CN116635143A - 用于从体液中结合和分离至少一种成分的装置 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及一种用于从体液结合和分离至少一种成分的装置(1)，所述装置具有近端(A)和远端(B)并且包括外壳(2)；位于所述近端(A)的入口(3)；出口(4)；第一基质(5)的至少一片或盘，用于结合来自体液的第一成分，其中所述第一基质具有多孔结构；以及用于结合来自体液的第二成分的第二基质(6)的珠；其中来自体液的所述第一成分和来自体液的所述第二成分相同或不同。本公开还涉及一种用于从体液结合和分离至少一种成分的方法以及根据本公开的装置(1)的用途。

Description

用于从体液中结合和分离至少一种成分的装置
发明技术领域
本公开涉及一种用于从体液中结合和分离至少一种成分的装置。更具体地，本公开涉及一种用于从体液中结合和分离至少两种成分的装置。本公开还涉及一种用于从体液结合和分离至少一种成分的方法。本公开还涉及根据本公开的装置的使用。
背景技术
发炎过程，如感染或外伤引起的发炎过程，以及自身发炎过程，如免疫紊乱引起的发炎过程，是人类发病和死亡的主要原因。
据估计，仅在美国，每年就有400000至500000例败血症发作导致100000至175000人死亡。在德国，重症监护病房的败血症发病率高达19％。败血症也已成为重症监护病房非创伤性疾病患者死亡的主要原因。尽管过去几十年在治疗严重感染方面取得了重大进展，但败血症的发病率和死亡率仍在继续上升。
根据感染微生物的类型，败血症主要分为三种类型。革兰氏阴性败血症是最常见的，例如由大肠杆菌引发。革兰氏阳性病原体，如葡萄球菌和链球菌，是败血症的第二大主因。
败血症的一个公认机制与革兰氏阴性菌的毒性成分有关，即脂多糖(LPS，内毒素)细胞壁结构，它由脂肪酸基团、磷酸基团和碳水化合物链组成。已经确定了几种宿主对LPS的反应，例如局部产生的细胞因子的释放。然而，在广泛刺激的情况下，会溢出到外周血并获得潜在的有害影响，例如诱发器官功能障碍。
革兰氏阳性菌产生内毒素脂磷壁酸(LTA)，其作用与LPS相似。
革兰氏阳性菌释放的另一种物质是肽聚糖，它也会引起发炎反应。
已经确定了几种宿主对LPS的反应，例如脂多糖结合蛋白(LBP)，一种急性期蛋白、例如如肝素结合蛋白(HBP)的抗微生物蛋白、组蛋白和以及高迁移率族蛋白1(HMGB1)，一种促炎蛋白。此外，局部产生的细胞因子被释放。HMBG1引起发炎系统的过度反应。HBP、LBP和组蛋白导致内皮功能障碍。
感染性休克的关键介质是肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素1(Il-1)和白细胞介素17(Il-17)，它们由单核细胞和巨噬细胞释放。它们协同作用引起一系列生理变化，导致循环衰竭和多器官衰竭。参与发炎过程的其他细胞因子是IL-6、IL-8、IL-12、IL-18和IFN-γ。
不同类型的抗生素被广泛用于预防和治疗感染。然而，对于许多常用的抗生素，不同种类的细菌已经产生了抗生素耐药性。抗生素会引起不同程度的毒性，引起过敏，与其他药物相互作用，并对主要器官(如肝脏和肾脏)造成直接损害。许多抗生素还会改变正常的肠道菌群，从而导致腹泻和营养吸收不良。
可能引起发炎反应的内源性物质包括补体因子C3a、C35a、组蛋白和自身抗体。这些物质可能会导致发炎细胞因子的释放，例如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ和TNF-α。
为了尝试从血液中去除成分，已经制备了不同的吸附材料。包括固定在固相支持介质上的配体的内毒素去除吸附剂显示于WO01/23413中。优选的支持介质是珠的形式。当装在分离装置中时，固相支持介质的孔隙足以让血细胞在珠之间通过。
EP1497025B1公开了一种用于从体液中选择性地结合和分离至少一种成分而无需将血液分离成血浆和血细胞的方法。所述成分可以是LPS。体液通过刚性整合分离基质，由此成分结合到基质中的至少一官能团。
从血液中同时去除一种以上的成分描述于例如EP3600485、US20020146413中。
本发明的一个目的是提供一种改进的装置，用于从全血或体液中选择性结合和分离至少一种成分。
发明內容
根据第一方面，本发明的上述和其他目的全部或至少部分地通过权利要求1所定义的装置来实现。根据所述权利要求，上述和其他目的通过装置来实现从体液中结合和分离至少一种成分，所述装置具有近端和远端并包括外壳；入口位于近端；出口；用于结合来自体液的第一成分的第一基质的至少一片或盘，其中所述第一基质具有多孔结构；以及用于结合来自体液的第二成分的第二基质(6)的珠；其中，来自体液的所述第一成分和来自体液的所述第二成分相同或不同。
根据第二方面，上述和其他目的通过一种用于从体液中结合和分离至少一种成分的方法来实现，包括以下步骤：通过根据本公开的所述装置的所述入口引入体液；使体液通过根据本公开的所述装置的所述第一基质和所述第二基质，并且如果存在，则通过进一步存在的基质，由此所述的至少一种成分结合至少一种基质；并从根据本公开的所述装置的所述出口收集所述体液。
根据第二方面，上述和其他目的通过使用根据本公开的用于从体液结合和分离至少一种成分的装置的用途来实现。
本公开的其他目的、特征和优点将从以下详细描述、附图以及所附权利要求中显现。应注意，本公开涉及所有可能的特征组合。
通常，权利要求中使用的所有术语应根据其在技术领域中的普通含义来解释，除非本文另有明确定义。所有对“一/所述元素、装置、组件、手段、步骤等”的引用都应公开解释为指代所述元素、装置、组件、手段、步骤等的至少一实例，除非另有明确说明。除非明确说明，否则不必以所公开的确切顺序执行本文公开的任何方法的步骤。
如本文所用，术语“包括”和所述术语的变体并不旨在排除其他添加剂、成分、整体或步骤。
附图简要说明
举例来说，现在将参考附图描述本发明的实施例，其中：
图1a-1e是根据本公开的装置的示意图。
图2是根据本公开的装置的示意图。
图3a-3b是根据本公开的装置的示意图。
图4a-4d是根据本公开的装置的截面示意图。
详细说明
本公开涉及用于从体液结合和分离至少一种成分的装置。本公开还涉及一种用于从体液结合和分离至少一种成分的方法。本公开还涉及根据本公开的装置从体液结合和分离至少一种成分的用途。
下面将详细描述本公开的具体方面和实施例。
装置
本文公开的装置用于结合和分离体液中的至少一种成分。
适用于本文公开的装置的一般特征以及此类装置的具体示例在下文描述。
根据本公开的装置1具有近端A和远端B并且包括壳体2；入口3位于近端A；出口4；用于结合来自体液的第一成分的第一基质5的至少一片或盘，其中所述第一基质具有多孔结构；以及用于结合来自体液的第二成分的第二基质6的珠；其中来自体液的所述第一成分和来自体液的所述第二成分相同或不同。
第一基质5的片或盘防止体液在片或盘的区域中的沟道效应并将其分布，从而产生所述体液基本均匀的分布。因此，第一基质5的片或盘将体液流分布在基本上所述装置横截面的整个区域上，使得可以利用更多的第二基质6的珠的可用吸附容量。此外，降低了所述珠的沟道效应。因此，可以使用更少的珠来实现与不包括盘的装置相同的吸附能力。此外，体液会通过片或盘混合。这导致体液上的成分浓度均匀。因此，避免了浓度梯度并且更多的体液与基质接触。
第二基质6和第四基质8的珠提供大的表面，以供体液的成分可以在其中结合。
结合可以使得与基质结合的所述成分可以从所述装置中洗脱。在此情况下，可以再次使用所述装置。
结合可以是特定成分的选择性结合。
结合可能是由于吸附、疏水相互作用、亲水相互作用和离子相互作用。因此，成分可以吸附到基质上。
所述体液可以是全血、血浆或脑脊液。
优选地，所述体液是全血。
所述出口可位于所述装置的近端A。
或者，出口4位于所述装置的侧壁上。
优选地，出口4位于所述装置的远端B。
待结合和分离的所述第一成分和所述第二成分之一可以是外源成分，即不是由体液将通过所述装置的患者产生的成分，所述患者的体液例如是全血。此类成分的例子可以是由传染物产生的有毒成分，例如来自细菌、病毒或真菌。
更具体地，所述成分可以衍生自细菌。
待结合和分离的所述第一成分和所述第二成分之一可以是内源成分，即由体液将通过所述装置的患者产生的成分，所述患者的体液例如是全血。
所述第一成分及/或所述第二成分可选自以下组成的群组：内毒素，优选地，其中内毒素是LPS、LTA及/或肽聚糖；细胞因子，优选地，其中细胞因子是促炎细胞因子或抗炎细胞因子，更优选地，其中细胞因子选自IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ和TNF-α；补体因子，优选地，其中补体因子是C3a或C5a；组蛋白；自身抗体；巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)；高迁移率族蛋白1(HMGB1)；肝素结合蛋白(HBP)；脂多糖结合蛋白(LBP)；DNA；及其片段。
在本文公开的装置中要结合和分离的成分的优选实例是由革兰氏阴性菌产生的脂多糖(LPS)或其片段，由革兰氏阳性菌产生的脂磷壁酸(LTA)或其片段，或由细菌产生的肽聚糖。
因此，所述装置的优选实例涉及LPS或其片段的选择性结合，以及从患有由革兰氏阴性菌引起的败血症的患者的体液例如全血中将有毒LPS或其片段分离。
所述装置的其他优选实例涉及LTA或其片段的选择性结合，以及从患有由革兰氏阳性菌引起的败血症的患者的体液例如全血中将有毒LTA或其片段分离。
所述装置的其他优选实例涉及肽聚糖或其片段的选择性结合，以及从患有由细菌引起的败血症的患者的体液例如全血中将肽聚糖或其片段分离。
在本文公开的装置中欲结合和分离的成分的另一优选实例是促炎细胞因子，例如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ或TNF-α或其片段。
在本文公开的装置中欲结合和分离的成分的另一优选实例是IL-1或其片段。
在本文公开的装置中欲结合和分离的成分的另一优选实例是IL-6或其片段。
在本文公开的装置中欲结合和分离的成分的另一优选实例是IL-8或其片段。
在本文公开的装置中欲结合和分离的成分的另一优选实例是IL-12或其片段。
在本文公开的装置中欲结合和分离的成分的另一优选实例是IL-17或其片段。
在本文公开的装置中欲结合和分离的成分的另一优选实例是IL-18或其片段。
在本文公开的装置中欲结合和分离的成分的另一优选实例是IFN-γ或其片段。
在本文公开的装置中欲结合和分离的成分的另一优选实例是TNF-α或其片段。
在本文公开的装置中欲结合和分离的成分的另一优选实例是补体因子，例如C3a或C5a，或其片段。
在本文公开的装置中欲结合和分离的成分的另一优选实例是组蛋白或其片段。优选地，组蛋白是细胞外组蛋白。
在本文公开的装置中欲结合和分离的成分的另一优选实例是自身抗体或其片段。
在本文公开的装置中欲结合和分离的成分的另一优选实例是巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)或其片段。
在本文公开的装置中欲结合和分离的成分的另一优选实例是高迁移率族蛋白1(HMGB1)或其片段。
在本文公开的装置中欲结合和分离的成分的另一优选实例是肝素结合蛋白(HBP)或其片段。
在本文公开的装置中欲结合和分离的成分的另一优选实例是脂多糖结合蛋白(LBP)或其片段。
在本文公开的装置中欲结合和分离的成分的另一优选实例是DNA，优选为线粒体DNA。
根据另一实施例，所述第一成分是LPS或LTA，所述第二成分是促炎细胞因子或抗炎细胞因子，优选为促炎细胞因子。
促炎细胞因子可以是IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ或TNF-α，或其片段。
根据又一实施例，第一基质5包括特定结合第一成分的部分。优选地，所述部分选自由肽；拟肽；抗体；抗体片段；受体；受体片段；适体；适体片段；多糖；以及多糖片段所组成的群组。
LPS可以与肽结合。优选地，LPS结合肽长2至40个氨基酸，更优选为长4至35个氨基酸，并且在一些情况下长20至30个氨基酸。
LPS可以与根据SEQ ID NO 1的肽或与根据SEQ ID NO 1的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽结合。
或者，LPS可以与根据SEQ ID NO 2的肽或与根据SEQ ID NO 2的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽结合。
或者，LPS可以与根据SEQ ID NO 3的肽或与根据SEQ ID NO 3的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽结合。
LPS可以与LPS特定适体或其片段结合。
LTA可以与根据SEQ ID NO 2的肽或与根据SEQ ID NO 2的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽结合。
或者，LTA可以与根据SEQ ID NO 3的肽或与根据SEQ ID NO 3的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽结合。
LTA可以与LTA特定适体或其片段结合。
肽聚糖可以被特定抗体或抗体片段或肽聚糖结合肽如蜂毒肽结合。
细胞因子可以被特定抗体或抗体片段结合。
或者，细胞因子可以被特定受体或受体片段结合。
补体因子可以与特定抗体或抗体片段结合。
或者，补体因子可以与特定受体或受体片段结合。
组蛋白可以被特定抗体或抗体片段结合。
自身抗体可以与特定抗原结合。
巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)可以与特定抗体或抗体片段结合。或者，MIF可以与特定受体或受体片段结合。
高迁移率族蛋白1(HMGB1)可以与特定抗体或抗体片段结合。或者，HMGB1可以与特定受体或受体片段结合。HMGB1可以与肝素(一种多糖)或其片段结合。
肝素结合蛋白(HBP)可以与特定抗体或抗体片段结合。或者，HBP可以与特定受体或受体片段结合。HBP可以与肝素(一种多糖)或其片段结合。
脂多糖结合蛋白(LBP)可以与特定抗体或抗体片段结合。或者，LBP可以与特定受体或受体片段结合。LBP可以与肝素(一种多糖)或其片段结合。
DNA可以与特定适体或适体片段结合。
如上所述，所述第一成分和所述第二成分可以相同。这是特别有利的，因为与具有相同体积但仅具有刚性基质的装置相比，根据本公开的装置中的成分结合表面积增加了。相对于仅具有珠的装置，根据本公开的装置提供更好的体液混合，防止沟流并提供体液的均匀分布。
如上所述，所述第一成分和所述第二成分可以不同。例如，第一成分可以是LPS或LTA，第二成分可以是促炎细胞因子，例如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ或TNF-α。这种配置的一个优点是发炎反应的原因(LPS或LTA)以及发炎的内源性介质(促炎细胞因子)都被装置1的基质结合并自通过装置1的血液或血浆分离。
第一基质5
根据一实施例，第一基质包括内毒素结合肽，其中内毒素结合肽选自根据SEQ IDNO 1的LPS结合肽；与根据SEQ ID NO 1的LPS结合肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽；根据SEQ ID NO 2的LPS/LTA结合肽；与根据SEQ ID NO 2的LPS/LTA结合肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽；根据SEQ ID NO 3的LPS/LTA结合肽；以及与根据SEQ ID NO 3的LPS/LTA结合肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽。
第一基质5可以是片的形式，具有1至10毫米的厚度，例如2至8毫米，例如4至6毫米，优选为约5毫米。
优选地，第一基质5是盘的形式，具有1至10毫米的厚度，例如2至8毫米，例如4至6毫米，优选为约5毫米。这种盘的直径可以是2至15公分，例如3至10公分，例如4至8公分，优选为约5公分。
第一基质5具有多孔结构。孔径的直径优选为1微米至500微米，更优选为70微米至170微米，最优选为80微米至100微米。这样的孔径使得可以在没有细胞损伤或细胞排斥下维持全血的高流速。当体液不含任何血细胞时，孔径可以为1微米至25微米。
第一基质5优选为具有0.5平方公分至10平方米、优选为4平方公分至6平方米范围内的活性表面，如通过BET方法测量的，通过氮吸附或汞压法测量。
根据另一实施例，第一基质5选自由发泡聚合物、模制聚合物、烧结聚合物、聚合物冷冻凝胶、无纺布以及结合第一成分的分子印迹聚合物所组成的群组。
优选地，第一基质5是烧结聚合物。聚合物可以是聚烯烃，例如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚甲基-戊烯和乙烯乙酸乙烯酯共聚物；乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯醇缩醛和聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯，例如聚甲基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸酯、聚丙烯腈和聚甲基丙烯酸酯；聚酰胺，例如聚丙烯酰胺；聚酰亚胺，例如聚乙烯亚胺；聚苯乙烯及其共聚物，例如聚苯乙烯和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯-聚合物；硅橡胶；聚酯/醚；聚碳酸酯；聚氨酯；聚磺酸盐；聚乙二醇；聚环氧乙烷、聚环氧丙烷等聚烷氧基化物；以及它们的共聚物或杂化物或混合物。
合适的合成聚合物的其他例子是环烯烃及其共聚物。
优选地，第一基质5由合成聚合物制成，更优选为聚烯烃，例如聚乙烯或聚丙烯或其混合物。
特别地，优选为烧结合成聚合物，例如烧结聚烯烃，例如聚乙烯或聚丙烯或其混合物。
因此，根据另一实施例，第一基质5是烧结聚乙烯。烧结聚乙烯具有多孔结构。优选地，孔径的直径范围为1微米至500微米，更优选为70微米至170微米，最优选为80微米至100微米。当体液不含任何血细胞时，孔径可以为1微米至25微米。优选地，根据本公开的基质的活性表面范围为0.5平方公分至10平方米，优选为4平方公分至6平方米，如通过BET法测量，通过氮吸附或汞压法测量。
或者，第一基质5为无纺布。无纺布是一种纤维或长丝未转化为纱线，而是粘合在一起的材料。无纺布可由天然或合成聚合物制成。所用纤维的形状可以是例如圆柱形、星形或T形结构。无纺布可以是湿粘的、干粘的或纺粘的。所用纤维的直径可以从纳米到毫米不等。由直径较小的纤维制成的无纺布比由直径较大的纤维制成的无纺布具有更大的表面积。此外，可以单独或组合使用不同的无纺布。
第一基质5可包括结合第一成分的肽。
根据另一方案，肽可以共价连接至偶联至第一基质的聚多巴胺。肽可以通过胺基或硫醇基与聚多巴胺偶联。
根据另一方案，肽可以通过与基质中存在的氨基残基共价结合的连接剂共价连接至基质。氨基可以是用于产生基质的材料的一部分，或者可以通过用于产生基质的材料的官能化来添加。可通过将与胺、低聚胺或多胺结合的聚多巴胺偶联至第一基质5来引入氨基。在此情况下，连接剂共价结合至胺、低聚胺或多胺，其连接至第一基质5通过聚多巴胺。
连接剂可以是同双官能交联剂或异双官能交联剂。当连接剂是同双官能交联剂时，连接剂共价结合到基质中的氨基残基和存在于肽中的氨基上。这种同双官能交联剂的例子包括戊二醛和双环氧化合物，例如聚(乙二醇)二缩水甘油醚和1-4-丁二醇二缩水甘油醚。
优选地，连接剂是异双官能交联剂。这样的连接剂结合两个不同的官能团。当连接剂是异双官能交联剂时，连接剂共价结合到基质中的氨基残基和存在于肽中的硫醇基。通过结合两个不同的官能团，降低了肽不正确结合的风险。
优选地，连接剂是选自由以下异双官能交联剂所组成的群组：4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-甲酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)、4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸磺酸基琥珀酰亚胺酯(磺基-SMCC)、4-((4-(氰基乙炔基)苯甲酰基)氧基)-2,3,5,6-四氟苯磺酸脂(CBTF)、磺基-4-((4-(氰基乙炔基)苯甲酰基)氧基)-2,3,5,6-四氟苯磺酸脂(磺基-CBTF)、马来酰亚胺-聚(乙二醇)-琥珀酰亚胺酯、聚(乙二醇)-二缩水甘油醚以及1-4-丁二醇二缩水甘油醚。此类连接剂已显示为能以稳定的方式将肽结合到基质上。由于连接剂结合两个不同的官能团，因此降低了肽不正确结合的风险。
优选地，连接剂为SMCC、CBTF、马来酰亚胺-聚(乙二醇)-琥珀酰亚胺酯、聚(乙二醇)-二缩水甘油醚或1-4-丁二醇二缩水甘油醚。
最优选地，连接剂是SMCC或CBTF。
本文中公开的连接剂充当偶联剂，将肽偶联至基质。此外，连接剂还提供了一种在基质和肽之间建立距离的方法，以便将肽呈递给要被基质结合的成分。如果肽太靠近基质表面，则可以与成分相互作用的可用位点会受到限制。因此，通过在基质和肽之间建立距离，增加了肽对体液中存在的成分的可用性，从而增加了基质中成分的结合位点的数量。优选地，连接剂产生从基质表面到具有6个碳原子或更多的肽的距离。
当第一基质5包括肽时，基质可以涂有多元醇。这种涂层使肽稳定。当基质在干燥条件下储存时，这是特别有利的。多元醇充当保湿剂，从而稳定肽。此外，多元醇可以作为抑菌化合物，在基质灭菌之前的生产过程中防止细菌在基质中生长。换句话说，多元醇防止生物负载增加。此外，如果基质由部分疏水材料制成，例如聚乙烯，肽的疏水部分可以与基质材料的疏水部分相互作用，从而失去其与将被基质结合的成分结合的能力。通过用多元醇涂覆基质，即提供共轭基质，基质材料的疏水部分变得更亲水，因为多元醇的疏水部分与基质材料的疏水部分相互作用，并且多元醇的亲水部分面向肽，从而阻碍肽和基质材料之间的疏水相互作用。
在使用基质之前，用生理NaCl溶液冲洗以去除多元醇。如果多元醇是生物相容的，即无毒的，则在漂洗后留下更少量的多元醇的情况下是有利的。
可以使用的生物相容性多元醇的实例是1,2,3-丙三醇、葡萄糖、海藻糖及其混合物。优选地，多元醇是1,2,3-丙三醇，也称为甘油。1,2,3-丙三醇是一种内源性无毒化合物，特别适用于基质的涂层。此外，它在室温下是液体，因此易于处理。此外，由于它是液体，因此不会蒸发或结晶，因此是一种特别有效的保湿剂。
存在多元醇涂层的另一个优点是这种涂层充当自由基清除剂，从而保护基质免受可用于对基质进行灭菌的β-辐射和γ-辐射。
优选地，多元醇的用量对应于高达0.1至0.5克/平方米的基质。
第二基质6
根据一实施例，第二基质6包括特定结合第二成分的部分。优选地，所述部分选自由肽；拟肽；抗体；抗体片段；受体；受体片段；适体；适体片段；多糖；以及多糖片段所组成的群组；及/或优选地，其中所述第二成分是促炎细胞因子、抗炎细胞因子或补体因子。
LPS可以与肽结合。优选地，LPS结合肽长4至40个氨基酸，更优选为长10至35个氨基酸，并且在一些情况下长20至30个氨基酸。
LPS可以与根据SEQ ID NO 1的肽或与根据SEQ ID NO 1的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽结合。
或者，LPS可以与根据SEQ ID NO 2的肽或与根据SEQ ID NO 2的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽结合。
或者，LPS可以与根据SEQ ID NO 3的肽或与根据SEQ ID NO 3的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽结合。
LPS可以与LPS特定适体或其片段结合。
LTA可以与根据SEQ ID NO 2的肽或与根据SEQ ID NO 2的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽结合。
或者，LTA可以与根据SEQ ID NO 3的肽或与根据SEQ ID NO 3的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽结合。
LTA可以与LTA特定适体或其片段结合。
肽聚糖可以与特定抗体或抗体片段或肽聚糖结合肽如蜂毒肽结合。
细胞因子可以与特定抗体或抗体片段结合。
或者，细胞因子可以与特定受体或受体片段结合。
补体因子可以与特定抗体或抗体片段结合。
或者，补体因子可以与特定受体或受体片段结合。
组蛋白可以与特定抗体或抗体片段结合。
自身抗体可以与特定抗原结合。
巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)可以与特定抗体或抗体片段结合。或者，MIF可以与特定受体或受体片段结合。
高迁移率族蛋白1(HMGB1)可以与特定抗体或抗体片段结合。或者，HMGB1可以与特定受体或受体片段结合。HMGB1可以与肝素(一种多糖)或其片段结合。
肝素结合蛋白(HBP)可以与特定抗体或抗体片段结合。或者，HBP可以与特定受体或受体片段结合。HBP可以与肝素(一种多糖)或其片段结合。
脂多糖结合蛋白(LBP)可以与特定抗体或抗体片段结合。或者，LBP可以与特定受体或受体片段结合。LBP可以与肝素(一种多糖)或其片段结合。
DNA可以与特定适体或适体片段结合。
根据另一实施例，第二基质6的珠是琼脂糖珠或聚丙烯酸酯、聚苯乙烯、聚苯乙烯二乙烯基苯或其共聚物的珠。
根据又一实施例，第二基质6的珠具有20至1,500微米的直径及/或10至1,000纳米的孔径。
当体液为全血时，珠的直径优选为150至1,500微米，例如200至1,000微米，例如220至750微米。例如240至500微米，最优选为250至350微米。
当体液不含任何血细胞时，例如当体液为血浆时，珠的直径优选为20至150微米，例如50至130微米，例如60至115微米，例如70至100微米，优选为80至90微米。
第二基质6的珠可以具有多孔结构。孔径优选为在10纳米至1,000纳米的范围内。
在一些实例中，孔径优选为10至300纳米，例如50至200纳米，例如75至150纳米，例如100纳米。
在一些实例中，孔径优选为300纳米至1,000纳米，例如400纳米至750纳米，例如450纳米至600纳米，例如500纳米。
包括多于两个基质的装置的实施例
根据一实施例，装置1包括第一基质5的至少两片或盘。
根据另一实施例，第一基质(5)的至少两片或盘通过包括第二基质(6)的珠的至少一层彼此分开。
根据又一实施例，装置1还包括：第三基质7的至少一片或盘，用于结合来自体液的第三成分，其中所述第三基质具有多孔结构；及/或第四基质(8)的珠，用于结合来自体液的第四成分。
根据进一步的实施例，第三及/或第四成分选自由以下所组成的群组：内毒素，优选地，其中内毒素是LPS、LTA及/或肽聚糖；细胞因子，优选地，其中细胞因子是促炎细胞因子或抗炎细胞因子，更优选地，其中细胞因子选自IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ和TNF-α；补体因子，优选地，其中补体因子是C3a或C5a；组蛋白；自身抗体；巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)；高迁移率族蛋白1(HMGB1)；肝素结合蛋白(HBP)；脂多糖结合蛋白(LBP)；DNA；及其片段。
因此，第三成分选自由以下所组成的群组：内毒素，优选地，其中内毒素是LPS、LTA及/或肽聚糖；细胞因子，优选地，其中细胞因子是促炎细胞因子或抗炎细胞因子，更优选地，其中细胞因子选自IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ和TNF-α；补体因子，优选地，其中补体因子是C3a或C5a；组蛋白；自身抗体；巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)；高迁移率族蛋白1(HMGB1)；肝素结合蛋白(HBP)；脂多糖结合蛋白(LBP)；DNA；及其片段。
因此，第四成分选自由以下所组成的群组：内毒素，优选地，其中内毒素是LPS、LTA及/或肽聚糖；细胞因子，优选地，其中细胞因子是促炎细胞因子或抗炎细胞因子，更优选地，其中细胞因子选自IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ和TNF-α；补体因子，优选地，其中补体因子是C3a或C5a；组蛋白；自身抗体；巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)；高迁移率族蛋白1(HMGB1)；肝素结合蛋白(HBP)；脂多糖结合蛋白(LBP)；DNA；及其片段。
所述第三成分和所述第四成分可以相同或不同。
根据另一实施例，第三基质7包括特定结合第三成分的部分及/或第四基质8包括特定结合第四成分的部分。优选地，所述部分独立地选自由肽；抗体；抗体片段；受体；受体片段；适体；适体片段；多糖；以及多糖片段所组成的群组。
体液的不同成分可由不同部分结合，如上文有关第一基质5和第二基质6所述。
因此，第三基质7可以包括特定结合第三成分的部分。优选地，所述部分选自由肽；抗体；抗体片段；受体；受体片段；适体；适体片段；多糖；以及多糖片段所组成的群组。
因此，第四基质8可包括特定结合第四成分的部分。优选地，所述部分选自由肽；抗体；抗体片段；受体；受体片段；适体；适体片段；多糖；以及多糖片段所组成的群组。
第三基质7的部分和第四基质8的部分优选为独立地选自由肽；抗体；抗体片段；受体；受体片段；适体；适体片段；多糖；以及多糖片段所组成的群组。
第三基质
第三基质7可包括内毒素结合肽，其中内毒素结合肽选自根据SEQ ID NO 1的LPS结合肽；与根据SEQ ID NO 1的LPS结合肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽。
第三基质7可包括根据SEQ ID NO 2的LPS/LTA结合肽；以及与根据SEQ ID NO 2的LPS/LTA结合肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽。
第三基质7可包括根据SEQ ID NO 3的LPS/LTA结合肽；以及与根据SEQ ID NO 3的LPS/LTA结合肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽。
第三基质7可以是片的形式，具有1至10毫米的厚度，例如2至8毫米，例如4至6毫米，优选为约5毫米。
优选地，第三基质7是盘的形式，具有1至10毫米的厚度，例如2至8毫米，例如4至6毫米，优选为约5毫米。这种盘的直径可以是2至15公分，例如3至10公分，例如4至8公分，优选为约5公分。
第三基质7具有多孔结构。孔径的直径优选为1微米至500微米，更优选为70微米至170微米，最优选为80微米至100微米。这样的孔径使得可以在没有细胞损伤或细胞排斥下维持全血的高流速。当体液不含任何血细胞时，孔径可以为1微米至25微米。
第三基质7可以具有如上文针对第一基质5所描述的活性表面。
第三基质7可选自由发泡聚合物、模制聚合物、烧结聚合物、聚合物冷冻凝胶、无纺布和结合第一成分的分子印迹聚合物所组成的群组。
优选地，第三基质7是烧结聚合物。聚合物可以如上文针对第一基质5所述。
优选地，第三基质7是烧结聚乙烯。烧结的聚乙烯可以如上所述用氨基官能化。
第三基质7可包括结合第三成分的肽。肽可通过共价结合至如上关于第一基质5详述的基质中存在的氨基残基的连接剂共价连接至基质。
第三基质7可以如上文关于第一基质5所描述的用多元醇涂覆。
第四基质
第四基质8的珠可以是琼脂糖珠或聚丙烯酸酯、聚苯乙烯、聚苯乙烯二乙烯基苯或其共聚物的珠。
优选地，第四基质8的珠具有20至1,500微米的直径及/或10至1,000纳米的孔径。
当体液为全血时，珠的直径优选为150至1,500微米，例如200至1,000微米，例如220至750微米。例如240至500微米，最优选为250至350微米。
当体液不含任何血细胞时，例如当体液为血浆时，珠的直径优选为20至150微米，例如50至130微米，例如60至115微米，例如70至100微米，优选为80至90微米。
第四基质8的珠可以具有多孔结构。孔径优选为在10纳米至1,000纳米的范围内。
在一些实例中，孔径优选为10至300纳米，例如50至200纳米，例如75至150纳米，例如100纳米。
在一些实例中，孔径优选为300纳米至1,000纳米，例如400纳米至750纳米，例如450纳米至600纳米，例如500纳米。
所述装置的进一步实施例
根据一实施例，第一基质5或第三基质7的片或盘位于装置1的近端A处。
根据另一实施例，第一基质5及/或第三基质7的片或盘通过包括第二基质6及/或第四基质8的珠的至少一层彼此分开。
根据又一实施例，装置1还包括：第五基质9的至少一片或盘，用于从体液中吸附疏水性、亲水性或离子性成分，其中第五基质9具有多孔结构；及/或用于从体液中吸附疏水性、亲水性或离子成分的第六基质10的珠。
蛋白质具有与电荷和亲水性程度相关的特性，并且可以通过使用离子及/或疏水性结构的吸附与其生物环境分离。通常后者的组合对于最佳吸附是优选的。
这种疏水性、亲水性或离子成分的例子包括IgG、白蛋白和乳酸盐。
疏水性蛋白质，例如胆红素，可以被疏水性基质结合。
亲水性蛋白质，例如白蛋白，可以与亲水性基质结合。
离子成分，如胆汁酸和DNA，可以与离子交换基质结合。
电负性表面可以结合HMGB1、HBP和LBP。
第五基质
第五基质9具有多孔结构。孔径的直径优选为1微米至500微米，更优选为70微米至170微米，最优选为80微米至100微米。这样的孔径使得可以在没有细胞损伤或细胞排斥下维持全血的高流速。当体液不含任何血细胞时，孔径可以为1微米至25微米。
第五基质9可以具有如上文针对第一基质5所描述的活性表面。
第五基质9可选自由发泡聚合物、模制聚合物、烧结聚合物、聚合物冷冻凝胶、无纺布和结合第一成分的分子印迹聚合物所组成的群组。
优选地，第五基质9是烧结聚合物。聚合物可以如上文针对第一基质5所述。
优选地，第五基质9是烧结聚乙烯。烧结的聚乙烯可以如上所述用氨基官能化。
第五基质9可以是片的形式，具有1至10毫米的厚度，例如2至8毫米，例如4至6毫米，优选为约5毫米。
优选地，第五基质9是盘的形式，具有1至10毫米的厚度，例如2至8毫米，例如4至6毫米，优选为约5毫米。这种盘的直径可以是2至15公分，例如3至10公分，例如4至8公分，优选为约5公分。
第六基质
第六基质10的珠可以是琼脂糖珠或聚丙烯酸酯、聚苯乙烯、聚苯乙烯二乙烯基苯或其共聚物的珠。
优选地，第六基质10的珠具有20至1,500微米的直径及/或10至1,000纳米的孔径。
当体液为全血时，珠的直径优选为150至1,500微米，例如200至1,000微米，例如220至750微米。例如240至500微米，最优选为250至350微米。
当体液不含任何血细胞时，例如当体液为血浆时，珠的直径优选为20至150微米，例如50至130微米，例如60至115微米，例如70至100微米，优选为80至90微米。
第六基质10的珠可以具有多孔结构。孔径优选为在10纳米至1,000纳米的范围内。
当疏水性、亲水性或离子性成分为小分子时，例如IgG，孔径优选为10至300纳米，例如50至200纳米，例如75至150纳米，例如100纳米。
当疏水性、亲水性或离子性成分是大分子时，例如IgM，孔径优选为300纳米至1,000纳米，例如400至750纳米，例如450至600纳米，例如500纳米。
所述盘以及所述珠的层可沿装置的轴线对称设置。在此情况下，体液的流动方向无关紧要，因为无论体液从装置1的哪一端引入，体液都将以相同的顺序遇到不同的所述盘以及所述珠的层。具有所述盘以及所述珠的层的这种设置的装置1将具有易于操作的优点，因为它可以以两种方式耦合到体液流。
方法
本文公开的方法用于从体液中结合和分离至少一种成分。
适用于本文公开的方法的一般特征以及此类方法的具体示例在下文描述。
根据本公开的方法包括以下步骤：通过根据本公开的装置1的入口3引入体液；使体液通过根据本公开的装置1的第一基质5和第二基质6，并且如果存在，则通过进一步存在的基质7、8、9、10，由此所述至少一种成分结合至少一种基质；以及从根据本公开的装置1的出口4收集体液。
用途
本公开还涉及根据本公开的装置1用于从体液结合和分离至少一种成分的用途。
根据本公开的装置1可用于治疗患有由革兰氏阴性菌引起的败血症的患者。在此情况下，第一基质5包括LPS结合肽。优选地，LPS结合肽长4至40个氨基酸，更优选为长10至35个氨基酸，并且在一些情况下长20至30个氨基酸。更优选地，所述肽是根据SEQ ID NO 1的肽或与根据SEQ ID NO 1的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽。或者，LPS结合肽是根据SEQ ID NO 2的肽或与根据SEQ ID NO 2的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽。或者，LPS结合肽是根据SEQ ID NO 3的肽或与根据SEQ ID NO 3的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽。第二基质6可优选为结合促炎细胞因子，例如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ或TNF-α。所述装置可以包括用于结合和分离其他成分的其他基质，例如其他促炎细胞因子或补体因子。
根据本公开的装置1可用于治疗患有由革兰氏阳性菌引起的败血症的患者。在此情况下，第一基质5包括LTA结合肽。优选地，LTA结合肽的长度为4至40个氨基酸，更优选为6至20个氨基酸，最优选为8至12个氨基酸。更优选地，所述肽是根据SEQ ID NO 2的肽或与根据SEQ ID NO 2的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽。或者，LTA结合肽是根据SEQ ID NO 3的肽或与根据SEQ ID NO 3的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽。第二基质6可优选为结合促炎细胞因子，例如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ或TNF-α。所述装置可以包括用于结合和分离其他成分的其他基质，例如其他促炎细胞因子或补体因子。
根据本公开的装置1可用于治疗患有与自身抗体相关的疾病的患者。在此情况下，第一基质5包括抗体结合部分。第二基质6可优选为结合促炎细胞因子，例如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ或TNF-α。所述装置可以包括用于结合和分离其他成分的其他基质，例如其他促炎细胞因子或补体因子。
与外科手术、严重烧伤和其他创伤有关，肠道细菌产生的内毒素(例如LPS和LTA)可能会转移到血流中，导致类似败血症的情况。
因此，根据本公开的装置1可用于治疗在外科手术之后患有败血症样病症的患者。在此情况下，第一基质5包括LPS结合肽及/或LTA结合肽。优选地，LPS结合肽长4至40个氨基酸，更优选为长10至35个氨基酸，并且在一些情况下长20至30个氨基酸。更优选地，所述肽是根据SEQ ID NO 1的肽或与根据SEQ ID NO 1的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽。或者，LPS/LTA结合肽是根据SEQ ID NO 2的肽或与根据SEQ ID NO 2的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽。或者，LPS/LTA结合肽是根据SEQ ID NO 3的肽或与根据SEQ ID NO 3的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽。第二基质6可优选为结合促炎细胞因子，例如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ或TNF-α。所述装置可以包括用于结合和分离其他成分的其他基质，例如其他促炎细胞因子或补体因子。
因此，根据本公开的装置1可用于治疗严重烧伤后患有败血症样病症的患者。在此情况下，第一基质5包括LPS结合肽及/或LTA结合肽。优选地，LPS结合肽长4至40个氨基酸，更优选为长10至35个氨基酸，并且在一些情况下长20至30个氨基酸。更优选地，所述肽是根据SEQ ID NO 1的肽或与根据SEQ ID NO 1的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽。或者，LPS/LTA结合肽是根据SEQ ID NO 2的肽或与根据SEQ ID NO 2的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽。或者，LPS/LTA结合肽是根据SEQ ID NO 3的肽或与根据SEQ ID NO 3的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽。第二基质6可优选为结合促炎细胞因子，例如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ或TNF-α。所述装置可以包括用于结合和分离其他成分的其他基质，例如其他促炎细胞因子或补体因子。
因此，根据本公开的装置1可用于治疗在创伤后患有败血症样病症的患者。在此情况下，第一基质5包括LPS结合肽及/或LTA结合肽。优选地，LPS结合肽长4至40个氨基酸，更优选为长10至35个氨基酸，并且在一些情况下长20至30个氨基酸。更优选地，所述肽是根据SEQ ID NO 1的肽或与根据SEQ ID NO 1的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽。或者，LPS/LTA结合肽是根据SEQ ID NO 2的肽或与根据SEQ ID NO 2的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽。或者，LPS/LTA结合肽是根据SEQ ID NO 3的肽或与根据SEQ ID NO 3的肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽。第二基质6可优选为结合促炎细胞因子，例如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ或TNF-α。所述装置可以包括用于结合和分离其他成分的其他基质，例如其他促炎细胞因子或补体因子。
具体实施方式
在下文中，将参考附图描述根据本公开的装置的示例。除非另有说明，否则具体特征的效果和优点如上文一般部分所述。
图1a-1e显示了根据本公开的装置的不同实施例。如图1a-1e所示的装置1具有外壳2、位于装置1的近端A的入口3和位于装置的远端B的出口4。所述装置包括第一基质5的片或盘和第二基质6的珠(图1a-1b)。所述装置可以进一步包括第一基质5’的另一片或盘，以及第二基质6’的另一珠的层(图1c)。所述装置可以进一步包括第三基质7的片或盘，以及第四基质8的珠(图1d-1e)。
基质的性质如上文一般描述中所述。
第一基质5和第三基质7的片或盘防止体液在盘区域上形成沟道并将其分布，从而产生体液的基本均匀分布。因此，第一基质5和第三基质7的片或盘分布体液流，使得可以利用第二基质6或第四基质8的珠的更多可用吸附容量。另外，当通过第一基质5和第三基质7的片或盘时，体液被混合。这导致体液上的成分浓度均匀。因此，避免了浓度梯度以及更多的体液与基质接触。
第二基质6和第四基质8的珠提供大表面，以供体液的成分可以在其中结合。
在其最简单的形式中，根据本公开的装置包括第一基质5的片或盘和第二基质6的珠的层(图1a和1b)。优选地，基质被布置成使得体液首先通过第一基质5，并在其与第二基质6的珠相遇之前混合并分布在装置1的内部区域上(图1a)。然而，在某些实施例中，体液首先通过第二基质6的珠，然后通过第一基质5的片或盘(图1b)。
图1c中的装置包括，从近端A到远端B，第一基质5的盘，第二基质6的珠的层，第一基质5’的盘，第二基质6’的珠的层，以及第一基质5”的盘。
图1d中的装置包括，从近端A到远端B，第一基质5的盘，第二基质6的珠的层，第三基质7的盘，第四基质8的珠的层，和第一基质5’的盘。
图1e中的装置包括，从近端A到远端B，第一基质5的盘，第二基质6的珠的层，第四基质8的珠的层，第三基质7，和第一基质5’的盘。
技术人员认识到盘和珠可以不同的顺序排列并且盘和珠可以结合体液的相同或不同成分。
特别地，盘和珠的层可沿装置的轴线对称布置。在此情况下，体液的流动方向无关紧要，因为无论体液从装置1的哪一端引入，体液都将以相同的顺序遇到不同的盘和珠的层。具有盘和珠的层的这种布置的装置1将具有易于操作的优点，因为其可以以两种方式耦合到体液流。
图2a示出了包括不同基质的优选实施例。图2a中所示的装置1具有外壳2、位于装置1的近端A的入口3和位于装置的远端B的出口4。所述装置包括，从近端A到远端B，第一基质5的三个盘，第二基质6的珠的层，第一基质5’的盘，第四基质8的珠的层，第一基质5”的盘，第六基质10的珠的层，以及第一基质5”的三个盘。
第一基质5的前三个盘混合体液，防止在盘的区域上形成沟流并分布体液，从而产生基本均匀分布的体液。在此特定装置中，第一基质5通过结合至第一基质5的LPS结合肽与LPS结合。优选地，所述肽是根据SEQ ID 1的肽。
在第一基质5的前三个盘之后，从近端A到远端B，定位有第二基质6的珠的层。所述珠提供了一个大的表面，以供体液的成分可以在其中结合。所述珠吸附LPS。这可以通过与珠共价结合的LPS结合肽来实现。
在第二基质6的珠的层之后，从近端A到远端B，定位有第一基质5’的另一个盘。所述盘混合体液，防止沟流并将体液分布在盘的区域上，从而产生基本上均匀分布的体液。在所述特定的装置中，第一基质5’通过与第一基质5’结合的LPS结合肽结合LPS。优选地，肽是根据SEQ ID 1的肽。
在第一基质5’的盘之后，从近端A到远端B，定位有第四基质8的珠的层。珠提供了一个大的表面，以供体液的成分可以在其中结合。这层珠吸附促炎细胞因子，优选为IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ或TNF-α。
在第四基质8的珠的层之后，从近端A到远端B，定位有第一基质5”的另一个盘。第一基质5”的盘混合体液，防止沟流并将体液分布在盘的区域上，从而产生基本上均匀分布的体液。在所述特定的装置中，第一基质5”通过与第一基质5”结合的LPS结合肽结合LPS。优选地，肽是根据SEQ ID 1的肽。
在第一基质5”的盘之后，从近端A到远端B，定位有第六基质10的珠的层。所述珠提供了一个大的表面，以供体液的成分可以在其中结合。
在第六基质10的珠的层之后，从近端A到远端B，定位有第一基质5”’的另外三个盘。在所述特定装置中，第一基质5通过结合至第一基质5的LPS结合肽结合LPS。优选地，所述肽是根据SEQ ID 1的肽。
优选地，第一基质5、5’、5”、5”‘的盘具有1至10毫米，例如2至8毫米，例如4至6毫米，优选为约5毫米的厚度。这种盘的直径优选为2至15公分，例如3至10公分，例如4至8公分，优选为约5公分。
第一基质5,5’,5”,5”’具有多孔结构。孔径的直径优选为1微米至500微米，更优选为70微米至170微米，最优选为80微米至100微米。这样的孔径使得可以在没有细胞损伤或细胞排斥下维持全血的高流速。当体液不含任何血细胞时，孔径可以为1微米至25微米。
第二基质6的珠优选为具有20至1,500微米的直径及/或10至1,000纳米的孔径。当体液为全血时，珠的直径优选为150至1,500微米，例如200至1,000微米，例如220至750微米。例如240至500微米，最优选为250至350微米。当体液不含任何血细胞时，例如当体液为血浆时，珠的直径优选为20至150微米，例如50至130微米，例如60至115微米，例如70至100微米，优选为80至90微米。第二基质6的珠可以具有多孔结构。孔径优选为在10至300纳米的范围内，例如50至200纳米，例如75至150纳米，例如100纳米。
第四基质8的珠优选为具有20至1,500微米的直径及/或10至1,000纳米的孔径。当体液为全血时，珠的直径优选为150至1,500微米，例如200至1,000微米，例如220至750微米。例如240至500微米，最优选为250至350微米。当体液不含任何血细胞时，例如当体液为血浆时，珠的直径优选为20至150微米，例如50至130微米，例如60至115微米，例如70至100微米，优选为80至90微米。第四基质8的珠可以具有多孔结构。孔径优选为在10至300纳米的范围内，例如50至200纳米，例如75至150纳米，例如100纳米。
第六基质10的珠优选为具有20至1,500微米的直径及/或10至1,000纳米的孔径。当体液为全血时，珠的直径优选为150至1,500微米，例如200至1,000微米，例如220至750微米。例如240至500微米，最优选为250至350微米。当体液不含任何血细胞时，例如当体液为血浆时，珠的直径优选为20至150微米，例如50至130微米，例如60至115微米，例如70至100微米，优选为80至90微米。第六基质10的珠可以具有多孔结构。孔径优选为在10至300纳米的范围内，例如50至200纳米，例如75至150纳米，例如100纳米。
图2a的装置1可用于治疗由革兰氏阴性菌引起的败血症。
图2a的装置1是对称装置1的示例。如上所述，在这样的装置1中，盘和珠的层沿装置的轴线对称布置。在此情况下，体液的流动方向无关紧要，因为无论体液从装置1的哪一端引入，体液都将以相同的顺序遇到不同的盘和珠的层。具有盘和珠的层的这种布置的装置1将具有易于操作的优点，因为它可以以两种方式耦合到体液流。
盘和珠组合的一个优点是，除了结合LPS之外，盘还可以混合体液并将体液分布在装置横截面的基本上整个区域上，从而可以利用更多珠体积的吸附能力。因此，可以使用更少的珠来实现与不包括盘的装置相同的吸附能力。
所述装置的另一个优点是发炎反应的原因(LPS)以及发炎的内源性介质(促炎细胞因子)都被装置1的基质结合，并通过装置1与血液或血浆分离。
此外，第六基质10的珠吸附体液中过量存在的不同类型的发炎介质。这可以减轻多器官功能障碍或衰竭。
图2b示出了包括不同基质的另一实施例。图2b所示的装置1具有外壳2、位于装置1的近端A的入口3和位于装置的远端B的出口4。所述装置从近端到远端包括三个第一基质盘5、一层第二基质珠6、一个第三基质盘7、一层第四基质珠8、一个第五基质的盘9，第六基质的珠的层10，以及第一基质的三个盘5’。
第一基质5的前三个盘混合体液，防止在盘的区域上形成沟流和分布体液，从而产生基本均匀分布的体液。在所述特定装置中，第一基质5通过结合至第一基质5的LPS结合肽结合LPS。优选地，所述肽是根据SEQ ID 1的肽。
在第一基质5的前三个盘之后，从近端A到远端B，定位有第二基质6的珠的层。珠提供了一个大的表面，以供体液的成分可以在其中结合。所述层吸附LPS。这可以通过与珠共价结合的LPS结合肽来实现。
在第二基质6的珠的层之后，从近端A到远端B，定位有第三基质7的盘。所述盘混合体液，防止沟流并将体液分布在盘的区域上，从而产生基本上均匀分布的体液。在所述特定装置中，第三基质7结合促炎细胞因子，优选为IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ或TNF-α。
在第三基质7的盘之后，从近端A到远端B，定位有第四基质8的珠的层。珠提供了一个大的表面，以供体液的成分可以在其中结合。这些珠吸附促炎细胞因子，优选为IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ或TNF-α。
在第四基质8的珠的层之后，从近端A到远端B，定位有第五基质9的盘。所述盘混合体液，防止沟流并将体液分布在盘的区域上，从而产生基本上均匀分布的体液。在所述特定的装置中，第五基质9吸附不同类型的过量存在于体液中的发炎介质。这可以减轻多器官功能障碍或衰竭。
在第五基质9的盘之后，从近端A到远端B，定位有第六基质10的珠的层。珠提供了一个大的表面，以供体液的成分可以在其中结合。这些珠吸附体液中过量存在的不同类型的发炎介质。这可以减轻多器官功能障碍或衰竭。
在第六基质10的珠的层之后，从近端A到远端B，定位有第一基质5”’的另外三个盘。在所述特定装置中，第一基质5通过结合至第一基质5的LPS结合肽结合LPS。优选地，所述肽是根据SEQ ID 1的肽。
优选地，第一基质5、5’、第三基质7和第五基质9的盘具有1至10毫米，例如2至8毫米，例如4至6毫米，优选为约5毫米的厚度。这种盘的直径优选为2至15公分，例如3至10公分，例如4至8公分，优选为约5公分。
第一基质5、5’、第三基质7和第五基质9具有多孔结构。孔径的直径优选为1微米至500微米，更优选为70微米至170微米，最优选为80微米至100微米。这样的孔径使得可以在没有细胞损伤或细胞排斥下维持全血的高流速。当体液不含任何血细胞时，孔径可以为1微米至25微米。
第二基质6的珠优选为具有20至1,500微米的直径及/或10至1,000纳米的孔径。当体液为全血时，珠的直径优选为150至1,500微米，例如200至1,000微米，例如220至750微米。例如240至500微米，最优选为250至350微米。当体液不含任何血细胞时，例如当体液为血浆时，珠的直径优选为20至150微米，例如50至130微米，例如60至115微米，例如70至100微米，优选为80至90微米。第二基质6的珠可以具有多孔结构。孔径优选为在10至300纳米的范围内，例如50至200纳米，例如75至150纳米，例如100纳米。
第四基质8的珠优选为具有20至1,500微米的直径及/或10至1,000纳米的孔径。当体液为全血时，珠的直径优选为150至1,500微米，例如200至1,000微米，例如220至750微米。例如240至500微米，最优选为250至350微米。当体液不含任何血细胞时，例如当体液为血浆时，珠的直径优选为20至150微米，例如50至130微米，例如60至115微米，例如70至100微米，优选为80至90微米。第四基质8的珠可以具有多孔结构。孔径优选为在10至300纳米的范围内，例如50至200纳米，例如75至150纳米，例如100纳米。
第六基质10的珠优选为具有20至1,500微米的直径及/或10至1,000纳米的孔径。当体液为全血时，珠的直径优选为150至1,500微米，例如200至1,000微米，例如220至750微米。例如240至500微米，最优选为250至350微米。当体液不含任何血细胞时，例如当体液为血浆时，珠的直径优选为20至150微米，例如50至130微米，例如60至115微米，例如70至100微米，优选为80至90微米。第六基质10的珠可以具有多孔结构。孔径优选为在10至300纳米的范围内，例如50至200纳米，例如75至150纳米，例如100纳米。
图2b的装置1可用于治疗由革兰氏阴性菌引起的败血症。
盘和珠组合的一个优点是，除了结合LPS之外，盘还可以混合体液并将体液分布在装置横截面的基本上整个区域上，从而可以利用更多珠体积的吸附能力。因此，可以使用更少的珠来实现与不包括盘的装置相同的吸附能力。
所述装置的另一个优点是发炎反应的原因(LPS)以及发炎的内源性介质(促炎细胞因子)都被装置1的基质结合，并通过装置1与血液或血浆分离。
此外，第六基质10的珠吸附体液中过量存在的不同类型的发炎介质。这可以减轻多器官功能障碍或衰竭。
图3a示出了根据本公开的装置的另一实施例。图3a所示的装置1具有外壳2、位于装置1的近端A的入口3和位于装置的远端B的出口4。所述装置包括被第二基质6的珠包围的第一基质5的片。
优选地，第一基质5的片包括LPS结合肽，例如根据SEQ ID NO 1的LPS结合肽或与根据SEQ ID NO 1的LPS结合肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽；及/或LPS/LTA结合肽，例如根据SEQ ID NO 2的LPS/LTA结合肽或与根据SEQ ID NO 2的LPS结合肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽；或例如根据SEQ ID NO 3的LPS/LTA结合肽或与根据SEQ ID NO 3的LPS/LTA结合肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽。因此，所述装置可用于治疗由革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌引起的败血症。
优选地，第一基质5的片具有1至10毫米的厚度，例如2至8毫米，例如4至6毫米，优选为约5毫米。
第一基质5具有多孔结构。孔径的直径优选为1微米至500微米，更优选为70微米至170微米，最优选为80微米至100微米。这样的孔径使得可以在没有细胞损伤或细胞排斥下维持全血的高流速。当体液不含任何血细胞时，孔径可以为1微米至25微米。
第二基质6的珠可以包括LPS结合肽，例如根据SEQ ID NO 1的LPS结合肽或与根据SEQ ID NO 1的LPS结合肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽；及/或LPS/LTA结合肽，例如根据SEQ ID NO 2的LPS/LTA结合肽或与根据SEQ ID NO 2的LPS结合肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽；或例如根据SEQ ID NO 3的LPS/LTA结合肽或与根据SEQ ID NO 3的LPS/LTA结合肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽。
或者，第二基质6的珠可包括结合细胞因子的部分，优选为促炎细胞因子，例如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ或TNF-α。优选地，所述部分是抗体或抗体片段。
第二基质6的珠提供大的表面，以供体液的成分可以在其中结合。
第二基质6的珠具有20至1,500微米的直径。当体液为全血时，珠的直径优选为150至1,500微米，例如200至1,000微米，例如220至750微米。例如240至500微米，最优选为250至350微米。当体液不含任何血细胞时，例如当体液为血浆时，珠的直径优选为20至150微米，例如50至130微米，例如60至115微米，例如70至100微米，优选为80至90微米。
第二基质6的珠可以具有多孔结构。孔径优选为在10纳米至1,000纳米的范围内。当第二成分是小分子例如IgG时，孔径优选为10至300纳米，例如50至200纳米，例如75至150纳米，例如100纳米。当第二成分是大分子例如IgM时，孔径优选为300纳米至1,000纳米，例如400至750纳米，例如450至600纳米，例如500纳米。
图3b示出了根据本公开的装置的另一实施例。图3a所示的装置1具有外壳2、位于装置1的近端A的入口3和位于装置的远端B的出口4。所述装置包括形成为管的第一基质5的片，其一个封闭端被第二基质6的珠包围。因此，在所述实施例中，片形成三维体。
优选地，第一基质片5包括LPS结合肽，例如根据SEQ ID NO 1的LPS结合肽或与根据SEQ ID NO 1的LPS结合肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽；及/或LPS/LTA结合肽，例如根据SEQ ID NO 2的LPS/LTA结合肽或与根据SEQ ID NO 2的LPS结合肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽；或例如根据SEQ ID NO 3的LPS/LTA结合肽或与根据SEQ ID NO 3的LPS/LTA结合肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽。因此，所述装置可用于治疗由革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌引起的败血症。
优选地，第一基质5的片材具有1至10毫米的厚度，例如2至8毫米，例如4至6毫米，优选为约5毫米。
第一基质5具有多孔结构。孔径的直径优选为1微米至500微米，更优选为70微米至170微米，最优选为80微米至100微米。这样的孔径使得可以在没有细胞损伤或细胞排斥下维持全血的高流速。当体液不含任何血细胞时，孔径可以为1微米至25微米。
第一基质5的片分布体液的流动，使得可以利用第二基质6的珠的更多可用吸附容量。此外，第一基质5的片材混合体液。
第二基质6的珠可以包括LPS结合肽，例如根据SEQ ID NO 1的LPS结合肽或与根据SEQ ID NO 1的LPS结合肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽；及/或LPS/LTA结合肽，例如根据SEQ ID NO 2的LPS/LTA结合肽或与根据SEQ ID NO 2的LPS结合肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽；或例如根据SEQ ID NO 3的LPS/LTA结合肽或与根据SEQ ID NO 3的LPS/LTA结合肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽。
或者，第二基质6的珠可包括结合细胞因子的部分，优选为促炎细胞因子，例如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ或TNF-α。优选地，所述部分是抗体或抗体片段。
第二基质6的珠提供大的表面，以供体液的成分可以在其中结合。
第二基质6的珠具有20至1,500微米的直径。当体液为全血时，珠的直径优选为150至1,500微米，例如200至1,000微米，例如220至750微米。例如240至500微米，最优选为250至350微米。当体液不含任何血细胞时，例如当体液为血浆时，珠的直径优选为20至150微米，例如50至130微米，例如60至115微米，例如70至100微米，优选为80至90微米。
第二基质6的珠可以具有多孔结构。孔径优选为在10纳米至1,000纳米的范围内。在一些实例中，孔径优选为10至300纳米，例如50至200纳米，例如75至150纳米，例如100纳米。在一些实例中，孔径优选为300纳米至1,000纳米，例如400纳米至750纳米，例如450纳米至600纳米，例如500纳米。
图4a-4d显示了根据本公开的装置1的不同实施例的横截面。基质的性质如上文一般描述中所述。第一基质5的片分布体液的流动，使得可以利用第二基质6的珠的更多可用吸附能力。此外，第一基质5的片混合体液。第二基质6的珠提供大的表面，以供体液的成分可以在其中结合。
在图4a中，第一基质5的片形成被第二基质6的珠包围的管。
在图4b中，所述装置包括形成为管的第一基质5的片和形成为管的第三基质7的片。在这两个管之间，第二基质6的珠位于第三基质7的管内，第四基质8的珠位于。
图4c中所示的装置类似于“蛋糕卷”，其中第一基质5的片围绕第二基质6的珠滚动。换句话说，横截面显示第一基质5的片以松散的螺旋形卷起形成并被第二基质6的珠包围。
在图4d所示的装置中，第一基质5的多个弯曲片被第二基质6的珠包围。本领域技术人员认识到，在其他实施例中，可以使用不同基质的片。
氨基酸序列
SEQ ID NO 1：HAEHKVKIKVKQKYGQFPQGTEVTYTC
SEQ ID NO 1源自鲎(Limuluspolyphemus)。
SEQ ID NO 2：QRLFQVKGRR
SEQ ID NO 2是一种修饰的人类凝溶胶蛋白，一种肌动蛋白结合蛋白。
SEQ ID NO 3：RRWVRRVRRWVRRVVRVVRRWVRR
SEQ ID NO 3是修饰的慢病毒裂解肽。慢病毒是逆转录病毒的一个属。
序列表
<110> 阿尔特克医药股份公司(ALTECO MEDICAL AB)
伦纳特·威廉·荣格伦(LJUNGGREN, Lennart Wilhelm)
<120> 用于从体液中结合和分离至少一种成分的装置
<130> W52310013
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 27
<212> PRT
<213> 美洲鲎(Limulus polyphemus)
<400> 1
His Ala Glu His Lys Val Lys Ile Lys Val Lys Gln Lys Tyr Gly Gln
1 5 10 15
Phe Pro Gln Gly Thr Glu Val Thr Tyr Thr Cys
20 25
<210> 2
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 来自智人的修改序列
<400> 2
Gln Arg Leu Phe Gln Val Lys Gly Arg Arg
1 5 10
<210> 3
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 来自慢病毒的修改序列
<400> 3
Arg Arg Trp Val Arg Arg Val Arg Arg Trp Val Arg Arg Val Val Arg
1 5 10 15
Val Val Arg Arg Trp Val Arg Arg
20

Claims (20)

1.一种用于从体液中结合和分离至少一种成分的装置(1)，所述装置具有近端(A)以及远端(B)，并且包括：
外壳(2)；
入口(3)，位于所述近端(A)；
出口(4)；
第一基质(5)的至少一片或盘，用于结合来自体液的第一成分，其中所述
第一基质具有多孔结构；以及
第二基质(6)的珠，用于结合来自体液的第二成分；
其中来自体液的所述第一成分和来自体液的所述第二成分相同或不同。
2.根据权利要求1所述的装置(1)，其中，所述第一成分及/或所述第二成分选自由以下所组成的群组：
-内毒素，优选地，其中所述内毒素是LPS、LTA及/或肽聚糖；
-细胞因子，优选地，其中所述细胞因子是促炎细胞因子或抗炎细胞因子，更优选地，其中所述细胞因子选自IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ或TNF-α；
-补体因子，优选地，其中所述补体因子是C3a或C5a；
-组蛋白；
-自身抗体；
-巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)；
-高迁移率族蛋白1(HMGB1)；
-肝素结合蛋白(HBP)；
-脂多糖结合蛋白(LBP)；
-DNA；以及
其片段。
3.根据权利要求1或2所述的装置(1)，其中所述第一成分是LPS或LTA，并且其中所述第二成分是促炎细胞因子或抗炎细胞因子，优选为促炎细胞因子。
4.根据前述权利要求中任一项所述的装置(1)，其中所述第一基质(5)包括特定结合所述第一成分的部分，优选地，其中所述部分选自由肽；拟肽；抗体；抗体片段；受体；受体片段；适体；适体片段；多糖；以及多糖片段所组成的群组。
5.根据前述权利要求中任一项所述的装置(1)，其中所述第一基质(5)包括内毒素结合肽，其中所述内毒素结合肽选自由以下所组成的群组：
-根据SEQ ID NO 1的LPS结合肽；
-与根据SEQ ID NO 1的所述LPS结合肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽；
-根据SEQ ID NO 2的LPS/LTA结合肽；
-与根据SEQ ID NO 2的所述LPS/LTA结合肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽；和
-根据SEQ ID NO 3的LPS/LTA结合肽；
-与根据SEQ ID NO 3的所述LPS/LTA结合肽具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的肽。
6.根据前述权利要求中任一项所述的装置(1)，其中，所述第一基质(5)选自由泡沫聚合物、模制聚合物、烧结聚合物、聚合物冻凝胶、无纺布以及结合所述第一成分的分子印迹聚合物所组成的群组。
7.根据前述权利要求中任一项所述的装置(1)，其中，所述第一基质(5)是烧结聚乙烯。
8.根据前述权利要求中任一项所述的装置(1)，其中所述第二基质(6)包括特定结合所述第二成分的部分，优选地，其中所述部分选自由肽；拟肽；抗体；抗体片段；受体；受体片段；适体；适体片段；多糖；以及多糖片段所组成的群组；及/或，优选地，其中所述第二成分是促炎细胞因子、抗炎细胞因子或补体因子。
9.根据前述权利要求中任一项所述的装置(1)，其中所述第二基质(6)的所述珠是琼脂糖珠，或聚丙烯酸酯、聚苯乙烯、聚苯乙烯二乙烯基苯或其共聚物的珠。
10.根据前述权利要求中任一项所述的装置(1)，其中所述第二基质(6)的所述珠具有20至1500微米的直径及/或10至1000纳米的孔径。
11.根据前述权利要求中任一项所述的装置(1)，其中所述装置(1)包括所述第一基质(5)的至少两片或盘。
12.根据权利要求11所述的装置(1)，其中所述第一基质(5)的至少两片或盘通过包括所述第二基质(6)的所述珠的至少一层彼此分开。
13.根据前述权利要求中任一项所述的装置(1)，其中，所述装置(1)还包括：第三基质(7)的至少一片或盘，用于结合来自体液的第三成分，其中所述
第三基质具有多孔结构；及/或
第四基质(8)的珠，用于结合来自体液的第四成分。
14.根据权利要求13所述的装置(1)，其中所述第三及/或所述第四成分选自由以下所组成的群组：
-内毒素，优选地，其中所述内毒素是LPS、LTA及/或肽聚糖；
-细胞因子，优选地，其中所述细胞因子是促炎细胞因子或抗炎细胞因子，更优选地，其中所述细胞因子选自IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ或TNF-α；
-补体因子，优选地，其中所述补体因子是C3a或C5a；
-组蛋白；
-自身抗体；
-巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)；
-高迁移率族蛋白1(HMGB1)；
-肝素结合蛋白(HBP)；
-脂多糖结合蛋白(LBP)；
-DNA；以及
其片段。
15.根据权利要求13或14所述的装置(1)，其中所述第三基质(7)包括特定结合所述第三成分的部分，及/或，其中所述第四基质(8)包括特定结合所述第四成分的部分，优选地其中所述部分独立地选自由肽；抗体；抗体片段；受体；受体片段；适体；适体片段；多糖；以及多糖片段所组成的群组。
16.根据前述权利要求中任一项所述的装置(1)，其中所述第一基质(5)或所述第三基质(7)的片或盘是位于所述装置(1)的所述近端(A)。
17.根据前述权利要求中任一项所述的装置(1)，其中所述第一基质(5)及/或所述第三基质(7)的片或盘通过包括所述第二基质(6)及/或所述第四基质(8)的所述珠的至少一层彼此分开。
18.根据前述权利要求中任一项所述的装置(1)，其中，所述装置(1)还包括：第五基质(9)的至少一片或盘，用于从体液中吸附疏水性、亲水性或离子性成分，其中所述第五基质具有多孔结构；及/或
用于从体液中吸附疏水性、亲水性或离子成分的第六基质(10)的珠。
19.一种从体液中结合和分离至少一种成分的方法，包括以下步骤：
-通过根据权利要求1至18中任一项所述的装置(1)的所述入口(3)引入体液；
使所述体液通过所述第一基质(5)及所述第二基质(6)，并且如果存在的话，通过根据权利要求1至18中任一项所述的装置(1)进一步存在的基质(7、8、9、10)，其中所述至少一种成分与至少一种基质结合；以及
-从根据权利要求1至18中任一项所述的装置(1)的所述出口(4)收集所述体液。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的装置(1)用于从体液结合和分离至少一种成分的用途。
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