ES2304378T3 - Soportes oligosacaridos para por ejemplo retirar anticuerpos de la sangre. - Google Patents

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Abstract

Una columna para tratamiento de sangre entera o plasma sanguíneo, que es susceptible de tratamiento en autoclave y comprende un alojamiento de columna, que tiene una entrada y una salida para paso a través de la columna de sangre entera o plasma sanguíneo, conteniendo dicho alojamiento de columna un material Matriz reticulado al cual está unido covalentemente al menos un sacárido biológicamente activo por al menos un espaciador, en donde el sacárido biológicamente activo es un determinante del grupo sanguíneo A o un determinante del grupo sanguíneo B, y en donde el espaciador es -O(CH2)nPhNH-CO-(CH2)mNH- u -O(CH2)nPhNH-CO-(CH2)mNH-CH2-CH(OH)-CH2-, en donde n es 0-4 y m es 1-7, u -O(CH 2) nNH-, en donde n es 1-7, o en donde dicho espaciador es un péptido que tiene la fórmula Gly-(Glu-Gly) n-Glu, en donde n es 1-20, o una proteína o un polisacárido, unido al sacárido biológicamente activo por un -O(CH2)2PhNH- u -O(CH2)nNH- unido glicosídicamente a O, en donde n es 1-7, y en donde dicho espaciador está unido a dicha Matriz por -O-, y dicho alojamiento de columna tiene un extremo superior y un extremo inferior, un cierre unido al extremo superior de dicho alojamiento de columna y un cierre unido al extremo inferior de dicho alojamiento de columna, en donde cada cierre está provisto de un orificio dispuesto centralmente con una elevación que permite la conexión de una serie biocompatible y susceptible de tratamiento en autoclave de tubos equipados con conexiones para conexión de otro equipo utilizado en tratamiento extracorpóreo, una membrana porosa, que permite el paso de plasma sanguíneo o sangre entera, pero no el paso de dicho material Matriz reticulado, y montada con un anillo entre dichos extremos del alojamiento de la columna y cada cierre, en donde los cierres están unidos al extremo superior y al extremo inferior, respectivamente, del alojamiento de columna de tal manera que o bien a) cada cierre y el extremo superior y el extremo inferior del alojamiento de la columna están equipados con roscas coincidentes, en donde dichos cierres se han atornillado al alojamiento de la columna en el exterior y en el extremo superior y el extremo inferior de la misma, o bien b) cada cierre está provisto de uno o más clips que sobresalen del cierre, y el extremo superior y el extremo inferior del alojamiento de la columna está provisto en su lado exterior de uno o más bordes que sobresalen a una distancia del extremo superior y del extremo inferior, respectivamente, permitiendo que los cierres se presionen en dicho alojamiento de la columna, en donde dichos clips en cada cierre se han ajustado con los bordes que sobresalen en dicho extremo superior y dicho extremo inferior, respectivamente.

Description

Soporte oligosacáridos para por ejemplo retirar anticuerpos de la sangre.
La presente invención se refiere a una columna para el tratamiento de sangre entera o plasma sanguíneo, a un método para llenar dicha columna, a un método para retirada extracorpórea de anticuerpos del grupo sanguíneo A y del grupo sanguíneo B a partir de sangre entera o plasma sanguíneo, a la utilización de dicha columna para dicha retirada extracorpórea, a un producto sacárido-espaciador-O-Matriz y al uso del mismo en dicha columna durante dicho método de retirada extracorpórea.
En un aspecto, la presente invención se refiere a una columna para el tratamiento de sangre entera o plasma sanguíneo, teniendo dicha columna las características descritas en la reivindicación independiente 1.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para llenar dicha columna, comprendiendo dicho método los pasos descritos en la reivindicación independiente 20.
En otro aspecto adicional, la presente invención se refiere a un producto representado por la estructura: sacárido-espaciador-O-Matriz, donde dicho producto tiene las características descritas en la reivindicación independiente 21.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para retirada extracorpórea de anticuerpos del grupo sanguíneo A y del grupo sanguíneo B a partir de sangre entera o plasma sanguíneo, en donde dicha sangre entera o dicho plasma sanguíneo se hace pasar a través de dicha columna.
En otro aspecto adicional más, la presente invención se refiere al uso de dicha columna para retirada extracorpórea de anticuerpos del grupo sanguíneo A y del grupo sanguíneo B, a partir de sangre entera o plasma sanguíneo.
En otro aspecto adicional más, la presente invención se refiere al uso de dicho producto en dicha columna para la retirada extracorpórea de anticuerpos del grupo sanguíneo A y del grupo sanguíneo B a partir de sangre entera o plasma sanguíneo.
Características adicionales de los diferentes aspectos se deducen de las reivindicaciones subordinadas subsiguientes.
Se describe a continuación un material que contiene una denominada Matriz a la cual se ha unido un sacárido por un espaciador.
La parte activa del material de acuerdo con la invención contiene al menos una parte de sacárido que se ha unido por un espaciador a una Matriz conforme a:
Sacárido-espaciador-Matriz
La Matriz está constituida por lo general por un polímero, plástico, o un polisacárido, y puede unirse a un gran número de unidades sacárido-espaciador.
El sacárido simboliza un sacárido que tiene una afinidad biológica o de otro tipo para otra molécula, proteína, virus o célula. El sacárido puede estar constituido por una glicoproteína, una neoglicoproteína, un glicopéptido o un aminoácido glicosilado, un glicolípido, o una parte, un fragmento o una variante modificada del mismo, u otro di- o trisacárido biológicamente activo o sustancia oligosacárida superior.
Se dan a continuación unos cuantos ejemplos no limitantes de sacáridos biológicamente activos, espaciador y Matriz, que pueden utilizarse de acuerdo con la invención.
La parte activa del material está constituida, como ejemplo no limitante, por ejemplo por cualquiera de:
1. Grupo sanguíneo A-O(CH_{2})_{n}PhNH-CO-(CH_{2})_{m}NH-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-O-Matriz
o:
2. Grupo sanguíneo B-O(CH_{2})_{n}PhNH-CO-(CH_{2})_{m}NH-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-O-Matriz
donde Matriz denota v.g. un plástico o un polisacárido, por ejemplo agarosa reticulada, específicamente del tipo Sepharosa® Fast Flow, donde -O(CH_{2})_{n}Ph- NH-CO-(CH_{2})_{m}NH-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}- es el espaciador, de acuerdo con la invención, que separa el sacárido, en los ejemplos anteriores el determinante del grupo sanguíneo A- y B-, respectivamente, de la Matriz,
donde m y n, respectivamente, son números enteros, n es por ejemplo uno de 0, 1, 2, 3, ó 4, y m es por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, y donde el enlace entre -O- y Matriz está formado entre -O- y por ejemplo un átomo de carbono en la Matriz.
Sacárido-espaciador, por ejemplo grupo sanguíneo A-O(CH_{2})_{n}PhNH-CO-(CH_{2})_{m}NH- y grupo sanguíneo B-O(CH_{2})_{n}PhNH-CO-(CH_{2})_{m}NH-, respectivamente, se denomina más adelante (el) ligando. La Matriz tiene un gran número de moléculas de ligando enlazadas. Ejemplos de la cantidad de ligando unida son 0,01, 0,1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 mmol por litro de Matriz, o una cantidad de mmoles que está comprendida entre dos de los valores indicados anteriormente por litro de Matriz. Por litro de Matriz significa en este caso el volumen ocupado por el producto Matriz listo para ser utilizado.
De acuerdo con la invención puede utilizarse una combinación de dos o más sacáridos diferentes, v.g., como un ejemplo no limitante, una combinación de grupo sanguíneo A-O-(CH_{2})_{n}PhNH-CO-(CH_{2})_{m}NH-, y grupo sanguíneo B-O(CH_{2})_{n}PhNH-CO-(CH_{2})_{m}NH-, donde ambos ligandos están unidos en este ejemplo a la Matriz.
Un ejemplo no limitante de una variante preferida del producto 1 anterior es:
1.a. GaINAc\alpha1-3(Fuc\alpha1-2)Gal\beta-O(CH_{2})_{2}PhNH-CO-(CH_{2})_{5}NH-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-O-Matriz
Este tipo de producto puede prepararse por reacción entre por ejemplo GalNAc\alpha1-3(Fuc\alpha1-2)Gal\beta-O(CH_{2})_{2}PhNH_{2} y por ejemplo Sepharosa® 4FF activada por NHS, donde la última está disponible comercialmente, o agarosa reticulada u otra Matriz con propiedades correspondientes. Las condiciones de reacción son seleccionadas por el experto y no limitan el alcance de la invención. Otros ejemplos son, v.g., un producto que contiene un oligosacárido superior unido del mismo modo que el trisacárido A en el ejemplo anterior, que contiene el determinante A en posición terminal, por ejemplo determinante A de tipo 1, 2, 3 ó 4. El derivado de trisacárido GalNAc\alpha1-3(Fuc\alpha1-2)Gal\beta-O(CH_{2})_{2}PhNH_{2} y otros derivados de sacáridos mencionados en esta solicitud pueden producirse con métodos químicos y/o bioquímicos diferentes, y esto no limita el alcance de la invención.
Ejemplos adicionales de producto 1 es un producto en el cual una combinación de 1.a. y una o más de las variantes del grupo sanguíneo A mencionadas, están unidas por el mismo tipo de espaciador que se muestra arriba a la Matriz, o por un tipo de espaciador diferente.
Un ejemplo no limitante de una variante preferida del producto 2 anterior es:
2.b. Gal\alpha1-3 (Fuc\alpha1-2)Gal\beta-O(CH_{2})_{2}PhNH-CO-(CH_{2})_{5}NH-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-O-Matriz
Este tipo de producto puede prepararse por reacción, por ejemplo, entre Gal\alpha1-3(Fuc\alpha1-2)Gal\beta-O(CH_{2})_{2}PhNH_{2} y por ejemplo Sepharosa® 4FF activada por NHS, donde la última está disponible comercialmente. Las condiciones de reacción son seleccionadas por el experto y no limitan el alcance de la invención. Otros ejemplos son v.g. un producto que contiene un oligosacárido superior unido del mismo modo, que contiene el determinante B en posición terminal, por ejemplo determinante B de tipo 1, 2, 3 ó 4. Ejemplos adicionales de producto 2 son un Material en el cual una combinación de 2.b. y una o más de las variantes del grupo sanguíneo B mencionadas están unidas por el mismo tipo de espaciador citado anteriormente a la Matriz, o por un tipo de espaciador diferente.
En lugar del grupo -O(CH_{2})_{2}PhNH- en las fórmulas anteriores, puede utilizarse otro Espaciador o parte de espaciador adecuado, como por ejemplo -O(CH_{2})_{n}NH- o por ejemplo N(Ac)-(CH_{2})_{n}NH- (Ac = grupo acetilo; n es un número entero, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7 o superior), u otro compuesto alifático, u otro compuesto aromático.
El sacárido, por ejemplo el determinante del grupo sanguíneo A o B, puede estar unido también, directa o indirectamente, a una sustancia oligómera que actúa como Espaciador, o parte de Espaciador, como por ejemplo un mono-, di-, u oligosacárido superior o polisacárido, un péptido, por ejemplo un péptido constituido por residuos glicina y ácido glutámico unidos a amidas, por ejemplo Gly-(Glu-Gly)n-Glu, donde n es un número entero entre por ejemplo 1 y 20. De esta manera, el Sacárido-espaciador está constituido por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10 o más unidades de sacárido unidas a cada sustancia oligómera o péptido.
El enlace entre el sacárido y el péptido puede estar formado por ejemplo por un grupo -O(CH_{2})_{2}PhNH- unido por enlace O-glicosídico (véanse por ejemplo las fórmulas 2.a. y 2.b. anteriores) o, por ejemplo, por -O(CH_{2})_{n}NH- unido por enlace O-glicosídico (donde n es un número entero, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o superior), donde NH- está unido por un enlace amídico (NH-CO) al grupo carboxilo de la cadena lateral de los residuos Glu- en el péptido. -O en -O(CH_{2})_{2}PhNH- y en -O(CH_{2})_{n}NH-, respectivamente, se une luego glicosídicamente al sacárido.
El péptido puede haberse acoplado primeramente a la Matriz, por ejemplo Sepharosa® 4FF activada por NHS por un grupo \alpha-amino del péptido, y después de ello, el sacárido puede unirse al péptido por -O(CH_{2})_{2}PhNH-, o por ejemplo -O(CH_{2})_{n}NH-, al grupo carboxilo en los residuos Glu- del péptido. Este enlace entre sacárido y los residuos Glu- puede realizarse por ejemplo por acoplamiento mediado por carbodiimida (por ejemplo EDC-), o por ejemplo por acoplamiento mediado por succinimida. El sacárido-espaciador puede añadirse con esto a la mezcla de reacción, por ejemplo en un exceso molar deseado en relación con la cantidad de moles de péptido, v.g. en un exceso molar de 2, 3, 4, 5, 6, 7,. 8, 9 ó 10 veces o más. Estas y otras condiciones de la reacción son seleccionadas por el experto y no limitan el alcance de la invención. Ejemplos no limitantes de la cantidad de Sacárido unida de esta manera son, 0,01, 0,1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 mmoles de ligando por litro de Matriz. Por litro de Matriz significa en este caso el volumen ocupado por el producto Matriz listo para ser utilizado.
Otro ejemplo de péptido es como el mencionado anteriormente, pero conteniendo al menos un residuo Lisina, donde el grupo \varepsilon-amino en el residuo lisina del péptido se utiliza para acoplamiento covalente a la Matriz, por ejemplo Sepharosa® 4FF activada por NHS, con acoplamiento subsiguiente de, por ejemplo, Sacárido-O(CH_{2})_{2}PhNH-, o por ejemplo de Sacárido-O(CH_{2})_{n}NH-, al péptido acoplado de acuerdo con lo que se ha descrito anteriormente. Otros enlaces pueden utilizarse de acuerdo con la invención.
Una ventaja de la utilización de ligandos oligómeros, como los ejemplos arriba mencionados de ligandos sacárido-péptido, es que puede conseguirse en muchos casos una unión más fuerte que la que se desea para ser separada por el producto, por ejemplo de anticuerpos hacia el determinante del grupo sanguíneo o de otras proteínas, virus o células, y que con ello puede obtenerse un producto más eficiente en comparación con un ligando no oligómero.
Como ejemplo no limitante de una variante preferida de Material de acuerdo con la invención y como un ejemplo no limitante de su producción puede mencionarse el acoplamiento de aprox. 3, 1,5 y 1 \mumol, respectivamente, del péptido
Ac-Lys-(\varepsilon-amino)-Gly-Glu-Gly-Glu-Gly-Glu-Gly-Glu-Gly-Glu-Gly-Glu-Gly-amida a través de su grupo \varepsilon-amino, a 2 ml de Sepharosa® 4FF activada por NHS, de Pharmacia-Biotech, a pH 7,5 (tampón de fosfato de sodio 0,2M + NaCl 0,5M) en menos de 4 horas a la temperatura ambiente, seguido por Tris-HCl 0,3M, de pH 8, a la temperatura ambiente, durante una noche. El gel se lava con tampón Tris y MES 0,1M, pH 4,7, que dan Péptido-Sepharosa® 4FF.Sacárido-espaciador, como por ejemplo Gal\alpha1-3Gal\alpha-OPhNH_{2} aprox. 25 micromoles, disuelto en tampón MES 0,1M, pH 4,7, se añadió a una solución de 48 mg de EDC ((1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida)), a lo que se añadieron 2 ml de Péptido-Sepharosa® 4FF, la mezcla se incubó durante 4 h a la temperatura ambiente, después de lo cual se lavó con Tris-HCl, pH 8, acetato 0,1M y tampón de fosfato de sodio 0,1M, respectivamente. Los geles se ensayaron respecto a la unión de anticuerpos, en el ejemplo de anticuerpo anti-Gal\alpha1-3Gal y demostraron una mejor unión de los anticuerpos IgM en comparación con la misma cantidad de Sacárido-espaciador-Sepharosa® 4FF, obtenido por acoplamiento de la cantidad correspondiente de Gal\alpha1-3Gal\alpha-OPhNH-, pero sin péptido, directamente a Sepharosa® 4FF activada por NHS. Otros derivados de sacáridos distintos de Gal\alpha1-3Gal\alpha- o PHNH_{2} pueden utilizarse de acuerdo con la invención, tales como por ejemplo
GaINAc\alpha1-3(Fuc\alpha1-2)Gal\beta-O(CH_{2})_{2}PhNH2 \hskip0.5cm o \hskip0.5cm Gal\alpha1-3(Fuc\alpha1-2)Gal\beta-O(CH_{2})_{2}PhNH2.
El conjugado sacárido-péptido puede prepararse por ejemplo primeramente utilizando, por ejemplo, el derivado de \varepsilon-BOC (BOC = grupo terc-butiloxicarbonilo, situado en el grupo \varepsilon-amino del residuo lisina) de, por ejemplo, el péptido en el ejemplo arriba mencionado. El conjugado Sacárido-espaciador-péptido se forma luego primeramente, por ejemplo, por reacción mediada por EDC entre los grupos amino del sacárido-espaciador y los grupos carboxilo del péptido, pudiendo purificarse el conjugado resultante, por ejemplo, por cromatografía con Sephadex, y pudiendo eliminarse el grupo BOC mediante por ejemplo reacción con ácido trifluoroacético de acuerdo con condiciones estándar de la química de péptidos, pudiendo acoplarse luego el conjugado por ejemplo de la misma manera que se ha descrito arriba por el grupo \varepsilon-amino del residuo lisina a la Matriz, por ejemplo Sepharosa 4FF activada por NHS.
Como otro ejemplo no limitante de péptido puede mencionarse un péptido constituido por unidades Gly y Lys unidas a amida, por ejemplo Gly-(Lys-Gly)n-Gly, donde n es un número entero entre por ejemplo 1 y 20. En este caso, el péptido puede unirse por ejemplo al sacárido por grupos amino en el péptido, formándose un enlace N-glicosídico entre el extremo reductor del Sacárido y el grupo \varepsilon-amino en el o los residuos Lisina, y el Sacárido-péptido puede acoplarse a la Matriz por ejemplo por el o los grupos amino restantes en el péptido a, por ejemplo, Sepharosa® activada por NHS como se ha descrito arriba, o por ejemplo por el grupo COO terminal en el péptido y los grupos amino en la Matriz que contiene grupo(s) amino, por ejemplo aminohexil-Sepharosa® (por ejemplo por acoplamiento con carbodiimida o succinimida de acuerdo con los ejemplos dados anteriormente). El enlace N-glicosídico puede estabilizarse por acetilación en condiciones estándar, por ejemplo antes de acoplamiento a la Matriz, v.g. Sepharosa® 4FF activada por NHS. Del mismo modo que anteriormente para el péptido Gly-Glu, puede utilizarse también un espaciador alifático o aromático para unir el Sacárido a los residuos Lisina del péptido, pero en este caso se trata, por ejemplo, de grupos del tipo -O(CH_{2})_{2}PhCOO-, o por ejemplo -O(CH_{2})_{n}COO-, unidos por enlace glicosídico, utilizados para acoplamiento mediado por carbodiimida o succinimida entre el Sacárido y los residuos Lisina del péptido.
El acoplamiento al péptido puede realizarse también acoplando primeramente la parte de Sacárido al aminoácido y formando después de ello los enlaces peptídicos.
Ejemplos ulteriores de Ligando de acuerdo con la invención, consisten en utilizar una proteína o un polisacárido como Espaciador, o parte del Espaciador, entre Sacárido y Matriz. En este caso se utiliza por ejemplo una proteína, tal como seroalbúmina, o un polisacárido, tal como dextrano,. El Sacárido puede acoplarse luego primeramente a la proteína, o al polisacárido, el cual se acopla luego a la Matriz. El mismo tipo de química que se ha ilustrado arriba puede utilizarse, como ejemplos no limitantes, para realizar los enlaces entre Sacárido, proteína, o polisacárido, y Matriz. Esto no limita el alcance de la invención, y las condiciones son seleccionadas por el experto.
Para utilizar un péptido, proteína o polisacárido de acuerdo con lo que se ha ilustrado arriba, puede en algunos casos ser una ventaja aumentar la capacidad del material para unirse a la proteína, y aumentar con ello la eficiencia del producto de acuerdo con la invención.
Como otro ejemplo de Matriz pueden mencionarse los filtros que se utilizan para separación de plasma. Éstos pueden modificarse químicamente con técnica estándar y utilizarse para acoplamiento de ligando oligómero o de ligando no oligómero mencionado en esta descripción. De esta manera se consigue un producto que puede utilizarse para separación específica de proteínas en conexión con la separación de plasma sanguíneo, por ejemplo anticuerpos dirigidos hacia Gal\alpha1-3Gal y otros denominados xeno-antígenos en conexión con xenotrasplantes.
En una variante de la invención, el producto contiene adicionalmente una estructura Tris de acuerdo con el ejemplo no limitante siguiente:
(HOCH_{2})_{3}C-NH-CO-(CH_{2})_{5}NH-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-O-Matriz
donde (HOCCH_{2})_{3}C-NH- es un denominado grupo Tris. Este producto puede prepararse por reacción entre Tris-HCl y por ejemplo Sepharosa® 4FF activada por NHS, en cuyo caso la Matriz mencionada anteriormente es Sepharosa4FF.
En la preparación del producto de acuerdo con la invención puede utilizarse por ejemplo una Matriz activada disponible comercialmente, por ejemplo la denominada Sepharosa® 4Fast Flow activada por NHS (NHS es una abreviatura de N-hidroxisuccinimida; esta variante de agarosa está relativamente hiperreticulada y disponible comercialmente), que está presente en la forma de partículas prácticamente esféricas. El tamaño de partícula se selecciona, por ejemplo, dentro del intervalo de 45-165 \mum. Esta Matriz activada puede utilizarse para unión covalente de, por ejemplo, grupo sanguíneo A-O(CH_{2})_{n}PhNH_{2}-, para dar el producto 1.a. mencionado anteriormente, y de grupo sanguíneo B-O(CH_{2})_{n}PhNH_{2}, que dan el producto 2.b. mencionado anteriormente, respectivamente, a, como ejemplo no limitante y típico, pH 7,5 o pH 8,0, en tampón, por ejemplo fosfato de sodio 0,1M como ejemplo no limitante, en menos de por ejemplo 1 ó 2 horas o durante 20 horas, y en el ejemplo a la temperatura ambiente. El material se lava por ejemplo sobre un filtro de vidrio o en otras condiciones, por ejemplo, condiciones estériles, v.g. con tampón, y se trata subsiguientemente con, por ejemplo, tampón Tris-HCl para reaccionar con cualesquiera grupos reactivos remanentes. El experto selecciona las condiciones para las reacciones y esto no limita el alcance de la invención. Véase también el ejemplo dado anteriormente en conexión con la preparación de Gal\alpha1-3Gal-péptido-Sepharosa® 4FF.
En la preparación del producto de acuerdo con la invención puede, como otro ejemplo, utilizarse la denominada Sepharosa® 4 Fast Flow activada por epoxi, a la que se une covalentemente, por ejemplo grupo sanguíneo A-O(CH_{2})_{n}
PhNH-CO-(CH_{2})_{m}NH-, o a la que se une covalentemente grupo sanguíneo B-O(CH_{2})_{n}PhNH-CO-(CH_{2})_{m}NH-,
donde n y m se especifican anteriormente como lo son el grupo sanguíneo A y el grupo sanguíneo B, respectivamente.
Como se ha mencionado arriba, una combinación de ligandos puede unirse también covalentemente a la Matriz.
Los productos pueden utilizarse, por ejemplo, para retirada extracorpórea de anticuerpos del grupo sanguíneo A y del grupo sanguíneo B, respectivamente, v.g. para purificación de la sangre, o por ejemplo, antes de un trasplante, por ejemplo a través de la barrera de grupo sanguíneo. El producto puede utilizarse en general para tipos diferentes de trasplante como una parte del tratamiento del receptor antes y durante, y eventualmente después del trasplante. Esto puede resolver el problema de incompatibilidad de grupos sanguíneos entre donante y receptor. Para este propósito, el producto puede llenarse en un alojamiento columna con entrada y salida para paso a través de la columna de, por ejemplo, plasma sanguíneo, o sangre entera, del paciente que debe ser transplantado o que es está sometiendo a un procedimiento de trasplante. Por tanto, el uso del producto no está limitado a, por ejemplo, trasplantes de grupos sanguíneos incompatibles, sino que puede utilizarse también, por ejemplo, para trasplante de grupos sanguíneos compatibles, a fin de minimizar los problemas relacionados con el donante y el receptor del mismo grupo sanguíneo, pero de subgrupos de grupo sanguíneo diferentes, por ejemplo A1, A2, etc.
Otros ejemplos no limitantes de Sacárido de acuerdo con los ejemplos específicos 1 y 2 arriba mencionados, son estructuras en las cuales la parte de sacárido está constituida por Gal\alpha1-3Gal\alpha-, Gal\alpha1-3Gal\beta,
1
donde n es un número entero mayor que 1. Como se ha mencionado arriba para otros sacáridos, pueden utilizarse diferentes espaciadores en conexión con los sacáridos arriba mencionados. Ejemplos no limitantes de espaciador se han dado arriba, por ejemplo de tipo no oligómero, oligómero, y polímero, respectivamente. Puede ser interesante utilizar estas estructuras por ejemplo en una columna o en un filtro de plasma, por ejemplo antes y después de xenotrasplante para reducir los denominados xeno-anticuerpos de la sangre o plasma del paciente (columna de sangre entera).
Otras estructuras de carbohidratos activos frente a otros anticuerpos, por ejemplo anticuerpos contra antígenos de cáncer, por ejemplo cáncer de próstata, mama, intestino, o piel, pueden utilizarse para formar el Producto de acuerdo con la invención. Esto puede ser interesante por ejemplo para aislar anticuerpo de sangre o plasma contra dicho antígeno y después de elución del Producto, ser utilizado para el tratamiento de dichas enfermedades cancerosas, o para producir reactivos, o por ejemplo, para retirar un exceso de derivados de anticuerpos de sangre o plasma en la inmunoterapia del cáncer. Otras estructuras de carbohidratos específicos para v.g. toxinas, virus y/o bacterias, pueden utilizarse también para formar el Producto de acuerdo con la invención. Estos Productos pueden utilizarse para, por ejemplo, purificar o eliminar virus y/o bacterias de v.g. sangre entera o plasma o de otros materiales, por ejemplo productos alimenticios, o del agua.
Una combinación de dos o más ligandos diferentes (Sacárido-espaciador) unidos a Matriz, puede utilizarse en el Producto de acuerdo con la invención. Los sacáridos pueden ser entonces diferentes, y/o el espaciador puede ser diferente.
El producto de acuerdo con la invención permite por ejemplo una combinación de tasa de flujo alta (por ejemplo en el intervalo de 20-60 ml/min), caía mínima de presión a lo largo de la columna, y también una capacidad de unión satisfactoria de proteínas de mayor tamaño molecular, por ejemplo anticuerpos, tales como IgG e IgM. Como ejemplo no limitante puede mencionarse el paso simple de más de un litro de plasma sanguíneo del grupo B con una tasa de flujo de aprox. 40 ml/minuto a través de una columna con aprox. 3 micromol de trisacárido del grupo sanguíneo A por ml de Sepharosa® 4FF, y con un volumen total de producto de 62 ml, y un tamaño medio de partícula de 90 \mum, retirándose prácticamente todos los anticuerpos reactivos contra el grupo sanguíneo A. Se obtuvo un resultado similar con producto del grupo sanguíneo B. Los productos se acumularon de acuerdo con 1.a. y 2.b. mencionados anteriormente a partir de trisacárido A y B-espaciador y Sepharosa®4 Fast Flow activada por NHS.
Pueden utilizarse una o más columnas. El volumen de columna se selecciona para el propósito y puede ser por ejemplo de un tamaño de, v.g., 10 ml, 20 ml, 40 ml, 60 ml, hasta un tamaño de por ejemplo 500 ml o mayor dependiendo de los volúmenes que se desee procesar. El volumen de la columna puede ser por ejemplo de un valor comprendido entre los valores dados. Pueden utilizarse tipos diferentes de alojamientos de columna de diferentes dimensiones. El producto de acuerdo con la invención funciona, como ejemplo no limitante, en el tipo de alojamiento de columna que tiene las dimensiones utilizadas para el producto ImmunoSorba® (que tiene proteína A como ligando unido a Matriz), que tiene un volumen interno entre las membranas porosas de aprox. 62 ml (es decir, que permite el llenado de 62 ml de material de acuerdo con la invención).
Cuando se utilizan Productos de acuerdo con la invención para el tratamiento de plasma, pueden utilizarse en general membranas que tienen una porosidad menor y partículas de Matriz que tienen un tamaño de partícula menor en comparación con el caso en que el Producto se aplica para el tratamiento de sangre entera. Así, por ejemplo, en el caso de tratamiento de plasma, puede utilizarse una membrana con porosidad de por ejemplo 30 micrómetros, o una membrana con una porosidad comprendida en el intervalo de 20 hasta 40 micrómetros, y un tamaño de partícula de la Matriz de, por ejemplo, 90 micrómetros, o una Matriz con un tamaño de partícula comprendido, por ejemplo, en el intervalo de 40-200 micrómetros. Cuando se utilizan Productos de acuerdo con la invención para tratamiento de sangre entera, puede utilizarse una membrana con porosidad de por ejemplo 30 micrómetros o 70 micrómetros, o una membrana con una porosidad comprendida en el intervalo de 20 a 100 micrómetros, y el tamaño de partícula de la Matriz puede ser por ejemplo 150 micrómetros, o el tamaño de partícula de la Matriz puede estar comprendido por ejemplo en el intervalo de 100 - 250 micrómetros. La porosidad es seleccionada por el experto y no limita el alcance de la invención.
El llenado del Producto de acuerdo con la invención en la columna puede realizarse utilizando métodos principales diferentes. De acuerdo con la invención, el Producto puede tratarse por ejemplo en autoclave en primer lugar y después de ello puede llenarse asépticamente en la columna, o el Producto puede, como ejemplo de otra forma preferida de la invención, llenarse primeramente en la columna después de lo cual la columna se trata en autoclave con el Producto.
Un ejemplo no limitante de tratamiento en autoclave es el tratamiento en un autoclave de, por ejemplo, tipo de contrapresión, que implica tratamiento durante al menos 20 minutos a 121ºC o temperatura más alta y, por ejemplo, con vapor de agua. Otras condiciones pueden ser seleccionadas por el experto con respecto a lo que sea conveniente, v.g. esterilidad y estabilidad del producto. Como ejemplo puede mencionarse que el Sacárido-espaciador-Matriz de acuerdo con los Ejemplos 1.a. y 2.b., obtenido por acoplamiento del ligando respectivo a Sepharosa® 4FF activada por NHS, exhibe las mismas propiedades después del tratamiento del autoclave que antes del tratamiento en autoclave en lo que concierne a parámetros de ensayo tales como propiedades de unión de anticuerpos y otras propiedades.
La columna total o parcialmente llena con el Material de acuerdo con la invención, puede estar construida por ejemplo de materiales que permiten el tratamiento en autoclave (materiales plásticos biocompatibles que pueden tratarse en autoclave están disponibles comercialmente, v.g., el alojamiento de columna y los cierres están hechos de policarbonato especial, las tubos de PVC o material de silicio y anillos de silicio) y/o por ejemplo para permitir un relleno aséptico de Material de acuerdo con la invención. Existen en el mercado alojamientos de columna para tratamiento extracorpóreo de sangre, v.g. Immunosorba. Esto tiene en cuenta el llenado aséptico, pero no el tratamiento en autoclave.
Un ejemplo no limitante de un alojamiento de columna susceptible de tratamiento en autoclave es un alojamiento de columna construido a partir de materiales susceptibles de tratamiento en autoclave. De otro modo, puede utilizarse el mismo diseño principal que los alojamientos de columna disponibles en el mercado con dos cierres, equipados ambos con, por ejemplo, roscas idénticas que están atornilladas, con ayuda de las roscas, en el exterior y en ambos extremos de un cilindro (alojamiento), que está equipado con roscas coincidentes en ambos extremos del cilindro (alojamiento). Entre cada cierre y cada cilindro se dispone, antes de atornillar juntos los cierres y el cilindro, una membrana porosa (es decir dos membranas y anillos para cada columna), que permite el paso de plasma o sangre entera pero no el paso del Material de acuerdo con la invención. Cada membrana está montada entre el cierre y el cilindro con, por ejemplo, un anillo de silicio con una ranura de ajuste de un diámetro igual o aprox. igual al del cilindro. Cada anillo de silicio tiene por ejemplo una ranura que permite el ajuste de la membrana circular en la ranura del anillo de silicio. La membrana se monta en el anillo de silicio y se coloca entre el cierre y el extremo del cilindro, después de lo cual el cierre se atornilla sobre el cilindro como se ha descrito arriba. El anillo de silicio con la membrana se cierra luego entre el cierre y el extremo del cilindro. El mismo procedimiento se lleva a cabo para el otro extremo del cilindro. Cada cierre tiene un orificio dispuesto centralmente con una elevación que permite la conexión de una serie de tubos biocompatibles y susceptibles de tratamiento en autoclave equipados con conexiones de v.g. el tipo Luer para conexión de otro equipo utilizado en el tratamiento extracorpóreo.
En lugar del diseño arriba mencionado en el que los cierres y el cilindro están conectados con roscas, puede utilizarse en su lugar un mecanismo de clip, por ejemplo, donde, por ejemplo, los cierres están equipados con uno o más clips (por ejemplo en cada uno de los cierres se encuentran 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o más clips separados que están situados uno al lado del otro con un espacio intermedio definido), y el cilindro tiene en su lado exterior uno o más bordes salientes situados a una distancia, v.g. de 2, 3, 4, 5 ó 6 mm del extremo superior y del extremo inferior, respectivamente, del cilindro. Los clips pueden sobresalir por debajo de los cierres y pueden ser por ejemplo homogéneos, o cada uno puede estar equipado con una cavidad para permitir una mayor flexibilidad sin romperse. De esta manera, el anillo de silicio con la membrana de acuerdo con lo anterior puede situarse entre el cierre y el extremo respectivo del cilindro, y el cierre se comprime después de ello sobre el cilindro, con lo cual los clips se aprietan bajo los bordes salientes en el cilindro y se mantienen en su lugar, y el anillo de silicio con la membrana porosa se sella consiguientemente entre el cierre y el cilindro.
Con objeto de llenar los alojamientos de columna así montados con el Material de acuerdo con la invención, la parte del cilindro puede equiparse con una abertura circular que tiene una parte saliente, que está provista de roscas, en el lado exterior del cilindro para permitir la conexión de un tubo utilizada para llenado del material. Después del llenado del material en el alojamiento de la columna, se monta un tapón biocompatible provisto de roscas que se ajusta a las roscas de la parte saliente del cilindro. En el centro del tapón existe una derivación saliente que encaja en el orificio circular del cilindro y que tiene una longitud que corresponde a la altura de la parte saliente. De esta manera se consigue una superficie (prácticamente) plana en el interior del cilindro en la abertura circular.
Para el tratamiento en autoclave de una columna llena con el Material de acuerdo con la invención y conectada con una serie de tubos, puede montarse un anillo exterior de v.g. material de PVC, y con un diámetro interior que corresponde al diámetro exterior de las roscas de cada cierre, alrededor (de las roscas de) cada cierre antes del tratamiento en autoclave. Esto puede hacerse a fin de minimizar cualquier deformación de las roscas en el proceso de tratamiento en autoclave. Este principio ha sido utilizado con éxito durante el tratamiento en autoclave de una columna llena con Material de acuerdo con lo mencionado anteriormente.
Todos los componentes mencionados del alojamiento de la columna en un ejemplo preferido de acuerdo con la invención con alojamiento de la columna susceptible de tratamiento en autoclave, son susceptibles de tratamiento en autoclave y biocompatibles. EL cierre, la membrana, el cilindro, el tapón, y los tubos con acoplamiento Luer pueden estar hechos de material plástico biocompatible.
El alojamiento de la columna total o parcialmente lleno con Material de acuerdo con la invención y equipado con la serie de tubos cerrados arriba mencionada y el tapón puede tratarse en autoclave. Esto facilita de acuerdo con la invención la consecución de la esterilidad de los productos de acuerdo con la invención. Con los métodos anteriores se ha realizado un llenado estéril (aséptico), que es difícil de alcanzar.

Claims (24)

1. Una columna para tratamiento de sangre entera o plasma sanguíneo, que es susceptible de tratamiento en autoclave y comprende
un alojamiento de columna, que tiene una entrada y una salida para paso a través de la columna de sangre entera o plasma sanguíneo, conteniendo dicho alojamiento de columna un material Matriz reticulado al cual está unido covalentemente al menos un sacárido biológicamente activo por al menos un espaciador, en donde el sacárido biológicamente activo es un determinante del grupo sanguíneo A o un determinante del grupo sanguíneo B, y en donde el espaciador es -O(CH_{2})_{n}PhNH-CO-(CH_{2})_{m}NH- u -O(CH_{2})_{n}PhNH-CO-(CH_{2})_{m}NH-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, en donde n es 0-4 y m es 1-7, u -O(CH_{2})_{n}NH-, en donde n es 1-7, o en donde dicho espaciador es un péptido que tiene la fórmula Gly-(Glu-Gly)_{n}-Glu, en donde n es 1-20, o una proteína o un polisacárido, unido al sacárido biológicamente activo por un -O(CH_{2})_{2}PhNH- u -O(CH_{2})_{n}NH- unido glicosídicamente a O, en donde n es 1-7, y en donde dicho espaciador está unido a dicha Matriz por -O-, y dicho alojamiento de columna tiene un extremo superior y un extremo inferior,
un cierre unido al extremo superior de dicho alojamiento de columna y un cierre unido al extremo inferior de dicho alojamiento de columna, en donde cada cierre está provisto de un orificio dispuesto centralmente con una elevación que permite la conexión de una serie biocompatible y susceptible de tratamiento en autoclave de tubos equipados con conexiones para conexión de otro equipo utilizado en tratamiento extracorpóreo,
una membrana porosa, que permite el paso de plasma sanguíneo o sangre entera, pero no el paso de dicho material Matriz reticulado, y montada con un anillo entre dichos extremos del alojamiento de la columna y cada cierre,
en donde los cierres están unidos al extremo superior y al extremo inferior, respectivamente, del alojamiento de columna de tal manera que o bien
a) cada cierre y el extremo superior y el extremo inferior del alojamiento de la columna están equipados con roscas coincidentes, en donde dichos cierres se han atornillado al alojamiento de la columna en el exterior y en el extremo superior y el extremo inferior de la misma, o bien
b) cada cierre está provisto de uno o más clips que sobresalen del cierre, y el extremo superior y el extremo inferior del alojamiento de la columna está provisto en su lado exterior de uno o más bordes que sobresalen a una distancia del extremo superior y del extremo inferior, respectivamente, permitiendo que los cierres se presionen en dicho alojamiento de la columna, en donde dichos clips en cada cierre se han ajustado con los bordes que sobresalen en dicho extremo superior y dicho extremo inferior, respectivamente.
2. La columna de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el material Matriz reticulado es un polímero, plástico o un polisacárido, preferiblemente agarosa.
3. La columna de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el determinante de grupo sanguíneo A es GalNAc\alpha1-3 (Fuc\alpha1-2)Gal\beta- y el determinante de grupo sanguíneo B es Gal\alpha1-3(Fuc\alpha-1-2)Gal\beta-, para la retirada extracorpórea de los anticuerpos de grupo sanguíneo A o de grupo sanguíneo B, respectivamente, de sangre entera o plasma sanguíneo.
4. La columna de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el determinante de grupo sanguíneo A es un determinante de grupo sanguíneo A de tipo 1, 2, 3 ó 4, y el determinante de grupo sanguíneo B es un determinante de grupo sanguíneo B de tipo 1, 2, 3 ó 4, para retirada extracorpórea de anticuerpos de grupo sanguíneo A o de grupo sanguíneo B, respectivamente, de sangre entera o plasma sanguíneo.
5. La columna de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cada membrana está montada entre los cierres y los extremos del alojamiento de la columna con un anillo de silicio.
6. La columna de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 5, en donde un anillo exterior, provisto de un diámetro interior correspondiente al diámetro exterior de las roscas de cada cierre, está montado alrededor de cada cierre en el caso de que los cierres estén provistos de roscas.
7. La columna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 ó 6, en donde el alojamiento de la columna está provisto de una abertura circular para el llenado de dicho alojamiento de columna con el material Matriz reticulado al cual está unido covalentemente al menos un sacárido biológicamente activo por al menos un espaciador.
8. La columna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5-6, en donde todos los componentes de la misma están hechos de materiales biocompatibles.
9. La columna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5-8, en donde cada membrana en el caso del tratamiento de plasma sanguíneo tiene una porosidad de 20-40 \mum y cada Matriz tiene un tamaño de partícula de 40-200 \mum.
\newpage
10. La columna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5-9, en donde cada membrana en el caso del tratamiento de sangre entera tiene una porosidad de 20-100 \mum y cada Matriz tiene un tamaño de partícula de 100-250 \mum.
11. La columna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, y 5-10, en donde dicho alojamiento de columna tiene un volumen interior de 10 ml a 500 ml.
12. La columna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, y 5-11, en donde cada cierre está provisto de un tubo con un medio de conexión de tipo Luer para conexión de otro equipo utilizado en tratamiento extracorpóreo.
13. La columna de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el anillo exterior montado alrededor de los cierres en el extremo superior y el extremo inferior están hechos de un material de PVC.
14. La columna de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 5-13, en donde el alojamiento de la columna y los cierres están hechos de un policarbonato biocompatible y las tubos están hechas de PVC o un material de silicio.
15. La columna de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 5-14, en donde la misma se ha tratado en autoclave.
16. La columna de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la misma se ha tratado en autoclave utilizando vapor de agua durante al menos 20 minutos, y a una temperatura de al menos 121ºC.
17. La columna de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la misma está total o parcialmente llena, y está equipada con una serie de tubos cerrados y un tapón.
18. Una columna de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la proteína es seroalbúmina.
19. Una columna de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el polisacárido es dextrano.
20. Un método para llenado de la columna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende conectar el alojamiento de la columna con un tubo a una abertura circular que tiene una parte saliente con roscas en el lado exterior de la columna del alojamiento de columna, llenar la Matriz reticulada con al menos un sacárido biológicamente activo unido covalentemente por al menos un espaciador al alojamiento de la columna a través de dicha abertura y montar en dicha abertura un tapón biocompatible con roscas, que encajan en las roscas de una parte saliente del alojamiento de la columna alrededor de dicha abertura y que tiene una derivación saliente en el centro del tapón, que encaja en el orificio circular de la columna.
21. Un producto representado por la estructura:
sacárido-espaciador-O-Matriz, en donde al menos un sacárido está unido covalentemente a la Matriz por al menos un espaciador, y en donde el sacárido es biológicamente activo y es un determinante de grupo sanguíneo A o un determinante de grupo sanguíneo B;
en donde la Matriz es un plástico o agarosa reticulada, y en donde el espaciador es -O(CH_{2})_{n}PhNH-CO-
(CH_{2})_{m}NH-, y -O(CH_{2})_{n}PhNH-CO-(CH_{2})_{m}NH-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, en donde es 0 a 4 y m es 1 a 7.
22. Método para retirada extracorpórea de anticuerpos de grupo sanguíneo A y anticuerpos de grupo sanguíneo B a partir de sangre entera o plasma sanguíneo, en donde dicha sangre entera o dicho plasma sanguíneo se hace pasar a través de una columna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17.
23. Uso de una columna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 para retirada extracorpórea de anticuerpos de grupo sanguíneo A y anticuerpos de grupo sanguíneo B a partir de sangre entera o plasma sanguíneo.
24. Uso de un producto de acuerdo con la reivindicación 21 en una columna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 para retirada extracorpórea de anticuerpos de grupo sanguíneo A y de grupo sanguíneo B a partir de sangre entera o plasma sanguíneo.
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