ES2255196T3 - Combinacion de compuestos de benzocicloheptapiridina y farmacos antineoplasicos para el tratamiento de enfermedades proliferativas. - Google Patents

Combinacion de compuestos de benzocicloheptapiridina y farmacos antineoplasicos para el tratamiento de enfermedades proliferativas.

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ES2255196T3 ES98963829T ES98963829T ES2255196T3 ES 2255196 T3 ES2255196 T3 ES 2255196T3 ES 98963829 T ES98963829 T ES 98963829T ES 98963829 T ES98963829 T ES 98963829T ES 2255196 T3 ES2255196 T3 ES 2255196T3
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Abstract

El uso del inhibidor FPT para la fabricación de un medicamento para usar simultáneamente o secuencialmente con un agente antineoplásico y/o terapia de radiación en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un paciente con necesidad de tal tratamiento.

Description

Combinación de compuestos de benzocicloheptapiridina y fármacos antineoplásicos para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
Este invento describe nuevos usos de un inhibidor FPT para la fabricación de un medicamento para tratar sujetos que padecen enfermedades proliferativas tales como cánceres, tumores, o enfermedades metastásicas. En particular, este invento proporciona usos para la fabricación de un medicamento para inhibir la proliferación de células, más específicamente células cancerígenas, que comprende el uso combinado de (1) un inhibidor para la proteína farnesiltransferasa ("FPT") y (2) un agente antineoplásico y/o terapia de radiación.
Antecedentes del invento
Los oncogenes codifican frecuentemente componentes proteicos de rutas de transducción de señales que llevan a la estimulación del crecimiento celular y mitogénesis. La mutación y/o sobreexpresión de ciertos oncogenes está frecuentemente asociada con la transformación celular y cáncer humanos. Para adquirir el potencial transformante, el precursor de la oncoproteína ras debe experimentar una farnesilación del residuo cisteína localizado en el tetrapéptido carboxilo terminal. Los inhibidores de la enzima que cataliza esta modificación, proteína farnesiltransferasa, han sido por tanto sugeridos como que son agentes anticancerígenos para tumores. Las formas mutadas, oncogénicas de ras se encuentran frecuentemente en muchos cánceres humanos, más notablemente en más del 50% de carcinomas de colon y pancreáticos [Kohl y otros, Science, Vol. 260, 1934 a 1937, (1993)]. Las proteínas distintas de ras pueden jugar una parte en tumorigenicidad y pueden también requerir farnesilación para la actividad biológica.
El documento de patente internacional número WO92/11034 (publicado el 9 de Julio de 1992) describe un método para aumentar la sensibilidad de un tumor a un agente antineoplásico (en casos en los que el tumor es resistente al agente antineoplásico), mediante la administración simultánea del agente antineoplásico y (inter alia) un agente potenciador de la fórmula:
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en la que la línea de puntos representa un doble enlace opcional, X' es hidrógeno o halo, e Y' es hidrógeno, carboxilato sustituido o sulfonilo sustituido. Por ejemplo, Y' puede ser, entre otros, COOR' en la que R' es alquilo C-1 a C6, o alquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, araquilo C-7 a C-12 o araquilo sustituido, 2-, 3- ó 4- piperidilo o piperidilo N-sustituido. Y' pude ser también, entre otros, SO_{2}R' en el que R' es alquilo C-1 a C-6, fenilo, fenilo sustituido, araquilo C-7 a C-12 o araquilo sustituido. Ejemplos de tales agentes potenciadores incluyen 11-(4-piperidilideno)-5H-benzo[5,6]cicloheptal[1,2-b]piridinas tales como Loratadine. Agentes antineoplásicos ejemplificados aquí: alcaloides vinca, epipodofilotoxinas, antibióticos antraciclinas, actinomicina D, plicamicina, puromicina, gramicidina D, taxol, colchicina, citocalasina B, emetina, maytansina, y amsacrina. La publicación del documento de patente internacional WO92/11034 se enfoca en potenciar los agentes antineoplásicos a través de un mecanismo específico de acción: inhibición de resistencia a múltiples fármacos.
En vista de la necesidad de tratamientos mejorados para las enfermedades proliferativas, particularmente cánceres, nuevos métodos de tratamiento serían una contribución bien recibida en la técnica. El presente invento proporciona usos de un inhibidor FPT para la fabricación de un medicamento para tales tratamientos.
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Sumario del invento
El presente invento proporciona usos del inhibidor FPT
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para la fabricación de un medicamento para usar simultáneamente o secuencialmente con un agente antineoplásico y/o terapia de radiación, en el tratamiento de enfermedades proliferativas en un paciente con necesidad de tal tratamiento. Los medicamentos preparados mediante los usos del presente invento son particularmente útiles para el tratamiento de diversos cánceres, especialmente cánceres epiteliales, por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorectal, y cáncer pancreático. En realizaciones preferidas, el inhibidor FPT es combinado con uno de los siguientes agentes antineoplásicos: gemcitabina, paclitaxel (Taxol®), 5-fluorouracilo (5-FU), ciclofosfamida (Cytoxan®), ternozolomida, o Vincristina.
Por ejemplo, en una realización preferida, el agente antineoplásico es gemcitabina. En una realización particularmente preferida, el cáncer que ha de ser tratado es un cáncer pancreático.
En otra realización preferida, el presente invento proporciona usos del inhibidor FPT
3
para la fabricación de un medicamento para usar simultánea- o secuencialmente con un agente que afecta a los microtúbulos (por ejemplo, paclitaxel) en el tratamiento de enfermedades proliferativas en un paciente con necesidad de tal tratamiento.
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Breve descripción de los dibujos
El compuesto inhibidor FPT en las Figuras 1 a 38 (a veces referido como "Compuesto X") es como sigue:
4
Las Figuras 1 a 15 muestran tres ejemplos en los que se observa una clara sinergia. Resultados similares fueron observados en los modelos DLD-1 de colon, HTB177 de pulmón, PA-1 de ovario, LNCaP de próstata, AsPC-1 pancreático y PANC-1 pancreático (datos no mostrados). Se observó un claro antagonismo en una línea celular MDA-MB-231 (Figs. 16-20). Resultados mixtos fueron observados en MDA-MB-468 (Figs. 21-35).
Más específicamente, la figura 1 muestra un isobolograma de células tumorales de páncreas MiaPaCa2 tratadas con un compuesto inhibidor FPT y paclitaxel in vitro. El eje -x indica la cantidad de paclitaxel expresada como ng/ml. El eje -y indica la cantidad de Compuesto X en unidades \muM. Cuando la curva experimental cae por debajo de la línea diagonal, como es el caso aquí, esto representa una interacción sinergística (Véase, por ejemplo, O'Connell, M.A., y Wolfinger, R.D., J. Computational and Graphical Statistics 6: 224-241 1997, y Berenbaum, M.C., Pharmacol. Rev. 41: 93-141, 1989).
La Figura 2 muestra un modelo de proliferación celular tridimensional a partir del que se derivó la Figura 1.
La Figura 3 muestra una curva de respuesta a dosis antes del análisis estadístico para interacciones de fármacos de paclitaxel (dosificaciones expresadas como ng/ml a lo largo del eje -x) y el Compuesto X (dosificaciones en unidades \muM como se indica en la caja a la derecha de las curvas) en las células MiaPaCa2. El eje -y indica el porcentaje de supervivencia celular.
La Figura 4 muestra una curva de respuesta a dosis antes de los análisis estadísticos para el Compuesto X (dosificaciones en unidades \muM como se indica a lo largo del eje -x) en células MiaPaca2, con el eje -y indicando porcentaje de supervivencia celular.
La Figura 5 muestra una curva de respuesta a dosis antes del análisis estadístico para paclitaxel (dosificaciones expresadas como ng/ml como se indica a lo largo del eje -x) en células MiaPaCa2, con el eje -y indicando porcentaje de supervivencia celular.
La Figura 6 muestra un isobolograma para células de tumor de próstata DU-145 tratadas con un compuesto inhibidor de FPT y paclitaxel in vitro. El eje -x indica la cantidad de paclitaxel expresado como ng/ml. El eje -y indica la cantidad de Compuesto X en unidades \muM.
La Figura 7 muestra un modelo tridimensional a partir del que fue generado la Figura 6.
La Figura 8 muestra una curva de respuesta a dosis antes del análisis estadístico para interacciones de fármacos de paclitaxel (dosificaciones expresadas como ng/ml a lo largo del eje -x) y Compuestos X (dosificaciones en unidades \muM como se indica en la caja a la derecha de las curvas) en las células DU-145. El eje -y indica el porcentaje de supervivencia celular.
La Figura 9 muestra una curva de respuesta a dosis antes del análisis estadístico para el Compuesto X (dosificaciones en unidades \muM como se indica a lo largo del eje -x) en células DU-145, con el eje -y indicando porcentaje de supervivencia celular.
La Figura 10 muestra una curva de respuesta a dosis antes del análisis estadístico para paclitaxel (dosificaciones expresadas como ng/ml como se indica a lo largo del eje x) en células DU-145, con el eje -y indicando porcentaje de supervivencia celular.
La Figura 11 muestra un isobolograma para células de tumor mamario de ratón MidT#2-1 tratadas con un compuesto inhibidor FPT y paclitaxel in vitro. El eje -x indica la cantidad de paclitaxel expresado como ng/ml. El eje -y indica la cantidad de Compuesto X en unidades \muM.
La Figura 12 muestra un modelo de proliferación celular tridimensional a partir del que se deriva la Figura 11.
La Figura 13 muestra una curva de respuesta a dosis antes del análisis estadístico para las interacciones de fármacos de paclitaxel (dosificaciones expresadas como ng/ml a lo largo del eje -x) y el Compuesto X (dosificaciones en unidades \muM como se indica en la caja a la derecha de las curvas) en células MidT#2-1. El eje -y indica porcentaje de supervivencia celular.
La Figura 14 muestra una curva de respuesta a dosis antes del análisis estadístico para el Compuesto X (dosificaciones en unidades \muM como se indica a lo largo del eje -x) en células MidT#2-1, con el eje -y indicando porcentaje de supervivencia celular.
La Figura 16 muestra un isobolograma para células de tumores de mama MDA-MB-231 tratadas con un compuesto inhibidor FPT y paclitaxel in vitro. El eje -x indica la cantidad de paclitaxel expresado como ng/ml. El eje -y indica la cantidad el compuesto X en unidades \muM.
La Figura 17 muestra un modelo de proliferación celular tridimensional a partir del cual fue generada la Figura 16.
La Figura 18 muestra una curva de respuesta a dosis antes del análisis estadístico para las interacciones de fármacos de paclitaxel (dosificaciones expresadas como ng/ml a lo largo del eje -x) y el Compuesto X (dosificaciones en unidades \muM como se indica en la caja a la derecha de las curvas) en células MDA-MB-231. El eje -y indica porcentaje de supervivencia celular.
La Figura 19 muestra una curva de respuesta a dosis antes del análisis estadístico para el Compuesto X (dosificaciones en unidades \muM como se indica a lo largo del eje -x) en células MDA-MB-231, con el eje -y indicando porcentaje de supervivencia celular.
La Figura 20 muestra una curva de respuesta a dosis antes del análisis estadístico para paclitaxel (dosificaciones expresadas como ng/ml como se indica a lo largo del eje -x) en células MDA-MB-231, con el eje -y indicando porcentaje de supervivencia celular.
La Figura 21 muestra un isobolograma para el Estudio nº 1 de células de tumor de mama MDA-MB-468 tratadas con un compuesto inhibidor FPT y paclitaxel in vitro. (Ejemplo E aquí). El eje -x indica la cantidad de paclitaxel expresada como ng/ml. El eje -y indica la cantidad de Compuesto X en unidades \muM.
La Figura 22 muestra un modelo de proliferación celular tridimensional a partir del que fue generado la Figura 21.
La Figura 23 muestra una curva de respuesta a dosis antes del análisis estadístico para una interacción farmacológica de paclitaxel (dosificaciones expresadas como ng/ml a lo largo del eje -x) y el Compuesto X (dosificaciones en unidades \muM como se indica en la caja a la derecha de las curvas) en células MDA-MB-468. El eje -y indica porcentaje de supervivencia celular.
La Figura 24 muestra una curva de respuesta a dosis antes del análisis estadístico para paclitaxel (dosificaciones expresadas como ng/ml como se indica a lo largo del eje -x) en las células MDA-MB-468, con el eje -y indicando porcentaje de supervivencia celular.
La Figura 25 muestra una curva de respuesta a dosis antes del análisis estadístico para el Compuesto X (dosificaciones expresadas en unidades \muM como se indica a lo largo del eje -x) en células MDA-MB-468 con el eje -y indicando porcentaje de supervivencia celular.
La Figura 26 muestra un isobolograma para el estudio nº 2 de células de tumor de mama MDA-MB-468 tratadas con un compuesto inhibidor FPT y paclitaxel in vitro. (Ejemplo F aquí). El eje -x indica la cantidad de paclitaxel expresado como ng/ml. El eje -y indica la cantidad del Compuesto X en unidades \muM.
La Figura 27 muestra un modelo de proliferación celular en 3 dimensiones a partir del cual fue generada la Figura 26.
La Figura 28 muestra una curva de respuesta a dosis antes del análisis estadístico para interacciones farmacológicas de paclitaxel (dosificaciones expresadas como ng/ml a lo largo del eje -x) y el Compuesto X (dosificaciones en unidades \muM como se indica en la caja a la derecha de las curvas) en células MDA-MB-468. El eje -y indica porcentaje de supervivencia celular.
La Figura 29 muestra una curva de respuesta a dosis antes del análisis estadístico para el Compuesto X (dosificaciones en unidades \muM como se indica a lo largo del eje -x) en células MDA-MB-468, con el eje -y indicando porcentaje de supervivencia celular.
La Figura 30 muestra una curva de respuesta a dosis antes del análisis estadístico para paclitaxel (dosificaciones expresadas como ng/ml a lo largo del eje -x) en células MDA-MB-468, con el eje -y indicando porcentaje de supervivencia celular.
La Figura 31 muestra un isobolograma para el Estudio nº 3 de células de tumor de mama MDA-MB-468 tratadas con el compuesto inhibidor de FPT y paclitaxel in vitro. (Ejemplo G aquí). El eje -x indica la cantidad de paclitaxel expresada como ng/ml. El eje -y indica la cantidad de Compuesto X en unidades \muM.
La Figura 32 muestra un modelo de proliferación celular en 3 dimensiones a partir del cual fue generado la Figura 31.
La Figura 33 muestra una curva de respuesta a dosis antes del análisis estadístico para interacciones farmacológicas de paclitaxel (dosificaciones expresadas como ng/ml a lo largo del eje -x) y el Compuesto X (dosificaciones en unidades \muM como se indica en la caja a la derecha de las curvas) en células MDA-MB-468. El eje -y indica porcentaje de supervivencia celular.
La Figura 34 muestra una curva de respuesta a dosis antes del análisis estadístico para el Compuesto X (dosificaciones expresadas en unidades \muM como se indica a lo largo del eje -x) en células MDA-MB-468, con el eje -y indicando porcentaje de supervivencia celular.
La Figura 35 muestra una curva de respuesta a dosis antes del análisis estadístico para paclitaxel (dosificaciones expresadas como ng/ml como se indica a lo largo del eje -x) en células MDA-MB-468, con el eje -y indicando porcentaje de supervivencia celular.
La Figura 36 representa gráficamente los datos proporcionados en la Tabla 2, que está expuesta más adelante en la presente especificación. El eje -Y (eje vertical, números 0-1500) representa el volumen tumoral, en milímetros cúbicos (mm^{3}), a día 25. El eje -X (eje horizontal, números 1-8) representa las sustancias administradas. Los números 1-8 representan: 1 es el vehículo; 2 es el compuesto inhibidor FPT (identificado como "Compuesto X" en la Tabla 2); 3 es Citoxán; 4 es 5-FU; 5 es Vincristina; 6 es el compuesto inhibidor FPT mas Citoxán, 7 es el compuesto inhibidor FPT mas 5-FU; y 8 es el compuesto inhibidor FPT mas Vincristina. La Figura 36 representa experimentos en los que las células HTB177 fueron implantadas subcutáneamente en ratones desnudos a día 0. El compuesto inhibidor de FPT, dosificado oralmente a 40 mpk, cuatro veces al día durante los días 1-26, dio como resultado una inhibición del crecimiento tumoral en un 68%. Los agentes quimoterapéuticos fueron administrados intraperitonealmente a día 13. Cuando se usaron como agentes únicos los agentes citotóxicos dieron un 9%, 28% y 7% de inhibición para el Citoxán (ciclofosfamida) (200 mpk), 5-Fluorouracilo (5-FU) (50 mpk), y Vincristina (1 mpk), respectivamente. Cuando el compuesto X inhibidor de FPT (40 mpk) fue usado en combinación con los agentes citotóxicos, se observó una inhibición del crecimiento tumoral del 81%, 80% y 80% para la combinación con Citoxán, 5-FU y Vincristina, respectivamente. Estos resultados indicaron que la eficacia potenciada se observa cuando el compuesto FPT es combinado con los agentes quimoterapéuticos citotóxicos comparados con el tratamiento con agentes únicos. Resultados similares fueron observados cuando el compuesto FPT fue dosificado usando un horario de dos veces al día. Los datos en la Figura 36 representados mediante las barras 6, 7 y 8 tuvieron un valor P <0,05 comparado con cada uno de los agentes de tratamiento individuales.
La Figura 37 representa gráficamente los datos de regresión del tumor. El eje -Y (eje vertical, números 0-2000) representa el volumen tumoral en milímetros cúbicos (mm^{3}). El eje -X (eje horizontal, números 1-7) representa las sustancias administradas. Los números 1-7 representan: 1 es HPBCD al 20% (vehículo); 2 es el Compuesto X inhibidor FPT dosificado a 2,5 mpk; 3 es el Compuesto X inhibidor FPT dosificado a 10 mpk; 4 es el Compuesto X inhibidor FPT dosificado a 20 mpk; 5 es el Compuesto X inhibidor FPT dosificado a 30 mpk; 6 es el Compuesto X inhibidor FPT dosificado a 10 mpk y Citoxán dosificado a 200 mpk; y 7 es Citoxán dosificado a 200 mpk. El número de días (0, 7, 14, 21 ó 28) representados mediante una barra particular en la gráfica es indicado en uno de los patrones expuestos en la leyenda en la porción de la parte superior derecha de la Figura 37. Los datos en la Figura 37 fueron obtenidos a partir de la evaluación del compuesto inhibidor FPT en un modelo de ratones transgénicos en el que un oncogén H-Ras activado es expresado a partir del promotor acídico del suero lácteo (Nielsen y otros, Evaluation of the wap-ras Transgenic Mouse as a Model System for Testing Anticancer Drugs, Cancer Research 52, 3733-3738, 1 de Julio de 1992). Puesto que el transgén se lleva en el cromosoma Y, los machos transgénicos desarrollan reproduciblemente tumores (glándulas mamarias y salivales) a alrededor de 1,5 a 2 meses de edad. Este modelo ha sido experimentado en un modo terapéutico en el que el tratamiento fue iniciado después de que los ratones hubieran desarrollado tumores palpables (tamaño del tumor medio al inicio de la dosificación fue de 200 mm^{3}). Los ratones fueron dosificados oralmente cuatro veces en un día con 2,5, 10, 20 ó 30 mpk del Compuesto inhibidor FPT durante 4 semanas. Algunos ratones fueron también tratados mediante inyección intraperitoneal semanalmente con Citoxán (Ciclofosfamida) a 200 mpk. Las curvas de crecimiento para los diversos grupos de tratamiento se muestran en la gráfica de barras en la Figura 37. En el grupo testigo tratado con vehículo, los tumores crecieron a lo largo del curso del experimento hasta un volumen de > 1500 mm^{3} al final del estudio. El Citoxán solo resultó en una inhibición casi completa del crecimiento del tumor pero no en una regresión significativa del tumor. El compuesto inhibidor FPT a los niveles de dosis de 20 y 30 mpk resultó en una regresión significativa del tumor. Sorprendentemente, mientras que el Citoxán o 10 mpk del Compuesto inhibidor FPT como agentes únicos no dieron como resultado regresiones tumorales, la combinación de estos tratamientos dio como resultado una regresión significativa del tumor. Esto indica que, cuando se usa en combinación con un agente quimoterapéutico estándar tal como Citoxán, respuestas tumorales mayores pueden ser obtenidas a dosis más bajas del compuesto inhibidor FPT.
La Figura 38 muestra datos para la terapia combinatoria (en el modelo transgénico Wap-ras) con el Compuesto X y paclitaxel relativo al volumen tumoral medio (expresado en mm^{3} a lo largo del eje -y) a lo largo del tiempo). La curva con cajas blancas representa paclitaxel solo (5 mpk), los círculos blancos representan el compuesto X solo (20 mpk), las cajas marcadas con una cruz representan la combinación de paclitaxel (5 mpk) mas el Compuesto X (20 mpk), y las cajas negras representan el vehículo sin fármaco.
Descripción detallada del invento
El presente invento proporciona inhibidores FPT que son compuestos que: (i) inhiben potentemente FPT (pero preferiblemente no a la geranilgeranil proteín transferasa I, in vitro); (ii) bloquean el cambio fenotípico inducido por una forma de H-ras transformante que es un aceptor farnesilo (pero preferiblemente no por una forma de H-ras transformante modificada mediante ingeniería para ser un aceptor de geranilgeranilo); (iii) bloquean la farnesilación intracelular de ras; y (iv) bloquean el crecimiento celular anormal.
El uso para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades proliferativas, según este invento, incluye un uso para tratar (inhibiendo) el crecimiento anormal de células, incluyendo células transformadas, en un paciente con necesidad de tal tratamiento (por ejemplo, un mamífero tal como un humano) administrando, simultánea- o secuencialmente, una cantidad eficaz de un inhibidor FPT y una cantidad eficaz de un agente quimoterapéutico y/o radiación. Un crecimiento anormal de células significa un crecimiento celular independiente de mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto), incluyendo el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogén ras activado; (2) células tumorales en las que la proteína ras está activada como resultado de una mutación oncogénica en otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas.
En realizaciones preferidas, el uso del presente invento incluye usos para la fabricación de un medicamento para tratar o inhibir el crecimiento tumoral en un paciente con la necesidad de tal tratamiento (por ejemplo, un mamífero tal como un humano) mediante la administración, simultánea- o secuencialmente de, (1) una cantidad eficaz del inhibidor FPT y (2) una cantidad eficaz de un agente antineoplásico y/o terapia de radiación. Ejemplos de tumores que pueden ser tratados incluyen, pero no se limitan a, cánceres epiteliales, por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma de pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cánceres de mama, cánceres de colon (por ejemplo, carcinoma colorectal, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer de ovarios, y carcinoma de vejiga. Otros cánceres que pueden ser tratados incluyen melanoma, leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide aguda), sarcomas, cáncer folicular del tiroides, y síndrome mielodisplástico.
El tratamiento de las enfermedades mielo-proliferativas, según este invento; también incluye un uso para tratar (inhibiendo) las enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, en las que las proteínas ras están aberrantemente activadas como resultado de una mutación oncogénica en otros genes, es decir, el propio gen ras no es activado por una mutación a una forma oncogénica. Este uso comprende administrar, simultánea- o secuencialmente, una cantidad eficaz de un inhibidor FPT y una cantidad eficaz de un agente antineoplásico (y/o terapia de radiación) a un paciente con necesidad de tal tratamiento (por ejemplo, un mamífero tal como un humano). Ejemplos de tales enfermedades proliferativas que pueden ser tratadas incluyen: el trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis, o tumores en los que ras es activado debido a una mutación o sobreexpresión de oncogenes tirosina quinasas (por ejemplo, neu, src, abl, lck, lyn, fyn).
Como se usa aquí los siguiente términos tienen los siguientes significados a menos que se indique de otra manera:
Agente antineoplásico - un agente quimoterapéutico eficaz frente al cáncer;
Simultáneamente - (1) simultáneamente en tiempo, o (2) a diferentes tiempos durante el curso de un programa de tratamiento común; y
Secuencialmente - (1) administración de un componente del método ((a) inhibidor FPT, o (b) agente antineoplásico y/o terapia de radiación) seguido por administración del otro componente; después de la administración de un componente, el segundo componente puede ser administrado sustancialmente inmediatamente después del primer componente, o el segundo componente puede ser administrado después de un período de tiempo eficaz después del primer componente; el período de tiempo eficaz es la cantidad de tiempo dada para la realización de un beneficio máximo a partir de la administración del primer componente.
Agentes quimoterapéuticos
Las clases de compuestos que pueden ser usados como el agente quimoterapéutico (agente antineoplásico) incluyen: agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas esteroideas (incluyendo análogos sintéticos), y sintéticas. Ejemplos de compuestos dentro de estas clases son los dados a continuación.
Los agentes alquilantes (incluyendo mostazas nitrogenadas, derivados etilenimina, alquilsulfonatos, nitrosoureas y triazenos); mostaza Uracilo, Clormetina, Ciclofosfamida (Citoxán®), Ifosfamida, Melfalán, Clorambucil, Pipobroman, Trietilene-melamina, Trietilen-tiofosforamina, Busulfán, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, y Temozolomida.
Los antimetabolitos (incluyendo antagonistas del ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de la adenosina desaminasa): Metotrexato, 5-flurouracilo, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fludarabina fosfato, Pentostatina, y Gemcitabina.
Los productos naturales y sus derivados (incluyendo alcaloides vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfoquinas y epipodofilotoxinas): Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, paclitaxel (paclitaxel está disponible comercialmente como Taxol® y se describe en más detalle a continuación en la subsección titulada "Agentes que afectan a los microtúbulos"), Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Interferones (especialmente IFN-a), Etopósido, y Tenipósido.
Las hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos): 17\alpha-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de Dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Tamoxifén, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronacetato, Leuprólido, Flutamida, Toremifeno, Zoladex.
Sintéticos (incluyendo complejos inorgánicos tales como complejos de coordinación de platino): Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotane, Mitoxantrona, Levamisol, y Hexametilmelamina.
Los métodos para la administración segura y eficaz de la mayoría de estos agentes quimoterapéuticos son conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Además, su administración se describe en la bibliografía estándar. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimoterapéuticos se describe en el "Physicians' Desk Reference" (PDR), por ejemplo, edición de 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA.
Agentes que afectan a los microtúbulos
Como se explicó anteriormente, el presente invento también proporciona métodos para tratar células enfermas poniendo en contacto las células con un inhibidor FPT y un agente que afecta a los microtúbulos (por ejemplo, paclitaxel, un derivado de paclitaxel o un compuesto similar a paclitaxel). Como se usa aquí, un agente que afecta a los microtúbulos es un compuesto que interfiere con la mitosis celular, es decir, que tienen un efecto antimitótico, afectando a la formación y/o acción de los microtúbulos. Tales agentes pueden ser, por ejemplo, agentes estabilizantes de microtúbulos o agentes que rompen la formación de microtúbulos.
Los agentes que afectan a los microtúbulos útiles en el invento son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica e incluyen alocolchicina (NSC 406042), Halicondrina B (NSC 609395), colchicina (NSC 757), derivados de colchicina (por ejemplo, NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC 153858), rhizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados de Taxol® (por ejemplo, derivados (por ejemplo, NSC608832), tiocolchicina (NSC 361792), tritil cisteína (NSC 83265), vinblastina sulfato (NSC 49842), vincristina sulfato (NSC67574), epotilona A, epotilona, y discodermólido (véase Servicios, (1996) Science, 274: 2009) estramustina, nocodazol, MAP4. Ejemplos de tales agentes están también descritos en la bibliografía científica y de patentes, véase, por ejemplo, Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110: 3055-3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57: 3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387: 268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8: 973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271: 29807-29812.
Los agentes particularmente preferidos son compuestos con actividad similar a paclitaxel. Estos incluyen paclitaxel y derivados de paclitaxel (compuestos similares a paclitaxel) y análogos. El paclitaxel y sus derivados están disponibles comercialmente. Además, los método para hacer paclitaxel y derivados y análogos de paclitaxel son bien conocidos para aquellos con experiencia en la técnica (véase, por ejemplo, los documentos de patentes norteamericanas Nºs: 5.569.729, 5.565.478; 5.530.020; 5.527.924; 5.508.447; 5.489.589; 5.488.116; 5.484.809; 5.478.854; 5.478.736; 5.475.120; 5.468,769; 5.461.169; 5.440.057; 5.422.364; 5.411.984; 5.405.972; y 5.296.506).
Más específicamente el término "paclitaxel" como se usa aquí se refiere al fármaco comercialmente disponible como Taxol® (NSC número: 125973). El Taxol® inhibe la replicación de células eucariotas potenciando la polimerización de restos tubulina en haces de microtúbulos estabilizados que son incapaces de reorganizar en las estructuras apropiadas para la mitosis. De los muchos fármacos quimoterapéuticos disponibles, el paclitaxel ha generado interés debido a su eficacia en ensayos clínicos frente a tumores refractarios a fármacos, incluyendo tumores de ovarios y de glándulas mamarias (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitx (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Canc. Inst. 82: 1247-1259).
Agentes adicionales que afectan a los microtúbulos pueden ser evaluados usando uno de los muchos ensayos conocidos en la técnica, por ejemplo, un ensayo semiautomatizado que mide la actividad polimerizante de la tubulina de los análogos de paclitaxel en combinación con un ensayo celular para medir el potencial de estos compuestos para bloquear las células en mitosis (véase Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol. 41: 37-47).
Generalmente, la actividad de un compuesto de ensayo es determinada poniendo en contacto una célula con ese compuesto y determinando si el ciclo celular se rompe o no, en particular, a través de la inhibición de un evento mitótico. Tal inhibición puede estar mediada por una interrupción del aparato mitótico, por ejemplo, interrupción de la formación del huso normal. Las células en las que la mitosis es interrumpida puede caracterizarse por una morfología alterada (por ejemplo, compactación de los microtúbulos, aumento del número de cromosomas, etc.).
En una realización preferida, los compuestos con actividad de polimerización de tubulina posible son cribados in vitro. En una realización preferida, los compuestos son cribados frente a células WR21 cultivadas (derivadas a partir de la línea 69-2 de ratones wap-ras) para determinar la inhibición de la proliferación y/o para observar la morfología celular alterada, en particular para la compactación de los microtúbulos. En los cribados in vivo de compuestos positivos a los ensayos pueden por tanto realizarse usando ratones desnudos llevando las células tumorales WR21. Los protocolos detallados para este método de cribado están descritos por Porter (1995) Lab. Anim. Sci. 45(2): 145-150.
Otros métodos de cribar compuestos para la actividad deseada son bien conocidos para aquellos con experiencia en la técnica. Típicamente tales ensayos implican ensayos para la inhibición del ensamblaje y/o desensamblaje de microtúbulos. Los ensayos para el ensamblaje de microtúbulos están descritos, por ejemplo, por Gaskin y otros (1974) J. Molec. Biol. 89: 737-758. El documento de patente norteamericana Nº 5.569.720 también proporciona ensayos in vitro e in vivo para los compuestos con actividad tipo paclitaxel.
Los métodos para la administración segura y eficaz de los agentes anteriormente mencionados que afectan a los microtúbulos son conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Además, su administración está descrita en la bibliografía estándar. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimoterapéuticos está descrita en "Physicians'Desk Reference" (PDR), por ejemplo, edición de 1996 (Medical Economics Company, Montalve, NJ 07645-1742, USA).
Inhibidores FPT
Generalmente, las clases de compuestos que pueden ser usados como inhibidores FPT incluyen: oligopéptidos, compuestos péptido-miméticos, compuestos péptido-miméticos farnesilados, benzocicloheptapiridinas tricíclicas en anillo fusionadas, compuestos piperazinil carbonilo, compuestos piperidinil carbonilo, derivados farnesilo, y productos naturales y derivados.
Algunos de los compuestos son oligopéptidos, especialmente tetrapéptidos, o derivados de los mismos, basados en la fórmula Cys-Xaa_{1}-Xaa_{2}-Xaa_{3}, en la que Xaa_{3} representa una serina, metionina o residuo de glutamina, y Xaa_{1} y Xaa_{2} pueden representar una amplia variedad de residuos aminoacídicos, pero especialmente aquellos con una cadena lateral alifática. Sus derivados pueden tener o no tres enlaces peptídicos; así se ha encontrado que la reducción de un enlace peptídico CO-NH- a un grupo amino secundario, o incluso un remplazamiento de los átomos de nitrógeno en la cadena peptídica con átomos de carbono (siempre que ciertos factores tales como una forma general de la molécula y separación de los extremos esté ampliamente conservada) permite compuestos que son frecuentemente más estables que los oligopéptidos y, si son activos, tiene una actividad más larga. Tales compuestos son referidos aquí como compuestos péptido-miméticos.
Ejemplos de compuestos que son inhibidores FPT y los documentos dirigidos a esos compuestos son dados a continuación.
Oligopéptidos (principalmente tetrapéptidos pero también pentapéptidos) incluyendo la fórmula Cys-Xaa_{1}-Xaa_{2}-Xaa_{3}: documentos de patente EPA 461.489; EPA 520.823; EPA 528.486; y documento de patente WO 95/11917.
Compuestos péptido-miméticos -especialmente Cys-Xaa-Xaa-Xaa-miméticos: documentos de patentes europeas EPA 535.730; EPA 535.731; EPA 618.221; documentos de patentes internacionales WO 94/09766; WO 94/10138; WO 94/07966; documentos de patentes norteamericanas US 5.326.773; US 5.340.828; US 5.420.245; documento de patente internacional WO 95/20396; documento de patente norteamericana US 5.439.918; y documento de patente internacional WO 95/20396.
Los compuestos péptido-miméticos farnesilados -específicamente el Cys-Xaa_{1}-Xaa_{2}-Xaa_{3}-mimético farnesilado: documento de patente británica GB-A 2.276.618.
Otros compuestos péptido-miméticos: documento de patente norteamericana US 5.352.705; los documentos de patentes internacionales WO 94/00419; WO 95/00497; WO 95/09000; WO 95/09001; WO 95/12612; WO 95/25086; documento de patente europea EPA 675.112; y documento de patente francesa FR-A 2.718.149.
Con respecto al uso de compuestos péptido-miméticos como inhibidores FPT, se observa que los datos basados en la combinación de un compuesto FTI péptido-mimético con varios agentes quimoterapéuticos diferentes (por ejemplo, taxol (paclitaxel), doxorubicina, cisplatino, y vinblastina) en líneas celulares de cáncer de mama MDA-MB-468 y MCF-7 son presentados en Moasser, MM, y otros Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 1369-1374, 1998. (Véase también Kohl y otros, Nature Medicine 1: 792 (1995) para identificación del compuesto sujeto como un compuesto péptido-mimético).
Las benzocicloheptapiridinas tricíclicas de anillos fusionados: documentos de patentes internacionales
WO 95/10514; WO 95/10515; WO 95/10516; WO 96/30363; WO 96/30018; WO 96/30017; WO 96/30362; WO 96/31111; WO 96/31478; WO 96/31477; WO 96/31505; WO 97/23478; Solicitud de patente internacional
Nº PCT/US97/17314 (WO 98/15556); Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/US97/15899 (WO 98/11092);
Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/US97/15900 (WO 98/11096); Solicitud de Patente Internacional Nº
PCT/US97/15801 (WO 98/11106); Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/US97/15902 (WO 98/11097);
Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/US97/15903 (WO 98/11098); Solicitud de Patente Internacional Nº
PCT/US97/15904; Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/US97/15905 (WO 98/11099); Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/US97/15906 (WO 98/11100); Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/US97/15907 (WO 98/11093); Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/US97/19976 (WO 98/ 11091); solicitud de patente americana de Nº de serie 08/877049; solicitud de patente americana de Nº de serie 08/877366; solicitud de patente americana de Nº de serie 08/877399; solicitud de patente americana de Nº de serie 08/877336; solicitud de patente americana de Nº de serie 08/877269; solicitud de patente americana de Nº de serie 08/877050; solicitud de patente americana de Nº de serie cana 08/877052; solicitud de patente americana de Nº de serie 08/877051; solicitud de patente americana de Nº de serie 08/877498; solicitud de patente americana de Nº de serie 08/877057; solicitud de patente americana de Nº de serie 08/877739; solicitud de patente americana de Nº de serie 08/877677; solicitud de patente americana de Nº de serie 08/877741; solicitud de patente americana de Nº de serie 08/877743; solicitud de patente americana de Nº de serie 08/877457; solicitud de patente americana de Nº de serie 08/877673; y solicitud de patente americana de Nº de serie 08/877507.
Derivados farnesilados: documento de patente europea EPA 534.546; documentos de patentes internacionales WO 94/19357; WO 95/08546; documento de patente europea EPA 537.007; y documento de patente internacional WO 95/13059.
Productos naturales y derivados: documentos de patentes WO 94/18157; US 5.430.055; GB-A 2.261.373; GB-A 2.261.374; GB-A 2.261.375; US 5.420.334; US 5.436.263.
Otros compuestos: documentos de patentes WO 94/26723; WO 95/08542; US 5.420.157; WO 95/21815; WO 96/31501; WO 97/16443; WO 97/21701; US 5.578.629; US 5.627.202; WO 96/39137; WO 97/18813; WO 97/27752; WO 97/27852; WO 97/27853; WO 97/27854; WO 97/ 36587; WO 97/36901; WO 97/36900; WO97/ 36898; WO 97/36897; WO 97/36896, WO 97/36892; WO 97/36891; WO 97/36890; WO 97/36889; WO 97/36888; WO 97/36886; WO 97/36881; WO 97/36879; WO 97/36877; WO 97/36876; WO 97/36875; WO 97/36605; WO 97/36593; WO 97/36592; WO 97/36591; WO 97/36585; WO 97/36584; Y WO 97/36583.
Un plásmido que codifica una unida \alpha- y una unida \beta- de un FPT, y que describe un ensayo para éste: documento de patente internacional WO 94/10184.
Una revisión de muchos de tales compuestos es dada por Graham en Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(12): 1269-1285.
Se entenderá que la amplitud de una fórmula química en una especificación de patente puede no permitir clasificar ahí todos los compuestos bajo uno de los encabezamientos anteriores. Por ejemplo, la cadena monoterpenilo en los derivados farnesilo puede extenderse, por ejemplo mediante un número de grupos metileno o incluso otro residuos isopreno.
Los tetrapéptidos de la fórmula Cys-Xaa_{1}-Xaa_{2}-Xaa_{3} tienen un residuo cisteína amino terminal. Un tetrapéptido de ese tipo forma el carboxilo terminal de ras. Tales tetrapéptidos son capaces de unirse con el FPT y competir con ras. Los compuestos de estructura similar pero que tiene al menos uno de los grupos carbonilo del tetrapéptido reemplazado por un grupo hidrocarbilo tal como un grupo metileno y clasificado anteriormente como compuestos péptido-miméticos son también capaces de unirse con FPT y competir con ras, pero son generalmente más resistentes a la degradación enzimática in vivo.
Inhibidores FPT-compuestos ejemplificados
Los siguientes documentos describen compuestos que son inhibidores FPT. Los documentos también describen métodos para inhibir el crecimiento celular anormal (por ejemplo tumores) usando los compuestos descritos en el documento. Los radicales y designaciones de fórmulas aquí definidas para un documento particular aplican sólo a los compuestos descritos en ese documento.
El documento de patente internacional WO 95/10516 publicado el 20 de Abril de 1995 y el documento de patente internacional WO 96/30363 publicado el 3 de Octubre de 1996 describen compuestos de fórmula 1.0:
5
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que
uno de a, b, c y d representa N o NR^{9} en la que R^{9} es O-, -CH_{3} o -(CH_{2})_{n} CO_{2}H en la que n es 1 a 3, y los grupos a, b, c y d restantes representan CR^{1} o CR^{2}; o
cada uno de a, b, c, y d es seleccionado independientemente a partir de CR^{1} y CR^{2};
cada R^{1} y cada R^{2} es seleccionado de H, halo, -CF3, -OR^{10}, -COR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11} (en la que t es 0, 1 ó 2), -SCN, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10}, -CONHR^{10}, -CONHCH_{2}CH_{2}OH, -NR^{10}COOR^{11}, -SR^{11}C(O)OR^{11},
6
-SR^{11}N(R^{75})_{2} (en la que cada R^{75} es independientemente seleccionado de H y -C(O)OR^{11}), benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, tetrazol-5-iltio sustituido, alquinilo, alquenilo y alquilo, siendo dicho grupo alquilo o alquenilo sustituido opcionalmente con halo, -OR^{10} o -CO_{2}R^{10};
R^{3} y R^{4} son lo mismo o diferentes y cada uno independientemente representa H o cualquiera de los sustituyentes de R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4} tomados juntos representan un anillo C_{5}-C_{7} saturado o insaturado fusionado al anillo bencénico;
cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} independientemente representa H, -CF_{3}, -COR^{10}, alquilo o arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituido con -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11}, -NR^{10}COOR^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -COR^{10}, -OCOR^{10},
-OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, o OPO_{3}R^{10}, o uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser tomados en combinación con R^{40} como se define a continuación para representar -(CH_{2})_{r}- en la que r es 1 a 4 que puede ser sustituido con un alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF_{3} o arilo, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O o =S y/o R^{7} se combina con R^{8} para representar =O o =S;
R^{10} representa H, alquilo, arilo o aralquilo;
R^{11} representa alquilo o arilo;
X representa N, CH o C, C que puede contener un doble enlace opcional, representado por la línea de puntos, al átomo de carbono 11;
La línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional, tal que cuando un doble enlace está presente, A y B independientemente representan -R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} o -OC(O)R^{10}, y cuando no hay doble enlace presente entre los átomos de carbono 5 y 6, cada uno de A y B representan independientemente H_{2}, -(OR^{11})_{2}, (H y halo), dihalo, (alquilo y H), (alquilo)_{2}, (H y -OC(O)R^{10}), (H y -OR^{10}), =O, (arilo y H), =NOR^{10}, o -O-(CH_{2})p-O- en la que p es 2, 3 ó 4;
R representa R^{40}, R^{42}, R^{44}, o R^{54}, como se define a continuación; R^{40} representa H, arilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o- D en la que -D representa
7
en la que R^{3} y R^{4} son como se definió previamente y W es O, S o NR^{10} en la que R^{10} es como se definió anteriormente; estando dichos grupos cicloalquilo R^{40}, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos con de 1-3 grupos seleccionados a partir de halo, -CON(R^{10})_{2}, arilo, -CO_{2}R^{10}, -OR^{12}, -SR^{12}, -N(R^{10})_{2}, -N(R^{10})CO_{2} R^{11}, -CO R^{12}, -NO_{2} o D, en la que -D, R^{10} y R^{11} son como se definió anteriormente y R^{12} representa R^{10}, -(CH_{2})_{m}OR^{10} O -(CH_{2})_{q}CO_{2}R^{10} en la que R^{10} es como se definió previamente, m es 1 a 4 y q es = a 4; dichos grupos alquenilo y alquinilo R^{40} no contienen -OH, -SH o -N(R^{10})_{2} en un carbono que contiene un doble o triple enlace respectivamente; o
R^{40} representa un fenilo sustituido con un grupo seleccionado a partir de -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}CH_{3}, -SO_{2}NHCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -SOCH_{3}, -SCH_{3}, y -NHSO_{2}CF_{3}, grupo que está preferiblemente localizado en la posición para- del anillo fenilo; o
R^{40} representa un grupo seleccionado a partir de
8
9
R^{42} representa
--- 
\melm{\delm{\para}{R ^{21} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{20} }}
--- R^{46}
en la que R^{20}, R^{21} y R^{46} son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste en :
(1) H;
(2) -(CH_{2})_{q}SC(O)CH_{3}, en el que q es 1 a 3;
(3) -(CH_{2})_{q}OSO_{2}CH_{3} en el que q es 1 a 3;
(4) -OH;
(5) -CS-(CH2)w-(fenilo sustituido) en el que w es 1 a 3 y los sustituyentes en dicho grupo fenilo sustituido son los mismos sustituyentes como se describen en (12) a continuación para el fenilo sustituido
(6) -NH_{2};
(7) -NHCBZ;
(8) -NHC(O)OR^{22} en la que R^{22} es un grupo alquilo que tiene desde 1 a 5 átomos de carbono, o R^{20} representa un fenilo sustituido con 1 a 3 grupos alquilo;
(9) alquilo;
(10) -(CH_{2})_{k}-fenilo en la que k es 1 a 6;
(11) fenilo;
(12) fenilo sustituido en la que los sustituyentes son seleccionados a partir del grupo que consiste en : halo, NO_{2}, -OH, -OCH_{3}, NH_{2}, -NHR^{22}, -N(R^{22})_{2}, alquilo, -O(CH_{2})_{t}-fenilo (en el que t es desde 1 a 3), y -O(CH_{2})_{t}-fenilo sustituido (en el que t es desde 1 a 3);
(13) naftilo;
(14) naftilo sustituido, en el que los sustituyentes son como se definieron para el fenilo sustituidos en (12) anteriormente;
(15) hidrocarbonos policíclicos unidos mediante puentes y que tienen desde 5 a 10 átomos de carbono;
(16) cicloalquilo que tiene desde 5 a 7 átomos de carbono;
(17) heteroarilo;
(18) hidroxialquilo;
(19) piridilo sustituido o piridilo N-óxido sustituido en el que los sustituyentes son seleccionados a partir de metilpiridilo, morfolinilo, imidazolilo, 1-piperidinilo, 1-(4-metilpiperazinilo), -S(O)_{t}R^{11}, y cualquiera de los sustituyentes dados en (12) anteriormente para el fenilo sustituido, y dichos sustituyentes están unidos a un carbono del anillo mediante remplazamiento del hidrógeno unido a dicho carbono;
10
(23) -NHC(O)-(CH_{2})_{k}-fenilo o -NHC(O)-(CH_{2})_{k}-(fenilo sustituido), en la que dicha k es como se definió en (10) anteriormente;
(24) Anillo V de piperidina
11
en la que R^{50} representa H, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalquilo, o -C(O)NH(R^{10}) en la que R^{10} es H o alquilo;
(25) -NHC(O)CH_{2}C_{6}H_{5} o -NHC(O)CH_{2}-(C_{6}H_{5} sustituido);
(26) -NHC(O)CH_{2}C_{6}H_{5}
12
(30) -OC(O)-heteroarilo (por ejemplo piridina 4-carboniloxi);
(31) -O-alquilo (por ejemplo, -OCH_{3});
(32) -CF_{3};
(33) -CN;
(34) un grupo heterocicloalquilo de fórmula
13
(35) un grupo piperidinilo de la fórmula
14
en la que R^{85} es H, alquilo, o alquilo sustituido por -OH o -SCH_{3}; o
R^{20} y R^{21} tomados juntos forman un grupo =O y el R^{46} restante es como se define anteriormente; o
dos de R^{20}, R^{21} y R^{46} tomados juntos forman el anillo V de piperidina
15
en la que R^{50} es como se definió en (24) anteriormente;
con la condición de que R^{46}, R^{20}, y R^{21} sean seleccionados de tal modo que el átomo de carbono al cual están unidos no esté unido a mas de un heteroátomos;
R^{44} representa -NR^{25}R^{48} en la que R^{25} representa heteroarilo, N-metilpiperidinilo o arilo, y R^{48} representa H o alquilo;
R^{54} representa un grupo heterocíclico N-óxido de la fórmula (i), (ii), (iii) o (iv):
16
en la que R^{56}, R^{58} y R^{60} son lo mismo o diferentes y cada uno es seleccionado independientemente de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10}, -C(O)R^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{e}R^{10} ( en la que e es 1 ó 2), -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -OCOR^{10}, alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo, alquilo que puede estar sustituido con -OR^{10}, -SR^{10} o -N(R^{10})_{2} y alquenilo que puede estar sustituido con OR^{11} o SR^{11}; o
R^{54} representa un grupo heterocíclico N-óxido de la fórmula (ia), (iia), (iiia) o (iva):
17
en la que Y representa N^{+}-O^{-} y E representa N; o
R^{54} representa un grupo alquilo sustituido con uno de dichos grupos heterocíclicos N-óxido (i), (ii), (iii), (iv), (ia), (iia), (iiia) o (iva); y
Z representa O o S tal que R puede ser tomado en combinación con R^{5}, R^{6}, R^{7} o R^{8} como se define anteriormente, o R representa R^{40}, R^{42}, R^{44} o R^{54}.
Los documentos de patentes internacionales WO 95/10516 y WO 96/30363 también describen compuestos de las fórmulas:
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El documento de patente internacional WO 95/10515 publicado el 20 de Abril de 1995 describe compuestos de fórmula 1.0:
29
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, en la que:
uno de a, b, c y d representa N o NR^{9} en al que R^{9} es O- (es decir, NR^{9} es un grupo N-óxido), -CH_{3} o -(CH_{2})_{n}CO_{2}H en la que n es 1 a 3 y los grupos a, b, c y d restantes representan CR^{1} o CR^{2};
cada R^{1} y cada R^{2} es seleccionado independientemente a partir de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10}, -COR^{10}, -SR^{10}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, benzotriazol-1-iloxi, CN, alquinilo, alquenilo y alquilo, siendo dichos grupos alquilo o alquenilo sustituidos con halo, -OR^{10} o -CO_{2}R^{10};
R^{3} y R^{4} son lo mismo o diferentes y cada uno representa independientemente H o cualquiera de los sustituyentes de R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4} juntos pueden representar un anillo C_{5}-C_{7} saturado o insaturado fusionado al anillo bencénico (Anillo III);
Cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan independientemente H, -CF_{3}, alquilo o arilo, siendo dichos alquilo o arilo opcionalmente sustituidos con -OR^{10}, -SR^{10}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, o OPO_{3}R^{10}, o uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} puede ser tomado en combinación con R como se define a continuación para representar
-(CH_{2})_{r}-, en la que r es 1 a 4, que puede ser sustituida con alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF_{3} o arilo;
R^{10} representa H, alquilo, arilo, o aralquilo;
R^{11} representa alquilo o arilo;
R^{16} y R^{18} representa H y F respectivamente, o F y H respectivamente, cuando el enlace a X es un enlace simple y X es carbono; o
cada uno de R^{16} y R^{18} representa H cuando el enlace a X es un enlace único
X representa N o C, C que puede contener un doble enlace opcional (representado por la línea de puntos) al átomo de carbono 11;
la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representan un doble enlace opcional, tal que cuando un doble enlace está presente, A y B representan independientemente -R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} o -OC(O)R^{10}, y cuando no hay un doble enlace presente entre los átomos de carbono 5 y 6, cada uno de A y B representan independientemente H_{2}, -(OR^{11})_{2}, (H y halo), dihalo, (alquilo y H), (alquilo)_{2}, (H y -OC(O)R^{10}), (H y -OR^{10}), =O, (arilo y H), =NOR^{10} o -O-(CH_{2})_{p}-O- en la que p es 2, 3 ó 4;
Z representa O; y
R representa -SR^{65} en la que R^{65} es alquilo, arilo, heteroarilo, 2-, 3-, ó 4- piperidilo o piperidilo N-sustituido, en la que el sustituyente en dicho piperidilo N-sustituido es un alquilo C_{1} a C_{4}, alquilcarbonilo o -C(O)NH(R^{10}) en al que R^{10} es H o alquilo; o
R representa -OR^{20} en la que R^{20} es alquilo C_{1} a C_{12}, alquilo C_{1} a C_{12} sustituido, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo C_{7} a C_{12}, fenilalquilo C_{7} a C_{12} en el que el resto fenilo está sustituido, heteroarilo, o R^{20} es 2-, 3-, ó 4- piperidilo o piperidilo N-sustituido, en el que los sustituyentes en dicho alquilo C_{1} a C_{12} sustituido son seleccionados a partir de amino y aminos sustituidos, con la condición de que dicho amino o dicho aminos sustituidos para dicho alquilo C_{1} a C_{12} no sea C_{1}, y que los sustituyentes en dicho aminos sustituidos sean seleccionados a partir de alquilo C_{1} a C_{6}, los sustituyentes en dicho fenilo sustituido y en dicho resto fenilo sustituido del fenilaquilo C_{7} a C_{12} son seleccionados a partir de alquilo C_{1} a C_{6} y halo, y el sustituyente en dicho piperidilo N-sustituido es C_{1} a C_{4} alquilo, alquilcarbonilo o -C(O)NH(R^{10}) en el que R^{10} es H o alquilo.
El documento de patente 95/10515 también describe compuestos de fórmulas 1.1, 1.2, y 1.3:
30
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, en la que:
a, b, c, d, A, B, R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} son como se definió para la Fórmula 1.0 del documento de patente WO 95/10515;
R^{22} y R^{24} son lo mismo o diferentes y cada uno representa independientemente cualquiera de los sustituyentes de R^{1} y R^{2} para la Fórmula 1.0 del documento de patente WO 95/10515;
R^{26} y R^{28} son lo mismo o diferentes y cada una representa cualquiera de los sustituyentes de R^{3} y R^{4} para la Fórmula 1.0 del documento de patente WO 95/10515;
V representa -OR^{30} o -SR^{70};
R^{30} representa aralquilo, arilo, heteroarilo, alquilo, 2-, 3-, ó 4- piperidilo o piperidilo N-sustituido, en el que el sustituyente en dicho piperidilo N-sustituido es alquilo C_{1} a C_{4}, alquilcarbonilo o -C(O)NR(R^{10}) en el que R^{10} es H o alquilo;
R^{70} representa arilo, heteroarilo, 2-, 3-, ó 4- piperidilo o piperidilo N-sustituido, en el que el sustituyente en dicho piperidilo N-sustituidos es alquilo C_{1} a C_{4}, alquilcarbonilo o -C(O)NH(R^{10}) en el que R^{10} es H o alquilo; y
La línea de puntos entre los carbonos 5 y 6 representa un doble enlace opcional;
31
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, en la que:
a, b, c, d, A, B, R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} son como se definió para la Fórmula 1.0 del documento de patente WO 95/10515;
R^{32} y R^{34} son lo mismo o diferentes y cada uno representa independientemente cualquiera de los sustituyentes de R^{1} y R^{2} para la Fórmula 1.0 del documento de patente WO 95/10515;
R^{36} y R^{38} son lo mismo o diferentes y cada una representa cualquiera de los sustituyentes de R3 y R4 para la Fórmula 1.0 del documento de patente WO 95/10515;
W representa -OR^{40} o -SR^{70};
R^{40} representa alquilo, arilo, heteroarilo, alquilo, 2-, 3-, ó 4- piperidilo o piperidilo N-sustituido, en el que el sustituyente en dicho piperidilo N-sustituido es alquilo C_{1} a C_{4}, alquilcarbonilo o -C(O)NR(R^{10}) en el que R^{10} es H o alquilo;
R^{70} representa arilo, heteroarilo, 2-, 3-, ó 4- piperidilo o piperidilo N-sustituido, en el que el sustituyente en dicho piperidilo N-sustituido es alquilo C_{1} a C_{4}, alquilcarbonilo o -C(O)NH(R^{10}) en el que R^{10} es H o alquilo; y
La línea de puntos entre los carbonos 5 y 6 representa un doble enlace opcional; y
32
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, en la que:
a, b, c, d, A, B, R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} son como se definió para la Fórmula 1.0 del documento de patente WO 95/10515;
R^{44} y R^{46} son lo mismo o diferentes y cada uno representa independientemente cualquiera de los sustituyentes de R^{1} y R^{2} de Fórmula 1.0 del documento de patente WO 95/10515;
R^{48} y R^{50} son lo mismo o diferentes y cada una representa cualquiera de los sustituyentes de R^{3} y R^{4} para la Fórmula 1.0 del documento de patente WO 95/10515;
Y representa -OR^{52} o -SR^{70};
R^{52} representa aralquilo, arilo, heteroarilo, alquilo, o 2-, 3-, ó 4- piperidilo o piperidilo N-sustituido, en el que el sustituyente en dicho piperidilo N-sustituido es alquilo C_{1} a C_{4}, alquilcarbonilo o -C(O)NR(R^{10}) en el que R^{10} es H o alquilo;
R^{70} representa arilo, heteroarilo, 2-, 3-, ó 4- piperidilo o piperidilo N-sustituido, en el que el sustituyente en dicho piperidilo N-sustituido es alquilo C_{1} a C_{4}, alquilcarbonilo o -C(O)NH(R^{10}) en el que R^{10} es H o alquilo; y
La línea de puntos entre los átomos 5 y 6 representa un doble enlace opcional; y
con la condición de que: (a) cuando Y representa -OR^{52}, y cuando hay un doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, y cuando tanto el R^{44} como el R^{46} son hidrógenos, y cuando tanto R^{48} como R^{50} son H, entonces R^{52} no es fenilo; y (b) cuando Y representa -OR^{52}, y cuando hay un doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, y cuando tanto el R^{44} como el R^{46} son hidrógenos, y cuando R^{48} es C_{1} en la posición C-8 y R^{50} es H, entonces R^{52} no es etilo.
\newpage
El documento de patente internacional WO 96/30018 publicado el 3 de Octubre de 1996 describe compuestos de las fórmulas:
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el documento de patente internacional WO 96/30017 publicado el 3 de Octubre de 1996 describe compuestos de fórmulas (Ia), (Ib) e (Ic):
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en las que:
R y R^{1} son seleccionados independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, OH, alcoxi (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, alquilamino di(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, SO_{3}H, CO_{2}R_{3}, NO_{2}, SO_{2}NH_{2}, y CONHR_{4};
R_{2} es R_{5}C(O)-, R^{5}CH_{2}C(O)-, R^{5}C(R^{6})_{2}C(O)-, R^{5}SO_{2}-, R^{5}CH_{2}SO_{2}-, R^{5}SCH_{2}C(O)-, R^{5}OC(O)-, R^{5}NHC(O)-, R^{5}C(O)C(O)- o R^{5}SC(O)-,
R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilo;
R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{5} es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo, arilalquilo (C_{1}-C_{6}), arilalquenilo (C_{2}-C_{6}), heteroarilo, heteroarilalquilo (C_{1}-C_{6}), heteroarilalquenilo (C_{1}-C_{6}) o heterocicloalquilo;
cada R^{6} representa independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}), o ambos grupos R^{6} junto con el átomo de carbono al cual están unidos comprenden un anillo carbocíclico (C_{3}-C_{7});
n es 0 ó 1; y
la línea de puntos representa un doble enlace opcional;
y sales de la misma farmacéuticamente aceptables.
El documento de patente internacional WO 96/30362 publicado el 3 de Octubre de 1996 describe un compuesto de fórmula (7.0a), (7.0b) o (7.0c):
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o una sal o solvato de las mismas farmacéuticamente aceptables, en la que:
cada R^{1} y cada R^{2} es seleccionado independientemente de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10} (por ejemplo, -OCH_{3}), -COR^{10}, SR^{10} (por ejemplo, -SCH_{3} y -SCH_{2}C_{6}H_{5}), -S(O)_{t}R^{11} (en el que t es 0, 1 ó 2, por ejemplo, -SOCH_{3} y -SO_{2}CH_{3}), -SCN,
-N(R^{10})_{2}, -NR^{10}R^{10}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10}, -CONHR^{10},
-CONHCH_{2}CH_{2}OH, -NR^{10}COOR^{10},
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40 
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-SR^{11}C(O)OR^{11} (por ejemplo, -SCH_{2}CO_{2}CH_{3}), -SR^{11}N(R^{75})_{2} en el que cada R^{75} es seleccionado independientemente de H y -C(O)OR^{11} (por ejemplo, -S(CH_{2})_{2}NHC(O)O-t-butilo y -S(CH_{2})_{2}NH_{2}), benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, o tetrazol-5-iltio sustituido (por ejemplo, tetrazol-5-iltio sustituido con alquilo tal como 1-metil-tetrazol-5-iltio), alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dichos grupos alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos con halo, -OR^{10} o -CO_{2}R^{10};
R^{3} y R^{4} son lo mismo o diferente y cada uno representa independientemente H, cualquiera de los sustituyentes de R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4} tomados juntos representa un anillo C_{5}-C_{7} saturado o insaturado fusionado con el anillo bencénico (Anillo III);
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan cada uno independientemente H, -CF_{3}, -COR^{10}, alquilo o arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituidos con -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11}, -NR^{10}COOR^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -COR^{10}, -OCOR^{10},
-OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10} o uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser tomados en combinación con R^{40} como se define a continuación para representar -(CH_{2})_{r}- en la que r es 1 a 4 que puede estar sustituida con un alquilo inferior, -CF_{3} o arilo, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O o =S y/o R^{7} se combina con R^{8} para representar =O o =S;
R^{10} representa H, alquilo, arilo, o aralquilo (por ejemplo, bencilo);
R^{11} representa alquilo o arilo;
R representa R^{40}, R^{42}, R^{44}, o R^{54}, como se define a continuación;
R^{40} representa H, arilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o -D en la que -D representa
41
en la que R^{3} y R^{4} son como se definió previamente y W es O, S o NR^{10} en la que R^{10} es como se definió anteriormente; estando dichos grupos cicloalquilo R^{40}, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos con grupos del 1-3 seleccionados de halo, -CON(R^{10})_{2}, arilo, -CO_{2}R^{10}, -OR^{12}, -SR^{12}, -N(R^{10})_{2}, -N(R^{10})CO_{2}R^{11}, -COR^{12}, -NO_{2} o D, en el que -D, R^{10} y R^{11} son como se definió anteriormente y R^{12} representa R^{10}, -(CH_{2})_{m}OR^{10} o -(CH_{2})_{q}CO_{2}R^{10} en la que R^{10} es como se definió anteriormente y R^{12} representa R^{10}, -(CH_{2})_{m}OR^{10} o -(CH_{2})_{q}CO_{2}R^{10} en la que R^{10} es como se definió previamente, m es 1 a 4 y q es 0 a 4; dichos grupos alquenilo y alquinilo R^{40} no contienen -OH, -SH o -N(R^{10})_{2} en un carbono que contiene doble o triple enlace respectivamente; o
R^{40} representa fenilo sustituido con un grupo seleccionado de -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}CH_{3}, -SO_{2}NHCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -SOCH_{3}, -SCH_{3}, o -NHSO_{2}CF_{3}, preferiblemente dicho grupo está localizado en la posición para (p-) del anillo fenilo; o
R^{40} representa un grupo seleccionado a partir de
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R^{42} representa
--- 
\melm{\delm{\para}{R ^{21} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{20} }}
--- R^{46}
en la que R^{20}, R^{21} y R^{46} son cada uno seleccionados del grupo que consiste en
(1) H;
(2) -(CH_{2})_{q}SC(O)CH_{3} en el que q es 1 a 3 (por ejemplo, -CH_{2}SC(O)CH_{3});
(3) -(CH_{2})_{q}OSO_{2}CH_{3} en la que q es 1 a 3 (por ejemplo, -CH_{2}OSO_{2}CH_{3});
(4) -OH;
(5) -CS(CH_{2})_{w} (fenilo sustituido) en el que w es 1 a 3 y los sustituyentes en dicho grupo fenilo sustituidos son los mismo sustituyentes como se describen a continuación para dicho fenilo sustituido (por ejemplo, -C-S-CH_{2}-4-metoxifenilo);
(6) -NH_{2};
(7) -NHCBZ (en la que CBZ significa carbonilbenziloxi-, es decir, CBZ representa -C(O)OCH_{2}C_{6}H_{5});
(8) -NHC(O)OR^{22} en la que R_{22} es un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 5 átomos de carbono (por ejemplo, R^{22} es t-butilo formando así -NHBOC en la que BOC significa tert-butiloxicarbonilo- es decir, BOC representa -C(O)OC(CH_{3})_{3}), o R^{22} representa un fenilo sustituido con 1 a 3 grupos alquilo (por ejemplo, 4-metilfenilo);
(9) alquilo (por ejemplo etilo);
(10) -(CH_{2})_{k}fenilo en la que k es de 1 a 6, normalmente 1 a 4 y preferiblemente 1 (por ejemplo, bencilo);
(11) fenilo;
(12) fenilo sustituido (es decir, fenilo sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes, preferiblemente 1) en el que los sustituyentes son seleccionados a partir del grupo que consiste en: halo (por ejemplo, Br, Cl, o I, siendo Br preferido); NO_{2}; -OH; -OCH_{3}; -NH_{2}; -NHR^{22}; -N(R^{22})_{2}; alquilo (por ejemplo alquilo que tiene desde 1 a 3 carbonos siendo metilo preferido); -O(CH_{2})_{t}fenilo (en el que t es desde 1 hasta 3 siendo 1 preferido); ejemplos de fenilos sustituidos incluyen, pero no se limitan a, p-bromofenilo, m-nitrofenilo, -o-nitrofenilo, m-hidroxifenilo, o-hidroxi-fenilo, metoxifenilo, p-metilfenilo, m-metil-fenilo, y -OCH_{2}C_{6}H_{5};
(13) naftilo;
(14) naftilo sustituido, en el que los sustituyentes son como se definió para los sustituyentes anteriormente;
(15) hidrocarbonos policíclicos enlazados que tienen desde 5 hasta 10 átomos de carbono (por ejemplo, adamantilo y norbornilo);
(16) cicloalquilo que tiene desde 5 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopentilo, y ciclohexilo);
(17) heteroarilo (por ejemplo, piridilo, y piridilo N-óxido);
(18) hidroxialquilo (por ejemplo, -(CH_{2})_{v}OH en el que v es 1 a 3, tal como, por ejemplo, -CH_{2}OH);
(19) piridilo sustituido o piridilo N-óxido sustituido en el que los sustituyentes son seleccionados a partir de metilpiridilo, morfolinilo, imidazolilo, 1-piperidinilo, 1-(4-metilpiperazinilo), -S(O)_{t}R^{11}, o cualquiera de los sustituyentes dados anteriormente para dicho fenilo sustituido, y estando dichos sustituyentes unidos a un anillo de carbono mediante el remplazamiento del hidrógeno unido a dicho carbono;
46
(23) -NHC(O)-(CH_{2})_{k}-fenilo o -NH(O)-(CH_{2})_{k}-fenilo sustituido, en el que dicha k es como se definió anteriormente (es decir, 1-6, normalmente 1-4 y preferiblemente 1);
(24) anillo V de piperidina:
47
en la que R^{50} representa H, alquilo (por ejemplo, metilo), alquilcarbonilo (por ejemplo, CH_{3}C(O)-), alquiloxicarbonilo (por ejemplo, -C(O)O-t-C_{4}H_{9}, -C(O)OC_{2}H_{5}, y -C(O)OCH_{3}), haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), o -C(O)NH(R^{10}) en el que R^{10} es H o alquilo; el anillo V incluye
48
ejemplos de Anillo V incluyen:
49
50
(25) -NHC(O)CH_{2}C_{6}H_{5} o -NHC(O)CH_{2}-sustituido-C_{6}H_{5}, por ejemplo -NHC(O)CH_{2}-p-hidroxifenilo, -NHC(O)CH_{2}-m-hidroxi-fenilo, y -NHC(O)CH_{2}-o-hidroxifenilo;
(26) -NHC(O)OC_{6}H_{5};
51
(30) -OC(O)-heteroarilo, por ejemplo
52
(31) -O-alquilo (por ejemplo, -OCH_{3});
(32) -CF_{3};
(33) -CN;
(34) un grupo heterocicloalquilo de la fórmula
53
(35) un grupo piperidinilo de la fórmula
54
en la que R^{85} es H, alquilo, o alquilo sustituido por -OH o -SCH_{3}; o R^{20} y R^{21} tomados juntos forman un grupo =O y el R^{46} restante es como se define anteriormente; o
dos de R^{20}, R^{21} y R^{46} tomados juntos forman el anillo V de piperidina
55
en el que R^{50} y el Anillo V son como se definieron anteriormente;
con la condición de que R^{46}, R^{20}, y R^{21} se seleccionen de tal modo que el átomo de carbono al cual están unidos no contenga más de un heteroátomo (es decir, R^{46}, R^{20}, y R^{21} son seleccionados de tal modo que los átomos de carbono a los cuales están unidos contengan de 0 a 1 heteroátomo);
R^{44} representa
56
en la que R^{25} representa un heteroarilo (por ejemplo, piridilo o piridil N-óxido) o arilo (por ejemplo, fenilo y fenilo sustituido); y R^{48} representa H o alquilo (por ejemplo, metilo);
R^{54} representa un grupo heterocíclico N-óxido de la fórmula (i), (ii), (iii) o (iv):
57
en las que R^{56}, R^{58}, y R^{60} son lo mismo o diferente y cada uno es seleccionado independientemente a partir de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10}, -C(O)R^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{e}R^{11} ( en el que e es 1 ó 2), -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -OCOR^{10}, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, alquilo que pueden estar sustituidos con -OR^{10}, -SR^{10} o -N(R^{10})_{2} y alquenilo que puede estar sustituido con OR^{11} o SR^{11}; o
R^{54} representa un grupo heterocíclico N-óxido de la fórmula (ia), (iia), (iiia) o (iva):
58
en las que Y representa N^{+}-O^{-} y E representa N; o
R^{54} representa un grupo alquilo sustituido con uno de dichos grupos heterocíclicos N-óxido (i), (ii), (iii), (iv), (ia), (iia), (iiia) o (iva).
El documento de patente internacional WO 96/31111 publicado el 10 de Octubre de 1996, describe compuestos de la fórmula:
59
o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que:
(1) R^{1} es un grupo seleccionado a partir de:
60
61
62 
\vskip1.000000\baselineskip
63 
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64 
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65
66 
\vskip1.000000\baselineskip
67 
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68
R^{2} es seleccionado a partir de
(1) H;
(2) alquilo C_{1} a C_{8}
(3) alquenilo C_{2} a C_{8}
(4) alquinilo C_{2} a C_{8}
(5) -CONR^{8}R^{9}; y
(6) -COOR^{8};
en la que dicho alquilo, alquenilo, o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente a partir de:
(a) arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y heterocicloalquilo, estando dicho arilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más de: alquilo C_{1} a C_{4}, (CH_{2})_{t}OR^{8} en la que t es 1 a 4, (CH_{2})_{t}NR^{8}R^{9} en la que t es 1 a 4, halógeno;
(b) cicloalquilo C_{3} a C_{6};
(c) -OR^{8};
(d) SR^{8};
(e) -S(O)R^{8};
(f) -SO_{2}R^{8};
(g) -NR^{8}R^{9};
(h) -NR^{8}-CO-R^{9};
(i) -NR^{8}-CO-NR^{9}R^{10};
(j) -O-CO-NR^{8}R^{9};
(k) -O-CO-OR^{8};
(l) -CO-NR^{8}R^{9};
(m) -SO_{2}-NR^{8}R^{9};
(n) -NR^{8}-SO_{2}-OR^{9}; y
(o) -CO-R^{8};
R^{3} se selecciona de H, halógeno y alquilo C_{1} a C_{6};
R^{4} se selecciona de H, halógeno y alquilo C_{1} a C_{6};
R^{5} se selecciona de: H, alquilo C_{1} a C_{6},
69
R^{6} se selecciona de H o alquilo C_{1} a C_{6};
R^{7} se selecciona de H, alquilo C_{1} a C_{6}, haloalquilo, y -C(O)R^{11} en el que R^{11} se selecciona de alquilo C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} o -NHR^{12} (en la que R^{12} es alquilo C_{1} a C_{6} o H), o R^{7} es un radical acilo de un aminoácido presente de manera natural;
R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados de H, alquilo C_{1} a C_{4}, cicloalquilo C_{3} a C_{6}, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, y arilo; estando dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, o arilo opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1} a C_{4}, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclopropilo, heterocicloalquilo, halógeno, -OH, -C(O)R^{13}, -SO_{2}R^{13}, o -NR^{14}R^{15} en la que R^{13} se selecciona de alquilo C_{1} a C_{4} y aralquilo, y en la que R^{14} y R^{15} son seleccionados independientemente de H, alquilo C_{1} a C_{4} y aralquilo, con las condiciones que:
R^{8} no pueda ser H en el sustituyente (e), (f), o (k),
R^{9} no pueda ser H en el sustituyente (h), o (n), y
R^{8}, R^{9}, o R^{10} no pueda ser CH_{2}OH o CH_{2}NR^{14}R^{15} cuando R^{10} esté directamente unida a un heteroátomo que sea O, S, o N;
R^{16} se selecciona de H, arilalquilo y alquilo C_{1} a C_{6};
Opcionalmente, cuando R^{8} y R^{9} están unidos al mismo nitrógeno, R^{8} y R^{9}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquílico de 5 a 7 miembros;
- - - - representa un enlace opcional;
W es CH cuando el enlace óptimo está presente, o CH_{2}, O, o S cuando el enlace opcional está ausente;
X se selecciona de CH y N;
Y se selecciona de N y CH; y
Z se selecciona de -CO-NR^{16}-, -NR^{16}-CO-, -CH_{2}-CH_{2}-, y -CH=CH-.
\newpage
El documento de patente internacional WO 96/31478 publicado el 10 de Octubre de 1996, describe compuestos de fórmula (1.0):
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
A y B se seleccionan independientemente de H, halo o alquilo C_{1}-C_{6};
Z es N o CH;
W es CH, CH_{2}, O o S, en la que la línea de puntos hasta W representa un doble enlace que está presente cuando W es CH;
X es C, CH o N, en la que la línea de puntos que conecta X con el sistema de anillos tricíclicos representa un doble enlace que está presente cuando X es C;
R^{1} se selecciona de:
1) un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
o dímeros disulfuro de la misma;
2) un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
72 
\newpage
3) un grupo de la fórmula:
73
en la que W, A y B son como se define anteriormente;
4) un grupo de la fórmula:
74 
\vskip1.000000\baselineskip
5) un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
75
en la que R^{80} se selecciona a partir de H o -C(O)OR^{90}
en la que R^{90} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} (por ejemplo, -C(CH_{3})_{3}), y R^{85} es un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} (por ejemplo, p-OCH_{3}); y
6) un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
(a) T se selecciona de:
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, \hskip0,3cm --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\delm{N}{H}
---, \hskip0,3cm --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- O ---, \hskip0,3cm -SO_{2}-, o un enlace simple;
(b) X es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6;
(c) cada R^{a} y cada R^{b} es seleccionado independientemente de H, arilo, alquilo, alcoxi, aralquilo, amino, alquilamino, heterocicloalquilo, -COOR^{60}, -NH(C(O))_{z}R^{60} (en la que z es 0 ó 1), o -(CH)_{w}S(O)_{m}R^{60} (en la que w es 0, 1, 2 ó 3, y m es 0, 1 ó 2); o R^{a} y R^{b} tomadas juntas pueden representar cicloalquilo, =N-O-alquilo, =O o heterocicloalquilo; con la condición de que para el mismo carbono, R^{a} no sea seleccionado de alcoxi, amino, alquilamino o -NH(C(O))_{z}R^{60} cuando R^{b} se selecciona de alcoxi, amino, alquilamino o -NH(C(O))_{z}R^{60}; y con la condición de que cuando T es un enlace simple, para el primer carbono que contiene R^{a} y R^{b}, R^{a} y R^{b} no se seleccionan de alcoxi, alquilamino, amino o -NHR^{60} (es decir, -NH(C(O))_{z}R^{60} en la que z es 0) (es decir, R^{a} y R^{b} sobre el primer carbono unido a T, cuando T es un enlace simple, no son alcoxi, alquilamino, amino o -NHR^{60}); y
(d) R^{92} puede representar H, alquilo, arilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
R^{60} representa H, alquilo, arilo o aralquilo;
R^{4} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es seleccionado de: H, -C(O)OR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alquilo (C_{1}-C_{8}) sustituido, alquenilo (C_{2}-C_{8}) sustituido, alquinilo (C_{2}-C_{8}) sustituido, en los que dichos grupos sustituidos tiene uno o más sustituyentes seleccionados de:
1) arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilo B-sustituidos, arilalquilo B-sustituido, heteroarilalquilo B-sustituido, heteroarilo B-sustituido o heterocicloalquilo B-sustituido, en la que B se selecciona de alquilo C_{1}-C_{4}, -(CH_{2})_{n}OR^{6}, -(CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7} y halo;
2) cicloalquilo C_{3}-C_{6};
3) -OR^{6};
4) -SH o -S(O)_{t}R^{6};
5) -NR^{6}R^{7};
6) -N(R^{6})-C(O)R^{7};
7) -N(R^{6})-C(O)NR^{7}R^{12};
8) -O-C(O)NR^{6}R^{7};
9) -O-C(O)OR^{6};
10) -SO_{2}NR^{6}R^{7};
11) -N(R^{6})-SO_{2}-R^{7};
12) -C(O)NR^{6}R^{7};
13) -C(O)OR^{6}; y
siempre que cuando R^{1} sea D, R^{2} no sea H, y cuando R^{1} sea D y R^{2} sea alquilo C_{1}-C_{8}, los sustituyentes en dicho grupo alquilo no sean los sustituyentes 3), 4), 5), 9), ó 13); D es -C(O)-CH_{2}-R^{5}, -C(O)-O-R^{5} o -C(O)-NH-R^{5}, en la que R^{5} es piridilo, piridilo N-óxido,
\vskip1.000000\baselineskip
77
o un grupo piperidinilo de la fórmula
78
en la que R^{11} representa H, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo o -C(O)-R^{9} en la que R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o -NH(R^{10}) en la que R^{10} es H o alquilo, o el grupo -C(O)-R^{9} representa un radical acilo de un aminoácido presente de manera natural;
R^{6}, R^{7} y R^{12} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), arilo, arilalquilo (es decir, aralquilo), heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido o heterocicloalquilo sustituido, en el que dichos grupos sustituidos tienen uno o más sustituyentes (por ejemplo 1-3) seleccionados de: alcoxi C_{1}-C_{4}, aralquilo, heteroarilalquilo, -NO_{2}, alcoxialcoxi C_{3}-C_{10} (por ejemplo, alquilo-O(C_{1}-C_{4})-O-alquilo(C_{1}-C_{4})), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) (por ejemplo, ciclopropilo o ciclohexilo), arilo, -CN, nitrofenilo, metilendioxi-fenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, halo, -OH, -C(O)R^{14}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})C(O)R^{14}, -S(O)_{t}R^{14} (por ejemplo, -S-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -SO_{2}R^{14}) o -NR^{95}R^{15}; siempre que R^{6}, R^{7} y R^{12} no sean -CH_{2}OH o -CH_{2}NR^{95}R^{15} cuando dichos R^{6}, R^{7} o R^{12} estén directamente unidos a un heteroátomo, y además siempre que R^{6} no sea H para los grupos 4) y 9), y R^{7} no sea H para el grupo 6);
opcionalmente, cuando R^{7} y R^{12} no están unidas al mismo nitrógeno, R^{7} y R^{12} junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente O, NR^{6}, o S(O)_{t} en la que t es 0, 1 ó 2;
R^{95} y R^{15} son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{4} o aralquilo;
R^{14} es alquilo C_{1}-C_{4}, arilo o aralquilo;
n = 0, 1, 2, 3, ó 4; y
t = 0, 1 ó 2;
o sales de la misma farmacéuticamente aceptables.
El documento de patente WO 96/31477 publicado el 10 de Octubre de 1996 describe compuestos de fórmula (1.0):
79
o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que:
(1) R^{1} es un grupo seleccionado de:
80
81
82
83 
\vskip1.000000\baselineskip
84
85 
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86
87
88 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es seleccionado de: (1) H, (2) alquilo C_{1} a C_{8}, (3) alquenilo C_{2} a C_{8}, (4) alquinilo C_{2} a C_{8},
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que dichos alquilo, alquenilo, o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de:
(a) arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; dicho arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de:
(1)
alquilo C_{1} a C_{4},
(2)
(CH_{2})_{t}OR^{8} en el que t es 1 a 4,
(3)
(CH2)_{t}NR^{8}R^{9} en la que t es 1 a 4, o
(4)
halógeno,
(b) cicloalquilo C_{3} a C_{6},
(c) -OR^{8},
(d) -SR^{8},
(e) -S(O)R^{8},
(f) -SO_{2}R^{8},
(g) -NR^{8}R^{9},
90
91 
\vskip1.000000\baselineskip
92
R^{3} se selecciona de H, halógeno, o alquilo C_{1} a C_{6} (por ejemplo, metilo);
R^{4} se selecciona de H, halógeno o alquilo C_{1} a C_{6} (por ejemplo, metilo);
R^{5} se selecciona de: H,
93
R^{6} se selecciona de H o alquilo C_{1} a C_{6} (preferiblemente metilo o etilo);
R^{7} se selecciona de H, alquilo C_{1} a C_{6}, haloalquilo, o -C(O)R^{11} en la que R^{11} se selecciona de alquilo C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} o -NHR^{12} (en la que R^{12} es alquilo C_{1} a C_{6} o H), o R^{7} es un radical acilo de un aminoácido presente de manera natural;
R^{8}, R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1} a C_{4}, cicloalquilo C_{3} a C_{6}, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, arilo o aralquilo; dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, arilo o aralquilo están opcionalmente sustituidos con alcoxi C_{1} a C_{4}, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, ciclopropilo, halógeno, -OH, -C(O)R^{13}, -SO_{2}R^{13}, o -NR^{14}R^{15} en la que R^{13} se selecciona de alquilo o aralquilo C_{1} a C_{4}, y en el que R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente de H, alquilo o aralquilo C_{1} a C_{4}; con la condición de que R^{8} no sea H en los sustituyentes (e), (f) o (k), y con la condición de que R^{9} no sea H en los sustituyentes (h) o (n), y con la condición de que R^{8}, R^{9}, o R^{10} no sea -CH_{2}OH o -CH_{2}NR^{14}R^{15} cuando R^{8}, R^{9}, o R^{10} estén directamente unidos a un heteroátomo (por ejemplo, O, S o N);
opcionalmente, cuando R^{8} y R^{9} estén unidos al mismo nitrógeno, R^{8} y R^{9}, junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros;
opcionalmente, cuando R^{9} y R^{10} están unidos al mismo nitrógeno, R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros;
- - - - representa un enlace opcional;
W se selecciona a partir de CH cuando el enlace opcional está presente, o O, S o CH2 cuando el enlace opcional está ausente;
X se selecciona a partir de CH o N; y
Y se selecciona de N o CH.
el documento de patente 96/31505 publicado el 10 de Octubre de 1996 describe compuestos de fórmula (1.0):
94
en la que
A y B son seleccionados independientemente de H, halo o alquilo C_{1}-C_{6};
Z es N o CH;
W es CH, CH2, O o S, en la que la línea de puntos hasta W representa un doble enlace que está presente cuando W es CH;
R^{1} se selecciona a partir del grupo que consiste en:
95
96
97
98
en las que W, A y B son como se definió anteriormente; o
R^{1} es un grupo D, en el que D es -C(O)-(CH_{2})_{s}-R^{5}, -C(O)O-(CH_{2})m-R^{5} o -C(O)NH-(CH_{2})m-R^{5}, en el que R^{5} es arilo, (tal como fenilo, fenilo B-sustituido en el que B es como se define a continuación), heteroarilo, (tal como piridilo o piridilo N-óxido), heterocicloalquilo, o un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que g = 1 ó 2, y R^{11} representa H, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo o -C(O)-R^{9} en la que R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o -NH(R^{10A}) en la que R^{10A} es H o alquilo, o el grupo -C(O)-R^{9} representa un radical acilo o un aminoácido presente de manera natural; o
R^{1} es un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
(a) T se selecciona de:
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, \hskip0,3cm ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\delm{N}{H}
---, \hskip0,3cm ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- O ---, \hskip0,3cm -SO_{2}-, o un enlace simple;
(b) x es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
(c) cada R^{a} y cada R^{b} es seleccionado independientemente de H, arilo, alquilo, alcoxi, aralquilo, amino, alquilamino, heterocicloalquilo, -COOR^{60}, -NH(C(O))_{z}R^{60} (en la que z es 0 ó 1), o -(CH)_{w}S(O)_{t}R^{60} (en la que w es 0, 1, 2 ó 3, y t es 0, 1 ó 2); o R^{a} y R^{b} tomados juntos pueden representar cicloalquilo, =N-O-alquilo, =O o heterocicloalquilo; con la condición de que para el mismo carbono, R^{a} no se seleccione de alcoxi, amino, alquilamino o -NH(C(O))_{z}R^{60} cuando R^{b} se selecciona de alcoxi, amino, alquilamino o -NH(C(O))_{z}R^{60}; y con la condición de que cuando T es un enlace simple, para el primer carbono que contiene R^{a} y R^{b}, R^{a} y R^{b} no se seleccionan de alcoxi, alquilamino, amino o -NHR^{60} (es decir, -NH(C(O))_{z}R^{60} en la que z es 0) (es decir, R^{a} y R^{b} en el primer carbono unido a T, cuando t es un enlace simple, no son alcoxi, alquilamino, amino o -NHR^{60}); y
(d) R^{92} puede representar H, alquilo, arilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
R^{60} representa H, alquilo, arilo o aralquilo;
R^{4} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
\newpage
R^{2} se selecciona de: -C(O)OR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alquilo (C_{1}-C_{8}) sustituido, alquenilo (C_{2}-C_{8}) sustituido, alquinilo (C_{2}-C_{8}) sustituido, en el que dichos grupos sustituidos tienen uno o más sustituyentes seleccionados de:
1) arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilo B-sustituido, heteroarilo B-sustituido o heterocicloalquilo B-sustituido, en el que B se selecciona de alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, -(CH_{2})_{n}OR^{6}, -(CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7} y halo;
2) cicloalquilo C_{3}-C_{6};
3) -OR^{6};
4) -S(O)_{t}R^{6};
5) -NR^{6}R^{7};
6) -N(R^{6})-C(O)R^{7};
7) -N(R^{6})-C(O)NR^{7}R^{12};
8) -O-C(O)NR^{6}R^{7};
9) -O-C(O)OR^{6};
10) -SO_{2}NR^{6}R^{7};
11) -N(R^{6})-SO_{2}-R^{7};
12) -C(O)NR^{6}R^{7};
13) -C(O)OR^{6}; y
siempre que: cuando R^{1} es D, R^{2} no sea H; cuando R^{1} es D y R^{2} es alquilo C_{1}-C_{8}, los sustituyentes en dicho grupo alquilo no sean los sustituyentes 4), 5), 9) ó 13); y cuando R^{1} es D, y R^{2} es alquilo C_{1}-C_{8} sustituido por el grupo -OR^{6}, R^{6} no sea H, alquilo, arilo, arilo sustituido, alquilo arilo sustituido o alquilo nitro-fenilo sustituido;
R^{6}, R^{7} y R^{12} son seleccionados independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), arilo, arilalquilo (es decir, aralquilo), heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido o heterocicloalquilo sustituido, en el que dichos grupos sustituidos tienen uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1-3) seleccionados de: alcoxi C_{1}-C_{4}, aralquilo, heteroarilalquilo, -NO_{2}, (alcoxialcoxi (C_{3}-C_{10}) (por ejemplo, -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4})), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) (por ejemplo, ciclopropilo o ciclohexilo), arilo, -CN, nitrofenilo, metilendioxifenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, halo, -OH, -COOH, -C(O)R^{14}, -C(O)OR^{14}, -C(O)NR^{6}R^{7} (por ejemplo, -C(O)NR^{10}R^{15}), -N(R^{6})C(O)R^{14}, -S(O)_{t}R^{14} (por ejemplo, -S-( C_{1}-C_{4}) y -SO_{2}R^{14}) o -NR^{10}R^{15}; siempre que R^{6}, R^{7}, y R^{12} no sean -CH_{2}OH o -CH_{2}NR^{10}R^{15} cuando dichos R^{6}, R^{7}, o R^{12} no estén directamente unidos a un heteroátomo, y además siempre que R^{6} no sea H para los grupos 4) y 9), y R^{7} no sea H para el grupo 6);
opcionalmente, cuando R^{6} y R^{7} están unidos al mismo nitrógeno, R^{6} y R^{7} junto con el nitrógeno a cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contienen opcionalmente O, NR^{6} (por ejemplo, NR^{8}), o S(O)_{t} (por ejemplo, S) en el que t es 0, 1 ó 2;
Opcionalmente, cuando R^{7} y R^{12} están unidos al mismo nitrógeno, R^{7} y R^{12} junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contienen opcionalmente O, NR^{6} (por ejemplo, NR^{8}), o S(O)_{t} (por ejemplo, S) en el que t es 0, 1 ó 2;
R^{8}, R^{10} y R^{15} son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{4} o arilalquilo;
R^{14} es alquilo C_{1}-C_{4}, arilo o arilalquilo;
m = 0, 1, 2, ó 3;
n = 0, 1, 2, 3, ó 4;
s = 1, 2, ó 3; y
t = 0, 1, ó 2;
\newpage
o sales de las mismas farmacéuticamente aceptables. El documento de patente norteamericana WO 97/23478 publicado el 3 de Julio de 1997 describe los compuestos:
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113 
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114 
\vskip1.000000\baselineskip
115
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130
131
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133
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141
142
o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
El compuesto usado como inhibidor FPT en el presente invento tiene la fórmula:
143
es decir, el compuesto 4-[2-[4-[(8-cloro-3,10-dibromo-6,11-dihidro-5H benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b] piridin-11-il)-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidin-carboxamida, de hecho el isómero (+) del mismo, que tiene la estructura
144
Véase también el documento de patente norteamericana Nº 5.719.148, que fue publicado el 17 de febrero de 1998. El documento de patente internacional WO 96/31501 publicado el 10 de Octubre de 1996, describe compuestos de fórmula (1.0):
145
o una sal o solvato de las mismas farmacéuticamente aceptables, en los que:
(1) Z es un grupo que es:
146
en el que X^{1} es CH o N;
X^{2} puede ser lo mismo o diferente y puede ser CH, N o N-O;
b es 0, 1, 2, 3 ó 4;
n y nn independientemente representan 0, 1, 2, 3, 4 o cuando X^{2} es CH, n y nn pueden ser 5;
R^{20} y R^{21} pueden ser el mismo grupo o diferentes grupos cuando n o nn es 2, 3, 4 ó 5;
(a) hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, en el que cada uno de dicho alquilo C_{1} a C_{6}, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de los siguientes:
alquilo C_{1} a C_{4}, cicloalquilo C_{3} a C_{6},
(CH_{2})_{t}OR^{8} en la que t es 0, 1, 2, 3 ó 4,
(CH_{2})_{t}NR^{8}R^{9} en la que t es 0, 1, 2, 3 ó 4, o halógeno; (b) cicloalquilo C_{3} a C_{6}; (c) -OR^{8}; (d) -SR^{8}; (e) -S(O)R^{8}; (f) -SO_{2}R^{8}; (g) -NR^{8}R^{9}; (h) -CN; (i) -NO_{2}, (j) -CF_{3} o (k) halógeno (l) -CONR^{8}R^{9} o (m) -COR^{13} en la que R^{8} y R^{9} pueden representar independientemente:
H, alquilo C_{1} a C_{4}, cicloalquilo C_{3} a C_{6}, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, arilo o aralquilo y cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, arilo o aralquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres de los siguientes:
alcoxi C_{1} a C_{4}, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, -OH, -C(O)R^{13}, -NR^{14}
R^{15}; -CONR^{8}R^{9} o -N(R^{8})_{c}OR^{13}; -CN; -cicloalquilo C_{3} a C_{6}, S(O)_{q}R^{13}; o alcoxialcoxi C_{3} a C_{10} en el que q es 0, 1 ó 2;
en los que R^{13} se selecciona de alquilo C_{1} a C_{4}, arilo o aralquilo, y
R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1} a C_{4}, o aralquilo;
y opcionalmente, cuando R^{8} y R^{9} están unidos al mismo nitrógeno, R^{8} y R^{9}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener opcionalmente O, NR^{8}, S(O)_{q} en el que q es 0, 1 ó 2;
con la condición de que R^{8} no sea H en los sustituyentes (e) y (f), y con la condición de que R^{8} y R^{9} no sean -CH_{2}OH o -CH_{2}NR^{14}R^{15} cuando R^{8} o R^{9} estén directamente unidos al heteroátomo;
(2) R^{1} es un grupo que es:
147
en el que
T puede ser \hskip0,3cm --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, \hskip0,3cm --- SO_{2} ---, \hskip0,3cm --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- NH ---, \hskip0,3cm ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- O ---,
o un enlace simple, x = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
R^{a} y R^{b} representan independientemente H, arilo, alquilo, amino, alquilamino, alcoxi, aralquilo, heterocicloalquilo, -COOR^{16}, -NH(CO)_{z}R^{16} en el que z = 0 ó 1, -(CH_{2})_{w}S(O)_{m}R^{16} en la que w = 0, 1, 2 ó 3 de tal modo que cuando x es mayor de 1, entonces R^{a} y R^{b} pueden ser independientes de los sustituyentes sobre un átomo de carbón adyacente siempre que R^{a} y R^{b} no sean ambos seleccionados a partir de alcoxi, amino, alquilamino, y -NH(CO)_{z}R^{16};
m = 0, 1 ó 2 en la que
R^{16} representa H, alquilo, arilo o aralquilo,
o R^{a} y R^{b} tomados juntos pueden representar cicloalquilo, =O, =N-O-alquilo o heterocicloalquilo, y
R^{10} puede representar H, alquilo, arilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, aralquiltio, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, o R^{1} puede ser también
148
o dímeros disulfuro de los mismos;
(3) R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente a partir del grupo que es:
hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{8}, alquenilo C_{2} a C_{8}, alquinilo C_{2} a C_{8},
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149 
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en las que z es 0, 1, 2, 3 ó 4; y dichos grupos alquilo, alquenilo, o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos que pueden representar independientemente:
(a) arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, en el que cada uno de dichos grupos arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes:
alquilo C_{1} a C_{4},
(CH_{2})_{t}OR^{8} en el que t es 0, 1, 2, 3 ó 4,
(CH_{2})_{t}NR^{8}R^{9} en la que t es 0, 1, 2, 3 ó 4, o halógeno;
(b) C_{3} a C_{6} (c) -OR^{8}; (d) -SR^{8}; (e) -S(O)R^{8}; cicloalquilo;
(f) -SO_{2}R^{8}; (g) -NR^{8}R^{9}; \hskip4cm (h) \hskip3cm (i)
150 
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en los que R^{8} y R^{9} están aquí definidos anteriormente; y opcionalmente, cuando R^{8} y R^{9} están unidos al mismo nitrógeno, R^{8} y R^{9}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, que puede contener opcionalmente O, NR^{8}, S(O)_{q} en la que q es 0, 1 ó 2;
con la condición de que para el compuesto (1.0) cuando X^{1} es CH, entonces R^{3} es hidrógeno,
y con la condición adicional de que R^{2} y R^{3} no puedan ser ambos hidrógeno;
y con la condición de que cuando X^{1} es N, entonces R^{1} no es
151
el documento de patente internacional WO 95/10514 publicado el 20 de Abril de 1995 describe compuestos de la fórmula:
152
o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que:
uno de a, b, c y d representan N o NR^{9} en la que R^{9} es O-, CH_{3} o -(CH_{2})_{n}CO^{2}H en la que n es 1 a 3, y los grupos a, b, c y d restantes representan CR^{1} o CR^{2};
R^{1} y R^{2} son lo mismo o diferente y cada uno representa independientemente H, halo, benzotriazol-1-iloxi, -CF_{3}, -OR^{10}, -COR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11} (en la que t es 0, 1 ó 2), -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NR^{10}COOR^{11}, alquinilo, alquenilo o alquilo, grupo alquilo o alquenilo que puede estar sustituido con halo, -OR^{10} o -CO_{2}R^{10};
R^{3} y R^{4} son lo mismo o diferente y cada uno representa independientemente, cualquiera de los sustituyentes de R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4} juntos pueden representar un anillo C_{5}-C_{7} saturado o insaturado fusionado al anillo bencénico (Anillo III);
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan cada uno independientemente H, -CF_{3}, -COR^{10}, alquilo o arilo, alquilo o arilo que puede estar sustituidos con -OR^{10}, -SR^{10}, S(O)_{t}R^{11}, -NR^{10}COOR^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10} o uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser tomados en combinación con R como se define a continuación para representar -(CH_{2})_{r}- en el que r es 1 a 4 que puede estar sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF_{3} o arilo;
R^{10} representa H, alquilo o arilo;
R^{11} representa alquilo o arilo;
X representa N o C, C que puede contener un doble enlace opcional al carbono 11;
las líneas de puntos representan dobles enlaces opcionales;
la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional, tal que cuando un doble enlace está presente, A y B representan independientemente -R^{10}, -OR^{11}, OCO_{2}R^{11} o -OC(O)R^{10}, y cuando no hay un doble enlace presente entre los átomos de carbonos 5 y 6, A y B representan independientemente H_{2}, -(OR^{10})_{2}, H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y -OC(O)R^{10}, H y -OR^{10}, =O, arilo y H, =NOR^{10} o -OC(CH_{2})_{p}-O- en la que p es 2, 3 ó 4;
R se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(1) alquilo C_{1} a C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo, y butilo);
(2) fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionado a partir del R^{1}, R^{2} o C(O)OR^{20}, en la que R^{20} se selecciona a partir del grupo que consiste en: alquilo C_{1} a C_{6} (por ejemplo, metilo) y H;
(3) hidrocarbonos policíclicos enlazados que tienen desde 5 hasta 10 átomos de carbono (por ejemplo, adamantilo, norbornilo, norcanforilo, es decir, el radical formado desde 2-norbornaneona, y 2-norboranol);
(4) hidrocarbonos policíclicos enlazados sustituidos, en los que el hidrocarbono policíclico no sustituido enlazado contiene de 5 a 10 átomos de carbono, en los que los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo C_{1} a C_{6} (por ejemplo metilo), teniendo dicho hidrocarbono policíclico enlazado sustituido desde 1 hasta 8 sustituyentes prefiriéndose dos, y siendo cada sustituyente lo mismo o diferente (prefiriéndose lo mismo);
(5) -CH_{2}R^{21} en la que R^{21} es arilo (por ejemplo fenilo o fenilo sustituido -es decir, fenilo sustituido con 1 a 3 grupos, preferiblemente 1, seleccionados a partir de halo, alquilo, haloalquilo o alcoxi), heteroarilo (por ejemplo, tiofeno, tiazol, piridilo, tal como 3- ó 4-piridilo, o piridilo N-óxido, tal como 3- ó 4- piridilo N-óxido), 2-, 3- ó 4- piperidilo o piperidilo N-sustituido, en la que el sustituyente en dicho piperidilo N-sustituido es alquilo C_{1} a C_{4}, alquilocarbonilo o -C(O)NH(R^{10}) en la que R^{10} es H o alquilo, un hidrocarbono policíclico enlazado, o un hidrocarbono policíclico enlazado sustituido como se describió anteriormente, por ejemplo,
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153 
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(6) heteroarilo (por ejemplo, tiofeno, tiazol, piridilo, tal como 3- ó 4- piridilo, o piridilo N-óxido, tal como 3- ó 4- piridilo N-óxido);
(7) heteroarilo sustituidos en el que dichos sustituyentes son seleccionados a partir del grupo que consiste en: alquilo C_{1} a C_{6} (por ejemplo, metilo) y -NHC(O)R^{22} en el que R^{22} es un alquilo C_{1} a C_{6} (por ejemplo, metilo), por ejemplo,
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(8) alquenilo C_{2} a C_{6} (por ejemplo, -CH=CH_{2});
(9) bencilo, y
(10) -N(R^{23})_{2} en la que cada R^{23} se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en: alquilo C_{1} a C_{6}, H, arilo (por ejemplo, fenilo y fenilo sustituido), 2-, 3- ó 4- piperidilo o piperidilo N-sustituido, en el que el sustituyente en dicho piperidilo sustituido es alquilo C_{1} a C_{4}, alquilcarbonilo o -C(O)NH(R^{10}) en el que R^{10} es H o alquilo (preferiblemente, piperidilo 3- ó 4-N-sustituido en el que el sustituyente en el nitrógeno es alquilo C_{1} a C_{4}, más preferiblemente metilo), heteroarilo (por ejemplo, piridilo, tal como 3- ó 4-piridilo, o 3- ó 4-piridilo N-óxido), preferiblemente, cada R^{23} es seleccionado de tal modo que hay más de un H unido al nitrógeno (es decir, preferiblemente hay 0 ó 1 H unido al nitrógeno), más preferiblemente uno de los dos sustituyentes R^{23} es H y el otro sustituyente R^{23} es distinto de H.
La solicitud de patente internacional Nº PCT/US97/17314 presentada el 7 de octubre de 1997 describe compuestos de la fórmula:
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155 
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en la que:
X^{1} es hidrógeno, halógeno, CF_{3}, nitro, NH_{2} o alquilo inferior;
Cada X^{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior y alquilo inferior;
n es 1 ó 2;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en S(O)_{p}, O, y NR^{5}, en el que p es 0, 1 ó 2, y R^{5} es hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, alcoxicarbonilo inferior, aminocarbonilo o acilo;
R^{1} y R^{2} son lo mismo o diferente y se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno y grupos alquilo inferiores, o tomados juntos pueden formar un átomo de oxígeno cuando Y es NR^{5};
la línea de puntos indica un enlace simple o doble -es decir, la línea de puntos indica que el enlace desde A hasta C-11 del anillo tricíclico puede ser un enlace simple o un doble enlace;
A es un átomo de C (cuando la línea de puntos indica un doble enlace, es decir, cuando hay un doble enlace desde A hasta el C-11 del anillo tricíclico) ó CH o un átomo de N (cuando la línea de puntos indica un enlace simple, es decir, cuando hay un enlace simple desde A hasta C-11 del anillo tricíclico);
R es -CZ-Y^{1}-Y^{2}-R^{3}, en la que
Z es O, =CH-CN, o =N-CN;
Uno de Y^{1} e Y^{2} es un enlace, -CO-, O, S, o -NR^{4}-, y el otro es (CH_{2})_{m}, en el que m es 0 o un número entero desde 1 hasta 4, y R^{4} es H o alquilo, con la condición de que cuando Z sea O y m sea O entonces Y^{1} o Y^{2} se seleccionan de -CO-, O, S, o -NR^{4};
R^{3} es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, con la condición de que R^{3} pueda ser también un alquilo inferior cuando Z sea =N-CN;
y sus sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables. La solicitud de patente internacional Nº PCT/US97/
15899 presentada el 11 de Septiembre de 1997 describe compuestos de la fórmula:
156
en la que:
X es N, CH, o C cuando el doble enlace está presente en la posición C^{11};
Uno de a, b, c y d representa N o NR^{9} cuando R^{9} es O-, CH_{3} o -(CH_{2})_{n}CO_{2}H en la que n es 1 a 3, y los grupos a, b, c y d restantes representan CR^{1} o CR^{2}; o
cada uno de a, b, c y d se seleccionan independientemente de CR^{1} o CR^{2};
cada R^{1} y cada R^{2} se seleccionan independientemente de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10} (por ejemplo, -OCH_{3}), -COR^{10}, -SR^{10} (por ejemplo, -SCH_{3} y -SCH_{2}C_{6}H_{5}), -S(O)_{t}R^{11} (en la que t es 0, 1 ó 2, por ejemplo, -SOCH_{3} y -SO_{2}CH_{3}), -SCN, -N(R^{10})_{2}, -NR^{10}R^{11}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10}, -CONHR^{10}, -CONHCH_{2}CH_{2}OH, -NR^{10}COOR^{11},
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157
-SR^{11}C(O)OR^{11} (por ejemplo, -SCH_{2}CO_{2}CH_{2}), -SR^{11}N(R^{12})_{2} en las que cada R^{12} se selecciona independientemente de H y -C(O)OR^{11} (por ejemplo, -S(CH_{2})_{2}NHC(O)O-t-butilo y -S(CH_{2})_{2}NH_{2}), benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, o tetrazol-5-iltio sustituido (por ejemplo, tetrazol-5-iltio alquilo sustituido tal como 1-metil-tetrazol-5-iltio), alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dichos grupos alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos con halo, -OR^{10} o -CO_{2}R^{10};
R^{3} y R^{4} son los mismo o diferente y cada uno representa independientemente H, cualquiera de los sustituyentes R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4} tomados juntos representan un anillo C_{5}-C_{7} saturado o insaturado fusionado al anillo bencénico (Anillo III);
R^{5} y R^{6}, o R^{7} y R^{8} representan cada uno independientemente H, -CF_{3}, -COR^{10}, alquilo o arilo, estando dichos alquilo o arilo opcionalmente sustituidos con -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{10}, -NR^{10}COOR^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10}, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O o =S y/o R^{7} se combina con R^{8} para representar =O o =S;
R^{10} representa H, alquilo, arilo, o aralquilo (por ejemplo, bencilo);
R^{11} representa alquilo o arilo;
la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representan un doble enlace opcional, de tal modo que cuando un doble enlace está presente, A y B representan independientemente -R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} o -OC(O)R^{10}, y cuando no hay un doble enlace presente entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representan cada uno independientemente H_{2}, -(OR^{11})_{2}; H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y -OC(O)R^{10}, H y -OR^{10}, =O, arilo y H, =NOR^{10} o -O-(CH_{2})_{p}-O- en la que p es 2, 3 ó 4;
v es 0 a 5;
w es 0 ó 1;
Y es 158, -O-C_{1}-C_{6}-alquilo u OM^{+}, en la que M^{+} es un catión de metal alcalino;
R^{21} y R^{22} son cada uno independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, -CH_{2}CONH_{2}, fenilo, bencilo, -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NH-fenilo, acilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, piridilo, cloro-fenilo,
159
o R^{21} y R^{22} tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos forman
160
161
una línea de puntos significa un enlace químico opcional;
en el que Q es benceno, o un anillo heterocíclico tal como piridina, pirazina, o tiofeno;
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
La solicitud de patente internacional Nº PCT/US97/15900 presentada el 11 de septiembre de 1997 describe compuestos de fórmula:
162
o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que:
uno de a, b, c y d representa N o NR^{9} en la que R^{9} es O-, -CH_{3} o -(CH_{2})_{n}CO_{2}H en la que n es 1 a 3, y los grupos a, b, c y d restantes representan CR^{1} o CR^{2}; o
cada uno de a, b, c, y d se seleccionan independientemente de CR^{1} o CR^{2};
cada R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10} (por ejemplo, -OCH_{3}), -COR^{10}, -SR^{10} (por ejemplo, -SCH_{3} y -SCH_{2}C_{6}H_{5}), -S(O)_{t}R^{11} (en la que t es 0, 1 ó 2, por ejemplo, -SOCH_{3} y -SO_{2}CH_{3}), -SCN, -N(R^{10})_{2}, -NR^{10}R^{11}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10}, -CONHR^{10}, -CONHCH_{2}CH_{2}OH, -NR^{10}COOR^{11},
163
-SR^{11}C(O)OR^{11} (por ejemplo, -SCH_{2}CO_{2}CH_{3}), -SR^{11}N(R^{75})_{2} en la que cada R^{75} se selecciona independientemente de H y -C(O)OR^{11} (por ejemplo, -S(CH_{2})_{2}NHC(O)O-t-butilo y -S(CH_{2})_{2}NH_{2}), benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, o tetrazol-5-iltio sustituido (por ejemplo, tetrazol-5-iltio sustituido con alquilo, tal como 1-metil-tetrazol-5-iltio), alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dichos grupos alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos con halo, -OR^{10} o -CO_{2}R^{10};
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4} tomados juntos representan un anillo C_{5}-C_{7} saturado o insaturado fusionado al anillo bencénico (Anillo III);
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -CF_{3}, -COR^{10}, alquilo y arilo, estando dicho alquilo o arilo sustituido con -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11}, -NR^{10}COOR^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10} o OPO_{3}R^{10}, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O o =S, o R^{7} se combina con R^{8} para representar =O o =S;
R^{10} representa H, alquilo, arilo, o aralquilo (por ejemplo, bencilo);
R^{11} representa alquilo o arilo;
X representa, CH o C, C que puede contener un doble enlace opcional (representado por la línea de puntos) al átomo de carbono 11;
la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional, de tal modo que cuando un doble enlace está presente, A y B representan independientemente -R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} o -OC(O)R^{10}, y cuando no hay un doble enlace presente entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representan cada uno independientemente (H, H), (-OR^{11}, -OR^{11}), (H, halo), (halo, halo), (alquilo, H), (alquilo, alquilo), (H, -OC(O)R^{10}), (H, -OR^{10}), =O, (arilo, H) o =NOR^{10}, o A y B juntos son -O-(CH_{2})_{p}-O- en la que p es 2, 3 ó 4; y
R representa:
(1) -C(O)N(R^{10})_{2};
(2) -CH_{2}C(O)N(R^{10})_{2};
(3) -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-aralquilo, -SO_{2}-heteroarilo o -SO_{2}-heterocicloalquilo;
(4) ciano (es decir, CN);
(5) un imidato representado por la fórmula:
164
en la que R^{13} se selecciona del grupo que consiste en H, CN, -SO_{2}-alquilo (por ejemplo, -SO_{2}CH_{3}), -C(O)-arilo (por ejemplo, -C(O)C_{6}H_{5}, es decir, -C(O)fenilo), -SO_{2}NR^{10}R^{14} (por ejemplo, -SO_{2}NH_{2}), -C(O)NR^{10}R^{14} (por ejemplo, -C(O)NH_{2}) y -OR^{10} (por ejemplo, OH y -OCH_{3}); R^{12} es arilo; y R^{14} es seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo y aralquilo;
(6) un grupo imidamido de la fórmula:
165
en la que R^{10} y R^{13} son como se definieron anteriormente; R^{15}5 es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o heterocicloalquilo;
(7) un derivado 1-amino-2-nitroetileno de la fórmula:
166
(8) -C(O)R^{16}, en la que R^{16} es alquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo;
(9) -C(O)-O-R^{16};
(10)
167
en la que R^{17} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo (por ejemplo, bencilo) y heteroalquilo (por ejemplo, -CH_{2}-imidazolil); R^{18} y R^{19} son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste en H; -C(O)OR^{20}, en la que R^{20} representa alquilo, aralquilo, y heteroaralquilo; -SO_{2}R^{21} en la que R^{21} se selecciona del grupo que consiste en alquilo (por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{6}, tal como metilo), arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo; -C(O)R^{21}; alquilo C_{1-6}; aralquilo; y cicloalquilo C_{3-6}; y r es 0, 1 ó 2;
(11) alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo;
(12) -SO_{2}NR^{10}R^{14};
(13) -P(O)(R^{10})_{2};
(14) un grupo azúcar de la fórmula
168
en la que R^{22} y R^{26} son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo y alquilo (C_{1}-C_{6}) arilo; y R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{27} son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) arilo, -C(O) alquilo (C_{1}-C_{6}) y -C(O)arilo; o
(15) -CH_{2}C(O)OR^{28}, en la que R^{28} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo, -C(CH_{3})_{3}), arilo y heteroarilo.
La solicitud de patente internacional Nº PCT/US97/15901 presentada el 11 de septiembre de 1997 describe los ompuestos:
4-[8-cloro-3,7-dibromo-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ilo]-1-(4-tiomorfolinil-acetil)-piperidina
4-[8-cloro-3,7-dibromo-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ilo]-1-(4-tiomorfolinil-acetil)-piperidina S-óxido;
(+,-)-1-(3-bromo-8,10-dicloro-5-etil-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]cicloheptal[1,2-b]piridin-11-ilo]-4-(4-piridinilacetil)-piperazina N4-óxido
(+)-4-(3-bromo-8,10-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]cicloheptal[1,2-b]piridin-11-ilo]-1-[2(1,3 dihidro-1,3-
dioxo-2H-isoindol-2-ilo)-1-oxoetil]piperidina; y
(+)-4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]cicloheptal[1,2-b]piridin-11(R)-ilo]-1- [(1-oxo propilo-4-piperidinil)acetil]piperidina;
o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables.
La solicitud de patente internacional Nº PCT/US97/15902 presentada el 11 de Septiembre de 1997 describe compuestos de la fórmula:
169
o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que:
uno de a, b, c y d representa N o NR^{9} en la que R^{9} es O-, -CH_{3} o -(CH_{2})_{n}CO_{2}H en la que n es 1 a 3, y los grupos a, b, c y d restantes representan CR^{1} o CR^{2}; o
cada uno de a, b, c, y d se seleccionan independientemente de CR^{1} o CR^{2};
cada R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10} (por ejemplo, -OCH_{3}), -COR^{10}, -SR^{10} (por ejemplo, -SCH_{3} y -SCH_{2}C_{6}H_{5}), -S(O)_{t}R^{11} (en la que t es 0, 1 ó 2, por ejemplo, -SOCH_{3} y -SO_{2}CH_{3}), -SCN, -N(R^{10})_{2}, -NR^{10}R^{11}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10}, -CONHR^{10}, -CONHCH_{2}CH_{2}OH, -NR^{10}COOR^{11}, -SR^{11}C(O)OR^{11} (por ejemplo, -SCH_{2}CO_{2}CH_{3}), -SR^{11}N(R^{75})_{2} en la que cada R^{75} se selecciona independientemente de H y -C(O)OR^{11} (por ejemplo, -S(CH_{2})_{2}NHC(O)O-t-butilo y -S(CH_{2})_{2}NH_{2}), benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, o tetrazol-5-iltio sustituido (por ejemplo, tetrazol-5-iltio sustituido con alquilo, tal como 1-metil-tetrazol-5-iltio), alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dichos grupos alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos con halo, -OR^{10} o -CO_{2}R^{10};
R^{3} y R^{4} son lo mismo o diferente y cada uno independientemente representa H, cualquiera de los sustituyentes de R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4} tomados juntos representan un anillo C_{5}-C_{7} saturado o insaturado fusionado al anillo bencénico (Anillo III);
R^{5} y R^{6} (y=0) o R^{5}, R^{6} y R^{7} (y=1) representan cada uno independientemente H, -CF_{3}, -COR^{10}, alquilo o arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituido con -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10} o uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} pueden ser tomados en combinación con R^{40} como se define a continuación para representar -(CH_{2})_{r}- en el que r es 1 a 4, el cual puede estar sustituido con un alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF_{3} o arilo, o R^{5} se combina con R^{6} o R^{7} para representar =O o =S;
R^{10} representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, arilo, aralquilo o
-NR^{40}R^{42} en la que R^{40} y R^{42} representan independientemente H, arilo, alquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo;
R^{11} representa alquilo o arilo;
la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional, tal que cuando un doble enlace está presente, A y B representan independientemente -NO_{2}, -R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} o -OC(O)R^{10}, y cuando no hay un doble enlace presente entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representan cada uno independientemente H_{2}, -(OR^{11})_{2}, H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y -OC(O)R^{10}, H y -OR^{10}, oxi, arilo y H, =NOR^{10} o -O-(CH_{2})_{p}
-O- en la que p es 2, 3 ó 4; y
y es 0 (cero) ó 1;
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
T es -CO-; -SO_{-}; -SO_{2}-; o -CR^{30}R^{31}- en la que R^{30} y R^{31} representan independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
Z representa alquilo, arilo, aralquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, -OR^{40}, -SR^{40}, -CR^{40}R^{42} o -NR^{40}R^{42} en las que R^{40} y R^{42} están aquí definidas anteriormente
170
en la que n, R^{40} y -R^{42} están aquí definidas anteriormente,
m es 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
y R^{14} representa H, alquilo C_{1-6}, aralquilo, acilo, carboxamido, ciano, alcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, D- y L-aminoácidos unidos covalentemente a través del grupo carboxilo, imido, imidamido, sulfamoilo, sulfonilo, dialquilfosfinilo, N-glicosilo,
171
172
y -C(NHCH_{3})=CHNO_{2},
con la condición de que cuando T es -SO-, Z no sea -NR^{40}R^{42}.
La solicitud de patente internacional Nº PCT/US97/15903 presentada el 11 de septiembre de 1997 describe compuestos de fórmula 1.0:
173
o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que:
uno de a, b, c y d representa N o NR^{9} en la que R^{9} es O-, -CH_{3} o -(CH_{2})_{n}CO_{2}H en la que n es 1 a 3, y los grupos a, b, c y d restantes representan CR^{1} o CR^{2}; o
cada uno de a, b, c, y d se seleccionan independientemente de CR^{1} o CR^{2};
cada R^{1} y cada R^{2} se selecciona independientemente de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10}, -COR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11} (en la que t es 0, 1 ó 2), -SCN, -N(R^{10})_{2}, -NR^{10}R^{11}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10}, -CONHR^{10}, -CONHCH_{2}CH_{2}OH, -NR^{10}COOR^{11}, -SR^{11}C(O)OR^{11}, -SR^{11}N(R^{75})_{2} en la que cada R^{75} se selecciona independientemente de H y -C(O)OR^{11}, benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, o tetrazol-5-iltio sustituido, alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dichos grupos alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos con halo, -OR^{10} o -CO_{2}R^{10};
R^{3} y R^{4} son lo mismo o diferente y cada uno independientemente representa H, cualquiera de los sustituyentes de R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4} tomados juntos representan un anillo C_{5}-C_{7} saturado o insaturado fusionado al anillo bencénico (Anillo III);
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan cada uno independientemente H, -CF_{3}, -COR^{10}, alquilo o arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituido con -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11}, -NR^{10}COOR^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -COR^{10}, -OCOR^{10},
-OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10}, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O o =S y/o R^{7} se combina con R^{8} para representar =O o =S;
R^{10} representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, arilo, aralquilo o
-NR^{40}R^{42} en la que R^{40} y R^{42} representan independientemente H, arilo, alquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo;
R^{11} representa alquilo o arilo;
la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional, tal que cuando un doble enlace está presente, A y B representan independientemente -NO_{2}, -R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} o -OC(O)R^{10}, y cuando no hay un doble enlace presente entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representan cada uno independientemente H_{2}, -(OR^{11})_{2}, H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y -OC(O)R^{10}, H y -OR^{10}, oxi, arilo y H, =NOR^{10} o -O-(CH_{2})_{p}
-O- en la que p es 2, 3 ó 4;
n es 0 (cero), 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
T es -CO-; -SO_{-}; -SO_{2}-; o -CR^{30}R^{31}- en la que R^{30} y R^{31} representan independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
Z representa alquilo, arilo, aralquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, -OR^{40}, -SR^{40}, -CR^{40}R^{42} o -NR^{40}R^{42}
174
en la que n, R^{40} y R^{42} se definen aquí anteriormente,
m es 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
q es 0 (cero), 1 ó 2;
y R^{14} representa H, alquilo C_{1-6}, aralquilo, heteroarilo, acilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, alcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, D- y L-aminoácidos unidos covalentemente a través del grupo carboxilo, imido, imidamido, sulfamoilo, sulfonilo, dialquilfosfinilo, N-glicosilo,
175 
\vskip1.000000\baselineskip
176
y -C(NHCH_{3})=CHNO_{2},
con la condición de que cuando T es -SO-, Z no sea -NR^{40}R^{42}.
\newpage
La solicitud de patente internacional Nº PCT/US97/15904 presentada el 11 de septiembre de 1997 describe compuestos de la fórmula:
177
o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que:
uno de a, b, c y d representa N o NR^{9} en la que R^{9} es O-, -CH_{3} o -(CH_{2})_{n}CO_{2}H en la que n es 1 a 3, y los grupos a, b, c y d restantes representan CR^{1} o CR^{2}; o
cada uno de a, b, c, y d se seleccionan independientemente de CR^{1} o CR^{2};
cada R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10} (por ejemplo, -OCH_{3}), -COR^{10}, -SR^{10} (por ejemplo, -SCH_{3} y -SCH_{2}C_{6}H_{5}), -S(O)_{t}R^{11} (en la que t es 0, 1 ó 2, por ejemplo, -SOCH_{3} y -SO_{2}CH_{3}), -SCN, -N(R^{10})_{2}, -NR^{10}R^{11}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10}, -CONHR^{10}, -CONHCH_{2}CH_{2}OH, -NR^{10}COOR^{11},
178
-SR^{11}C(O)OR^{11} (por ejemplo, -SCH_{2}CO_{2}CH_{3}), -SR^{11}N(R^{75})_{2} en la que cada R^{75} se selecciona independientemente de H y -C(O)OR^{11} (por ejemplo, -S(CH_{2})_{2}NHC(O)O-t-butilo y -S(CH_{2})_{2}NH_{2}), benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, o tetrazol-5-iltio sustituido (por ejemplo, tetrazol-5-iltio sustituido con alquilo, tal como 1-metil-tetrazol-5-iltio), alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dichos grupos alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos con halo, -OR^{10} o -CO_{2}R^{10};
R^{3} y R^{4} son lo mismo o diferente y cada uno representa independientemente H, cualquiera de los sustituyentes R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4} tomados juntos representan un anillo C_{5}-C_{7} saturado o insaturado fusionado al anillo bencénico (Anillo III);
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} cada uno representa independientemente H, -CF_{3}, -COR^{10}, alquilo o arilo, estando dicho alquilo o arilo sustituido con -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11}, -NR^{10}COOR^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10} o OPO_{3}R^{10}, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O o =S, y/o R^{7} se combina con R^{8} para representar =O o =S;
R^{10} representa H, alquilo, arilo, o aralquilo (por ejemplo, bencilo);
R^{11} representa alquilo o arilo;
X representa, CH o C, C que puede contener un doble enlace opcional (representado por la línea de puntos) al átomo de carbono 11;
la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional, de tal modo que cuando un doble enlace está presente, A y B representan independientemente -R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} o -OC(O)R^{10}, y cuando no hay un doble enlace presente entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representan cada uno independientemente H_{2}, (-OR^{11})_{2}, H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y -OC(O)R^{10}, H y -OR^{10}, =O, arilo y H, =NOR^{10} o -O-(CH_{2})_{p}
-O- en la que p es 2, 3 ó 4; y
W representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en:
179
\hskip3cm (3) \hskip5,5cm (4)
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\melm{\delm{\para}{R ^{12} }}{C}{\uelm{\para}{H}}
--- (CH_{2})_{v} --- R^{15} 
\hskip2cm
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{z} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- R^{22}
en las que:
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en: (a) H; (b) alquilo; (c) aralquilo (por ejemplo, bencilo); y (d) heteroarilalquilo (heteroaralquilo) (por ejemplo, -CH_{2}-imidazolil);
R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en: (a) H; (b) -C(O)OR^{16} en el que R^{16} representa alquilo, aralquilo, y heteroaralquilo; (c) -SO_{2}R^{17} en el que R^{17} se selecciona a partir del grupo que consiste en: -NH_{2}, -N(alquilo)_{2} en el que cada alquilo es el mismo o diferente (por ejemplo, -N(CH_{3})_{2}, alquilo (por ejemplo, alquilo C_{1-6}, tal como metilo), arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo; (d) -C(O)R^{18} en la que R^{18} se selecciona del grupo que consiste en: arilo (por ejemplo, fenilo), alquilo, aralquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; (e) alquilo C_{1-6}; (f) alquilarilo; y (g) cicloalquilo C_{3-6};
r es 0, 1 ó 2;
s representa 1, 2, 3, 4 ó 5 (preferiblemente 3 ó 4), y cada Y para cada grupo -CY_{2}- se selecciona independientemente de H o -OH, siempre que ambos sustituyentes Y de cada grupo -CY_{2} no sean -OH, y siempre que para el grupo -CY_{2} alfa al nitrógeno ambos sustituyentes Y sean H, preferiblemente cada Y es H de tal modo que cada grupo -CY_{2}- sea un grupo -CH_{2}-, tal que el grupo
180
forme un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros (preferiblemente 5 ó 6) (por ejemplo, piperidilo o pirrolidinilo);
v es 0, 1 ó 2;
R^{15} se selecciona del grupo que consiste en:
(a)
heteroarilo (por ejemplo, imidazolilo);
(b)
un grupo seleccionado de:
181
182
(5) -CH(OCH_{2}CH_{3})_{2},
(6) -OH, y
(7) -CN; y
(c)
heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en:
183
184
185
z es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 en el que cada grupo -CH_{2}- está opcionalmente sustituido con un grupo -OH, es decir, cada H de cada grupo -CH_{2}- puede ser opcionalmente reemplazado por un grupo -OH y la sustitución opcional de cada grupo -CH_{2}- es independiente de la sustitución en cualquier otro grupo -CH_{2}-, generalmente cada -CH_{2}- está sin sustituir;
R^{22} representa un grupo seleccionado de:
186
(5) alquilo (por ejemplo, -CH_{3}),
(6) -OR^{23} en la que R^{23} se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, arilo y H, y
(7)
187
en la que R^{24} y R^{25} se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en: -NH_{2}, alcoxi (por ejemplo, -OCH_{3}), -OH, -CH_{2}CO_{2}H, -OCH_{2}Ph (es decir, -OCH_{2}C_{6}H_{5}), -CH(OCH_{3})CH(CH_{3})_{2}
188
alquilo, arilo, H, aralquilo, y heteroaralquilo; o R^{24} y R^{25} tomados juntos forman una cadena carbonada que tiene de 4 a 5 grupos (-CH_{2}) de tal modo que R^{24} y R^{25} tomados juntos con le nitrógeno al cual están unidos formen un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros.
La solicitud de patente internacional Nº PCT/US97/15905 presentada el 11 de septiembre de 1997 describe compuestos de la fórmula:
189
o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que:
uno de a, b, c y d representa N o NR^{9} en la que R^{9} es O-, -CH_{3} o -(CH_{2})_{n}CO_{2}H en la que n es 1 a 3, y los grupos a, b, c y d restantes representan CR^{1} o CR^{2}; o
cada uno de a, b, c, y d se seleccionan independientemente de CR^{1} o CR^{2};
cada R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10} (por ejemplo, -OCH_{3}), -COR^{10}, -SR^{10} (por ejemplo, -SCH_{3} y -SCH_{2}C_{6}H_{5}), -S(O)_{t}R^{11} (en la que t es 0, 1 ó 2, por ejemplo, -SOCH_{3} y -SO_{2}CH_{3}), -SCN, -N(R^{10})_{2}, -NR^{10}R^{11}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10}, -CONHR^{10}, -CONHCH_{2}CH_{2}OH, -NR^{10}COOR^{11},
190
-SR^{11}C(O)OR^{11} (por ejemplo, -SCH_{2}CO_{2}CH_{3}), -SR^{11}N(R^{75})_{2} en la que cada R^{75} se selecciona independientemente de H y -C(O)OR^{11} (por ejemplo, -S(CH_{2})_{2}NHC(O)O-t-butilo y -S(CH_{2})_{2}NH_{2}), benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, o tetrazol-5-iltio sustituido (por ejemplo, tetrazol-5-iltio sustituido con alquilo, tal como 1-metil-tetrazol-5-iltio), alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dichos grupos alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos con halo, -OR^{10} o -CO_{2}R^{10};
R^{3} y R^{4} son lo mismo o diferente y cada uno representa independientemente H, cualquiera de los sustituyentes R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4} tomados juntos representan un anillo C_{5}-C_{7} saturado o insaturado fusionado al anillo bencénico (Anillo III);
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} cada uno representa independientemente H, -CF_{3}, COR^{10}, alquilo o arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituidos con -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11}, -NR^{10}COOR^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10}, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O o =S y/o R^{7} se combina con R^{8} para representar =O o =S;
R^{10} representa H, alquilo, arilo, o aralquilo (por ejemplo, bencilo);
R^{11} representa alquilo o arilo;
X representa N, CH o C, C que puede contener un doble enlace opcional (representado por la línea de puntos) al átomo de carbono 11;
la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional, de tal modo que cuando un doble enlace está presente, A y B representan independientemente -R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} o -OC(O)R^{10}, y cuando no hay un doble enlace presente entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representan cada uno independientemente H_{2}, -(OR^{11})_{ 2}; H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y -OC(O)R^{10}, H Y -OR^{10}, =O, arilo y H, =NOR^{10} o -O-(CH_{2})_{p}
-O- en la que p es 2, 3 ó 4; y
W representa un grupo seleccionado de:
191
en las que:
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en: (1) H; (2) alquilo (por ejemplo, metilo y etilo); (3) arilo; (4) arilalquilo (aralquilo);
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en: (1) H; (2) alquilo (por ejemplo, metilo y etilo); (3) alcoxi (por ejemplo, metoxi); (4) heterocicloalquilo, por ejemplo (a) tetrahidropiranilo, y (b) tetrahidropiranilo sustituido en el que dichos sustituyentes son seleccionados de hidroxi e hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximetilo), por ejemplo D-galactosilo, es decir,
192
(5) arilo; y (6) aralquilo, por ejemplo, bencilo;
R^{14} se selecciona del grupo que consiste en: (1) H; (2) alquilo (por ejemplo, -C(CH_{3})_{3}); (3) arilo; y (4) heteroarilo;
anillo 193
representa un anillo heterocicloalquilo en el que Y representa el resto del anillo, dicho resto comprende átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en: NH, NR^{15}, O y S, y dicho resto tiene opcionalmente un anillo arilo (por ejemplo, fenilo) fusionado al mismo; generalmente el anillo heterocicloalquilo contiene 4 ó 5 átomos de carbono y normalmente 4 átomos de carbono, los ejemplos incluyen;
194
ejemplos de un anillo heterocicloalquilo que tiene un anillo arilo fusionado al resto Y incluyen
195
R^{15} representa -C(O)OR^{16}; y
R^{16} representa alquilo, preferiblemente -C(CH_{3})_{3}.
La solicitud de patente internacional Nº PCT/US97/15906 presentada el 11 de septiembre de 1997 describe compuestos de la fórmula:
196
o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que:
uno de a, b, c y d representa N o NR^{9} en la que R^{9} es O-, -CH_{3} o -(CH_{2})_{n}CO_{2}H en la que n es 1 a 3, y los grupos a, b, c y d restantes representan CR^{1} o CR^{2}; o
cada uno de a, b, c, y d se seleccionan independientemente de CR^{1} o CR^{2};
cada R^{1} y cada R^{2} se seleccionan independientemente de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10} (por ejemplo, -OCH_{3}), -COR^{10}, -SR^{10} (por ejemplo, -SCH_{3} y -SCH_{2}C_{6}H_{5}), -S(O)_{t}R^{11} (en la que t es 0, 1 ó 2, por ejemplo, -SOCH_{3} y -SO_{2}CH_{3}), -SCN, -N
(R^{10})_{2}, -NR^{10}R^{11}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10}, -CONHR^{10},
-CONHCH_{2}CH_{2}OH, -NR^{10}COOR^{11},
197
-SR^{11}C(O)OR^{11} (por ejemplo, -SCH_{2}CO_{2}CH_{3}), -SR^{11}N(R^{75})_{2} en la que cada R^{75} se selecciona independientemente de H y -C(O)OR^{11} (por ejemplo, -S(CH_{2})_{2}NHC(O)O-t-butilo y -S(CH_{2})_{2}NH_{2}), benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, o tetrazol-5-iltio sustituido (por ejemplo, tetrazol-5-iltio sustituido con alquilo tal como 1-metilo- tetrazol-5-iltio), alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dicho grupo alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con halo, -OR^{10} o -CO_{2}R^{10};
R^{3} y R^{4} son lo mismo o diferente y cada uno representa independientemente H, cualquiera de los sustituyentes de R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4} tomados juntos representan un anillo C_{5}-C_{7} saturado o insaturado fusionado al anillo bencénico (Anillo III);
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} cada uno representa independientemente H, -CF_{3}, -COR^{10}, alquilo o arilo, estando dicho alquilo o arilo sustituido con -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11}, -NR^{10}COOR^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10} o OPO_{3}R^{10}, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O o =S, y/o R^{7} se combina con R^{8} para representar =O o =S;
R^{10} representa H, alquilo, arilo, o aralquilo (por ejemplo, bencilo);
R^{11} representa alquilo o arilo;
X representa, CH o C, C que puede contener un doble enlace opcional (representado por la línea de puntos) al átomo de carbono 11;
la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional, de tal modo que cuando un doble enlace está presente, A y B representan independientemente -R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} o -OC(O)R^{10}, y cuando no hay un doble enlace presente entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representan cada uno independientemente H_{2}, (-OR^{11})_{2}, H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y -OC(O)R^{10}, H y -OR^{10}, =O, arilo y H, =NOR^{10} o -O-(CH_{2})_{p}
-O- en la que p es 2, 3 ó 4; y
W representa un grupo seleccionado de:
R^{12} se seleccionad del grupo que consiste en:
(1) alquilo, por ejemplo, metilo, etilo y propilo (tal como n-propilo e iso-propilo);
(2) aralquilo, por ejemplo, bencilo;
(3) cicloalquilo;
(4) arilo, por ejemplo, fenilo;
(5) heteroarilo, por ejemplo, piridilo, tienilo e imidazolilo (por ejemplo, 4- ó 5-imidazolilo);
(6) heteroarilo sustituido en el que dicho heteroarilo es como se definió anteriormente y dichos sustituyentes se seleccionan a partir de: (a) heteroarilo (por ejemplo, piridilo, e imidazolilo), (b) alquilo (por ejemplo, metilo), (c) arilo (por ejemplo, fenilo), (d) aralquilo (por ejemplo, bencilo) (e) -OR^{10}, y (f) N(R^{10});
(7) canfor, por ejemplo,
198
(8) -NR^{15}R^{16} en el que R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: (a) H, (b) alquilo (por ejemplo, metilo), (c)arilo (por ejemplo, fenilo), (d) aralquilo (por ejemplo bencilo), (e) heteroarilo (por ejemplo, piridilo), y (f) heterocicloalquilo (por ejemplo, piperidinilo), y preferiblemente, R^{15} y R^{16} son lo mismo; y
R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
(1) H;
(2) alquilo, por ejemplo, metilo;
(3) arilo, por ejemplo, fenilo;
(4) aralquilo, por ejemplo, bencilo; y
(5) -OR^{13} en el que R^{13} es como se define anteriormente;
preferiblemente R^{13} y R^{14} son lo mismo.
La solicitud de patente internacional Nº PCT/US97/15907 presentada el 11 de septiembre de 1997 describe compuestos de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
199
o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptables, en la que:
uno de a, b, c y d representa N o NR^{9} en la que R^{9} es O-, -CH_{3} o -(CH_{2})_{n}CO_{2}H en la que n es 1 a 3, y los grupos a, b, c y d restantes representan CR^{1} o CR^{2}; o
cada uno de a, b, c, y d se seleccionan independientemente de CR^{1} o CR^{2};
cada R^{1} y cada R^{2} se seleccionan independientemente de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10} (por ejemplo, -OCH_{3}), -COR^{10}, -SR^{10} (por ejemplo, -SCH_{3} Y -SCH_{2}C_{6}H_{5}), -S(O)_{t}R^{11} (en la que t es 0, 1 ó 2, por ejemplo, -SOCH_{3} y -SO_{2}CH_{3}), -SCN, -N(R^{10})_{2}, -NR^{10}R^{11}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10}, -CONHR^{10},
-CONHCH_{2}CH_{2}OH, -NR^{10}COOR^{11},
200
-SR^{11}C(O)OR^{11} (por ejemplo, -SCH_{2}CO_{2}CH_{3}), -SR^{11}N(R^{75})_{2} en la que cada R^{75} se selecciona independientemente de H y -C(O)OR^{11} (por ejemplo, -S(CH_{2})_{2}NHC(O)O-t-butilo y -S(CH_{2})_{2}NH_{2}), benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, o tetrazol-5-iltio sustituido (por ejemplo, tetrazol-5-iltio sustituido con alquilo tal como 1-metilo- tetrazol-5-iltio), alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dichos grupo alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos con halo, -OR^{10} o -CO_{2}R^{10};
R_{3} y R_{4} son lo mismo o diferente y cada uno representa independientemente H, cualquiera de los sustituyentes de R_{1} y R_{2}, o R_{3} y R_{4} tomados juntos representan un anillo C_{5}-C_{7} saturado o insaturado fusionado al anillo bencénico (Anillo III);
R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} cada uno representa independientemente H, -CF_{3}, COR^{10}, alquilo o arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituidos con -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11}, -NR^{10}COOR^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10}, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O o =S y/o R^{7} se combina con R^{8} para representar =O o =S;
R^{10} representa H, alquilo, arilo, o aralquilo (por ejemplo, bencilo);
R^{11} representa alquilo o arilo;
X representa N, CH o C, C que puede contener un doble enlace opcional (representado por la línea de puntos) al átomo de carbono 11;
la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional, de tal modo que cuando un doble enlace está presente, A y B representan independientemente -R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} o -OC(O)R^{10}, y cuando no hay un doble enlace presente entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representan cada uno independientemente H_{2}, -(OR^{11})_{2}; H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y -OC(O)R^{10}, H y -OR^{10}, =O, arilo y H, =NOR^{10} o -O-(CH_{2})_{p}
-O- en la que p es 2, 3 ó 4; y
W representa un grupo heteroarilo, arilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo.
La solicitud de patente internacional Nº PCT/US97/19976 presentada el 11 de septiembre de 1997 describe compuestos de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
201
o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptables, en la que:
uno de a, b, c y d representa N o NR^{9} en la que R^{9} es O-, -CH_{3} o -(CH_{2})_{n}CO_{2}H en la que n es 1 a 3, y los grupos a, b, c y d restantes representan CR^{1} o CR^{2}; o
cada uno de a, b, c, y d se seleccionan independientemente de CR^{1} o CR^{2};
cada R^{1} y cada R^{2} se seleccionan independientemente de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10} (por ejemplo, -OCH_{3}), -COR^{10}, -SR^{10} (por ejemplo, -SCH_{3} Y -SCH_{2}C_{6}H_{5}), -S(O)_{t}R^{11} (en la que t es 0, 1 ó 2, por ejemplo, -SOCH_{3} y -SO_{2}CH_{3}), -SCN, -N(R^{10})_{2}, -NR^{10}R^{11}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10}, -CONHR^{10},
-CONHCH_{2}CH_{2}OH, -NR^{10}COOR^{11},
\vskip1.000000\baselineskip
202
-SR^{11}C(O)OR^{11} (por ejemplo, -SCH_{2}CO_{2}CH_{3}), -SR^{11}N(R^{75})_{2} en la que cada R^{75} se selecciona independientemente de H y -C(O)OR^{11} (por ejemplo, -S(CH_{2})_{2}NHC(O)O-t-butilo y -S(CH_{2})_{2}NH_{2}), benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, o tetrazol-5-iltio sustituido (por ejemplo, tetrazol-5-iltio sustituido con alquilo tal como 1-metilo- tetrazol-5-iltio), alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dichos grupos alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos con halo, -OR^{10} o -CO_{2}R^{10};
R_{3} y R_{4} son lo mismo o diferente y cada uno representa independientemente H, cualquiera de los sustituyentes de R_{1} y R_{2}, o R_{3} y R_{4} tomados juntos representan un anillo C_{5}-C_{7} saturado o insaturado fusionado al anillo bencénico (Anillo III);
R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} cada uno representa independientemente H, -CF_{3}, COR^{10}, alquilo o arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituidos con -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11}, -NR^{10}COOR^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10}, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O o =S y/o R^{7} se combina con R^{8} para representar =O o =S;
R^{10} representa H, alquilo, arilo, o aralquilo (por ejemplo, bencilo);
R^{11} representa alquilo o arilo;
X representa N, CH o C, C que puede contener un doble enlace opcional (representado por la línea de puntos) al átomo de carbono 11;
la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional, de tal modo que cuando un doble enlace está presente, A y B representan independientemente -R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} o -OC(O)R^{10}, y cuando no hay un doble enlace presente entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representan cada uno independientemente H_{2}, -(OR^{11})_{2}; H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y -OC(O)R^{10}, H y -OR^{10}, =O, arilo y H, =NOR^{10} o -O-(CH_{2})_{p}
-O- en la que p es 2, 3 ó 4; y
W se selecciona del grupo que consiste en:
(1) ciano (es decir, CN);
(2) -C(O)R^{12} en la que R^{12} se selecciona de:
(a) un grupo heteroarilo, por ejemplo, piridilo (por ejemplo, 3-piridilo), indolilo (por ejemplo, 2-indolilo), pirrolilo (por ejemplo, 2-pirrolilo) y pirrolilo N-sustituido (por ejemplo, N-alquilopirrolilo tal como N-alquilpirrol-2-ilo, tal como, N-metilpirrol-2-ilo);
(b) H;
(c) alquilo (por ejemplo, -CH_{3}); o
(d) un sustituyente de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
203 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{28} se selecciona de -OC(O)R^{29}, -OH, -OC(O)NHC(O)CCl_{3}, o -OC(O)NH_{2}, en la que R^{29} es alquilo (por ejemplo, -CH_{3});
\newpage
(3) un imidato representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
204 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{13} se selecciona del grupo que consiste en: (a) H, (b) CN, (c) -SO_{2}-alquilo (por ejemplo, -SO_{2}CH_{3}), (d) -C(O)-arilo (por ejemplo, -C(O)C_{6}H_{5}, es decir, -C(O)fenilo), (e) -SO_{2}NR^{10}R^{15} (por ejemplo, -SO_{2}NH_{2}), (f) -C(O)NR^{10}R^{15} (por ejemplo, -C(O)NH_{2}), (g) -OR^{10} (por ejemplo, -OH y -OCH_{3}); y (h) -C(O)NR^{10}C(O)NR^{10}R^{15} (por ejemplo, -C(O)NHC(O)NH_{2}); R^{14} es arilo; y R^{10} y R^{15} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo y aralquilo;
(4) un imidamino (amidino) representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
205 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{13} se selecciona del grupo que consiste en (a) H, (b) CN, (c) -SO_{2}-alquilo (por ejemplo, -SO_{2}CH_{3}), (d) -C(O)-arilo (por ejemplo, -C(O)C_{6}H_{5}, es decir, -C(O)fenilo), (e) -SO_{2}NR^{10}R^{15} (por ejemplo, -SO_{2}NH_{2}), (f) -C(O)NR^{10}R^{15} (por ejemplo, -C(O)NH_{2}), (g)-OR^{10} (por ejemplo -OH y -OCH_{3}); y (h) -C(O)NR^{10}C(O)NR^{10}R^{15} (por ejemplo, -CC(O)NHC(O)NH_{2}); R^{16} se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y heterocicloalquilo; R^{10} y R^{15} son como se definieron anteriormente; y R^{10} y R^{16} se seleccionan independientemente de los grupos definidos anteriormente;
(5) derivados 1-amino-2-nitroetileno de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
206 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{10} es como se definió anteriormente; y
(6) un sustituyente de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
207 
\newpage
El documento de patente norteamericana de Nº de serie 08/877049 presentado el 17 de Junio de 1997 describe compuestos de la fórmula:
208
o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptables, en la que
A representa N o N-óxido;
X representa N, CH o C, de tal modo que cuando X es N o CH, hay un enlace simple al átomo de carbono 11 como se representa mediante la línea continua; o cuando X es C, hay un doble enlace al átomo de carbono 11, como se representa por la línea continua y de puntos;
X^{1} y X^{2} se seleccionan independientemente de bromo o cloro, y X^{3} y X^{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno, bromo o cloro siempre que al menos uno de X^{3} y X^{4} sea hidrógeno;
Y^{1} e Y^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo;
Z es =0 o =S;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan cada uno independientemente hidrógeno, -CF_{3}, -COR^{10}, alquilo o arilo, y además en la que R^{5} puede estar combinado con R^{6} para representar =0 o =S y/o R^{7} puede estar combinado con R^{8} para representar =0 o =S;
R^{10}, R^{19} y R^{20} representan independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, con la condición de que R^{19} y R^{20} no sean ambos hidrógeno;
V es cero, 1, 2 ó 3; y
W es cero ó 1.
La solicitud de patente norteamericana de Nº de serie 08/877366 presentada el 17 de junio de 1997 describe compuestos de la fórmula:
209
o un N-óxido de la misma, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que:
R y R^{2} se seleccionan independientemente de halo;
R^{1} y R^{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y halo, siempre que al menos uno de R^{1} y R^{3} sea H;
W es N, CH o C, cuando el doble enlace está presente en el C en posición 11;
R^{4} es \hskip2cm 210 \hskip2cm o R^{5};
R^{5} es
211
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo;
X es =0 o = S;
Z^{1} y Z^{2} son independientemente =0 o =S;
n y n_{3} son independientemente 0, 1 ó 2; y
n_{1} y n_{2} son independientemente 0 ó 1.
La solicitud de patente norteamericana de Nº de serie 08/877399 presentada el 17 de Junio de 1997 describe compuestos de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
212
o un N-óxido de la misma, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que:
R y R^{2} se seleccionan independientemente de halo;
R^{1} y R^{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y halo, siempre que al menos uno de R^{1} y R^{3} sea H;
W es N, CH o C, cuando el doble enlace está presente en el C en posición 11;
R^{4} es -(CH_{2})n-R^{5} 213
o
R^{5} es 214
R^{6} y R^{5} o 215
Z^{1} y Z^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en =0 o =S;
n es 1-6; y
n_{1} es 0 ó 1.
La solicitud de patente norteamericana de Nº de serie 08/877336 presentada el 17 de Junio de 1997 describe compuestos de la fórmula:
216
o un N-óxido de la misma, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que:
Q y T se seleccionan independientemente de halo;
W y V se seleccionan independientemente de H y halo, siempre que al menos uno de W y V sea H;
R^{1} es H o alquilo;
X representa N, CH, o C cuando el doble enlace está presente en la posición C-11;
R es -OR^{3}, -NR^{3}R^{4} o -SR^{3}; y
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido.
La solicitud de patente norteamericana de Nº de serie 08/877269 presentado el 17 de Junio de 1997 describe compuestos de la fórmula:
217
o un N-óxido de la misma, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que:
W es H o halo;
X es H, halo, CH3, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo,
218
Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, CH_{3}, OCH_{3}, CF_{3}, OCF_{3} y CH_{2}OH;
R es R'-(CH_{2})_{n}C(O)-, R'-(CH_{2})_{n}SO_{2}- ó R'-OC(O)-, en las que n es 0 a 2; y
R' es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo.
La solicitud de patente norteamericana Nº 08/877050 presentada el 17 de Junio de 1997 describe compuestos de la fórmula:
219
o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que:
A representa N o N-óxido;
X representa N, CH o C, de tal modo que cuando X es N o CH, hay un enlace simple al átomo de carbono 11 como se representa por la línea continua; o cuando X es C, hay un doble enlace al átomo de carbono 11, como se representa por las líneas continua y de puntos;
X^{1} y X^{2} se seleccionan independientemente de bromo, yodo o cloro;
X^{3} y X^{4} se seleccionan independientemente de bromo, yodo, cloro, flúor o hidrógeno siempre que sólo una de X^{3} o X^{4} sea hidrógeno;
R puede representar alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo o -NR^{10}R^{11},
en la que R^{10} y R^{11} pueden representar independientemente hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo.
La solicitud de patente norteamericana de Nº de serie 08/877052 presentada el 17 de Junio de 1997 describe compuestos de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
220
o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que
A representa N o N-óxido;
X representa N, CH o C, de tal modo que cuando X es N o CH, hay un enlace simple al átomo de carbono 11 como se representa por la línea continua; o cuando X es C, hay un doble enlace al átomo de carbono 11, como se representa por las líneas continua y de puntos;
R^{1} es hidrógeno, bromo, cloro, trifluorometilo, acilo, alquilo, cicloalquilo, amino, acilamino o alcoxi;
R^{2} es hidrógeno, halo, trifluorometilo, alquilo, alcoxi, -OCF_{3}, hidroxi, amino o acilamino;
R^{3} es hidrógeno, bromo, cloro, alcoxi, -OCF_{3} o hidroxi;
R^{4} es hidrógeno, halo, trifluorometilo, alquilo o alcoxi;
siempre que al menos uno de R^{2} o R^{3} o R^{4} sea alquilo o alcoxi y siempre que al menos dos de R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4} sean sustituyentes distintos de hidrógeno;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan independientemente hidrógeno, alquilo o -CONHR^{50} en la que R^{50} puede ser cualquiera de los valores representados para R, a continuación;
Y es -- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{Z}}
-- R o -SO_{2}-R, en la que;
Z es =0 o =S; y
R es arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo.
\newpage
La solicitud de patente norteamericana de Nº de serie 08/877051 presentada el 17 de Junio de 1997 describe compuestos de la fórmula:
221
o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que
A representa N o N-óxido;
X representa N, CH o C, de tal modo que cuando X es N o CH, hay un enlace simple al átomo de carbono 11 como se representa por la línea continua; o cuando X es C, hay un doble enlace al átomo de carbono 11, como se representa por las líneas continua y de puntos;
X^{1} y X^{2} se seleccionan independientemente de bromo, yodo o cloro;
X^{3} y X^{4} se seleccionan independientemente de bromo, yodo, cloro o hidrógeno siempre que sólo uno de X^{3} o X^{4} sea hidrógeno;
V es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
Z representa -NR^{19}R^{20} o -N=CR^{10}R^{20}; en la que
R^{19} y R^{20} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril-
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, CONR^{10}R^{12}, -COOR^{10}, -COR^{10}, -SO_{2}R^{10} y -SO_{2}NR^{10}R^{12}, o
R^{19} y R^{20} tomados juntos pueden formar un anillo cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en el que
R^{10} y R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril-
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo.
La solicitud de patente norteamericana de Nº de serie 08/977498 presentada el 17 de Junio de 1997 describe compuestos de la fórmula:
222
o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que:
a representa N o NO-;
R^{1} y R^{3} son lo mismo o diferente átomo halógeno;
R^{2} y R^{4} se seleccionan de H y halo, siempre que al menos uno de R^{2} y R^{4} sea H;
La línea de puntos
(- - -) representa un enlace opcional;
X es N, C cuando el enlace opcional está presente, o CH cuando el enlace opcional está ausente;
T es un sustituyente seleccionado de:
(1)
223
en la que:
A representa -(CH_{2})_{b}-;
B representa -(CH_{2})_{d}-;
b y d se seleccionan independientemente de: 0, 1, 2, 3, ó 4 de tal modo que la suma de b y d sea 3 ó 4; y
Y se selecciona de: O, S, SO, o SO2;
(2)
224
en la que:
D representa -(CH_{2})_{e}-;
B representa -(CH_{2})_{f}-;
e y f se seleccionan independientemente de: 0, 1, 2, ó 3 de tal modo que la suma de e y f sea 2 ó 3; y
Z es O;
(3)
225
en la que:
F representa -(CH_{2})_{g}-;
G representa -(CH_{2})_{h}-;
H representa -(CH_{2})_{i}-;
h representa 1, 2, ó 3
g e i se seleccionan independientemente de: 0, 1 ó 2 de tal modo que la suma de h, g e i sea 2 ó 3; y
V y W se seleccionan independientemente de O, S, SO, o SO_{2};
(4)
226
en la que;
la línea de puntos (- - -) representa un enlace opcional;
k es 1 ó 2 de tal modo que cuando el enlace opcional está presente k representa 1, y cuando el doble enlace opcional está ausente entonces k representa 2;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son el mismo alquilo (preferiblemente metilo);
o
R^{5} y R^{7} son el mismo alquilo (preferiblemente metilo), y R^{6} y R^{8} son H;
(5)
227
en la que:
las líneas de puntos (- - -) representan enlaces 1 y 2 opcionales de modo que los enlaces 1 y 2 estén ambos presentes, o los enlaces 1 y 2 opcionales estén ambos ausentes;
Y representa O, S, SO, o SO_{2};
(6)
228
en la que:
Y representa O, S, SO, o SO_{2};
\newpage
(7)
229
en la que:
R^{9} se selecciona de: -CN, -CO_{2}H, o -C(O)N(R^{10})_{ 2};
cada R^{10} es lo mismo o diferente grupo alquilo (preferiblemente, metilo);
(8)
230
(9)
231
(10)
232
(11)
233
en la que:
I representa -(CH_{2})_{m}-;
m representa 2 ó 3;
y representa O, S, SO, o SO_{2}; y
R^{11} representa alquilo (preferiblemente etilo).
La solicitud de patente norteamericana de Nº de Serie 08/877057 presentada el 17 de Junio de 1997 describe los compuestos de la fórmula:
234 
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273 
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274 
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276 
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o sales o solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables.
La solicitud de patente norteamericana de Nº de serie 08/877739 presentada el 17 de Junio de 1997 describe compuestos de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
277 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que:
(A) a representa N o NO^{-};
(B) R^{1} y R^{3} son el mismo o diferente átomo halógeno;
(C) R^{2} y R^{4} se seleccionan de H y halo, siempre que al menos uno de R^{2} y R^{4} sea H;
(D) la línea de puntos (- - -) representa un enlace opcional;
(E) X es N, C cuando el enlace opcional a X está presente, o CH cuando el enlace opcional a X está ausente;
(F) m es 0, 1 ó 2;
(G) R representa:
1. un anillo cicloalquilo seleccionado de:
278 
\vskip1.000000\baselineskip
279 
\newpage
2. un anillo heterocicloalquilo seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
280 
\vskip1.000000\baselineskip
(H) p es 0, 1 ó 2;
(I) cuando n o p es 1 entonces R^{5} se selecciona de:
(1) =0;
(2) =N-OH;
(3) =N-OR^{7} en la que R^{7} representa un grupo alquilo C_{1} a C_{6};
(4) =N-N(H)-C(O)-R^{8} en la que R^{8} representa -NH_{2} o alquilo C_{1} a C_{6};
(5) =N-O-(CH_{2})_{r}-C(O)-R^{11} en la que r es 1, 2, ó 3, y R^{11} se selecciona de: -OH, -O-alquilo o -NH_{2};
(6) =N-O-(CH_{2})_{s}-O-R^{12}, en la que s es 2, 3, ó 4 y R^{12} se selecciona de: H, alquilo o trialquilsililo (por ejemplo, Si(CH_{3})_{2}-C(CH_{3})_{3});
(7) =NR^{13}R^{14} en la que R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente de:
(a) H;
(b) acilo;
(c) alquilo;
(d) aralquilo;
(d) cicloalquilo;
(e) heterocicloalquilo;
(f) heteroaralquilo;
(g) -S(O)_{2}R^{15} en la que R^{15} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo; o
(h) un aralquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, heteroarilo o heteroaralquilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: =0, halo, -OH o -O-alquilo, en la que dichos sustituyentes están unidos a anillos carbonados sustituibles;
o
(8) OR^{16} en la que R^{16} se selecciona de:
(a) H;
(b) alquilo C_{1} a C_{6};
(c) -C(O)R^{17} en la que R^{17} se selecciona de:
alquilo, arilo, heteroarilo o aralquilo; o
(d) -C(O)NHR^{18} en la que R^{18} se selecciona de: H, -C(O)R^{19} en la que R^{19} se selecciona de:
-C(Cl)_{3}, alquilo o -(CH_{2})_{2}OH;
(J) cuando n o p es 2, entonces cada R^{5} es lo mismo o diferente y cada R^{5} se selecciona de:
(1) -NR^{13}R^{14} en la que R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente de:
(a) H;
(b) acilo;
(c) alquilo;
(d) aralquilo;
(d) cicloalquilo;
(e) heterocicloalquilo;
(f) heteroaralquilo;
(g) -S(O)_{2}R^{15} en la que R^{15} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo; o
(h) un aralquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, heteroarilo o heteroaralquilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: =0, halo, -OH o -O-alquilo, en la que dichos sustituyentes están unidos a anillos carbonados sustituibles;
o;
(2) OR^{16} en la que R^{16} se selecciona de:
(a) H;
(b) alquilo C_{1} a C_{6};
(c) -C(O)R^{17} en la que R^{17} se selecciona de:
alquilo, arilo, heteroarilo o aralquilo; o
(d) -C(O)NHR^{18} en la que R^{18} se selecciona de: H, -C(O)R^{19} en la que R^{19} se selecciona de:
-C(Cl)_{3}, alquilo o -(CH_{2})_{2}OH; o
(K) siempre que R^{1} no esté unido a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno en los Anillos 9.0, 10.0, 11.0 ó 12.0;
(L) Y se selecciona de O o S, siempre que cada Y sea lo mismo;
(M) Z representa el resto de Anillos cicloalquilo 2.0, 3.0 o 4.0, de tal modo que el espiro anillo T esté unido a uno de los átomos de carbono en dicho anillo cicloalquilo;
(N) W representa el resto Anillo cicloalquilo 5.0, de tal modo que el espiro anillo T esté unido a uno de los átomos de carbono en dicho anillo cicloalquilo;
(O) Q representa el resto de Anillos heterocicloalquilo 9.0, 10.0 ó 11.0, de tal modo que el espiro anillo T esté unido a uno de los átomos de carbono en dicho anillo heterocicloalquilo, siempre que el espiro anillo T no esté unido a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno; y
(P) R^{6} se selecciona a partir de: alcoxi, alquilo o -OH.
\newpage
La solicitud de patente norteamericana de Nº de serie 08/877677 presentado el 17 de Junio de 1997 describe compuestos de la fórmula:
281
o un N-óxido de la misma, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que:
R y R^{2} se seleccionan independientemente de halo;
R^{1} y R^{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y halo, siempre que al menos uno de R^{1} y R^{3} sea H;
X es N, CH o C, cuando el doble enlace está presente en la posición 11;
R^{4} es =0, -NHOH, -N=NHR^{6}, -N=NHSO_{2}R^{6}, -N=NHCOR^{6}, -N=NHCONH_{2}, -N=NHCOCONH_{2}, (H, OH), (HM -OR^{6}), (H, -OCOR^{6}), (H, OSO_{2}R^{6}) o -E-(CH_{2})_{n}1-G-, en la que n_{1} es 1 a 5, y E y G se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S, y N, y están unidos al mismo carbono para formar una estructura cíclica;
R^{5} es H, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquil-alquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, aralquilo sustituido, heteroaralquilo sustituido o heterocicloalquil-alquilo sustituido, en la que los sustituyentes son de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo inferior, halo, -NR^{7}R^{8}, -COOR, -CONH_{2}, -COR^{9} y -SOR^{9};
R^{6} es alquilo inferior, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquil-alquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, aralquilo sustituido, heteroaralquilo sustituido o heterocicloalquil-alquilo sustituido, en la que la sustitución es como se define anteriormente para R^{5};
R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, arilo, y aralquilo; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5.
La solicitud de patente norteamericana de Nº de serie 08/877741 presentada el 17 de Junio de 1997 describe compuestos de la fórmula:
282
o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que:
a representa N o NO-;
R^{a}, R^{b}, R^{c}, y R^{d} son lo mismo o diferente, y se seleccionan del grupo que consiste en H, halo, alquilo, y alcoxi, con la condición de que al menos uno, pero no más de dos de R^{a}, R^{b}, R^{c}, y R^{d} sean H;
La línea de puntos (- - -) representa un doble enlace opcional;
R se selecciona del grupo que consiste en H, -S(O)_{2}R^{1}, -S(O)_{2}NR^{1}R^{2}, -C(O)R^{1}, y -C(O)NR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, en los que los grupos que tienen uno o más sustituyentes se seleccionan a partir de: alquilo, alcoxi, aralquilo, heteroarilalquilo, -NO_{2}, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, -CN, heteroarilo, heterocicloalquilo, =O, -OH, amino, amino sustituido, nitro y halo;
R^{e} y R^{f} se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquilalquilo, heterociclo-alquilo, alquilo sustituido, alquiloxialquilo sustituido, alquiloxialquiloxialquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclo-alquilo sustituido, en los que dichos grupos sustituidos tienen uno o más sustituyentes seleccionados a partir de: alquilo, alcoxi, aralquilo, heteroarilalquilo, -NO_{2}, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo, arilo, -CN, heteroarilo, heterocicloalquilo, =O, -OH, amino, amino sustituido, nitro y halo; o R^{e} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y arilo y R^{f} está representado por -(CH_{2})_{n}-R^{15}, en el que n es un número entero desde 0 a 8 y R^{15} se selecciona de -C(O)NH_{2}, -SO_{2}NH_{2}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido por alquilo, alcoxi, aralquilo, heteroarilalquilo, -NO_{2}, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, -CN, heterocicloalquilo, =O, -OH, amino, amino sustituido, nitro y halo;
o R^{15} es 283, en la que B es OH o NH_{2} y A es NH, O, NOH o NCN, o R^{15} es NR^{16}R^{17}, en la que R^{16} es H o alquilo y R^{17} es H, alquilo, SO_{2}CH_{3}, o C(O)NH_{2}; o R^{e} y R^{f} junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido por ON, NH_{2}, NHR^{16}, NHR^{17}, NR^{16}R^{17}, o C(CH_{2})_{n}R^{18}R^{19}, en la que R^{16} y R^{17} son como se definieron anteriormente, R^{18} es H o alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{19} se selecciona de H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo sustituido, arilalquilo, acilo (por ejemplo, acetilo, benzoilo, etc.), carboxamido, alquiloxicarbonilo (por ejemplo metoxicarbonilo), arilalquiloxicarbonilo (por ejemplo, benziloxicarbonilo), derivados amido derivados de aminoácidos (por ejemplo, glicina, alanina, serina, etc.), imidatos (por ejemplo, fenoxiimidato), cianuro, imidamino (por ejemplo, C(=NH)NH_{2}, (C=NSO_{2}NH_{2})NH_{2}, etc.) sulfonamido (por ejemplo, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}N(CH_{3})_{2}) sulfonilo (por ejemplo, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}C_{6}H_{5}, SO_{2}CH_{2}C_{6}H_{5}, etc.), fosfinato (por ejemplo, P(=O)(CH_{3})_{2}), heterociclilo e imidamido (por ejemplo, (C=NC_{6}H_{5})C_{6}H_{5}), (C=NH)C_{6}H_{5}, etc,), en la que n es como se define anteriormente; y R^{h} es H o =O; con la condición adicional de que cuando R^{h} es H y R^{b} y R^{d} son ambas H,
284
R^{e} es H y R^{f} es
285
La solicitud de patente norteamericana de Nº de serie 08/877743 presentada el 17 de junio de 1997 describe compuestos de la fórmula:
286
o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que:
A es alquilo, halo o H;
B es metilo, halo o H;
la línea de puntos representa un doble enlace opcional;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -CF_{3}, -COR^{10}, alquilo o arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituido con -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11}, -NR^{10}COOR^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -COR^{10},
-OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10} o uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser tomados en combinación con R^{40} como se define a continuación para representar -(CH_{2})_{r}- en la que r es 1 a 4, la cual puede estar sustituida con alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF_{3} o arilo, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O o =S y/o R^{7} se combina con R^{8} para representar =O o =S;
R^{10} representa H, alquilo, arilo, o aralquilo (por ejemplo, bencilo);
R^{11} representa alquilo o arilo;
R^{40} representa H, arilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o -D en la que -D representa
287
en la que R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo, -CF_{3}, -OR^{10} (por ejemplo),
-COR^{10}, -SR^{10} (por ejemplo, -SCH_{3} y -SCH_{2}C_{6}H_{5}), -S(O)_{t}R^{11} (en la que t es 0, 1 ó 2, por ejemplo, -SOCH_{3} y -SO_{2}CH_{3}), -SCN, -N(R^{10})_{2}, -NR^{10}R^{11}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN-, -NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10}, -CONHR^{10},
-CONHCH_{2}CH_{2}OH, -NR^{10}COOR^{11},
288
-SR^{11}C(O)OR^{11} (por ejemplo, -SCH_{2}CO_{2}CH_{3}), -SR^{11}N(R^{75})_{2} en la que cada R^{75} se selecciona independientemente de H y -C(O)OR^{11} (por ejemplo, -S(CH_{2})_{2}NHC(O)O-t-butilo y -S(CH_{2})_{2}NH_{2}), benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, o tetrazol-5-iltio sustituido (por ejemplo, tetrazol-5-iltio sustituido con alquilo tal como 1-metilo-tetrazol-5-iltio), alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dicho grupo alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con halo, -OR^{10} o -CO_{2}R^{10};
y W es O, S o NR^{10} en la que R^{10} es como se define a continuación; estando dichos grupos R^{40} cicloalquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos seleccionados de halo, -CON(R^{10})_{2}, arilo, -CO_{2}R^{10}, -OR^{12}, -SR^{12}, -N(R^{10})_{2}, -N(R^{10})CO_{2}R^{11}, -COR^{12}, -NO_{2} o D, en la que -D, R^{10} y R^{11} son como se define anteriormente y R^{12} representa R^{10}, -(CH_{2})_{m}OR^{10} o -(CH_{2})_{q}CO_{2}R^{10} en la que R10 es como se definió previamente, m es 1 a 4 y q es 0 a 4; dichos grupos alquenilo y alquinilo R^{40} no contienen -OH, -SH o
-N(R^{10})_{2} sobre un átomo de carbono que contiene un doble o triple enlace respectivamente; o
R^{40} representa un fenilo sustituido con un grupo seleccionado de -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}CH_{3}, -SO_{2}NHCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -SOCH_{3}, -SCH_{3}, o -NHSO_{2}CF_{3}, preferiblemente, dicho grupo está situado en la posición para (p-) del anillo fenilo; y
R es -C(O)R^{1}, -C(O)-OR^{1}, -C(O)NR^{1}R^{2}, o -S(O)_{ 2}NR^{1}R^{2} en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclo-alquilo sustituido, en el que dichos grupos sustituidos tienen uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi, aralquilo, heteroarilalquilo, -NO_{2}, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo, -CN, heteroarilo, heterocicloalquilo, =0, -OH, amino, amino sustituido, nitro y halo, con la condición de que R^{1} no sea H para -C(O)-OR^{1} o para -S(O)_{2}R^{1}.
La solicitud de patente norteamericana de Nº de serie 08/877457 presentada el 17 de Junio de 1997 describe compuestos de la fórmula:
289
o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que:
a representa N o NO^{-};
R^{1} y R^{3} son lo mismo o diferente y cada uno representa halo;
R^{2} y R^{4} son lo mismo o diferente y cada uno se selecciona de H y halo, siempre que al menos uno de R^{2} y R^{4} sea H;
T es un sustituyente seleccionado de SO_{2}R o
290
Z es O o S;
n es cero o un número entero desde 1 a 6;
R es alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o N(R^{5})_{2};
R^{5} es H, alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo.
La solicitud de patente norteamericana de Nº de serie 08/877673 presentada el 17 de Junio de 1997 describe compuestos de la fórmula:
291
o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que:
a representa N o NO^{-};
R^{1} y R^{3} son lo mismo o diferente y cada uno representa halo;
R^{2} y R^{4} son lo mismo o diferente y cada uno se selecciona de H y halo, siempre que al menos uno de R^{2} y R^{4} sea H;
Cada línea de puntos (- - -) representa un enlace opcional;
X es N, C cuando el enlace opcional a X está presente, o CH cuando el enlace opcional a X está ausente;
T es un sustituyente seleccionado de:
292
Z representa O o S;
R representa -C(O)N(R^{10})_{2}, -CH_{2}C(O)N(R^{10})_{2}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}N(R^{10})_{2}, -C(O)R^{11}, -C(O)-O-R^{11}, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo;
R^{5} representa alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, OR^{12}, NR^{12}H, SR^{12}, SOR^{12} (en la que R^{12} no es H), o SO_{2}R^{12} (en la que R^{12} no es H); y
cada R^{10} representa independientemente H, alquilo, arilo, o aralquilo (por ejemplo, bencilo);
R^{11} es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
R^{12} se selección de H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o heterocicloalquilo.
La solicitud de patente norteamericana de Nº de serie 08/876507 presentada el 17 de Junio de 1997 describe compuestos de la fórmula:
293
o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que:
a representa N o NO-;
R^{1} y R^{3} son el mismo o diferente átomo halógeno;
R^{2} y R^{4} se seleccionan de H y halo, siempre que al menos uno de R^{2} y R^{4} sea H;
Cada línea de puntos (- - -) representa un enlace opcional;
X es N, C cuando el enlace opcional está presente, o CH cuando el enlace opcional está ausente;
T representa
--- (CHR_{5})_{b} --- Y --- (CHR_{5})_{c} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- Z
en la que R^{5} representa H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o un enlace; b y c son independientemente 0 a 3; e Y representa
294
295
R^{6} representa alquilo (C_{1}-C_{6}) o H;
Z representa OR^{7}, R^{7} o NR^{8}R^{9};
R^{7} representa H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por OR^{5}, COR^{5}, fenilo o heteroarilo; y
R^{8} y R^{9} representan independientemente H, OH, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por OR^{5}, COR^{5}, fenilo, heteroarilo o R^{8} y R^{9} tomados juntos con el átomo de nitrógeno en NR^{8}R^{9} forma un sistema de anillo heterocíclico de cinco o seis miembros sustituidos o no sustituidos que contienen carbono de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O y S, SO y SO_{2} siendo dichos sustituyentes heterocíclicos alcanoilo (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{6}) o pentaloalquilo (C_{1}-C_{6}).
La solicitud de patente norteamericana de Nº de serie 08/876507 también describe compuestos representados por la fórmula:
296
en la que T representa
--- (CHR_{5})_{b} --- Y --- (CHR_{5})_{c} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- Z
en la que R^{5} representa H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o un enlace; b y c son independientemente 0 a 3; e Y representa
297
298
R^{6} representa alquilo (C_{1}-C_{6}) o H;
Z representa OR^{7}; R^{7} o NR^{8}R^{9}; R^{7} representa H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por; OR^{5}, COR^{5}, fenilo o heteroarilo; y
R^{8} y R^{9} representan independientemente H, OH o alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por OR^{5}, COR^{5}, fenilo, heteroarilo o R^{8} y R^{9} tomados juntos con el átomo de nitrógeno en NR^{8}R^{9} forman un sistema de anillo heterocíclico de cinco o seis miembros sustituidos o no sustituidos que contienen carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O y S, SO y SO_{2} siendo dichos sustituyentes heterocíclicos alcanoilo (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{6}) o perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}).
La inhibición FPT y la actividad antitumoral del compuesto usado como inhibidor FPT en este invento pueden ser determinadas mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, los ensayos in vitro basados en enzimas, ensayos basados en células, ensayos de capas celulares y estudios antitumorales in vivo en el documento de patente internacional WO 95/10516 publicado el 20 de abril de 1995, y el ensayo en agar blando en el documento de patente internacional WO 97/23478 publicado el 3 de Julio de 1997.
Ejemplos
Los ejemplos A hasta G a continuación investigaron el efecto in vitro de combinar paclitaxel con el siguiente compuesto inhibidor FPT (referido como "Compuesto X" en las tablas a continuación):
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299 
\vskip1.000000\baselineskip
Como se mencionó previamente, las figuras 1 hasta 15 muestran tres ejemplos en los que se observa una clara sinergia. Estos tres ejemplos son los Ejemplos A hasta C como se trata a continuación. Se observaron resultados similares en los modelos DLD-1 de colon, HTB177 de pulmón, PA-1 de ovario, LNCaP de próstata, AsPC-1 pancreático y PANC-1 pancreático (resumidos en la tabla a continuación; datos no mostrados). Se observó un claro antagonismo en una línea celular MDA-MB-231 (Fig. 16-20, Ejemplo D). Se observaron resultados mixtos en MDA-MB-468 (Figs. 21-35, Ejemplos E hasta G).
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Análisis de interacciones farmacológicas in vitro entre el Compuesto X y Paclitaxel
Línea celular Tipo tumoral Proteína p53 Mutación Ras Análisis isobólico
DLD-1 Colorectal humano mutante K-ras Sinergia (p=0,0592)
NCI-H460 de pulmón humano silvestre K-ras Sinergia (p=0,0309)
MDA-MB-468 de mama humano mutante silvestre Antagonismo (p=0,0001)
MDA-MB-468 de mama humano mutante silvestre Sinergia (p=0,0237)
MDA-MB-468 de mama humano mutante silvestre Sinergia (p=0,0094)
MDA-MB-231 de mama humano mutante mutante Antagonismo (p=0,0093)
MidT#2-1 De mama murino ? ? Sinergia (p=0,0011)
PA-1 de ovario humano silvestre Kras Sinergia (p=0,0122)
DU-145 de próstata humano mutante silvestre Sinergia (p=0,0238)
LNCaP de próstata humano silvestre silvestre Sinergia (p=0,0021)
AsPC-1 Pancreático humano ausente K-ras Sinergia (p=0,0328)
MiaPaCa2 Pancreático humano mutante K-ras Sinergia (p=0,0002)
PANC-1 Pancreático humano mutante K-ras Sinergia (p=0,0011) 
\newpage
Para preparar composiciones del Compuesto X para los siguientes ejemplos, el compuesto fue disuelto en DMSO al 100%. La concentración final de DMSO dentro de las células fue \leqDMSO al 0,02% en medio de cultivo celular. En el caso de paclitaxel, el paclitaxel patrón fue disuelto en etanol al 100%, la concentración final de etanol fue \leq 0,001% en medio de cultivo celular.
Ejemplo A El compuesto X sinergiza con Paclitaxel para inhibir la proliferación de las células de tumor pancreático MiaPaCa2
Métodos: las células de tumor pancreático MiaPaCa2 fueron alicuotadas en pocillos de cultivo y dejadas para que se adhirieran durante 3 horas. Las células fueron incubadas con paclitaxel durante 4 horas, lavadas, después el Compuesto X fue añadido y la incubación continuada durante 7 días. La proliferación celular fue cuantificada usando el ensayo MTT de Mosmann (véase Mosmann, T. (1983) J. Immunol. Meth., 65: 55-63). Los datos fueron analizados usando la metodología de carriles de placa fina de O'Connell y Wolfinger (1997) (Véase O'Connell, M.A., y Wolfinger, R.D., J computacional and Graphical Statistics 6: 224-241, 1997).
Resultados: El Compuesto X y paclitaxel tuvieron una eficacia sinérgica (p=0,0002). La Figura 1 muestra el análisis Isobólico para la interacción de estos fármacos mientras que la Figura 2 muestra un modelo tridimensional de proliferación celular a partir del cual se derivó la Figura 1. Las figuras 3, 4 y 5 muestran las curvas de respuesta a dosis antes del análisis estadístico.
Ejemplo B El Compuesto X sinergiza con Paclitaxel para inhibir la proliferación de las células de tumor de próstata p53^{mut} DU- 145
Métodos: las células de tumor de próstata p53^{mut} DU-145 fueron alicuotadas en pocillos de cultivo y dejadas que se adhirieran durante 3 horas. Las células fueron incubadas con paclitaxel durante 4 horas, lavadas, después el Compuesto X fue añadido y la incubación continuada durante 7 días. La proliferación celular fue cuantificada usando el ensayo MTT de Mosmann. Los datos fueron analizados usando la metodología de carriles de placa fina de O'Connell y Wolfinger (1997).
Resultados: El Compuesto X y paclitaxel tuvieron una eficacia sinérgica (p=0,0238). La Figura 1 muestra el análisis isobólico para la interacción de estos fármacos mientras que la Figura 2 muestra un modelo tridimensional de proliferación celular a partir del cual se deriva la Figura 6. Las Figuras 8, 9 y 10 muestran las curvas de respuesta a dosis antes del análisis estadístico.
Ejemplo C El Compuesto X sinergiza con Paclitaxel para inhibir la proliferación de las células de tumor mamario de ratón transgénico MidT #2-1
Métodos: las células de tumor mamario de ratón transgénico MidT #2-1 fueron alicuotadas en pocillos de cultivo y dejadas que se adhirieran durante 3 horas. Las células fueron incubadas con paclitaxel durante 4 horas, lavadas, después el Compuesto X fue añadido y la incubación continuada durante 7 días. La proliferación celular fue cuantificada usando el ensayo MTT de Mosmann. Los datos fueron analizados usando la metodología de carriles de placa fina de O'Connell y Wolfinger (1997).
Resultados: El Compuesto X y paclitaxel tuvieron una eficacia sinérgica (p=0,0110). La Figura 11 muestra el análisis isobólico para la interacción de estos fármacos mientras que la Figura 12 muestra un modelo tridimensional de proliferación celular a partir del cual se derivó la Figura 11. Las Figuras 13, 14 y 15 muestran las curvas de respuesta a dosis antes del análisis estadístico.
Ejemplo D El Compuesto X y Paclitaxel tienen una interacción antagonística en la interacción de las células de cáncer de mama p53^{mut} MDA-MB-231
Métodos: las células de cáncer de mama p53^{mut} MDA-MB-231 fueron alicuotadas en pocillos de cultivo y dejadas que se adhirieran durante 3 horas. Las células fueron incubadas con paclitaxel durante 4 horas, lavadas, después el Compuesto X fue añadido y la incubación continuada durante 7 días. La proliferación celular fue cuantificada usando el ensayo MTT de Mosmann. Los datos fueron analizados usando la metodología de carriles de placa fina de O'Connell y Wolfinger (1997).
Resultados: El Compuesto X y paclitaxel tuvieron una interacción antagonística (p=0,0093). La Figura 16 muestra el análisis isobólico para la interacción de estos fármacos mientras que la Figura 17 muestra un modelo tridimensional de proliferación celular a partir del cual se deriva la Figura 16. Las Figuras 18, 19 y 20 muestran las curvas de respuesta a dosis antes del análisis estadístico.
Ejemplos E, F y G
Estudios del Compuesto X y Paclitaxel en células de cáncer de mama p53^{mut} MDA-MB-468
En los siguientes tres Ejemplos (E hasta G), los efectos del Compuesto X y paclitaxel fueron estudiados en las células de cáncer de mama p53^{mut} MDA-MB-468. En dos de los ejemplos (Ejemplos F y G), el Compuesto X y paclitaxel tuvieron una interacción sinergística, pero en el Ejemplo E la interacción se encontró que era antagonista. Las células en los Ejemplos F y G parece que han tenido una mejor velocidad proliferativa que las células en el Ejemplo E, que puede haber influido en el resultado, aunque las curvas isobólicas son atípicas en los tres estudios con células de cáncer de mama p53^{mut} MDA-MB-468.
Los datos basados en combinar un compuesto FTI péptido mimético particular con varios agentes quimoterapéuticos diferentes (por ejemplo, taxol (paclitaxel), doxorubicina, cisplatino, y vinblastina) en líneas celulares de cáncer de mama MDA-MB-468 y MCF-7 se presentan en Moasser, MM, y otros Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 1369-1374, 1998. Los resultados de experimentos adicionales que combinan el compuesto FTI con taxol fueron documentados en la publicación Moasser (datos no mostrados) para T47D, MDA-MB-231, y células de cáncer de mama MCF-7, y para células de cáncer de próstata DU-145. Los resultados adicionales fueron documentados en la publicación (datos no mostrados) para fluorouracilo en células de cáncer de mama.
Ejemplo E
El Compuesto X y Paclitaxel tienen una interacción antagonística en células de cáncer de mama p53^{mut} MDA-MB- 468 (Estudio Nº 1)
Métodos: las células tumorales p53^{mut} MDA-MB-468 fueron alicuotadas en pocillos de cultivo y dejadas que se adhirieran durante 3 horas. Las células fueron incubadas con paclitaxel durante 4 horas, lavadas, después el compuesto X fue añadido y la incubación continuada durante 7 días. La proliferación celular fue cuantificada usando el ensayo MTT de Mosmann. Los datos fueron analizados usando la metodología de carriles en placa fina de O'Connell y Wolfinger (1997).
Resultados: El compuesto X y paclitaxel tuvieron una interacción antagonística (p=0,0001). La Figura 21 muestra el análisis isobólico para la interacción de estos fármacos mientras que la Figura 22 muestra el modelo tridimensional de la proliferación celular a partir de la cual se derivó la Figura 21. Las Figuras 23, 24, y 25 muestran las curvas de respuesta a dosis antes del análisis estadístico.
Ejemplo F
El Compuesto X y Paclitaxel tienen una interacción antagonística en células de cáncer de mama p53^{mut} MDA-MB- 468 (Estudio Nº 2)
Métodos: las células tumorales p53^{mut} MDA-MB-468 fueron alicuotadas en pocillos de cultivo y dejadas que se adhirieran durante 3 horas. Las células fueron incubadas con paclitaxel durante 4 horas, lavadas, después el Compuesto X fue añadido y la incubación continuada durante 7 días. La proliferación celular fue cuantificada usando el ensayo MTT de Mosmann. Los datos fueron analizados usando la metodología de carriles en placa fina de O'Connell y Wolfinger (1997).
Resultados: El compuesto X y paclitaxel tuvieron una interacción sinergística (p=0,0237). La Figura 26 muestra el análisis isobólico para la interacción de estos fármacos mientras que la Figura 27 muestra el modelo tridimensional de toda la proliferación a partir de la cual se derivó la Figura 26. Las Figuras 28, 29, y 30 muestran las curvas de respuesta a dosis antes del análisis estadístico. Las células en este estudio tuvieron una mejor velocidad proliferativa que las células en el estudio previo (Ejemplo E), que puede haber influido en el resultado, aunque las curvas isobólicas son atípicas en ambos estudios.
Ejemplo G
El Compuesto X y Paclitaxel tienen una interacción sinergística en células de cáncer de mama p53^{mut} MDA-MB- 468 (Estudio Nº 3)
Métodos: las células tumorales p53^{mut} MDA-MB-468 fueron alicuotadas en pocillos de cultivo y dejadas que se adhirieran durante 3 horas. Las células fueron incubadas con paclitaxel durante 4 horas, lavadas, después el Compuesto X fue añadido y la incubación continuada durante 7 días. La proliferación celular fue cuantificada usando el ensayo MTT de Mosmann. Los datos fueron analizados usando la metodología de carriles en placa fina de O'Connell y Wolfinger (1997).
Resultados: El Compuesto X y paclitaxel tuvieron una interacción sinergística (p=0,0094). La Figura 31 muestra el análisis isobólico para la interacción de estos fármacos mientras que la Figura 32 muestra el modelo tridimensional de toda la proliferación a partir de la cual se derivó la Figura 31. Las Figuras 33, 34, y 35 muestran las curvas de respuesta a dosis antes del análisis estadístico. Como fue el caso con el Ejemplo F, las células en el Ejemplo G parece que han tenido una mejor velocidad proliferativa que las células en el Ejemplo E, que puede haber influido en el resultado, aunque las curvas isobólicas son atípicas en todos estos estudios con las células de cáncer de mama p53^{mut} MDA-MB-468.
Ejemplo H Terapia de combinación in vivo-B.I.D.
El efecto de una terapia de combinación in vivo de un compuesto inhibidor FPT (referido como "compuesto X" en las Tablas a continuación)
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300 
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con paclitaxel en xenotransplantes de HTB177 (NCI-H460, un carcinoma de células grandes de pulmón humano) usando dosificaciones dos veces al día fue determinado.
Ratones hembras atímicos nu/nu, de 5-6 semanas de edad fueron usados. A día 0, las células HTB 177, 3 x 10^{6}, fueron inyectadas s.c. en el flanco de 120 ratones. Una visión general de los grupos está expuesta a continuación:
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Grupo 1 sin tratamiento 10 ratones
Grupo 2 testigo vehículo I p.o. 10 ratones
Grupo 3 Compuesto X, 80 mpk/dosis p.o. 10 ratones
Grupo 4 Compuesto X, 20 mpk/dosis p.o. 10 ratones
Grupo 5 paclitaxel 20 mpk/dosis i.p. 10 ratones
Grupo 6 paclitaxel 5 mpk/dosis i.p. 10 ratones
Grupo 7 Compuesto X 80 mpk \amp{1} paclitaxel 20 mpk 10 ratones
Grupo 8 Compuesto X 80 mpk \amp{1} paclitaxel 5 mpk 10 ratones
Grupo 9 Compuesto X 20 mpk \amp{1} paclitaxel 20 mpk 10 ratones
Grupo 10 Compuesto X 20 mpk \amp{1} paclitaxel 5 mpk 10 ratones
Grupo 11 testigo vehículo II p.o. \amp{1} i.p. 10 ratones 
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Formulación: El compuesto X para los grupos 3, 4, 7, 8, 9, y 10 fue disuelto en hidroxil-propil-betaciclodexatrin al 20% (Vehículo I). 0,2 ml de una disolución del Compuesto X fue el volumen de dosificación. El Paclitaxel fue disuelto en una disolución EL etanol/cremofor diluida y el volumen de dosificación i.p. para paclitaxel fue 0,1 ml.
La disolución de dosificación de 80 mpk del Compuesto X fue hecha añadiendo 17 ml de HPBCD al 20% a un tubo de 50 ml que contenía 136 mg del Compuesto X para disolver el compuesto. La mezcla fue sonicada hasta que se hizo una disolución completa.
La disolución de dosificación de 20 mpk fue hecha colocando 2 ml de la disolución 80 mpk en un tubo de 15 ml, añadiendo 6 ml de HPBCD al 20%, y agitando la disolución hasta mezclarlo.
Protocolo: las líneas tumorales fueron inoculadas en 120 ratones en la mañana del Día 0, y los ratones fueron pesados, distribuidos aleatoriamente, y después marcados en las orejas. El tratamiento con fármacos comenzó a las 7:30 am a día 4. Los animales en los grupos 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, y 11 fueron dosificados p.o., B.I.D. con el Compuesto X o disolución del vehículo I (HPBCD), a las 7:30 am, y 7:30 pm, 7 días a la semana. Los grupos 5, 6, 7, 8, 9, 10 y 11 fueron dosificados i.p., a Día 4 hasta Día 7, con paclitaxel o disolución de vehículo II. El crecimiento tumoral es cuantificado midiendo el volumen tumoral a Día 7 y Día 14.
Los resultados son dados en la Tabla 1 a continuación:
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TABLA 1
Grupo Días de Mediana del Media del Desviación Inhibición
tratamiento volumen tumoral volumen tumoral estándar promedio
1. sin tratamiento 7 114,58 124,36 37,32
14 632,81 718,82 338,44
2. vehículo 7 130,29 156,17 62,78
14 738,8 760,87 379,45
3. Compuesto X (80 mpk) 7 32,83 34,84 13,44 95%
14 28,08 34,68 27,95
4. Compuesto X (20 mpk) 7 95,61 90,55 28,56 52%
14 357,72 364,59 114,83
5. paclitaxel (20 mpk) 7 37,75 48,52 20,34 88%
14 75,19 91,61 57,08
6. paclitaxel (5 mpk) 7 78,93 91,59 35,14 61%
14 178,73 298,20 280,59
7. Compuesto X (80 mpk) 7 23,88 23,63 6,58 100%
y paclitaxel (20 mpk) 14 0 0 0
8. Compuesto X (80 mpk) 7 32,76 33,19 27 95%
y paclitaxel (5 mpk) 14 23,60 30,75 72,78
9. Compuesto X (20 mpk) 7 30,03 32,49 11 91%
y paclitaxel (20 mpk) 14 48,32 65,18 36,18
10. Compuesto X (20 mpk) 7 38,49 40,37 9,66 86%
y paclitaxel (5 mpk) 14 97,65 103,25 46,19
11. Etanol y cremafor 7 194,77 190,48 61,81
14 1147,61 1080,01 632,87 
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Con respecto a la Tabla 1 anterior, es particularmente notable que mientras que el Compuesto X solo a 20 mpk exhibió sólo un 52% de inhibición promedio (Experimento 4) y paclitaxel solo a 5 mpk exhibió sólo 61% de inhibición promedio (Experimento 6), la combinación del Compuesto X a 20 mpk mas paclitaxel a 5 mpk dio como resultados un 86% de inhibición promedio (véase el Experimento 10).
\newpage
Ejemplo J Terapia de combinación in vivo-Q.I.D.
El efecto de la terapia de combinación in vivo de un compuesto inhibidor FPT (referido como "Compuesto X" en la Tabla 2 a continuación)
301
con agentes quimoterapéuticos en HTB 177 (NCI-H460, un carcinoma de células grandes de pulmón humano) usando una dosificación de cuatro veces al día fue determinado.
Ratones hembras atímicos nu/nu, de 5-6 semanas de edad fueron usados. A día 0, las células HTB 177, 3 x 10^{6}, fueron inyectadas s.c. en el flanco de 170 ratones. Después los ratones fueran pesados y divididos aleatoriamente en 17 grupos de 10 ratones por grupo. El tratamiento con fármacos comenzó alrededor de las 6:00 am a Día 1. A los ratones en los grupos 2, 3, 4, 5, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, y 17 se les administraron dosis p.o., q.i.d., a alrededor de las 6 am, 12 de la mañana, 6 pm, y 12 de la noche, 7 días a la semana durante 4 semanas. A los ratones en los grupos 6-17 se les administraron dosis i.p. una vez con el agente citotóxico indicado (véase la Tabla 1) a Día 13. Los tumores primarios fueron medidos dos veces a la semana. Los resultados fueron dados en la Tabla 2.
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TABLA 2
Grupo Tratamiento % de inhibición promedio
1 Sin tratamiento -testigo - - -
2 Vehículo, HPBCD 20%, QID, Días 1-26, p.o. - - -
3 Compuesto X, 40 mpk, QID, Días 1-26, p.o. 68
4 Compuesto X, 40 mpk, QID, Días 1-12, p.o. Vehículo, 40 mpk, 64
QID, Días 13-26, p.o.
5 Vehículo, 40 mpk, QID, Días 1-12, p.o. Compuesto X 40 mpk, 25
QID, Días 13-26, p.o.
6 Cytoxán, 200 mpk, una vez el Día 13, i.p. 9
7 5-FU, 50 mpk, una vez el Día 13 i.p. 28
8 Vincristina, 1 mpk, una vez el Día 13, i.p. 7
9 Compuesto X, 40 mpk, QID, Días 1-26, Citoxán, 200 mpk, una vez 81
el Día 13, i.p.
10 Compuesto X, 40 mpk, QID, Días 1-26, 5-FU, 50 mpk, una vez el 80
Día 13 i.p.
11 Compuesto X, 40 mpk, QID, Días 1-26, Vincristina, 1 mpk, una vez 80
el Día 13 i.p.
TABLA 2 (continuación)
Grupo Tratamiento % de inhibición promedio
12 Vehículo, 40 mpk, QID, Días 1-12, p.o. Citoxán, 200 mpk, una vez 36
el Día 13, i.p. Compuesto X, 40 mpk, QID, Días 13-26. p.o.
13 Vehículo, 40 mpk, QID, Días 1-12, p.o. 5-FU, 50 mpk, una vez el 25
Día 13, i.p. Compuesto X, 40 mpk, QID, Días 13-26. p.o.
14 Vehículo, 40 mpk, QID, Días 1-12, p.o. Vincristina, 1 mpk, una vez 12
el Día 13, i.p. Compuesto X, 40 mpk, QID, Días 13-26. p.o.
15 Compuesto X, 40 mpk, QID, Días 1-12. p.o. Citoxán, 200 mpk, una 83
vez el Día 13, i.p. Vehículo, 40 mpk, QID, Días 13-26, p.o.
16 Compuesto X, 40 mpk, QID, Días 1-12. p.o. 5-FU, 50 mpk, una vez 68
el Día 13, i.p. Vehículo, 40 mpk, QID, Días 13-26, p.o.
17 Compuesto X, 40 mpk, QID, Días 1-12. p.o. Vincristina, 1 mpk, una 85
vez el Día 13, i.p. Vehículo, 40 mpk, QID, Días 13-26, p.o.
El compuesto X (Compuesto inhibidor FPT) para los grupos 3, 4, 5, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, y 17 fue disuelto en 20% de hidroxipropilbetaciclodextrano (HPBCD). El Citoxano, 5-FU, y Vincristina fueron disueltos en agua estéril.
La disolución de dosificación de 40 mpk del Compuesto X fue hecha añadiendo 39,6 ml de HPBCD al 20% a un tubo de 50 ml que contenía 320 mg del Compuesto X para disolver el compuesto. La mezcla fue sonicada hasta que una disolución completa fue hecha. Las alícuotas de la disolución fueron preparadas con anterioridad para el número necesitado de dosis para el período de 24 horas siguiente. Las alícuotas del HPBCD al 20% fueron preparadas con anterioridad para el número de dosificaciones necesitadas con testigo vehículo el día específico de la dosificación.
La disolución de 20 mpk fue hecha colocando 2 ml de la disolución de 80 mpk en tubos de 15, añadiendo 6 ml de HPBCD al 40%, y agitando la disolución para mezclarla.
Ejemplo K Terapia de combinación in vivo-B.I.D.
El efecto de la terapia de combinación in vivo de un compuesto inhibidor FPT (referido como "Compuesto X" en la Tabla 3 a continuación).
302
con el agente quimoterapéutico Citoxán en HTB 177 (NCI-H460, un carcinoma de células grandes de pulmón humano) usando una dosificación de dos veces al día fue determinado.
Ratones hembras atímicos nu/nu, de 5-6 semanas de edad fueron usados. A día 0, las células HTB 177, 3 x 10^{6}, fueron inyectadas s.c. en el flanco de 100 ratones. Después de que los ratones fueran pesados y divididos aleatoriamente en 10 grupos de 10 ratones por grupo. El tratamiento con fármacos comenzó alrededor de las 8:00 am a Día 1. A los ratones en los grupos 2, 5, 6, 7, 8, 9, y 17 se les administraron dosis p.o., b.i.d., a alrededor de las 8 am y 8 pm, 7 días a la semana durante 4 semanas. A los ratones en los grupos 3, 4, 6, 7, 9 y 10 se les administraron dosis i.p. con la dosificación de Citoxán indicada (véase la Tabla 2) a Días 5, 12, y 19. Los tumores primarios fueron medidos una vez a la semana empezando cuando el tamaño promedio fue alrededor de 50-100 mm^{3}. Los resultados fueron dados en la Tabla 3.
TABLA 3
Grupo Tratamiento % de inhibición promedio
1 Sin tratamiento -testigo - - -
2 Vehículo, HPBCD 40%, BID, p.o. - - -
3 Citoxán, 200 mpk, BID, Días 5, 12, y 19, i.p. 75,38
4 Citoxán, 100 mpk, BID, Días 5, 12, y 19, i.p. 61,87
5 Compuesto X, 80 mpk, BID, p.o., 74,77
6 Compuesto X, 80 mpk, BID, p.o., Citoxán, 200 mpk, BID, i.p. 89,29
7 Compuesto X, 80 mpk, BID, p.o., Citoxán, 100 mpk, BID, i.p. 89,32
8 Compuesto X, 20 mpk, BID, p.o., 49,47
9 Compuesto X, 20 mpk, BID, p.o., Citoxán, 200 mpk, BID, i.p. 90,29
10 Compuesto X, 20 mpk, BID, p.o., Citoxán, 100 mpk, BID, i.p. 68,71
El Compuesto X (Compuesto inhibidor FPT) para los Grupos 5, 6, 7, 8, 9, y 10 fue disuelto en hidroxipropilbetaciclodextrano (HPBCD) al 40%. El citoxán fue disuelto en agua estéril.
La disolución de 80 mpk del Compuesto X fue hecha añadiendo 10,8 ml de HPBCD al 40% a un tubo de 50 ml que contenía 176 mg del Compuesto X para disolver el compuesto. La mezcla fue sonicada hasta que se hizo una disolución completa.
La disolución de dosificación de 20 mpk fue hecha colocando 2 ml de la disolución de 80 mpk en tubos de 15 ml, añadiendo 6 ml de HPBCD 40%, y agitando la disolución para mezclarla.
Ejemplo L Terapia de combinación in vivo-B.I.D.
El efecto de la terapia de combinación in vivo del siguiente compuesto inhibidor FPT (referido como "Compuesto X" en las Tablas a continuación).
303
con Gemzar ® (Gemcitabine HCl) en xenotransplantes de MIAPaCa (un carcinoma pancreático humano) fue determinado. Ratones hembras atímicos nu/nu, de 7 semanas de edad, fueron usados. A día 0, las células de carcinoma pancreático humano MIAPaCa, 6 x 10^{6}, fueron inyectadas s.c. en el flanco de cada uno de 50 ratones. Una visión general de los grupos está expuesta a continuación:
Grupo 1 testigo vehículo I 10 ratones
Grupo 2 testigo vehículo II 10 ratones
Grupo 3 Compuesto X (80 mpk/dosis) 10 ratones
Grupo 4 Compuesto X (80 mpk)y Gemzar® (120 mpk qid x 3) 10 ratones
Grupo 5 Gemzar® (120 mpk qid x 3) 10 ratones
Formulación: Gemzar® fue disuelto en salino normal (Vehículo I). El Compuesto X fue disuelto en hidroxi-propil-betaciclodexatrino al 20% (Vehículo II). 0,2 ml de disolución de Compuesto X fue el volumen de dosificación oral y el volumen de dosificación i.p. para Gemzar® fue de 0,1 ml.
La disolución de dosificación de 80 mpk del Compuesto X fue hecha añadiendo 15 ml de HPBCD al 20% a un tubo de 50 ml que contenía 120 mg del Compuesto X para disolver el compuesto. La mezcla fue sonicada hasta que se hizo una disolución completa.
La disolución de dosificación Gemzar® fue hecha añadiendo 16,6 ml de salino a un vial de Gemzar® para inyección (200 mg de gemcitabina HCl), y agitando para mezclar la disolución. (Gemzar® es una forma comercialmente disponible de gemcitabina (2'. 2'-difluoro-desoxicitidina. dFdC, Gemzar®), el cual es un análogo de pirimidina de desoxicitidina en la que el resto desoxirribosa contiene dos átomos de flúor en la posición 2'. (Véase Heinemann y otros Cáncer Res 1988 48:4024). Como se observa en DeVita y otros (Eds.) Cancer: Principles and practice of Oncology (Lippencott-Raven, Phila., Pa., 5ª ed. 1997), se conoce que la gemcitabina tienen un amplio espectro de actividad antitumoral frente a las leucemias y tumores sólidos. (referencia: Hertel y otros, Evaluación de la actividad antitumoral de gemcitabina (2', 2'-difluoro-2'desoxicitidina). Cancer Res 1990, 50: 4417). Según DeVita y otros, "el programa clínico más comúnmente usado es una infusión IV de 30 minutos semanal durante 3 semanas seguida de una semana de descanso, y la dosis recomendada es 1000 mg/m^{2}. En ensayos de fase II usando este programa (800 a 1250 dFdC mg/m^{2} por semana), tasas de respuesta en el intervalo de 16% al 24% fueron documentadas en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (previamente sin tratar) y cáncer de pulmón de células pequeñas, pacientes de cáncer de pulmón que habían recibido no más de un régimen previo para enfermedad metastásica, y pacientes con cáncer de ovario refractario, cáncer de próstata refractario a hormonas, y cáncer de cabeza y cuello." DeVita y otros (Eds.), Cancer: Principles and Practice of Oncology (Lippencott-Raven, Phila, Pa., 5ª Ed. 1997).
Protocolo: Las células tumorales fueron inoculadas en 50 ratones en la mañana del día 0, y los ratones fueron pesados, distribuidos aleatoriamente, y después marcados en las orejas. El tratamiento con fármacos con el Compuesto X o vehículo II comenzó a Día 1 y continuó dos veces al día a las 7 am y 7 pm hasta el Día 32. Los tratamientos con Gemzar® y Vehículo I comenzaron a Día 7 y continuaron cada tres días (Día 10 y Día 13). El crecimiento tumoral fue cuantificado midiendo los volúmenes tumorales en 3 dimensiones a Día 10, 15, 21, 26, y 32.
Los resultados se dan en la Tabla 4 a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4
Grupo Días de Mediana del Media del Desviación Inhibición
tratamiento volumen tumoral volumen tumoral estándar promedio
1. Vehículo I 10 6,12 13,15 17,94
15 33,3 47,41 39,47
21 63,9 74,32 34,38
26 90,33 83,88 30,16
32 166,9 154,17 70,5
2. Vehículo II 10 2,46 7,51 10,0
15 63,1 63,86 21,85
21 84,81 83,25 34,4
26 90,9 92,61 44,43
32 139,76 125,76 48,07
TABLA 4 (continuación)
Grupo Días de Mediana del Media del Desviación Inhibición
tratamiento volumen tumoral volumen tumoral estándar promedio
3. compuesto X (80 mpk) 10 4,96 8,87 10,7 57%
15 12,84 16,91 8,78
21 13,0 14,63 25,03
26 41,21 34,53 20,07
32 43,3 54,2 44,61
4. Compuesto X (80 mpk) 10 4,12 5,57 6,28 88%
y Gemzar® (120 mpk) 15 6,66 12,21 14,06
21 0,40 0,67 0,68
26 0,53 0,76 0,48
32 0,34 15,03 23,67
5. Gemzar® (120 mpk) 10 12,29 13,26 11,56 60%
15 31,82 34,91 22,67
21 0,84 5,95 14,56
26 20,06 20,03 17,18
32 49,3 49,25 50,29
Con respecto a la Tabla 4 anterior, es particularmente notable que mientras que el Compuesto X solo a 80 mpk exhibió sólo un 57% de inhibición promedio y Gemzar® solo a 120 mpk exhibió sólo un 60% de inhibición promedio, la combinación del Compuesto X a 80 mpk mas Gemzar® a 120 mpk dio como resultado un 88% de inhibición promedio. El porcentaje de inhibición observado en el caso de la combinación del Compuesto X con Gemzar® es estadísticamente significativa a lo largo del porcentaje observado con cualquiera de los agentes solos (p < 0,05).
Ejemplo M Terapia in vivo en el modelo transgénico Wap-ras
La eficacia de la combinación del Compuesto X y Paclitaxel fue también evaluada en el modelo transgénico Wap-ras. Este modelo fue usado en un modo terapéutico en el cual los tratamientos fueron iniciados después de que los ratones hubieran claramente desarrollado tumores. Una visión general de los grupos está expuesta a continuación:
Grupos:
Grupo 1 sin tratamiento 10 ratones
Grupo 2 testigo vehículo I p.o. 10 ratones
Grupo 3 Compuesto X, 20 mpk/dosis, p.o. 10 ratones
Grupo 4 Paclitaxel 5 mpk/dosis, i.p. 10 ratones
Grupo 5 Compuesto X, 20 mpk y paclitaxel 5 mpk 10 ratones
Grupo 6 testigo vehículo II p.o. \amp{1} i.p. 10 ratones
Formulación: El Compuesto X fue disuelto en hidroxil-propil-betaciclodexatrin (Vehículo I) al 20%. 0,2 ml de la disolución del Compuesto X es el volumen de dosificación oral. El paclitaxel fue disuelto en una disolución etanol/cremofor EL diluida (Vehículo II) y el volumen de dosificación i.p. para paclitaxel fue 0,1 ml.
Protocolo: Los ratones fueron pesados, distribuidos aleatoriamente, y marcados en las orejas a Día 0. El tratamiento con el Compuesto X y el Vehículo I comenzó a Día 1 y continuó cada 12 horas hasta el Día 21. Los tratamientos con Paclitaxel y con Vehículo II comenzaron a Día 4 y continuaron diariamente a Día 5, 6, y 7.
Resultado: Los resultados están ilustrados en la Fig. 38. Los tumores Wap-ras no respondieron al tratamiento con Paclitaxel. Respondieron (89% de inhibición del crecimiento) al tratamiento con el Compuesto X a 20 mpk solo. Cuando 20 mpk del Compuesto X y 5 mpk de Paclitaxel fueron combinados, una eficacia potenciada (regresión tumoral, equivalente a un 180% de inhibición del crecimiento) fue observada comparada con un agente único solo. Además de la eficacia potenciada que resultó de la combinación del Compuesto X y Paclitaxel, los resultados también indicaron que el Compuesto X fue capaz de sensibilizar tumores resistentes a Paclitaxel.
Composiciones farmacéuticas
Vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables usados para preparar composiciones farmacéuticas del inhibidor FPT y los agentes quimoterapéuticos descritos aquí pueden ser bien sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, comprimidos y supositorios. Los polvos y las tabletas pueden comprender desde alrededor de 5 hasta alrededor de 70% de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, y/o lactosa. Las tabletas, los polvos, comprimidos y cápsulas pueden ser usadas como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos ácidos grasos o mantequilla de cacao se derrite primero, y el ingrediente activo es homogéneamente dispersado en ella mediante agitación. La mezcla homogénea líquida se añade entonces en moldes de tamaños convenientes, se deja enfriar y de ese modo solidificar.
Las preparaciones líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden ser mencionadas disoluciones de agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral. Las preparaciones líquidas pueden también incluir disoluciones para administración intranasal.
Las preparaciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir disoluciones y sólidos en forma de polvo, que puede estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido.
También incluidas están las preparaciones sólidas, las cuales se pretende que sean para conversión, poco antes del uso, a preparaciones líquidas para administración bien oral o bien parenteral. Tales formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones.
El inhibidor FPT y los agentes quimoterapéuticos aquí descritos pueden ser también suministrados transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico del tipo matriz o reservorio como son convencionales en la técnica para este propósito.
Preferiblemente los compuestos son administrados oralmente.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
La cantidad del compuesto activo en una dosificación unitaria de la preparación puede ser variada o ajustada desde alrededor de 0,1 mg hasta 1000 mg, preferiblemente desde alrededor de 1 mg hasta 300 mg, más preferiblemente 10 mg hasta 200 mg, según la aplicación particular.
La dosificación real empleada puede ser variada dependiendo de los requerimientos del paciente y la gravedad del estado a ser tratado. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la habilidad de la técnica. Generalmente, el tratamiento es iniciado con dosificaciones más pequeñas, las cuales son menores de la dosis óptima del compuesto. Después, la dosificación fue aumentada por cantidades pequeñas hasta que se alcanza la cantidad óptima en esas circunstancias. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede ser dividida y administrada en porciones durante el día si se desea.
La cantidad y frecuencia de administración del inhibidor FPT y los agentes quimoterapéuticos y/o terapia de radiación estarán regulados según el juicio del profesional clínico (médico) al cargo considerando factores tales como edad, estado y tamaño del paciente así como gravedad de la enfermedad que está siendo tratada. Un régimen de dosificación del inhibidor FPT puede ser administración oral desde 10 mg a 2000 mg/día, preferiblemente 10 a 1000 mg/día, más preferiblemente de 50 a 600 mg/día, desde dos a cuatro (preferiblemente dos) dosis divididas, para bloquear el crecimiento tumoral. En una realización preferida, la dosificación preferida del inhibidor es la administración oral desde 50 a 600 mg/día, más preferiblemente 50 a 400 mg/día, en dos dosis divididas. Una terapia intermitente (por ejemplo, una semana de un total de tres semanas o tres de un total de cuatro semanas) puede ser usada.
El agente quimoterapéutico y/o terapia de radiación puede ser administrada según los protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. Será evidente para aquellos con experiencia en la técnica que la administración del agente quimoterapéutico y/o terapia de radiación puede ser variada dependiendo de la enfermedad a ser tratada y los efectos conocidos del agente quimoterapéutico y/o terapia de radiación en esa enfermedad. También, de acuerdo con el conocimiento del profesional clínico, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, cantidades de dosificación y tiempos de administración) puede ser variada en vista de los efectos observados de los agentes terapéuticos administrados (es decir, agente antineoplásico o radiación) en el paciente, y en vista de las respuestas observadas de la enfermedad a los agentes administrados.
En un ejemplo preferido de terapia de combinación en el tratamiento de cáncer pancreático, el inhibidor FPT, es decir, "Compuesto X", como se identificó previamente, es administrado oralmente en un intervalo de desde 50 a 400 mg/día, en dos dosis divididas, en un régimen de dosificación continua; y el agente antineoplásico es gemcitabina administrada a una dosificación de desde 750 a 1350 mg/m^{2} semanalmente durante tres de un total de cuatro semanas durante el transcurso del tratamiento.
En un ejemplo preferido de terapia de combinación en el tratamiento de cáncer de pulmón, el inhibidor FPT, es decir, "Compuesto X", como se identificó previamente, es administrado oralmente en un intervalo de desde 50 a 400 mg/día, en dos dosis divididas, en un régimen de dosificación continua; y el agente antineoplásico es paclitaxel administrado a una dosificación de desde 65 a 175 mg/m^{2} una vez cada tres semanas.
En un ejemplo preferido de terapia de combinación en el tratamiento de gliomas, el inhibidor FPT, es decir "Compuesto X" como se identificó previamente, es administrado oralmente en un intervalo de desde 50 a 400 mg/día, en dos dosis divididas; y el agente antineoplásico es temozolomida administrada a una dosificación de desde 100 a 250 mg/m^{2}.
En otro ejemplo de terapia de combinación, el inhibidor FPT, es decir "Compuesto X", como se identificó previamente, es administrado oralmente en un intervalo de desde 50 a 400 mg/día, en dos dosis divididas, en un régimen de dosificación continua; y el agente antineoplásico es 5-Fluorouracilo (5-FU) administrado bien a una dosificación de 500 mg/m^{2} por semana (una vez a la semana), o bien a una dosificación de 200-300 mg/m^{2} por día en el caso de infusión continua de 5-FU. En el caso de administración 5-FU en una inyección semanal, 5-FU puede ser administrado en combinación con un folato agonista (por ejemplo, Leucovorán (a una dosificación de 20 mg/m^{2}/semana).
En los usos de este invento, un inhibidor FPT está en una forma para administración simultánea o secuencial con un agente quimoterapéutico y/o radiación. Así, no es necesario que, por ejemplo, el agente quimoterapéutico y el inhibidor FPT, o la radiación y el inhibidor FPT, debieran ser administrados simultáneamente o esencialmente de modo simultáneo. La ventaja de una administración simultánea o esencialmente simultánea está claramente dentro de la determinación del profesional clínico con experiencia.
También, en general, el inhibidor FPT y el agente quimoterapéutico no tienen que ser administrados en la misma composición farmacéutica, y pueden, debido a diferentes características físicas y químicas, ser administrados por diferentes rutas. Por ejemplo, el inhibidor FPT puede ser administrado oralmente para generar y mantener buenos niveles sanguíneos del mismo, mientras que el agente quimoterapéutico puede ser administrado intravenosamente. La determinación del modo de administración y la recomendabilidad de la administración, donde fuera posible, en la misma composición farmacéutica, está dentro del conocimiento del profesional clínico experto. La administración inicial puede ser hecha según los protocolos establecidos conocidos en la técnica, y después, basados en los efectos observados, la dosificación, los modos de administración y los tiempos de administración pueden ser modificados por el profesional clínico experto.
La elección particular del agente quimoterapéutico y/o radiación dependerá del diagnóstico de los médicos al cargo y su juicio del estado del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado.
El inhibidor FPT y el agente quimoterapéutico y/o radiación pueden estar en la forma de administración simultánea (por ejemplo, simultáneamente, esencialmente simultánea o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad proliferativa, el estado del paciente, y la elección concreta del agente quimoterapéutico y/o radiación a ser administrada en conjunción (es decir, dentro de un único protocolo de tratamiento) con el inhibidor FPT.
Si el inhibidor FPT, y el agente quimoterapéutico y/o radiación no son administrados simultáneamente o esencialmente simultáneos, entonces el orden inicial de administración del inhibidor FPT, y el agente quimoterapéutico y/o radiación, puede no ser importante. Así, el inhibidor FPT puede ser administrado primero seguido de la administración del agente quimoterapéutico y/o radiación; o el agente quimoterapéutico y/o radiación pueden ser administrados primero seguido de la administración del inhibidor FPT. Esta administración alterna puede ser repetida durante un único protocolo de tratamiento. La determinación del orden de administración, y el número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento, está claramente dentro del conocimiento del médico con experiencia después de la evaluación de la enfermedad que ha de ser tratada y el estado del paciente. Por ejemplo el agente quimoterapéutico y/o radiación pueden ser administrados primero, especialmente si es un agente citotóxico, y después el tratamiento puede ser continuado con la administración del inhibidor FPT seguido, en los casos en que se determine que es ventajoso, por la administración del agente quimoterapéutico y/o radiación, y así hasta que el protocolo de tratamiento se complete.
Así, de acuerdo con la experiencia y el conocimiento, el médico puede modificar cada protocolo para la administración de un componente (agente terapéutico -es decir, inhibidor FPT, agente quimoterapéutico o radiación) del tratamiento según las necesidades del paciente individual, según procede el tratamiento.
El profesional clínico al cargo, al juzgar si el tratamiento es eficaz a la dosificación administrada, considerará el bienestar general del paciente, así como signos más evidentes tales como alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad, inhibición del crecimiento del tumor, reducción real del tumor, o inhibición de la metástasis. El tamaño del tumor puede ser medido mediante métodos estándar tales como estudios radiológicos, por ejemplo, CAT o escaneo MRI, y medidas sucesivas pueden ser usadas para juzgar si el crecimiento del tumor ha sido retrasado o incluso revertido o no. El alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad tales como dolor, y mejoría en el estado global pueden también ser usadas para ayudar a juzgar la eficacia del tratamiento.
Los siguientes son ejemplos (Ejemplos 1-4) de formulaciones en cápsulas para el compuesto inhibidor FPT:
304
Ejemplos 1 y 2
Formulación de la cápsula
Composición Ejemplo 1 Ejemplo 2 %
(mg/cápsula) (mg/cápsula) Composición
Disolución sólida 100,000 400,00 84,2
Dióxido de silicona NF^{(1)} 0,625 2,50 0,5
Estearato de Magnesio NF^{(2)} 0,125 0,50 0,1
Croscarmelosa sódica NF 11,000 44,00 9,3
Plurónico F68 NF 6,250 25,00 5,3
Dióxido de silicona NF^{(3)} 0,625 2,50 0,5
Estearato de Magnesio NF^{(4)} 0,125 0,50 0,5
\hskip2,5cm Total 118,750 475,00
\hskip1cm Tamaño de cápsula Nº 4 Nº 0 
\vskip1.000000\baselineskip
Método
Ejemplos 1 y 2
Preparación de la disolución sólida
Composición g/lote % Composición
Compuesto inhibidor FPT 80 33,3
Povidona NF K29/32 160 66,6
Cloruro de metileno 5000 ml se evapora 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto FPT inhibidor cristalino y la povidona fueron disueltos en cloruro de metileno. La disolución fue secada usando un secador de disolvente en forma de pulverizador adecuado. El residuo fue después reducido a partículas finas mediante molido. El polvo fue entonces pasado a través de una pantalla de rejilla de granulado 30. El polvo se encontró que era amorfo mediante análisis de rayos x.
La disolución sólida, dióxido de silicona^{(1)} y estearato de magnesio^{(2)} fueron mezclados en un mezclador adecuado durante 10 minutos. La mezcla es compactada usando un rodillo compactante adecuado y molida usando un molino que llevaba incorporado una pantalla de rejilla de granulado 30. La croscarmelosa sódica, plurónico F68 y dióxido de silicona^{(3)} son añadidos a la mezcla molida y mezclada adicionalmente durante 10 minutos. Una premezcla fue hecha con estearato de magnesio(4) y porciones iguales de la mezcla. La premezcla fue añadida al resto de la mezcla y mezclada durante 5 minutos. La mezcla fue encapsulada en envueltas de cápsulas de gelatina dura.
\newpage
Ejemplos 3 y 4
Formulación de la cápsula
Composición Ejemplo 1 Ejemplo 2 %
(mg/cápsula) (mg/cápsula) Composición
Disolución sólida 400,000 200,000 80,00
Dióxido de silicona NF^{(1)} 3,750 1,875 0,75
Estearato de Magnesio NF^{(2)} 0,125 0,625 0,25
Croscarmelosa sódica NF 40,000 20,000 8,00
Plurónico F68 NF 50,000 25,000 10,00
Dióxido de silicona NF^{(3)} 3,750 1,875 0,75
Estearato de Magnesio NF^{(4)} 1,250 0,625 0,25
\hskip2cm Total 500,000 250,000
\hskip1cm Tamaño de cápsula Nº 0 Nº 2 
\vskip1.000000\baselineskip
Método
Ejemplos 3 y 4
Preparación de la disolución sólida
Composición g/lote % Composición
Compuesto inhibidor FPT 15 50
Povidona NF K29/32 15 50
Cloruro de metileno 140 ml se evapora
Metanol 60 ml se evapora 
\vskip1.000000\baselineskip
Para información de formulaciones, también se puede hacer referencia a las solicitudes de patente norteamericanas de Nºs de serie 08/997168 y 60/068387 (presentadas el 22 de Diciembre de 1997), incorporadas aquí mediante referencia.
El compuesto inhibidor FPT cristalino y la povidona fueron disueltas en una mezcla de cloruro de metileno y metanol. La disolución fue secada usando un secador de disolvente en forma de pulverizador. El residuo fue entonces reducido a partículas finas mediante molido. El polvo fue entonces pasado a través de una pantalla de rejilla de granulado 30. El polvo se encontró que era amorfo mediante análisis de rayos x.
La disolución sólida, dióxido de silicona^{(1)} y estearato de magnesio^{(2)} fueron mezclados en un mezclador adecuado durante 10 minutos. La mezcla es compactada usando un rodillo compactante adecuado y molida usando un molino que llevaba incorporado una pantalla de rejilla de granulado 30. La croscarmelosa sódica, plurónico F68 y dióxido de silicona^{(3)} son añadidos a la mezcla molida y mezclada adicionalmente durante 10 minutos. Una premezcla fue hecha con estearato de magnesio^{(4)} y porciones iguales de la mezcla. La premezcla fue añadida al resto de la mezcla y mezclada durante 5 minutos. La mezcla fue encapsulada en envueltas de cápsulas de gelatina dura.

Claims (14)

1. El uso del inhibidor FPT
305
para la fabricación de un medicamento para usar simultáneamente o secuencialmente con un agente antineoplásico y/o terapia de radiación en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un paciente con necesidad de tal tratamiento.
2. El uso según la reivindicación 1, caracterizado en que dicho agente antineoplásico es seleccionado de: Mostaza de uracilo, Clorometina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Melfalán, Clorambucil, Pipobromán, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfán, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Temozolomida, Metotrexato, 5-Flurouracilo, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fludarabina fosfato, Pentostatina, Gemcitabina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Paclitaxel, Metramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Interferones, Etopósido, Tenipósido, 17\alpha-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de Dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Tamoxifén, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronacetato, Leupólido, Flutamida, Toremifén, Goserelin, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotane, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbene, CPT-11, Anastrazol, Letrazol, Capecitabine, Reloxafine, Droloxafine, o Hexametilmelamina.
3. El uso según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por que dicho agente antineoplásico es seleccionado de: Temozolomida, Ciclofosfamida, 5-Fluorouracilo o Vincristina.
4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizado porque dicha enfermedad proliferativa es: cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de colon, leucemia mieloide, melanoma, glioma, cáncer folicular del tiroides, carcinoma de vejiga, síndrome mielodisplástico, cáncer de mama o cáncer de próstata.
5. El uso según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho medicamento está en una forma para administración simultánea, o secuencial con dicho agente antineoplásico y/o radiación.
6. El uso según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho medicamento está en una forma para administrarse primero o dicho agente antineoplásico y/o radiación están en la forma para administrarse primero.
7. El uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es gemcitabina.
8. El uso según la reivindicación 7, caracterizado porque dicha enfermedad proliferativa es: cáncer de próstata, cáncer de pulmón o cáncer pancreático.
9. El uso según la reivindicación 7, caracterizado porque dicha enfermedad proliferativa es cáncer pancreático.
10. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque dicho inhibidor FPT está en una forma para administración oral en una cantidad desde 50 a 400 mg/día, y la gemcitabina está en una forma para administración en una cantidad desde 750 a 1350 mg/m^{2} semanalmente durante tres de un total de cuatro semanas.
11. El uso del inhibidor FPT
306
para la fabricación de un medicamento para usar simultáneamente o secuencialmente con un agente que afecta a los microtúbulos en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un paciente con necesidad de tal tratamiento.
12. El uso según la reivindicación 11, caracterizado en que dicho agente que afecta a los microtúbulos es Taxotere.
13. El uso según la reivindicación 11, caracterizado en que dicho agente que afecta a los microtúbulos es paclitaxel o un derivado de paclitaxel.
14. El uso según la reivindicación 11, caracterizado en que dicha enfermedad proliferativa es: cáncer de próstata, cáncer pancreático o cáncer de pulmón.
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