DE19609479A1 - Endotoxin-spezifische Membranen - Google Patents

Endotoxin-spezifische Membranen

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Dagmar Petsch
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Description

Die Erfindung betrifft eine Mikrofiltrationsmembran zur Abtren­ nung von Endotoxinen aus flüssigen Medien sowie die Verwendung dieser Mikrofiltrationsmembran.
Endotoxine sind Lipopolysaccharide aus der äußeren Zellmembran Gram-negativer Bakterien, die als Pyrogene wirken. Aufgrund der Allgegenwärtigkeit von Bakterien sind auch Endotoxine ubiquitär. Sie können im Gegensatz zu Bakterien jedoch nicht durch Stan­ dard-Methoden wie Sterilfiltrieren oder Autoklavieren entfernt bzw. unschädlich gemacht werden (1). Aus diesem Grund ist steril nicht gleichbedeutend mit Endotoxin-frei. Besonders kritisch ist die Anwesenheit von Endotoxinen in Injektions- bzw. Infusionslö­ sungen (Parenteralia), da sie intravenös appliziert bereits in Mengen von 1 ng pro kg Körpergewicht fiebererregend wirken. Die Symptomatik reicht bei entsprechend hoher Dosierung (z. B. durch großvolumige Parenteralia) bis zu schwerem Schock und Tod (2, 3). Daher schreiben fast alle Pharmacopöen neben der Keimfrei­ heit strenge Endotoxin-Höchstwerte vor: z. B. 0,2 EU pro mg Chloramphenicol zur Injektion oder nur 0,003 EU pro Heparin-Unit (4). Die Erfüllung dieser Forderungen bereitet in der Praxis einige Schwierigkeiten. Insbesondere die Produktion biologischer Arzneimittel kann nicht in allen Schritten Endotoxin-frei erfol­ gen. Als Endotoxin-Quellen kommen hauptsächlich in Frage:
  • - Rohstoffe wie Plasma oder Gewebe, die bereits Bakterien-konta­ miniert sein können.
  • - Bei rekombinanten Produkten ist mit dem Eintrag von Host-spe­ zifischen Endotoxin zu rechnen.
  • - Bakterielle Kontamination von Geräten, Filtern oder Hilfsstof­ fen während der Herstellung.
Die für thermostabile Wirkstoffe übliche Hitzedekontamination (30 Minuten bei 250°C) ist für die Präparate ebenso wenig ge­ eignet wie Behandlung mit Säuren, Laugen oder stark oxidierenden Agenzien (H₂O₂) (1).
Beim Einsatz von Aktivkohle oder Tiefenfiltern wie ZETA PLUS sind häufig merkliche Produktverluste zu verzeichnen, so daß ihre Anwendung auf die Wasseraufbereitung beschränkt bleibt (5, 6).
Die Ultrafiltration hat als sehr schonende Methode große Popula­ rität auf dem Gebiet der Endotoxin-Entfernung erlangt. Hierbei wird i. a. mit cut-offs von 10 000 oder 5000 gearbeitet, um auch monomere Bestandteile (MW ca. 14 000) wirkungsvoll abzutrennen, die neben hochmolekularen Aggregaten (bis zu mehreren Millionen Molekulargewicht) vorliegen. Trotzdem treten immer wieder Pro­ bleme mit niedermolekularen Spaltstücken auf, die ebenfalls pyrogen wirken (z. B. Lipid A). Das betrifft vor allem die Hämo­ dialyse: Obwohl die Dialysepuffer ultrafiltriert werden, entwickeln z. B in den USA jährlich 400 000 Hämodialyse-Patienten septische Symptome (7). - Die Notwendigkeit der kleinen cut-offs beschränkt die Anwendung der Ultrafiltration zudem auf die De­ kontaminierung niedermolekularer Substanzen (8).
Im Fall von hochmolekularen Produkten wie Pharmaproteinen, Albu­ min-Präparaten oder Heparin existieren nach wie vor große Schwierigkeiten: Treten in diesen Präparaten Endotoxin-Verunrei­ nigungen auf, bleibt gegenwärtig nur die Möglichkeit des Repro­ zessierens, um den Vorschriften von FDA, USP oder EP gerecht zu werden.
Um dieses aufwendige Verfahren zu vermeiden, das Produkt aber trotzdem seiner Bestimmung zuzuführen, wurde die Möglichkeit ge­ prüft, verseuchte Produkte über chromatographische Sorbentien mit Endotoxin-spezifischen Liganden selektiv zu dekontaminieren. Auch dies brachte nicht den gewünschten Erfolg: Bisher beschrie­ bene Affinitätssorbentien mit His, Him, PMB als Liganden erwie­ sen sich trotz hoher bis sehr hoher Assoziationskonstanten bei hohen Endotoxin-Eingangskonzentrationen als nicht geeignet (9). Ferner wurde in Gegenwart von Proteinen konkurrierende Pro­ teinadsorption beobachtet, die zu verringerten Endotoxin-Abrei­ cherungsraten und teilweise hohen Proteinverlusten führte (insbesondere bei sauren Proteinen wie BSA).
Literatur
(1) S.K. Sharma
Endotoxin detection and elimination in biotechnology Biotechnol. Appl. Biochem. 8 (1986), 5-22
(2) N. Haeffner-Cavaillon, J.M. Cavaillon, L. Szabó Cellular receptors for endotoxin
Handbook of Endotoxins, Vol. 3: Biology of Endotoxins, 1-24
Elsevier Science Publishers B.V. (1985)
(3) D.C. Morrison, J.L. Ryan
Endotoxins and disease mechanisms
Ann. Rev: Med. 38 (1987), 417-32
(4) USP XXII Suppl. 5 (Nov. 1991)
(5) K.C. Hou, R. Zaniewski
Depyrogenation by endotoxin removal with positively charged depth filter cartridge
J. Parenteral Sci. Tech., Vol. 44, No. 4 (1990), 204-209
(6) CUNO Newsletter for Pharmaceuticals (Okt. 1995), S. 3
(7) B.P. Smollich, D. Falkenhagen, J. Schneidewind, S. Mitzner, H. Klinkmann
Importance of endotoxins in high-flux dialysis
Nephrol. Dial. Transplant 3 (Suppl.) (1991) 83-85
(8) E. Flindt
Pyrogenentfernung mittels Ultrafiltration
Memoscript CONCEPT-Symposium "Pyrogene II" (Juni 1983), S. 54-60
(9) F.B. Anspach, O. Hillbeck
Removal of endotoxins by affinity sorbents
J. Chromatogr. A 711 (1995), 81-92
Dieser Stand der Technik läßt sich erfindungsgemäß durch eine Mikrofiltrationsmembran zur Abtrennung von Endotoxinen aus flüs­ sigen Medien, insbesondere Wasser, Proteinlösungen oder Parente­ ralien verbessern, wobei die Mikrofiltrationsmembran durch kova­ lent gebundene Liganden für Endotoxine gekennzeichnet ist, wobei die Liganden von einem Polymeren getragen werden, das auf der Membran aufgebracht ist.
Zur Membrantechnologie und auch Membranherstellung kann auf Ho & Sirkar (Herausgeber), Membrane Handbook, Verlag van Nostrand Reinhold, New York, 1992, verwiesen werden.
Bei den kovalent gebundenen Liganden kann es sich um
  • (a) einen endotoxin-spezifischen Liganden, vorzugsweise Histamin, Histidin, Polyethylenimin, Poly-L-lysin oder Poly­ myxin B und/oder
  • (b) einen per se nicht-endotoxin-spezifischen Liganden handeln, vorzugsweise Diaminohexan, Diethylaminoethyl oder Desoxycho­ lat.
Bei dem Membranmaterial für die erfindungsgemäße Mikrofiltra­ tionsmembran kann es sich um regenerierte Zellulose, Zellulose­ acet, Polysulfon, Polyethylenvinylalkohol oder Polyamid handeln, insbesondere um Nylon.
Bei den Polymeren, das auf die erfindungsgemäße Mikrofiltra­ tionsmembran aufgebracht ist, kann es sich um ein hydrophiles Polymere handeln, insbesondere um Dextran, Polyvinylalkohol oder modifizierte Zellulose, vorzugsweise Hydroxyethylzellulose.
Dieses hydrophile Polymere kann für sich wasserlöslich, in Was­ ser quellbar oder wasserunlöslich sein.
Das Polymere kann von der erfindungsgemäßen Mikrofiltrationsmem­ bran mit Hilfe eines Spacers getragen werden. Auch die kovalent gebundenen Liganden können von einem Spacer getragen werden. Bei diesen Spacern kann es sich um Spacer handeln, die sich von Bisoxiran, Glutardialdehyd, Epihalogenhydrin oder Diisocyanat herleiten, gegebenenfalls nach oxidativer Aktivierung.
Zur Aktivierungs- und Immobilisierungschemie, die auch auf endo­ toxin-spezifische Liganden und Spacer eingeht, sei beispiels­ weise auf Hermanson, Mallia & Smith, Immobilized Affinity Ligand Techniques, Academic Press Inc., San Diego, 1992, verwiesen.
Erfindungsgemäß werden also Mikrofiltrationsmembranen vorgese­ hen, die in geeigneter Weise oberflächenmodifiziert sind und aus Wasser und wäßrigen Lösungen (Puffer, Proteinlösungen) Endoto­ xine entfernen. Die Oberflächenmodifikation kann im Aufbringen eines bifunktionellen kovalent gebundenen Spacers bestehen, der mit einem hydrophilen Polymeren umgesetzt wird, wobei unspezifi­ sche Wechselwirkungen der Membran, speziell mit Proteinen, redu­ ziert werden. Das kovalent gebundene hydrophile Polymere kann mit endotoxin-spezifischen Liganden umgesetzt werden, gegebenen­ falls über einen weiteren Spacer. Zum Prinzip der Oberflächenmo­ difikation der Membran vergleiche man Fig. 1.
Der Endotoxin-Abreicherungserfolg kann sich in Gegenwart von Proteinen als abhängig von der Nettoladung der Proteine erwei­ sen. Durch Optimierung der Bedingungen (pH-Wert) können saure Proteine (wie BSA und Maus-IgG 1) vollständig dekontaminiert werden, und zwar ohne nennenswerte Verluste an Protein. Im Fall basischer Proteine (wie beispielsweise Lysozym und bFGF) lassen sich ebenfalls hohe Abreicherungen erzielen.
Polymer-gecoatete erfindungsgemäße Mikrofiltrationsmembranen mit kovalent gebundenen endotoxin-spezifischen Liganden können Endo­ toxine in einem Durchgang entfernen, und zwar auch aus hochbela­ steten Lösungen (6000 EU ml-1).
Vom Prinzip her sind die Membranen entsprechend Fig. 1. aufge­ baut. Zunächst wird über einen Spacer ein hydrophiles Polymer aufgebracht, das dann weiter, ggf. über einen Spacer, mit Endo­ toxin-spezifischen Liganden umgesetzt wird. Als Membranmateria­ lien kommen insbesondere infrage:
  • - Cellulose
  • - Polysulfon
  • - PEVA (Polyethylenvinylalkohol)
  • - Polyamide (speziell Nylon, wie z. B. N66)
Als Spacer eignen sich reaktive bifunktionale Verbindungen. Spe­ ziell geeignet sind:
  • - Bisoxiran
  • - Glutardialdehyd
  • - Epihalogenhydrine
  • - Diisocyanate
Zur Aktivierung der bei Verwendung von Bisoxiran und Epihalogen­ hydrin entstehenden vicinalen Diolbindung kann ggf. Oxidation durch Periodat angewandt werden, wobei eine Aldehydgruppe ent­ steht. Der an die Membran gebundene Spacer wird weiter umgesetzt mit hydrophilen Polymeren. Als solche kommen bevorzugt infrage:
  • - Dextran
  • - Polyvinylalkohol (PVA)
  • - Modifizierte Cellulosen, speziell Hydroxyethylcellulose (HEC)
Die weitere Reaktion erfolgt entweder direkt mit dem Endotoxin­ spezifischen Liganden oder wiederum über die Vermittlung eines der oben angeführten Spacer, ggf. nach dessen oxidativer Akti­ vierung. Als Endotoxin-spezifische Liganden wirken (s. Liste der Abkürzungen): DAH, Him, His, PEI, PLL, PMB. Auch die üblicher­ weise nicht endotoxin-spezifischen Liganden wie DEAE und DOC er­ wiesen sich in der Membrankonfiguration als hochspezifisch bei gleichzeitig hoher Wiederfindung der Proteine.
Die Leistungsfähigkeit der entwickelten Membranen geht aus den angeführten Beispielen hervor. Die Endotoxin-Entfernung kann fast immer als vollständig bezeichnet werden. Sie liegt in der Regel unter 1 EU ml-1, oft unterhalb der Nachweisgrenze mit dem LAL-Test.
An Kontrollmembranen (Nylon ohne Modifikation und mit aufge­ brachtem hydrophoben Polymer mit oder ohne Spacer) ohne endoto­ xin-spezifischen Liganden wurde keine Endotoxinabreicherung er­ halten.
Die neuen Membranen können eingesetzt werden zur Endotoxinent­ fernung aus Wasser und Parenteralia. Auch in Gegenwart von Pro­ teinen werden gute Ergebnisse erzielt. Im Fall basischer Pro­ teine ist allerdings zu berücksichtigen, daß Wechselwirkungen der Proteine mit dem Endotoxin auftreten können, die zu einer endotoxischen Maskierung führen können. Proteingebundenes Endo­ toxin kann mit dem LAL-Test nicht eindeutig nachgewiesen werden. In diesem Zusammenhang ist zu erwähnen, daß nicht endgültig ge­ klärt ist, ob proteingebundenes Endotoxin noch toxisch wirkt.
Die erfindungsgemäßen Membranen können vielseitig angewandt wer­ den.
Medizinisch-pharmazeutischer Bereich:
  • - Hämodialyse.
  • - Unbedenkliche Infusions- und Injektionslösungen (Parenteralia)
  • - Sichere Diagnostika (z. B. Antikörper).
In der Biotechnologie:
  • - Herstellung von Pharmaprodukten.
  • - Endotoxin-Abreicherung in Prozeßwasser und Rohstoffen.
  • - Dekontaminierung von Produkten (Aufwand für Prozessierung ent­ fällt)
Methoden 1. Herstellung der Membranen
An Mikrofiltrationsmembranen auf Nylon-Basis (bevorzugt 0,45 µm oder größer) werden hydrophile Polymere, insbesondere Dextran, Polyvinylalkohol und Hydroxyethylcellulose kovalent gebunden. Im nächsten Schritt werden an die aufgebrachten Polymere endotoxin­ spezifische Liganden immobilisiert. Fig. 1 illustriert den Auf­ bau der Membranen.
1.1. Membran-coating am Beispiel von Dextran
Die Nylon-Membranen wurden zunächst mit Bisoxiran aktiviert:
Hierzu wurden sie sechzehn Stunden bei 80°C in einer Mischung von 9 ml Bisoxiran, 1 ml Ethanol und 1 ml 25 mM Natriumcarbo­ nat-Puffer (pH 11) geschüttelt (Fig. 2a). Nach gründlichem Waschen wurde je eine Membran mit 5 ml einer 20-proz. Dextran 40 000-Lö­ sung (pH 11) fünfzehn Minuten bei Raumtemperatur inkubiert (Fig. 2b). Anschließend wurden die Membranen 14 Stunden bei 120°C getrocknet. Um unspezifisch gebundenes Dextran zu entfernen, wurden die Membranen dreimal mit 0,1 M Natronlauge und weitere dreimal mit Wasser gewaschen.
Wie Fig. 3 zeigt, zeichnen sich die gecoateten Membranen durch signifikant geringere unspezifische Wechselwirkungen - ausge­ drückt durch adsorbierte Menge Hämoglobin - aus.
Aus der Fig. 3 geht auch hervor, daß mit einem einfachen Dextran-coating nicht der gleiche Effekt erreicht werden kann wie mit PVA und HEC. Durch einen zweiten Layer kann weitere Ver­ besserung erzielt werden, während ein dritter Layer nur noch ge­ ringfügige Auswirkungen hat. Dextran wurde daher immer als Dop­ pel-coating eingesetzt.
1.2. Immobilisierung von endotoxin-spezifischen Liganden
Die Liganden PLL, PMB und PEI wurden entweder direkt an die periodat-aktivierten Coating-Polymere oder nach Inkorporation eines periodat-oxidierbaren Spacers (Bisoxiran) immobilisiert. Das Vorgehen ist beispielhaft in Fig. 4 dargestellt. DEAE wurde ohne Spacer direkt an die Matrices gekoppelt, die anderen nie­ dermolekularen Liganden wurden über Epibromhydrin gebunden.
1.2.1 PEI-Immobilisierung über Bisoxiran
Zur Aktivierung wurden die mit hydrophilen Polymeren gecoateten Membranen drei Stunden bei Raumtemperatur in einer Mischung aus 100 mg Natriumborhydrid, 5 ml Bisoxiran und 45 ml 1 M Natron­ lauge inkubiert. Nach Hydrolyse des freien Oxiranringes (30 Mi­ nuten Inkubation bei pH 2,5) und Periodatoxidation des erhalte­ nen vicinalen Diols (90 Minuten Inkubation in 0,2 M Natrium­ periodat) wurden die Membranen zwei Stunden mit einer Lösung von 0,5 g PEI (MW 50 000) in 0,1 M Phosphatpuffer, die auf pH 8 ein­ gestellt wurde, bei Raumtemperatur umgesetzt, so daß sich der in Fig. 1 gezeigte Aufbau ergibt. Abschließend wurde mit 1 M Na­ triumchlorid-Lösung und Wasser gewaschen.
1.2.2. Histidin-Immobilisierung
Histidin wurde über DAH an epibromhydrin-aktivierte gecoatete Membranen immobilisiert. Epibromhydrin-Aktivierung wurde wie für Bisoxiran beschrieben durchgeführt. Immobilisiertes DAH wurde durch 8-minütige Reaktion mit einer Mischung von 5 ml Epibromhy­ drin und 5 ml 4 M Natronlauge bei 90°C aktiviert und sofort bei 80°C mit L-Histidin umgesetzt (0,5 g L-Histidin in 20 ml Was­ ser, pH 12). Die fertige Membran wurde mit 1 M Natriumchlorid und Wasser gewaschen.
Entsprechende Vorschriften wurden angewandt für das Coating mit anderen Polymeren und die kovalente Bindung mit den anderen en­ dotoxin-spezifischen Liganden.
2. Abreicherungsexperimente
Alle Untersuchungen zum Adsorptionsverhalten von Endotoxinen an den Membranen wurden bei Raumtemperatur im Dead-end-Modus durch­ geführt.
Je eine Membranscheibe wurde am Boden einer Ultrafiltrations­ zelle (Membranfläche 13,4 cm²) fixiert und mit 30% ethanoli­ scher 0,1 M Natronlauge, 1,5 M Natriumchlorid-Lösung und pyro­ genfreiem Wasser gewaschen, um Endotoxin-Spuren zu entfernen. Nach Equilibrierung der Membran wurden jeweils 20 ml kontami­ nierter Lösung mit einer Flußgeschwindigkeit von 2 ml/min durch die Membran filtriert. Das Filtrat wurde gesammelt und im LAL-Test untersucht.
3. Endotoxintest
Zur Endotoxin-Quantifizierung in den Ausgangslösungen und Filtraten wurde ein chromogener Limulus Amöbozyt Lysat Test (LAL-Test) eingesetzt. Dieser Test beruht darauf, daß Endotoxin die Freisetzung des Chromogens p-Nitroanilin induziert, wobei zwischen der freigesetzten Menge p-Nitroanilin und der vorlie­ genden Endotoxin-Konzentration im Bereich 0 bis 1,2 EU/ml ein linearer Zusammenhang besteht. Aus der photometrischen p-Nitro­ anilin-Bestimmung kann mit Hilfe einer Kalibriergeraden (Standard-Endotoxin E. coli 0111 : B4) auf die Endotoxin-Konzen­ tration der Proben geschlossen werden.
Der LAL-Test wurde in Europa 1985 von der Europäischen Arznei­ buch-Kommission zur Prüfung auf Endotoxine eingeführt und er­ setzt seit 1989 auch in der Monographie "Wasser für Injektions­ zwecke" den Kaninchen-Test.
Anwendungsbeispiele
1. (Fig. 5) Abreicherung aus hochbelasteten Pufferlösungen Feed: 20 ml 20 mM Phosphatpuffer (pH 7) mit 6000 EU/ml versetzt
Die mit -d gekennzeichneten Membranen stellen Membranen dar, bei denen auf Inkorporation eines Spacers verzichtet wurde.
2. (Fig. 6 bis 7) Abreicherung aus Endotoxin-angereicherten BSA-Lösungen
Feed: 20 ml 20 mM Phosphatpuffer (pH 4,66) mit 1 mg/ml BSA und 6610 EU/ml versetzt
Proteinwiederfindung BSA
3. (Fig. 8) Abreicherung aus Handels-BSA
Feed: 20 ml 20 mM Phosphatpuffer (pH 4,66) mit 1 mg/ml BSA
Endotoxinkonzentration 65 EU/ml
4. (Fig. 9 bis 10) Abreicherung aus Handels-Lysozym
Feed: 20 ml 20 mM Phosphatpuffer (pH 7) mit 1 mg/ml Lysozym Endotoxinkonzentration 134 EU/ml
Proteinwiederfindung Lysozym
5. (Fig. 11 bis 12) Abreicherung aus MAX 16 H 5
Feed: 20 ml 20 mM Phosphatpuffer (pH 5,5) mit 3 mg/ml Protein
Endotoxinkonzentration 62,5 EU/ml
Proteinwiederfindung IgG
6. Abreicherung aus bereits aufgereinigtem bFGF
Feed: 5 ml bFGF, das 9 EU/ml enthielt
Es wurde das Abreicherungsverfahren einer PEI-Membran unter­ sucht. Im Filtrat waren noch 0,202 EU/ml nachweisbar.
7. Abreicherung aus Milli-Q-Wasser, das mit Endotoxin versetzt wurde
Feed: 1 l Wasser mit 270 EU/ml versetzt
Zur Abreicherung wurden eine PEI- und eine DAHHis-Membran eingesetzt.
PEI-Filtrat: < 0,015 EU/ml
DAHHis-Filtrat: 0,07 EU/ml
Verwendete Abkürzungen
BSA Rinderserumalbumin
bFGF basischer fibroblasten-Wachstumsfaktor
DAH Diaminohexan
DEAE Diethyl-aminoethyl
DEX Dextran
DEX/2 bezeichnet eine Membran, die zweimal nacheinander mit Dextran gecoatet wurde
DEX/3 bezeichnet eine Membran, die dreimal nacheinander mit Dextran gecoatet wurde
DOC Desoxycholat
EP Europäische Pharmacopö
EU Endotoxin-Unit
FDA Food and drug administration
HEC Hydroxyethylcellulose
Him Histamin
His Histidin
MW Molekulargewicht
N66 unbehandelte Nylon-Membran
PEI Polyethylenimin
PLL Poly-L-Lysin
PMB Polymyxin B
PVA Polyvinylalkohol
USP US Pharmacopö

Claims (10)

1. Mikrofiltrationsmembran zur Abtrennung von Endotoxinen aus flüssigen Medien, insbesondere Wasser, Proteinlösungen oder Parenteralien, gekennzeichnet durch kovalent gebundene Liganden für Endotoxine, wobei die Liganden von einem Polymeren getragen werden, das auf der Membran aufgebracht ist.
2. Mikrofiltrationsmembran nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch
  • (a) einen endotoxin-spezifischen Liganden, vorzugsweise Histamin, Histidin, Polyethylenimin, Poly-L-lysin oder Polymyxin B und/oder
  • (b) einen per se nicht-endotoxin-spezifischen Liganden, vorzugs­ weise Diaminohexan, Diethylaminoethyl oder Desoxycholat.
3. Mikrofiltrationsmembran nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeich­ net durch regenerierte Zellulose, Zelluloseacetat, Polysulfon, Polyethylenvinylalkohol oder Polyamid, insbesondere Nylon als Membranmaterial.
4. Mikrofiltrationsmembran nach einem der vorhergehenden Ansprü­ che, gekennzeichnet durch ein hydrophiles Polymeres, insbeson­ dere Dextran, Polyvinylalkohol oder modifizierte Zellulose, vor­ zugsweise Hydroxyethylzellulose.
5. Mikrofiltrationsmembran nach Anspruch 4, dadurch gekennzeich­ net, daß das hydrophile Polymere für sich wasserlöslich oder wasserunlöslich ist.
6. Mikrofiltrationsmembran nach einem der vorhergehenden Ansprü­ che, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere von der Membran mit Hilfe eines Spacers getragen wird.
7. Mikrofiltrationsmembran nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch einen sich von Bisoxiran, Glutardialdehyd, Epihalogenhydrin oder Diisocyanat herleitenden Spacer.
8. Mikrofiltrationsmembran nach einem der vorhergehenden Ansprü­ che, dadurch gekennzeichnet, daß die Liganden von dem Polymeren mit Hilfe eines Spacers getragen werden.
9. Mikrofiltrationsmembran nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch einen sich von Bisoxiran, Glutardialdehyd, Epihalogenhydrin oder Diisocyanat herleitenden Spacer, gegebenenfalls nach oxidativer Aktivierung.
10. Verwendung einer Mikrofiltrationsmembran gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zum Entfernen von Endotoxinen aus flüs­ sigen Medien, insbesondere aus Wasser, Proteinlösungen oder Parenteralien.
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