DE60133337T2 - Oligosaccharidenträger, beispielsweise für die entfernung von antikörpern aus dem blut - Google Patents

Oligosaccharidenträger, beispielsweise für die entfernung von antikörpern aus dem blut Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Säule zur Behandlung von Vollblut oder Blutplasma, ein Verfahren zum Befüllen dieser Säule, ein Verfahren für das extrakorporale Entfernen der Blutgruppe A und Blutgruppe B Antikörper aus Vollblut oder Blutplasma, die Verwendung für das extrakorporale Entfernung von Antikörpern der Blutgruppe A und Blutgruppe B aus Vollblut oder Blutplasma, die Verwendung der Säule für das extrakorporale Entfernen, ein Saccharid-Spacer-O-Matrix-Produkt und die Verwendung davon in der Säule während dem genannten Verfahren zum extrakorporalen Entfernen.
  • In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Säule zur Behandlung von Vollblut oder Blutplasma, wobei die Säule die im unabhängigen Anspruch 1 offenbarten Eigenschaften aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Befüllen der Säule, wobei das Verfahren die Schritte umfasst, die im unabhängigen Anspruch 20 offenbart sind.
  • In noch einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Produkt, das durch die Struktur: Saccharid-Spacer-O-Matrix dargestellt wird, wobei das Produkt die im unabhängigen Anspruch 21 offenbarten Eigenschaften hat.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur extrakorporalen Entfernung der Blutgruppe A und Blutgruppe B Antikörper aus Vollblut oder Blutplasma, wobei das Vollblut oder Blutplasma dazu gebracht wird, durch die Säule zu passieren.
  • In noch einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Säule zur extrakorporalen Entfernung der Blutgruppe A und Blutgruppe B Antikörper aus Vollblut oder Blutplasma.
  • In noch einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung des Produkts in der Säule zur extrakorporalen Entfernung der Blutgruppe A und Blutgruppe B Antikörper aus Vollblut oder Blutplasma.
  • Weitere Merkmale der verschiedenen Aspekte sind aus den folgenden abhängigen Ansprüchen ersichtlich.
  • Ein Material, das eine sogenannte Matrix enthält, an welche Saccharid mittels einem Spacer gebunden wurde, ist unten beschrieben.
  • Der aktive Teil des erfindungsgemäßen Materials enthält mindestens einen Saccharidteil, welcher mittels einem Spacer an eine Matrix gemäß:
    Saccharid-Spacer-Matrix
    gebunden worden ist
  • Die Matrix besteht im allgemeinen aus einem Polymer, Plastik oder einem Polysaccharid und kann eine große Anzahl von Saccharid-Spacer-Einheiten binden.
  • Saccharid symbolisiert ein Saccharid, welches eine biologische oder andere Affinität zu anderen Molekülen, Proteinen, Viren oder Zellen hat. Saccharid kann aus einem Glycoprotein, einem Neoglycoprotein, einem Glycopeptid oder einer glycolisierten Aminosäure, einem Glycolipid oder einem Teil, einem Fragment oder einer modifizierten Variante davon, oder einem weiteren biologisch aktiven Di- oder Trisaccharid oder höherer Oligosaccharidsubstanz bestehen.
  • Einige nicht einschränkende Beispiele von biologisch aktiven Sacchariden, des Spacers und der Matrix, welche gemäß der Erfindung verwendet werden können, sind unten gegeben.
  • Der aktive Teil des Materials besteht, als ein nicht-limitierendes Beispiel, beispielsweise entweder aus:
    • 1. Blutgruppe A -O(CH2)nPhNH-CO-(CH2)mNH-CH2-CH(OH)-CH2-O-Matrix oder:
    • 2. Blutgruppe B -O(CH2)nPhNH-CO-(CH2)mNH-CH2-CH(OH)-CH2-O-Matrix.
    worin die Matrix z. B. ein Plastik oder ein Polysaccharid bedeutet, beispielsweise vernetzte Agarose, insbesondere des Typs SepharoseR Fast Flow, wobei -O(CH2)nPhNH-CO-(CH2)mNH-CH2-CH(OH)-CH2- ein Spacer ist, gemäß der Erfindung, um das Saccharid, in den obigen Beispielen Blutgruppenbestimmende Faktoren A und B, jeweils von der Matrix zu trennen, wo n und m jeweils eine ganze Zahl sind, n ist beispielsweise eines aus 0, 1, 2, 3 oder 4 und m ist beispielsweise 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 und wo die Verbindung zwischen -O- und der Matrix gebildet wird zwischen -O- und beispielsweise einem Kohlenstoffatom in der Matrix.
  • Saccharid-Spacer, beispielsweise Blutgruppe A-O(CH2)nPhNH-CO-(CH2)mNH- und Blutgruppe B-O(CH2)nPhNH-CO-(CH2)mNH- werden unten jeweils als (der) Ligand bezeichnet. Die Matrix hat eine große Anzahl von gebundenen Molekülen des Liganden. Beispiele der gebundenen Menge des Liganden sind 0,01, 0,1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 mmol pro Liter der Matrix oder eine Menge an mmol, welche zwischen zwei der oben genannten Werte pro Liter der Matrix liegen. Pro Liter der Matrix bedeutet hier das Volumen, das durch das einsatzfertige Matrixprodukt belegt wird.
  • Eine Kombination aus zwei oder mehreren verschiedenen Sacchariden kann erfindungsgemäß verwendet werden, beispielsweise als nicht-limitierendes Beispiel eine Kombination aus Blutgruppe A-O(CH2)nPhNH-CO-(CH2)mNH- und Blutgruppe B-O(CH2)nPhNH-CO-(CH2)mNH-, worin beide Liganden in diesem Beispiel an die Matrix gebunden sind.
  • Ein nicht-limitierendes Beispiel einer bevorzugten Ausführungsform von Produkt 1 oben ist:
    1.a. GalNAcα1-3(Fucα1-2)Galβ-O(CH2)2PhNH-CO-(CH2)5NH-CH2-CH(OH)-CH2-O-Matrix
  • Diese Art von Produkt kann durch eine Reaktion zwischen beispielsweise GalNAcα1-3(Fucα1-2)Galβ-O(CH2)2PhNH2 und beispielsweise NHS-aktivierter SepharoseR 4FF hergestellt werden, wobei das letztgenannte kommerziell erhältlich ist, oder vernetzter Agarose oder weiterer Matrix mit entsprechenden Eigenschaften. Die Reaktionsbedingungen werden durch den Fachmann gewählt und schränken den Schutzumfang der Erfindung nicht ein. Weitere Beispiele sind beispielsweise ein Produkt, welches ein in der selben Weise gebundenes höheres Oligosaccharid wie das A-Trisaccharid im obigen Beispiel enthält, welches den A-bestimmenden Faktor endständig, beispielsweise den A-bestimmenden Faktor des Typs 1, 2, 3 oder 4 enthält. Das Trisaccharidderivat GalNAcα1-3(Fucα1-2)Galβ- O(CH2)2PhNH2 und weitere Saccharidderivate, die in dieser Anmeldung erwähnt werden, können mit unterschiedlichen chemischen und/oder biochemischen Verfahren hergestellt werden, und dies schränkt den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht ein.
  • Weitere Beispiele des Produkts 1 ist ein Produkt, welches eine Kombination von 1.a. und einer oder mehrerer der genannten Blutgruppe A-Varianten, die mit demselben Spacertyp wie für die oben gezeigte Matrix gebunden sind oder mittels eines unterschiedlichen Spacertyps.
  • Ein nicht-limitierendes Beispiel einer bevorzugten Variante des oben genannten Produkts 2 ist:
    2.b. GalNAcα1-3(Fucα1-2)Galβ-O(CH2)2PhNH-CO-(CH2)5NH-CH2-CH(OH)-CH2-O-Matrix
  • Diese Art von Produkt kann durch eine Reaktion zwischen beispielsweise GalNAcα1-3(Fucα1-2)Galβ-O(CH2)2PhNH2 und beispielsweise NHS-aktivierter SepharoseR 4FF hergestellt werden, wobei das letztgenannte kommerziell erhältlich ist. Die Reaktionsbedingungen werden durch den Fachmann gewählt und schränken den Schutzumfang der Erfindung nicht ein. Weitere Beispiele sind beispielsweise ein Produkt, welches ein in derselben Weise gebundenes höheres Oligosaccharid, welches endständig den B-bestimmenden Faktor enthält, beispielsweise den B-bestimmenden Faktor des Typs 1, 2, 3 oder 4. Weitere Beispiele des Produkts 2 sind ein Material, worin eine Kombination von 2.b. und einer oder mehrerer der erwähnten Blutgruppen B-Varianten mittels demselben Spacertyp wie oben an die Matrix gebunden sind oder mittels eines unterschiedlichen Spacertyps.
  • Anstelle der -O(CH2)2PhNH-Gruppe in den obigen Formeln kann ein weiterer geeigneter Spacer oder Teil eines Spacers verwendet werden, wie beispielsweise -O(CH2)NH- oder beispielsweise N(Ac)-(CH2)nNH-(Ac = Acetylgruppe; n ist eine ganze Zahl, beispielsweise 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 oder höher) oder eine weitere aliphatische Verbindung oder eine weitere aromatische Verbindung.
  • Das Saccharid, z. B. der Blutgruppe A- oder B-bestimmende Faktor kann auch direkt oder indirekt an eine oligomerische Substanz gebunden werden, die als Spacer oder Teil eines Spacers agiert, wie beispielsweise ein mono-, di- oder höheres Oligosaccharid oder Polysaccharid, Peptid, beispielsweise ein Peptid bestehend aus einem Amid-gebundenen Glycin und Glutaminsäureresten, wie beispielsweise Gly-(Glu-Gly)n-Glu, worin n eine ganze Zahl zwischen beispielsweise 1 und 20 ist. Auf diese Weise besteht der Saccharid-Spacer aus 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 oder mehr Saccharideinheiten, die an jede oligomere Substanz oder Peptid gebunden sind.
  • Die Verknüpfung zwischen dem Saccharid und dem Peptid kann beispielsweise durch eine O-glycosidisch gebundenes -O(CH2)2PhNH-Gruppe gebildet werden (siehe beispielsweise Formeln 2.a. und 2.b. oben) oder durch ein beispielsweise O-glycosidisch gebundenes -O(CH2)nNH- (worin n eine ganze Zahl ist, beispielsweise 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder höher), worin NH mittels einer Amidverknüpfung (NH-CO) an die Carboxylgruppe an der Seitenkette der Glu-Reste im Peptid gebunden ist. -O in -O(CH2)2PhNH- und in -O(CH2)nNH- ist jeweils gly-cosidisch an das Saccharid gebunden.
  • Das Peptid kann zuerst an die Matrix gekoppelt worden sein, beispielsweise NHS-aktivierte SepharoseR 4FF mittels der α-Amino-Gruppe auf dem Peptid, und anschließend kann das Saccharid an das Peptid mittels -O(CH2)2PhNH- oder beispielsweise -O(CH2)nNH- an die Carboxylgruppe auf den Glu-Reste im Peptid gebunden worden sein. Diese Verknüpfung zwischen Saccharid und Glu-Resten kann beispielsweise erreicht werden durch Carbodiimid-(beispielsweise EDC-)vermitteltes Verknüpfen oder durch beispielsweise Succinimidvermitteltes Verknüpfen. Der Saccharid-Spacer kann hierbei der Reaktionsmischung in beispielsweise einem gewünschten molaren Überschuss im Verhältnis zu der Menge der Mole an Peptiden zugefügt werden, z. B. in einem molaren Überschuss von einem 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10-fachen Überschuss oder mehr. Diese und weitere Reaktionsbedingungen werden durch den Fachmann ausgewählt und schränken den Umfang der Erfindung nicht ein. Nicht-limitierende Beispiele in dieser Weise gebundenen Menge an Saccharid sind 0,01, 0,1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 mmol pro Liter der Matrix. Pro Liter der Matrix bedeutet hier das Volumen, das durch das einsatzfertige Matrixprodukt belegt wird.
  • Ein weiteres Beispiel des Peptids ist wie oben, aber es enthält mindestens einen Lysinrest, worin die ε-Aminosäure im Lysin-Rest des Peptids verwendet wird zum kovalenten Verknüpfen an die Matrix, beispielsweise NHS-aktivierte SepharoseR 4FF, welche nachfolgend mit beispielsweise Saccharid-O(CH2)2PhNH- oder beispielsweise Saccharid-O(CH2)nNH- verknüpft wird, um ein verknüpftes Peptid gemäß dem oben beschriebenen zu erhalten. Weitere Verknüpfungen können erfindungsgemäß verwendet werden.
  • Ein Vorteil in der Verwendung oligomerer Liganden, wie den oben erwähnten Beispielen von Saccharid-Peptid-Liganden, ist, dass häufig eine stärkere Anbindung dessen, das durch das Produkt abgetrennt werden soll, erreicht werden kann, beispielsweise Antikörper gegenüber einem Blutgruppen-bestimmenden Faktor oder anderen Proteinen, Viren oder Zellen, und dass dadurch ein effizienteres Produkt erhalten werden kann als im Vergleich zu nicht-oligomeren Liganden.
  • Als ein nicht-limitierendes Beispiel einer bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Materials und als ein nicht-limitierendes Beispiel seiner Produktion kann die Verknüpfung von jeweils ca. 3, 1,5 und 1 μmol des Peptids
    Ac-Lys-(ε-Amino)-Gly-Glu-Gly-Glu-Gly-Glu-Gly-Glu-Gly-Glu-Gly-Glu-Gly-Amid
    mittels seiner ε-Amino-Gruppe an 2 ml NHS-aktivierter Sepharose 4FF von Pharmacia-Biotech bei pH 7,5 (0,2 M Natriumphosphatpuffer + 0,5 M NaCl) unter 4 Stunden bei Raumtemperatur gefolgt von 0,3 M Tris-Hcl, pH 8, bei Raumtemperatur über Nacht genannt werden. Das Gel wird mit Tris-Puffer und 0,1 M MES, pH 4,7 gewaschen, welches den Peptid-Sepharose 4FF ergab. Saccharid-Spacer, wie beispielsweise Galα1-3Galα-OPhNH2, ca. 25 μmol gelöst in 0,1 M MES-Puffer, pH 4,7 wurde zu einer Lösung von 48 mg EDC ((1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-Carbodiimid)) zugefügt, zu welcher 2 ml Peptid-Sepharose 4FF zugefügt wurde, die Mischung wurde unter 4 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert, danach wurde sie mit Tris-HCl, pH 8, 0,1 M Acetat- und 0,1 M Natriumphosphat-Puffer jeweils gewaschen. Die Gele wurden für ihre Bindung an Antikörper getestet, im Beispiel von Anti-Galα1-3Gal-Antikörpern, und zeigten eine bessere Bindung der IgM-Antikörper im Vergleich mit der selben Menge an Saccharid-Spacer-Sepharose 4FF, erhalten durch Verknüpfen der entsprechenden Menge an Galα1-3Galα-OPhNH-, aber ohne Peptid, direkt an die NHS-aktivierte Sepharose 4FF. Andere Saccharid-Derivate als Galα1-3Galα-OPhNH2 können gemäß der Erfindung verwendet werden, wie beispielsweise
    GalNAcα1-3(Fucα1-2)Galβ-O(CH2)2PhNH2 oder Galα1-3(Fucα1-2)Galβ-O(CH2)2PhNH2.
  • Das Saccharid-Peptid-Konjugat kann z. B. zunächst hergestellt werden unter Verwendung von beispielsweise dem ε-BOC-Derivat (BOC = tert-Butyloxycarbonyl-Gruppe, lokalisiert an der ε-Aminogruppe des Lysinrestes) des eines beispielsweise Peptids in dem oben erwähnten Beispiel. Das Saccharid-Spacer-Peptid-Konjugat ist anschließend zunächst gebildet durch beispielsweise EDC-vermittelte Reaktion zwischen Aminogruppen auf dem Saccharid-Spacer und den Carboxylgruppen auf dem Peptid, das resultierende Konjugat kann beispielsweise mittels Sephadex-Chromatographie aufgereinigt werden, die BOC-Gruppe kann eliminiert werden beispielsweise durch Trifluoressigsäurereaktion gemäß den Standardbedingungen für die Peptidchemie und das Konjugat kann beispielsweise in derselben Weise wie oben beschrieben über die ε-Amino-Gruppe des Lysin-Restes an die Matrix gebunden werden, beispielsweise NHS-aktivierter Sepharose 4FF.
  • Als ein weiteres nicht-limitierendes Beispiel des Peptids kann ein Peptid bestehend aus Amid-gebundenen Gly- und Lys-Einheiten erwähnt werden, beispielsweise Gly-(Lys-Gly)n-Gly, worin n eine ganze Zahl zwischen beispielsweise 1 und 20 ist. In diesem Fall kann beispielsweise das Peptid an das Saccharid mittels Amino-Gruppen auf dem Peptid verbunden werden, eine N-glycosidische Bindung wird zwischen dem reduzierenden Ende des Saccharids und der ε-Aminogruppe auf dem Lysin-Rest(en) gebildet und das Saccharid-Peptid kann an die Matrix mittels beispielsweise entweder der verbleibenden Aminogruppen) auf dem Peptid verknüpft werden, beispielsweise an die NHS-aktivierte Sepharose wie oben beschrieben, oder mittels beispielsweise der terminalen COO-Gruppe auf dem Peptid und Aminogruppen auf der Aminogruppen-enthaltenen Matrix, beispielsweise Aminohexyl-Sepharose (mittels beispielsweise Carbodiimid- oder Succinimid-Verknüpfung gemäß den oben beschriebenen Beispielen). Die N-glycosidische Bindung kann durch Acetylierung unter Standardbedingungen stabilisiert werden, beispielsweise vor dem Verknüpfen mit der Matrix, z. B. NHS-aktivierter Sepharose 4FF. In derselben Weise wie für das oben beschriebene Gly-Glu-Peptid kann auch ein aliphatischer oder aromatischer Spacer verwendet werden, um das Saccharid an die Lysin-Reste des Peptids zu binden, aber in diesem Falle werden beispielsweise glycosidisch gebundene Gruppen des Typs -O(CH2)2PhCOO- oder beispielsweise O(CH2)nCOO- für die Carbodiimid- oder Succinimid-vermittelte Verknüpfung zwischen Saccharid und Lysin-Reste in dem Peptid verwendet.
  • Das Verknüpfen des Peptids kann auch ausgeführt werden, indem zuerst der Saccharidteil an die Aminosäure verknüpft wird und anschließend die Peptidverknüpfungen gebildet werden.
  • Weitere Beispiele des erfindungsgemäßen Liganden ist die Verwendung eines Proteins und eines Polysaccharids als Spacer, oder Teil eines Spacers, zwischen Saccharid und Matrix. Hier wird beispielsweise ein Protein, wie Serum Albumin, oder ein Polysaccharid, wie Dextran, verwendet. Das Saccharid kann dann zuerst an das Protein verknüpft werden oder an das Polysaccharid, welches anschließend an die Matrix verknüpft wird. Dieselbe Art von Chemie wie oben beispielhaft genannt, kann, als nicht-limitierendes Beispiel, verwendet werden, um die Verknüpfungen zwischen Saccharid, Protein oder Polysaccharid und Matrix zu erhalten. Dies schränkt den Umfang der Erfindung nicht ein und die Bedingungen werden vom Fachmann gewählt.
  • Ein Peptid, Protein oder Polysaccharid gemäß den oben beispielhaft genannten zu verwenden, kann in einigen Fällen ein Vorteil sein, um die Fähigkeit des Materials zur Proteinbindung zu erhöhen und dadurch die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Produkts zu erhöhen.
  • Als ein weiteres Beispiel der Matrix können die Filter erwähnt werden, welche für die Plasmaseparation verwendet werden. Diese können mit Standard-Techniken chemisch modifiziert werden und zum Verknüpfen der oligomeren Liganden oder der nicht-oligomeren Liganden, die in dieser Beschreibung erwähnt werden, verwendet werden. Auf diese Weise wird ein Produkt erhalten, welches zur spezifischen Entfernung von Proteinen im Zusammenhang mit Blutplasma-Auftrennung verwendet werden kann, z. B. Antikörpern, die gegen Galα1-3Gal und weiteren sogenannten Xeno-Antigenen im Zusammenhang mit Xeno-Transplantation gerichtet sind.
  • In einer Variante der Erfindung enthält das Produkt zusätzlich eine Tris-Struktur gemäß dem folgenden, nicht-limitierenden Beispiel:
    (HOCH2)3C-NH-CO-(CH2)5NH-CH2-CH(OH)-CH2-O-Matrix,
    worin (HOCH2)3C-NH- eine sogenannte Tris-Gruppe ist. Dieses Produkt kann durch Reaktion zwischen Tris-HCl und, beispielsweise, NHS-aktivierter Sepharose 4FF gemacht werden, in diesem Fall ist die Matrix Sepharose 4FF.
  • In der Herstellung des erfindungsgemäßen Produkts kann beispielsweise eine kommerziell erhältliche aktivierte Matrix verwendet werden, z. B. die sogenannte NHS-aktivierte SepharoseR 4 Fast Flow (NHS- ist eine Abkürzung für N-Hydroxysuccinimid; diese Variante der Agarose ist relativ stark vernetzt, kommerziell erhältlich), welche in der Form von praktisch sphärischen Partikeln vorliegt. Die Partikelgröße wird beispielsweise im Intervall 45–165 μm gewählt. Diese aktivierte Matrix kann für die kovalente Bindung von, beispielsweise, Blut gruppe A-O(CH2)nPhNH2 verwendet werden, um das oben genannte Produkt 1.a. zu ergeben, und um Blutgruppe B-O(CH2)nPhNH2 kovalent zu binden, welches das oben genannte Produkt 2.b. ergibt, und wobei als ein nicht-einschränkendes und typisches Beispiel, pH 7,5 oder pH 8,0 in Puffer z. B. 0,1 M Natriumphosphat als nicht-limitierendes Beispiel, unter beispielsweise 1 oder 2 Stunden oder für 20 Stunden und im Beispiel bei Raumtemperatur. Das Material wird gewaschen, beispielsweise auf einem Glasfilter oder unter anderen Bedingungen, z. B. sterilen Bedingungen, mit beispielsweise Puffer und anschließend mit, beispielsweise, Tris-HCl-Puffer behandelt, um verbliebene reaktive Gruppen abzureagieren. Der Fachmann wählt die Bedingungen für die Reaktionen und dies schränkt den Umfang der Erfindung nicht ein. Siehe ebenso die oben gegebenen Beispiele im Zusammenhang mit der Herstellung von Galα1-3Gal-Peptid-Sepharose 4FF.
  • In der Herstellung des Produkts gemäß der Erfindung kann als ein weiteres Beispiel die sogenannte Epoxy-aktivierte SepharoseR 4 Fast Flow verwendet werden, an welche beispielsweise Blutgruppe A-O(CH2)nPhNH-CO-(CH2)mNH- kovalent gebunden ist oder an welche Blutgruppe B-O(CH2)nPhNH-CO-(CH2)mNH- kovalent gebunden ist, worin n und m wie oben spezifiziert sind sowie jeweils die Blutgruppe A und Blutgruppe B.
  • Wie oben erwähnt, kann eine Kombination von Liganden ebenfalls kovalent an die Matrix gebunden sein.
  • Die Produkte können beispielsweise für die extrakorporale Entfernung jeweils der Blutgruppe A und Blutgruppe B Antikörper verwendet werden, z. B. zur Aufreinigung von Blut oder z. B. vor einer Transplantation, z. B. über die Blutgruppenbarriere. Das Produkt kann im allgemeinen für verschiedene Typen der Transplantation als ein Teil der Behandlung des Empfängers vor und während und schließlich nach der Transplantation verwendet werden. Dies ermöglicht es, das Problem der Blutgruppeninkompatibilität zwischen Spender und Empfänger zu lösen. Das Produkt kann zu diesem Zwecke in ein Säulengehäuse mit Ein- und Auslass für die Passage durch die Säule von z. B. Blutplasma oder Vollblut vom Patienten, der transplantiert werden soll oder der einem Transplantationsverfahren unterzogen wird, gefüllt werden. Die Verwendung des Produktes ist daher nicht auf beispielsweise Blutgruppen-inkompatible Transplantation beschränkt, sondern kann ebenso beispielsweise für Blutgruppen-kompatible Transplantationen verwendet werden, um Probleme im Zusammenhang mit Spender und Empfänger derselben Blutgruppe aber unterschiedlicher Blutgruppen-Subgruppen, z. B. A1, A2 etc. zu minimieren.
  • Weitere nicht-limitierende Beispiele des Saccharids gemäß den spezifischen Beispielen 1 und 2 oben sind die Strukturen, worin der Saccharidteil besteht aus Galα1-3Galα-, Galα1-3Galβ-, Galα1-3Galβ1-4Glcβ-, Galα1-3Galβ1-4GlcNAcβ-, Galα1-3Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glcβ- oder oligomeren Liganden, wie beispielsweise (Galα1-3Galα-)n-, (Galα1-3Galβ-)n-, (Galα1-3Galβ1-4Glcβ-)n-, (Galα1-3Galβ1-4GlcNAcβ-)n-, (Galα1-3Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glcβ-)n-, oder (Galα1-3Galα-spacer)n-, (Galα1-3Galβ-spacer)n-, (Galα1-3Galβ1-4Glcβ-spacer)n-, (Galα1-3Galβ1-4GlcNAcβ-spacer)n-, (Galα1-3Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glcβ-spacer)n-,
    worin n eine ganze Zahl größer als 1 ist. Wie oben für die anderen Saccharide erwähnt, können verschiedene Spacer im Zusammenhang mit den oben erwähnten Sacchariden verwendet werden. Nicht-limitierende Beispiele des Spacer wurden oben genannt, beispielsweise vom nicht-oligomeren, oligomeren und vom polymeren Typ. Diese Strukturen können interessant sein zur Verwendung in beispielsweise einer Säule oder einem Plasmafilter, z. B. vor und nach Xeno-Transplantation, um die sogenannten Xeno-Antikörper aus dem Patientenblut (Vollblutsäule) oder Plasma zu reduzieren.
  • Weitere Kohlenhydratstrukturen, die gegenüber anderen Antikörpern aktiv sind, beispielsweise Antikörper gegen Krebsantigene, z. B. Prostata-, Brust-, Magen- oder Hautkrebs, können verwendet werden, um ein erfindungsgemäßes Produkt zu bilden. Es kann beispielsweise von Interesse sein, um Antikörper aus Blut oder Plasma gegen das Antigen zu isolieren und nach der Elution vom Produkt für die Behandlung der entsprechenden Krebs-Krankheiten verwendet zu werden, oder um Reagenzien herzustellen, beispielsweise, um einen Überschuss an Antikörper-Derivaten aus Blut oder Plasma in der Immunotherapie von Krebs zu entfernen. Weitere Kohlenhydratstrukturen, die spezifisch für z. B. Toxine, Viren und/oder Bakterien sind, können ebenfalls verwendet werden, um ein erfindungsgemäßes Produkt zu bilden. Diese Produkte können beispielsweise verwendet werden, um und/oder Bakterien aus z. B. Vollblut oder Plasma oder anderen Materialien, z. B. Lebensmittel oder von Wasser aufzureinigen oder zu eliminieren.
  • Eine Kombination aus zwei oder mehreren verschiedenen Liganden (Saccharid-Spacer), die an die Matrix gebunden sind, können in dem erfindungsgemäßen Produkt verwendet werden. Die Saccharide können dann unterschiedlich sein, und/oder der Spacer kann unterschiedlich sein.
  • Das erfindungsgemäße Produkt erlaubt beispielsweise eine Kombination von hoher Flussrate (z. B. im Intervall 20–60 ml/min), minimalem Abfall im Druck über die Säule und einer guten Bindungskapazität auch von molekular größeren Proteinen, z. B. Antikörpern, wie IgG und IgM. Als nicht-limitierendes Beispiel kann eine Einfachpassage von mehr als einem Liter Blutgruppe B Plasma mit einer Flussrate von ca. 40 ml/min durch eine Säule mit ca. 3 μmol eines Blutgruppen A Trisaccharids pro ml Sepharose 4FF erwähnt werden, mit einem Gesamtproduktvolumen von 62 ml und einer mittleren Partikelgröße von 90 μm, welches praktisch alle Antikörper, die gegen die Blutgruppe A reaktiv sind, eliminiert. Ähnliche Ergebnisse wurden mit Blutgruppe B Produkt erreicht. Die Produkte wurden gemäß 1.a. und 2.b. wie oben aus A- und B-Trisaccharid-Spacer und NHS-aktivierter Sepharose® 4 Fast Flow hergestellt.
  • Eine oder mehrere Säulen können verwendet werden. Das Säulenvolumen wird gemäß dem Zweck ausgewählt und kann beispielsweise von einer Größe von beispielsweise 10 ml, 20 ml, 40 ml, 60 ml bis zu einer Größe von beispielsweise 500 ml oder höher sein, in Abhängigkeit vom Volumina, welche zu verarbeiten gewünscht sind. Das Säulenvolumen kann beispielsweise einen Wert zwischen den gegebenen Werten haben. Verschiedene Typen des Säulengehäuses mit verschiedenen Dimensionen können verwendet werden. Das erfindungsgemäße Produkt funktioniert, als nicht-limitierendes Beispiel, in dem Typ eines Säulengehäuses mit den Dimensionen, die für das Produkt ImmunoSorba® (welches ein Protein A als Liganden an die Matrix gebunden hat) verwendet wird, welche ein inneres Volumen zwischen den porösen Membranen von ca. 62 ml hat (dies erlaubt das Befüllen von 62 ml Material gemäß der Erfindung).
  • Wenn die erfindungsgemäßen Produkte für die Behandlung von Plasma verwendet werden, können im allgemeinen Membrane verwendet werden, welche eine niedrigere Porosität aufweisen und Matrixpartikel, welche eine niedrigere Partikelgröße aufweisen, als im Vergleich zu dem Fall, wenn das Produkt für die Behandlung von Vollblut angewandt wird. Daher kann beispielsweise im Falle einer Behandlung von Plasma eine Membran mit einer Porosität von beispielsweise 30 μm oder eine Membran mit einer Porosität im Intervall von 20 bis 40 μm verwendet werden und eine Partikelgröße der Matrix von beispielsweise 90 μm oder eine Matrix von beispielsweise einer Partikelgröße im Intervall 40 bis 200 μm kann verwendet werden. Wenn die erfindungsgemäßen Produkte für die Behandlung von Vollblut eingesetzt werden, können Membrane mit einer Porosität von beispielsweise 30 μm oder 70 μm oder eine Membran mit einer Porosität im Intervall von 20 bis 100 μm verwendet werden, und die Partikelgröße der Matrix kann beispielsweise 150 μm sein oder die Matrixpartikelgröße kann beispielsweise im Intervall 100 bis 250 μm sein. Die Porosität wird vom Fachmann ausgewählt und schränkt den Schutzumfang der Erfindung nicht ein.
  • Das Einfüllen des erfindungsgemäßen Produkts in die Säule kann unter Verwendung verschiedener Verfahren durchgeführt werden. Gemäß der Erfindung kann das Produkt entweder beispielsweise zuerst autoklaviert und anschließend aseptisch in die Säule gefüllt werden, oder das Produkt kann beispielsweise, als eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, zuerst in die Säule gefüllt werden und anschließend wird die Säule mit dem Produkt autoklaviert.
  • Nicht-limitierende Beispiele des Autoklavierens ist eine Behandlung in einem Autoklaven von beispielsweise des Gegendruckstyps, welches eine Behandlung unter mindestens 20 Minuten bei 121°C oder höher und mit, beispielsweise, Wasserdampf beinhaltet. Weitere Bedingungen können vom Fachmann gewählt werden aus dem, was geeignet ist, z. B. Sterilität und Stabilität des Produkts. Als ein Beispiel kann erwähnt werden, dass die Saccharid-Spacer-Matrix gemäß den Beispielen 1.a. und 2.b., die mittels Kuppeln der respektiven Liganden an NHS-aktivierte Sepharose 4FF erhalten wird, dieselben Eigenschaften nach dem Autoklavieren wie vor dem Autoklavieren betreffend die getesteten Parameter, wie die Eigenschaften zum Binden von Antikörpern und andere Eigenschaften, aufweist.
  • Die ganz oder teilweise mit dem erfindungsgemäßen Material gefüllte Säule kann beispielsweise in Materialien hergestellt werden, welche das Autoklavieren erlauben (biokompatible Plastikmaterialien, welche autoklaviert werden können, sind kommerziell erhältlich, z. B. Säulengehäuse und Verschlüssen, die aus bestimmtem Polycarbonat gemacht sind, Schläuche aus PVC oder Silikonmaterial und Ringe aus Silikon) und/oder beispielsweise das aseptische Packen des erfindungsgemäßen Materials erlauben. Säulengehäuse existieren auf dem Markt für die extrakorporale Blutbehandlung, z. B. Immunosorba. Dies erlaubt das aseptische Einfüllen, aber nicht das Autoklavieren.
  • Ein nicht-einschränkendes Beispiel eines autoklavierbaren Säulengehäuses ist ein Säulengehäuse, das aus autoklavierbaren Materialien gebaut ist. Andernfalls kann dasselbe prinzipielle Design wie bei auf dem Markt erhältlichen Säulengehäuse verwendet werden, mit zwei Verschlüssen, die beide mit beispielsweise identischen Gewinden ausgestattet sind, welche geschraubt werden, mit der Hilfe von den Gewinden, außerhalb und an beiden Enden eines Zylinder (gehäuses), welches mit passenden Gewinden an den beiden Enden des Zylinders (gehäuse) ausgestattet ist. Zwischen jedem Verschluss und dem Zylinder wird, bevor die Verschlüsse und der Zylinder zusammengeschraubt werden, eine poröse Membran platziert (d. h. zwei Membranen und Ringe für jede Säule), welches die Passage von Plasma oder Vollblut erlaubt, aber nicht die Passage des erfindungsgemäßen Materials. Jede Membran wird zwischen dem Verschluss und dem Zylinder mit, beispielsweise, einem Silikonring mit einer passenden Aussparung von ca. demselben oder demselben Durchmesser wie der Zylinder aufgebracht. Jeder Silikonring hat beispielsweise eine Aussparung, welche erlaubt, dass die runde Membran in die Aussparung in dem Silikonring eingepasst wird. Die Membran wird in den Silikonring aufgebracht und zwischen dem Verschluss und den Enden des Zylinders platziert, danach wird der Verschluss auf den Zylinder wie oben beschrieben aufgeschraubt. Der Silikonring mit der Membran wird dadurch zwischen dem Verschluss und den Zylinderenden eingeführt. Dieselbe Prozedur wird für das andere Ende des Zylinders ausgeführt. Jeder Verschluss hat ein zentral platziertes Loch mit einer Erhöhung, welche erlaubt, dass ein biokompatibles autoklavierbares Set von Schläuchen, die mit Anschlüssen beispielsweise des Luer-Typs zum Anschließen von weiteren Ausstattungsgegenständen, die in extrakorporaler Behandlung verwendet werden, ausgestattet sind, angeschlossen wird.
  • Anstelle des oben erwähnten Designs, in welchem die Verschlüsse und der Zylinder mit Gewinden verbunden sind, kann ein Klammer-Mechanismus beispielsweise, anstelle von verwendet werden, wo beispielsweise der Verschluss mit einer oder mehreren Klammern (beispielsweise in jedem der Verschlüsse gibt es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder mehrere getrennte Klammern, welche nebeneinander platziert sind mit einem definierten Zwischenraum) ausgestattet sind, und der Zylinder an seiner Außenseite eine oder mehrere vorstehende Kanten in einer Entfernung von beispielsweise jeweils 2, 3, 4, 5 oder 6 mm von oben und vom Boden des Zylinders platziert sind. Die Klammern können aus den Verschlussn hervorstehen und können beispielsweise homogen sein oder jede kann mit einer Aussparung ausgestattet sein, die eine größere Flexibilität ohne Brechen erlauben. Auf diese Weise kann der Silikonring mit der Membran gemäß wie oben zwischen den Verschluss und den entsprechenden Zylinderenden platziert werden und der Verschluss wird danach auf den Zylinder gepresst, woraufhin die Klammern unter die hervorstehenden Kan ten Ecken des Zylinders gepresst werden und dort bleiben und der Silikonring mit der porösen Membran auf diese Weise zwischen dem Verschluss und den Zylinder versiegelt ist.
  • Um das so aufgebaute Säulengehäuse mit erfindungsgemäßem Material zu füllen, kann der Zylinderteil mit einer runden Öffnung mit einem hervorstehenden Teil ausgestattet werden, welcher Gewinde aufweist, auf der äußeren Seite des Zylinders, um einen Anschluss eines Schlauches zu erlauben, der zum Befüllen des Materials verwendet wird. Nach dem Füllen des Materials in das Säulengehäuse wird ein biokompatibler Stopfen mit Gewinden, welche den Gewinden des hervorstehenden Teils des Zylinders entsprechen, aufgeschraubt. In der Mitte des Stopfens ist ein hervorstehender Hahn, welcher in das runde Loch des Zylinders passt und welcher eine Länge hat, welche mit der Höhe des hervorstehenden Teiles korrespondiert. Auf diese Weise wird eine fast ebene Oberfläche innerhalb des Zylinders an der runden Öffnung erhalten.
  • Um die mit dem erfindungsgemäßen Material gefüllte Säule und mit einem Satz an Schläuchen verknüpfte Säule zu autoklavieren, kann ein äußerer Ring aus beispielsweise einem PVC-Material und mit einem inneren Durchmesser, welcher mit dem äußeren Durchmesser des Gewindes jedes Verschlusses korrespondiert, um (die Gewinde von) jeden Verschluss vor dem Autoklavieren angebracht werden. Dies kann getan werden, um die Deformation der Gewinde während des Autoklavierungsverfahrens zu minimieren. Dieses Prinzip wurde erfolgreich angewandt beim Autoklavieren einer Säule, die mit dem Material, wie gemäß oben, befüllt wurde.
  • Alle erwähnten Bauteile des Säulengehäuses in einem bevorzugten Beispiel gemäß der Erfindung mit einem autoklavierbaren Säulengehäuse sind autoklavierbar und biokompatibel. Verschluss, Membran, Zylinder, Stopfen und Schläuche mit Luer-Verknüpfung können aus biokompatiblem Plastikmaterial gemacht sein.
  • Säulengehäuse, ganz oder teilweise mit dem erfindungsgemäßen Material befüllt und mit dem oben erwähnten geschlossenen Schlauchsatz und Stopfen können autoklaviert werden. Dies erleichtert erfindungsgemäß das Erreichen einer Sterilität der erfindungsgemäßen Produkte. Mit früheren Methoden wurde steriles (aseptisches) Einfüllen ausgeführt, welches schwierig zu erreichen war.

Claims (24)

  1. Eine Säule zur Behandlung von Vollblut oder Blutplasma, welche autoklavierbar ist und umfasst ein Säulengehäuse mit einem Einlass und einem Auslass für die Passage des Vollbluts oder Blutplasmas durch die Säule, wobei das Säulengehäuse ein vernetztes Matrixmaterial enthält, an welches mindestens ein biologisch aktives Saccharid mittels mindestens einem Spacer kovalent gebunden ist, worin das biologisch aktive Saccharid ein Blutgruppe-bestimmender Faktor A oder ein Blutgruppe-bestimmender Faktor B ist und worin der Spacer -O(CH2)nPhNH-CO-(CH2)mNH- oder -O(CH2)nPhNH-CO-(CH2)mNH-CH2-CH(OH)-CH2- ist, worin n 0 bis 4 ist und m 1 bis 7 ist, oder -O(CH2)nNH-, worin n 1 bis 7 ist, oder worin dieser Spacer ein Peptid mit der Formel Gly-(Glu-Gly)n-Glu ist, worin n 1 bis 20 ist, oder ein Protein oder ein Polysaccharid, die an das biologisch aktive Saccharid mittels eines O-glycosidisch gebundenen -O(CH2)2PhNH- oder -O(CH2)nNH- gebunden sind, worin n 1 bis 7 ist, und worin der Spacer an die Matrix mittels -O- gebunden ist, und worin das Säulengehäuse ein oberes Ende und ein unteres Ende aufweist, einen Verschluss, der an das obere Ende des Säulengehäuses angebracht ist und einen Verschluss, der an dem unteren Ende des Säulengehäuses angebracht ist, wobei jeder Verschluss mit einem zentral platzierten Loch ausgestattet ist mit einer Erhöhung, welche erlaubt, ein biokompatibles und autoklavierbares Set von Schläuchen, das mit Anschlüssen für das Anschließen weiterer Ausrüstungsgegenstände, die in extrakorporaler Behandlung verwendet werden, ausgestattet ist, anzuschließen, eine poröse Membran, die die Passage des Blutplasmas oder Vollblut erlaubt, aber nicht die Passage des vernetzten Matrixmaterials und welche mit einem Ring zwischen den Enden des Säulengehäuses und jedem Verschluss aufgebracht ist, worin die Verschlüsse an dem oberen und unteren Ende des Säulengehäuses so angebracht sind, dass entweder (a) jeder Verschluss und das obere und untere Ende des Säulengehäuses mit passenden Gewinden ausgestattet sind, worin die Verschlüsse auf das Säulengehäuse an der Außenseite und an dem oberen und unteren Ende davon geschraubt worden sind, oder dass (b) jeder Verschluss mit einer oder mehreren Klammern ausgestattet ist, die aus dem Verschluss hervorstehen, und das obere Ende und das untere Ende des Säulengehäuses auf seiner Außenseite mit einer oder mehreren hervorstehenden Kanten ausgestattet ist, die jeweils in einer Entfernung vom oberen und unteren Ende plaziert werden, die erlaubt, dass die Verschlüsse auf das Säulengehäuse gepresst werden, worin die Klammern auf jedem Verschluss in die vorstehenden Kanten der oberen und unteren Enden eingerastet sind.
  2. Die Säule gemäß Anspruch 1, worin das vernetzte Matrix-Material ein Polymer, Plastik oder ein Polysaccharid, bevorzugt Agarose, ist.
  3. Die Säule gemäß Ansprach 1, worin der Blutgruppe-bestimmende Faktor A GalNAcα1-3(Fucα1-2)Galβ- und der Blutgruppe-bestimmende Faktor B Galα1-3(Fucα1-2)Galβ- ist, jeweils zur extrakorporalen Entfernung von Antikörpern der Blutgruppe A oder Antikörpern der Blutgruppe B aus Vollblut oder Blutplasma.
  4. Die Säule gemäß Anspruch 1 oder 2, worin der Blutgruppe-bestimmende Faktor A ein Blutgruppe A bestimmender Faktor des Typs 1, 2, 3 oder 4 ist und der Blutgruppe-bestimmende Faktor B ein Blutgruppe B bestimmender Faktor des Typs 1, 2, 3 oder 4 ist, jeweils zur extrakorporalen Entfernung der Blutgruppe A oder Blutgruppe B aus Vollblut oder Blutplasma.
  5. Die Säule gemäß Anspruch 1, worin jede Membran zwischen den Verschlüssen und den Enden des Säulengehäuses mit einem Siliconring montiert ist.
  6. Die Säule gemäß Ansprüchen 1 oder 5, worin ein äußerer Ring, der mit einem inneren Durchmesser ausgestattet ist, der mit dem äußeren Durchmesser des Gewindes jedes Verschlusses korrespondiert, um jeden Verschluss herum befestigt ist für den Fall, dass die Verschlüsse mit Gewinden ausgestattet sind.
  7. Die Säule gemäß einem der Ansprüche 1, 5 oder 6, worin das Säulengehäuse mit einer runden Öffnung für das Füllen des Säulengehäuses mit dem vernetzten Matrix-Material, an welches mindestens ein biologisch aktives Saccharid mittels mindestens einem Spacer kovalent gebunden ist, ausgestattet ist.
  8. Die Säule gemäß einem der Ansprüche 1 und 5 bis 6, worin alle ihre Bestandteile aus biokompatiblen Materialien gemacht sind.
  9. Die Säule gemäß einem der Ansprüche 1 und 5 bis 8, worin jede Membran in dem Falle einer Behandlung von Blutplasma eine Porosität von 20–40 μm aufweist und jede Matrix eine Partikelgröße von 40–200 μm aufweist.
  10. Die Säule gemäß einem der Ansprüche 1 und 5 bis 9, worin jede Membran in dem Falle der Behandlung von Vollblut eine Porosität von 20–100 μm aufweist und jede Matrix eine Partikelgröße von 100–250 μm aufweist.
  11. Die Säule gemäß einem der Ansprüche 1 und 5 bis 10, worin das Säulengehäuse ein inneres Volumen von 10 ml bis 500 ml hat.
  12. Die Säule gemäß einem der Ansprüche 1 und 5 bis 11, worin jeder Verschluss mit einem Schlauch mit einem Anschluss des Luer-Typs zum Anschließen weiterer Ausrüstung, die in extrakorporaler Behandlung verwendet wird, ausgestattet ist.
  13. Die Säule gemäß Anspruch 6, worin der äußere Ring, der um die Verschlüsse am oberen und unteren Ende montiert ist, aus einem PVC-Material gemacht ist.
  14. Die Säule gemäß Ansprüchen 1 und 5 bis 13, worin das Säulengehäuse und die Verschlüsse aus einem biokompatiblen Polycarbonat und die Schläuche aus PVC oder einem Silikon-Material gemacht sind.
  15. Die Säule gemäß Ansprüchen 1 und 5 bis 14, worin sie autoklaviert wurde.
  16. Die Säule gemäß Anspruch 15, worin sie unter Verwendung von Wasserdampf für mindestens 20 Minuten und bei einer Temperatur von mindestens 121°C autoklaviert wurde.
  17. Die Säule gemäß Anspruch 15, worin sie ganz oder teilweise gefüllt ist und ausgestattet ist mit einem geschlossenen Schlauchset und einem Verschlussstopfen.
  18. Die Säule gemäß Anspruch 1, worin das Protein Serumalbumin ist.
  19. Die Säule gemäß Anspruch 1, worin das Polysaccharid Dextran ist.
  20. Ein Verfahren zum Befüllen der Säule gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, umfassend das Verbinden des Säulengehäuses mit einem Schlauch an einer runden Öffnung mit einem hervorstehenden Teil mit Gewinden an der äußeren Seite der Säule des Säulengehäuses, Befüllen des vernetzten Materials mit mindestens einem biologisch aktiven Saccharid, das mit mindestens einem Spacer verbunden ist, in das Säulengehäuse durch diese Öffnung und Montieren eines biokompatiblen Verschlussstopfens mit Gewinden in diese Öffnung, wobei die Gewinde mit den Gewinden des hervorstehenden Teils des Säulengehäuses um die Öffnung harmonieren und der einen hervorstehenden Hahn in der Mitte des Verschlussstopfens aufweist, welcher in das runde Loch der Säule passt.
  21. Ein Produkt, dargestellt durch die Struktur: Saccharid-Spacer-O-Matrix, worin mindestens ein Saccharid kovalent an die Matrix mittels mindestens einem Spacer gebunden ist und worin das Saccharid biologisch aktiv ist und ein Blutgruppe-bestimmender Faktor A oder ein Blutgruppe-bestimmender Faktor B ist; worin die Matrix ein Plastik oder vernetzte Agarose ist und worin der Spacer -O(CH2)nPhNH-CO-(CH2)mNH- und -O(CH2)nPhNH-CO-(CH2)mNH-CH2-CH(OH)-CH2- ist, worin n 0–4 und m 1–7 ist.
  22. Verfahren für das extrakorporale Entfernen von Antikörpern der Blutgruppe A und Blutgruppe B aus Vollblut oder Blutplasma, worin das Vollblut oder Blutplasma dazu gebracht wird, durch eine Säule gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zu passieren.
  23. Verwendung einer Säule gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19 zur extrakorporalen Entfernung von Antikörpern der Blutgruppe A und Blutgruppe B aus Vollblut oder Blutplasma.
  24. Verwendung eines Produkts gemäß Anspruch 21 in einer Säule gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19 zur extrakorporalen Entfernung von Antikörpern der Blutgruppe A und Blutgruppe B aus Vollblut oder Blutplasma.
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