, o una sal del mismo, con una pureza mejorada. Más particularmente, se describe el nivel de impurezas conocidas asociadas con el perindopril o con una sal del mismo, preparados de acuerdo con la solicitud de patente PCT WO 01/58868, como menor del 0,2 o del 0,1% en peso. Etapas intermedias del proceso son llevadas a cabo en presencia de 1-hidroxibenzotriazol, diciclohexilcarbodiimida y opcionalmente trietilamina, y a una temperatura en el rango de 20 a 77ºC, seguido por desprotección y conversión en sal cuando se requiriera.
Los procesos de la técnica anterior para la preparación de perindopril, o de sales del mismo farmacéuticamente aceptables, han tendido en general a ser muy largos y han tenido a menudo como resultado impurezas indeseables asociadas tales como análogos de dicetopiperazinas. Existe, por tanto, la necesidad de un proceso mejorado para preparar perindopril, o sales del mismo farmacéuticamente aceptables, que palie los problemas anteriormente mencionados.
\newpage
Nosotros hemos desarrollado ahora un proceso para preparar una sal de perindopril farmacéuticamente aceptable, el cual es ventajoso en términos de un tiempo de reacción más rápido en comparación con los procesos conocidos para la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable del perindopril, y también en cuanto a que obvia la producción de impurezas indeseables con el fin de conseguir un producto muy puro.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar una sal farmacéuticamente aceptable de perindopril de fórmula (I) a partir de un compuesto precursor protegido de fórmula (II)
2
en las cuales R representa un grupo protector del carboxilo, proceso que comprende el sometimiento de un compuesto de fórmula (II) a desprotección del grupo carboxílico COOR unido al anillo heterocíclico con el fin de producir el ácido libre correspondiente, desprotección que se lleva a cabo en presencia de una base que forma una sal farmacéuticamente aceptable con dicho ácido libre formado mediante dicha desprotección.
Típicamente, R puede representar cualquier grupo protector de carboxilo adecuado que pueda ser eliminado selectivamente mediante un proceso de acuerdo con la presente invención. Preferiblemente, R puede representar un aralquilo sustituido opcionalmente, de manera especial bencilo sustituido opcionalmente. R puede representar típicamente, por tanto, bencilo no sustituido; alternativamente, puede emplearse bencilo sustituido tal como bencilo 4-halo sustituido o bencilo 4-alcoxi C_{1-4} sustituido, especialmente 4-Cl bencilo o 4-metoxi bencilo.
De manera idónea, la desprotección según es empleada en un proceso de acuerdo con la presente invención, puede comprender hidrogenolisis en presencia de un metal noble catalizador, preferiblemente paladio sobre carbón
activo.
El proceso de la presente invención es ventajoso para conseguir un producto muy puro. Una sal de perindopril farmacéuticamente aceptable preparada mediante un proceso de acuerdo con la presente invención es preferiblemente más de un 99% p/p pura aproximadamente, y más preferiblemente más de un 99,5% p/p pura aproximadamente. La pureza de una sal de perindopril farmacéuticamente aceptable preparada mediante un proceso de acuerdo con la presente invención puede ser incrementada adicionalmente mediante una etapa opcional de cristalización en un solvente adecuado, tal como acetato de etilo, isopropanol o similares, a fin de obtener una sal de perindopril farmacéuticamente aceptable que sea preferiblemente un 99,8% p/p pura aproximadamente.
Preferiblemente, la base empleada en el proceso de la presente invención es seleccionada para que forme una sal farmacéuticamente aceptable con el ácido libre formado por la desprotección según se indicó anteriormente, mediante lo cual es posible obtener una sal de perindopril farmacéuticamente aceptable directamente a partir del desarrollo de tal reacción. En una realización particularmente preferida de acuerdo con la presente invención, la base comprende t-butilamina y como tal un proceso preferido de acuerdo con la presente invención puede proporcionar una sal t-butilamina del perindopril muy pura directamente a partir del proceso de reacción.
De acuerdo con la realización preferida anterior de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar t-butilamina de perindopril (que es bien conocida por los expertos en la técnica como erbumina de perindopril) a partir de un compuesto precursor protegido de fórmula (II) sustancialmente según se describió anteriormente en la presente (preferiblemente un compuesto precursor protegido con bencilo de fórmula (II) en la que R representa bencilo), proceso que comprende el sometimiento de un compuesto de fórmula (II) a desprotección (preferiblemente hidrogenolisis en presencia de un metal noble catalizador tal como paladio sobre carbón activo) del grupo carboxílico COOR unido al anillo heterocíclico para dar lugar al ácido libre correspondiente, desprotección que se lleva a cabo en presencia de t-butilamina con el fin de formar la sal t-butilamina del perindopril.
De manera idónea, un compuesto precursor de fórmula (II) es inicialmente disuelto en un solvente alcanol, tal como isopropanol o similar, seguido por la adición al mismo de la base. Esto va seguido posteriormente por la desprotección del grupo carboxílico COOR, idóneamente mediante la adición de paladio sobre carbón activo e hidrogenación durante varias horas. El solvente alcanol es concentrado idóneamente bajo vacío y sustituido por un solvente inmiscible con agua, tal como acetato de etilo o similar. Los sólidos resultantes pueden ser luego enfriados y filtrados para producir una sal de perindopril farmacéuticamente aceptable.
El proceso de acuerdo con la presente invención, sustancialmente según se describió aquí anteriormente, puede comprender además la hidratación de una sal de perindopril farmacéuticamente aceptable obtenida mediante el proceso con el fin de producir una sal farmacéuticamente aceptable de perindopril hidratado de fórmula (Ia)
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3
en la cual n es un número entero de 1 a 5, o el recíproco de un número entero de 2 a 5. La hidratación puede ser por medio de la adición de agua o por medio de secado al aire. La hidratación puede ser por medio de la adición de agua o por medio de secado al aire, y preferiblemente la t-butilamina de perindopril es hidratada para producir t-butilamina de perindopril monohidrato.
Preferiblemente, n es 1, por lo que una sal farmacéuticamente aceptable de perindopril monohidrato es formada mediante un proceso de acuerdo con la presente invención.
El proceso de la presente invención produce una sal farmacéuticamente aceptable de perindopril, opcionalmente en forma hidratada. En particular, se produce una sal farmacéuticamente aceptable de perindopril hidratado de
fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
4
en la cual n es un número entero de 1 a 5, o el recíproco de un número entero de 2 a 5. Preferiblemente, n es 1. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida de perindopril hidratado de fórmula (Ia) es la sal t-butilamina. En una realización particularmente preferida, el proceso de la presente invención produce t-butilamina (o erbumina) de perindopril monohidrato.
El proceso de la presente invención puede producir también t-butilamina de perindopril monohidrato con un difractograma de rayos X como, o sustancialmente el mismo difractograma de rayos X que, el mostrado en la Figura 1. Más particularmente, la t-butilamina de perindopril monohidrato puede caracterizarse por tener un patrón de difracción de rayos X en polvo con los picos característicos (2\theta): 9,5504, 14,8600, 15,7486, 16,5400, 20,0400, 21,0499, 22,0600, 24,1744, 26,3300 y 27,1600.
Datos característicos adicionales de la t-butilamina de perindopril monohidrato obtenidos mediante difracción de rayos X están mostrados en la Tabla 1 siguiente.
TABLA 1
5 
\vskip1.000000\baselineskip
El perindopril tiene utilidad terapéutica como inhibidor del ECA.
Un paciente puede tener necesidad de tratamiento para inhibir el ECA, por ejemplo cuando el paciente padece de hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva crónica, etcétera. La inhibición del ECA reduce los niveles de angiotensina II e inhibe de este modo los efectos vasopresores, hipertensivos e hiperaldosteronémicos causados por la misma. La inhibición del ECA potenciará también los niveles endógenos de bradiquinina. Una cantidad eficaz de perindopril inhibidora del ECA, según es proporcionado de acuerdo con la presente invención, es aquella cantidad que es eficaz para inhibir el ECA en un paciente con necesidad de ello que tiene como resultado, por ejemplo, un efecto
hipotensor.
Para llevar a cabo el tratamiento de un paciente, el perindopril puede ser administrado de cualquier forma o modo que haga que el compuesto esté biodisponible en cantidades eficaces, incluyendo la vía oral y la parenteral. Por ejemplo, el perindopril puede ser administrado oralmente, subcutáneamente, intramuscularmente, intravenosamente, transdérmicamente, intranasalmente, rectalmente, etcétera. Se prefiere generalmente la administración oral. Una persona experta en la técnica de preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y el modo de administración apropiados dependiendo del estado de enfermedad a tratar y de la fase de la enfermedad.
El perindopril puede ser administrado en forma de composiciones farmacéuticas o medicamentos que son preparados combinando el perindopril con vehículos, diluyentes o excipientes para ello farmacéuticamente aceptables, estando determinadas la proporción y naturaleza de los cuales por la vía de administración elegida y por la práctica farmacéutica estándar.
Mediante el término "farmacéuticamente aceptable" se indica que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con el perindopril según es proporcionado de acuerdo con la presente invención, y que no debe ser nocivo para un receptor del mismo.
Las composiciones farmacéuticas o medicamentos son preparados de manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo, diluyente o excipiente puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que puede servir como vehículo o medio para el ingrediente activo. Vehículos, diluyentes o excipientes adecuados son bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas pueden ser adaptadas para uso oral o parenteral y pueden ser administradas al paciente en forma de tabletas, cápsulas, supositorios, soluciones, suspensiones, etcétera.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente con, por ejemplo, un diluyente inerte o con un vehículo comestible. Pueden ser incluidas en cápsulas de gelatina o comprimidas en tabletas. Para la administración terapéutica oral, un monohidrato de acuerdo con la presente invención puede ser incorporado con los excipientes y utilizado en forma de tabletas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, etcétera.
Las tabletas, píldoras, cápsulas, etcétera, pueden contener también uno o más de los adyuvantes siguientes: aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa; agentes desintegrantes tales como ácido algínico, almidón de maíz, etc.; lubricantes tales como estearato de magnesio; deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; y agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como polietilén glicol o un ácido graso. Otras formas de unidad de dosificación pueden contener otros materiales diferentes que modifiquen la forma física de la unidad de dosificación como, por ejemplo, revestimientos. De este modo, tabletas o píldoras pueden ser revestidas con azúcar, goma laca u otros agentes de revestimiento entérico. Un jarabe puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes. Los materiales utilizados para preparar estas diferentes composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades utilizadas.
Para la administración parenteral, el perindopril puede ser incorporado a una solución o a una suspensión. Las soluciones o suspensiones pueden incluir también uno o más de los adyuvantes siguientes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, aceites fijados, polietilén glicoles, glicerina, propilén glicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como el ácido etilén diaminotetraacético; y tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos. La preparación parenteral puede ser incluida en ampollas, jeringas desechables o viables de múltiples dosis de vidrio o de plástico.
La presente invención será ilustrada adicionalmente a continuación mediante la Figura y los Ejemplos siguientes, que no limitan de ningún modo el ámbito de la invención.
Figura 1: Patrón de difracción de rayos X de erbumina de perindopril monohidrato de acuerdo con la presente invención. La muestra fue analizada utilizando un difractómetro de rayos X Shimadzu-6000. La fuente utilizada fue radiación monocromática K_{\alpha} de Cu con una longitud de onda de 1,5406 Aº. La Rendija de Divergencia utilizada fue de 1º. La Rendija de Entrada fue de 0,30 mm. El contador de centelleo fue utilizado como detector, siendo el rango de 3º a 40º (2\theta) con una velocidad de barrido de 2º por minuto.
Ejemplo 1
El éster bencílico del ácido (2S,3aS,7aS)-1-{2-[1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino]-(S)-propionil}-octahidroindol-2-carboxílico, concretamente el bencil perindopril, (10 g) fue disuelto en isopropanol (100 ml). A la solución transparente se añadió t-butilamina (2,5 g) y un 10% p/p de paladio sobre carbón activo (2 g). La mezcla de reacción fue hidrogenada a una presión de 1 kg/cm^{2} durante 2 horas.
La masa de reacción fue filtrada para eliminar el catalizador. El solvente fue concentrado bajo vacío y el isopropanol fue sustituido por la adición simultánea de acetato de etilo. Los sólidos obtenidos fueron enfriados hasta 0ºC y filtrados para obtener erbumina de perindopril (7,8 g).
Ejemplo 2
Se suspendió erbumina de perindopril (10 g) en acetona (80 ml). A esto se añadió agua (0,4 ml) y el contenido fue calentado para disolver los sólidos y enfriado hasta temperatura ambiente. La suspensión resultante fue filtrada para obtener erbumina de perindopril monohidrato (9,4 g).
Ejemplo 3
Se suspendió erbumina de perindopril (20 g) en acetato de etilo (300 ml). A esto se añadió agua (1,5 ml) y el contenido fue calentado para disolver los sólidos y enfriado hasta 10ºC. La suspensión resultante fue filtrada para obtener erbumina de perindopril monohidrato (17 g).
Ejemplo 4
Se suspendió erbumina de perindopril (5 g) en acetonitrilo (75 ml). A esto se añadió agua (0,4 ml) y el contenido fue calentado para disolver los sólidos y enfriado hasta 0ºC. La suspensión resultante fue filtrada para obtener erbumina de perindopril monohidrato (2,9 g).
Ejemplo 5
Se suspendió erbumina de perindopril (20 g) en acetato de etilo (300 ml). El contenido fue calentado para disolver los sólidos y enfriado hasta 10ºC. La suspensión resultante fue filtrada y secada en aire que tenía una humedad relativa de al menos el 75% para dar erbumina de perindopril monohidrato (17 g).
Ejemplo 6 Preparación de erbumina de perindopril monohidrato Materias primas
1. Erbumina de perindopril anhidra = 10 g.
2. Alcohol isopropílico = 70 ml.
3. Agua = 2 ml.
4. Acetato de etilo = 85 ml.
Procedimiento
1.
Cargar 10 g de erbumina de perindopril (anhidra) en un matraz de fondo redondo. Añadir 70 ml de alcohol isopropílico. Agitar durante ½ hora (se disuelve alrededor del 95% del producto).
2.
Añadir 2 ml de agua. Agitar durante 15 minutos (se obtiene una solución transparente).
3.
Agitar la masa de reacción a 38-40ºC durante 2 horas.
4.
Eliminar completamente el alcohol isopropílico por destilación bajo vacío (por debajo de 600 mm) a menos de 40ºC. (Se observa un material de tipo gel).
5.
Cargar 30 ml de acetato de etilo. Agitar durante 15 minutos por debajo de 40ºC (se observa una solución transparente). Destilar bajo vacío a menos de 40ºC (se observa un semisólido).
6.
Cargar 40 ml de acetato de etilo a 36-38ºC. Agitar durante 15 minutos (se observa un sólido libre).
7.
Agitar 1 hora a temperatura ambiente (25-30ºC). (Se observa un sólido cristalino libre).
8.
Enfriar a 10ºC. Agitar durante 2 horas.
9.
Filtrar el sólido y lavar con 15 ml de acetato de etilo. Secar mediante succión durante 2 horas.
10.
Secar bajo vacío por debajo de 40ºC durante 12 horas.
Contenido de Agua = 3,2-3,8%
Punto de Fusión = 145-150ºC.
\newpage
Ejemplo 7
Se prepararon las tabletas siguientes:
(a) Formulación I
6
Procedimiento
Tamizar los ingredientes anteriores a través de los tamices respectivos. Mezclar los ingredientes en un mezclador adecuado. Comprimir las tabletas con las herramientas adecuadas.
(b) Formulación II
7
Procedimiento
1) Disolver la Erbumina de Perindopril Monohidrato en etanol.
2) Granular los ingredientes anteriores excepto el aceite de ricino hidrogenado con la solución anterior. Secar los gránulos y clasificar por tamaños.
3) Lubricar con aceite de ricino hidrogenado en un mezclador adecuado. Comprimir los gránulos con las herramientas adecuadas.

Claims (14)

1. Un proceso para preparar una sal de perindopril farmacéuticamente aceptable de fórmula (I) a partir de un compuesto precursor protegido de fórmula (II)
8
en las cuales R representa un grupo protector del carboxilo, proceso que comprende el sometimiento de un compuesto de fórmula (II) a la desprotección del grupo carboxílico COOR unido al anillo heterocíclico con el fin de producir el ácido libre correspondiente, desprotección que es llevada a cabo en presencia de una base que forma una sal farmacéuticamente aceptable con dicho ácido libre formado mediante dicha desprotección.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R representa aralquilo opcionalmente sustituido.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R representa bencilo no sustituido.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R representa bencilo 4-halo sustituido o bencilo 4-alcoxi C_{1-4} sustituido.
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R representa 4-Cl bencilo o 4-metoxi bencilo.
6. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la desprotección comprende hidrogenolisis en presencia de un metal noble catalizador.
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el metal noble catalizador comprende paladio sobre carbón activo.
8. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicha base comprende t-butilamina.
9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la desprotección se lleva a cabo en presencia de t-butilamina con el fin de formar la sal t-butilamina del perindopril.
10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R representa bencilo no sustituido.
11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, en el que la desprotección comprende hidrogenolisis en presencia de paladio sobre carbón activo.
12. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende además la hidratación de una sal de perindopril farmacéuticamente aceptable obtenida mediante dicho proceso con el fin de producir una sal farmacéuticamente aceptable de perindopril hidratado de fórmula (Ia)
9
en la cual n es un número entero de 1 a 5, o un recíproco de un número entero de 2 a 5.
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que n es 1.
14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, en el que la t-butilamina de perindopril es hidratada para producir t-butilamina de perindopril monohidrato.
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