ES2213604T3 - Metodo de eliminacion extracorporea de endotoxinas. - Google Patents
Metodo de eliminacion extracorporea de endotoxinas.Info
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Abstract
Una composición que consiste esencialmente en una mezcla de oligopéptidos lineales o ramificados compuestos de uno o más aminoácidos, seleccionados entre la arginina, la lisina y la histidina, los cuales están cargados positivamente a un pH fisiológico de 7, 2, siendo dichos oligopéptidos polidispersos con respecto al peso molecular y al número de ramificaciones por molécula.
Description
Método de eliminación extracorpórea de
endotoxinas.
La invención se refiere a un material de
tratamiento de la sangre que tiene la capacidad de eliminar de
manera selectiva de la sangre o del plasma las sustancias inductoras
de endotoxina y citoquina mediante adsorción extracorpórea para el
tratamiento del choque séptico terapéutico.
Las endotoxinas son lipopolisacáridos de
bacterias gram negativas y son la causa principal de la sepsis y del
choque séptico, que tiene unos índices de mortalidad de más del 50%.
Las endotoxinas pueden persistir en la sangre posteriormente a la
infección incluso en ausencia de bacterias vivas. Las moléculas de
endotoxina tienen una región altamente conservada, la cual consiste
en un resto de Lípido A que comprende varias cadenas largas de
ácidos grasos y anillos de azúcar con al menos dos grupos fosfatos
cargados negativamente. El resto de Lípido A está conectado a las
cadenas de polisacárido, las cuales varían mucho dependiendo del
tipo de bacteria. El efecto patológico se deriva principalmente del
resto de Lípido A de la molécula. La accesibilidad del resto de
Lípido A está modulada en gran parte por la naturaleza de las
cadenas de polisacárido y de los medios circundantes, incluyendo
factores tales como: salinidad, agua, azúcares, plasma, sangre, pH,
detergentes y similares. Por ejemplo, una alta concentración de sal
conduce a estructuras micelares y a otras estructuras
supermoleculares de las endotoxinas, dando lugar a diferentes
actividades.
La endotoxina se analiza mediante la medición de
su efecto inductor de citoquina en leucocitos CD14 positivo, para
producir, por ejemplo, el TFN-\alpha, el cual
puede analizarse mediante la técnica ELISA usando un equipo
comercializado, por ejemplo, los Sistemas R&D, Bad Homburg,
Alemania o mediante una reacción de sustrato cromógena inducida por
LAL (Chromogenics, Moeldwagen, Suiza). El peso molecular de la
endotoxina oscila entre los 5.000 Da y algunos millones de Da
dependiendo de la longitud de la cadena de polisacárido y de su
estructura supermolecular.
La mayoría de las estrategias de eliminación
extracorpórea han aprovechado los grupos fosfatos cargados
negativamente de la endotoxina usando materiales adsorbentes
cargados positivamente inmovilizados sobre una diversidad de
sustratos. Kodama, et al. (documentos EP 0107119 y EP
0129786) describieron una Polimixina B policatiónica inmovilizada de
forma covalente sobre fibras de poliestireno y describieron la
adsorción de las endotoxinas de la sangre en un dispositivo relleno
con fibras tejidas de dicho material. Otto, et al. (documento
EP 424698) también describieron una Polimixina B policatiónica
inmovilizada sobre perlas de poli(cometacrilato) para
adsorber la endotoxina de la sangre. Falkenhagen, et al.
[Artificial Organs (1996) 20:420] describieron la
adsorción de la endotoxina del plasma sobre perlas celulósicas
revestidas de polietilenimina policatiónica. Mitzner, et al.
[Artificial Organs (1993) 17(9):775] describieron una
polietilenimina y una Polimixina B inmovilizadas sobre perlas de
celulosa macroporosas para la eliminación de la endotoxina del
plasma. En Japón se ha comercializado un producto que incorpora la
técnica de Kodama; sin embargo, el hecho de que la Polimixina B sea
fuertemente nefrotóxica ha sido un inconveniente que impide el
registro en otros países debido al riesgo de lixiviación de la
Polimixina B en la sangre. La polietilenimina, como ligando de la
endotoxina, tiene la doble desventaja de adsorber fuertemente
heparina y de interactuar también con las plaquetas, conduciendo a
problemas de coagulación en una aplicación in vivo. El
potencial para adsorber las proteínas del plasma plantea un problema
significativo para el desarrollo de un adsorbente de endotoxina que
sea a la vez específico y selectivo.
Las solicitudes europeas (EP 0494848, EP 0129786,
Pharmacia Upjohn) describieron la eliminación de la endotoxina
usando un ligando de arginina sobre sefarosa. Aunque las pruebas
in vitro parecían prometedoras, no parece haberse realizado
más avances. Anspach (documentos WO 97/33683 y DE 19609479)
describió la inmovilización de ligandos catiónicos tales como la
polilisina, el N,N-dietilaminoetano, la lisina, la
arginina, la histidina o la histamina, sobre membranas de
microfiltración de poliamida y describió datos sobre la eliminación
de hasta aproximadamente el 50% de la endotoxina de las disoluciones
de proteína. Sin embargo, se restringió la aplicabilidad a
disoluciones que tuvieran un contenido de proteína menor al de la
sangre o del plasma. Hoess, et al. (WO 95/05393) describieron
un péptido que tenía la propiedad adsorbente de endotoxina. El
péptido estaba compuesto de aminoácidos hidrófilos cargados
positivamente alternados con aminoácidos hidrófobos. No informaron
sobre los datos de la adsorción de endotoxina de la sangre o del
plasma. Evans et al. (documento WO 96/41185) describieron la
inmovilización de los grupos amidino sobre perlas macroporosas, de
tal forma que los grupos tenían un espacio específico entre los
centros cargados positivamente. Según se dijo el material era el
adecuado para la eliminación de la endotoxina del plasma o de otros
fluidos; sin embargo, no parece que el material se comercializase.
Otto, et al. (solicitud EP 0858831) describieron la
eliminación de la endotoxina de la sangre completa usando albúmina
como ligando inmovilizado de forma covalente sobre perlas
macroporosas de metacrilato de polimetilo. Aunque los datos in
vitro bajo condiciones estáticas en plasma mostraron una
excelente capacidad de adsorción de endotoxina, si se aplicaba a la
sangre completa bajo condiciones fluidas, como en una aplicación
terapéutica, el comportamiento de eliminación de la endotoxina era
muy restringido, quizás debido a la débil unión de la endotoxina con
la albúmina inmovilizada.
Otros estudios han investigado el uso de
superficies no selectivas para eliminar la endotoxina del plasma.
Ash, et al. (Biologic DTPF-system TM,
congreso ISFA, Saarbrüken/Alemania, 15-19 de Abril,
1999) trataron in vitro plasma que contenía endotoxina con
carbón vegetal en polvo fino, carente de ligando, con una superficie
específica de aproximadamente 1.000 m^{2}/g de carbón vegetal/10
ml de plasma. Aunque se informó de una alta eliminación de
endotoxina, el informe no dio más detalles sobre qué otros
componentes se habían eliminado, incluyendo las sustancias
beneficiosas. Tetta et al. (documento EP 0787500)
describieron el uso de perlas de intercambio de iones cargados
positivamente para la eliminación de la endotoxina de los plasmas e
informaron de una eliminación del 90% en las pruebas con
animales.
En resumen, un planteamiento es eliminar tanta
endotoxina como sea posible simplemente mediante el uso de áreas
adsorbentes muy grandes. Sin embargo, la unión no específica puede
dar como resultado la eliminación colateral de los componentes
sanguíneos normales tales como ciertos anticuerpos y factores de
coagulación. La eliminación colateral no es deseable. Además, se
restringe el uso de materiales de unión no específica al tratamiento
del plasma, para evitar la activación celular. Los materiales de
unión no específica se consideran poco prácticos para una aplicación
en la sangre completa debido al riesgo potencial de reacciones
secundarias inesperadas.
Las descripciones de Kodama et al.
supra o de Otto et al. Supra, basadas en el uso
de ligandos de unión específica tales como la polimixina B o la
histidina, representan un enfoque diferente. Aunque dichos ligandos
demuestran la especificidad suficiente para evitar la eliminación
colateral de los componentes sanguíneos, la capacidad de unión es
variable a lo largo de la variedad de endotoxinas probables de
encontrarse. Para compensar la baja capacidad de unión se requiere
una gran cámara de adsorción, necesitando un volumen
inaceptablemente grande de sangre extracorpórea para alcanzar la
rápida extracción de la endotoxina. La falta de capacidad de unión
para un adsorbente ligando de polimixina B se reveló en estudios con
animales, en los cuales el adsorbente solamente era capaz de extraer
la endotoxina durante un tiempo limitado [Otto et al. (1997)
Therapeutic Apheresis 1:67]. Aunque los animales
vivieron algo más que los testigos no tratados, no se afectó al
índice de supervivencia.
Se ha informado del uso de albúmina de suero como
adsorbente. El documento EP 800862 de Hirae et al. y el
documento EP 028937 de Suzuki et al. han informado de la
unión no covalente de la albúmina a materiales de soporte tipo
perla. También se ha descrito la albúmina unida de forma covalente
(Otto, documento EP 848831). El fundamento para usar la albúmina es
que ya funciona como proteína de unión y transporte en la corriente
sanguínea. El uso práctico de la albúmina inmovilizada está limitado
por el hecho de que la albúmina no se une a la endotoxina con la
suficiente avidez.
Las membranas de hemodiálisis con mayor adsorción
de proteína, como por ejemplo la AN69
(Gambro-Hospal), se consideran buenas superficies
para una muy baja incidencia de reacciones relacionadas con la
sepsis, debido a su capacidad de adsorción de endotoxina y
citoquina.
El documento WO 96/38410 describe compuestos
monodispersos y polidispersos, en general denominados oligopéptidos
de N\alpha sustituido de diaminoácidos. Se describen los
materiales que comprenden dichos compuestos para usarse en
aplicaciones de procesamiento y almacenamiento óptico.
El problema resuelto por la presente invención es
encontrar ligandos de adsorción de la endotoxina los cuales, por un
lado, tengan la heterogeneidad suficiente para adsorber eficazmente
una gran diversidad de endotoxinas, mientras que a la vez tengan la
especificidad suficiente para las endotoxinas en general para evitar
la adsorción de otros componentes fisiológicos de la sangre, para no
causar reacciones secundarias inapropiadas. Para esto, se han
sintetizado especies policatiónicas a partir de aminoácidos,
seleccionados entre la arginina, la lisina y la histidina, las
cuales están cargadas positivamente a un pH fisiológico de 7,2,
usando una etapa de policondensación en una disolución diluida en
agua, de tal forma que da como resultado un grado muy alto de
polidispersidad (grado de policondensación, grado de ramificación,
estado de plegamiento). Los oligopéptidos ampliamente distribuidos
pueden inmovilizarse sobre un medio en estado sólido, por ejemplo,
un sustrato activado poroso que incluya perlas o membranas que usan
reactivos de acoplamiento convencionales tales como el cloruro
cianúrico, el carbonildiimidazol, el promcian o la carbodiimida
soluble en agua, se lavan, se introducen en un alojamiento y se
esterilizan. Sorprendentemente, el alto grado de heterogeneidad
oligopeptídica corresponde al alto grado de heterogeneidad de la
endotoxina, dando como resultado una alta capacidad para la
eliminación de las endotoxinas a partir de diferentes fuentes.
La eliminación extracorpórea de la endotoxina de
la sangre de un sujeto humano o animal se lleva a cabo poniendo en
contacto la sangre con un adsorbente compuesto de un oligopéptido
polidisperso de la invención inmovilizado sobre un medio de soporte
en estado sólido. El adsorbente comprende una composición que
consiste esencialmente en una mezcla de cualquier oligopéptido
lineal o ramificado compuesto o de uno o más aminoácidos que están
cargados positivamente a un pH fisiológico de 7,2, por ejemplo, la
arginina, la lisina o la histidina, siendo dichos oligopéptidos
polidispersos con respecto al peso molecular y al número de
ramificaciones por molécula. El medio de soporte es preferiblemente
un material poroso tal como una membrana, un lecho de partículas o
una estera de fibras que tenga la porosidad suficiente para permitir
el paso de las células sanguíneas a través de él. Los materiales de
soporte particularmente preferidos son en forma de perlas, las
cuales pueden introducirse en un recipiente, teniendo las perlas un
tamaño suficiente para proporcionar la porosidad requerida cuando se
empaquetan en una columna o en un lecho de filtro. A continuación se
proporcionan ejemplos de materiales en perla adecuados conocidos en
la técnica.
Se puede construir un dispositivo para la
eliminación extracorpórea de la endotoxina de la sangre completa de
acuerdo con los principios generales conocidos en la técnica. Los
componentes básicos de dicho dispositivo son: un recipiente que se
construye para contener y retener el adsorbente que tiene el ligando
de la endotoxina inmovilizado sobre un medio de soporte en fase
sólida como el descrito, una entrada y una salida. La entrada y la
salida están colocadas con respecto al adsorbente de tal forma que
la sangre al entrar tiene que ponerse en contacto con el adsorbente
antes de salir a través de la salida. Preferiblemente, se diseña la
geometría del dispositivo para maximizar el contacto de la sangre
con el adsorbente durante el paso a través del dispositivo. En la
técnica se conocen una diversidad de dichos diseños. Por ejemplo, el
dispositivo puede ser un cilindro hueco lleno de perlas adsorbentes,
que tiene la entrada en un extremo y la salida en el extremo
opuesto. Pueden construirse otros dispositivos, tales como matrices
de microtúbulos. Todas estas variaciones de la geometría y volumen
del recipiente y del adsorbente contenido en él pueden diseñarse de
acuerdo con los principios conocidos.
Un proceso para eliminar la endotoxina de la
sangre de un sujeto humano o animal incluye: extraer parte de la
sangre del sujeto; poner en contacto la sangre con un adsorbente de
acuerdo con la invención, por lo que la endotoxina se une al
adsorbente; a continuación, devolver la sangre al sujeto.
Preferiblemente el proceso se lleva a cabo en un flujo continuo. La
localización de los vasos sanguíneos del sujeto de los cuales se
extrae la sangre y a los cuales se devuelve puede ser diferente
entre sí o la misma. En el último caso, en la técnica se conocen las
técnicas de aguja única las cuales reducen la capacidad de invasión
del proceso.
La duración del tratamiento dependerá de la
concentración de endotoxina en sangre, del tipo de la endotoxina
presente, de la capacidad del adsorbente para extraer la endotoxina,
del flujo y similares, todo lo cual puede controlarse y ajustarse
tal como se conoce en la técnica.
La invención proporciona péptidos ampliamente
distribuidos y/o altamente ramificados con un intervalo de peso
molecular de 500 a 50.000 Da, compuestos de uno o más aminoácidos
que están cargados positivamente a pH fisiológico (punto
isoeléctrico>7,2).
La Fig. 1 muestra los niveles de lipopolisacárido
(LPS) en sangre humana a diversos tiempos antes (\medcirc) y
después (\blacktriangle) del paso a través de una columna que
contiene oligómeros de arginina polidispersos inmovilizados sobre
perlas (para los detalles véase el Ejemplo 2). Los contenidos de LPS
se determinaron usando el ensayo cromógeno del Lisado de Amebocito
de Limulus (LAL). También muestra los contenidos de LPS en sangre
humana (marcados como \blacksquare) después del paso a través de
una columna la cual no contenía oligómeros de arginina
polidispersos.
La Fig. 2 muestra el número de glóbulos blancos
en sangre humana a diversos tiempos antes (\medcirc) y después
(\blacktriangle) del paso a través de una columna que contiene
oligómeros de arginina polidispersos inmovilizados sobre perlas
(para los detalles véase el Ejemplo 2). También muestra el número de
glóbulos blancos en sangre humana (marcado como \blacksquare)
después del paso a través de una columna la cual no contenía
oligómeros de arginina polidispersos.
La Fig. 3 muestra el número de glóbulos rojos en
sangre humana a diversos tiempos antes (\medcirc) y después
(\blacktriangle) del paso a través de una columna que contiene
oligómeros de arginina polidispersos inmovilizados sobre perlas
(para los detalles véase el Ejemplo 2). También muestra el número de
glóbulos rojos en sangre humana (marcado como \blacksquare)
después del paso a través de una columna la cual no contenía
oligómeros de arginina polidispersos.
La Fig. 4 muestra los niveles de hemoglobina
libre en sangre humana a diversos tiempos antes (\medcirc) y
después (\blacktriangle) del paso a través de una columna que
contiene oligómeros de arginina polidispersos inmovilizados sobre
perlas (para los detalles véase el Ejemplo 2). Para comparar, se
midieron los niveles de hemoglobina libre en sangre humana (marcados
como \blacksquare) después del paso a través de una columna la
cual no contenía oligómeros de arginina polidispersos.
La Fig. 5 ilustra el grado de formación del
complejo trombina-antitrombina III (TAT) de sangre
humana a diversos tiempos antes (\medcirc) y después
(\blacktriangle) del paso a través de una columna que contiene
oligómeros de arginina polidispersos inmovilizados sobre perlas
(para los detalles véase el Ejemplo 2). Para comparar, se ensayaron
de manera similar las muestras de sangre humana (marcadas como
\blacksquare) después del paso a través de una columna la cual no
contenía oligómeros de arginina polidispersos.
La Fig. 6 ilustra el grado de activación del
complejo del complemento terminal (TCC, del inglés "Terminal
Complement Complex") de sangre humana a diversos tiempos antes
(\medcirc) y después (\blacktriangle) del paso a través de una
columna que contiene oligómeros de arginina polidispersos
inmovilizados sobre perlas (para los detalles véase el Ejemplo 2).
Para comparar, se ensayaron de manera similar las muestras de sangre
humana (marcadas como \blacksquare) después del paso a través de
una columna la cual no contenía oligómeros de arginina
polidispersos.
En general, los términos y frases usadas en la
presente memoria tienen su significado reconocido por la técnica, el
cual puede encontrarse por referencia a textos estándar, referencias
de revistas y contextos conocidos por los expertos en la técnica. Se
proporcionan las siguientes definiciones para clarificar su uso
específico en el contexto de la presente invención.
La "polidispersidad" en la presente memoria
se define para incluir no solamente la definición convencional,
M_{w}/M_{n} (relación entre el peso del peso molecular promedio
M_{w} y el número del peso molecular promedio M_{n}), sino
también para incluir la heterogeneidad en el grado de ramificación.
La polidispersidad, tal como se define en la presente memoria, puede
calcularse mediante cromatografía en capa fina, bajo condiciones en
las que la movilidad de cromatografía (R_{f}) se incrementa cuando
se reduce la densidad de carga debido a la ramificación, comparado
con un material patrón de polidispersidad conocida.
"Oligopéptido", tal como se usa en la
presente memoria, se refiere a un polímero que contiene más de un
aminoácido, en general hasta aproximadamente treinta residuos,
unidos juntos por enlaces peptídicos. "Oligopéptido lineal" se
refiere a un oligopéptido formado por enlaces amida entre los grupos
alfa carboxilo y alfa amino de los residuos adyacentes, y
"oligopéptido ramificado" se refiere a un oligopéptido formado
por enlaces amida que implican uno o más grupos amino no alfa.
Se disolvieron 5,2 g de
L-arginina (Sigma, A-5.006) en 26 g
de agua tratada por Osmosis Inversa (RO) a 40ºC. Se disolvieron 4,16
g de WSC.HCl
(1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida,
Novabiochem, 01-62-011) a
temperatura ambiente en 26 g de agua tratada por RO. Se mezclaron
estas dos disoluciones y se agitaron durante un tiempo de reacción
de 18 horas a temperatura ambiente.
La policondensación se llevó a cabo a pH 11,5.
Dado el pK aproximado de 12,5 para el grupo guanido de la arginina,
aproximadamente el 10% de los grupos guanido sean desprotonados y
por tanto son capaces de reaccionar en una reacción de ramificación
de cadena. El grado de ramificación se reguló mediante el ajuste del
pH de reacción. El uso de perlas de carbodiimida solubles en agua
condujo a la racemización de tal forma que tanto los aminoácidos D
como L estaban presentes en los oligopéptidos resultantes.
Se midió el grado de polidispersidad mediante
cromatografía en capa fina sobre gel de sílice (Kieselgel 60F,
Merck) usando como fase móvil
CHCl_{3}:CH_{3}OH:NH_{3}/40:40:20 (disolución de NH_{3} al
45%). Los resultados se muestran en la Tabla I.
Las reacciones anteriores también pueden llevarse
a cabo usando lisina o histidina u otros aminoácidos que tengan una
carga positiva neta a pH>7,2, o mediante una policondensación de
mezclas de tales aminoácidos. Tal como con la poliarginina del
ejemplo, la polidispersidad puede controlarse mediante la selección
del pH de reacción para controlar la proporción de grupos amino
desprotonados capaces de servir como puntos de ramificación, tal
como quedará claro en la técnica.
Se puede medir el grado de polidispersidad de los
oligopéptidos fabricados de acuerdo con la presente invención
mediante cualquier método reconocido por la técnica. Los métodos
cromatográficos conocidos para medir el grado de polidispersidad
pueden usarse para calcular los oligopéptidos de la invención junto
con un material patrón de polidispersidad conocida. Convenientemente
también se puede calcular la polidispersidad mediante cromatografía
en capa fina como se muestra en la Tabla I, en la que se comparó el
valor R_{f} de una composición realizada de acuerdo con la
invención con el valor R_{f} de un material patrón de
polidispersidad conocida. Los oligopéptidos adecuados para la
invención son suficientemente polidispersos si tienen un valor
R_{f} de 0,4 o mayor, preferiblemente de 0,6 o mayor, medido por
cromatografía en capa fina sobre gel de sílice (por ejemplo,
Kieselgel 60F) usando una fase disolvente
CHCl_{3}:CH_{3}OH:NH_{3}/40:40:20 en disolución de NH_{3} al
45%.
Las siguientes perlas activadas comerciales
pueden acondicionarse para la inmovilización del ligando
polidisperso mediante una adición de apertura del anillo
nucleofílico del anillo de epóxido y/o de azlactona.
Perla Toyo HW70EC (TosoHaas)
Perla Toyo HW65EC (TosoHaas)
Perla Toyo AF650M (TosoHaas)
Eupergit C250L (Röhm)
Eupergit 250 (Röhm)
Fractogel EMD Epóxido (M)(Merck)
Fractogel EMD Azlactona (S)(Merck)
Poros EP (Perkin
Elmer-Biosystems)
Se eliminaron los materiales finos mediante un
lavado repetido con disolución salina y se filtraron a través de
redes tejidas de 20 \mum y 50 \mum, respectivamente. A
continuación, las perlas se pusieron en remojo en acetona durante 24
horas.
Se trataron membranas de microfiltración de fibra
hueca (grosor de la pared de 100 \mum, diámetro interno de 300
\mum) y membranas de lámina plana (grosor de la pared de 90
\mum) con grupos amino que tenían un coeficiente de criba de
>95% de proteína del plasma, con una disolución de etanol con
cloruro cianúrico al 3% y ácido sulfúrico al 1% durante 20 min a
temperatura ambiente en modo de filtración y después se secaron con
aire seco a 40ºC. Se determinó la cantidad de activación mediante la
valoración del cloruro después de la hidrólisis alcalina dando como
resultado un valor de 0,035 mmol de Cl^{-}/g de membrana seca.
Se pusieron en remojo 13 g (peso seco) de perlas
activadas (por ejemplo, Perla Toyo HW70EC TosoHaas, Stuttgart,
Alemania), de 140 \mum de diámetro, en 52 g de acetona durante 24
horas. Se mezcló la disolución del ligando de arginina polidisperso
anteriormente descrita con las perlas y se agitó suavemente a 70ºC
durante seis horas. Se aclararon las perlas con una disolución de
etanol/ salina alcalina para eliminar la endotoxina, se lavaron con
agua libre de pirógenos, y se filtraron en un embudo Büchner y se
secaron al vacío a 40ºC durante cuatro horas. Se midió la cantidad
de ligando de arginina polidisperso mediante espectroscopia de
fluorescencia después de la hidrólisis alcalina y tinción con
fluorescamina como 9,3 mg/g de perlas seca. Se puede llevar a cabo
la misma reacción usando cualquiera de los productos en perla
descritos anteriormente.
Se empaquetaron 10 g de perlas preparadas de
acuerdo con el ejemplo 1, mediante gravedad, en columnas pequeñas de
policarbonato (62 mm de longitud, 23 mm de diámetro interior, con un
volumen de lecho empaquetado de aproximadamente 25 ml) y se
introdujeron en el autoclave a 121ºC durante 20 min. Como testigo,
se usaron 10 g de perlas activadas tratadas de manera similar pero
no reaccionadas con ningún ligando. La calidad del empaquetado de
las columnas se caracterizó mediante la caracterización en una
columna de cromatografía común (véase G. Sofer, L. Hagel,
"Handbook of Process Chromatography", Academic Press 1997,
capítulo 15) para que fuera 320 de HETP (equivalente de altura para
un plato teórico) y 1,7 de asimetría de pico (A_{s}).
Inmediatamente antes de usarse, se lavaron las columnas con las
perlas empaquetadas con 100 ml de disolución salina fisiológica
estéril. Se mezclaron 500 ml de sangre humana fresca, tratada con
ACD, con 30 UE/ml de LPS aislado de la E. coli 055:B5 (Sigma)
y se pasaron a través de las columnas a un flujo de 5 ml/min. Se
tomaron alícuotas de 2 ml antes y después de los ensayos con
columnas y se analizó el contenido de LPS usando el ensayo cromógeno
del Lisado de Amebocito de Limulus (LAL) tal como el descrito por K.
Duner, (1993) Journal of Biochem. and Biophys. Methods
26:131-142. Se determinaron los recuentos de
células sanguíneas, la hemoglobina libre, la formación del complejo
trombina-antitrombina III (TAT) [Deppisch, R. et
al. (1994) Nephrol. Dial. Transplant Suplemento
3:17-23] y la activación del complejo del
complemento terminal (TCC) [Deppisch, R. et al. (1990)
Kidney Int. 37:696-706] para la
valoración de la biocompatibilidad. En las Figuras 1 a 6 se muestran
los resultados.
Minimódulos de 50 membranas de fibra hueca con
una longitud de 12-13 cm activadas de acuerdo con el
método anteriormente descrito se aclararon en modo de filtración
recirculatoria durante 30 minutos a 60ºC con una disolución de 50 mg
de poli L-arginina (Sigma, P7762, Mw = 42.000, Mw/Mn
= 1,2) en 75 ml de agua. Se lavaron las membranas con disolución
salina y se determinó la densidad de la arginina de acuerdo con el
método de fluorescencia anteriormente descrito dando un valor de 0,8
mg/g de membrana seca.
De acuerdo con el Ejemplo 1, se modificaron las
perlas con una disolución de L-arginina al 3,3% en
lugar de la disolución de ligando polidisperso. La cantidad de
L-arginina inmovilizada fue de 0,43 mg/g de perlas
secas.
Se modificaron las perlas de acuerdo con el
Ejemplo 1 con una disolución de etanolamina 1M como ligando de
referencia.
Se modificaron 5 g de perlas de acuerdo con el
Ejemplo 1 con 100 mg de poli L-arginina (Sigma
P7762, Mw = 42.000, Mn/Mw = 1,2) en 10 ml de agua. La cantidad de
L-arginina inmovilizada fue de 13,8 mg/g de perlas
secas.
Estos datos muestran las capacidades superiores
de adsorción dinámica del oligómero de arginina polidisperso
comparado con otros ligandos conocidos tales como la poliarginina,
la arginina monómera y la etanolamina, cuando se inmovilizan sobre
perlas tal como se describe en la presente memoria.
Claims (14)
1. Una composición que consiste esencialmente en
una mezcla de oligopéptidos lineales o ramificados compuestos de uno
o más aminoácidos, seleccionados entre la arginina, la lisina y la
histidina, los cuales están cargados positivamente a un pH
fisiológico de 7,2, siendo dichos oligopéptidos polidispersos con
respecto al peso molecular y al número de ramificaciones por
molécula.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dichos oligopéptidos son polidispersos
con un valor R_{f} de 0,4 o mayor, medido mediante cromatografía
en capa fina sobre gel de sílice usando un sistema de
CHCl_{3}:CH_{3}OH:NH_{3}/40:40:20 en una disolución de
NH_{3} al 45%.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que dichos oligopéptidos son polidispersos
con un valor R_{f} de 0,6 o mayor, medido mediante cromatografía
en capa fina sobre gel de sílice usando un sistema de
CHCl_{3}:CH_{3}OH:NH_{3}/40:40:20 en una disolución de
NH_{3} al 45%.
4. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en la que el aminoácido es
arginina.
5. Un adsorbente para la eliminación de
endotoxinas que comprende un ligando inmovilizado sobre un medio de
soporte en fase sólida, en el que el ligando es una composición que
consiste esencialmente en una mezcla de oligopéptidos lineales o
ramificados compuestos de uno o más aminoácidos, los cuales están
cargados positivamente a un pH fisiológico de 7,2, siendo dichos
oligopéptidos polidispersos con respecto al peso molecular y al
número de ramificaciones por molécula.
6. Un adsorbente de acuerdo con la reivindicación
5, en el que el ligando es una composición de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4.
7. Un adsorbente de acuerdo con la reivindicación
5 ó 6, en el que el medio de soporte en fase sólida es
suficientemente poroso para permitir el paso de las células
sanguíneas a través de él.
8. Un adsorbente de acuerdo con la reivindicación
5,6 ó 7, en el que el medio de soporte en fase sólida está en forma
de perlas.
9. Un adsorbente de acuerdo con la reivindicación
5, en el que el ligando está unido de forma covalente al medio de
soporte en fase sólida.
10. Un dispositivo para la eliminación
extracorpórea de endotoxinas de la sangre completa que comprende un
recipiente que contiene y retiene un adsorbente para la eliminación
de endotoxinas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a
9, en el que el medio de soporte en fase sólida es suficientemente
poroso para permitir el paso de las células sanguíneas a través de
él, teniendo dicho recipiente una entrada y una salida colocadas con
respecto al adsorbente de tal forma que la sangre que entra por la
entrada entra en contacto con el adsorbente antes de salir del
recipiente a través de la salida.
11. Un adsorbente de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 5 a 9, para usarse en un método para eliminar
endotoxinas de la sangre de un sujeto animal o humano, comprendiendo
dicho método poner en contacto la sangre con dicho adsorbente de tal
forma que la endotoxina se elimina de la sangre mediante la
adsorción a dicho adsorbente.
12. Un proceso para fabricar un ligando de unión
a endotoxina, que comprende hacer reaccionar un aminoácido
seleccionado entre la arginina, la lisina y la histidina con un
reactivo de acoplamiento a un pH elegido para producir que una parte
de los grupos básicos de los aminoácidos sean desprotonados, de tal
forma que se forme una mezcla de oligopéptidos ramificados
polidispersos.
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
12, en el que el aminoácido es arginina, el pH de reacción es 12 y
el reactivo de acoplamiento es
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida.
14. Un ligando de unión a endotoxina obtenible
mediante el proceso de la reivindicación 12 ó 13.
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