ES2267838T3 - Adsorbente con sitios de superficie modificados de manera diferente, procedimiento para su produccion y uso del mismo. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la producción de un adsorbente para sangre total, que comprende las etapas siguientes en el orden indicado: - proporcionar un material de soporte orgánico poroso, particulado con un tamaño de poro medio de >_ 1, 5 mum, pudiendo encontrarse como máximo el 50% del volumen de poro en poros que presentan un tamaño de poro de > 1, 5 mum, que en las superficies externas e internas presenta sitios de unión que pueden modificarse, - rellenar los poros del material de soporte con al menos un medio, líquido en las condiciones de relleno, que en las condiciones de la modificación no es miscible con una disolución, con la que pueden modificarse completamente los sitios de unión sobre las superficies del material de soporte, - modificar completamente los sitios de unión sobre las superficies externas del material de soporte para dar al menos una modificación M1 de superficie, que no interactúa con las células sanguíneas, - dado el caso retirar el medio, que en las condiciones de la modificación no es miscible con una disolución, con la que pueden modificarse completamente los sitios de unión sobre las superficies externas del material de soporte, de los poros, y - modificar los sitios de unión sobre las superficies internas del material de soporte para dar al menos una modificación M2 de superficie con una disolución, que no puede modificar la modificación M1 de superficie, interactuando la modificación M2 de superficie con las sustancias presentes en la sangre.
Description
Adsorbente con sitios de superficie modificados
de manera diferente, procedimiento para su producción y uso del
mismo.
La presente invención se refiere a un adsorbente
para sangre total de partículas sin agregar, fundamentalmente
esféricas, que comprende un material de soporte orgánico poroso con
un tamaño de poro medio de \leq 1,5 \mum, pudiendo encontrarse
hasta el 50% del volumen de poro en poros que presentan un tamaño de
poro de > 1,5 \mum, presentando las superficies externas del
material de soporte poroso al menos una modificación M_{1} de
superficie, por lo que la superficie externa no interactúa
esencialmente con las células sanguíneas, y presentando las
superficies internas del material de soporte poroso, es decir las
superficies de los poros del material de soporte poroso, al menos
una modificación M_{2} de superficie, que interactúa con las
sustancias presentes en la sangre. Además la presente invención se
refiere a un procedimiento para la producción de un adsorbente de
este tipo, el uso de este adsorbente, así como de un dispositivo de
adsorción, que comprende el adsorbente según la invención en un
alojamiento.
Los adsorbentes están muy extendidos en la
ingeniería médica. Con frecuencia se describen dispositivos de
adsorción con adsorbentes, que eliminan lipoproteínas de baja
densidad (LDL) de la sangre o los componentes sanguíneos o
disminuyen su concentración, tal como se conoce a partir del
documento DE 39 32 971. Este escrito describe el material del
adsorbente como un soporte orgánico con un tamaño de partícula y
límite de exclusión definidos, que en su superficie lleva una
funcionalización, a la que se une la molécula de LDL.
Existen dispositivos de adsorción de LDL de
partículas porosas de polimetacrilato, recubiertas de ácido
poliacrílico (APA), en los que el APA se encuentra unido tanto sobre
la superficie externa, que limita las partículas como sobre la
superficie interna, que encierra los poros. Debido a que las células
sanguíneas sólo muestran interacciones reducidas con el APA, un
adsorbente de este tipo es adecuado para la sangre total, es decir
las partículas de adsorbente dejan pasar a las células sanguíneas,
sin interactuar con ellas, es decir, sin activarlas, unirse a ellas
o dañarlas. Así según este procedimiento puede transportarse la
sangre total sin separación previa de las células sanguíneas a
través del dispositivo de adsorción. En este caso la separación del
LDL se lleva a cabo a través de un mecanismo de exclusión de tamaños
y no a través de una unión específica del LDL a un grupo funcional,
adherido al soporte.
La compatibilidad con la sangre total de un
adsorbente es muy poco frecuente, debido a que normalmente el
material de soporte conduce a la activación del complemento y/o
desencadena una agregación y adhesión de tromboci-
tos.
tos.
La compatibilidad con la sangre total depende
especialmente del recubrimiento utilizado con grupos funcionales.
Con el uso de determinados grupos funcionales conocidos en el estado
de la técnica no es posible producir dispositivos de adsorción
compatibles con la sangre total, porque interactúan con las células
sanguíneas. Un ejemplo de ello es un dispositivo de adsorción para
la unión de inmunocomplejos, que sobre su superficie lleva la
proteína C1q como grupo funcional. La proteína inicia una
interacción con las inmunoglobulinas y de este modo puede
eliminarlas de sus disoluciones. Sin embargo las células sanguíneas,
especialmente los trombocitos, también presentan un sitio de unión
para la proteína C1q, e igualmente se unen a tales adsorbentes. De
este modo la sangre total no puede pasar a través de estos
adsorbentes sin verse afectada. Los mismos problemas también
aparecen en el caso de los denominados adsorbente de
fibrinógeno.
En tales casos las células sanguíneas deben
separarse en primer lugar del plasma sanguíneo, con lo cual sólo se
transporta el plasma a través del dispositivo de adsorción. Tras la
separación de los inmunocomplejos a través de la unión a la proteína
C1q las células sanguíneas deben volver a unirse con el plasma
sanguíneo depurado. Este procedimiento es complejo y molesto y
arriesgado para el paciente.
Los adsorbentes de sangre total descritos en la
literatura (por ejemplo en Dräger et al., Eur. J. Clin.
Invest, 1998, 28 (12); US-A-5 476
715) se componen de partículas que son lo suficientemente grandes
como para formar espacios intermedios, en los que pueden desplazarse
las células sanguíneas. Además las partículas presentan poros, que
conducen a una superficie interna. Estos poros presentan un tamaño
suficiente como para que incluso pueden penetrar en ellos
macromoléculas. Sin embargo, los poros se seleccionan tan reducidos
como para excluir la penetración de células sanguíneas. De este modo
las células sanguíneas sólo tienen contacto con la superficie
externa de las partículas. Además estas partículas según el
documento EP 0 424 698 deben ser lo más esféricas y estar lo menos
agregadas posible, para presentar una cara externa "lisa" así
como inerte, de modo que los trombocitos pueden deslizarse sobre
la
misma.
misma.
El documento DE 198 42 785 A1 describe
materiales porosos, cuyas superficies están funcionalizadas
químicamente de tal forma que la superficie externa de los
materiales porosos sea electroneutra e hidrófila, mientras que la
superficie interna puede estar equipada con los denominados ligandos
funcionales. Sin embargo no se describen los materiales compatibles
con la sangre total. Estos materiales porosos se producen
introduciendo en primer lugar grupos epóxido en un soporte de base
poroso, funcionalizandose tanto las superficies porosas como las
caras externas del soporte de base con grupos epóxido y a
continuación abriéndose los grupos epóxido de manera catalítica
mediante reacción con un nucleófilo. A este respecto se utiliza un
catalizador particular con un tamaño de partícula superior al
diámetro medio de poro del soporte de base poroso, por lo que no
puede producirse una reacción en los poros. Finalmente se hacen
reaccionar los grupos epóxido restantes en las superficies porosas
mediante la introducción de ligandos funcionales. Sin embargo el uso
de un catalizador particular conlleva inconvenientes considerables,
dado que la separación del catalizador particulado del material de
soporte recubierto es difícil. Igualmente una reacción sólo debe y
puede producirse en zonas de contacto entre las partículas de
catalizador y las partículas del material de soporte, por lo que se
requieren tiempos de reacción muy largos y una agitación extensa,
para conseguir una reacción prácticamente completa de la superficie.
La larga agitación puede conducir además a una abrasión de las
partículas de catalizador, por lo que puede contaminarse el
dispositivo de adsorción con restos de catalizador. Además cuando se
utilizan partículas de catalizador magnéticas tampoco puede
descartarse que queden partículas de catalizador en el adsorbente.
Sin embargo estas partículas de catalizador pueden dar problemas
especialmente durante la depuración de sangre total mediante
interacciones con componentes sanguíneos, de modo que un catalizador
de este tipo no es adecuado para la sangre total.
El documento EP 0 295 809 A2 se refiere a un
adsorbente (material de relleno para columnas) para el análisis
mediante cromatografía líquida del suero sanguíneo. El soporte para
este adsorbente es inorgánico.
El documento
US-A-4 544 485 se refiere a un
material de relleno para columnas para la cromatografía líquida.
El documento
FR-A-2 653 034 se refiere a un
material de relleno para columnas para la cromatografía líquida para
la separación mediante cromatografía de por ejemplo proteínas.
El documento
JP-A-5 302 917 se refiere a un
material de relleno para columnas para la cromatografía líquida para
la separación de proteínas de material biológico.
El documento
US-A-5 773 384 se refiere a un
sorbente para eliminar sustancias tóxicas de la sangre o el plasma,
que presenta numerosas perlas con reticulación excesiva de una
resina del tipo del poliestireno, cuya superficie está modificada de
tal modo que se impide la adsorción de trombocitos y proteínas
grandes y se minimiza la activación del sistema de complemento de la
sangre, sin afectar de manera perceptible el acceso al espacio
interno de adsorción de las perlas para moléculas de sustancia
tóxica pequeñas y de tamaño intermedio.
El documento EP 0 106 769 A1 se refiere a un
soporte particulado para la producción de un adsorbente para la
cromatografía en columna de afinidad.
El documento
JP-A-1 123 145 se refiere a un
material de relleno para columnas para la cromatografía a base de
gel de sílice.
El documento
JP-A-3 107 759 se refiere a un
material de relleno para columnas para la cromatografía líquida para
la separación y el análisis de por ejemplo medicamentos o sustancias
tóxicas de líquidos biológicos, como por ejemplo suero.
De este modo el objetivo de la presente
invención se basó en proporcionar un adsorbente compatible con la
sangre total y que lleve agrupaciones en sitios no accesibles para
las células sanguíneas, que puedan interactuar con las sustancias
que deben separarse de la sangre. Además debe proporcionarse un
procedimiento con el que pueda producirse un adsorbente de este tipo
de una manera sencilla y económica.
Este objetivo se resuelve mediante las formas de
realización caracterizadas en las reivindicaciones.
En especial se proporciona un adsorbente para
sangre total en forma de partículas fundamentalmente esféricas, sin
agregar que comprende un material de soporte orgánico poroso con un
tamaño de poro medio de \leq 1,5 \mum, pudiendo encontrarse como
máximo el 50% del volumen de poro en poros que presentan un tamaño
de poro de > 1,5 \mum, presentando las superficies externas del
material de soporte poroso al menos una modificación M_{1} de
superficie, por lo que la superficie externa no interactúa
fundamentalmente con células sanguíneas, y las superficies internas
del material de soporte poroso, es decir las superficies de los
poros del material de soporte poroso, presentan al menos una
modificación M_{2} de superficie que interactúa con las sustancias
presentes en la sangre.
Las figuras muestran:
la figura 1 muestra esquemáticamente un corte
transversal a través de una forma de realización de una partícula 1
de adsorbente según la invención, que presenta un material 2 de
soporte con poros 3 y sitios 4 de unión que pueden modificarse, así
como las modificaciones M_{1} y M_{2} de superficie relacionadas
con ello. Los poros 3 del material 2 de soporte están rodeados por
superficies 6 "internas", que presentan modificaciones M_{2}
de superficie unidas. Los sitios de unión sobre la superficie 5
"externa", es decir de la superficie que encierra la partícula
1 del dispositivo de adsorción, están ocupados con las
modificaciones M_{1} de superficie distintas de las modificaciones
M_{2} de superficie en las superficies 6 internas.
Las figuras 2 y 3 muestran a modo de ejemplo dos
distribuciones de tamaño de poro, que se midieron según el método
descrito a continuación de manera análoga a la norma DIN 66 133 en
un adsorbente según la invención.
Según la invención por las "superficies
externas" de una partícula se entiende la superficie que encierra
la partícula.
Por las "superficies internas" de una
partícula se entienden las superficies, que encierran los poros de
la partícula, es decir las superficies de los poros de la
partícula.
Según la invención el término "interacción"
comprende una activación, unión, reacción y/o degradación de las
sustancias y/o células presentes en la sangre total. Según la
invención se prefiere una interacción selectiva. Según una forma de
realización adicional la interacción también puede ser
específica.
El adsorbente según la invención es particulado.
Las partículas del adsorbente según la invención son
fundamentalmente esféricas y no están agregadas. Al contrario que
las partículas de forma irregular o los agregados de forma irregular
de partículas, las partículas esféricas tienen la ventaja de que no
retienen de manera indeseable partículas sanguíneas, tales como
trombocitos.
El material de soporte poroso del adsorbente
según la invención presenta un tamaño de poro medio o un diámetro de
poro medio con un valor de \leq 1,5 \mum, preferiblemente de
\leq 1,0 \mum, pudiendo encontrarse como máximo el 50% del
volumen de poro en poros que presentan un tamaño de poro de > 1,5
\mum. El tamaño de poro medio máximo de 1,5 \mum está
condicionado por el tamaño de las células sanguíneas más pequeñas,
que presentan un diámetro de aproximadamente 2 \mum. Con un tamaño
de poro medio máximo definido según la presente invención se
garantiza que fundamentalmente no puedan penetrar células sanguíneas
en los poros. Siempre que sólo deban separarse de la sangre
partículas muy pequeñas o disueltas, se prefiere seleccionar un
material de soporte poroso con un tamaño de poro medio inferior, por
ejemplo de 1 \mum, 0,5 \mum ó 0,3 \mum.
Según la invención el tamaño de poro medio puede
determinarse mediante intrusión de mercurio (porosimetría de
mercurio) de manera análoga a la norma DIN 66 133. El procedimiento
se basa en la medición de un volumen de mercurio introducido a
presión en un sólido poroso dependiendo de la presión aplicada. Un
líquido que no puede reticularse tal como el mercurio sólo penetra
en un sistema poroso bajo presión. La presión que debe aplicarse es
inversamente proporcional al claro de los orificios de poro. A este
respecto se incluyen poros, en los que puede penetrar mercurio con
la presión aplicada. Para poros cilíndricos se da la relación entre
el radio r_{p} de poro y la presión p mediante la ecuación de
Washbum:
r_{p} = -
\frac{2 \cdot \sigma}{p} \ cos \ \vartheta
en la que \sigma es la tensión
superficial del mercurio [N/m] y \vartheta es el ángulo de
contacto del mercurio sobre la muestra, medida a través de la fase
líquida. A diferencia de la norma DIN 66 133 para el ángulo de
contacto se utiliza el valor fijo 141,3º y al determinar el tamaño
de poro medio no se calculan los volúmenes intermedios. Las figuras
2 y 3 muestran a modo de ejemplo la determinación del volumen de
poro medio de dos materiales de soporte porosos, que pueden
utilizarse según la presente invención. Los volúmenes intermedios se
representan en cada caso mediante el pico derecho, que empieza con
valores superiores a aproximadamente 10 \mum. El pico izquierdo
muestra en cada caso la distribución de los poros abiertos. La
figura 2 muestra un material de soporte con un tamaño de poro medio
relativamente pequeño de aproximadamente 200 nm. La figura 3 muestra
un material de soporte con un tamaño de poro medio superior de
aproximadamente 1
\mum.
Además las partículas del adsorbente presentan
preferiblemente un tamaño de grano de desde 50 hasta 500 \mum, más
preferiblemente de desde 100 hasta 300 \mum. En el caso de una
utilización en una circulación extracorpórea con sangre total las
partículas del adsorbente deberían presentar un tamaño de grano de
al menos 50 \mum, debido a que los glóbulos rojos o las células
sanguíneas presentes en la sangre total poseen un diámetro de 20
\mum. De este modo el tamiz que retiene el adsorbente debe tener
una abertura de malla de al menos 25 \mum, preferiblemente de al
menos 40 \mum, para que puedan pasar todas las células sanguíneas.
Además en las columnas empacadas con partículas del adsorbente de
un tamaño de 50 \mum y superior el espacio intermedio entre las
partículas para el paso de células sanguíneas es suficiente. Además
al seleccionar el material del tamiz debe tenerse en cuenta que la
abertura de malla siempre será más pequeña que el diámetro de las
partículas del dispositivo de adsorción más pequeñas.
El adsorbente según la invención comprende un
material de soporte orgánico poroso. A este respecto puede partirse
de un material de soporte particulado poroso, ya producido, en el
que se modifican sus superficies externas e internas según la
invención. Según esta forma de realización son adecuados materiales
de soporte, como por ejemplo hidratos de carbono, sefarosa o
materiales de soporte orgánicos, tales como copolímeros de acrilatos
o metacrilatos así como poliamidas. Preferiblemente el material de
soporte se compone de copolímeros derivados de ésteres y/o amidas
del ácido (met)acrílico. Éstos presentan preferiblemente
grupos epóxido. Por el término "(met)acrílico" deben
entenderse tanto los compuestos acrílicos como los metacrílicos
correspondientes.
Sin embargo también es posible no partir de
partículas ya producidas como material de soporte, sino producir
partículas porosas a base de polímeros partiendo de los monómeros
correspondientes y modificar las superficies externas e internas de
las partículas poliméricas porosas obtenidas de tal modo de manera
diferente.
El material de soporte orgánico poroso que debe
utilizarse según la invención presenta en sus superficies externas e
internas sitios de unión que pueden modificarse, que pueden hacerse
reaccionar para dar modificaciones M_{1} y/o M_{2} de
superficie. Como sitio de unión se prefiere especialmente un sistema
heterocíclico tensado como grupo funcional, que con apertura de
anillo, especialmente una apertura de anillo nucleofílica, puede
unir grupos funcionales adicionales a un material de soporte
mediante unión covalente directa y de este modo el material lleva
como modificación M_{1} y/o M_{2} de superficie grupos
funcionales de este tipo. De manera especialmente preferible el
material de soporte contiene como sitios de unión para los grupos
funcionales de este tipo grupos oxirano o grupos epóxido.
Como material de soporte se prefiere un
copolímero estadístico reticulado, que se obtiene mediante
polimerización de (met)acrilato de etilenglicol y
(met)acrilato de glicidilo y/o alilglicidiléter.
En la forma de realización de la presente
invención, en la que en la primera etapa se proporciona un material
de soporte orgánico poroso, particulado se prefiere un copolímero
estadístico reticulado, producido por la polimerización de las
unidades monoméricas
- (A)
- (met)acrilamida en una cantidad de desde el 10 hasta el 30% en peso,
- (B)
- N,N'-metilen-bis(met)acrilamida en una cantidad de desde el 30 hasta el 80% en peso, y
- (C)
- alilglicidiléter y/o (met)acrilato de glicidilo en una cantidad de desde el 10 hasta el 20% en peso, referido en cada caso al peso total de las unidades monoméricas.
La estructura de la red se produce
preferiblemente mediante polimerización en suspensión. Un copolímero
de este tipo puede obtenerse en el mercado bajo la denominación
Eupergit C250L o Eupergit FE162 de Röhm GmbH.
Por una "modificación de superficie" se
entiende según una forma de realización según la invención un grupo
terminal, sustancia, compuesto y/o compuesto precursor
preferiblemente orgánicos, adecuado para la unión en sitios de unión
de un material de soporte y que, cuando está unido a un material de
soporte, presenta la capacidad de interactuar de una manera
preferiblemente selectiva con determinadas sustancias o grupos de
sustancias contenidos en una disolución.
La superficie externa de las partículas del
material de soporte presenta una modificación M_{1} de superficie,
que fundamentalmente no presenta ninguna interacción con las células
sanguíneas, es decir la superficie externa de las partículas es con
respecto a las células sanguíneas por así decirlo "lisa" o
inerte.
Las modificaciones M_{1} de superficie de este
tipo, lisas para las células sanguíneas son conocidas en la
bibliografía. Según la invención la modificación M_{1} de
superficie es preferiblemente el producto de reacción de la reacción
de los sitios de unión sobre las superficies con al menos un
poli(ácido carboxílico), albúmina, heparina, heparán sulfato,
poli(óxido de etileno) así como copolímeros de bloque a partir de PE
y poli(óxido de propileno) (PPO) y/o una polimixina. Se prefieren
especialmente el ácido poliacrílico y la heparina. La expresión
ácido poli(met)acrílico o las expresiones
correspondientes, tal como se usan a continuación, representan
aquellos compuestos, que pueden derivarse del ácido acrílico o del
ácido metacrílico o una mezcla de los mismos. Por ácidos
poli(met)acrílicos (APA) se entienden los polímeros de
fórmula -(CH_{2}-C(H)(COOH))_{n}- y/o
-(CH_{2}-C(CH_{3})(COOH))_{n}- que se
producen mediante la polimerización radical del ácido acrílico y/o
ácido metacrílico. Sin embargo los ácidos
poli(met)acrílicos también son obtenibles mediante
hidrólisis de derivados del ácido (met)acrílico poliméricos,
tales como ésteres, amidas, nitrilos. Un ácido
poli(met)acrílico especialmente adecuado según la
invención presenta por ejemplo un valor medio de peso del peso
molecular de desde 10^{2} g/mol hasta 10^{7} g/mol. Las
polimixinas son antibióticos peptídicos, que sólo actúan contra
bacterias gram- negativas. En el caso de la polimixina B se trata de
péptidos cíclicos con restos de ácido
L-2,4-diaminobutírico y un
D-aminoácido.
Según una forma de realización la modificación
M_{1} de superficie puede presentar una interacción con sustancias
diferentes de las células sanguíneas. Esto es posible siempre que la
modificación M_{1} de superficie no presente además ninguna
interacción con células sanguíneas, sino que sólo interactúe
selectivamente con otras sustancias presentes en la sangre. De este
modo según esta forma de realización la modificación M_{1} de
superficie también puede ser una modificación de superficie
funcional.
La modificación M_{2} de superficie interactúa
con las sustancias presentes en la sangre, pudiendo entrar en
contacto con la modificación M_{2} de superficie sólo aquellas
sustancias, que dependiendo del tamaño de poro seleccionado sean lo
suficientemente pequeñas como para penetrar en los poros. De este
modo la modificación M_{2} de superficie es una denominada
modificación de superficie funcional, entendiéndose por
modificaciones de superficie funcionales por ejemplo efectores de la
separación o también catalizadores o enzimas. Los efectores de la
separación generan interacciones selectivas, que pueden utilizarse
para separaciones cromatográficas u otros procedimientos de
distribución, tal como la distribución
líquido-líquido.
Dado que las células sanguíneas no pueden
penetrar en los poros y de este modo no pueden entrar en contacto
directo con las modificaciones M_{2} de superficie es posible
prever la superficie interna de las partículas del adsorbente de una
modificación M_{2} de superficie incompatible con las células
sanguíneas.
La al menos una modificación M_{2} de
superficie comprende preferiblemente al menos un dispositivo de
adsorción inmunológico presente sobre la superficie interna. Según
la invención por un "dispositivo de adsorción inmunológico" se
entiende un compuesto, que mediante una reacción inmunológica, puede
dar lugar a una unión preferiblemente específica con determinadas
sustancias o grupos de sustancias. Dispositivos de adsorción
inmunológicos especialmente preferidos son aquéllos que se
seleccionan del grupo compuesto por el factor C1q de complemento,
grupos funcionales que contienen aminas, péptidos, anticuerpos,
tales como anticuerpos anti-fibrinógeno o
anti-fibrina monoclonales o policlonales, y
antígenos, tales como antígenos sintéticos de los grupos sanguíneos
A/B así como ADN o ARN o sus moléculas especulares.
Cuando en el caso de la modificación M_{1} y/o
M_{2} de superficie se trata de grupos funcionales, éstos pueden
estar unidos con el material de soporte de manera covalente a través
de un espaciador. Por un "espaciador" se entienden elementos
puente orgánicos con longitud y estructura química diferentes, con
la ayuda de los cuales pueden unirse los grupos funcionales
orgánicos a la superficie de un material de soporte. Sin embargo,
los grupos funcionales de este tipo se unen preferiblemente como
modificaciones M_{1} y/o M_{2} de superficie sin un espaciador
directamente a la superficie del material de soporte. A través de la
unión directa de un grupo funcional al material de soporte puede
evitarse una etapa de reacción.
De este modo con una modificación M_{2} de
superficie adecuada en la superficie interna del material del
adsorbente pueden separarse las sustancias presentes en la sangre
total, que presentan aproximadamente el mismo o preferiblemente un
diámetro inferior al tamaño de poro medio seleccionado del material
de soporte poroso. Para una separación eficaz el tamaño de poro
medio se seleccionará preferiblemente de tal modo que los poros sean
fundamentalmente mayores que las partículas que van a separarse.
Para el uso de un adsorbente de este tipo es
importante la posibilidad de una esterilización, tal como la
radiación de Gamma, el tratamiento por plasma o el tratamiento con
óxido de etileno (especialmente de la esterilización térmica por
ejemplo a 121ºC), dado que la sangre tratada debe volver a
introducirse en el paciente y no debe producir una sepsis o
infecciones. Se prefiere la esterilización térmica a 121ºC y 1 bar
de sobrepresión, dado el caso junto con un tratamiento previo de
estabilización.
Con el adsorbente según la invención es posible
separar de la sangre total las sustancias presentes en la sangre,
también aunque la modificación M_{2} de superficie necesaria para
la separación mostrara una interacción perjudicial con las células
sanguíneas, dado que las células sanguíneas no pueden penetrar en
los poros del adsorbente, en cuyas paredes internas sólo se localiza
la modificación M_{2} de superficie. De este modo se suprimen
etapas extracorpóreas, tales como la separación de células
sanguíneas, el tratamiento del plasma asilado y la unión de los
componentes sanguíneos, por lo que se aumenta la biocompatibilidad
del procedimiento y por ejemplo se reduce el riesgo de una
activación del complemento de una manera adicionalmente
considerable. La supresión de las etapas extracorpóreas da lugar a
un acortamiento del tiempo de tratamiento y a una simplificación del
procedimiento, por lo que se consigue un aumento de la seguridad y
el bienestar del paciente.
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para la producción de un adsorbente, que comprende las
etapas en el orden indicado:
- -
- proporcionar un material de soporte orgánico poroso, particulado con un tamaño de poro medio de \leq 1,5 \mum, pudiendo encontrarse como máximo el 50% del volumen de poro en poros que presentan un tamaño de poro de > 1,5 \mum, que en las superficies externas e internas presenta sitios de unión que pueden modificarse,
- -
- rellenar los poros del material de soporte con al menos un medio líquido en las condiciones de relleno, que en las condiciones de la modificación no es miscible con una disolución, con la que pueden modificarse completamente los sitios de unión sobre las superficies del material de soporte,
- -
- modificar completamente los sitios de unión sobre las superficies externas del material de soporte para dar al menos una modificación M_{1} de superficie, que no interactúa con las células sanguíneas,
- -
- dado el caso retirar el medio, que en las condiciones de la modificación no es miscible con una disolución, con la que pueden modificarse completamente los sitios de unión sobre las superficies externas del material de soporte, de los poros, y
- -
- modificar los sitios de unión sobre las superficies internas del material de soporte para dar al menos una modificación M_{2} de superficie con una disolución, que no puede modificar la modificación M_{1} de superficie, interactuando la modificación M_{2} de superficie con las sustancias presentes en la sangre.
Según la etapa descrita anteriormente del
relleno de los poros del material de soporte de una forma de
realización del procedimiento según la invención se rellenan en
primer lugar los poros del material de soporte con un medio líquido
en las condiciones del relleno. Este medio en las condiciones de la
modificación no es miscible con una disolución que puede modificar
completamente los sitios de unión sobre las superficies del material
de soporte para dar al menos una modificación M_{1} de
superficie.
El término "medio líquido en las condiciones
del relleno" comprende según la invención aquellos medios que
pueden introducirse o rellenarse en los poros del material de
soporte y que pueden volver a retirarse fundamentalmente de manera
completa de estos poros y que en las condiciones de la modificación
no son miscibles con una disolución que puede modificar
completamente los sitios de unión sobre las superficies del material
de soporte para dar al menos una modificación M_{1} de superficie.
Los medios de este tipo pueden estar compuestos por un único medio,
por mezclas de al menos dos de éstos y/o por disoluciones.
Normalmente el medio será uno que sea líquido a
temperatura ambiente. Sin embargo, según una forma de realización
especial el medio a temperatura ambiente también puede ser gaseoso.
Entonces los poros se rellenan por ejemplo a temperatura reducida
y/o presión aumentada y los sitios de unión sobre las superficies
externas también se modifican en estas condiciones. Esta forma de
realización conlleva la ventaja de que un medio gaseoso a
temperatura ambiente puede retirarse de los poros de una forma
especialmente sencilla. Según otra forma de realización el medio a
temperatura ambiente puede ser sólido. Entonces los poros del
material de soporte pueden rellenarse por ejemplo con calentamiento.
Esta forma de realización presenta la ventaja de que los poros están
rellenos con el medio de una manera especialmente duradera, por
ejemplo para reacciones más largas.
En la práctica este relleno de los poros puede
realizarse con un medio, en el que en el más sencillo de los casos
las partículas del material de soporte poroso se sumergen en un
medio líquido a temperatura ambiente y se hinchan con el mismo, de
modo que el aire se expulsa de una manera fundamentalmente completa
de los poros del material de soporte. Además las partículas también
pueden presentarse en un recipiente impermeable al aire, con lo cual
se elimina el aire del recipiente y de este modo también de los
poros del material de soporte poroso mediante la aplicación de un
vacío, y a continuación se añade el medio sobre las partículas en el
recipiente evacuado en la condiciones en las que este medio es
líquido.
Después de que las partículas se hinchen, el
medio líquido excesivo puede aspirarse rápidamente de las partículas
del material de soporte por ejemplo con un filtro de vacío, sin que
el medio presente en los poros vuelva a retirarse. A continuación se
añade la disolución de reacción a las partículas para la
modificación de los sitios de unión sobre las superficies del
material de soporte para dar una modificación M_{1} de
superficie.
Según la invención el medio para el relleno de
los poros no es miscible con esta disolución de reacción en las
condiciones de la modificación. De este modo durante una
modificación M_{1} de las superficies externas o con el uso de una
disolución de reacción a base de agua se usa preferiblemente un
medio hidrófobo como medio de relleno de poros o formador de poros.
Como medio hidrófobo se prefieren especialmente aquellos medios, que
se seleccionan del grupo compuesto por alcanos C_{1} a C_{20}
lineales o ramificados, acíclicos o cíclicos, tales como pentano,
hexano, heptano, octano, nonano, decano, ciclohexano, y alcanoles
C_{5} a C_{20}, lineales o ramificados, acíclicos o cíclicos,
tales como hexanol, octanol, decanol, undecanol y dodecanol, ésteres
del ácido carboxílico C_{2} a C_{30}, lineales y ramificados,
acíclicos o cíclicos e hidrocarburos C_{6} a C_{20} aromáticos,
así como mezclas de los mismos.
Tras el relleno de los poros con un medio, que
en las condiciones de la modificación no es miscible con una
disolución, con la que pueden modificarse de una manera
fundamentalmente completa los sitios de unión sobre las superficies
externas del material de soporte para dar al menos una modificación
M_{1} de superficie, se modifican completamente los sitios de
unión sobre las superficies externas del material de soporte
mediante reacción para dar al menos una modificación M_{1} de
superficie.
Según la invención el término "modificación
completa" significa que fundamentalmente todos los sitios de
unión presentes sobre una superficie del material de soporte o bien
de la superficie externa o bien de la superficie interna se hacen
reaccionar para dar modificaciones M_{1} o M_{2} de superficie y
de este modo ya no queda fundamentalmente ningún sitio de unión
libre o que pueda modificarse sobre la superficie correspondiente
del material de soporte. Para dar lugar a una modificación completa
de este tipo, las disoluciones de reacción correspondientes
contienen preferiblemente un exceso de agente de modificación.
Según la invención el término "modificar"
comprende cambiar, hacer reaccionar, crear y/o degradar los sitios
de unión sobre la superficie correspondiente del material de soporte
poroso. Según una forma de realización preferida el término
"modificar" significa la reacción de sitios de unión sobre las
superficies del material de soporte poroso con por ejemplo
nucleófilos o electrófilos para dar modificaciones M_{1} y/o
M_{2} de superficie. Según la invención las modificaciones M_{1}
de superficie presentan preferiblemente la propiedad de que no
interactúan con las células sanguíneas, mientras que por el
contrario las modificaciones M_{2} de superficie interactúan con
las sustancias presentes en la disolución, suspensión o dispersión,
tales como por ejemplo la sangre, que debe separarse.
Tras la modificación completa de los sitios de
unión sobre las superficies externas del material de soporte para
dar al menos una modificación M_{1} de superficie se retira de los
poros la disolución de reacción necesaria para la modificación y a
continuación dado el caso también el medio, que no es miscible con
una disolución que puede modificar los sitios de unión sobre las
superficies externas del material de soporte para dar al menos una
modificación M_{1} de superficie, por ejemplo mediante aspiración,
calentamiento, dado el caso aplicación duradera de vacío y/o lavado
con un medio adicional, que pueda retirarse fácilmente.
Según la presente invención después de la
modificación de los sitios de unión sobre las superficies externas
del material de soporte poroso se modifican los sitios de unión
sobre las superficies internas del material de soporte poroso. En
caso de que la disolución de reacción para la modificación M_{1}
de superficie sea miscible con el medio presente en los poros, puede
permanecer el medio en los poros y no debe retirarse necesariamente,
porque mediante la mezcla del medio en los poros con la disolución
de reacción para la modificación de los sitios de unión para dar
modificaciones M_{2} de superficie y la difusión de esta
disolución de reacción en los poros los sitios de unión en los poros
también pueden modificarse. Sin embargo en la mayor parte de los
casos se preferirá retirar en primer lugar el medio de los poros.
Las superficies internas del material de soporte también se
modifican preferiblemente de manera completa para dar al menos una
modificación M_{2} de superficie.
Según otra forma de realización también pueden
presentarse ya las modificaciones M_{2} de superficie antes de la
modificación de los sitios de unión sobre las superficies externas
para dar modificaciones M_{1} de superficie sobre las superficies
del material de soporte poroso. Según esta forma de realización, en
caso necesario, pueden hacerse reaccionar en primer lugar todos los
sitios de unión sobre las superficies internas y externas para dar
modificaciones M_{2} de superficie. Sin embargo también es posible
que los sitios de unión del material de soporte también presenten
incluso sin modificación las propiedades de unión necesarias de
M_{2}. Un material de soporte de este tipo, que lleva agrupaciones
M_{2}, dado el caso modificado se proporciona como material de
soporte en el procedimiento según la invención en la etapa de
proporcionar un material de soporte poroso, particulado, que
presenta sobre las superficies externas e internas sitios de unión
que pueden modificarse. A continuación se realizan las etapas del
relleno de los poros del material de soporte con al menos un medio,
líquido en las condiciones del relleno, que en las condiciones de la
modificación no es miscible con una disolución, con la que pueden
modificarse completamente los sitios de unión sobre las superficies
del material de soporte; de la modificación completa de los sitios
de unión sobre las superficies externas del material de soporte
para dar al menos una modificación M_{1} de superficie y dado el
caso, la retirada del medio, que en las condiciones de la
modificación no es miscible con una disolución, con la que pueden
modificarse completamente los sitios de unión sobre las superficies
externas del material de soporte, de los poros según una forma de
realización del procedimiento según la invención, pudiendo
realizarse la modificación de los sitios de unión que pueden
modificarse sobre las superficies externas del material de soporte
en la etapa de la modificación completa de los sitios de unión sobre
las superficies externas del material de soporte para dar al menos
una modificación M_{1} de superficie por ejemplo también mediante
degradación de las modificaciones M_{2} de
superficie.
superficie.
Según otra forma de realización también es
posible producir el adsorbente según la invención, haciendo
reaccionar después de proporcionar un material de soporte poroso
particulado, que presenta sobre las superficies externas y las
superficies internas sitios de unión que pueden modificarse, los
sitios de unión sobre las superficies externas del material de
soporte completamente para dar modificaciones M_{1} de superficie,
provocando esta reacción por medio de una radiación que no atraviesa
el material de soporte. Dado que una radiación de este tipo no puede
penetrar en los poros, no tiene lugar en los poros ninguna reacción
de los sitos de unión sobre el material de soporte para dar
modificaciones M_{1} de superficie. A continuación de ello pueden
hacerse reaccionar dado el caso sitios de unión sobre las
superficies internas del material de soporte para dar modificaciones
M_{2} de superficie, provocando esta reacción sin la radiación
anterior.
De este modo un procedimiento según esta forma
de realización comprende las etapas siguientes en el orden
indicado:
- -
- proporcionar un material de soporte orgánico poroso, particulado con un tamaño de poro medio de \leq 1,5 \mum, pudiendo encontrarse como máximo el 50% de volumen de poro en poros que presentan un tamaño de poro de > 1,5 \mum, que en las superficies externas y en las superficies internas presenta sitios de unión que pueden modificarse, que pueden hacerse reaccionar para dar modificaciones M_{1} y/o M_{2} de superficie,
- -
- modificar completamente los sitios de unión sobre las superficies externas del material de soporte para dar al menos una modificación M_{1} de superficie, que no interactúa con las células sanguíneas, mediante una reacción, que se provoca mediante una radiación que no atraviesa el material de soporte, y
- -
- modificar completamente los sitios de unión sobre las superficies internas del material de soporte para dar al menos una modificación M_{2} de superficie mediante una reacción, que no puede modificar la modificación M_{1} de superficie, interactuando la modificación M_{2} de superficie con las sustancias presentes en la sangre.
Preferiblemente la radiación que no atraviesa el
material de soporte es un radiación electromagnética en el intervalo
UV o visible.
Según este procedimiento también es posible, que
el material de soporte poroso proporcionado ya presente sobre todas
las superficies una modificación M_{2} de superficie que puede
modificarse y que tras la modificación completa de los sitios de
unión sobre las superficies externas ya no sea necesaria la
modificación de los sitios de unión sobre las superficies
internas.
Según una forma de realización preferida de la
presente invención el material de soporte poroso descrito
anteriormente, que puede modificarse para dar un adsorbente según la
invención, tal como se mencionó al principio, partiendo de
determinados compuestos polimerizables, puede producirse mediante el
procedimiento de polimerización en suspensión que se describirá a
continuación.
Este procedimiento para la producción de un
adsorbente comprende las etapas siguientes en el orden indicado:
- -
- producir un material de soporte poroso, particulado con un tamaño de poro medio de \leq 1,5 \mum, pudiendo encontrarse como máximo el 50% del volumen de poro en poros que presentan un tamaño de poro de < 1,5 \mum, que en las superficies externas e internas presenta sitios de unión que pueden modificarse, mediante polimerización en suspensión, en la que se dispersa una fase hidrófoba, que comprende al menos un monómero, al menos un agente de reticulación, un medio formador de poros y un iniciador de la polimerización, en una fase continua, que comprende agua y al menos un coloide protector, y se polimerizan los monómeros y agentes de reticulación que se encuentran en la fase hidrófoba, estando rellenos los poros del material de soporte poroso particulado resultante con el medio formador de poros,
- -
- modificar completamente los sitios de unión que pueden modificarse sobre las superficies externas de las partículas del material de soporte para dar al menos una modificación M_{1} de superficie, que no interactúa con las células sanguíneas,
- -
- dado el caso retirar el medio formador de poros de los poros, y
- -
- modificar los sitios de unión sobre las superficies internas del material de soporte para dar al menos una modificación M_{2} de superficie con una disolución, que no puede modificar la modificación M_{1} de superficie, interactuando la modificación M_{2} de superficie con las sustancias presentes en la sangre.
Según otra forma de realización preferida de la
presente invención el material de soporte poroso, que puede
modificarse para dar un adsorbente según la invención, también puede
producirse mediante el procedimiento de polimerización en suspensión
que se describirá a continuación, en el que a la fase continua
acuosa se le añade un monómero soluble en agua, por lo que la
producción de las partículas porosas del material de soporte y la
modificación de las superficies externas de estas partículas se
realizan en una etapa.
Este procedimiento adicionalmente preferido para
la producción de un adsorbente comprende las etapas siguientes en el
orden indicado:
- -
- producir un material de soporte poroso, particulado con un tamaño de poro medio de \leq 1,5 \mum, pudiendo encontrarse como máximo el 50% del volumen de poro en poros que presentan un tamaño de poro de < 1,5 \mum, que sobre las superficies externas e internas presenta sitios de unión que pueden modificarse, mediante polimerización en suspensión, en la que se dispersa una fase hidrófoba, que comprende al menos un monómero, al menos un agente de reticulación, un medio formador de poros y un iniciador de la polimerización, en una fase continua, que comprende agua, al menos un coloide protector y al menos un monómero soluble en agua, insoluble en la fase hidrófoba, y polimerizándose los monómeros y agentes de reticulación que se encuentran en la fase hidrófoba formando un núcleo poroso y el al menos un monómero soluble en agua se polimeriza en la zona límite de las fases entre la fase hidrófoba y la continua para dar al menos una modificación M_{1} de superficie, que no interactúa con las células sanguíneas, en la que al menos una parte de las cadenas poliméricas que se forman a partir del monómero soluble en agua se une de manera covalente al núcleo poroso que se forma,
- -
- dado el caso retirar el medio formador de poros de los poros, y
- -
- modificar los sitios de unión sobre las superficies internas del material de soporte para dar al menos una modificación M_{2} de superficie con una disolución, que no puede modificar la modificación M_{1} de superficie, interactuando la modificación M_{2} de superficie con las sustancias presentes en la sangre.
En los procedimientos de polimerización en
suspensión descritos anteriormente pueden utilizarse en la fase
continua acuosa los coloides protectores o estabilizadores
habituales en el área especializada. Preferiblemente se utilizan uno
o varios coloides protectores del grupo del alcohol polivinílico
(PVA), polivinilpirrolidona (PVP) y polietilenglicol.
El monómero presente en la fase hidrófoba es
preferiblemente un monómero que contiene grupos epóxido o una mezcla
de un monómero que contiene grupos epóxido y al menos un monómero
adicional. Sin embargo, tal como se describió anteriormente también
pueden utilizarse otros monómeros, que porten un sistema
heterocíclico tensado como grupo funcional, por ejemplo grupos
aziridina o grupos episulfuro. El monómero que contiene grupos
epóxido es preferiblemente un monómero del ácido
(met)acrílico que contiene grupos epóxido. Por un monómero
del ácido (met)acrílico que contiene grupos epóxido se
entiende en la presente invención sobre todo uno en el que el resto,
que porta el grupo epóxido, está unido a través de una funcionalidad
éster a un ácido (met)acrílico sustituido o no sustituido.
Sin embargo también es concebible que el resto, que porta el grupo
epóxido, esté unido al monómero del ácido (met)acrílico de
otra manera, por ejemplo a uno de los átomos de carbono del doble
enlace C-C. Según una forma de realización
especialmente preferida el monómero del ácido (met)acrílico
que contiene los grupos epóxido es (met)acrilato de
glicidilo.
En los procedimientos de polimerización en
suspensión descritos anteriormente se utiliza como agente de
reticulación un monómero con al menos dos grupos polimerizables que
da lugar a una reticulación de las cadenas poliméricas crecientes.
Por la expresión "agente de reticulación" se entienden los
monómeros utilizados habitualmente en el área especializada con al
menos dos grupos polimerizables, pudiendo ser los grupos
polimerizables por ejemplo grupos vinilo, acrilato o metacrilato.
Preferiblemente se utiliza como monómero con al menos dos grupos
polimerizables un monómero a base de ácido (met)acrílico.
Según una forma de realización especialmente preferida el monómero
con al menos dos grupos polimerizables es
di(met)acrilato de etilenglicol. Además los dos grupos
(met)acrilato de un monómero de este tipo pueden estar unidos
también a través de otro grupo de enlace, derivado por ejemplo de
\alpha,\omega-dioles o en general alcoholes con
al menos dos grupos OH. El porcentaje del agente de reticulación,
referido al contenido en monómero en la fase hidrófoba, puede
ascender a desde el 5 hasta el 95% en peso, preferiblemente a desde
el 20 hasta el 60% en peso, de manera especialmente preferible al
40% en peso.
En los procedimientos de polimerización en
suspensión descritos anteriormente el medio formador de poros es una
mezcla de al menos dos componentes, seleccionados de ésteres de
ácidos mono y dicarboxílicos con de 2 a 10 átomos de carbono y
alcoholes con de 5 a 14 átomos de carbono, lineales, ramificados o
cíclicos, esterificados con alcoholes mono o polivalentes con de 1 a
6 átomos de carbono. Un componente del medio formador de poros
descrito anteriormente puede ser un alcohol lineal, ramificado o
cíclico (primario, secundario o terciario) con de 5 a 14 átomos de
carbono, por ejemplo hexanol, octanol, decanol o dodecanol. Otro
componente del medio formador de poros descrito anteriormente puede
ser un éster de un ácido mono o dicarboxílico con de 2 a 10 átomos
de carbono, esterificado con alcoholes mono o polivalentes con de 1
a 6 átomos de carbono, por ejemplo éster butílico del ácido acético,
éster dietílico del ácido succínico o éster glicérico del ácido
tributírico. Como medio formador de poros o formador de poros se
utiliza una mezcla de dos componentes, en la que el polímero
resultante no es soluble en ninguno de los componentes, sin embargo
un componente diluye el oligómero que se forma durante la
polimerización en suspensión y el otro componente no puede diluir el
oligómero que se forma. Debido a la selección específica de los
componentes del medio formador de poros se permite una formación de
poros. Un experto conoce el método descrito anteriormente para la
generación de poros en un material de soporte poroso. Además en
experimentos rutinarios, por ejemplo mediante una selección adecuada
del medio formador de poros o mediante variación de la proporción de
los componentes, puede determinarse el tamaño de poro, el volumen de
poro y el diámetro de poro de la manera deseada. En este contexto
por la expresión "oligómero" se entiende un material que se
forma en una polimerización en suspensión descrita anteriormente con
un peso molecular de hasta aproximadamente 10^{4} g/mol. Como
medio formador de poros se prefiere especialmente una mezcla de
dodecanol y ciclohexanol o una mezcla de éster dietílico del ácido
succínico y dodecanol. El porcentaje del medio formador de poros
descrito anteriormente, referido a la fase hidrófoba, puede ser de
desde el 20 hasta el 90% en peso, preferiblemente de desde el 40
hasta el 80% en peso, de manera especialmente preferible del 70% en
peso.
Un procedimiento de polimerización en suspensión
descrito anteriormente para dar un iniciador de la polimerización
que pueda utilizarse no está sometido en general a ninguna
limitación especial. Por ejemplo puede utilizarse un iniciador de la
polimerización del grupo de los azocompuestos, peróxidos e
iniciadores redox. Preferiblemente se utiliza como iniciador de la
polimerización un azocompuesto adecuado para ello o un peróxido
adecuado para ello. Se prefiere especialmente el iniciador de la
polimerización azobisisobutironitrilo o peróxido de dibenzoilo. El
porcentaje del iniciador de la polimerización, referido a la
cantidad de monómero, puede ser de desde el 0,1 hasta el 5% en peso,
preferiblemente de desde el 0,5 hasta el 2% en peso, de manera
especialmente preferible del 1% en peso.
En el procedimiento de polimerización en
suspensión descrito anteriormente, en el que en la fase continua
acuosa se añade un monómero soluble en agua, el monómero soluble en
agua puede ser un compuesto vinílico monofuncional. Preferiblemente
el monómero soluble en agua presenta uno o varios grupos polares. Se
prefiere especialmente el monómero soluble en agua seleccionado de:
metacrilatos de hidroaxialquilo, metacrilatos de aminoalquilo,
N-vinil-2-pirrolidona,
acrilo y metacrilonitrilo, ácido acrílico y metacrílico, alcohol
alílico, alilamina,
3-aliloxi-1,2-propanodiol,
(etilenglicol)_{n} -vinilmetiléter con n = de 1 a 10,
N-metilolacrilamida, ácido
2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico
y sales del ácido vinilbencenosulfónico, ácido vinilsulfónico, así
como combinaciones de los mismos. Como metacrilatos de
hidroaxialquilo y/o metacrilatos de aminoalquilo se prefieren
aquéllos, que presentan un grupo alquilo de desde 1 a 10 átomos de
carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo o butilo. Aún
más se prefiere el monómero soluble en agua ácido acrílico,
N-vinil-2-pirrolidona
o una combinación de los mismos. El porcentaje del monómero soluble
en agua puede ser de desde el 2% en peso hasta el 80% en peso,
referido al peso monomérico total de partida del material de soporte
poroso. El porcentaje del monómero soluble en agua es
preferiblemente de desde el 5% en peso hasta el 50% en peso,
referido al peso monomérico total de partida del material de soporte
poroso, de manera especialmente preferible de desde el 20 hasta el
30% en peso.
La presente invención se refiere además al uso
del adsorbente según la invención para separar biomoléculas y/o
sustancias patógenas, tales como toxinas, de la sangre total. Por
ejemplo pueden retirarse biomacromoléculas, tales como por ejemplo
LDL y endotoxinas, inmunoglobulinas, fibrina, fibrinógenos,
inmunocomplejos, exotoxinas, fibronectinas y/o superantígenos.
Además la presente invención proporciona el uso
del adsorbente según la invención para la producción de un
dispositivo de adsorción, que comprende un alojamiento y el
adsorbente que se encuentra en el mismo, para separar biomoléculas
y/o sustancias patógenas de la sangre total. Un dispositivo de
adsorción equipado con el adsorbente producido según la invención
presenta un alojamiento, que está formado preferiblemente en forma
tubular o de columnas, y que contiene el adsorbente como material de
relleno. Con vistas a las cantidades de sangre que deben procesarse
habitualmente y la eficacia del dispositivo de adsorción según la
invención el dispositivo de adsorción comprende preferiblemente un
volumen de desde 250 hasta 1.250 ml. El dispositivo de adsorción
puede utilizarse individualmente o en funcionamiento doble o
múltiple. En el caso de dos o más dispositivos de adsorción existe
la posibilidad de alimentar alternativamente un dispositivo de
adsorción con la sangre, mientras que el otro dispositivo de
adsorción se regenera. Esto conduce a una eficacia adicional en el
uso del adsorbente producido según la invención. El dispositivo de
adsorción que contiene el adsorbente está formado preferiblemente de
tal modo que presenta un alojamiento con una zona de admisión en la
parte superior, por la que se alimenta la sangre al dispositivo de
adsorción, encontrándose en este caso la salida en el fondo del
alojamiento del dispositivo de adsorción.
Para evitar que sustancias no deseadas, tales
como por ejemplo sustancias, procedentes del material adsorbente,
vuelvan a introducirse con la sangre tratada en la circulación
sanguínea del paciente, en la salida del alojamiento del dispositivo
de adsorción se encuentra preferiblemente un filtro. A este respecto
se trata preferiblemente de un filtro de partículas.
La presente invención se explica adicionalmente
mediante los ejemplos siguientes.
Disolución de reacción I: se disolvieron 75 mg
de CMECDI (ácido
2-morfolino-etanosulfónico
monohidratado) a 4ºC en 200 ml de MES
(N-ciclohexil-N'-(2-morfolinoetil)-carbodiimida-metil-p-toluensulfato)
0,1 M con un pH de 4,75. Se añadieron 75 mg de ácido poliacrílico
con un peso molecular promedio en peso de 800.000, se ajustó el pH a
4,75 y se agitó a 4ºC durante 0,5 horas.
Se agitaron en un matraz redondo 75 ml de
partículas de material de soporte (Eupergit C 250L) en 75 ml de
disolución de NH_{3} al 25% durante la noche. Se lavaron las
partículas de material de soporte tres veces con agua, se
decantaron, se succionaron, se lavaron otra vez con agua y se
secaron.
Se dejaron remojar las partículas de material de
soporte durante 30 minutos en 100 ml de n-hexano, se
succionaron durante 15 segundos en un filtro de vacío y después se
añadieron inmediatamente a 4ºC a la disolución de reacción I
descrita anteriormente, se sacudieron y se agitaron durante la noche
a 4ºC. Posteriormente se succionaron la partículas, se lavaron con
agua, NaCl 4 M y de nuevo con agua y se secaron en el desecador a
vacío sobre CaCl_{2}.
Se agitaron 40 ml de estas partículas con 50 ml
de disolución de glutardialdehído al 0,25% durante dos horas a 40ºC.
Entonces se lavaron las partículas con 7,5 l de agua y se
succionaron hasta sequedad.
A 18 ml de una disolución C1q se le añadieron 32
ml de una disolución de cloruro de sodio tamponada con fosfato
("phosphate buffered saline", PBS) (NaH_{2}PO_{4} 0,1 M,
NaCl 0,154 M, pH 6,8) y se midió la absorción UV a 280 nm. La
absorción medida a 280 nanómetros ascendió a 1,040, correspondiente
a una concentración de 1,53 g/litro (disolución de reacción II).
A esta disolución se le añadieron las partículas
tratadas con la disolución de reacción I; se agitaron durante 3
horas a temperatura ambiente y se succionaron. La absorción UV a 280
nanómetros de la disolución ascendió a 0,577, correspondiente a una
concentración de 0,85 g/litro. Por consiguiente el rendimiento de
acoplamiento de la disolución de reacción II ascendió a 0,68
g/litro.
Después se lavaron las partículas con 600 ml de
PBS, se agitaron dos veces en 200 ml de ácido ascórbico 5 mM en PBS
durante una hora en cada caso a temperatura ambiente y se
succionaron. Se agitaron las partículas durante 4 horas en
etanolamina 1 M en PBS con un valor de pH de 8 a temperatura
ambiente y se succionaron. Posteriormente se agitaron las partículas
dos veces más en 200 ml de ácido ascórbico 5 mM en PBS durante una
hora en cada caso a temperatura ambiente y se succionaron. Después
se lavaron las partículas con las disoluciones siguientes:
- 1.
- 400 ml de acetato 0,1 M, NaCl 0,5 M, pH 4
- 2.
- 400 ml, NaH_{2}PO_{4} 1 M, NaCl 0,5 M, pH 9
- 3.
- 400 ml, NaH_{2}PO_{4} 0,1 M, NaCl 0,154 M, pH 6,8
- 4.
- NaCl 210,154 M.
En último lugar se introdujeron en el autoclave
las partículas para la esterilización por calor durante 20 minutos a
121ºC en NaCl 0,154 M.
Ejemplos 2 a
6
Se produjeron los materiales adsorbentes de la
misma manera que en el ejemplo 1, representándose el medio
utilizado, las modificaciones de superficie, etc. en la tabla 1.
Para su comparación se produjeron adsorbentes,
que portaban tanto en sus superficies internas como externas C1q
(ejemplo comparativo 1), PAS (ejemplo comparativo 2) o grupos OH
(ejemplo comparativo 3) como modificaciones de superficie.
| M_{1} | M_{2} | Material de | Procedimiento | Activación | |
| soporte | (medio) | de CMECDI | |||
| Ej. 1 | PAS | C1q | Perlas 1 | I (hexano) | no |
| Ej. 2 | PAS | C1q | Perlas 1 | I (dodecanol) | no |
| Ej. 3 | PAS | C1q | Perlas 1 | I (hexano) | sí |
| Ej. 4 | PAS | C1q | Perlas 1 | I (dodecanol) | sí |
| Ej. 5 | PAS | C1q | Perlas 2 | I (hexano) | sí |
| Ej. 6 | PAS | C1q | Perlas 2 | I (dodecanol) | sí |
| Ej. comp. 1 | C1q | C1q | Perlas 1 | - | - |
| Ej. comp. 2 | PAS | PAS | Perlas 1 | - | - |
| Ej. comp. 3 | OH | C1q | Perlas 1 | - | - |
Anotaciones:
- Todas las perlas presentaron tamaños de poro
medios de entre 100 y 200 nm.
- Como perlas 1 se utilizó Eupergit 250 L
- Como perlas 2 sirvió un copolímero estadístico
producido por la polimerización de di(met)acrilato de
etilenglicol y (met)acrilato de glicidilo y alilglicidil
éter.
En la tabla 2 se representan los resultados de
las pruebas referentes a la capacidad de unión a trombocitos o
inmunocomplejos.
| M_{1} | M_{2} | capacidad de unión a | ||
| inmunocomplejos | trombocitos | |||
| Ej. 1 | PAS | C1q | sí | no |
| Ej. 2 | PAS | C1q | sí | no |
| Ej. 3 | PAS | C1q | sí | no |
| Ej. 4 | PAS | C1q | sí | no |
| Ej. 5 | PAS | C1q | sí | no |
| Ej. 6 | PAS | C1q | sí | no |
| Ej. comp. 1 | C1q | C1q | sí | sí |
| Ej. comp. 2 | PAS | PAS | no | no |
| Ej. comp. 3 | OH | C1q | sí | sí |
A partir de esta tabla 2 se desprende, que todos
los dispositivos de adsorción según la invención según los ejemplos
1 a 6 presentan una capacidad de unión a los inmunocomplejos, pero
no interaccionan con los trombocitos. Un dispositivo de adsorción,
que también presentaba en las superficies exteriores modificaciones
de superficie C1q, filtraba de la sangre total además de
inmunocomplejos también trombocitos (ejemplo comparativo 1), de
manera que este dispositivo de adsorción no es adecuado para la
depuración de la sangre total. Un adsorbente que sólo presentaba PAS
como modificación de superficie (ejemplo comparativo 2), si bien era
compatible con la sangre total; sin embargo no mostraba ningún sitio
de unión a inmunocomplejos, de manera que no era posible una
separación de los inmunocomplejos. También un adsorbente, que
portaba grupos OH como modificación M_{1} de superficie, mostraba
una interacción, aunque débil, con trombocitos. Por este motivo se
prefiere según la presente invención una modificación M_{1} de
superficie distinta de un grupo OH.
Etapa
A
Se produce un material de soporte poroso según
por ejemplo el documento EP 0 495 107 A1 mediante polimerización en
suspensión. El material de soporte obtenido (perlas) se filtra del
agua madre en el transcurso de 30 s con una sobrepresión de 0,5
bar.
Etapa
B
Se incubaron 100 g del material de soporte
húmedo de la etapa A con 300 ml de amoniaco (FLUKA) al 25% en peso
durante 3 h a temperatura ambiente en un sacudidor de rotación. A
continuación se filtró la disolución de reacción con 0,5 bar de
sobrepresión del material de soporte y éste se lavo hasta alcanzar
la neutralidad con agua destilada.
Etapa
C
Se disolvieron 25 g de una disolución de ácido
poliacrílico (Depagas 11105S, empresa Stockhausen) al 10% en peso en
175 g una disolución isotónica de NaCl, se ajustó a pH = 4,75 y se
incubó en el sacudidor de rotación con una disolución de 1,25 g de
clorhidrato de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(FLUKA) en 50 ml de una disolución isotónica de NaCl durante 45 min
a temperatura ambiente.
A continuación se añadió a la disolución el
material de soporte filtrado de la etapa B y se incubó durante 4 h a
temperatura ambiente en el sacudidor de rotación.
Etapa
D
Tras la succión de la disolución de modificación
descrita anteriormente se lava el material de soporte una vez con
600 ml de una disolución de hidróxido de sodio 0,05 M en isopropanol
al 50%, 4 veces con 600 ml de isopropanol y 2 veces con 600 ml de
agua destilada.
Etapa
E
Se lleva a cabo la aminación de la superficie
interna del material de soporte obtenido tras la etapa D de manera
análoga a la etapa B pero con amoniaco al 12,5% a 40ºC (tiempo de
reacción 4 h).
Etapa
F
Se lava el material de soporte de la etapa E 4
veces con 250 ml de tampón NaH_{2}PO_{4} (pH = 6,8) (tampón
PP). A continuación se incuba el material de soporte en el sacudidor
de rotación durante 2 h a 40ºC con 300 ml de una disolución de
glutardialdehído al 0,4% (FLUKA) en tampón PP, se lava 12 veces cada
una con 1 l de agua destilada y se equilibra 4 veces con 1 l de
tampón PP hasta pH= 6,8. Entonces se hicieron reaccionar los grupos
glutardialdehído con 300 ml de una disolución de etanolamina (FLUKA)
en agua destilada a un pH = 8 (4h, temperatura ambiente, sacudidor
de rotación) y se lavó el material de soporte 4 veces cada una con
250 ml de tampón PP. A continuación se incubó (en la oscuridad) el
material de soporte con 250 ml de una disolución de ácido ascórbico
(FLUKA) 5mM en tampón PP durante 4 h a temperatura ambiente en el
sacudidor de rotación y se lavó cada vez con 500 ml de:
- tampón acetato de sodio 0,1 M, pH = 4,6, en
disolución isotónica de NaCl
- tampón fosfato de sodio 0,1 M, pH = 9, en
disolución isotónica de NaCl
- tampón fosfato de sodio 0,1 M, pH = 7,4, en
disolución isotónica de NaCl
- disolución isotónica de NaCl (4 veces)
y se introdujo en el autoclave durante 20 min a
121ºC.
Se produjo un material de soporte poroso de la
misma manera que en el ejemplo 7, excepto que se lleva a cabo la
etapa D antes que la C
Ejemplos comparativos 4 y
5
Se produjeron para fines de comparación los
adsorbentes tal como en el ejemplo 7, pero que se encontraban
modificados tanto en la superficie interna como en la externa
exclusivamente con modificaciones M_{1} de superficie (ejemplo
comparativo 4) o exclusivamente con la modificación M_{2} de
superficie (ejemplo comparativo 5).
En la tabla 3 se resumen los resultados de las
pruebas referentes a la capacidad de unión a los trombocitos y
fibrinógeno.
| Superficie del material de soporte | Capacidad de unión a | |||
| exterior | interior | trombocitos | fibrinógeno | |
| Ej. 7 | M_{1} | M_{2} | no | sí |
| Ej. 8 | M_{1} | M_{2} | no | sí |
| Ej. comp. 4 | M_{1} | M_{1} | no | no |
| Ej. comp. 5 | M_{2} | M_{2} | sí | sí |
Se agitaron 1,5 g de alcohol polivinílico
(W25/190, Erkol) y 744 g de agua destilada hasta disolución en un
reactor de vidrio de doble envoltura, que estaba equipado con un
agitador de palas de 4 hojas. Posteriormente se añadió una
disolución, compuesta de 135 g de ciclohexanol, 13 g de dodecanol
(FLUKA), 40 g de dimetacrilato de etilenglicol (RÖHM, Darmstadt), 60
g de metacrilato de glicidilo (TRANSOL) y 1,1 g de
azobisisobutironitrilo (VAZO 64, DU PONT). Se agitó la mezcla de
reacción durante 30 min a 270 revoluciones/minuto y posteriormente
se calentó hasta 65ºC para el comienzo de la polimerización. Al
conseguir una temperatura de 60ºC se le añadieron a la mezcla de
reacción 19 g de ácido acrílico (Merck). Tras 5 h a 65ºC y 4 h a
78ºC adicionales, se calentó durante 1,5 h hasta 91ºC. Tras enfriar
hasta temperatura ambiente se filtró el polímero en perlas formado,
se lavó con isopropanol varias veces (12 veces con 400 ml) y se
fraccionó.
Se incubaron 100 g del material de soporte
húmedo formado anteriormente con amoníaco al 25% en peso (FLUKA)
durante 3 h a temperatura ambiente en un sacudidor de rotación.
Posteriormente se filtró la disolución de reacción con una
sobrepresión de 0,5 bar del material de soporte, y éste se lavó con
agua destilada hasta conseguir la neutralidad.
Se lavó el material de soporte descrito
anteriormente con un tampón NaH_{2}PO_{4} (pH = 6,8) (tampón PP)
4 veces. Posteriormente se incuba el material de soporte durante 2 h
a 40ºC con 300 ml de una disolución de glutardialdehído al 0,4%
(FLUKA) en tampón PP en el sacudidor de rotación, se lavó 12 veces
cada una con 1 l de agua destilada y 4 veces con 1 l de tampón PP,
se equilibró hasta pH = 6,8. Entonces se hicieron reaccionar los
grupos glutardialdehído con 300 ml de una disolución de etanolamina
0,25 M (FLUKA) en agua destilada a un pH = 8 (4 h, temperatura
ambiente, sacudidor de rotación) y se lavó el material de soporte
formado 4 veces cada una con 250 ml de tampón PP. Se incubó entonces
el material de soporte con 250 ml de una disolución de ácido
ascórbico 5 mM (FLUKA) en tampón PP durante 4 h a temperatura
ambiente en el sacudidor de rotación (en la oscuridad) y se lavó en
cada caso con 500 ml de:
- -
- tampón acetato de sodio 0,1 M, pH = 4,6, en disolución isotónica de NaCl
- -
- tampón fosfato de sodio 0,1 M, pH = 9, en disolución isotónica de NaCl
- -
- tampón fosfato de sodio 0,1 M, pH = 7,4, en disolución isotónica de NaCl
- -
- en disolución isotónica de NaCl (4 veces)
y se introdujo en el autoclave durante 20 min a
121ºC.
Ejemplo comparativo
6
Para fines de comparación se produjo un material
de soporte poroso tal como se describió en el ejemplo 9, excepto que
no se añadió ácido acrílico a la mezcla de reacción (es decir a la
fase acuosa).
Ejemplo comparativo
7
Para fines de comparación se produjo un material
de soporte tal como se describió en el ejemplo 9 y se dotó de ácido
poliacrílico en las superficies externa e interna del material de
soporte poroso.
Los resultados de las pruebas respecto a la
capacidad de unión del material de soporte poroso producido según el
ejemplo 9 y los ejemplos comparativos 6 y 7, para trombocitos y
fibrinógeno se resumen en la tabla 4.
| Capacidad de unión a | |||
| Tipo de la modificación de superficie | Trombocitos | Fibrinógeno | |
| Ej. 9 | Con ácido poliacrílico en la superficie externa de las perlas | no | sí |
| Ej. comp. 6 | Sin ácido poliacrílico en la superficie externa de las perlas | sí | sí |
| Ej. comp. 7 | Material de comparación con ácido poliacrílico en la superficie | no | no |
| interna y externa de las perlas |
Claims (42)
1. Procedimiento para la producción de un
adsorbente para sangre total, que comprende las etapas siguientes en
el orden indicado:
- -
- proporcionar un material de soporte orgánico poroso, particulado con un tamaño de poro medio de \leq 1,5 \mum, pudiendo encontrarse como máximo el 50% del volumen de poro en poros que presentan un tamaño de poro de > 1,5 \mum, que en las superficies externas e internas presenta sitios de unión que pueden modificarse,
- -
- rellenar los poros del material de soporte con al menos un medio, líquido en las condiciones de relleno, que en las condiciones de la modificación no es miscible con una disolución, con la que pueden modificarse completamente los sitios de unión sobre las superficies del material de soporte,
- -
- modificar completamente los sitios de unión sobre las superficies externas del material de soporte para dar al menos una modificación M_{1} de superficie, que no interactúa con las células sanguíneas,
- -
- dado el caso retirar el medio, que en las condiciones de la modificación no es miscible con una disolución, con la que pueden modificarse completamente los sitios de unión sobre las superficies externas del material de soporte, de los poros, y
- -
- modificar los sitios de unión sobre las superficies internas del material de soporte para dar al menos una modificación M_{2} de superficie con una disolución, que no puede modificar la modificación M_{1} de superficie, interactuando la modificación M_{2} de superficie con las sustancias presentes en la sangre.
2. Procedimiento para la producción de un
adsorbente para sangre total, que comprende las etapas siguientes en
el orden indicado:
- -
- producir un material de soporte orgánico poroso, particulado con un tamaño de poro medio de \leq 1,5 \mum, pudiendo encontrarse como máximo el 50% del volumen de poro en poros que presentan un tamaño de poro de > 1,5 \mum, que sobre las superficies externas e internas presenta sitios de unión que pueden modificarse, mediante polimerización en suspensión, dispersándose una fase hidrófoba, que comprende al menos un monómero, al menos un agente de reticulación, un medio formador de poros y un iniciador de la polimerización, en una fase continua, que comprende agua y al menos un coloide protector, y polimerizándose los monómeros y agentes de reticulación que se encuentran en la fase hidrófoba, estando rellenos los poros del material de soporte poroso particulado resultante con el medio formador de poros,
- -
- modificar completamente los sitios de unión que pueden modificarse sobre las superficies externas de las partículas del material de soporte para dar al menos una modificación M_{1} de superficie, que no interactúa con las células sanguíneas,
- -
- dado el caso retirar el medio formador de poros de los poros, y
- -
- modificar los sitios de unión sobre las superficies internas del material de soporte para dar al menos una modificación M_{2} de superficie con una disolución, que no puede modificar la modificación M_{1} de superficie, interactuando la modificación M_{2} de superficie con las sustancias presentes en la sangre.
3. Procedimiento para la producción de un
adsorbente para sangre total, que comprende las etapas siguientes en
el orden indicado:
- -
- producir un material de soporte orgánico poroso, particulado con un tamaño de poro medio de \leq 1,5 \mum, pudiendo encontrarse como máximo el 50% del volumen de poro en poros que presentan un tamaño de poro de > 1,5 \mum, que sobre las superficies externas e internas presenta sitios de unión que pueden modificarse, mediante polimerización en suspensión, dispersándose una fase hidrófoba, que comprende al menos un monómero, al menos un agente de reticulación, un medio formador de poros y un iniciador de la polimerización, en una fase continua, que comprende agua, al menos un coloide protector y al menos un monómero soluble en agua, insoluble en la fase hidrófoba, polimerizándose los monómeros y agentes de reticulación que se encuentran en la fase hidrófoba formando un núcleo poroso y el al menos un monómero soluble en agua se polimeriza en la zona límite de las fases entre la fase hidrófoba y la fase continua para dar al menos una modificación M_{1} de superficie, que no interactúa con las células sanguíneas, uniéndose al menos una parte de las cadenas poliméricas que se forman a partir del monómero soluble en agua de manera covalente al núcleo poroso que se forma,
- -
- dado el caso retirar el medio formador de poros de los poros, y
- -
- modificar los sitios de unión sobre las superficies internas del material de soporte para dar al menos una modificación M_{2} de superficie con una disolución, que no puede modificar la modificación M_{1} de superficie, interactuando la modificación M_{2} de superficie con las sustancias presentes en la sangre.
4. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que se usa como la disolución que
puede modificar los sitios de unión sobre las superficies externas
del material de soporte para dar al menos una modificación M_{1}
de superficie una disolución a base de agua.
5. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que se usa un medio hidrófobo como
medio de relleno de poros o formador de poros durante una
modificación M_{1} de las superficies externas.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que el medio hidrófobo es al menos uno seleccionado del grupo
compuesto por alcanos C_{1} a C_{20} lineales y ramificados,
acíclicos o cíclicos, alcanoles C_{5} a C_{20}, lineales y
ramificados, acíclicos o cíclicos, ésteres del ácido carboxílico
C_{2} a C_{30}, lineales y ramificados, acíclicos o cíclicos e
hidrocarburos C_{6} a C_{20} aromáticos.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que el medio formador de poros es una mezcla a partir de al menos
dos componentes, seleccionados de alcoholes lineales, ramificados o
cíclicos con de 5 a 14 átomos de carbono y ésteres de ácidos mono o
dicarboxílicos con de 2 a 10 átomos de carbono, esterificados con
alcoholes mono o polivalentes con de 1 a 6 átomos de carbono.
8. Procedimiento para la producción de un
adsorbente, que comprende las etapas en el orden indicado:
- -
- proporcionar un material de soporte orgánico poroso, particulado con un tamaño de poro medio de \leq 1,5 \mum, pudiendo encontrarse como máximo el 50% del volumen de poro en poros que presentan un tamaño de poro de > 1,5 \mum, que en las superficies externas e internas presenta sitios de unión que pueden modificarse,
- -
- modificar completamente los sitios de unión sobre las superficies externas del material de soporte para dar al menos una modificación M_{1} de superficie, que no interactúa con las células sanguíneas, por medio de una reacción debida a una radiación que no atraviesa el material de soporte, y
- -
- modificar completamente los sitios de unión sobre las superficies internas del material de soporte para dar al menos una modificación M_{2} de superficie, por medio de una reacción, que no puede modificar las modificaciones M_{1} de superficie, interactuando la modificación M_{2} de superficie con las sustancias que se encuentran en la sangre.
9. Procedimiento según la reivindicación 2 ó 3,
en el que el monómero contenido en la fase hidrófoba es un monómero
que contiene grupos epóxido o una mezcla de un monómero que contiene
grupos epóxido y al menos un monómero adicional.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que el monómero que contiene grupos epóxido es un monómero del
ácido (met)acrílico que contiene grupos epóxido.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que el monómero del ácido (met)acrílico que contiene
grupos epóxido es (met)acrilato de glicidilo.
12. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 2, 3 y 9 a 11, en el que el agente de reticulación
es un monómero con al menos dos grupos polimerizables.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que el monómero con al menos dos grupos polimerizables es un
monómero a base de ácido (met)acrílico.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en
el que el monómero con al menos dos grupos polimerizables es
di(met)acrilato de etilenglicol.
15. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 2, 3 y 9 a 14, en el que el iniciador de la
polimerización se selecciona del grupo de los azocompuestos,
peróxidos e iniciadores redox.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en
el que el iniciador de la polimerización es azobisisobutironitrilo o
peróxido de dibenzoilo.
17. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 3 y 9 a 16, en el que el monómero soluble en agua
es un compuesto de vinilo monofuncional.
18. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 3 y 9 a 17, en el que el monómero soluble en agua
presenta uno o varios grupos polares.
19. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 3 y 9 a 18, en el que el monómero soluble en agua
se selecciona del grupo que comprende metacrilatos de
hidroxialquilo, metacrilatos de aminoalquilo,
N-vinil-2-pirrolidona,
acrilo y metacrilonitrilo, ácido acrílico y metacrílico, alcohol
alílico, alilamina,
3-aliloxi-1,2-propanodiol,
(etilenglicol)_{n}-vinilmetiléter con n =
de 1 a 10, N-metilolacrilamida, ácido
2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico
y sales del ácido vinilbencenosulfónico, ácido vinilsulfónico, así
como combinaciones de los mismos.
20. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 3 y 9 a 19, en el que el porcentaje del monómero
soluble en agua asciende a desde el 2% en peso hasta el 80% en peso
con respecto al peso total del monómero de partida del material de
soporte poroso.
21. Adsorbente para sangre total en forma de
partículas esféricas, sin agregar, que comprenden un material de
soporte poroso orgánico con un tamaño de poro medio de \leq 1,5
\mum, pudiendo encontrarse hasta el 50% del volumen de poro en
poros que presentan un tamaño de poro de > 1,5 \mum, en el que
las superficies externas del material de soporte poroso presentan al
menos una modificación M_{1} de superficie, que no interactúa con
las células sanguíneas, y las superficies internas del material de
soporte poroso, es decir las superficies de los poros del material
de soporte poroso, presentan al menos una modificación M_{2} de
superficie, que interactúa con las sustancias presentes en la
sangre.
22. Adsorbente según la reivindicación 21, en el
que las partículas del adsorbente presentan un tamaño de núcleo de
desde 50 hasta 500 \mum.
23. Adsorbente según la reivindicación 21 ó 22,
en el que la superficie interna del material de soporte poroso se
modifica en su superficie mediante aminación.
24. Adsorbente según una o varias de las
reivindicaciones 21 a 23, en el que la superficie externa se
modifica mediante la unión covalente de al menos una agrupación
M_{1} a sitios de unión sobre la superficie externa y/o la
superficie interna se modifica mediante la unión covalente de al
menos una agrupación M_{2} a sitios de unión sobre la superficie
interna.
25. Adsorbente según una o varias de las
reivindicaciones 21 a 24, en el que la al menos una agrupación
M_{1} es al menos un poli(ácido carboxílico), albúmina, heparina,
heparán sulfato y/o polimixina.
26. Adsorbente según una o varias de las
reivindicaciones 21 a 25, en el que la al menos una agrupación
M_{1} se selecciona del ácido poliacrílico y/o la heparina.
27. Adsorbente según una o varias de las
reivindicaciones 21 a 26, en el que la al menos una agrupación
M_{2} es un dispositivo de adsorción inmunológico.
28. Adsorbente según una o varias de las
reivindicaciones 21 a 27, en el que la al menos una agrupación
M_{2} se selecciona del grupo compuesto por el factor de
complemento C1q, péptidos, anticuerpos tales como anticuerpos
antifibrinógeno o antifibrina monoclonales o policlonales y
antígenos tales como los antígenos sintéticos de los grupos
sanguíneos A/B.
29. Adsorbente según una o varias de las
reivindicaciones 21 a 28, en el que el material de soporte es un
copolímero derivado de ésteres y/o amidas del ácido
(met)acrílico.
30. Adsorbente según la reivindicación 29, en el
que el copolímero derivado de amidas y/o ésteres del ácido
(met)acrílico presenta grupos epóxido.
31. Adsorbente según la reivindicación 29 ó 30,
en el que el copolímero es un copolímero estadístico, producido por
polimerización de di(met)acrilato de etilenglicol y
(met)acrilato de glicidilo y/o alilglicidiléter.
32. Adsorbente según la reivindicación 29 ó 30,
en el que el copolímero es un copolímero estadístico reticulado,
producido por polimerización de las unidades monoméricas
- (A)
- (met)acrilamida en una cantidad de desde el 10 hasta el 30% en peso,
- (B)
- N,N'-metilen-bis(met)acrilamida en una cantidad de desde el 30 hasta el 80% en peso, y
- (C)
- alilglicidil éter y/o (met)acrilato de glicidilo en una cantidad de desde el 10 hasta el 20% en peso, referido en cada caso al peso total de las unidades monoméricas.
33. Adsorbente según una o varias de las
reivindicaciones 29 a 32, en el que el copolímero se produjo
mediante una polimerización en suspensión.
34. Uso del adsorbente según una o varias de las
reivindicaciones 21 a 33 para separar biomoléculas y/o sustancias
patógenas de la sangre total.
35. Uso según la reivindicación 34, en el que
las biomoléculas que deben separarse son inmunoglobulinas,
fibrinógenos y/o inmunocomplejos.
36. Uso de un adsorbente según una o varias de
las reivindicaciones 21 a 33 para la producción de un dispositivo de
adsorción, que comprende un alojamiento y el adsorbente que se
encuentra en el mismo, para separar biomoléculas y/o sustancias
patógenas de la sangre total.
37. Uso según la reivindicación 36, en el que el
dispositivo de adsorción comprende un volumen de desde 10 hasta
1.250 ml.
38. Uso según la reivindicación 36 ó 37, en el
que el dispositivo de adsorción presenta una zona de admisión en la
parte superior y una zona de salida en el fondo del alojamiento.
39. Uso según una o varias de las
reivindicaciones 36 a 38, en el que el dispositivo de adsorción
presenta en su zona de salida un filtro.
40. Uso según la reivindicación 39, en el que el
filtro es un filtro de partículas.
41. Uso según una o varias de las
reivindicaciones 36 a 40, en el que en el fondo del alojamiento se
encuentra un tamiz con una abertura de malla de al menos 25
\mum.
42. Uso según una o varias de las
reivindicaciones 36 a 41, en el que en el fondo del alojamiento se
encuentra un tamiz con un tamaño de malla de al menos 40 \mum.
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