ES2279188T3 - Perindopril. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar una sal de perindopril farmacéuticamente aceptable de fórmula (I) a partir de un compuesto precursor protegido de fórmula (II) en las cuales R representa un grupo protector del carboxilo, proceso que comprende el sometimiento de un compuesto de fórmula (II) a la desprotección del grupo carboxílico COOR unido al anillo heterocíclico con el fin de producir el ácido libre correspondiente, desprotección que es llevada a cabo en presencia de una base que forma una sal farmacéuticamente aceptable con dicho ácido libre formado mediante dicha desprotección.
Description
Perindopril.
Esta invención se refiere a un proceso para
preparar una sal farmacéuticamente aceptable del perindopril, y a
una nueva forma polimórfica del mismo.
El perindopril es el nombre internacional no
registrado del ácido (2S,3aS,7aS)
-1-{2-[1-(etoxicarbonil)-(S)-butila-
mino]-(S)-propionil}-octahidroindol-2-carboxílico. Se sabe que el perindopril tiene aplicación terapéutica como inhibidor del enzima convertidor de angiotensina (ECA). El ECA es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de angiotensina I en angiotensina II, además de causar la degradación de bradiquinina. La angiotensina II es un vasoconstrictor que estimula también la secreción de aldosterona por la corteza adrenal. Se ha demostrado, por tanto, que la inhibición del ECA tiene utilidad terapéutica en pacientes que padecen de estados de enfermedad tales como hipertensión e insuficiencia cardíaca congestiva. Además, se ha descubierto que los inhibidores del ECA son útiles para tratar enfermedades cognitivas.
mino]-(S)-propionil}-octahidroindol-2-carboxílico. Se sabe que el perindopril tiene aplicación terapéutica como inhibidor del enzima convertidor de angiotensina (ECA). El ECA es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de angiotensina I en angiotensina II, además de causar la degradación de bradiquinina. La angiotensina II es un vasoconstrictor que estimula también la secreción de aldosterona por la corteza adrenal. Se ha demostrado, por tanto, que la inhibición del ECA tiene utilidad terapéutica en pacientes que padecen de estados de enfermedad tales como hipertensión e insuficiencia cardíaca congestiva. Además, se ha descubierto que los inhibidores del ECA son útiles para tratar enfermedades cognitivas.
El perindopril tiene la fórmula estructural
siguiente (I)
\vskip1.000000\baselineskip
El perindopril está descrito en la patente de
EE.UU. nº 4508729. Los procesos preparativos descritos en esta
patente de EE.UU. se llevan a cabo en un medio alcohólico y en
presencia de un agente deshidratante neutro y de un
cianoborohidruro orgánico o inorgánico. Pueden llevarse a cabo
procesos de desprotección cuando sea necesario, por ejemplo con
referencia a la hidrólisis y/o la hidrogenolisis.
La patente de EE.UU. nº 4914214 describe un
proceso para la preparación de perindopril y de su sal
t-butilamina. El proceso comprende la condensación
de un éster protegido del
(2S,3aS,7aS)-2-carboxiperhidroindol
con el diastereioisómero (S,S) de la
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina,
seguido por desprotección empleando carbón activo conteniendo un 5%
de paladio y agua. Se añade posteriormente butilamina terciaria para
producir la sal t-butilamina del perindopril.
La solicitud de patente PCT WO 01/87835 describe
una nueva forma cristalina, a saber una forma cristalina \alpha,
de la sal t-butilamina del perindopril, procesos
para preparar la misma y formulaciones farmacéuticas que contienen
la misma.
La solicitud de patente PCT WO 01/87836 describe
una nueva forma cristalina, a saber una forma cristalina \exists,
de la sal t-butilamina del perindopril, procesos
para preparar la misma y formulaciones farmacéuticas que contienen
la misma.
La solicitud de patente PCT WO 01/87835 describe
una nueva forma cristalina, a saber una forma cristalina \gamma,
de la sal t-butilamina del perindopril, procesos
para preparar la misma y formulaciones farmacéuticas que contienen
la misma.
La solicitud de patente PCT WO 01/58868 describe
un proceso para preparar perindopril o sales del mismo
farmacéuticamente aceptables, proceso que proporciona perindopril,
o una sal del mismo, con una pureza mejorada. Más particularmente,
se describe el nivel de impurezas conocidas asociadas con el
perindopril o con una sal del mismo, preparados de acuerdo con la
solicitud de patente PCT WO 01/58868, como menor del 0,2 o del 0,1%
en peso. Etapas intermedias del proceso son llevadas a cabo en
presencia de 1-hidroxibenzotriazol,
diciclohexilcarbodiimida y opcionalmente trietilamina, y a una
temperatura en el rango de 20 a 77ºC, seguido por desprotección y
conversión en sal cuando se requiriera.
Los procesos de la técnica anterior para la
preparación de perindopril, o de sales del mismo farmacéuticamente
aceptables, han tendido en general a ser muy largos y han tenido a
menudo como resultado impurezas indeseables asociadas tales como
análogos de dicetopiperazinas. Existe, por tanto, la necesidad de un
proceso mejorado para preparar perindopril, o sales del mismo
farmacéuticamente aceptables, que palie los problemas anteriormente
mencionados.
\newpage
Nosotros hemos desarrollado ahora un proceso
para preparar una sal de perindopril farmacéuticamente aceptable,
el cual es ventajoso en términos de un tiempo de reacción más rápido
en comparación con los procesos conocidos para la preparación de
una sal farmacéuticamente aceptable del perindopril, y también en
cuanto a que obvia la producción de impurezas indeseables con el
fin de conseguir un producto muy puro.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se proporciona un proceso para preparar una sal
farmacéuticamente aceptable de perindopril de fórmula (I) a partir
de un compuesto precursor protegido de fórmula (II)
en las cuales R representa un grupo
protector del carboxilo, proceso que comprende el sometimiento de un
compuesto de fórmula (II) a desprotección del grupo carboxílico
COOR unido al anillo heterocíclico con el fin de producir el ácido
libre correspondiente, desprotección que se lleva a cabo en
presencia de una base que forma una sal farmacéuticamente aceptable
con dicho ácido libre formado mediante dicha
desprotección.
Típicamente, R puede representar cualquier grupo
protector de carboxilo adecuado que pueda ser eliminado
selectivamente mediante un proceso de acuerdo con la presente
invención. Preferiblemente, R puede representar un aralquilo
sustituido opcionalmente, de manera especial bencilo sustituido
opcionalmente. R puede representar típicamente, por tanto, bencilo
no sustituido; alternativamente, puede emplearse bencilo sustituido
tal como bencilo 4-halo sustituido o bencilo
4-alcoxi C_{1-4} sustituido,
especialmente 4-Cl bencilo o
4-metoxi bencilo.
De manera idónea, la desprotección según es
empleada en un proceso de acuerdo con la presente invención, puede
comprender hidrogenolisis en presencia de un metal noble
catalizador, preferiblemente paladio sobre carbón
activo.
activo.
El proceso de la presente invención es ventajoso
para conseguir un producto muy puro. Una sal de perindopril
farmacéuticamente aceptable preparada mediante un proceso de acuerdo
con la presente invención es preferiblemente más de un 99% p/p pura
aproximadamente, y más preferiblemente más de un 99,5% p/p pura
aproximadamente. La pureza de una sal de perindopril
farmacéuticamente aceptable preparada mediante un proceso de acuerdo
con la presente invención puede ser incrementada adicionalmente
mediante una etapa opcional de cristalización en un solvente
adecuado, tal como acetato de etilo, isopropanol o similares, a fin
de obtener una sal de perindopril farmacéuticamente aceptable que
sea preferiblemente un 99,8% p/p pura aproximadamente.
Preferiblemente, la base empleada en el proceso
de la presente invención es seleccionada para que forme una sal
farmacéuticamente aceptable con el ácido libre formado por la
desprotección según se indicó anteriormente, mediante lo cual es
posible obtener una sal de perindopril farmacéuticamente aceptable
directamente a partir del desarrollo de tal reacción. En una
realización particularmente preferida de acuerdo con la presente
invención, la base comprende t-butilamina y como
tal un proceso preferido de acuerdo con la presente invención puede
proporcionar una sal t-butilamina del perindopril
muy pura directamente a partir del proceso de reacción.
De acuerdo con la realización preferida anterior
de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar
t-butilamina de perindopril (que es bien conocida
por los expertos en la técnica como erbumina de perindopril) a
partir de un compuesto precursor protegido de fórmula (II)
sustancialmente según se describió anteriormente en la presente
(preferiblemente un compuesto precursor protegido con bencilo de
fórmula (II) en la que R representa bencilo), proceso que comprende
el sometimiento de un compuesto de fórmula (II) a desprotección
(preferiblemente hidrogenolisis en presencia de un metal noble
catalizador tal como paladio sobre carbón activo) del grupo
carboxílico COOR unido al anillo heterocíclico para dar lugar al
ácido libre correspondiente, desprotección que se lleva a cabo en
presencia de t-butilamina con el fin de formar la
sal t-butilamina del perindopril.
De manera idónea, un compuesto precursor de
fórmula (II) es inicialmente disuelto en un solvente alcanol, tal
como isopropanol o similar, seguido por la adición al mismo de la
base. Esto va seguido posteriormente por la desprotección del grupo
carboxílico COOR, idóneamente mediante la adición de paladio sobre
carbón activo e hidrogenación durante varias horas. El solvente
alcanol es concentrado idóneamente bajo vacío y sustituido por un
solvente inmiscible con agua, tal como acetato de etilo o similar.
Los sólidos resultantes pueden ser luego enfriados y filtrados para
producir una sal de perindopril farmacéuticamente aceptable.
El proceso de acuerdo con la presente invención,
sustancialmente según se describió aquí anteriormente, puede
comprender además la hidratación de una sal de perindopril
farmacéuticamente aceptable obtenida mediante el proceso con el fin
de producir una sal farmacéuticamente aceptable de perindopril
hidratado de fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual n es un número entero de
1 a 5, o el recíproco de un número entero de 2 a 5. La hidratación
puede ser por medio de la adición de agua o por medio de secado al
aire. La hidratación puede ser por medio de la adición de agua o
por medio de secado al aire, y preferiblemente la
t-butilamina de perindopril es hidratada para
producir t-butilamina de perindopril
monohidrato.
Preferiblemente, n es 1, por lo que una sal
farmacéuticamente aceptable de perindopril monohidrato es formada
mediante un proceso de acuerdo con la presente invención.
El proceso de la presente invención produce una
sal farmacéuticamente aceptable de perindopril, opcionalmente en
forma hidratada. En particular, se produce una sal farmacéuticamente
aceptable de perindopril hidratado de
fórmula (Ia)
fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual n es un número entero de
1 a 5, o el recíproco de un número entero de 2 a 5. Preferiblemente,
n es 1. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida de
perindopril hidratado de fórmula (Ia) es la sal
t-butilamina. En una realización particularmente
preferida, el proceso de la presente invención produce
t-butilamina (o erbumina) de perindopril
monohidrato.
El proceso de la presente invención puede
producir también t-butilamina de perindopril
monohidrato con un difractograma de rayos X como, o sustancialmente
el mismo difractograma de rayos X que, el mostrado en la Figura 1.
Más particularmente, la t-butilamina de perindopril
monohidrato puede caracterizarse por tener un patrón de difracción
de rayos X en polvo con los picos característicos (2\theta):
9,5504, 14,8600, 15,7486, 16,5400, 20,0400, 21,0499, 22,0600,
24,1744, 26,3300 y 27,1600.
Datos característicos adicionales de la
t-butilamina de perindopril monohidrato obtenidos
mediante difracción de rayos X están mostrados en la Tabla 1
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
El perindopril tiene utilidad terapéutica como
inhibidor del ECA.
Un paciente puede tener necesidad de tratamiento
para inhibir el ECA, por ejemplo cuando el paciente padece de
hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva crónica, etcétera.
La inhibición del ECA reduce los niveles de angiotensina II e
inhibe de este modo los efectos vasopresores, hipertensivos e
hiperaldosteronémicos causados por la misma. La inhibición del ECA
potenciará también los niveles endógenos de bradiquinina. Una
cantidad eficaz de perindopril inhibidora del ECA, según es
proporcionado de acuerdo con la presente invención, es aquella
cantidad que es eficaz para inhibir el ECA en un paciente con
necesidad de ello que tiene como resultado, por ejemplo, un
efecto
hipotensor.
hipotensor.
Para llevar a cabo el tratamiento de un
paciente, el perindopril puede ser administrado de cualquier forma
o modo que haga que el compuesto esté biodisponible en cantidades
eficaces, incluyendo la vía oral y la parenteral. Por ejemplo, el
perindopril puede ser administrado oralmente, subcutáneamente,
intramuscularmente, intravenosamente, transdérmicamente,
intranasalmente, rectalmente, etcétera. Se prefiere generalmente la
administración oral. Una persona experta en la técnica de
preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y
el modo de administración apropiados dependiendo del estado de
enfermedad a tratar y de la fase de la enfermedad.
El perindopril puede ser administrado en forma
de composiciones farmacéuticas o medicamentos que son preparados
combinando el perindopril con vehículos, diluyentes o excipientes
para ello farmacéuticamente aceptables, estando determinadas la
proporción y naturaleza de los cuales por la vía de administración
elegida y por la práctica farmacéutica estándar.
Mediante el término "farmacéuticamente
aceptable" se indica que el vehículo, diluyente o excipiente debe
ser compatible con el perindopril según es proporcionado de acuerdo
con la presente invención, y que no debe ser nocivo para un
receptor del mismo.
Las composiciones farmacéuticas o medicamentos
son preparados de manera bien conocida en la técnica farmacéutica.
El vehículo, diluyente o excipiente puede ser un material sólido,
semisólido o líquido, que puede servir como vehículo o medio para
el ingrediente activo. Vehículos, diluyentes o excipientes adecuados
son bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas
pueden ser adaptadas para uso oral o parenteral y pueden ser
administradas al paciente en forma de tabletas, cápsulas,
supositorios, soluciones, suspensiones, etcétera.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser
administradas oralmente con, por ejemplo, un diluyente inerte o con
un vehículo comestible. Pueden ser incluidas en cápsulas de gelatina
o comprimidas en tabletas. Para la administración terapéutica oral,
un monohidrato de acuerdo con la presente invención puede ser
incorporado con los excipientes y utilizado en forma de tabletas,
cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, etcétera.
Las tabletas, píldoras, cápsulas, etcétera,
pueden contener también uno o más de los adyuvantes siguientes:
aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma tragacanto o
gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa; agentes
desintegrantes tales como ácido algínico, almidón de maíz, etc.;
lubricantes tales como estearato de magnesio; deslizantes tales
como dióxido de silicio coloidal; y agentes edulcorantes tales como
sacarosa o sacarina. Cuando la forma de unidad de dosificación es
una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo
anterior, un vehículo líquido tal como polietilén glicol o un ácido
graso. Otras formas de unidad de dosificación pueden contener otros
materiales diferentes que modifiquen la forma física de la unidad
de dosificación como, por ejemplo, revestimientos. De este modo,
tabletas o píldoras pueden ser revestidas con azúcar, goma laca u
otros agentes de revestimiento entérico. Un jarabe puede contener,
además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante y
ciertos conservantes. Los materiales utilizados para preparar estas
diferentes composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no
tóxicos en las cantidades utilizadas.
Para la administración parenteral, el
perindopril puede ser incorporado a una solución o a una suspensión.
Las soluciones o suspensiones pueden incluir también uno o más de
los adyuvantes siguientes: diluyentes estériles tales como agua
para inyección, solución salina, aceites fijados, polietilén
glicoles, glicerina, propilén glicol u otros solventes sintéticos;
agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil
parabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de
sodio; agentes quelantes tales como el ácido etilén
diaminotetraacético; y tampones tales como acetatos, citratos o
fosfatos. La preparación parenteral puede ser incluida en ampollas,
jeringas desechables o viables de múltiples dosis de vidrio o de
plástico.
La presente invención será ilustrada
adicionalmente a continuación mediante la Figura y los Ejemplos
siguientes, que no limitan de ningún modo el ámbito de la
invención.
Figura 1: Patrón de difracción de rayos X de
erbumina de perindopril monohidrato de acuerdo con la presente
invención. La muestra fue analizada utilizando un difractómetro de
rayos X Shimadzu-6000. La fuente utilizada fue
radiación monocromática K_{\alpha} de Cu con una longitud de onda
de 1,5406 Aº. La Rendija de Divergencia utilizada fue de 1º. La
Rendija de Entrada fue de 0,30 mm. El contador de centelleo fue
utilizado como detector, siendo el rango de 3º a 40º (2\theta)
con una velocidad de barrido de 2º por minuto.
El éster bencílico del ácido
(2S,3aS,7aS)-1-{2-[1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino]-(S)-propionil}-octahidroindol-2-carboxílico,
concretamente el bencil perindopril, (10 g) fue disuelto en
isopropanol (100 ml). A la solución transparente se añadió
t-butilamina (2,5 g) y un 10% p/p de paladio sobre
carbón activo (2 g). La mezcla de reacción fue hidrogenada a una
presión de 1 kg/cm^{2} durante 2 horas.
La masa de reacción fue filtrada para eliminar
el catalizador. El solvente fue concentrado bajo vacío y el
isopropanol fue sustituido por la adición simultánea de acetato de
etilo. Los sólidos obtenidos fueron enfriados hasta 0ºC y filtrados
para obtener erbumina de perindopril (7,8 g).
Se suspendió erbumina de perindopril (10 g) en
acetona (80 ml). A esto se añadió agua (0,4 ml) y el contenido fue
calentado para disolver los sólidos y enfriado hasta temperatura
ambiente. La suspensión resultante fue filtrada para obtener
erbumina de perindopril monohidrato (9,4 g).
Se suspendió erbumina de perindopril (20 g) en
acetato de etilo (300 ml). A esto se añadió agua (1,5 ml) y el
contenido fue calentado para disolver los sólidos y enfriado hasta
10ºC. La suspensión resultante fue filtrada para obtener erbumina
de perindopril monohidrato (17 g).
Se suspendió erbumina de perindopril (5 g) en
acetonitrilo (75 ml). A esto se añadió agua (0,4 ml) y el contenido
fue calentado para disolver los sólidos y enfriado hasta 0ºC. La
suspensión resultante fue filtrada para obtener erbumina de
perindopril monohidrato (2,9 g).
Se suspendió erbumina de perindopril (20 g) en
acetato de etilo (300 ml). El contenido fue calentado para disolver
los sólidos y enfriado hasta 10ºC. La suspensión resultante fue
filtrada y secada en aire que tenía una humedad relativa de al
menos el 75% para dar erbumina de perindopril monohidrato (17
g).
1. Erbumina de perindopril anhidra | = 10 g. |
2. Alcohol isopropílico | = 70 ml. |
3. Agua | = 2 ml. |
4. Acetato de etilo | = 85 ml. |
- 1.
- Cargar 10 g de erbumina de perindopril (anhidra) en un matraz de fondo redondo. Añadir 70 ml de alcohol isopropílico. Agitar durante ½ hora (se disuelve alrededor del 95% del producto).
- 2.
- Añadir 2 ml de agua. Agitar durante 15 minutos (se obtiene una solución transparente).
- 3.
- Agitar la masa de reacción a 38-40ºC durante 2 horas.
- 4.
- Eliminar completamente el alcohol isopropílico por destilación bajo vacío (por debajo de 600 mm) a menos de 40ºC. (Se observa un material de tipo gel).
- 5.
- Cargar 30 ml de acetato de etilo. Agitar durante 15 minutos por debajo de 40ºC (se observa una solución transparente). Destilar bajo vacío a menos de 40ºC (se observa un semisólido).
- 6.
- Cargar 40 ml de acetato de etilo a 36-38ºC. Agitar durante 15 minutos (se observa un sólido libre).
- 7.
- Agitar 1 hora a temperatura ambiente (25-30ºC). (Se observa un sólido cristalino libre).
- 8.
- Enfriar a 10ºC. Agitar durante 2 horas.
- 9.
- Filtrar el sólido y lavar con 15 ml de acetato de etilo. Secar mediante succión durante 2 horas.
- 10.
- Secar bajo vacío por debajo de 40ºC durante 12 horas.
Contenido de Agua = 3,2-3,8%
Punto de Fusión = 145-150ºC.
\newpage
Se prepararon las tabletas siguientes:
Tamizar los ingredientes anteriores a través de
los tamices respectivos. Mezclar los ingredientes en un mezclador
adecuado. Comprimir las tabletas con las herramientas adecuadas.
1) Disolver la Erbumina de Perindopril
Monohidrato en etanol.
2) Granular los ingredientes anteriores excepto
el aceite de ricino hidrogenado con la solución anterior. Secar los
gránulos y clasificar por tamaños.
3) Lubricar con aceite de ricino hidrogenado en
un mezclador adecuado. Comprimir los gránulos con las herramientas
adecuadas.
Claims (14)
1. Un proceso para preparar una sal de
perindopril farmacéuticamente aceptable de fórmula (I) a partir de
un compuesto precursor protegido de fórmula (II)
en las cuales R representa un grupo
protector del carboxilo, proceso que comprende el sometimiento de un
compuesto de fórmula (II) a la desprotección del grupo carboxílico
COOR unido al anillo heterocíclico con el fin de producir el ácido
libre correspondiente, desprotección que es llevada a cabo en
presencia de una base que forma una sal farmacéuticamente aceptable
con dicho ácido libre formado mediante dicha
desprotección.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R representa aralquilo opcionalmente sustituido.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R representa bencilo no sustituido.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R representa bencilo 4-halo sustituido
o bencilo 4-alcoxi C_{1-4}
sustituido.
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R representa 4-Cl bencilo o
4-metoxi bencilo.
6. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la desprotección comprende
hidrogenolisis en presencia de un metal noble catalizador.
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
6, en el que el metal noble catalizador comprende paladio sobre
carbón activo.
8. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que dicha base comprende
t-butilamina.
9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en el que la desprotección se lleva a cabo en presencia de
t-butilamina con el fin de formar la sal
t-butilamina del perindopril.
10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
9, en el que R representa bencilo no sustituido.
11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
9 ó 10, en el que la desprotección comprende hidrogenolisis en
presencia de paladio sobre carbón activo.
12. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, que comprende además la hidratación de una
sal de perindopril farmacéuticamente aceptable obtenida mediante
dicho proceso con el fin de producir una sal farmacéuticamente
aceptable de perindopril hidratado de fórmula (Ia)
en la cual n es un número entero de
1 a 5, o un recíproco de un número entero de 2 a
5.
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
12, en el que n es 1.
14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
12 ó 13, en el que la t-butilamina de perindopril es
hidratada para producir t-butilamina de perindopril
monohidrato.
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