ES2269238T3 - Procedimiento para la produccion de un adsorbente para disminuir la concentracion de fibrinogeno y/o de fibrina, adsorbente y su uso en la produccion de un adsorbedor. - Google Patents

Procedimiento para la produccion de un adsorbente para disminuir la concentracion de fibrinogeno y/o de fibrina, adsorbente y su uso en la produccion de un adsorbedor. Download PDF

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Abstract

Uso de un adsorbente para la producción de un adsorbedor para disminuir la concentración de fibrinógeno y/o fibrina en sangre o el plasma sanguíneo, siendo el adsorbente un material de soporte activado por la introducción de grupos básicos unidos de manera covalente al material de soporte y sometido a un tratamiento térmico a una temperatura de más de 100ºC, siendo los grupos básicos grupos amino y/o amida.

Description

Procedimiento para la producción de un adsorbente para disminuir la concentración de fibrinógeno y/o de fibrina, adsorbente y su uso en la producción de un adsorbedor.
La invención se refiere al uso de un adsorbente para la producción de un adsorbedor para disminuir la concentración de fibrinógeno y/o fibrina en sangre o el plasma sanguíneo, siendo el adsorbente un material de soporte, activado por la introducción de grupos básicos unidos de manera covalente y sometido a un tratamiento térmico a una temperatura de más de 100ºC.
Los adsorbentes están muy extendidos en la ingeniería médica. Con frecuencia se describen adsorbedores con adsorbentes, que eliminan las lipoproteínas de baja densidad (LDL) de la sangre o disminuyen su concentración, tal como se conoce a partir del documento DE 39 32 971. El escrito describe el material de adsorbedor como un soporte orgánico con un tamaño de partícula y límite de exclusión definidos, que un su superficie lleva un ligando, al que se une la molécula de LDL.
En el documento DE 197 29 591 se reivindica el uso de un ligando para fibrinógeno y/o fibrina, para curar las enfermedades generadas a causa de un porcentaje sobreelevado de fibrinógeno en sangre o al menos prevenirlo. A este respecto se define el ligando en el documento DE 197 29 591 como una sustancia, que se une específicamente al fibrinógeno y/o la fibrina y preferiblemente es un péptido con de tres a 10 aminoácidos.
A partir de Artificial Organs, volumen 20, nº 9 (1996), páginas 986-990 se conoce la reducción de las concentraciones de fibrinógeno plasmático, inmunoglobulina G (IgG) e inmunoglobulina M (IgM) mediante terapia de inmunoadsorción con adsorbentes de triptófano o fenilalanina. En la terapia de inmunoadsorción se utilizan columnas de adsorción, que como soporte presentan partículas de gel de poli(alcohol vinílico) (PAV)esféricas. Las partículas de gel de PAV llevan en su superficie o bien triptófano o bien fenilalanina como ligando de aminoácidos, que está unido al PAV de manera covalente a través de un separador. El plasma aislado de las células sanguíneas se alimenta a través de la columna de adsorción y a continuación antes de devolverlo al paciente se vuelve a juntar con las células sanguíneas. Con esta terapia de inmunoadsorción se reducen simultáneamente de manera significativa las concentraciones de fibrinógeno, IgG e IgM.
Aunque entretanto la adsorción se haya introducido en el día a día clínico como medio para aliviar enfermedades, sin embargo se exigen requisitos crecientes a la selectividad de la adsorción. Es decir, por un lado los adsorbedores no deben adsorber las proteínas necesarias para el ser humano o hacerlo en la menor medida posible, pero por el otro lado, la disminución de la concentración de proteínas nocivas debe ser lo suficientemente elevada para que el tratamiento extracorpóreo que resulta cansado para el paciente sea lo más eficaz posible.
Desde hace algún tiempo se sabe que una serie de enfermedades se basan en una microcirculación deficiente de la sangre. Como ejemplos deben mencionarse las enfermedades indicadas en la tabla 1 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 
\vskip1.000000\baselineskip
SNC:
Derrame cerebral
AIT (Ataque Isquémico Transitorio)
PRIND (Déficit Neurológico Isquémico Reversible y Prolongado)
Enfermedad vascular crónica del SNC
Trastornos circulatorios intracraneales crónicos
Trastornos circulatorios extracraneales crónicos
Trastornos circulatorios cerebrovasculares
Demencia
Enfermedad de Alzheimer
Vértigo central grave
\newpage
TABLA 1 (continuación) 
\vskip1.000000\baselineskip
Ojo:
Trastorno circulatorio crónico
Obliteración vascular aguda
\vskip1.000000\baselineskip
Oído:
Infarto auditivo
Vértigo causado por el oído interno
Enfermedad de Menière
\vskip1.000000\baselineskip
Pulmón:
Hipertonía pulmonar primaria
Enfermedades pulmonares de oclusión venosa
Hipertonía pulmonar primaria trombótica
Enfermedades tromboembólicas de los grandes vasos
\vskip1.000000\baselineskip
Corazón:
Vasculopatías del injerto
Infarto de miocardio agudo
Angina de pecho inestable
Microangiopatía coronaria
Enfermedad coronaria grave no operable
Cardiomiopatías
\vskip1.000000\baselineskip
Abdomen:
Angina abdominal
\vskip1.000000\baselineskip
Riñones:
Vasculopatías renales
Glomerulonefritis
Insuficiencia renal crónica
\vskip1.000000\baselineskip
Enfermedades obstructivas arteriales periféricas
Obliteraciones vasculares agudas
Vasculitis
Choque séptico
\newpage
TABLA 1 (continuación) 
\vskip1.000000\baselineskip
Coagulación intravascular diseminada (CID) de otra génesis, por ejemplo en enfermedades tumorales
Diabetes tipo I + II
Diücsscbc Rednavathie
Neuropatía diabética
Nefropatía diabética.
\vskip1.000000\baselineskip
Hasta el momento estas enfermedades se han tratado fundamentalmente con medicamentos y a este respecto con frecuencia sólo se han eliminado los síntomas. Las medidas conocidas hasta el momento, el tratar la microcirculación y la reología de la sangre e influir en las mismas, consisten en el intercambio plasmático, la precipitación extracorpórea de LDL colesterol inducida por heparina (HELP) y en la adsorción de fibrinógeno con ayuda de un ligando al que se une específicamente la fibrina y/o el fibrinógeno. El uso de un ligando de este tipo se describe en el documento DE 197 29 591. Como ligandos se mencionan péptidos, que preferiblemente presentan de 3 a 10 aminoácidos, en los que la secuencia especialmente preferida debe ser glicina-prolina-arginina-prolina-X.
Sin embargo la producción sintética de péptidos es un procedimiento complicado y costoso, por lo que la utilización como ligando de un adsorbedor específico es muy cara.
Además, los péptidos ya desencadenan a partir de una longitud determinada reacciones a anticuerpos, de modo que a largo plazo tras una aplicación repetida pueden producirse inmunorreacciones importantes. Si bien es cierto que se utilizan oligómeros de péptidos lo más cortos posibles para disminuir la defensa inmune, sin embargo nunca se puede excluir completamente una inmunogenicidad. Además una fuga ("Leckage"), un desprendimiento imperceptible de partes de péptidos, es especialmente peligroso, puesto que los péptidos representan moléculas biológicamente activas como componente de estructuras propias del organismo.
Igualmente la terapia de inmunoadsorción, tal como se describe en Artificial Organs, volumen 20, nº 9, (1996), páginas 986-990, utiliza los aminoácidos triptófano o fenilalanina para su unión a las partículas de gel de PVA y por tanto, también es complicada y cara. Además con esta terapia también se separan sustancias, que no deben eliminarse del plasma, tales como IgG e IgM, en cantidades comparables del plasma, tales como el fibrinógeno.
El documento DE 39 09 018 A da a conocer un procedimiento para purificar enzimas, que se dirigen a sustratos aromáticos y que se encuentran en un medio acuoso, por medio de la adsorción. A este respecto el procedimiento se caracteriza porque las enzimas se fijan mediante adsorción hidrofóbica a un material de soporte específico T-PbA, que posee grupos fenilbutilamina unidos de manera covalente al material de soporte.
El documento EP 0 434 354 A da a conocer un material de separación para la separación y obtención de un factor de coagulación, que comprende una matriz porosa con ligandos unidos a la misma, que presentan afinidad hacia un factor de coagulación correspondiente.
El documento EP 0 858 831 A da a conocer un dispositivo para la purificación de disoluciones que contienen proteínas tales como sangre, plasma sanguíneo o medios de cultivos celulares. El dispositivo se compone de un material de soporte biocompatible de un material de plástico, recubierto con albúmina de manera covalente mediante unión peptídica.
El documento EP 0 424 698 A da a conocer un adsorbente adecuado para eliminar biomacromoléculas de sangre total en circulación extracorpórea que comprende un material de soporte esférico y un ligando orgánico, unido al material de soporte de manera covalente a través de un separador.
Es objetivo de la presente invención el proporcionar un uso de un adsorbente para la producción de un adsorbedor para disminuir la concentración de fibrinógeno y/o fibrina en sangre o el plasma sanguíneo, que presente mejores tasas de eliminación, en el que el adsorbente pueda producirse de una manera más económica que en el caso de los adsorbentes conocidos en el estado de la técnica. A este respecto el adsorbente debe ser biocompatible y no provocar una defensa inmune. El objetivo se resuelve mediante un uso según las características de la reivindicación 1. Las formas de realización preferidas del uso del adsorbente para la producción de un adsorbedor para disminuir la concentración de fibrinógeno y/o fibrina en sangre o el plasma sanguíneo se definen en las reivindicaciones adicio-
nales.
Sorprendentemente se ha demostrado, que un adsorbente que presenta un material de soporte con una superficie básica y a continuación se somete a un tratamiento térmico a una temperatura superior a 100ºC, produce una disminución claramente mejor del nivel de fibrinógeno que todos los adsorbentes conocidos hasta el momento, de modo que tras el tratamiento mejora la microcirculación. En especial los grupos amino y/o amida sobre la superficie externa del material de soporte provocan tras el tratamiento térmico un aumento de la eficacia. A este respecto es indiferente si el material de soporte simplemente se sometió a una aminación, por ejemplo mediante tratamiento con amoniaco, o si en el material de soporte se introducen cadenas laterales sintéticas unidas de manera covalente, que presentan grupos amino o amida y que a temperaturas superiores a 100ºC, especialmente de 121ºC, son estables. Con ayuda de un tratamiento térmico superior a 100ºC puede aumentarse la disminución del nivel de fibrinógeno de todos los materiales adsorbedores conocidos con grupos amino o amida terminales o que se encuentren en la cadena lateral, estables a temperaturas superiores a 100ºC, especialmente de 121ºC. Es sorprendente el hecho de que ya la aminación de la superficie que puede realizarse de una manera sencilla, por ejemplo con amoniaco, y preferiblemente la activación térmica posterior da lugar a una excelente capacidad de unión de fibrinógeno. De manera correspondiente no es necesaria la introducción de ligandos, que se unen a fibrinógeno de una manera específica, o cadenas laterales sintéticas.
Para la utilización de un adsorbente de este tipo es importante la posibilidad de que pueda esterilizarse, especialmente de que pueda someterse a una esterilización térmica, por ejemplo a 121ºC, dado que la sangre tratada debe volver a suministrarse al paciente y no debe desencadenar septicemias o infecciones. A este respecto es especialmente ventajoso el que en una única etapa de procedimiento puedan realizarse simultáneamente el tratamiento térmico y la esterilización. Además el adsorbente utilizado según la invención ha demostrado ser biocompati-
ble.
En principio para el uso según la invención son adecuados materiales de soporte de diferentes tipos, como por ejemplo vidrio, hidratos de carbono, sefarosa, sílice, o materiales de soporte orgánicos, tales como copolímeros de acrilatos o metacrilatos así como poliamidas. Preferiblemente el material de soporte se compone de un material orgánico y de manera especialmente preferible son copolímeros derivados de ésteres y/o amidas del ácido (met)acrílico. Éstos presentan preferiblemente grupos epóxido. Bajo el término "(met)acrílico" deben entenderse tanto los compuestos acrílicos como los metacrílicos.
Como material de soporte para el adsorbente según la invención lo que más se prefiere es un copolímero estadístico, producido mediante polimerización de las unidades monoméricas
(A)
met(acrilamida) en una cantidad de desde el 10 hasta el 30% en peso
(B)
N,N'-metilen-bis(met)acrilamida en una cantidad de desde el 30 hasta el 80% en peso y
(C)
Alilglicidil éter y/o (met)acrilato de glicidilo en una cantidad de desde el 10 hasta el 20% en peso, referido en cada caso al peso total de las unidades monoméricas.
El copolímero se produce preferiblemente mediante polimerización en suspensión.
Un copolímero de este tipo puede obtenerse en el mercado con el nombre de Eupergit C250L o Eupergit FE162 de Röhm GmbH.
El copolímero anteriormente mencionado u otro material de soporte, que contenga preferiblemente grupos oxirano (grupos epóxido), por ejemplo un copolímero utilizado también de manera preferible en el marco de la presente invención, obtenido mediante polimerización en suspensión de dimetacrilato de etilenglicol y metacrilato de glicidilo y/o alilglicidil éter, se activa mediante la introducción de grupos básicos unidos de manera covalente al material de soporte, preferiblemente de grupos que contienen nitrógeno y lo más preferiblemente, de grupos amino. La activación se realiza preferiblemente con amoniaco o una amina primaria. A este respecto lo que más se prefiere es el uso de una disolución acuosa de amoniaco por motivos de la técnica del procedimiento y de los
costes.
El material de soporte puede presentarse en forma de partículas sin agregar, esféricas, las denominadas perlas ("beads"), fibras o de una membrana, en el que una porosidad del material de soporte aumenta la superficie. La porosidad puede conseguirse por ejemplo mediante la adición de formadores de poro, tales como ciclohexanol o 1-dodecanol a la mezcla de reacción de la polimerización en suspensión. Además es ventajoso si el material de soporte poroso presenta un límite de exclusión de al menos 10^{7} Dalton, de modo que el fibrinógeno con el plasma pueda penetrar en los poros, para llegar a los grupos básicos.
Otra configuración ventajosa de la invención se basa en introducir el adsorbente utilizado según la invención en la sangre total. Para ello el material de soporte se compone de partículas esféricas, sin agregar con un intervalo de ta-
maño de partícula de desde 50 hasta 250 \mum y posee un límite de exclusión de al menos 10^{7} Dalton. De este modo las células sanguíneas pueden entrar en contacto con el adsorbente, sin que se adicione la columna que contiene el adsorbente o sin que se retengan o se agreguen muchas células de manera inaceptable. Con el adsorbente según la invención esto se permite a través del tamaño y el diseño esférico de las perlas junto con el límite de exclusión, dado que las células se deslizan a lo largo de la superficie externa lisa de las perlas, por lo que sólo se produce una adhesión de trombocitos reducida y a pesar de ello, el plasma con el fibrinógeno tiene la posibilidad de penetrar en los
poros.
De este modo se suprimen etapas extracorpóreas, tales como la separación de células sanguíneas, el tratamiento del plasma aislado y la unión de los componentes sanguíneos, por lo que se aumenta la biocompatibilidad del procedimiento, por ejemplo se reduce además considerablemente el peligro de una activación del complemento. La supresión de las etapas extracorpóreas da lugar a un acortamiento del tiempo de tratamiento y a una simplificación del procedimiento, por lo que se consigue un aumento en la seguridad y el bienestar del paciente. El absorbedor equipado con el adsorbente utilizado según la invención presenta un alojamiento, que preferiblemente está configurado en forma tubular o de columna, y que contiene el adsorbente como material de relleno. Con vistas a las cantidades de sangre o plasma sanguíneo que habitualmente deben procesarse y a la eficacia del adsorbedor según la invención el adsorbedor comprende preferiblemente un volumen de desde 250 hasta 1.250 ml. El adsorbedor puede utilizarse individualmente o en funcionamiento doble o múltiple. En el caso de dos o más adsorbedores existe la posibilidad de alimentar sangre o el plasma sanguíneo de manera alterna a un adsorbedor, mientras que el otro adsorbedor se regenera. Esto conduce a una eficacia adicional en el caso del uso del adsorbente utilizado según la invención. El adsorbedor que contiene el adsorbente está configurado preferiblemente de tal manera que presenta un alojamiento con una zona de admisión en la parte superior, a través de la que se alimenta la sangre o el plasma sanguíneo al adsorbedor, encontrándose en este caso la salida en el fondo del alojamiento del adsorbedor.
Para evitar volver a introducir con la sangre o el plasma sanguíneo tratado sustancias no deseadas, por ejemplo sustancias que procedan del material adsorbente, en la circulación sanguínea del paciente, en la salida del alojamiento del adsorbedor se encuentra preferiblemente un filtro. A este respecto se trata preferiblemente de un filtro de
partículas.
A continuación se indican a modo de ejemplo dos formas de realización del uso según la invención.
Ejemplo 1
Se añadieron por cada 10 g de peso en seco de Eupergit C250 L de la empresa Röhm GmbH (lote número 1690419573) 100 ml de amoniaco acuoso (12,5%) y se incubó durante 4 h sobre un sacudidor oscilante a temperatura ambiente. A continuación se lavó el material de soporte aminado 10 veces con 200 ml de agua destilada en cada caso. La aminación del Eupergit, un copolímero de metacrilamida, alilglicidil éter, metacrilato de glicidilo y N,N'-metilen-bis(metacrilamida), puede representarse esquemáticamente tal como sigue:
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1 
\vskip1.000000\baselineskip
Se somete a esterilización térmica una parte del material de soporte lavado y secado, aminado (es decir, activado) a 121ºC.
En un procedimiento por lotes se comprobó la propiedad de unión al fibrinógeno de los adsorbentes obtenidos de este modo, es decir el copolímero de Eupergit no activado y el activado, en cada caso con y son tratamiento térmico a 121ºC. Para ello se incubaron en cada caso 5 ml de plasma humano, que estaba anticoagulado en una proporción de 20 : 1 con citrato, con 1 g (peso húmedo) de adsorbente durante 1 h a temperatura ambiente sobre una mezcladora de rodillos. Tanto antes como después de la incubación se determinó en el sobrenadante el contenido en fibrinógeno con un turbidímetro según el método de Clauss (Clauss, A., Gerinnungsphysiologische Schnellmethode zur Bestimmung des Fibrinogens: Acta Haematologica (1957) 17, 237-246) en un coagulómetro (BCS de la empresa Behring). La capacidad de unión se obtiene a partir de las diferencias entre los valores previos y los posteriores. En el ejemplo 1 la concentración de partida de fibrinógeno fue de 3,3 mg/ml en plasma.
En la gráfica que se muestra a continuación se presenta la disminución de fibrinógeno, es decir, la unión a fibrinógeno en mg/ml de gel (material de soporte), en comparación tanto con los adsorbentes activados como con los adsorbentes no activados con y sin tratamiento térmico en cada caso:
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2 
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la gráfica se observa, que el material de soporte provisto de grupos amino se une al fibrinógeno de una manera significativamente más intensa, que el material de soporte no aminado. Además puede observarse, que el tratamiento térmico del material (aminado) de soporte activado tiene como consecuencia un aumento claro de la capacidad de unión a fibrinógeno, mientras que un tratamiento térmico del material de soporte no activado no da lugar a ningún aumento de la capacidad de unión.
En la gráfica siguiente se muestra el resultado de una repetición del ejemplo 1. En este caso la concentración de partida de fibrinógeno fue de 2,6 mg/ml en plasma. Con ello se confirma el resultado mencionado anteriormente.
\newpage
Ejemplo 1
(Repetición)
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3 
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Ejemplo 2
Producción de un material de soporte mediante reacción de dimetacrilato de etilenglicol con metacrilato de glicidilo.
Se produjo el material de soporte según la manera descrita en el ejemplo 11 del documento WO 95/26988.
El material de soporte obtenido se activó de la manera descrita en el ejemplo 1 con amoniaco acuoso. El material de soporte aminado (activado) se representa esquemáticamente en la gráfica siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
4
Se esterilizó térmicamente una parte del copolímero activado (aminado) a 121ºC, es decir que se activó térmicamente.
Como en el ejemplo 1 se comprobó de la misma manera la propiedad de unión a fibrinógeno de los adsorbentes obtenidos de este modo, es decir el copolímero aminado, no activado térmicamente y el copolímero aminado, activado térmicamente. En el ejemplo 2 la concentración de partida de fibrinógeno fue de 2,8 mg/ml en plasma.
En la gráfica mostrada a continuación se indica la disminución de fibrinógeno, es decir la unión a fibrinógeno en mg/ml de material de soporte.
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5 
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la gráfica se observa que la activación térmica del copolímero aminado de dimetacrilato de etilenglicol y metacrilato de glicidilo conduce a un aumento significativo de la capacidad para unir fibrinógeno. En el gráfico siguiente se muestra el resultado de una repetición del ejemplo 2, siendo en este caso la concentración de partida de fibrinógeno de 3,5 mg/ml en plasma. De este modo se confirma completamente el resultado del ejemplo 2.
\newpage
Ejemplo 2
(Repetición)
6

Claims (13)

1. Uso de un adsorbente para la producción de un adsorbedor para disminuir la concentración de fibrinógeno y/o fibrina en sangre o el plasma sanguíneo, siendo el adsorbente un material de soporte activado por la introducción de grupos básicos unidos de manera covalente al material de soporte y sometido a un tratamiento térmico a una temperatura de más de 100ºC, siendo los grupos básicos grupos amino y/o amida.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el material de soporte es un copolímero derivado de ésteres y/o amidas del ácido (met)acrílico.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el copolímero derivado de ésteres y/o amidas del ácido (met)acrílico presenta grupos epóxido.
4. Uso según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el copolímero se produjo mediante una polimerización en suspensión.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que el copolímero es un copolímero estadístico producido por polimerización en suspensión de dimetacrilato de etilenglicol y metacrilato de glicidilo y/o alilglicidil éter.
6. Uso según la reivindicación 4, en el que el copolímero es un copolímero estadístico producido por polimerización en suspensión de las unidades monoméricas
(A)
met(acrilamida) en una cantidad de desde el 10 hasta el 30% en peso
(B)
N,N'-metilen-bis(met)acrilamida en una cantidad de desde el 30 hasta el 80% en peso y
(C)
Alilglicidil éter y/o (met)acrilato de glicidilo en una cantidad de desde el 10 hasta el 20% en peso, referido en cada caso al peso total de las unidades monoméricas.
7. Uso según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la introducción de los grupos básicos unidos de manera covalente para la activación del material de soporte se lleva a cabo mediante aminación.
8. Uso según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el tratamiento térmico del material de soporte activado es un tratamiento de esterilización a 121ºC.
9. Uso según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el adsorbente se encuentra en un alojamiento.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que el alojamiento con adsorbente presenta un volumen de desde 250 hasta 1.250 ml.
11. Uso según la reivindicación 9 ó 10, en el que el alojamiento presenta una zona de admisión en la parte superior y una zona de salida en el fondo.
12. Uso según una o varias de las reivindicaciones 9 a 11, en el que el alojamiento presenta un filtro en su zona de salida.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que el filtro es un filtro de partículas.
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