JP2023550942A - 体液から少なくとも１つの成分を結合及び分離するための装置 - Google Patents

体液から少なくとも１つの成分を結合及び分離するための装置 Download PDF

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Abstract

本開示は、体液から少なくとも１つの成分を結合及び 分離のための装置（１）関し、ここで前記装置は、近位端（Ａ）及び遠位端（Ｂ）を有し、そして下記：ハウジング（２）；近位端（Ａ）に位置する入口（３）；出口（４）;体液から第１の成分を結合するための第１のマトリックス（５）の少なくとも１つのシート又はディスク、ここで第１のマトリックスが多孔性構造を有し；及び体液からの第２の成分の結合のための第２のマトリックスのビーズ（６）；ここで、体液からの第１の成分と体液からの第２の成分は同じか又は異なっていても良い、を含む。本開示はさらに、体液から少なくとも１つの成分を結合及び分離するための方法、及び本開示による装置（１）の使用に関する。【選択図】図２

Description

本開示は、体液からの少なくとも１つの成分の結合及び分離のための装置に関する。 より具体的には、本開示は、体液からの少なくとも２つの成分の結合及び分離のための装置に関する。 本開示はまた、体液から少なくとも１つの成分を結合及び分離するための方法に関する。 本開示は、本開示による装置の使用にも関する。
炎症プロセス、例えば感染症又は外傷によって引き起こされる炎症プロセス、及び自己炎症プロセス、例えば免疫障害によって引き起こされる炎症プロセスは、ヒトの罹患率及び死亡率の主な原因である。
毎年、４００，０００～ ５００，０００ の敗血症のエピソードが、米国だけで １００，０００～ １７５，０００ 人の死亡につながると推定されている。 ドイツでは、集中治療室に配置された患者の最大 １９％ の敗血症率が注目されている。 敗血症は、非外傷性疾患の患者の集中治療室での主要な死因にもなっている。 深刻な感染症の治療における過去数十年の大きな進歩にもかかわらず、敗血症による発生率と死亡率は上昇し続けている。
敗血症には、感染生物のタイプによって特徴付けられる ３つの主要なタイプがある。 グラム陰性敗血症は、例えば大腸菌によって引き起こされる最も一般的なものである。 ブドウ球菌や連鎖球菌などのグラム陽性病原体は、敗血症の２番目の主要な原因である。
敗血症のよく確立されたメカニズムは、脂肪酸基、リン酸基、糖鎖から構成されている、グラム陰性菌の毒性成分であるリポ多糖 (ＬＰＳ、エンドトキシン) 細胞壁構造に関連している。局所的に産生されるサイトカインの放出など、ＬＰＳに対する宿主応答のいくつかが特定されている。しかしながら、広範な刺激の場合、末梢血への流出があり、臓器機能障害の誘発などの潜在的な有害な影響が得られる。
グラム陽性菌は、ＬＰＳ と同様の効果を持つエンドトキシンであるリポテイコ酸 (ＬＴＡ) を生成する。
グラム陽性菌から放出される別の物質はペプチドグリカンで、これも炎症反応を引き起こす。
ＬＰＳに対する宿主応答のいくつか、例えばリポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）、急性期タンパク質、ヘパリン結合タンパク質（ＨＢＰ）などの抗菌タンパク質、ヒストン、高移動度グループタンパク質１（ＨＭＧＢ１ ）、炎症性タンパク質が同定されている。さらに、局所的に産生されたサイトカインが放出される。 ＨＭＢＧ１ は、炎症系の過剰反応を引き起こす。 ＨＢＰ、ＬＢＰ、及びヒストンは、内皮機能障害に寄与する。
敗血症性ショックの重要なメディエーターは、腫瘍壊死因子 (ＴＮＦ－α)、インターロイキン１（Ｉｌ－１）、及びインターロイキン１７（Ｉｌ－１７） であり、単球及びマクロファージによって放出される。 それらは相乗的に作用し、循環の崩壊と多臓器不全につながる生理学的変化のカスケードを引き起こす。 炎症過程に関与する他のサイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、及びＩＦＮ－γである。
さまざまな種類の抗生物質が、感染症の予防と治療に広く使用されている。 しかしながら、多くの一般的に使用されている抗生物質では、さまざまな種の細菌間で抗生物質耐性が発生する。 抗生物質は、アレルギーを引き起こしたり、他の薬と相互作用したり、主要臓器（肝臓や腎臓など）に直接的な損傷を与えたりすることにより、さまざまな程度で毒性を示す可能性がある。 多くの抗生物質はまた、正常な腸内細菌叢を変化させ、下痢や栄養吸収不良を引き起こす可能性がある。
炎症反応を引き起こす可能性のある内因性物質には、補体因子 Ｃ３ａ、Ｃ３５ａ、ヒストン、及び自己抗体が含まれる。 これらの物質は、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αなどの炎症性サイトカインの放出を引き起こす可能性がある。
血液から成分を除去する試みでは、さまざまな吸着材料が用意されている。 固相支持媒体上に固定化されたリガンドを含むエンドトキシン除去吸着剤は、国際公開第０１／２３４１３号に示されている。好ましい支持媒体はビーズの形態である。 分離装置に充填された場合、固相支持媒体は、ビーズ間を血液細胞が通過できるように十分に多孔性である。
欧州特許第１ ４９７ ０２５ Ｂ１号は、血液を血漿と血球に分離する必要なく、体液から少なくとも１つの成分を選択的に結合及び分離する方法を開示している。 成分はＬＰＳであってもよい。 体液は剛性一体型分離マトリックスを通過し、それによって成分がマトリックス内の少なくとも１つの官能基に結合する。
血液からの２つ以上の成分の同時除去は、例えば、欧州特許第 ３ ６００ ４８５号、米国特許第２００２０１４６４１３号に記載されている。
本発明の目的は、全血又は体液から少なくとも１つの成分を選択的に結合及び分離するための改良された装置を提供することである。
第１の側面によれば、本発明の上記及び他の目的は、請求項１によって定義される装置によって、完全に又は少なくとも部分的に達成される。この請求項によれば、上記及び他の目的は、体液からの少なくとも１つの成分の結合及び分離のための装置によって達成され、前記装置は、近位端及び遠位端を有し、そしてハウジング；近位端に位置する入口；出口;体液から第１の成分を結合するための第１のマトリックスの少なくとも１つのシート又はディスク、ここで第１のマトリックスが多孔性構造を有し；及び体液からの第２の成分の結合のための第２のマトリックスのビーズ（６）；
ここで、体液からの第１の成分と体液からの第２の成分は同じか又は異なっていても良い、を含む。
第２の側面によれば、本発明の上記及び他の目的は、体液から少なくとも１つの成分を結合及び分離する方法によって達成され、ここで前記方法は、次の工程：本開示の装置の入口を通して体液を導入する工程；体液を、本開示の装置の第１のマトリックス及び第２のマトリックス、及び存在する場合、さらなる存在のマトリックスを介して通過させる工程、それにより、前記少なくとも１つの成分が、マトリックスの少なくとも１つに結合し；そして本開示の装置の出口から体液を収集する工程を含んでなる。
第３の側面によれば、上記及び他の目的は、体液からの少なくとも１つの成分の結合及び分離のためへの本開示による装置の使用によって達成される。
本開示の他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明、図面、及び添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。 本開示は、可能なすべての特徴の組み合わせに関連することに留意されたい。
一般的に、特許請求の範囲で使用されるすべての用語は、本明細書で別途明確に定義されていない限り、技術分野における通常の意味に従って解釈されるべきである。「a/an/the ［要素、装置、成分、手段、工程など］」へのすべての言及は、特に明記されていない限り、前記要素、装置、成分、手段、工程などの少なくとも １ つのインスタンスを参照するものとしてオープンに解釈される。本明細書に開示される任意の方法の工程は、明示的に述べられていない限り、開示された正確な順序で実行される必要はない。
本明細書で使用される「含む」という用語およびその用語の変形は、他の添加物、成分、要素、又は工程を排除することを意図するものではない。
例として、添付の図面を参照して本発明の実施形態を以下に説明する。
図１ａ～１ｅは、本開示による装置の概略図である。
図２は、本開示による装置の概略図である。
図３ａ～３ｂは、本開示による装置の概略図である。
図４ａ～４ｄは、本開示による装置の断面の概略図である。
本開示は、体液からの少なくとも１つの成分の結合及び分離のための装置に関する。 本開示はまた、体液から少なくとも１つの成分を結合及び分離するための方法に関する。 本開示はまた、体液からの少なくとも１つの成分の結合及び分離のためへの本開示による装置の使用に関する。
本開示の特定の側面及び実施形態は、以下で詳細に説明される。
装置
本明細書に開示される装置は、体液から少なくとも１つの成分を結合及び分離するためのものである。
本明細書に開示される装置に適用可能な一般的な特徴、並びにそのような装置の特定の例を以下に説明する。
本開示による装置１は、近位端Ａ及び遠位端Ｂを有し、そして以下を含む：ハウジング２；近位端Ａに位置する入口３；出口４;体液から第１の成分を結合するための第１のマトリックス５の少なくとも１つのシート又はディスク、ここで第１のマトリックスが多孔性構造を有し；及び体液からの第２の成分の結合のための第２のマトリックスのビーズ６；ここで、体液からの第１の成分と体液からの第２の成分は同じか又は異なっていても良い。
第１のマトリックス５のシート又はディスクはチャネリングを防止し、シート又はディスクの領域全体に体液を分配し、体液の実質的に均一な分配を作り出す。 従って、第１のマトリックス５のシート又はディスクは、体液の流れを装置の断面の実質的に全領域にわたって分配し、第２のマトリックス６のビーズの利用可能な吸着容量をより多く利用することができるようにする。さらに、ビーズ内のチャネリングが減少する。 従って、より少ないビーズを使用して、ディスクを含まない装置と同じ吸着容量を達成することができる。 さらに、シートやディスクを通過する際に体液が混ざる。 これにより、体液上の成分が均一に濃縮される。 従って、濃度勾配が回避され、体液の増加した部分がマトリックスと接触する。
第２のマトリックス６及び第４のマトリックス８のビーズは、体液の成分が結合できる大きな表面を提供する。
結合は、マトリックスに結合された成分が装置から溶出され得るようなものであり得る。 そのような場合、装置は再び使用できる。
結合は、特定の成分の選択的結合であり得る。
結合は、吸着、疎水性相互作用、親水性相互作用、及びイオン相互作用による可能性がある。 従って、成分はマトリックスに吸着され得る。
体液は、全血、血漿又は脳脊髄液であり得る。
好ましくは、体液は全血である。
出口は、装置の近位端Ａに配置することができる。
あるいは、出口４は装置の側壁に配置される。
好ましくは、出口４は装置の遠位端Ｂに位置する。
結合及び分離される第１成分及び第２成分の一方は、外因性成分、すなわち全血などの体液が装置を通過する患者によって生成されない成分であってもよい。そのような成分の例は、細菌、ウイルス、又は真菌などの感染病原体によって生成される毒性成分であり得る。
より具体的には、成分は細菌由来であってもよい。
結合及び分離される第１の成分及び第２の成分の一方は、内因性成分、すなわち全血などの体液が装置を通過する患者によって生成される成分であり得る。
第１の成分及び／又は第２の成分は、以下からなる群から選択され得る：エンドトキシン、好ましくは前記エンドトキシンはＬＰＳ、ＬＴＡ及び／又はペプチドグリカンであり；サイトカイン、好ましくは前記サイトカインは、炎症誘発性サイトカイン又は抗炎症性サイトカイン、より好ましくは、前記サイトカインは、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－γ及びＴＮＦ－αからなる群から選択され；補体因子、好ましくは前記補体因子はＣ３ａ又はＣ５ａであり；ヒストン;自己抗体;マクロファージ遊走阻害因子（ＭＩＦ）;高移動度グループタンパク質１（ＨＭＧＢ１）;ヘパリン結合タンパク質（ＨＢＰ）;リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）；ＤＮＡ; 及びそれらのフラグメント。
本明細書に開示される装置において結合及び分離される成分の好ましい例は、グラム陰性菌またはリポテイコ酸（ＬＴＡ）によって産生されるリポ多糖（ＬＰＳ）又はそのフラグメント、又はグラム陽性菌によって産生されるリポテイコ酸（ＬＴＡ）、又はそのフラグメント、又は細菌によって産生されるペプチドグリカン。
従って、装置の好ましい例は、ＬＰＳ又はそのフラグメントの選択的結合、及びグラム陰性菌が原因の敗血症患者の全血などの体液からの毒性ＬＰＳ又はそのフラグメントの分離に関する。
措置の他の好ましい例は、ＬＴＡ、又はそのフラグメントの選択的結合に、及びグラム陽性菌が原因の敗血症患者の全血などの体液から毒性ＬＴＡ又はそのフラグメントの分離に関する。
装置の他の好ましい例は、ペプチドグリカン又はそのフラグメントの選択的結合、及び細菌による敗血症に苦しむ患者の体液、例えば全血からのペプチドグリカン又はそのフラグメントの分離に関する。
本明細書に開示される装置において結合及び分離される成分の別の好ましい例は、炎症誘発性サイトカイン、例えばＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－γ又はＴＮＦ－α、又はそれらのフラグメントである。
本明細書に開示される装置において結合及び分離される成分の別の好ましい例は、ＩＬ－１、又はそのフラグメントである。
本明細書に開示される装置において結合及び分離される成分の別の好ましい例は、ＩＬ－６、又はそのフラグメントである。
本明細書に開示される装置において結合及び分離される成分の別の好ましい例は、ＩＬ－８、又はそのフラグメントである。
本明細書に開示される装置において結合及び分離される成分の別の好ましい例は、ＩＬ－１２、又はそのフラグメントである。
本明細書に開示される装置において結合及び分離される成分の別の好ましい例は、ＩＬ－１７、又はそのフラグメントである。
本明細書に開示される装置において結合及び分離される成分の別の好ましい例は、ＩＬ－１８、又はそのフラグメントである。
本明細書に開示される装置において結合及び分離される成分の別の好ましい例は、ＩＦＮ－γ、又はそのフラグメントである。
本明細書に開示される装置において結合及び分離される成分の別の好ましい例は、ＴＮＦ－α、又はそのフラグメントである。
本明細書に開示される装置において結合及び分離される成分の別の好ましい例は、補体因子、例えばＣ３ａ又はＣ５ａ、又はそれらのフラグメントである。
本明細書に開示される装置において結合及び分離される成分の別の好ましい例は、ヒストン、又はそのフラグメントである。好ましくは、ヒストンは細胞外ヒストンである。
本明細書に開示される装置において結合及び分離される成分の別の好ましい例は、自己抗体、又はそのフラグメントである。
本明細書に開示される装置において結合及び分離される成分の別の好ましい例は、マクロファージ遊走阻害因子（ＭＩＦ）、又はそのフラグメントである。
本明細書に開示される装置において結合及び分離される成分の別の好ましい例は、高移動度グループタンパク質１（ＨＭＧＢ１）、又はそのフラグメントである。
本明細書に開示される装置において結合及び分離される成分の別の好ましい例は、ヘパリン結合タンパク質（ＨＢＰ）、又はそのフラグメントである。
本明細書に開示される装置において結合及び分離される成分の別の好ましい例は、リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）、又はそのフラグメントである。
本明細書に開示される装置において結合及び分離される成分の別の好ましい例は、ＤＮＡ、又はそのフラグメントである。
別の実施形態によれば、第１の成分はＬＰＳ又はＬＴＡであり、第２成分は炎症性サイトカイン又は抗炎症性サイトカイン、好ましくは炎症性サイトカインである。
炎症性サイトカインは、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－γ又はＴＮＦ－α、又はそれらのフラグメントであり得る。
さらに別の実施形態によれば、第１のマトリックス５は、第１の成分に特異的に結合する部分を含む。 好ましくは、前記部分は、ペプチド; ペプトイド; 抗体; 抗体フラグメント; 受容体; 受容体フラグメント; アプタマー; アプタマーフラグメント; 多糖類; 及び多糖フラグメントからなる群から選択される。
ＬＰＳは、ペプチドによって結合され得る。 好ましくは、ＬＰＳ結合ペプチドは２～４０アミノ酸長、より好ましくは４～３５アミノ酸長、場合によっては２０～３０アミノ酸長である。
ＬＰＳは、配列番号１によるペプチド、又は配列番号１によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチドによって結合され得る。
あるいは、ＬＰＳは、配列番号２によるペプチド、又は配列番号２によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチドによって結合され得る。
あるいは、ＬＰＳは、配列番号３によるペプチド、又は配列番号３によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチドによって結合され得る。
ＬＰＳは、ＬＰＳ特異的アプタマー又はそのフラグメントによって結合され得る。
ＬＴＡは、配列番号２によるペプチド、又は配列番号２によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチドによって結合され得る。
あるいは、ＬＴＡは、配列番号３によるペプチド、又は配列番号３によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチドによって結合され得る。
ＬＴＡは、ＬＴＡ特異的アプタマー又はそのフラグメントによって結合され得る。
ペプチドグリカンは、特定の抗体又は抗体フラグメント、又はペプチドグリカン結合ペプチド、例えばメリチンによって結合される場合がある。
サイトカインは、特定の抗体又は抗体フラグメントによって結合される場合がある。
あるいは、サイトカインは、特定の受容体又は受容体フラグメントによって結合され得る。
補体因子は、特定の抗体又は抗体フラグメントによって結合される場合がある。
あるいは、補体因子は、特定の受容体又は受容体フラグメントによって結合され得る。
ヒストンは、特定の抗体又は抗体フラグメントによって結合される場合がある。
自己抗体は、特定の抗原によって結合される場合がある。
マクロファージ遊走阻害因子（ＭＩＦ）は、特定の抗体又は抗体フラグメントによって結合される場合がある。 あるいは、ＭＩＦは、特定の受容体又は受容体フラグメントによって結合され得る。
高移動度グループ タンパク質１（ＨＭＧＢ１）は、特定の抗体又は抗体フラグメントによって結合される場合がある。 あるいは、ＨＭＧＢ１は、特定の受容体又は受容体フラグメントによって結合されている可能性がある。 ＨＭＧＢ１は、ヘパリン(多糖)又はそのフラグメントによって結合され得る。
ヘパリン結合タンパク質 (ＨＢＰ) は、特定の抗体又は抗体フラグメントによって結合される場合がある。 あるいは、ＨＢＰは、特定の受容体又は受容体フラグメントによって結合され得る。 ＨＢＰは、ヘパリン（多糖類）又はそのフラグメントによって結合され得る。
リポ多糖結合タンパク質 (ＬＢＰ) は、特定の抗体又は抗体フラグメントによって結合される場合がある。 あるいは、ＬＢＰは、特定の受容体又は受容体フラグメントによって結合され得る。 ＬＢＰは、ヘパリン（多糖類）又はそのフラグメントによって結合され得る。
ＤＮＡ は、特定のアプタマー又はアプタマー フラグメントによって結合される場合がある。
上述のように、第１の成分と第２の成分は同じであっても良い。 これは特に有益である。なぜならば、本開示による装置では、同じ体積であるが剛性マトリックスのみを有する装置に比べて成分結合表面積が増加するからである。 ビーズのみを有する装置に関して、本開示による装置は、体液のより良好な混合を提供し、チャネリングを防止し、体液の均一な分布を提供する。
上述のように、第１の成分と第２の成分は異なっていても良い。 例えば、第１の成分はＬＰＳ又はＬＴＡであり、そして第２の成分は炎症性サイトカイン、例えばＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αであり得る。この配置の利点は、炎症反応の原因 (ＬＰＳ 又は ＬＴＡ) と炎症の内因性メディエーター (炎症性サイトカイン) の両方が装置１のマトリックスによって結合され、そして装置１を通過する血液又は血漿から分離される。
第１のマトリックス５
１つの実施形態によれば、第１のマトリックスはエンドトキシン結合ペプチドを含み、エンドトキシン結合ペプチドは以下からなる群から選択される：配列番号１によるＬＰＳ結合ペプチド； 配列番号１によるＬＰＳ結合ペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチド；配列番号２によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチド；配列番号２によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチド；配列番号３によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチド；配列番号３によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチド。
第１のマトリックス５は、１～１０ｍｍ、例えば２～８ｍｍ、例えば４～６ｍｍ、好ましくは約５ｍｍの厚さを有するシートの形態であり得る。
好ましくは、第１のマトリックス５は、１～１０ｍｍ、例えば２～８ｍｍ、例えば４～６ｍｍ、好ましくは約５ｍｍの厚さを有するディスクの形態である。 そのようなディスクの直径は、２～１５ｃｍ、例えば３～１０ｃｍ、例えば４～８ｃｍ、好ましくは約５ｃｍであり得る。
第１マトリックス５は、多孔質構造を有する。 孔径は、好ましくは直径１μｍ～５００μｍ、より好ましくは７０μｍ～１７０μｍ、最も好ましくは８０μｍ～１００μｍの範囲である。 このような孔径により、全血の高い流速を、細胞の損傷または細胞の排除なしに維持することができる。 体液に血球が含まれていない場合、孔径は １μｍ～ ２５μｍになる。
第１のマトリックス５は、窒素吸着又は水銀侵入のいずれかによって測定されるＢＥＴ法によって測定される場合、好ましくは０．５ｃｍ ２～１０ｍ ２ 、好ましくは４ｃｍ ２～６ｍ ２ の範囲の活性表面を有する。
別の実施形態によれば、第１マトリックス５は、発泡ポリマー、成形ポリマー、焼結ポリマー、ポリマークリオゲル、不織布、及び第１成分を結合する分子インプリントポリマーからなる群から選択される。
好ましくは、第１のマトリックス５は焼結ポリマーである。 前記ポリマーは、ポリオレフィン、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリメチルペンテン、及びエチレンビニルアセテートコポリマー；ビニルポリマー、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルアセタール、及びポリビニルピロリドン； ポリアクリレート、例えばポリメチルメタクリレート、シアノアクリレート、ポリアクリロニトリル、及びポリメタクリレート；ポリアミド、例えばポリアクリルアミド; ポリイミド、たとえばポリエチレンイミン；ポリスチレン及びそのコポリマー、例えばポリスチレン及びアクリロニトリル－ブタジエン－スチレン－ポリマー; シリコーンゴム; ポリエステル/エーテル; ポリカーボネート; ポリウレタン; ポリスルホネート; ポリグリコール; ポリアルキデオキシド、例えばポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド; 及びそれらのコポリマー又はハイブリッド又は混合物であり得る。
適切な合成ポリマーの他の例は、環状オレフィン及びそのコポリマーである。
好ましくは、第１のマトリックス５は、合成ポリマーから作られ、より好ましくは、ポリオレフィン、例えばポリエチレン又はポリプロピレン又はそれらの混合物から作られる。
特に焼結合成ポリマー、例えば、焼結ポリオレフィン、例えば、ポリエチレン又はポリプロピレン又はそれらの混合物が好ましい。
従って、別の実施形態によれば、第１のマトリックス５は焼結ポリエチレンである。 焼結ポリエチレンは多孔質構造を有する。 好ましくは、孔径は直径１μｍ～５００μｍ、より好ましくは７０μｍ～１７０μｍ、最も好ましくは８０μｍ～１００μｍの範囲である。体液に血球が含まれていない場合、孔径は１μｍ～２５μｍになる。 好ましくは、本開示によるマトリックスの活性表面は、窒素吸着又は水銀侵入のいずれかによって測定されるＢＥＴ法によって測定される場合、０．５ｃｍ ２～１０ｍ ２ 、好ましくは４ｃｍ ２～６ｍ ２ の範囲である。
あるいは、第１のマトリックス５は不織布である。 不織布は、糸に変換されていないが、結合された繊維又はフィラメントの材料である。 不織布は、天然又は合成ポリマーから作られ得る。使用される繊維の形状は、例えば、円筒形、星形、又はＴ構造であり得る。不織布は、湿式結合、乾式結合、又はスパン結合され得る。使用される繊維の直径は、ｎｍ から ｍｍ までさまざまである。 直径の小さい繊維から作られた不織布は、直径の大きい繊維から作られた不織布よりも表面積が大きくなる。 さらに、異なる不織布を単独で又は組み合わせて使用することができる。
第１のマトリックス５は、第１の成分に結合するペプチドを含み得る。
１つの代替法によれば、ペプチドは、第１のマトリックスに結合されたポリドーパミンに共有結合され得る。 ペプチドは、アミン基又はチオール基を介してポリドーパミンに結合され得る。
別の代替法によれば、ペプチドは、マトリックスに存在するアミノ基の残基に共有結合したリンカーを介して、マトリックスに共有結合することができる。 アミノ基は、マトリックスを製造するために使用される材料の一部であってもよいし、マトリックスを製造するために使用される材料の機能化によって付加されてもよい。アミノ基は、アミン、オリゴアミンまたはポリアミンに結合したポリドーパミンを第１のマトリックス５にカップリングすることによって導入することができる。そのような場合、リンカーは、ポリドーパミンを介して第１のマトリックス５に付着しているアミン、オリゴアミン又はポリアミンに共有結合している。
リンカーは、ホモ二官能性架橋剤又はヘテロ二官能性架橋剤であり得る。 リンカーがホモ二官能性架橋剤である場合、リンカーはマトリックス中のアミノ基の残基及びペプチド中に存在するアミノ基に共有結合される。 このようなホモ二官能性架橋剤の例には、ポリ（エチレングリコール）ジグリシジルエーテル及び１－４－ブタンジオールジグリシジルエーテルなどのグルタルジアルデヒド及びジエポキシドが含まれる。
好ましくは、リンカーはヘテロ二官能性架橋剤である。 このようなリンカーは、２つの異なる官能基に結合する。 リンカーがヘテロ二官能性架橋剤である場合、リンカーはマトリックス中のアミノ基の残基及びペプチド中に存在するチオール基に共有結合される。２つの異なる官能基に結合することにより、ペプチドの不適切な結合のリスクが軽減される。
好ましくは、リンカーは、以下からなる群から選択されるヘテロ二官能性架橋剤である：スクシンイミジル ４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、スルホスクシンイミジル ４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（スルホ－ＳＭＣＣ）、４－（（４－（シアノエチニル)ベンゾイル）オキシ）－２，３，５，６－テトラフルオロベンゼンスルホネート（ＣＢＴＦ）、スルホ－４－（（４－（シアノエチニル）ベンゾイル）オキシ）－２，３，５，６－テトラフルオロベンゼンスルホネート（スルホ－ＣＢＴＦ）、マレイミド-ポリ（エチレングリコール）－スクシンイミジルエステル、ポリ（エチレングリコール）－ジグリシジルエーテル及び１－４－ブタンジオールジグリシジルエーテル。そのようなリンカーは、マトリックスに安定した方法でペプチドを結合することが示されている。 リンカーは２つの異なる官能基に結合するため、ペプチドの不適切な結合のリスクが軽減される。
好ましくは、リンカーはＳＭＣＣ、ＣＢＴＦ、マレイミド－ポリ（エチレングリコール）－スクシンイミジルエステル、ポリ（エチレングリコール）－ジグリシジルエーテル又は１－４－ブタンジオールジグリシジルエーテルである。
最も好ましくは、リンカーはＳＭＣＣ又はＣＢＴＦである。
本明細書に開示されるリンカーは、ペプチドをマトリックスにカップリングするカップリング剤として作用する。 さらに、リンカーは、ペプチドがマトリックスによって結合される成分に提示されるように、マトリックスとペプチドとの間に距離を作る手段も提供する。 ペプチドがマトリックスの表面に近すぎると、成分との相互作用に利用できる可能性のある部位が制限される。従って、マトリックスとペプチドとの間に距離を作ることによって、体液中に存在する成分に対するペプチドの利用可能性が増加し、それによってマトリックス中の成分の結合部位の数が増加する。 好ましくは、リンカーは、マトリックスの表面からペプチドまでの距離を炭素原子６個以上にする。
第１のマトリックス５がペプチドを含む場合、マトリックスはポリアルコールでコーティングされてもよい。 このようなコーティングは、ペプチドを安定化する。 これは、マトリックスが乾燥条件下で保存される場合に特に有利である。 ポリアルコールは保湿剤として作用し、ペプチドを安定化する。 さらに、多価アルコールは静菌化合物として作用し、マトリックスが滅菌される前の製造中にマトリックス内での細菌の増殖を防止することができる。 言い換えれば、多価アルコールは生物負荷の増加を防ぐ。さらに、マトリックスが部分的に疎水性の材料、例えばポリエチレンでできている場合、ペプチドの疎水性部分がマトリックス材料の疎水性部分と相互作用し、マトリックスによって結合される成分に結合する能力が失われる可能性がある。マトリックスをポリアルコールでコーティングする、すなわち共役マトリックスを提供することにより、マトリックス材料の疎水性部分は、ポリアルコールの疎水性部分がマトリックス材料の疎水性部分と相互作用し、ポリアルコールの親水性部分がペプチドに面しているため、より親水性になり、これにより、ペプチドとマトリックス材料の間の疎水性相互作用が妨げられる。
マトリックスを使用する前に、生理的ＮａＣｌ溶液ですすいでポリアルコールを除去する。 すすぎ後に少量のポリアルコールが残る場合、ポリアルコールが生体適合性、すなわち非毒性であれば有利である。
使用できる生体適合性ポリアルコールの例は、プロパン－１，２，３－トリオール、グルコース、トレハロース、及びそれらの混合物である。 好ましくは、ポリアルコールは、グリセロール又はグリセリン（ｅ）としても知られるプロパン－１，２，３－トリオールである。 プロパン－１，２，３－トリオールは内因性の非毒性化合物であり、マトリックスのコーティングに特に適している。 また、常温で液体なので取り扱いも簡単である。 さらに、それは液体であるため、蒸発又は結晶化しないため、特に効果的な保湿剤である。
ポリアルコールコーティングの存在の別の利点は、そのようなコーティングがラジカルスカベンジャーとして作用し、それによってマトリックスを滅菌するために使用できるベータ及びガンマ線からマトリックスを保護することである。
好ましくは、ポリアルコールは、マトリックスの０．１～０．５ｇ／ｍ ２ までに相当する量で使用される。
第２のマトリックス６
１つの実施形態によれば、第２のマトリックス６は、第２成分に特異的に結合する部分を含む。 好ましくは、前記部分は、以下：ペプチド; ペプトイド; 抗体; 抗体フラグメント; 受容体; 受容体フラグメント; アプタマー; アプタマーフラグメント; 多糖類; 及び多糖フラグメントからなる群から選択され； そして／又は好ましくは、前記第２成分は、炎症性サイトカイン、抗炎症性サイトカイン又は補体因子である。
ＬＰＳは、ペプチドによって結合され得る。 好ましくは、ＬＰＳ結合ペプチドは４～４０アミノ酸長、より好ましくは１０～３５アミノ酸長、場合によっては２０～３０アミノ酸長である。
ＬＰＳは、配列番号１によるペプチド、又は配列番号１によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチドによって結合され得る。
あるいは、ＬＰＳは、配列番号２によるペプチド、又は配列番号２によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチドによって結合され得る。
あるいは、ＬＰＳは、配列番号３によるペプチド、又は配列番号３によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチドによって結合され得る。
ＬＰＳは、ＬＰＳ特異的アプタマー又はそのフラグメントによって結合され得る。
ＬＴＡは、配列番号２によるペプチド、又は配列番号２によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチドによって結合され得る。
あるいは、ＬＴＡは、配列番号３によるペプチド、又は配列番号３によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチドによって結合され得る。
ＬＴＡは、ＬＴＡ特異的アプタマー又はそのフラグメントによって結合され得る。
ペプチドグリカンは、特定の抗体又は抗体フラグメント、又はペプチドグリカン結合ペプチド、例えばメリチンによって結合される場合がある。
サイトカインは、特定の抗体又は抗体フラグメントによって結合される場合がある。
あるいは、サイトカインは、特定の受容体又は受容体フラグメントによって結合され得る。
補体因子は、特定の抗体又は抗体フラグメントによって結合される場合がある。
あるいは、補体因子は、特定の受容体又は受容体フラグメントによって結合され得る。
ヒストンは、特定の抗体又は抗体フラグメントによって結合される場合がある。
自己抗体は、特定の抗原によって結合される場合がある。
マクロファージ遊走阻害因子（ＭＩＦ）は、特定の抗体又は抗体フラグメントによって結合される場合がある。 あるいは、ＭＩＦは、特定の受容体又は受容体フラグメントによって結合され得る。
高移動度グループ タンパク質１（ＨＭＧＢ１）は、特定の抗体又は抗体フラグメントによって結合される場合がある。 あるいは、ＨＭＧＢ１は、特定の受容体又は受容体フラグメントによって結合されている可能性がある。 ＨＭＧＢ１は、ヘパリン（多糖）又はそのフラグメントによって結合され得る。
ヘパリン結合タンパク質（ＨＢＰ）は、特定の抗体又は抗体フラグメントによって結合される場合がある。 あるいは、ＨＢＰは、特定の受容体又は受容体フラグメントによって結合され得る。 ＨＢＰは、ヘパリン（多糖類）又はそのフラグメントによって結合され得る。
リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）は、特定の抗体又は抗体フラグメントによって結合される場合がある。 あるいは、ＬＢＰは、特定の受容体又は受容体フラグメントによって結合され得る。 ＬＢＰは、ヘパリン（多糖類）又はそのフラグメントによって結合され得る。
ＤＮＡ は、特定のアプタマー又はアプタマー フラグメントによって結合される場合がある。
別の実施形態によれば、第２のマトリックス６のビーズは、アガロースのビーズ、又はポリアクリレート、ポリスチレン、ポリスチレンジビニルベンゼン、又はそれらのコポリマーのビーズである。
さらに別の実施形態によれば、第２のマトリックス６のビーズは、２０～１，５００μｍの直径及び／又は１０～１，０００ｎｍの孔径を有する。
体液が全血である場合、ビーズの直径は、好ましくは１５０～１，５００μｍ、例えば２００～１，０００μｍ、例えば２２０～７５０μｍ、例えば ２４０～５００ マμｍ、最も好ましくは２５０～３５０μｍである。
体液に血球が含まれていない場合、例えば体液が血漿である場合、ビーズの直径は、好ましくは２０～１５０μｍ、例えば５０～１３０μｍ、例えば６０～１１５μｍ、例えば７０～１００μｍ、好ましくは８０～９０μｍである。
第２のマトリックス６のビーズは、多孔質構造を有することができる。 孔径は、好ましくは１０ｎｍ～１０００ｎｍの範囲である。
いくつかの例では、孔径は、好ましくは１０～３００ｎｍ、例えば５０～２００ｎｍ、例えば７５～１５０ｎｍ、例えば１００ｎｍである。
いくつかの例では、孔径は、好ましくは３００ｎｍ～１，０００ｎｍ、例えば４００～７５０ｎｍ、例えば４５０～６００ｎｍ、例えば５００ｎｍである。
２つ以上のマトリクスを含む装置の実施形態
１つの実施形態によれば、装置１は、第１のマトリックス５の少なくとも２つのシート又はディスクを含む。
別の実施形態によれば、第１のマトリックス（５）の少なくとも２つのシートまたはディスクは、第２のマトリックス（６）のビーズを含む少なくとも１つの層によって互いに分離される。
さらに別の実施形態によれば、装置１は、以下をさらに含む：体液からの第３の成分を結合するための第３のマトリックス７の少なくとも１つのシート又はディスク、ここで前記第３のマトリックスが多孔性構造を有し；及び／又は体液からの第４の成分の結合のための第４のマトリックス（８）のビーズ。
さらなる実施形態によれば、第３及び／又は第４成分は、以下からなる群から選択される：エンドトキシン、好ましくはエンドトキシンはＬＰＳ、ＬＴＡ及び／又はペプチドグリカンである；サイトカイン、好ましくはサイトカインは炎症性サイトカイン又は抗炎症性サイトカインであり、より好ましくはサイトカインはＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－γ及びＴＮＦ－αからなる群から選択される; 補体因子、好ましくは補体因子はＣ３ａ又はＣ５ａである；ヒストン; 自己抗体; マクロファージ遊走阻害因子（ＭＩＦ）; 高移動度グループタンパク質１（ＨＭＧＢ１）; ヘパリン結合タンパク質 （ＨＢＰ）; リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）; ＤＮＡ; 及びそれらのフラグメント。
従って、第 ３の成分は、以下からなる群から選択される：エンドトキシン、好ましくはエンドトキシンはＬＰＳ、ＬＴＡ及び／又はペプチドグリカンである；サイトカイン、好ましくはサイトカインは炎症性サイトカイン又は抗炎症性サイトカインであり、より好ましくはサイトカインはＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－γ及びＴＮＦ－αからなる群から選択される; 補体因子、好ましくは補体因子はＣ３ａ又はＣ５ａである；ヒストン; 自己抗体; マクロファージ遊走阻害因子（ＭＩＦ）; 高移動度グループタンパク質１（ＨＭＧＢ１）; ヘパリン結合タンパク質 （ＨＢＰ）; リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）; ＤＮＡ; 及びそれらのフラグメント。
従って、第 ４の成分は、以下からなる群から選択される：エンドトキシン、好ましくはエンドトキシンはＬＰＳ、ＬＴＡ及び／又はペプチドグリカンである；サイトカイン、好ましくはサイトカインは炎症性サイトカイン又は抗炎症性サイトカインであり、より好ましくはサイトカインはＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－γ及びＴＮＦ－αからなる群から選択される; 補体因子、好ましくは補体因子はＣ３ａ又はＣ５ａである；ヒストン; 自己抗体; マクロファージ遊走阻害因子（ＭＩＦ）; 高移動度グループタンパク質１（ＨＭＧＢ１）; ヘパリン結合タンパク質 （ＨＢＰ）; リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）; ＤＮＡ; 及びそれらのフラグメント。
第３及び第４の成分は、同じであっても異なっていても良い。
別の実施形態によれば、第３のマトリックス７は第３成分に特異的に結合する部分を含み、及び／又は第４のマトリックス８は第４成分に特異的に結合する部分を含む。好ましくは、前記部分は、以下からなる群から独立して選択される：ペプチド; 抗体; 抗体フラグメント; 受容体; 受容体フラグメント; アプタマー; アプタマーフラグメント; 多糖類; および多糖フラグメント。
体液の異なる成分は、第１のマトリックス５及び第２のマトリックス６に関して上述したように、異なる部分によって結合され得る。
従って、第３のマトリックス７は、第３の成分に特異的に結合する部分を含み得る。 好ましくは、この部分は、以下からなる群から選択される：ペプチド; 抗体; 抗体フラグメント; 受容体; 受容体フラグメント; アプタマー; アプタマーフラグメント; 多糖類; および多糖フラグメント。
従って、第４のマトリックス８は、第４の成分に特異的に結合する部分を含み得る。 好ましくは、この部分は、以下からなる群から選択される：ペプチド; 抗体; 抗体フラグメント; 受容体; 受容体フラグメント; アプタマー; アプタマーフラグメント; 多糖類; および多糖フラグメント。
第３のマトリックス７の部分及び第４のマトリックス８の部分は、好ましくは、以下からなる群から独立して選択される：ペプチド; 抗体; 抗体フラグメント; 受容体; 受容体フラグメント; アプタマー; アプタマーフラグメント; 多糖類; および多糖フラグメント。
第３のマトリックス
第３のマトリックス７は、エンドトキシン結合ペプチドを含むことができ、前記エンドトキシン結合ペプチドは、以下からなる群から選択される：配列番号１によるＬＰＳ結合ペプチド； 配列番号１によるＬＰＳ結合ペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチド。
第３のマトリックス７は、下記を含むことができる：配列番号２によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチド； 及び配列番号２によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の相同性を有するペプチド。
第３のマトリックス７は、下記を含むことができる：配列番号３によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチド； 及び配列番号３によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の相同性を有するペプチド。
第３のマトリックス７は、１～１０ｍｍ、例えば２～８ｍｍ、例えば４～６ｍｍ、好ましくは約５ｍｍの厚さを有するシートの形態であっても良い。
好ましくは、第３のマトリックス７は、１～１０ｍｍ、例えば２～８ｍｍ、例えば４～６ｍｍ、好ましくは約５ｍｍの厚さを有するディスクの形態である。 そのようなディスクの直径は、２～１５ｃｍ、例えば３～１０ｃｍ、例えば４～８ｃｍ、好ましくは約５ｃｍであっても良い。
第３のマトリックス７は多孔質構造を有する。 孔径は、好ましくは直径１μｍ～５００μｍ、より好ましくは７０μｍ～１７０μｍ、最も好ましくは８０μｍ～１００μｍの範囲である。 このような孔径により、全血の高い流速を、細胞の損傷又は細胞の排除なしに維持することができる。 体液に血球が含まれていない場合、孔径は１μｍ～２５μｍになる。
第３のマトリックス７は、第１のマトリックス５について上述した活性表面を有することができる。
第３のマトリックス７は、発泡ポリマー、成形ポリマー、焼結ポリマー、ポリマークライオゲル、不織布、及び第１の成分を結合する分子インプリントポリマーからなる群から選択され得る。
好ましくは、第３のマトリックス７は焼結ポリマーである。 前記ポリマーは、第１のマトリックス５について上述した通りであり得る。
好ましくは、第３のマトリックス７は焼結ポリエチレンである。 前記焼結ポリエチレンは、上で詳述したようにアミノ基で官能化することができる。
第３のマトリックス７は、第３の成分に結合するペプチドを含み得る。 ペプチドは、第１のマトリックス５に関して上で詳述したように、マトリックス中に存在するアミノ基の残基に共有結合したリンカーを介して、マトリックスに共有結合することができる。
第３のマトリックス７は、第１のマトリックス５に関して上で詳述したように、ポリアルコールでコーティングされ得る。
第４のマトリックス
第４のマトリックス８のビーズは、アガロースのビーズ、又はポリアクリレート、ポリスチレン、ポリスチレンジビニルベンゼン、またはそれらのコポリマーのビーズであり得る。
好ましくは、第４のマトリックス８のビーズは、２０～１，５００μｍの直径及び／又は１０～１，０００ｎｍの孔径を有する。
体液が全血である場合、ビーズの直径は、好ましくは１５０～１，５００μｍ、例えば２００～１，０００μｍ、例えば２２０～７５０μｍ、例えば２４０～５００μｍ、最も好ましくは２５０～３５０μｍである。
体液に血球が含まれていない場合、例えば体液が血漿である場合、ビーズの直径は、好ましくは２０～１５０μｍ、例えば５０～１３０μｍ、例えば６０～１１５μｍ、例えば７０～１００μｍ、好ましくは８０～９０μｍである。
第４のマトリックス８のビーズは、多孔質構造を有することができる。 孔径は、好ましくは１０ｎｍ～１０００ｎｍの範囲である。
いくつかの例では、孔径は、好ましくは１０～３００ｎｍ、例えば５０～２００ｎｍ、例えば７５～１５０ｎｍ、例えば１００ｎｍである。
いくつかの例では、孔径は、好ましくは、３００ｎｍ～１，０００ｎｍ、例えば４００～７５０ｎｍ、例えば４５０～６００ｎｍ、例えば５００ｎｍである。
装置のさらなる実施形態
１つの実施形態によれば、第１のマトリックス５又は第３のマトリックス７のシート又はディスクは、装置１の近位端Ａに位置する。
別の実施形態によれば、第１のマトリックス５及び／又は第３のマトリックス７のシート又はディスクは、第２のマトリックス６及び／又は第４のマトリックス８のビーズを含む少なくとも１つの層によって互いに分離されている。
さらに別の実施形態によれば、デバイス１は、体液からの疎水性、親水性又はイオン性成分の吸着のための第５のマトリックス９の少なくとも１つのシート又はディスク、ここで前記第５のマトリックス９は多孔質構造を有し；及び／又は体液からの疎水性、親水性又はイオン性成分の吸着のための第６マトリックス１０のビーズをさらに含む。
タンパク質は、電荷と親水性の程度に関連する特性を有し、イオン及び/又は疎水性構造を使用した吸着によって生物学的環境から分離できる。 多くの場合、最適な吸着のために後者の組み合わせが好まれる。
このような疎水性、親水性又はイオン性成分の例には、ＩｇＧ、アルブミン及び乳酸塩が含まれる。
ビリルビンなどの疎水性タンパク質は、疎水性マトリックスによって結合される場合がある。
アルブミンなどの親水性タンパク質は、親水性マトリックスによって結合される場合がある。
胆汁酸や ＤＮＡ などのイオン性成分は、イオン交換マトリックスによって結合されている場合がある。
電気陰性表面は、ＨＭＧＢ１、ＨＢＰ、及び ＬＢＰ に結合する可能性がある。
第５のマトリックス
第５のマトリックス９は、多孔質構造を有する。 孔径は、好ましくは直径１μｍ～５００μｍ、より好ましくは７０μｍ～１７０μｍ、最も好ましくは８０μｍ～１００μｍの範囲である。 このような孔径により、全血の高い流速を、細胞の損傷又は細胞の排除なしに維持することができる。 体液に血球が含まれていない場合、孔径は １μｍ～２５μｍになる。
第５のマトリックス９は、第１のマトリックス５について上述した活性表面を有することができる。
第５のマトリックス９は、発泡ポリマー、成形ポリマー、焼結ポリマー、ポリマークリオゲル、不織布、及び第１の成分を結合する分子インプリントポリマーからなる群から選択され得る。
好ましくは、第５のマトリックス９は焼結ポリマーである。 前記ポリマーは、第１のマトリックス５について上述した通りであり得る。
好ましくは、第５のマトリックス９は焼結ポリエチレンである。 前記焼結ポリエチレンは、上で詳述したようにアミノ基で官能化することができる。
第５のマトリックス９は、１～１０ｍｍ、例えば２～８ｍｍ、例えば４～６ｍｍ、好ましくは約５ｍｍの厚さを有するシートの形態であっても良い。
好ましくは、第５のマトリックス９は、１～１０ｍｍ、例えば２～８ｍｍ、例えば４～６ｍｍ、好ましくは約５ｍｍの厚さを有するディスクの形態である。 そのようなディスクの直径は、２～１５ｃｍ、例えば３～１０ｃｍ、例えば４～８ｃｍ、好ましくは約５ｃｍであっても良い。
第６のマトリックス
第６のマトリックス１０のビーズは、アガロースのビーズ、又はポリアクリレート、ポリスチレン、ポリスチレンジビニルベンゼン、又はそれらのコポリマーのビーズであり得る。
好ましくは、第６ノマトリックス１０のビーズは、２０～１，５００μｍの直径及び／又は１０～１，０００ｎｍの孔径を有する。
体液が全血である場合、ビーズの直径は、好ましくは１５０～１，５００μｍ、例えば２００～１，０００μｍ、例えば２２０～７５０μｍ、例えば２４０～５００μｍ、最も好ましくは２５０～３５０μｍである。
体液に血球が含まれていない場合、例えば体液が血漿である場合、ビーズの直径は、好ましくは２０～１５０μｍ、例えば５０～１３０μｍ、例えば６０～１１５μｍ、例えば７０～１００μｍ、好ましくは８０～９０μｍである。
第６ノマトリックス１０のビーズは、多孔質構造を有することができる。孔径は、好ましくは１０ｎｍ～１０００ｎｍの範囲である。
疎水性、親水性又はイオン性成分がＩｇＧなどの小分子である場合、孔径は好ましくは１０～３００ｎｍ、例えば５０～２００ｎｍ、例えば７５～１５０ｎｍ、例えば１００ｎｍである。
疎水性、親水性又はイオン性成分がＩｇＭなどの大きな分子である場合、孔径は、好ましくは３００ｎｍ～１，０００ｎｍ、例えば４００～７５０ｎｍ、例えば４５０～６００ｎｍ、例えば５００ｎｍである。
ディスク及びビーズの層は、装置の軸に沿って対称に配置され得る。 そのような場合、体液が装置１のどちらの端から導入されるかに関係なく、体液は同じ順序で異なるディスク及びビーズの層に遭遇するので、体液の流れの方向は関係ない。ディスク及びビーズの層のそのような配置を有する装置１は、２つの方法で体液の流れに結合できるので、取り扱いが容易であるという利点を有する。
方法
本明細書に開示される方法は、体液から少なくとも１つの成分を結合及び分離するためのものである。
本明細書に開示される方法に適用可能な一般的な特徴、並びにそのような方法の特定の例を以下に記載する。
本開示による方法は、以下の工程を含む：本開示による装置１の入口３を通して体液を導入する工程；体液を第１のマトリックス５及び第２のマトリックス６に通し、存在する場合は、本開示による装置１のさらなる存在するマトリックス７、８、９、１０に通し、それにより、前記少なくとも１つの成分が、マトリックスの少なくとも１つに結合する工程；及び、本開示による装置１の出口４から体液を収集する工程。
使用
本開示はまた、体液からの少なくとも１つの成分の結合及び分離のための、本開示による装置１の使用に関する。
本開示による装置１は、グラム陰性菌によって引き起こされる敗血症に苦しむ患者の治療に使用することができる。 そのような場合、第１のマトリックス５はＬＰＳ結合ペプチドを含む。好ましくは、ＬＰＳ結合ペプチドは４～４０アミノ酸長、より好ましくは１０～３５アミノ酸長、場合によっては２０～３０アミノ酸長である。 より好ましくは、ペプチドは、配列番号１によるペプチド、又は配列番号１によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチドである。あるいは、ＬＰＳ結合ペプチドは、配列番号２によるペプチド、又は配列番号２によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の相同性を有するペプチドである。あるいは、ＬＰＳ結合ペプチドは、配列番号３によるペプチド、又は配列番号３によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の相同性を有するペプチドである。第２のマトリックス６は、好ましくは、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－γ又はＴＮＦ－αなどの炎症性サイトカインに結合することができる。装置は、さらなる炎症性サイトカイン又は補体因子などの他の成分を結合及び分離するためのさらなるマトリックスを含み得る。
本開示による装置１は、グラム陽性菌によって引き起こされる敗血症に苦しむ患者の治療に使用することができる。 そのような場合、第１のマトリックス５はＬＴＡ結合ペプチドを含む。好ましくは、ＬＴＡ結合ペプチドは４～４０アミノ酸長、より好ましくは６～２０アミノ酸長、場合によっては８～１２アミノ酸長である。 より好ましくは、ペプチドは、配列番号２によるペプチド、又は配列番号２によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチドである。あるいは、ＬＴＡ結合ペプチドは、配列番号３によるペプチド、又は配列番号３によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の相同性を有するペプチドである。第２のマトリックス６は、好ましくは、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－γ又はＴＮＦ－αなどの炎症性サイトカインに結合することができる。装置は、さらなる炎症性サイトカイン又は補体因子などの他の成分を結合及び分離するためのさらなるマトリックスを含み得る。
本開示による装置１は、自己抗体に関連する疾患を患っている患者の治療に使用することができる。 そのような場合、第１のマトリックス５は抗体結合部分を含む。 第２のマトリックス６は、好ましくは、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－γ又はＴＮＦ－αなどの炎症性サイトカインに結合することができる。装置は、さらなる炎症性サイトカイン補体因子などの他の成分を結合及び分離するためのさらなるマトリックスを含み得る。
外科的処置、重度の火傷やその他の外傷に関連して、腸内の細菌からのＬＰＳやＬＴＡなどのエンドトキシンが血流に移行し、敗血症のような状態を引き起こす可能性がある。
従って、本開示による装置１は、外科手術後の敗血症様状態に苦しむ患者の治療に使用することができる。 そのような場合、第１のマトリックス５は、ＬＰＳ結合ペプチド及び／又はＬＴＡ結合ペプチドを含む。好ましくは、ＬＰＳ結合ペプチドは４～４０アミノ酸長、より好ましくは１０～３５アミノ酸長、場合によっては２０～３０アミノ酸長である。より好ましくは、ペプチドは、配列番号１によるペプチド、又は配列番号１によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチドである。あるいは、ＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチドは、配列番号２によるペプチド、又は配列番号２によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチドである。あるいは、ＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチドは、配列番号３によるペプチド、又は配列番号３によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチドである。第２のマトリックス６は、好ましくは、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－γ又はＴＮＦ－αなどの炎症性サイトカインに結合することができる。 装置は、さらなる炎症性サイトカイン叉が補体因子などの他の成分を結合及び分離するためのさらなるマトリックスを含み得る。
従って、本開示による装置１は、重度の火傷後の敗血症様状態に苦しむ患者の治療に使用することができる。 そのような場合、第１のマトリックス５は、ＬＰＳ結合ペプチド及び／又はＬＴＡ結合ペプチドを含む。好ましくは、ＬＰＳ結合ペプチドは４～４０アミノ酸長、より好ましくは１０～３５アミノ酸長、場合によっては２０～３０アミノ酸長である。より好ましくは、ペプチドは、配列番号１によるペプチド、又は配列番号１によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチドである。あるいは、ＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチドは、配列番号２によるペプチド、又は配列番号２によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチドである。あるいは、ＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチドは、配列番号３によるペプチド、又は配列番号３によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチドである。第２のマトリックス６は、好ましくは、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－γ又はＴＮＦ－αなどの炎症性サイトカインに結合することができる。 装置は、さらなる炎症性サイトカイン又は補体因子などの他の成分を結合及び分離するためのさらなるマトリックスを含み得る。
従って、本開示による装置１は、外傷後の敗血症様状態に苦しむ患者の治療に使用することができる。 そのような場合、第１のマトリックス５は、ＬＰＳ結合ペプチド及び／又はＬＴＡ結合ペプチドを含む。好ましくは、ＬＰＳ結合ペプチドは４～４０アミノ酸長、より好ましくは１０～３５アミノ酸長、場合によっては２０～３０アミノ酸長である。より好ましくは、ペプチドは、配列番号１によるペプチド、又は配列番号１によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチドである。あるいは、ＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチドは、配列番号２によるペプチド、又は配列番号２によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチドである。あるいは、ＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチドは、配列番号３によるペプチド、又は配列番号３によるペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチドである。第２のマトリックス６は、好ましくは、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－γ又はＴＮＦ－αなどの炎症性サイトカインに結合することができる。 装置は、さらなる炎症性サイトカイン又は補体因子などの他の成分を結合及び分離するためのさらなるマトリックスを含み得る。
特定の実施形態
以下では、図面を参照して、本開示による装置の例を説明する。 特定の機能の効果と利点は、特に明記しない限り、上記の一般的なセクションで説明した通りである。
図１ａ～１ｅは、本開示によるデバイスの異なる実施形態を示す。図１ａ～１ｅに示す装置は、ハウジング２、装置１の近位端Ａに位置する入口３、及び装置の遠位端Ｂに位置する出口４を有する。 装置は、第１のマトリックス５のシート又はディスクと、第２のマトリックス６のビーズとを含む（図１ａ～１ｂ）。装置は、第１のマトリックス５'のさらなるシート又はディスク、及び第２のマトリックス６'のビーズのさらなる層をさらに含んでもよい（図１ｃ）。装置は、第３のマトリックス７のシート又はディスク、および第４のマトリックス８のビーズをさらに含んでもよい（図１ｄ～１ｅ）。
マトリックスの性質は、一般的な説明で上述した通りである。
第１のマトリックス５及び第３のマトリックス７のシート又はディスクは、チャネリングを防止し、ディスクの領域全体に体液を分配し、体液の実質的に均一な分配を作り出す。 従って、第１のマトリックス５及び第３のマトリックス７のシート又はディスクは、体液の流れを分散させ、第２のマトリックス６又は第４のマトリックス８のビーズの利用可能な吸着容量をより多く利用することができるようにする。さらに、第１のマトリックス５及び第３のマトリックス７のシート又はディスクを通過する際に、体液は混合される。 これにより、体液上の成分が均一に濃縮される。 従って、濃度勾配が回避され、体液の増加した部分がマトリックスと接触する。
第２のマトリックス６及び第４のマトリックス８のビーズは、体液の成分が結合できる大きな表面を提供する。
その最も単純な形態では、本開示による装置は、第１のマトリックス５の１つのシート又はディスクと、第２のマトリックス６のビーズの１つの層とを含む（図１ａ及び１ｂ）。 好ましくは、マトリックスは、体液が最初に第１のマトリックス５を通過し、そこで混合され、第２のマトリックス６のビーズに遭遇する前に装置１の内部の領域に分配されるように配置される（図１ａ）。しかしながら、特定の実施形態では、体液は、最初に第２のマトリックス６のビーズを通過し、次に第１のマトリックス５のシート又はディスクを通過する（図１ｂ）。
図１ｃの装置は、近位端Ａから遠位端Ｂまで、第１のマトリックス５のディスク、第２のマトリックス６のビーズの層、第１のマトリックス５’のディスク、第２のマトリックス６'のビーズの層、及び第１のマトリックス５''のディスクを含む。
図１ｄの装置は、近位端Ａから遠位端Ｂまで、第１マトリックス５のディスク、第２マトリックス６のビーズの層、第３マトリックス７のディスク、第４のマトリックス８のビーズの層、及び第１のマトリックス５’のディスクを含む。
図１ｅの装置は、近位端Ａから遠位端Ｂまで、第１のマトリックス５のディスク、第２のマトリックス６のビーズの層、第４のマトリックス８のビーズの層、第３のマトリックス７のディスク、および第１のマトリックス５’のディスクを含む。
当業者は、ディスク及びビーズが異なる順序で配置され得ること、及びディスク及びビーズが体液の同じ又は異なる成分を結合し得ることを理解する。
特に、ビーズのディスク及び層は、装置の軸に沿って対称的に配置され得る。 そのような場合、体液が装置１のどちらの端から導入されるかに関係なく、体液は同じ順序で異なるディスク及びビーズの層に遭遇するので、体液の流れの方向は関係ない。 ディスク及びビーズの層のそのような配置を有する装置１は、２つの方法で体液の流れに結合できるので、取り扱いが容易であるという利点を有する。
図２ａは、異なるマトリックスを含む好ましい実施形態を示す。 図２ａに示される装置１は、ハウジング２、装置１の近位端Ａに位置する入口３、および装置の遠位端Ｂに位置する出口４を有する。この装置は、近位端Ａから遠位端Ｂまで、第１のマトリックス５の３つのディスク、第２のマトリックス６のビーズの層、第１マトリックス５'のディスク、第４マトリックス５'のビーズの層、第１マトリックス５''のディスク、第６マトリックス１０のビーズの層、及び第１マトリックス５'''の３つのディスクを含む。
第１のマトリックス５の最初の３つのディスクは、体液を混合し、チャネリングを防止し、体液をディスクの領域全体に分配し、体液の実質的に均一な分配を作り出す。 この特定の装置では、第１のマトリックス５は、第１のマトリックス５に結合したＬＰＳ結合ペプチドを介してＬＰＳに結合する。好ましくは、ペプチドは配列番号１によるペプチドである。
第１のマトリックス５の最初の３つのディスクの後、近位端Ａから遠位端Ｂまで、第２のマトリックス６のビーズの層が配置される。 ビーズは、体液の成分が結合できる大きな表面を提供する。 ビーズはＬＰＳを吸着する。 これは、ビーズに共有結合したＬＰＳ結合ペプチドによって達成することができる。
第２マトリックス６のビーズの層の後、近位端Ａから遠位端Ｂまで、第１マトリックス５’のさらなるディスクが配置される。 このディスクは、体液を混合し、チャネリングを防ぎ、体液をディスクの領域全体に分散させ、体液の実質的に均一な分散を作り出す。 この特定の装置では、最初のマトリックス 5' は、最初のマトリックス 5' に結合した ＬＰＳ 結合ペプチドを介して ＬＰＳ に結合する。 好ましくは、ペプチドは配列番号１によるペプチドである。
第１のマトリックス５’のディスクの後、近位端Ａから遠位端Ｂまで、第４のマトリックス８のビーズの層が配置される。 ビーズは、体液の成分が結合できる大きな表面を提供する。 このビーズの層は、炎症性サイトカイン、好ましくはＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αを吸着する。
近位端Ａから遠位端Ｂまでの第４のマトリックス８のビーズの層の後に、第１のマトリックス５’’のさらなるディスクが配置される。 第１のマトリックス５''のディスクは、体液を混合し、チャネリングを防止し、体液をディスクの領域全体に分配することにより、体液の実質的に均一な分配を作り出す。 この特定の装置では、最初のマトリックス 5'' は、最初のマトリックス 5'' に結合したＬＰＳ結合ペプチドを介して ＬＰＳ に結合する。 好ましくは、ペプチドは配列番号１によるペプチドである。
第１マトリックス５''のディスクの後、近位端Ａから遠位端Ｂまで、第６マトリックス１０のビーズの層が配置される。 ビーズは、体液の成分が結合できる大きな表面を提供する。
第６のマトリックス１０のビーズの層の後、近位端Ａから遠位端Ｂまで、第１のマトリックス５'''の３つのさらなるディスクが配置される。 この特定の装置では、第１のマトリックス５は、第１のマトリックス５に結合したＬＰＳ結合ペプチドを介してＬＰＳに結合する。好ましくは、ペプチドは配列番号１によるペプチドである。
好ましくは、第１マトリックス５、５’、５’’、５’’’のディスクは、１～１０ｍｍ、例えば２～８ｍｍ、例えば４～６ｍｍ、好ましくは約５ｍｍの厚さを有する。 このようなディスクの直径は、好ましくは２～１５ｃｍ、例えば３～１０ｃｍ、例えば４～８ｃｍ、好ましくは約５ｃｍである。
第１マトリックス５、５’、５’’、５’’’は多孔質構造を有する。 孔径は、好ましくは直径１μｍ～５００μｍ、より好ましくは７０μｍ～１７０μｍ、最も好ましくは８０μｍ～１００μｍの範囲である。 このような孔径により、全血の高い流速を、細胞の損傷又は細胞の排除なしに維持することができる。 体液に血球が含まれていない場合、孔径は １μｍ～２５μｍになる。
第２のマトリックス６のビーズは、好ましくは、２０～１，５００μｍの直径及び／又は１０～１，０００ｎｍの孔径を有する。 体液が全血である場合、ビーズの直径は、好ましくは１５０～１，５００μｍ、例えば２００～１，０００μｍ、例えば２２０～７５０μｍ、例えば２４０～５００μｍ、最も好ましくは２５０～３５０μｍである。体液に血球が含まれていない場合、例えば体液が血漿である場合、ビーズの直径は、好ましくは２０～１５０μｍ、例えば５０～１３０μｍ、例えば６０～１１５μｍ、例えば７０～１００μｍ、好ましくは８０～９０μｍである。 第２のマトリックス６のビーズは、多孔質構造を有することができる。 孔径は、好ましくは、１０～３００ｎｍ、例えば５０～２００ｎｍ、例えば７５～１５０ｎｍ、例えば１００ｎｍの範囲である。
第４のマトリックス８のビーズは、好ましくは、２０～１，５００μｍの直径及び／又は１０～１，０００ｎｍの孔径を有する。 体液が全血である場合、ビーズの直径は、好ましくは１５０～１，５００μｍ、例えば２００～１，０００μｍ、例えば２２０～７５０μｍ、例えば２４０～５００μｍ、最も好ましくは２５０～３５０μｍである。体液に血球が含まれていない場合、例えば体液が血漿である場合、ビーズの直径は、好ましくは２０～１５０μｍ、例えば５０～１３０μｍ、例えば６０～１１５μｍ、例えば７０～１００μｍ、好ましくは８０～９０μｍである。第４のマトリックス８のビーズは、多孔質構造を有することができる。 孔径は、好ましくは、１０～３００ｎｍ、例えば５０～２００ｎｍ、例えば７５～１５０ｎｍ、例えば１００ｎｍの範囲である。
第６のマトリックス１０のビーズは、好ましくは、２０～１，５００μｍの直径及び／又は１０～１，０００ｎｍの孔径を有する。 体液が全血である場合、ビーズの直径は、好ましくは１５０～１，５００μｍ、例えば２００～１，０００μｍ、例えば２２０～７５０μｍ、例えば２４０～５００μｍ、最も好ましくは２５０～３５０μｍである。体液に血球が含まれていない場合、例えば体液が血漿である場合、ビーズの直径は、好ましくは２０～１５０μｍ、例えば５０～１３０μｍ、例えば６０～１１５μｍ、例えば７０～１００μｍ、好ましくは８０～９０μｍである。第６のマトリックス１０のビーズは、多孔質構造を有することができる。 孔径は、好ましくは、１０～３００ｎｍ、例えば５０～２００ｎｍ、例えば７５～１５０ｎｍ、例えば１００ｎｍの範囲である。
図２ａの装置１は、グラム陰性菌によって引き起こされる敗血症の治療に使用することができる。
図２ａの装置１は、対称デバイス１の例である。上で説明したように、そのような装置１では、ディスク及びビーズの層は、装置の軸に沿って対称的に配置される。 そのような場合、体液が装置１のどちらの端から導入されるかに関係なく、体液は同じ順序で異なるディスク及びビーズの層に遭遇するので、体液の流れの方向は関係ない。 ディスク及びビーズの層のそのような配置を有する装置１は、２つの方法で体液の流れに結合できるので、取り扱いが容易であるという利点を有する。
ディスクとビーズの組み合わせの利点は、ディスクがＬＰＳを結合することに加えて、体液を混合し、装置の断面の実質的に全領域にわたって体液を分配し、従って、ビーズの体積の吸着容量をより多く利用することが可能になることである。従って、ビーズの体積の吸着容量をより多く利用することが可能になる。
この装置のもう １ つの利点は、炎症反応の原因 (ＬＰＳ) と炎症の内因性メディエーター (炎症性サイトカイン) の両方が装置１のマトリックスによって結合され、そして装置１を通過する血液又は血漿から分離されることである。
さらに、第６のマトリックス１０のビーズは、体液中に過剰に存在する異なるタイプの炎症メディエーターを吸着する。 これにより、多臓器の機能不全や障害が緩和される可能性がある。
図２ｂは、異なるマトリクスを含む別の実施形態を示す。 図２ｂに示される装置１は、ハウジング２、装置１の近位端Ａに位置する入口３、及び装置の遠位端Ｂに位置する出口４を有する。この装置は、近位端から遠位端まで、第１のマトリックス５の３つのディスク、第２のマトリックス６のビーズの層、第３のマトリックス７のディスク、第４のマトリックス８のビーズの層、 第５のマトリックス９のディスク、第６のマトリックス１０のビーズの層、及び第１のマトリックス５'の３つのディスクを有する。
第１のマトリックス５の最初の３つのディスクは、体液を混合し、チャネリングを防止し、体液をディスクの領域全体に分配し、体液の実質的に均一な分配を作り出す。 この特定の装置では、第１のマトリックス５は、第１のマトリックス５に結合したＬＰＳ結合ペプチドを介してＬＰＳに結合する。好ましくは、ペプチドは配列番号１によるペプチドである。
第１のマトリックス５の最初の３つのディスクの後、近位端Ａから遠位端Ｂまで、第２のマトリックス６のビーズの層が配置される。 ビーズは、体液の成分が結合できる大きな表面を提供する。 この層はＬＰＳを吸着する。 これは、ビーズに共有結合したＬＰＳ結合ペプチドによって達成することができる。
第２マトリックス６のビーズの層の後、近位端Ａから遠位端Ｂまで、第３マトリックス７のディスクが配置される。 このディスクは、体液を混合し、チャネリングを防ぎ、体液をディスクの領域全体に分散させ、体液の実質的に均一な分散を作り出す。 この特定の装置では、第３のマトリックス７は炎症性サイトカイン、好ましくはＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－γ又はＴＮＦ－αに結合する。
第３のマトリックス７のディスクの後、近位端Ａから遠位端Ｂまで、第４のマトリックス８のビーズの層が配置される。 ビーズは、体液の成分が結合できる大きな表面を提供する。 これらのビーズは炎症性サイトカイン、好ましくはＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－γ又はＴＮＦ－αを吸着する。
第４のマトリックス８のビーズの層の後、近位端Ａから遠位端Ｂまで、第５のマトリックス９のディスクが配置される。 このディスクは、体液を混合し、チャネリングを防ぎ、体液をディスクの領域全体に分散させ、体液の実質的に均一な分散を作り出す。 この特定の装置では、第５のマトリックス９は、体液中に過剰に存在する異なるタイプの炎症メディエーターを吸着する。 これにより、多臓器の機能不全や障害が緩和される可能性がある。
第５のマトリックス９のディスクの後、近位端Ａから遠位端Ｂまで、第６のマトリックス１０のビーズの層が配置される。 ビーズは、体液の成分が結合できる大きな表面を提供する。 これらのビーズは、体液中に過剰に存在するさまざまな種類の炎症メディエーターを吸着する。 これにより、多臓器の機能不全や障害が緩和される可能性がある。
第６マトリックス１０のビーズの層の後に、近位端Ａから遠位端Ｂまで、第１マトリックス５'''の３つのさらなるディスクが配置される。 この特定の装置では、第１のマトリックス５は、第１のマトリックス５に結合したＬＰＳ結合ペプチドを介してＬＰＳに結合する。好ましくは、ペプチドは配列番号１によるペプチドである。
好ましくは、第１のマトリックス５、５'、第３のマトリックス７、及び第５のマトリックス９のディスクは、１～１０ｍｍ、例えば２～８ｍｍ、例えば４～６ｍｍ、好ましくは約５ｍｍの厚さを有する。このようなディスクの直径は、好ましくは２～１５ｃｍ、例えば３～１０ｃｍ、例えば４～８ｃｍ、好ましくは約５ｃｍである。
第１のマトリックス５、５’、第３のマトリックス７、及び第５のマトリックス９は、多孔質構造を有する。 孔径は、好ましくは直径１μｍ～５００μｍ、より好ましくは７０μｍ～１７０μｍ、最も好ましくは８０μｍ～１００μｍの範囲である。 このような孔径により、全血の高い流速を、細胞の損傷又は細胞の排除なしに維持することができる。 体液に血球が含まれていない場合、孔径は １μｍ～２５μｍになる。
第２のマトリックス６のビーズは、好ましくは、２０～１，５００μｍの直径および／または１０～１，０００ｎｍの孔径を有する。 体液が全血である場合、ビーズの直径は、好ましくは１５０～１，５００μｍ、例えば２００～１，０００μｍ、例えば２２０～７５０μｍ、例えば２４０～５００μｍ、最も好ましくは２５０～３５０μｍである。体液に血球が含まれていない場合、例えば体液が血漿である場合、ビーズの直径は、好ましくは２０～１５０μｍ、例えば５０～１３０μｍ、例えば６０～１１５μｍ、例えば７０～１００μｍ、好ましくは８０～９０μｍである。 第２のマトリックス６のビーズは、多孔質構造を有することができる。 孔径は、好ましくは、１０～３００ｎｍ、例えば５０～２００ｎｍ、例えば７５～１５０ｎｍ、例えば１００ｎｍの範囲である。
第４のマトリックス８のビーズは、好ましくは、２０～１，５００μｍの直径および／または１０～１，０００ｎｍの孔径を有する。 体液が全血である場合、ビーズの直径は、好ましくは１５０～１，５００μｍ、例えば２００～１，０００μｍ、例えば２２０～７５０μｍ、例えば２４０～５００μｍ、最も好ましくは２５０～３５０μｍである。体液に血球が含まれていない場合、例えば体液が血漿である場合、ビーズの直径は、好ましくは２０～１５０μｍ、例えば５０～１３０μｍ、例えば６０～１１５μｍ、例えば７０～１００μｍ、好ましくは８０～９０μｍである。 第４のマトリックス８のビーズは、多孔質構造を有することができる。 孔径は、好ましくは、１０～３００ｎｍ、例えば５０～２００ｎｍ、例えば７５～１５０ｎｍ、例えば１００ｎｍの範囲である。
第６のマトリックス８のビーズは、好ましくは、２０～１，５００μｍの直径および／または１０～１，０００ｎｍの孔径を有する。 体液が全血である場合、ビーズの直径は、好ましくは１５０～１，５００μｍ、例えば２００～１，０００μｍ、例えば２２０～７５０μｍ、例えば２４０～５００μｍ、最も好ましくは２５０～３５０μｍである。体液に血球が含まれていない場合、例えば体液が血漿である場合、ビーズの直径は、好ましくは２０～１５０μｍ、例えば５０～１３０μｍ、例えば６０～１１５μｍ、例えば７０～１００μｍ、好ましくは８０～９０μｍである。第６のマトリックス８のビーズは、多孔質構造を有することができる。 孔径は、好ましくは、１０～３００ｎｍ、例えば５０～２００ｎｍ、例えば７５～１５０ｎｍ、例えば１００ｎｍの範囲である。
図２ｂの装置１は、グラム陰性菌によって引き起こされる敗血症の治療に使用することができる。
ディスクとビーズの組み合わせの利点は、ディスクがＬＰＳを結合することに加えて、体液を混合し、装置の断面の実質的に全領域にわたって体液を分配し、従って、ビーズの体積の吸着容量をより多く利用することが可能になることである。従って、より少ないビーズを使用して、ディスクを含まない装置と同じ吸着容量を達成することができる。
このデバイスのもう１つの利点は、炎症反応の原因 (ＬＰＳ) と炎症の内因性メディエーター (炎症性サイトカイン) の両方が、装置１ のマトリックスによって結合され、装置１を通過する血液又は血漿から分離されることである。
さらに、第６のマトリックス１０のビーズは、体液中に過剰に存在する異なるタイプの炎症メディエーターを吸着する。 これにより、多臓器の機能不全や障害が緩和される可能性がある。
図３ａは、本開示による装置の別の実施形態を示す。 図３ａに示される装置１は、ハウジング２、装置１の近位端Ａに位置する入口３、及び装置の遠位端Ｂに位置する出口４を有する。 装置は、第２のマトリックス６のビーズによって取り囲まれた第１のマトリックス５のシートを含む。
好ましくは、第１のマトリックス５のシートは、以下を含む：ＬＰＳ結合ペプチド、例えば配列番号１によるＬＰＳ結合ペプチド、又は配列番号１によるＬＰＳ結合ペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチド；及び／又はＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチド、例えば配列番号２によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチド又は配列番号２によるＬＰＳ結合ペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチド；又は配列番号３によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチド、又は配列番号３によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の相同性を有するペプチド。従って、この装置は、グラム陰性菌及びグラム陽性菌によって引き起こされる敗血症の治療に使用することができる。
好ましくは、第１のマトリックス５のシートは、１～１０ｍｍ、例えば２～８ｍｍ、例えば４～６ｍｍ、好ましくは約５ｍｍの厚さを有する。
第１のマトリックス５は、多孔質構造を有する。 孔径は、好ましくは直径１μｍ～５００μｍ、より好ましくは７０μｍ～１７０μｍ、最も好ましくは８０μｍ～１００μｍの範囲である。 このような孔径により、全血の高い流速を、細胞の損傷又は細胞の排除なしに維持することができる。 体液に血球が含まれていない場合、孔径は １μｍ～２５μｍになる。
第２のマトリックス６のビーズは、以下を含む：ＬＰＳ結合ペプチド、例えば配列番号１によるＬＰＳ結合ペプチド、又は配列番号１によるＬＰＳ結合ペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチド；及び／又はＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチド、例えば配列番号２によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチド又は配列番号２によるＬＰＳ結合ペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチド；又は配列番号３によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチド、又は配列番号３によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の相同性を有するペプチド。
あるいは、第２のマトリックス６のビーズは、サイトカイン、好ましくはＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－γ又はＴＮＦ－αなどの炎症性サイトカインに結合する部分を含んでも良い。 好ましくは、その部分は、抗体又は抗体フラグメントである。
第２マトリックス６のビーズは、体液の成分が結合できる大きな表面を提供する。
第２マトリックス６のビーズは、直径が２０～１５００μｍである。 体液が全血である場合、ビーズの直径は、好ましくは１５０～１，５００μｍ、例えば２００～１，０００μｍ、例えば２２０～７５０μｍ、例えば２４０～５００μｍ、最も好ましくは２５０～３５０μｍである。 体液に血球が含まれていない場合、例えば体液が血漿である場合、ビーズの直径は、好ましくは２０～１５０μｍ、例えば５０～１３０μｍ、例えば６０～１１５μｍ、例えば７０～１００μｍ、好ましくは８０～９０μｍである。
第２のマトリックス６のビーズは、多孔質構造を有することができる。 孔径は、好ましくは１０ｎｍ～１０００ｎｍの範囲である。 第２成分がＩｇＧなどの小分子である場合、孔径は、好ましくは１０～３００ｎｍ、例えば５０～２００ｎｍ、例えば７５～１５０ｎｍ、例えば１００ｎｍである。 第２の成分がＩｇＭなどの大きな分子である場合、孔径は、好ましくは３００ｎｍ～１，０００ｎｍ、例えば４００～７５０ｎｍ、例えば４５０～６００ｎｍ、例えば５００ｎｍである。
図３ｂは、本開示による装置の別の実施形態を示す。 図３ａに示される装置１は、ハウジング２、装置１の近位端Ａに位置する入口３、及び装置の遠位端Ｂに位置する出口４を有する。 装置は、第２のマトリックス６のビーズによって囲まれた一方の閉鎖端を有するチューブとして形成された第１のマトリックス５のシートを含む。従って、本実施形態では、シートは立体的に形成される。
好ましくは、第１のマトリックス５のシートは、以下を含む：ＬＰＳ結合ペプチド、例えば配列番号１によるＬＰＳ結合ペプチド、又は配列番号１によるＬＰＳ結合ペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチド；及び／又はＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチド、例えば配列番号２によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチド又は配列番号２によるＬＰＳ結合ペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチド；又は配列番号３によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチド、又は配列番号３によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の相同性を有するペプチド。従って、この装置は、グラム陰性菌及びグラム陽性菌によって引き起こされる敗血症の治療に使用することができる。
好ましくは、第１のマトリックス５のシートは、１～１０ｍｍ、例えば２～８ｍｍ、例えば４～６ｍｍ、好ましくは約５ｍｍの厚さを有する。
第１のマトリックス５は、多孔質構造を有する。 孔径は、好ましくは直径１μｍ～５００μｍ、より好ましくは７０μｍ～１７０μｍ、最も好ましくは８０μｍ～１００μｍの範囲である。 このような孔径により、全血の高い流速を、細胞の損傷又は細胞の排除なしに維持することができる。 体液に血球が含まれていない場合、孔径は １μｍ～２５μｍになる。
第１のマトリックス５のシートは、第２のマトリックス６のビーズの利用可能な吸着容量をより多く利用できるように、体液の流れを分配する。 また、第１のマトリックス５のシートは、体液を混合する。
第２のマトリックス６のビーズは、以下を含む：ＬＰＳ結合ペプチド、例えば配列番号１によるＬＰＳ結合ペプチド、又は配列番号１によるＬＰＳ結合ペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチド；及び／又はＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチド、例えば配列番号２によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチド又は配列番号２によるＬＰＳ結合ペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチド；又は配列番号３によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチド、又は配列番号３によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の相同性を有するペプチド。
あるいは、第２のマトリックス６のビーズは、サイトカイン、好ましくはＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－γ又はＴＮＦ－αなどの炎症性サイトカインに結合する部分を含んでも良い。 好ましくは、その部分は、抗体又は抗体フラグメントである。
第２マトリックス６のビーズは、体液の成分が結合できる大きな表面を提供する。
第２マトリックス６のビーズは、直径が２０～１５００μｍである。 体液が全血である場合、ビーズの直径は、好ましくは１５０～１，５００μｍ、例えば２００～１，０００μｍ、例えば２２０～７５０μｍ、例えば２４０～５００μｍ、最も好ましくは２５０～３５０μｍである。 体液に血球が含まれていない場合、例えば体液が血漿である場合、ビーズの直径は、好ましくは２０～１５０μｍ、例えば５０～１３０μｍ、例えば６０～１１５μｍ、例えば７０～１００μｍ、好ましくは８０～９０μｍである。
第２のマトリックス６のビーズは、多孔質構造を有することができる。 孔径は、好ましくは１０ｎｍ～１０００ｎｍの範囲である。 いくつかの例では、孔径は、好ましくは１０～３００ｎｍ、例えば５０～２００ｎｍ、例えば７５～１５０ｎｍ、例えば１００ｎｍである。 いくつかの例では、孔径は、好ましくは３００ｎｍ～１，０００ｎｍ、例えば４００～７５０ｎｍ、例えば４５０～６００ｎｍ、例えば５００ｎｍである。
図４ａ～４ｄは、本開示による装置１の異なる実施形態の断面を示す。 マトリックスの性質は、一般的な説明で上述した通りである。 第１のマトリックス５のシートは、体液の流れを分配し、第２のマトリックス６のビーズの利用可能な吸着容量をより多く利用することができるようにする。 さらに、第１のマトリックス５のシートは、体液を混合する。 第２のマトリックス６のビーズは、体液の成分が結合できる大きな表面を提供する。
図４ａでは、第１のマトリックス５のシートが、第２のマトリックス６のビーズによって取り囲まれたチューブとして形成される。
図４ｂでは、装置は、チューブとして形成された第１のマトリックス５のシートと、タブとして形成された第３のマトリックス７のシートとを備える。 これらの２つのチューブの間に、第２のマトリックス６のビーズが位置し、第３のマトリックス７のチューブの内側に、第４のマトリックス８のビーズが位置する。
図４ｃに示される装置は、第１のマトリックス５のシートが第２のマトリックス６のビーズの周りに巻かれる「ロールケーキ」に似ている。換言すれば、断面は、第１のマトリックス５のシートが緩い螺旋状に巻かれ、第２のマトリックス６のビーズによって囲まれていることを示している。
図４ｄに示される装置では、第１のマトリックス５の複数の曲げられたシートが、第２のマトリックス６のビーズによって取り囲まれている。当業者は、他の実施形態において、異なるマトリックスのシートが使用され得ることを理解している。
アミノ酸配列
配列番号１：ＨＡＥＨＫＶＫＩＫＶＫＱＫＹＧＱＦＰＱＧＴＥＶＴＹＴＣ
配列番号１は、カブトガニ（Limulus polyphemus）に由来する。
配列番号2：ＱＲＬＦＱＶＫＧＲＲ
配列番号2は、アクチン結合タンパク質である改変ヒトゲルゾリンである。
配列番号３：ＲＲＷＶＲＲＶＲＲＷＶＲＲＶＶＲＶＶＲＲＷＶＲＲ
配列番号３は、改変されたレンチウイルス溶解ペプチドである。 レンチウイルスはレトロウイルスの一種である。

Claims (20)

  1. 体液から少なくとも１つの成分を結合及び 分離のための装置（１）であって、
    近位端（Ａ）及び遠位端（Ｂ）を有し、そして下記：
    ハウジング（２）；
    近位端（Ａ）に位置する入口（３）；
    出口（４）;
    体液から第１の成分を結合するための第１のマトリックス（５）の少なくとも１つのシート又はディスク、ここで第１のマトリックスが多孔性構造を有し；及び
    体液からの第２の成分の結合のための第２のマトリックスのビーズ（６）；
    ここで、体液からの第１の成分と体液からの第２の成分は同じか又は異なっていても良い、を含む装置（１）。
  2. 前記第１の成分及び／又は第２の成分は、以下：
    －エンドトキシン、好ましくは前記エンドトキシンはＬＰＳ、ＬＴＡ及び／又はペプチドグリカンであり；
    － サイトカイン、好ましくは前記サイトカインは、炎症誘発性サイトカイン又は抗炎症性サイトカイン、より好ましくは、前記サイトカインは、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－γ及びＴＮＦ－αからなる群から選択され；
    －補体因子、好ましくは前記補体因子はＣ３ａ又はＣ５ａであり；
    －ヒストン;
    － 自己抗体;
    －マクロファージ遊走阻害因子（ＭＩＦ）;
    －高移動度グループタンパク質１（ＨＭＧＢ１）;
    － ヘパリン結合タンパク質（ＨＢＰ）;
    －リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）；
    －ＤＮＡ; 及び
    －それらのフラグメント、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の装置（１）。
  3. 前記第１の成分はＬＰＳ又はＬＴＡであり、そして前記第２の成分は炎症誘発性サイトカイン又は抗炎症性サイトカイン、好ましくは炎症誘発性サイトカインである、請求項１又は２に記載の装置（１）。
  4. 前記第１のマトリックス（５）は、第１の成分に特異的に結合する部分を含み、好ましくは、前記部分は、ペプチド; ペプトイド; 抗体; 抗体フラグメント; 受容体; 受容体フラグメント; アプタマー; アプタマーフラグメント; 多糖類; 及び多糖フラグメントからなる群から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の装置（１）。
  5. 前記第１のマトリックス（５）は、エンドトキシン結合ペプチドを含み、ここで前記エンドトキシン結合ペプチドは、以下：
    － 配列番号１によるＬＰＳ結合ペプチド；
    － 配列番号１によるＬＰＳ結合ペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチド；
    － 配列番号２によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチド；
    － 配列番号２によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチド；及び
    － 配列番号３によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチド；
    － 配列番号３によるＬＰＳ／ＬＴＡ結合ペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の相同性を有するペプチド、
    からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の装置（１）。
  6. 前記第１のマトリックス（５）は、発泡ポリマー、成形ポリマー、焼結ポリマー、ポリマークリオゲル、不織布、及び第１の成分を結合する分子インプリントポリマーからなる群から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の装置（１）。
  7. 前記第１のマトリックス（５）は焼結ポリエチレンである、請求項１～６のいずれか１項に記載の装置（１）。
  8. 前記第２のマトリックス（６）は、第２の成分に特異的に結合する部分を含み、好ましくは、前記部分は、ペプチド; ペプトイド; 抗体; 抗体フラグメント; 受容体; 受容体フラグメント; アプタマー; アプタマーフラグメント; 多糖類; 及び多糖フラグメントからなる群から選択され；そして/又は好ましくは、前記第２成分は、炎症促進性サイトカイン、抗炎症性サイトカイン又は補体因子である、請求項１～７のいずれか１項に記載の装置（１）。
  9. 前記第２のマトリックス（６）のビーズは、アガロースのビーズ、又はポリアクリレート、ポリスチレン、ポリスチレンジビニルベンゼンまたはそれらの共重合体のビーズである、請求項１～８のいずれか１項に記載の装置（１）。
  10. 前記第２のマトリックス（６）のビーズは、２０～１，５００μｍの直径及び／又は１０～１，０００ｎｍの孔径を有する、請求項１～９のいずれか１項に記載の装置（１）。
  11. 前記第１のマトリックス（５）のシート又はディスクを少なくとも２つ含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の装置（１）。
  12. 前記第１のマトリックス（５）の少なくとも２つのシート又はディスクは、第２のマトリックス（６）のビーズを含む少なくとも１つの層によって互いに分離されている、請求項１～１１のいずれか１項に記載の装置（１）。
  13. 体液からの第３の成分の結合のための第３のマトリックス（７）の少なくとも１つのシート又はディスク、ここで、第３のマトリックスは多孔質構造を有し； 及び/又は
    体液からの第４の成分の結合のための第４のマトリックスのビーズ（８）をさらに含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の装置（１）。
  14. 前記第３及び/又は第４の成分が、以下：
    －エンドトキシン、好ましくは前記エンドトキシンはＬＰＳ、ＬＴＡ及び／又はペプチドグリカンであり；
    － サイトカイン、好ましくは前記サイトカインは、炎症誘発性サイトカイン又は抗炎症性サイトカイン、より好ましくは、前記サイトカインは、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－γ及びＴＮＦ－αからなる群から選択され；
    －補体因子、好ましくは前記補体因子はＣ３ａ又はＣ５ａであり；
    －ヒストン;
    － 自己抗体;
    －マクロファージ遊走阻害因子（ＭＩＦ）;
    －高移動度グループタンパク質１（ＨＭＧＢ１）;
    － ヘパリン結合タンパク質（ＨＢＰ）;
    －リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）；
    －ＤＮＡ; 及び
    －それらのフラグメント、
    からなる群から選択される、請求項１３に記載の装置（１）。
  15. 前記第３のマトリックス（７）は、第３の成分に特異的に結合する部分を含み、そして／又は、前記第４のマトリックス（８）は、第４の成分に特異的に結合する部分を含み、好ましくは、前記部分は、ペプチド; 抗体; 抗体フラグメント; 受容体; 受容体フラグメント; アプタマー; アプタマーフラグメント; 多糖類; 及び多糖フラグメントからなる群から独立して選択される、請求項１３又は１４に記載の装置（１）。
  16. 前記第１のマトリックス（５）又は第３のマトリックス（７）のシート又はディスクは、装置（１）の近位端（Ａ）に位置する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の装置（１）。
  17. 前記第１のマトリックス（５）及び／又は第３のマトリックス（７）のシート又はディスクは、第２のマトリックス（６）及び／又は第４のマトリックス（８）のビーズを含む少なくとも１つの層によって互いに分離されている、請求項１～１６のいずれか１項に記載の装置（１）。
  18. 体液からの疎水性、親水性又はイオン性成分の吸着のための第５のマトリックス（９）の少なくとも１のシート又はディスク、ここで、第５のマトリックスは多孔質構造を有し；及び/又は
    体液からの疎水性、親水性又はイオン性成分の吸着のための第６のマトリックス（１０）のビーズをさらに含む、請求項１～１７のいずれか１項に記載の装置（１）。
  19. 体液から少なくとも１つの成分を結合及び分離する方法であって、下記工程：
    － 請求項１～１８のいずれか１項に記載の装置（１）の入口（３）を通して体液を導入する工程；
    － 体液を、請求項１～１８のいずれか１項に記載の装置（１）の第１のマトリックス（５）及び第２のマトリックス（６）、及び存在する場合、さらなる存在のマトリックス（７、８、９、１０）を介して通過させる工程、それにより、前記少なくとも１つの成分が、マトリックスの少なくとも１つに結合し；そして
    － 請求項１～１８のいずれか１項に記載の装置（１）の出口（４）から体液を収集する工程を含んでなる方法。
  20. 体液からの少なくとも１つの成分の結合及び分離のためへの、請求項１～１８のいずれか１項に記載の装置（１）の使用。
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