KR20010033452A - 증식성 질환을 치료하기 위한 벤조사이클로헵타피리딘화합물 및 항신생물성 약물의 병용 - Google Patents

Abstract

본 발명은 (1) 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제와 함께 (2) 항신생물제 및/또는 방사선 요법을 투여함을 포함하는, 증식성 질환, 특히 암을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

Description

증식성 질환을 치료하기 위한 벤조사이클로헵타피리딘 화합물 및 항신생물성 약물의 병용{Combination of benzocycloheptapyridine compounds and antineoplastic drugs for treating proliferative diseases}

종양유전자(oncogene)는 흔히 세포 성장 및 유사분열을 자극하는 신호 전달 경로의 단백질 성분을 암호화한다. 특정한 종양유전자의 돌연변이 및/또는 과발현은 흔히 세포 형질전환 및 사람의 암과 연관된다. 형질전환 잠재능을 수득하기 위해서, ras 종양단백질의 전구체는 카복실-말단 테트라펩타이드에 위치한 시스테인 잔기의 파네실화를 거쳐야 한다. 따라서, 이러한 변형을 촉매하는 효소인 파네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제는 종양에 대한 항암제로서 제안되었다. ras의 돌연변이 종양원성 형태는 빈번하게 많은 사람의 암에서, 가장 현저하게는 50% 이상이 결장 및 췌장 암종에서 발견된다[참조: Kohl et al., Science, Vol. 260, 1934-1937, (1993)]. ras 이외의 다른 단백질은 종양형성에 부분적인 원인이 될 수 있으며, 또한 생물학적 활성을 위해 파네실화를 요구할 수 있다.

국제 특허 공보 제WO92/11034호(1992년 7월 9일자로 공개)에는 항신생물제 및 (특히) 다음 화학식의 상승작용제를 동시에 투여함으로써 항신생물제에 대한 종양의 민감성을 증가시키는 방법(종양이 항신생물제에 대한 내성이 있는 경우)이 기술되어 있다:

상기 식에서,

점선은 임의의 이중 결합을 나타내고,

X'는 수소 또는 할로이고,

Y'는 수소, 치환된 카복실레이트 또는 치환된 설포닐이다.

예를 들어, Y'는 특히 COOR'(여기에서, R'는 C₁-C₆알킬 또는 치환된 알킬, 페닐, 치환된 페닐, C₇-C₁₂아르알킬 또는 치환된 아르알킬, 2-, 3- 또는 4-피페리딜 또는 N-치환된 피페리딜이다)일 수 있다. Y'는 또한, 특히 SO₂R'(여기에서, R'는 C₁-C₆알킬, 페닐, 치환된 페닐, C₇-C₁₂아르알킬 또는 치환된 아르알킬이다)일 수 있다. 이러한 상승작용제의 예에는 11-(4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(예: 로라타딘)이 포함된다. 예시되는 항신생물제는 다음과 같다: 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 안트라사이클린 항생제, 악티노마이신 D, 플리카마이신, 푸로마이신, 그라미시딘 D, 탁솔, 콜키신, 시토칼라신 B, 에메틴, 메이탄신 및 암사크린. WO92/11034 공보는 작용의 특이적 메커니즘: 다중 약물 내성의 억제를 통한 항신생물제의 상승작용에 초점을 두고 있다.

증식성 질환, 특히 암의 개선된 치료에 대한 필요의 관점에서, 신규한 치료 방법은 당해 분야에 환영받는 기여를 할 것이다. 본 발명은 바로 이러한 치료 방법을 제공한다.

발명의 요약

본 발명은 유효량의 (1) 파네실 단백질 트랜스퍼라제(FPT) 억제제, 및 (2) 항신생물제 및/또는 방사선 요법을 동시에 또는 순차적으로 적용시킴을 특징으로 하여, 이러한 치료가 필요한 환자(예: 사람과 같은 포유동물)의 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 각종 암, 특히 상피암, 예를 들어, 전립선암, 폐암, 유방암, 결장직장암 및 췌장암의 치료에 특히 유용하다. 바람직한 양태에서, FPT 억제제는 다음 항신생물제중의 하나와 병용한다: 젬시타빈, 파클리탁셀(Taxol), 5-플루오로우라실(5-FU), 사이클로포스파미드(Cytoxan), 테모졸로미드 또는 빈크리스틴.

예를 들어, 바람직한 양태에서, 본 발명은 유효량의 (1) 파네실 단백질 트랜스퍼라제(FPT) 억제제, 및 (2) 젬시타빈을 동시에 또는 순차적으로 투여함을 특징으로 하여, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 특히 바람직한 양태에서, 치료되는 암은 췌장암이다.

다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 유효량의 (1) 파네실 단백질 트랜스퍼라제(FPT) 억제제, 및 (2) 미세소관(microtuble) 작용제(예: 파클리탁셀)를 동시에 또는 순차적으로 투여함을 특징으로 하여, 암을 치료하는 방법을 제공한다.

국제 특허 공보 제WO92/11034호의 관점에서, 본 명세서는 유효량의 (1) FPT 억제제, 및 (2) 항신생물제 및/또는 방사선 치료를 동시에 또는 순차적으로 적용시킴을 특징으로 하여, 증식성 질환을 치료하는 방법의 제공을 포함한다; 단, FPT 억제제가 다음 화학식 A의 화합물인 경우, 항신생물제는 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 안트라사이클린 항생제, 악티노마이신 D, 플리카마이신, 퓨로마이신, 그라미시딘 D, 탁솔, 콜키신, 시토칼라신 B, 에메틴, 메이탄신 또는 암사크린으로부터 선택되지 않는다:

화학식 A

상기 식에서,

점선은 임의의 이중 결합을 나타내고,

X'는 수소 또는 할로이고,

Y'는 수소, COOR'(여기에서, R'는 C₁-C₁₂알킬 또는 치환된 알킬, 페닐, 치환된 페닐, C₇-C₁₂아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 2-, 3- 또는 4-피페리딜 또는 N-치환된 피페리딜이고, 상기 치환된 C₁-C₁₂알킬에 대한 치환체는 아미노 및 치환된 아미노로부터 선택되고, 치환된 아미노에 대한 치환체는 C₁-C₆알킬로부터 선택되고, 치환된 페닐에 대한 치환체 및 C₇-C₁₂아릴알킬의 치환된 아릴 잔기에 대한 치환체는 C₁-C₆알킬 및 할로로부터 선택되고, 상기 N-치환된 피페리딜상의 치환체는 C₁내지 C₄알킬이다), 또는 SO₂R'(여기에서, R'는 C₁-C₁₂알킬, 페닐, 치환된 페닐, C₇-C₁₂아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고, 치환된 페닐에 대한 치환체 및 C₇-C₁₂아릴알킬의 치환된 아릴 잔기에 대한 치환체는 C₁-C₆알킬 및 할로로부터 선택된다)이다.

본 발명은 증식성 질환(예: 암, 종양 또는 전이성 질환)으로 고생하는 환자를 치료하는 신규한 방법을 기술하고 있다. 특히, 본 발명은 (1) 파네실 단백질 트랜스퍼라제("FPT") 억제제 및 (2) 항신생물제 및/또는 방사선 요법의 병용을 포함하여 세포, 특히 암 세포의 증식을 억제하는 방법을 제공한다.

도 1 내지 38에서 FPT 억제 화합물(때때로 "화합물 X"로서 언급된다)은 다음과 같다:

도 1 내지 15는 명백한 상승 효과가 관찰되는 세가지 예를 도시한다. 유사한 결과가 DLD-1 결장, HTB177 폐, PA-1 난소, LNCaP 전립선, AsPC-1 췌장 및 PANC-1 췌장 모델(도시되지 않음)에서 관찰된다. 명백한 길항작용이 하나의 세포주 MDA-MB-231에서 관찰된다(도 16 내지 20). 혼합된 결과가 MDA-MB-468에서 관찰된다(도 21 내지 35).

보다 특히, 도 1은 시험관내에서 FPT 억제 화합물 및 파클리탁셀로 처리된 MiaPaCa2 췌장 종양 세포에 대한 이소볼로그램(isobologram)을 도시한다. x축은 ng/ml로 표현된 파클리탁셀의 양을 지시한다. y축은 μM 단위의 화합물 X의 양을 지시한다. 본 발명의 경우와 같이 실험 곡선이 직선 대각선 이하로 떨어지는 경우, 이는 상승 상호작용을 나타낸다[참조: O'Connell, M.A., and Wolfinger, R.D.,J. Computational and Graphical Statistics 6: 224-241, 1997, and Berenbaum, M.C., Pharmacol. Rev. 41: 93-141, 1989].

도 2는 도 1이 유도되는 3차원 세포 증식 모델을 도시한다.

도 3은 MiaPaCa2 세포에서 파클리탁셀(x축을 따라서 ng/ml로 표현된 용량) 및 화합물 X(박스에서 곡선의 우측으로 지시된 바와 같이 μM 단위의 용량)의 약물 상호작용에 대한 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시한다. y축은 세포 생존 비율을 나타낸다.

도 4는 MiaPaCa2 세포에서 화합물 X(x축을 따라서 지시된 바와 같이 μM 단위의 용량)에 대한 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시하며, y축은 세포 생존 비율을 나타낸다.

도 5는 MiaPaCa2 세포에서 파클리탁셀(x축을 따라서 지시된 바와 같이 ng/ml로 표현된 용량)에 대한 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시하며, y축은 세포 생존 비율을 나타낸다.

도 6은 시험관내에서 FPT 억제 화합물 및 파클리탁셀로 처리된 DU-145 전립선 종양 세포에 대한 이소볼로그램을 도시한다. x축은 ng/ml로 표현된 파클리탁셀의 양을 나타낸다. y축은 μM 단위의 화합물 X의 양을 나타낸다.

도 7은 도 6이 형성되는 3차원 모델을 도시한다.

도 8은 DU-145 세포에서 파클리탁셀(x축을 따라서 ng/ml로 표현된 용량) 및 화합물 X(박스에서 곡선의 우측으로 지시된 바와 같이 μM 단위의 용량)의 약물 상호작용에 대한 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시한다. y축은 세포 생존 비율을 나타낸다.

도 9는 DU-145 세포에서 화합물 X(x축을 따라서 지시된 바와 같이 μM 단위의 용량)에 대한 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시하며, y축은 세포 생존 비율을 나타낸다.

도 10은 DU-145 세포에서 파클리탁셀(x축을 따라서 지시된 바와 같이 ng/ml로 표현된 용량)에 대한 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시하며, y축은 세포 생존 비율을 나타낸다.

도 11은 시험관내에서 FPT 억제 화합물 및 파클리탁셀로 처리된 MidT#2-1 마우스 유방 종양 세포에 대한 이소볼로그램을 도시한다. x축은 ng/ml로 표현된 파클리탁셀의 양을 지시한다. y축은 μM 단위의 화합물 X의 양을 지시한다.

도 12는 도 11이 유도되는 3차원 세포 증식 모델을 도시한다.

도 13은 MidT#2-1 세포에서 파클리탁셀(x축을 따라서 ng/ml로 표현된 용량) 및 화합물 X(박스에서 곡선의 우측으로 지시된 바와 같이 μM 단위의 용량)의 약물 상호작용에 대한 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시한다. y축은 세포 생존 비율을 지시한다.

도 14는 MidT#2-1 세포에서 화합물 X(x축을 따라서 지시된 바와 같이 μM 단위의 용량)에 대한 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시하며, y축은 세포 생존 비율을 나타낸다.

도 15는 MidT#2-1 세포에서 파클리탁셀(x축을 따라서 지시된 바와 같이 ng/ml로 표현된 용량)에 대한 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시하며, y축은 세포 생존 비율을 나타낸다.

도 16은 시험관내에서 FPT 억제 화합물 및 파클리탁셀로 처리된 MDA-MB-231 유방 종양 세포에 대한 이소볼로그램을 도시한다. x축은 ng/ml로 표현된 파클리탁셀의 양을 지시한다. y축은 μM 단위의 화합물 X의 양을 지시한다.

도 17은 도 16이 형성되는 3차원 세포 증식 모델을 도시한다.

도 18은 MDA-MB-231 세포에서 파클리탁셀(x축을 따라서 ng/ml로 표현된 용량) 및 화합물 X(박스에서 곡선의 우측으로 지시된 바와 같이 μM 단위의 용량)의 약물 상호작용에 대한 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시한다. y축은 세포 생존 비율을 나타낸다.

도 19는 MDA-MB-231 세포에서 화합물 X(x축을 따라서 지시된 바와 같이 μM 단위의 용량)에 대한 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시하며, y축은 세포 생존 비율을 나타낸다.

도 20은 MDA-MB-231 세포에서 파클리탁셀(x축을 따라서 지시된 바와 같이 ng/ml로 표현된 용량)에 대한 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시하며, y축은 세포 생존 비율을 나타낸다.

도 21은 시험관내에서 FPT 억제 화합물 및 파클리탁셀로 처리된 MDA-MB-468 유방 종양 세포의 Study #1에 대한 이소볼로그램을 도시한다. (본원에서 실시예 E). x축은 ng/ml로 표현된 파클리탁셀의 양을 지시한다. y축은 μM 단위의 화합물 X의 양을 나타낸다.

도 22는 도 21이 형성되는 3차원 세포 증식 모델을 도시한다.

도 23은 MDA-MB-468 세포에서 파클리탁셀(x축을 따라서 ng/ml로 표현된 용량) 및 화합물 X(박스에서 곡선의 우측으로 지시된 바와 같이 μM 단위의 용량)의 약물 상호작용에 대한 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시한다. y축은 세포 생존 비율을 나타낸다.

도 24는 MDA-MB-468 세포에서 파클리탁셀(x축을 따라서 지시된 바와 같이 ng/ml로 표현된 용량)에 대한 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시하며, y축은 세포 생존 비율을 나타낸다.

도 25는 MDA-MB-468 세포에서 화합물 X(x축을 따라서 지시된 바와 같이 μM 단위의 용량)에 대한 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시하며, y축은 세포 생존 비율을 나타낸다.

도 26은 시험관내에서 FPT 억제 화합물 및 파클리탁셀로 처리된 MDA-MB-468 유방 종양 세포의 Study #2에 대한 이소볼로그램을 도시한다. (본원에서 실시예 F). x축은 ng/ml로 표현된 파클리탁셀의 양을 지시한다. y축은 μM 단위의 화합물 X의 양을 지시한다.

도 27은 도 26이 형성되는 3차원 세포 증식 모델을 도시한다.

도 28은 MDA-MB-468 세포에서 파클리탁셀(x축을 따라서 ng/ml로 표현된 용량) 및 화합물 X(박스에서 곡선의 우측으로 지시된 바와 같이 μM 단위의 용량)의 약물 상호작용에 대한 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시한다. y축은 세포 생존 비율을 나타낸다.

도 29는 MDA-MB-468 세포에서 화합물 X(x축을 따라서 지시된 바와 같이 μM 단위의 용량)에 대한 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시하며, y축은 세포 생존 비율을 나타낸다.

도 30은 MDA-MB-468 세포에서 파클리탁셀(x축을 따라서 지시된 바와 같이 ng/ml로 표현된 용량)에 대한 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시하며, y축은 세포 생존 비율을 나타낸다.

도 31은 시험관내에서 FPT 억제 화합물 및 파클리탁셀로 처리된 MDA-MB-468 유방 종양 세포의 Study #3에 대한 이소볼로그램을 도시한다. (본원에서 실시예 G). x축은 ng/ml로 표현된 파클리탁셀의 양을 지시한다. y축은 μM 단위의 화합물 X의 양을 지시한다.

도 32는 도 31이 형성되는 3차원 세포 증식 모델을 도시한다.

도 33은 MDA-MB-468 세포에서 파클리탁셀(x축을 따라서 ng/ml로 표현된 용량) 및 화합물 X(박스에서 곡선의 우측으로 지시된 바와 같이 μM 단위의 용량)의 약물 상호작용에 대한 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시한다. y축은 세포 생존 비율을 나타낸다.

도 34는 MDA-MB-468 세포에서 화합물 X(x축을 따라서 지시된 바와 같이 μM 단위의 용량)에 대한 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시하며, y축은 세포 생존 비율을 나타낸다.

도 35는 MDA-MB-468 세포에서 파클리탁셀(x축을 따라서 지시된 바와 같이 ng/ml로 표현된 용량)에 대한 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시하며, y축은 세포 생존 비율을 나타낸다.

도 36은 표 2에 제공된 데이터를 그래프로 나타낸 것이며, 이는 본 명세서에서 후반에 기재되어 있다. Y축(수직축, 숫자 0-1500)은 25일째의 종양 용적을 입방 mm(mm³)로 나타낸 것이다. X축(수평축, 숫자 1-8)은 투여된 물질을 나타낸다. 숫자 1-8은 다음을 나타낸다: 1은 비히클이고; 2는 FPT 억제 화합물(표 2에서 "화합물 X로 확인됨)이고; 3은 시톡산이고; 4는 5-FU이고; 5는 빈크리스틴이고; 6은 FPT 억제 화합물 + 시톡산이고; 7은 FPT 억제 화합물 + 5-FU이고; 8은 FPT 억제 화합물 + 빈크리스틴이다. 도 36은 HTB177 세포가 누드 마우스에 제 0일에 피하 이식된 실험을 나타낸다. 1 내지 26일에 걸쳐 하루에 4회 40mpk로 경구 투여된 FPT 억제 화합물은 종양 성장을 68% 억제한다. 화학요법제는 제 13일에 복강내 투여한다. 단일 제제로서 세포독성 물질을 사용하는 경우, 시톡산(사이클로포스파미드)(200mpk), 5-플루오로우라실(5-FU)(50mpk) 및 빈크리스틴(1mpk)에 있어 각각 9%, 28% 및 7%의 억제를 나타낸다. FPT 억제 화합물 X(40mpk)을 세포독성 물질과 배합하여 사용하는 경우, 시톡산, 5-FU 및 빈크리스틴과의 배합에 있어 각각 81%, 80% 및 80%의 종양 성장 억제가 관찰된다. 이들 결과는 FPT 억제 화합물을 세포독성 화학요법제와 배합하는 경우, 단일 제제로 치료하는 것에 비해서 증진된 효능이 관찰됨을 지적한다. 유사한 결과가, FPT 화합물이 하루에 2회 스케쥴을 사용하여 투여되는 경우에 관찰된다. 도 36에 막대 6, 7 및 8로 나타낸 데이터는 각각의 단일 제제 치료에 비해서 P 값이 0.05 미만이다.

도 37은 종양 감퇴 데이터를 그래프로 나타낸다. Y축(수직축, 숫자 0-2000)은 종양 용적을 입방 mm(mm³)로 나타낸다. X축(수평축, 숫자 1-7)은 투여되는 물질을 나타낸다. 숫자 1 내지 7은 다음을 나타낸다: 1은 20% HPBCD(비히클)이고; 2는 2.5mpk로 투여된 FPT 억제 화합물 X이고; 3은 10mpk로 투여된 FPT 억제 화합물 X이고; 4는 20mpk로 투여된 FPT 억제 화합물 X이고; 5는 30mpk로 투여된 FPT 억제 화합물 X이고; 6은 10mpk로 투여된 FPT 억제 화합물 X 및 200mpk로 투여된 시톡산이고; 7은 200mpk로 투여된 시톡산이다. 그래프에서 특정한 막대로 나타낸 날의 숫자(0, 7, 14, 21 또는 28)는 도 37의 상단우측에 기호로 기재되어 있다. 도 37에서의 데이터는 형질전환 마우스 모델에서 FPT 억제 화합물을 평가하여 수득되며, 여기에서 활성화된 H-Ras 종양유전자는 유장 산성 프로모터로부터 발현된다[참조: Nielsen et al., Evaluation of the wap-ras Transgenic Mouse as a Model System for Testing Anticancer Drugs, Cancer Research 52, 3733-3738, July 1, 1992]. 전이유전자가 Y 염색체상에 존재하기 때문에, 웅성 전이유전자는 약 1.5 및 2개월의 시기에 종양(유방 및 타액선)을 재생적으로 발생시킨다. 이 모델은 마우스가 뚜렷한 종양을 발생시킨 후에 치료가 개시되는 치료 양식으로 수행되었다(투여 개시시에 평균 종양 크기는 200mm³이다). 마우스에 4주동안 하루에 4회 2.5, 10, 20 또는 30mpk의 FPT 억제 화합물을 경구 투여한다. 특정 마우스는 또한, 200mpk로 시톡산(사이클로포스파미드)을 매주마다 복강내 주사하여 처리한다. 많은 치료 그룹에 대한 성장 곡선이 도 37에서 막대 그래프로 도시되어 있다. 비히클-처리된 대조구 그룹에서, 종양은 실험의 과정 전체에 걸쳐서 연구의 종결때까지 용적이 1500mm³초과로 성장한다. 시톡산 단독은 종양 성장을 거의 완전히 억제하지만, 상당한 종양 감퇴가 일어나지 않는다. FPT 억제 화합물은 20 및 30mpk 용량 수준에서 상당한 종양 감퇴를 초래한다. FPT 억제 화합물은 2.5 또는 10mpk에서 종양 성장 속도를 느리게 하지만, 종양 감퇴를 초래하지 않는다. 놀랍게도, 단일 제제로서 시톡산 또는 10mpk의 FPT 억제 화합물은 종양 감퇴를 초래하지 않는 반면, 이러한 치료의 병용에 의해 상당한 종양 감퇴가 초래된다. 이는 표준 화학요법제(예: 시톡산)와 배합하여 사용되는 경우, FPT 억제 화합물의 저용량에서 더욱 큰 종양 반응이 수득될 수 있다.

도 38은 평균 종양 용적(y축을 따라서 mm³로 표현)에 대해 시간 경과에 따라서 화합물 X 및 파클리탁셀을 사용하는 병용 치료(Wap-ras 형질전환 모델에서)에 대한 데이터를 도시한다. 백색 박스를 갖는 곡선은 파클리탁셀 단독(5mpk)을 나타내고, 백색 원은 화합물 X 단독(20mpk)을 나타내고, 그물눈이 있는 박스는 파클리탁셀(5mpk) + 화합물 X(20mpk)의 배합물을 나타내고, 흑색 박스는 약물의 부재하에 비히클을 나타낸다.

본 발명은 (1) FPT를 억제하는 방법(본원에서 기술된 FPT 억제제를 사용하여)과 (2) 암을 치료하는 방법(화학요법제 및/또는 방사선을 사용하여)을 병용하여 증식성 질환, 특히 암을 치료하는 방법을 제공한다.

FPT 억제제는 (i) FPT를 강력하게 억제하고(그러나 바람직하게는 시험관내에서 제라닐제라닐 단백질 트랜스퍼라제 I을 억제하지 않는다); (ii) 파네실 수용체인 형질전환 H-ras의 형태에 의해 유도된(그러나 바람직하게는 제라닐제라닐 수용체로 조작된 형질전환 H-ras의 형태에 의해 유도되지 않는) 표현형 변화를 차단하고; (iii) ras의 세포내 파네실화를 차단하고; (iv) 비정상적 세포 성장을 차단하는 화합물이다.

본 발명에 따르는 증식성 질환을 치료하는 방법은 유효량의 FPT 억제제 및 유효량의 화학요법제 및/또는 방사선을 동시에 또는 순차적으로 적용시킴으로써, 이러한 치료가 필요한 환자(예: 사람과 같은 포유동물)에 있어서 형질전환된 세포를 포함하여 세포의 비정상적 성장을 치료(억제)하는 방법을 포함한다. 세포의 비정상적 성장은 다음과 같은 비정상적 성장을 포함하여 정상 조절 메커니즘과 무관한 세포 성장(예: 접촉 억제의 상실)을 의미한다: (1) 활성화된 ras 종양유전자를 발현하는 종양 세포(종양); (2) 다른 유전자에서 종양원성 돌연변이의 결과로서 ras 단백질이 활성화된 종양 세포; 및 (3) 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포.

바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 (1) 유효량의 FPT 억제제 및 (2) 유효량의 항신생물제 및/또는 방사선 요법을 동시에 또는 순차적으로 적용시킴으로써 이러한 치료가 필요한 환자(예: 사람과 같은 포유동물)에서 종양 성장을 치료 또는 억제하는 방법을 포함한다. 치료될 수 있는 종양의 예에는 다음이 포함되지만, 이로써 제한되지는 않는다: 상피암, 예를 들어, 전립선암, 폐암(예: 폐 선암), 췌장암(예: 췌장 암종, 예를 들어, 외분비 췌장 암종), 유방암, 결장암(예: 결장직장 암종, 예를 들어, 결장 선암 및 결장 선종), 난소암 및 방광 암종. 치료될 수 있는 다른 암에는 흑색종, 골수 백혈병(예를 들어, 급성 골수성 백혈병), 육종, 갑상선 소포암 및 골수이형성 증후군이 포함된다.

본 발명에 따르는 증식성 질환의 치료 방법은 또한, 양성 및 악성의 증식성 질환을 치료(억제)하는 방법을 포함하며, 여기에서 ras 단백질은 다른 유전자에서 종양원성 돌연변이의 결과로서 비정상적으로 활성화된다. 즉, ras 유전자 자체가 돌연변이에 의해 종양원성 형태로 활성화되지 않는다. 이 방법은 유효량의 FPT 억제제 및 유효량의 항신생물제(및/또는 방사선 요법)를 이러한 치료가 필요한 환자(예: 사람과 같은 포유동물)에게 동시에 또는 순차적으로 투여함을 특징으로 한다. 치료될 수 있는 증식성 질환의 예에는 양성 증식성 장애 신경섬유종증, 또는 ras가 티로신 키나제 종양유전자(예: neu, src, abl, lck, lyn, fyn)의 돌연변이 또는 과발현에 기인하여 활성화되는 종양이 포함된다.

본원에서 사용되는 다음 용어는 달리 언급하지 않는 한, 다음 의미를 갖는다:

항신생물제 - 암에 유효한 화학요법제;

동시에 - (1) 시간상 동시에 또는 (2) 공통된 치료 스케쥴의 과정 동안에 상이한 시간에서; 및

순차적으로 - (1) 방법의 한 성분((a) FPT 억제제 또는 (b) 항신생물제 및/또는 방사선 요법)을 투여한 다음에, 다른 성분을 투여; 한 성분을 투여한 후, 제2 성분은 실질적으로 제1 성분 직후에 투여할 수 있거나 또는 제2 성분은 제1 성분 후에 유효한 기간 후에 투여할 수 있다; 유효 기간은 제1 성분의 투여로부터 최대 잇점을 실현하기 위해 주어지는 시간의 양이다.

화학요법제

화학요법제(항신생물제)로서 사용될 수 있는 화합물의 종류에는 알킬화제, 항대사물질, 천연 생성물 및 이의 유도체, 호르몬 및 스테로이드(합성 동족체 포함), 및 합성물질이 포함된다. 이러한 종류내에서 화합물의 예는 다음에 주어진다.

알킬화제(질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠을 포함): 우라실 머스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파미드(시톡산), 이포스파미드, 멜팔란, 클로르암부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진 및 테모졸로미드.

항대사물질(엽산 길항제, 피리미딘 동족체, 퓨린 동족체 및 아데노신 데아미나제 억제제를 포함): 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 인산염, 펜토스타틴 및 젬시타빈.

천연 생성물 및 이의 유도체(빈카 알칼로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포킨 및 에피포도필로톡신을 포함): 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 파클리탁셀(파클리탁셀은 탁솔로 시판되며, 다음에서 "미세소관 작용제"란 명칭의 소단락에 더욱 상세히 기술되어 있다), 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론(특히 IFN-a), 에토포사이드 및 테니포사이드.

호르몬 및 스테로이드(합성 동족체를 포함): 17α-에티닐에스트라디올,디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메제스트롤아세테이트, 타목시펜, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 졸라덱스.

합성 물질(백금 배위 착물과 같은 무기 착물을 포함): 시스플라틴, 카보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미졸 및 헥사메틸멜라민.

대부분의 이러한 화학요법제를 안전하고 효과적으로 투여하는 방법은 당해 분야의 전문가에게 공지되어 있다. 또한, 이의 투여는 표준 문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, 많은 화학요법제의 투여가 문헌[참조: Physicians' Desk Reference"(PDR), e.g., 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA)]에 기술되어 있으며, 이의 기술은 본원에서 참조로 인용된다.

미세소관 작용제

상기에서 설명된 바와 같이, 본 발명은 또한 세포를 FPT 억제제 및 미세소관 작용제(예: 파클리탁셀, 파클리탁셀 유도체 또는 파클리탁셀 유사 화합물)와 접촉시켜 발병 세포를 치료하는 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 미세소관 작용제는 세포 유사분열을 방해하는, 즉 미세소관 형성 및/또는 작용에 영향을 주어 유사분열 차단 효과를 갖는 화합물이다. 이러한 제제는, 예를 들어, 미세소관 안정화제 또는 미세소관 형성을 파괴하는 제제일 수 있다.

본 발명에 유용한 미세소관 작용제는 당해 분야의 기술자에게 공지되어 있고, 다음을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다: 알로콜키신(NSC 406042), 할리콘드린 B(NSC 609395), 콜키신(NSC 757), 콜키신 유도체(예: NSC 33410), 돌라스타틴 10(NSC 376128), 마이탄신(NSC 153858), 리족신(NSC 332598), 파클리탁셀(탁솔, NSC 125973), 탁솔유도체(예: 유도체(NSC 608832)), 티오콜키신(NSC 361792), 트리틸 시스테인(NSC 83265), 빈블라스틴 설페이트(NSC 49842), 빈크리스틴 설페이트(NSC 67574), 에포틸론 A, 에포틸론 및 디스코데르몰리드(참조: Service, (1996) Science, 274:2009) 에스트라무스틴, 노코다졸, MAP4 등. 이러한 제제의 예가 또한, 과학 및 특허 문헌에 기술되어 있다[참조: 예를 들어, Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055-3064; Panda (1997) Proc. Natl.Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell 8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271:29807-29812].

특히 바람직한 제제는 파클리탁셀 유사 활성을 갖는 화합물이다. 이들은 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유도체(파클리탁셀 유사 화합물) 및 동족체를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 파클리탁셀 및 이의 유도체는 시판되고 있다. 또한, 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유도체 및 동족체의 제조 방법이 당해 분야의 기술자에게 익히 공지되어 있다[참조: 미국 특허 제5,569,729호, 제5,565,478호, 제5,530,020호, 제5,527,924호, 제5,508,447호, 제5,489,589호, 제5,488,116호, 제5,484,809호, 제5,478,854호, 제5,478,736호, 제5,475,120호, 제5,468,769호, 제5,461,169호, 제5,440,057호, 제5,422,364호, 제5,411,984호, 제5,405,972호 및 제5,296,506호].

특히, 본원에서 "파클리탁셀"이란 용어는 탁솔(NSC No. 125973)로 시판되는 약물을 언급한다. 탁솔은, 유사분열에 적합한 구조로 재구성될 수 없는 안정화된 미세소관 다발로 튜불린(tubulin)체의 중합을 증진시킴으로써 진핵생물 세포 복제를 억제한다. 많은 입수가능한 화학요법 약물중에서, 파클리탁셀은, 난소 및 유방선 종양을 포함하여 약물-치료저항성 종양에 대한 임상 시도에서 이의 효능에 기인하여 관심을 유발한다[참조: Hawkins (1992) Oncology, 6:17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Canc. Inst. 82: 1247-1259].

추가의 미세소관 작용제는 당해 분야에 공지된 많은 분석중의 하나, 예를 들어, 파클리탁셀 동족체의 튜불린-중합 활성을 측정하는 반자동화 분석과 함께 유사분열에서 세포를 차단하는 이들 화합물의 효능을 측정하는 세포 분석을 사용하여 분석할 수 있다[참조: Lopes (1997) Cancer Chemother, Pharmacol. 41:37-47].

일반적으로, 시험 화합물의 활성은 세포와 화합물을 접촉시키고 세포 사이클이 특히 유사분열의 억제를 통해 차단되는가의 여부를 결정함으로써 측정한다. 이러한 억제는 유사분열 기구의 붕괴, 예를 들어, 정상적 방추사 형성의 붕괴에 의해 매개될 수 있다. 유사분열이 차단되는 세포는 변화된 형태(예: 미세소관 압축, 증가된 염색체 수 등)에 의해 특징지워질 수 있다.

바람직한 양태에서, 가능한 튜불린 중합 활성을 갖는 화합물이 시험관내에서 선별된다. 바람직한 양태에서, 화합물이 WR21 세포(69-2 wap-ras 마우스 계열로부터 유도됨)에 대한 증식 억제 및/또는 변화된 세포 형태, 특히 미세소관 압축에 대해 선별된다. 다음에, 양성 시험 화합물의 생체내 선별은 WR21 종양 세포를 갖는 누드 마우스를 사용하여 수행할 수 있다. 이러한 선별 방법에 대해 상세한 프로토콜이 문헌에 기술되어 있다[참조: Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2):145-150].

목적하는 활성을 위한 화합물을 선별하는 다른 방법이 당해 분야의 전문가에게 익히 공지되어 있다. 전형적으로 이러한 분석은 미세소관 어셈블리 및/또는 해체의 억제에 대한 분석을 포함한다. 미세소관 어셈블리에 대한 분석이, 예를 들어, 문헌에 기술되어 있다[참조: Gaskin et al. (1974) J. Molec. Biol., 89: 737-758]. 미국 특허 제5,569,720호는 또한 파클리탁셀 유사 활성을 갖는 화합물에 대한 시험관내 및 생체내 분석을 제공한다.

상기 언급한 미세소관 작용제를 안전하고 효과적으로 투여하는 방법은 당해 분야의 기술자에게 공지되어 있다. 또한, 이의 투여는 표준 문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, 많은 화학요법제의 투여가 문헌[참조: Physicians' Desk Reference"(PDR), e.g., 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA)]에 기술되어 있으며, 이의 기술은 본원에서 참조로 인용된다.

FPT 억제제

FPT 억제제로서 사용될 수 있는 화합물의 종류에는 다음이 포함된다: 올리고펩타이드, 펩타이도-의태(mimetic) 화합물, 파네실화 펩타이도-의태 화합물, 융합환 트리사이클릭 벤조사이클로헵타피리딘, 카보닐 피페라지닐 화합물, 카보닐 피페리디닐 화합물, 파네실 유도체 및 천연 생성물 및 유도체.

화합물중의 일부는 올리고펩타이드, 특히 테트라펩타이드, 또는 화학식 Cys-Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃을 기본으로 하는 이의 유도체(여기에서, Xaa₃은 세린, 메티오닌 또는 글루타민 잔기이고, Xaa₁및 Xaa₂는 광범위한 종류의 아미노산 잔기이지만, 특히 지방족 측쇄를 갖는 것일 수 있다)이다. 이의 유도체는 3개의 펩타이드 결합을 갖거나 갖지 않을 수 있다; 따라서, 2급 아민 그룹에 대한 펩타이드 결합 -CO-NH-의 감소 또는 심지어 펩타이드쇄에서 질소 원자를 탄소 원자로 치환함으로써(분자의 일반적 형상 및 말단의 분리와 같은 특정 요인이 다수 보존되는 경우) 올리고펩타이드보다 더욱 안정하고, 활성인 경우, 더욱 긴 활성을 갖는 화합물을 수득한다고 밝혀졌다. 이러한 화합물은 본원에서 펩타이도-유사 화합물로서 언급된다.

FPT 억제제인 화합물의 예 및 이들 화합물에 관한 문헌이 다음에 주어진다.

화학식 Cys-Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃을 포함하는 올리고펩타이드(대부분 테트라펩타이드이지만, 또한 펜타펩타이드이다): EPA 제461,489호; EPA 제520,823호; EPA 제528,486호; 및 WO 95/11917.

펩타이도-의태 화합물, 특히 Cys-Xaa-Xaa-Xaa-유사 물질: EPA 제535,730호; EPA 제535,731호; EPA 제618,221호; WO 94/09766; WO 94/10138; WO 94/07966; US 제5,326,773호; US 제5,340,828호; US 제5,420,245호; WO 95/20396; US 제5,439,918호; 및 WO 95/20396.

파네실화 펩타이도-의태 화합물, 특히 파네실화 Cys-Xaa-Xaa-Xaa-유사 물질: GB-A 제2,276,618호.

다른 펩타이도-의태 화합물: US 제5,352,705호; WO 94/00419; WO 95/00497; WO 95/09000; WO 95/09001; WO 95/12612; WO 95/25086; EPA 675,112호; 및 FR-A 제2,718,149호.

FPT 억제제로서 펩타이도-의태 화합물을 사용하는 것에 대해서, 유방암 세포주 MDA-MB-468 및 MCF-7에서 특정한 펩타이도-의태 FPT 화합물과 다수의 상이한 화학요법제(예: 탁솔(파클리탁셀), 독소루비신, 시스플라틴 및 빈블라스틴)의 배합을 기준으로 하는 데이터가 문헌에 나타나 있음을 주의한다[참조: Moasser, MM, et al., Proc. Natl. Acad. Sci, USA 95: 1369-1374, 1998]. 또한, 펩타이도-의태 화합물로서 해당 화합물을 동정하기 위해서 문헌을 참고한다[참조: Kohl et al., Nature Medicine 1: 792(1995)].

융합환 트리사이클릭 벤조사이클로헵타피리딘: WO 95/10514; WO 95/10515; WO 95/10516; WO 96/30363; WO 96/30018; WO 96/30017; WO 96/30362; WO 96/31111; WO 96/31478; WO 96/31477; WO 96/31505; WO 97/23478; 국제 특허원 No. PCT/US97/17314(WO 98/15556); 국제 특허원 No. PCT/US97/15899(WO 98/11092); 국제 특허원 No. PCT/US97/15900(WO 98/11096); 국제 특허원 No. PCT/US97/15801(WO 98/11106); 국제 특허원 No. PCT/US97/15902(WO 98/11097); 국제 특허원 No. PCT/US97/15903(WO 98/11098); 국제 특허원 No. PCT/US97/15904; 국제 특허원 No. PCT/US97/15905(WO 98/11099); 국제 특허원 No. PCT/US97/15906(WO 98/11100); 국제 특허원 No. PCT/US97/15907(WO 98/11093); 국제 특허원 No. PCT/US97/19976(WO 98/11091); 미국 특허원 제08/877049호; 미국 특허원 제08/877366호; 미국 특허원 제08/877399호; 미국 특허원 제08/877336호; 미국 특허원 제08/877269호; 미국 특허원 제08/877050호; 미국 특허원 제08/877052호; 미국 특허원 제08/877051호; 미국 특허원 제08/877498호; 미국 특허원 제08/877057호; 미국 특허원 제08/877739호; 미국 특허원 제08/877677호; 미국 특허원 제08/877741호; 미국 특허원 제08/877743호; 미국 특허원 제08/877457호; 미국 특허원 제08/877673호;및 미국 특허원 제08/876507호.

파네실 유도체: EPA 제534,546호; WO 94/19357; WO 95/08546; EPA 제537,007호;및 WO 95/13059.

천연 생성물 및 유도체: WO 94/18157; US 제5,430,055호; GB-A 제2,261,373호; GB-A 제2,261,374호; GB-A 제2,261,375호; US 제5,420,334호; US 제5,436,263호.

다른 화합물: WO 94/26723; WO 95/08542; US 제5,420,157호; WO 95/21815; WO 96/31501; WO 97/16443; WO 97/21701; US 제5,578,629호; US 제5,627,202호; WO 96/39137; WO 97/18813; WO 97/27752; WO 97/27852; WO 97/27853; WO 97/27854; WO 97/36587; WO 97/36901; WO 97/36900; WO 97/36898; WO 97/36897; WO 97/36896; WO 97/36892; WO 97/36891; WO 97/36890; WO 97/36889; WO 97/36888; WO 97/36886; WO 97/36881; WO 97/36879; WO 97/36877; WO 97/36876; WO 97/36875; WO 97/36605; WO 97/36593; WO 97/36592; WO 97/36591; WO 97/36585; WO 97/36584;및 WO 97/36583.

FPT의 α- 및 β-단위를 암호화하는 플라스미드 및 이에 대한 분석을 기술하는 문헌: WO 94/10184.

FPT 억제제인 화합물에 관한 상기 문헌은 모두 본원에서 참조로 인용된다.

많은 이러한 화합물에 대한 검토가 문헌에 주어져 있다[참조: Graham in Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(12): 1269-1285].

특허 명세서에서 화학식을 암시함으로써 여기에서의 모든 화합물을 상기 어두중의 하나로 분류할 수 없음을 이해한다. 예를 들어, 파네실 유도체에서 모노테르페닐 쇄는, 예를 들어, 메틸렌 그룹 또는 심지어 다른 이소프렌 잔기의 수에 의해 연장될 수 있다.

화학식 Cys-Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃의 테트라펩타이드는 아미노-말단 시스테인 잔기를 갖는다. 이러한 종류의 테트라펩타이드는 ras의 카복실-말단을 형성한다. 이러한 테트라펩타이드는 FPT와 결합하고 ras와 경쟁할 수 있다. 유사한 구조를 갖지만 하이드로카빌 그룹(예: 메틸렌 그룹)에 의해 치환된 테트라펩타이드의 카보닐 그룹을 하나 이상 갖고 상기에서 펩타이도-의태 화합물로서 분류되는 화합물은 또한 FPT와 결합하고 ras와 경쟁할 수 있지만, 일반적으로 생체내에서 효소적 분해에 더욱 내성이다.

FPT 억제제-예시된 화합물

다음 문헌에는 본 발명에 사용할 수 있는 FPT 억제제인 화합물이 기술되어 있다. 문헌에는 또한, 비정상적 세포 성장(예: 종양)을, 문헌에 기술된 화합물을 사용하여 억제하는 방법이 기술되어 있다. 특정한 문헌에 대해 문헌에서 정의된 라디칼 및 화학식 지정은 그 문헌에 기술된 화합물에만 적용된다.

1995년 4월 20일자로 공개된 WO 95/10516 및 1996년 10월 3일자로 공개된 WO 96/30363에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

a, b, c 및 d중의 하나는 N 또는 NR⁹[여기에서, R⁹는 O, -CH₃또는 -(CH₂)_nCO₂H(여기에서, n은 1 내지 3이다)이다]이고, 나머지 a, b, c 및 d 그룹은 CR¹또는 CR²이거나, 또는

각각의 a, b, c 및 d는 CR¹및 CR²로부터 독립적으로 선택되고,

각각의 R¹및 각각의 R²는 H, 할로, -CF₃, -OR¹⁰, -COR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_tR¹¹(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다), -SCN, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CN, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH₂CH₂OH, -NR¹⁰COOR¹¹, -SR¹¹C(O)OR¹¹,, -SR¹¹N(R⁷⁵)₂(여기에서, 각각의 R⁷⁵는 H 및 -C(O)OR¹¹로부터 독립적으로 선택된다), 벤조트리아졸-1-일옥시, 테트라졸-5-일티오, 치환된 테트라졸-5-일티오, 알키닐, 알케닐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고(알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR¹⁰또는 CO₂R¹⁰에 의해 임의로 치환된다),

R³및 R⁴는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H 또는 R¹및 R²치환체이거나, 또는 R³및 R⁴는 함께 벤젠 환에 융합된 포화된 또는 불포화 C₅-C₇환이고,

각각의 R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 독립적으로 H, -CF³, -COR¹⁰, 알킬 또는 아릴이거나(알킬 또는 아릴은 -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_tR¹¹, -NR¹⁰COOR¹¹, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CO₂R¹⁰또는 OPO₃R¹⁰에 의해 임의로 치환된다), 또는 R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸중의 하나는 다음에 정의된 바와 같은 R⁴⁰과 결합되어, 저급 알킬, 저급 알콕시, -CF₃또는 아릴에 의해 치환될 수 있는 -(CH₂)_r-(여기에서, r은 1 내지 4이다)을 나타낼 수 있거나, 또는 R⁵는 R⁶과 함께 =O 또는 =S이고/이거나 R⁷은 R⁸과 함께 =O 또는 =S이고,

R¹⁰은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,

R¹¹은 알킬 또는 아릴이고,

X는 N, CH 또는 C이고(C는 탄소 원자 11에 대한 점선으로 나타낸 임의 이중 결합을 함유할 수 있다),

탄소 원자 5 및 6 사이의 점선은 임의의 이중 결합을 나타내어, 이중 결합이 존재하는 경우, A 및 B는 독립적으로 -R¹⁰, 할로, -OR¹¹, -OCO₂R¹¹또는 -OC(O)R¹⁰이고, 이중 결합이 탄소 원자 5 및 6 사이에 존재하지 않는 경우, 각각의 A 및 B는 독립적으로 H₂, -(OR¹¹)₂, (H 및 할로), 디할로, (알킬 및 H), (알킬)₂, (H 및 -OC(O)R¹⁰), (H 및 -OR¹⁰), =O, (아릴 및 H), =NOR¹⁰또는 -O-(CH₂)_p-O-(여기에서, p는 2, 3 또는 4이다)이고,

R은 다음에서 정의되는 바와 같은 R⁴⁰, R⁴², R⁴⁴또는 R⁵⁴이고,

R⁴⁰은 H, 아릴, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 -D이고[여기에서, -D는,,,또는이고, 여기에서 R³및 R⁴는 상기에서 정의한 바와 같고, W는 O, S 또는 NR¹⁰(여기에서, R¹⁰은 상기 정의한 바와 같다)이다], R⁴⁰사이클로알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 할로, -CON(R¹⁰)₂, 아릴, -CO₂R¹⁰, -OR¹², -SR¹², -N(R¹⁰)₂, -N(R¹⁰)CO₂R¹¹, -COR¹², -NO₂또는 D[여기에서, D, R¹⁰및 R¹¹은 상기 정의한 바와 같고, R¹²는 R¹⁰, -(CH₂)_mOR¹⁰또는 -(CH₂)_qCO₂R¹⁰(여기에서, R¹⁰은 상기 정의한 바와 같고, m은 1 내지 4이고, q는 0 내지 4이다)이다]로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 알케닐 및 알키닐 R⁴⁰그룹은 각각 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 탄소상에 -OH, -SH 또는 -N(R¹⁰)₂를 함유하지 않거나, 또는

R⁴⁰은 -SO₂NH₂, -NHSO₂CH₃, -SO₂NHCH₃, -SO₂CH₃, -SOCH₃, -SCH₃및 -NHSO₂CF₃으로부터 선택된 그룹(그룹은 바람직하게는 페닐 환의 파라 위치에 존재한다)에 의해 치환된 페닐이거나, 또는

R⁴⁰은,,,,,,,,,,,,또는로부터 선택된 그룹이고,

R⁴²는[여기에서, R²⁰, R²¹및 R⁴⁶은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고:

(1) H;

(2) -(CH₂)_qSC(O)CH₃(여기에서, q는 1 내지 3이다);

(3) -(CH₂)_qOSO₂CH₃(여기에서, q는 1 내지 3이다);

(4) -OH;

(5) -CS-(CH₂)w-(치환된 페닐)(여기에서, w는 1 내지 3이고, 치환된 페닐 그룹상의 치환체는 치환된 페닐에 대해 다음 (12)에서 기술된 것과 동일한 치환체이다);

(6) -NH₂;

(7) -NHCBZ;

(8) -NHC(O)OR²²(여기에서, R²²는 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹이거나 R²²는 1 내지 3개의 알킬 그룹에 의해 치환된 페닐이다);

(9) 알킬;

(10) -(CH₂)_k-페닐(여기에서, k는 1 내지 6이다);

(11) 페닐;

(12) 치환체가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환된 페닐: 할로, NO₂, -OH, -OCH₃, -NH₂, -NHR²², -N(R²²)₂, 알킬, -O(CH₂)_t-페닐(여기에서, t는 1 내지 3이다) 및 -O(CH₂)_t-치환된 페닐(여기에서, t는 1 내지 3이다);

(13) 나프틸;

(14) 치환된 나프틸(여기에서, 치환체는 상기 (12)에서 치환된 페닐에 대해 정의한 바와 같다);

(15) 탄소수 5 내지 10의 가교된 폴리사이클릭 탄화수소;

(16) 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬;

(17) 헤테로아릴;

(18) 하이드록시알킬;

(19) 치환된 피리딜 또는 치환된 피리딜 N-옥사이드(여기에서, 치환체는 메틸피리딜, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 1-피페리디닐, 1-(4-메틸피페라지닐), -S(O)_tR¹¹및 치환된 페닐에 대해 상기 (12)에서 주어진 치환체로부터 선택되고, 치환체는 탄소에 결합된 수소의 치환에 의해 환 탄소에 결합된다);

(20);

(21);

(22);

(23) -NHC(O)-(CH₂)_k-페닐 또는 -NH(O)-(CH₂)_k-(치환된 페닐)(여기에서, k는 상기 (10)에서 정의된 바와 같다);

(24) 피페리딘 환 V;[여기에서, R⁵⁰은 H, 알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 할로알킬 또는 -C(O)NH(R¹⁰)(여기에서, R¹⁰은 H 또는 알킬이다)이다]

(25) -NHC(O)CH₂C₆H₅또는 -NHC(O)CH₂-(치환된 C₆H₅);

(26) -NHC(O)OC₆H₅;

(27);

(28);

(29);

(30) -OC(O)-헤테로아릴(예를 들어, 피리딘-4-카보닐옥시);

(31) -O-알킬(예: -OCH₃);

(32) -CF₃;

(33) -CN;

(34) 다음 화학식의 헤테로사이클로알킬 그룹;,,,; 및

(35) 다음 화학식의 피페리디닐 그룹(여기에서, R⁸⁵는 H, 알킬 또는 -OH 또는 -SCH₃에 의해 치환된 알킬이다)]이거나, 또는

R²⁰및 R²¹은 함께 =O 그룹을 형성하고, 나머지 R⁴⁶은 상기 정의한 바와 같거나, 또는

R²⁰, R²¹및 R⁴⁶중의 두개는 함께 피페리딘 환 V(여기에서, R⁵⁰은 상기 (24)에서 정의된 바와 같다)을 형성하고,

단, R⁴⁶, R²⁰및 R²¹은 이들이 결합되는 탄소 원자가 하나 이상의 헤테로원자에 결합되지 않도록 선택되고,

R⁴⁴는 -NR²⁵R⁴⁸(여기에서, R²⁵는 헤테로아릴, N-메틸피페리디닐 또는 아릴이고, R⁴⁸은 H 또는 알킬이다)이고,

R⁵⁴는 하기 화학식 (i), (ii), (iii) 또는 (iv)의 N-옥사이드 헤테로사이클릭 그룹이거나;(i),(ii),(iii) 또는(iv) [여기에서, R⁵⁶, R⁵⁸및 R⁶⁰은 동일하거나 상이하며, 각각 H, 할로, -CF₃, -OR¹⁰, -C(O)R¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_eR¹¹(여기에서, e는 1 또는 2이다), -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -CO₂R¹⁰, -OCO₂R¹¹, -OCOR¹⁰, 알킬, 아릴, 알케닐 및 알키닐로부터 독립적으로 선택된다(알킬은 -OR¹⁰, -SR¹⁰또는 -N(R¹⁰)₂에 의해 치환될 수 있고, 알케닐은 OR¹¹또는 SR¹¹에 의해 치환될 수 있다)]

R⁵⁴는 하기 화학식 (ia), (iia), (iiia) 또는 (iva)의 N-옥사이드 헤테로사이클릭 그룹이거나;(ia),(iia),(iiia) 또는(iva) (여기서, Y는 N⁺-O^-이고, E는 N이다)

R⁵⁴는 N-옥사이드 헤테로사이클릭 그룹 (i), (ii), (iii), (iv), (ia), (iia), (iiia) 또는 (iva)중의 하나에 의해 치환된 알킬 그룹이고;

Z는 R을 상기 정의한 바와 같은 R⁵, R⁶, R⁷또는 R⁸과 함께 결합될 수 있도록 하거나 R이 R⁴⁰, R⁴², R⁴⁴또는 R⁵⁴이도록 하는 O 또는 S이다.

WO 95/10516 및 WO 96/30363에는 또한, 다음 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있으며, 여기에서 모든 치환체는 WO 95/10516 및 WO 96/30363의 화합물 1.0에 대해 정의된 바와 같고, 화합물 5.2에 대해서, 치환체 R²⁰, R²¹및 R⁴⁶은 치환체 R²⁰, R²¹및 R⁴⁶중의 하나가 (1) H, (2) -OH, (3) -NH₂, (4) -NHC(O)OR²², (5) 알킬, (6) 페닐, (7) 헤테로아릴, (8) 하이드록시알킬, (9) 치환된 피리딜, (10) 치환된 페닐 및 (11) -O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우, 상기 치환체 R²⁰, R²¹및 R⁴⁶중의 나머지 두개는, (a) R¹및 R²가 둘다 H이고, (b) C-5 및 C-6 사이에 이중 결합이 부재하고, (c) A 및 B가 둘다 H₂이고, (d) R⁴가 H이고, (e) R³이 C-8에서 H 또는 Cl인 경우, 둘다 H가 될 수 없도록 선택된다.

;;;;또는.

WO 96/30363에는 또한 다음 화합물이 기술되어 있다:

,,,,,,,,,,,,,,,,,,,및.

1995년 4월 20일자로 공개된 WO 95/10515에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

a, b, c 및 d중의 하나는 N 또는 NR⁹[여기에서, R⁹는 O^-(즉, NR⁹는 N-옥사이드 그룹이다), -CH₃또는 -(CH₂)nCO₂H(여기에서, n은 1 내지 3이다)이다]이고, 나머지 a, b, c 및 d 그룹은 CR¹또는 CR²이고,

각각의 R¹및 각각의 R²는 H, 할로, -CF₃, -OR¹⁰, -COR¹⁰, -SR¹⁰, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -OCO₂R¹¹, 벤조트리아졸-1-일옥시, CN, 알키닐, 알케닐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고(알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR¹⁰또는 CO₂R¹⁰에 의해 임의로 치환된다),

R³및 R⁴는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H 또는 R¹및 R²치환체이거나, 또는 R³및 R⁴는 함께 벤젠 환에 융합된 포화된 또는 불포화 C₅-C₇환(환 III)일 수 있고,

각각의 R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 독립적으로 H, -CF³, 알킬 또는 아릴이거나(알킬 또는 아릴은 -OR¹⁰, -SR¹⁰, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CO₂R¹⁰또는 OPO₃R¹⁰에 의해 임의로 치환된다), 또는 R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸중의 하나는 다음에 정의된 바와 같은 R과 결합되어, 저급 알킬, 저급 알콕시, -CF₃또는 아릴에 의해 치환될 수 있는 -(CH₂)_r-(여기에서, r은 1 내지 4이다)이고,

R¹⁰은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,

R¹¹은 알킬 또는 아릴이고,

R¹⁶및 R¹⁸은 각각 H 및 F이거나, 또는 X에 대한 결합이 단일 결합이고 X가 탄소인 경우, 각각 F 및 H이거나, 또는

각각의 R¹⁶및 R¹⁸은 X에 대한 결합이 단일 결합인 경우, H이고,

X는 N 또는 C이고(C는 탄소 원자 11에 대해 (점선으로 나타난) 임의의 이중 결합을 함유할 수 있다),

탄소 원자 5 및 6 사이의 점선은 임의의 이중 결합을 나타내어, 이중 결합이 존재하는 경우, A 및 B는 독립적으로 -R¹⁰, 할로, -OR¹¹, -OCO₂R¹¹또는 -OC(O)R¹⁰이고, 이중 결합이 탄소 원자 5 및 6 사이에 존재하지 않는 경우, 각각의 A 및 B는 독립적으로 H₂, -(OR¹¹)₂, (H 및 할로), 디할로, (알킬 및 H), (알킬)₂, (H 및 -OC(O)R¹⁰), (H 및 -OR¹⁰), =O, (아릴 및 H), =NOR¹⁰또는 -O-(CH₂)_p-O-(여기에서, p는 2, 3 또는 4이다)이고,

Z는 O이고,

R은 -SR⁶⁵[여기에서, R⁶⁵는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 2-, 3- 또는 4-피페리딜 또는 N-치환된 피페리딜이고, N-치환된 피페리딜에 대한 치환체는 C₁-C₄알킬, 알킬카보닐 또는 -C(O)NH(R¹⁰)(여기에서, R¹⁰은 H 또는 알킬이다)이다]이거나, 또는

R은 -OR²⁰[여기에서, R²⁰은 C₁-C₁₂알킬, 치환된 C₁-C₁₂알킬, 페닐, 치환된 페닐, C₇-C₁₂페닐알킬, C₇-C₁₂페닐알킬(여기에서, 페닐 잔기는 치환된다), 헤테로아릴이거나, 또는 R²⁰은 2-, 3- 또는 4-피페리딜 또는 N-치환된 피페리딜(여기에서, 치환된 C₁-C₁₂알킬에 대한 치환체는 아미노 및 치환된 아미노로부터 선택된다)이고, 단 C₁-C₁₂알킬에 대한 아미노 또는 치환된 아미노는 C₁에 대한 것이 아니며, 치환된 페닐 및 C₇-C₁₂페닐알킬의 치환된 페닐 잔기에 대한 치환체는 C₁-C₆알킬 및 할로로부터 선택되고, N-치환된 피페리딜에 대한 치환체는 C₁-C₄알킬, 알킬카보닐 또는 -C(O)NH(R¹⁰)(여기에서, R¹⁰은 H 또는 알킬이다)이다.

WO 95/10515에는 또한, 화합물 1.1, 1.2 및 1.3 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.1)

(1.2)

(1.3)

상기 화합물 1.1에서,

a, b, c, d, A, B, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 WO 95/10515의 화합물 1.0에 대해 정의한 바와 같고,

R²²및 R²⁴는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 WO 95/10515의 화합물 1.0에 대한 R¹및 R²치환체이고,

R²⁶및 R²⁸은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 WO 95/10515의 화합물 1.0에 대한 R³및 R⁴치환체이고,

V는 -OR³⁰또는 -SR⁷⁰이고,

R³⁰은 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 2-, 3- 또는 4-피페리딜 또는 N-치환된 피페리딜이고[여기에서, N-치환된 피페리딜에 대한 치환체는 C₁-C₄알킬, 알킬카보닐 또는 -C(O)NH(R¹⁰)(여기에서, R¹⁰은 H 또는 알킬이다)이다],

R⁷⁰은 아릴, 헤테로아릴, 2-, 3- 또는 4-피페리딜 또는 N-치환된 피페리딜이고[여기에서, N-치환된 피페리딜에 대한 치환체는 C₁-C₄알킬, 알킬카보닐 또는 -C(O)NH(R¹⁰)(여기에서, R¹⁰은 H 또는 알킬이다)이다],

탄소 5 및 6 사이의 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고,

상기 화합물 1.2에서,

a, b, c, d, A, B, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 WO 95/10515의 화합물 1.0에 대해 정의한 바와 같고,

R³²및 R³⁴는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 WO 95/10515의 화합물 1.0에 대한 R¹및 R²치환체이고,

R³⁶및 R³⁸은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 WO 95/10515의 화합물 1.0에 대한 R³및 R⁴치환체이고,

W는 -OR⁴⁰또는 -SR⁷⁰이고,

R⁴⁰은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 2-, 3- 또는 4-피페리딜 또는 N-치환된 피페리딜이고[여기에서, N-치환된 피페리딜에 대한 치환체는 C₁-C₄알킬, 알킬카보닐 또는 -C(O)NH(R¹⁰)(여기에서, R¹⁰은 H 또는 알킬이다)이다],

R⁷⁰은 아릴, 헤테로아릴, 2-, 3- 또는 4-피페리딜 또는 N-치환된 피페리딜이고[여기에서, N-치환된 피페리딜에 대한 치환체는 C₁-C₄알킬, 알킬카보닐 또는 -C(O)NH(R¹⁰)(여기에서, R¹⁰은 H 또는 알킬이다)이다],

탄소 5 및 6 사이의 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고,

상기 화합물 1.3에서,

a, b, c, d, A, B, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 WO 95/10515의 화합물 1.0에 대해 정의한 바와 같고,

R⁴⁴및 R⁴⁶는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 WO 95/10515의 화합물 1.0에 대한 R¹및 R²치환체이고,

R⁴⁸및 R⁵⁰은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 WO 95/10515의 화합물 1.0에 대한 R³및 R⁴치환체이고,

Y는 -OR⁵²또는 -SR⁷⁰이고,

R⁵²는 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 또는 2-, 3- 또는 4-피페리딜 또는 N-치환된 피페리딜이고[여기에서, N-치환된 피페리딜에 대한 치환체는 C₁-C₄알킬, 알킬카보닐 또는 -C(O)NH(R¹⁰)(여기에서, R¹⁰은 H 또는 알킬이다)이다],

R⁷⁰은 아릴, 헤테로아릴알킬, 2-, 3- 또는 4-피페리딜 또는 N-치환된 피페리딜이고[여기에서, N-치환된 피페리딜에 대한 치환체는 C₁-C₄알킬, 알킬카보닐 또는 -C(O)NH(R¹⁰)(여기에서, R¹⁰은 H 또는 알킬이다)이다],

탄소 5 및 6 사이의 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고,

단, (a) Y가 -OR⁵²이고, 탄소 원자 5 및 6 사이에 단일 결합이 존재하고, R⁴⁴및 R⁴⁶이 둘다 수소이고, R⁴⁸및 R⁵⁰이 둘다 H인 경우, R⁵²는 페닐이 아니고; (b) Y가 -OR⁵²이고, 탄소 원자 5 및 6 사이에 단일 결합이 존재하고, R⁴⁴및 R⁴⁶이 둘다 수소이고, R⁴⁸이 C-8 위치에서 Cl이고, R⁵⁰이 H인 경우, R⁵²는 에틸이 아니다.

1996년 10월 3일자로 공개된 WO 96/30018에는 다음 화합물이 기술되어 있다:

,,,,, 및.

1996년 10월 3일자로 공개된 WO 96/30017에는 화합물 Ia, Ib 및 Ic 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 기술되어 있다:

(Ia)

(Ib)

(Ic)

상기 식에서,

R 및 R¹은 H, C₁-C₆알킬, 할로, OH, C₁-C₆알콕시, NH₂, C₁-C₆알킬아미노, 디(C₁-C₆)알킬아미노, CF₃, SO₃H, CO₂R³, NO₂, SO₂NH₂및 CONHR⁴로부터 독립적으로 선택되고,

R²는 R⁵C(O)-, R⁵CH₂(O)-, R⁵C(R⁶)₂C(O)-, R⁵SO₂-, R⁵CH₂SO₂-, R⁵SCH₂C(O)-, R⁵OC(O)-, R⁵NHC(O)-, R⁵C(O)C(O)- 또는 R⁵SC(O)-이고,

R³은 C₁-C₆알킬 또는 아릴이고,

R⁴는 C₁-C₆알킬이고,

R⁵는 C₁-C₆알킬, 아릴, 아릴(C₁-C₆)알킬, 아릴(C₂-C₆)알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C₁-C₆)알킬, 헤테로아릴(C₂-C₆)알케닐 또는 헤테로사이클로알킬이고,

각각의 R⁶은 독립적으로 C₁-C₆알킬이거나, 또는 두개의 R⁶그룹은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C₃-C₇카보사이클릭 환을 구성하고,

n은 0 또는 1이고,

점선은 임의의 이중 결합을 나타낸다.

1996년 10월 3일자로 공개된 WO 96/30362에는 화합물 7.0a, 7.0b 또는 7.0c 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(7.0a)

(7.0b)

(7.0c)

상기 식에서,

각각의 R¹및 각각의 R²는 H, 할로, -CF₃, -OR¹⁰(예: -OCH₃), -COR¹⁰, -SR¹⁰(예: -SCH₃및 -SCH₂C₆H₅), -S(O)_tR¹¹(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다, 예를 들어, -SOCH₃및 -SO₂CH₃), -SCN, -N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰R¹¹, -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CN, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH₂CH₂OH, -NR¹⁰COOR¹¹, -SR¹¹C(O)OR¹¹(예: -SCH₂CO₂CH₃), , -SR¹¹N(R⁷⁵)₂(여기에서, 각각의 R⁷⁵는 H 및 -C(O)OR¹¹(예: -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-부틸 및 -S(CH₂)₂NH₂)로부터 독립적으로 선택된다), 벤조트리아졸-1-일옥시, 테트라졸-5-일티오, 또는 치환된 테트라졸-5-일티오(예: 알킬 치환된 테트라졸-5-일티오, 예를 들어, 1-메틸-테트라졸-5-일티오), 알키닐, 알케닐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고(알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR¹⁰또는 CO₂R¹⁰에 의해 임의로 치환된다),

R³및 R⁴는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, R¹및 R²치환체이거나, 또는 R³및 R⁴는 함께 벤젠 환에 융합된 포화된 또는 불포화 C₅-C₇환(환 III)이고,

R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 H, -CF³, -COR¹⁰, 알킬 또는 아릴이거나(알킬 또는 아릴은 -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_tR¹¹, -NR¹⁰COOR¹¹, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CO₂R¹⁰또는 OPO₃R¹⁰에 의해 임의로 치환된다), 또는 R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸중의 하나는 다음에 정의된 바와 같은 R⁴⁰과 결합되어, 저급 알킬, 저급 알콕시, -CF₃또는 아릴에 의해 치환될 수 있는 -(CH₂)_r-(여기에서, r은 1 내지 4이다)을 나타낼 수 있거나, 또는 R⁵는 R⁶과 함께 =O 또는 =S이고/이거나 R⁷은 R⁸과 함께 =O 또는 =S이고,

R¹⁰은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬(예: 벤질)이고,

R¹¹은 알킬 또는 아릴이고,

R은 다음에 정의된 바와 같이, R⁴⁰, R⁴², R⁴⁴또는 R⁵⁴이고,

R⁴⁰은 H, 아릴, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 -D이고[여기에서, -D는,,,또는이고, 여기에서 R³및 R⁴는 상기에서 정의한 바와 같고, W는 O, S 또는 NR¹⁰(여기에서, R¹⁰은 상기 정의한 바와 같다)이다], R⁴⁰사이클로알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 할로, -CON(R¹⁰)₂, 아릴, -CO₂R¹⁰, -OR¹², -SR¹², -N(R¹⁰)₂, -N(R¹⁰)CO₂R¹¹, -COR¹², -NO₂또는 D[여기에서, D, R¹⁰및 R¹¹은 상기 정의한 바와 같고, R¹²는 R¹⁰, -(CH₂)_mOR¹⁰또는 -(CH₂)_qCO₂R¹⁰(여기에서, R¹⁰은 상기 정의한 바와 같고, m은 1 내지 4이고, q는 0 내지 4이다)이다]로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 알케닐 및 알키닐 R⁴⁰그룹은 각각 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 탄소상에 -OH, -SH 또는 -N(R¹⁰)₂를 함유하지 않거나, 또는

R⁴⁰은 -SO₂NH₂, -NHSO₂CH₃, -SO₂NHCH₃, -SO₂CH₃, -SOCH₃, -SCH₃및 -NHSO₂CF₃으로부터 선택된 그룹(그룹은 바람직하게는 페닐 환의 파라(p-) 위치에 존재한다)에 의해 치환된 페닐이거나, 또는

R⁴⁰은,,,,,,,,,,,,또는로부터 선택된 그룹이고,

R⁴²는[여기에서, R²⁰, R²¹및 R⁴⁶은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고:

(1) H;

(2) -(CH₂)_qSC(O)CH₃(여기에서, q는 1 내지 3이다)(예: -CH₂SC(O)CH₃);

(3) -(CH₂)_qOSO₂CH₃(여기에서, q는 1 내지 3이다)(예: -CH₂OSO₂CH₃);

(4) -OH;

(5) -CS-(CH₂)w-(치환된 페닐)(여기에서, w는 1 내지 3이고, 치환된 페닐 그룹상의 치환체는 치환된 페닐에 대해 다음에서 기술된 것과 동일한 치환체이다)(예: -C-S-CH₂-4-메톡시페닐);

(6) -NH₂;

(7) -NHCBZ(여기에서, CBZ는 카보닐벤질옥시, 즉 -C(O)OCH₂C₆H₅이다);

(8) -NHC(O)OR²²[여기에서, R²²는 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹이거나(예를 들어, R²²는 -NHBOC를 형성하는 t-부틸이고, 여기에서 BOC는 3급-부틸옥시카보닐, 즉 -C(O)OC(CH₃)₃이다), 또는 R²²는 1 내지 3개의 알킬 그룹(예: 4-메틸페닐)에 의해 치환된 페닐이다];

(9) 알킬(예: 에틸);

(10) -(CH₂)_k-페닐(여기에서, k는 1 내지 6, 바람직하게는 1(예: 벤질)이다);

(11) 페닐;

(12) 치환체가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환된 페닐(즉, 1 내지 3개, 바람직하게는 1개의 치환체에 의해 치환된 페닐)이고: 할로(예: Br, Cl 또는 I, Br이 바람직하다), NO₂, -OH, -OCH₃, -NH₂, -NHR²², -N(R²²)₂, 알킬(예: 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, 메틸이 바람직하다), -O(CH₂)_t-페닐(여기에서, t는 1 내지 3이며, 1이 바람직하다) 및 -O(CH₂)_t-치환된 페닐(여기에서, t는 1 내지 3이며, 1이 바람직하다): 치환된 페닐의 예는 p-브로모페닐, m-니트로페닐, o-니트로페닐, m-하이드록시페닐, o-하이드록시페닐, 메톡시페닐, p-메틸페닐, m-메틸페닐 및 -OCH₂C₆H₅이고;

(13) 나프틸;

(14) 치환된 나프틸(여기에서, 치환체는 상기에서 치환된 페닐에 대해 정의한 바와 같다);

(15) 탄소수 5 내지 10의 가교된 폴리사이클릭 탄화수소(예: 아다민틸 및 노르보르닐);

(16) 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬(예: 사이클로펜틸 및 사이클로헥실);

(17) 헤테로아릴(예: 피리딜 및 피리딜 N-옥사이드);

(18) 하이드록시알킬(예: -(CH₂)_VOH(여기에서, v는 1 내지 3이다), 예를 들어, -CH₂OH);

(19) 치환된 피리딜 또는 치환된 피리딜 N-옥사이드(여기에서, 치환체는 메틸피리딜, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 1-피페리디닐, 1-(4-메틸피페라지닐), -S(O)_tR¹¹또는 치환된 페닐에 대해 상기에서 주어진 치환체로부터 선택되고, 치환체는 탄소에 결합된 수소의 치환에 의해 환 탄소에 결합된다);

(20);

(21);

(22);

(23) -NHC(O)-(CH₂)_k-페닐 또는 -NH(O)-(CH₂)_k-(치환된 페닐)(여기에서, k는 상기에서 정의된 바와 같다. 즉, 1 내지 6, 일반적으로 1 내지 4, 바람직하게는 1이다);

(24) 피페리딘 환 V;[여기에서, R⁵⁰은 H, 알킬(예: 메틸), 알킬카보닐(예: CH₃C(O)-), 알킬옥시카보닐(예: -C(O)O-t-C₄H₉, -C(O)OC₂H₅및 -C(O)OCH₃), 할로알킬(예: 트리플루오로메틸) 또는 -C(O)NH(R¹⁰)(여기에서, R¹⁰은 H 또는 알킬이다)이고, 환 V에는,, 및환이 포함되고; 환 V의 예에는,,,,및환이 포함된다]:

(25) -NHC(O)CH₂C₆H₅또는 -NHC(O)CH₂- 치환된 -C₆H₅(예: -NHC(O)CH₂-p-하이드록시페닐, -NHC(O)CH₂-m-하이드록시페닐 및 -NHC(O)CH₂-o-하이드록시페닐);

(26) -NHC(O)OC₆H₅;

(27);

(28);

(29);

(30) -OC(O)-헤테로아릴(예를 들어,);

(31) -O-알킬(예: -OCH₃);

(32) -CF₃;

(33) -CN;

(34) 다음 화학식의 헤테로사이클로알킬 그룹;,,또는; 및

(35) 다음 화학식의 피페리디닐 그룹(여기에서, R⁸⁵는 H, 알킬 또는 -OH 또는 -SCH₃에 의해 치환된 알킬이다)]이거나, 또는

R²⁰및 R²¹은 함께 =O 그룹을 형성하고, 나머지 R⁴⁶은 상기 정의한 바와 같거나, 또는

R²⁰, R²¹및 R⁴⁶중의 두개는 함께 피페리딘 환 V(여기에서, R⁵⁰은 상기에서 정의된 바와 같다)을 형성하고;

단, R⁴⁶, R²⁰및 R²¹은 이들이 결합되는 탄소 원자가 하나 이상의 헤테로원자를 함유하지 않도록 선택되고(즉, R⁴⁶, R²⁰및 R²¹은 이들이 결합되는 탄소 원자가 0 또는 1개의 헤테로원자를 함유하도록 선택된다),

R⁴⁴는(여기에서, R²⁵는 헤테로아릴(예: 피리딜 또는 피리딜 N-옥사이드) 또는 아릴(예: 페닐 및 치환된 페닐)이고, R⁴⁸은 H 또는 알킬(예: 메틸)이다)이고,

R⁵⁴는 화학식 (i), (ii), (iii) 또는 (iv)의 N-옥사이드 헤테로사이클릭 그룹:(i),(ii),(iii) 또는(iv) [여기에서, R⁵⁶, R⁵⁸및 R⁶⁰은 동일하거나 상이하며, 각각 H, 할로, -CF₃, -OR¹⁰, -C(O)R¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_eR¹¹(여기에서, e는 1 또는 2이다), -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -CO₂R¹⁰, -OCO₂R¹¹, -OCOR¹⁰, 알킬, 아릴, 알케닐 및 알키닐로부터 독립적으로 선택되고(알킬은 -OR¹⁰, -SR¹⁰또는 -N(R¹⁰)₂에 의해 치환될 수 있고, 알케닐은 OR¹¹또는 SR¹¹에 의해 치환될 수 있다)]이거나,

R⁵⁴는 화학식 (ia), (iia), (iiia) 또는 (iva)의 N-옥사이드 헤테로사이클릭 그룹:(ia),(iia),(iiia) 또는(iva)(Y는 N⁺-O^-이고, E는 N이다)이거나;

R⁵⁴는 N-옥사이드 헤테로사이클릭 그룹 (i), (ii), (iii), (iv), (ia), (iia), (iiia) 또는 (iva)중의 하나에 의해 치환된 알킬 그룹이다.

1996년 10월 10일자로 공개된 WO 96/31111에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

(1) R¹은 다음으로부터 선택된 그룹이고:

,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 및;

R²는 다음으로부터 선택되고:

(1) H;

(2) C₁-C₈알킬;

(3) C₂-C₈알케닐;

(4) C₂-C₈알키닐;

(5) -CONR⁸R⁹; 및

(6) -COOR⁸

{여기에서, 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 다음으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다:

(a) 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클로알킬[여기에서, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 C₁-C₄알킬, (CH₂)_tOR⁸(여기에서, t는 1 내지 4이다), (CH₂)_tNR⁸R⁹(여기에서, t는 1 내지 4이다), 할로겐중의 하나 이상에 의해 임의로 치환된다];

(b) C₃-C₆사이클로알킬;

(c) -OR⁸;

(d) -SR⁸;

(e) -S(O)R⁸;

(f) -SO₂R⁸;

(g) -NR⁸R⁹;

(h) -NR⁸-CO-R⁹;

(i) -NR⁸-CO-NR⁹R¹⁰;

(j) -O-CO-NR⁸R⁹;

(k) -O-CO-OR⁸;

(l) -CO-NR⁸R⁹;

(m) -SO₂-NR⁸R⁹;

(n) -NR⁸-SO₂-OR⁹; 및

(o) -CO-R⁸}

R³은 H, 할로겐 및 C₁-C₆알킬로부터 선택되고,

R⁴는 H, 할로겐 및 C₁-C₆알킬로부터 선택되고,

R⁵는 H, C₁-C₆알킬,및로부터 선택되고,

R⁶은 H 또는 C₁-C₆알킬로부터 선택되고,

R⁷은 H, C₁-C₆알킬, 할로알킬 및 -C(O)R¹¹[여기에서, R¹¹은 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시 또는 -NHR¹²(여기에서, R¹²는 C₁-C₆알킬 또는 H이다)이다]로부터 선택되거나, 또는 R⁷은 천연 존재 아미노산의 아실 라디칼이고,

R⁸, R⁹및 R¹⁰은 H, C₁-C₄알킬, C₃-C₆사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 아르알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 아르알킬 또는 아릴은 C₁-C₄알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로프로필, 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -OH, -C(O)R¹³, -SO₂R¹³또는 -NR¹⁴R¹⁵(여기에서, R¹³은 C₁-C₄알킬 및 아르알킬로부터 선택되고, R¹⁴및 R¹⁵는 H, C₁-C₄알킬 및 아르알킬로부터 독립적으로 선택된다)에 의해 임의로 치환되며,

단, R⁸은 치환체 (e), (f) 또는 (k)에서 H일 수 없고,

R⁹은 치환체 (h) 또는 (n)에서 H일 수 없고,

R⁸, R⁹또는 R¹⁰은 R¹⁰이 O, S 또는 N인 헤테로원자에 직접 결합되는 경우, CH₂OH 또는 CH₂NR¹⁴R¹⁵일 수 없으며,

R¹⁶은 H, 아릴알킬 및 C₁-C₆알킬로부터 선택되고,

임의로, R⁸및 R⁹가 동일한 질소에 결합되는 경우, R⁸및 R⁹는 이들이 결합되는 질소와 함께 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,

임의로, R⁹및 R¹⁰이 동일한 질소에 결합되는 경우, R⁹및 R¹⁰은 이들이 결합되는 질소와 함께 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,

- - - -은 임의 결합을 나타내고,

W는 임의 결합이 존재하는 경우, CH이거나, 또는 임의 결합이 부재하는 경우, CH₂, O 또는 S이고,

X는 CH 및 N으로부터 선택되고,

Y는 N 및 CH로부터 선택되고,

Z는 -CO-NR¹⁶-, -NR¹⁶-CO-, -CH₂-CH₂- 및 -CH=CH-로부터 선택된다.

1996년 10월 10일자로 공개된 WO 96/31478에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

A 및 B는 H, 할로 또는 C₁-C₆알킬로부터 독립적으로 선택되고,

Z는 N 또는 CH이고,

W는 CH, CH₂, O 또는 S이고(여기에서, W에 대한 점선은 W가 CH인 경우에 존재하는 이중 결합을 나타낸다),

X는 C, CH 또는 N이고(여기에서, X를 트리사이클릭 환 시스템에 연결하는 점선은 X가 C인 경우에 존재하는 이중 결합을 나타낸다),

R¹은 다음으로부터 선택되고:

1) 다음 화학식의 그룹 또는 이의 디설파이드 이량체;

,,,

2) 다음 화학식의 그룹;

3) 다음 화학식의 그룹;

, 또는

(상기 식에서,

W, A 및 B는 상기 정의한 바와 같다)

4) 다음 화학식의 그룹;

5) 다음 화학식의 그룹;

[상기 식에서,

R⁸⁰은 H 또는 -C(O)OR⁹⁰(여기에서, R⁹⁰은 C₁-C₆알킬 그룹(예: -C(CH₃)₃)이다)이고,

R⁸⁵는 C₁-C₆알콕시 그룹(예: p-OCH₃)이다]

6) 다음 화학식의 그룹;

[상기 식에서,

(a) T는,,, SO₂- 또는 단일 결합으로부터 선택되고,

(b) x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,

(c) 각각의 R^a및 각각의 R^b는 H, 아릴, 알킬, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 알킬아미노, 헤테로사이클로알킬, -COOR⁶⁰, -NH{C(O)}_ZR⁶⁰(여기에서, z는 0 또는 1이다) 또는 -(CH)_WS(O)_mR⁶⁰(여기에서, w는 0, 1, 2 또는 3이고, m은 0, 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R^a및 R^b는 함께 사이클로알킬, =N-O-알킬, =O 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낼 수 있고, 단 동일한 탄소에 대해서, R^b가 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 NH{C(O)}_ZR⁶⁰로부터 선택되는 경우, R^a는 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 NH{C(O)}_ZR⁶⁰로부터 선택되지 않고, 단 T가 단일 결합인 경우, R^a및 R^b를 함유하는 제1 탄소에 대해서, R^a및 R^b는 알콕시, 알킬아미노, 아미노 또는 -NHR⁶⁰(즉, -NH{C(O)}_ZR⁶⁰이고, 여기에서 z는 0이다)로부터 선택되지 않고(즉, T가 단일 결합인 경우, T에 결합된 제1 탄소상의 R^a및 R^b는 알콕시, 알킬아미노, 아미노 또는 -NHR⁶⁰가 아니다),

(d) R⁹²는 H, 알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아르알콕시, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬일 수 있고,

R⁶⁰은 H, 알킬, 아릴, 아르알킬이다]

R⁴는 H 또는 C₁-C₆알킬이고,

R²는 H, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 치환된 C₁-C₈알킬, 치환된 C₂-C₈알케닐, 치환된 C₂-C₈알키닐로부터 선택되고{여기에서, 치환된 그룹은 다음으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는다:

1) 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, B-치환된 아릴, B-치환된 아릴알킬, B-치환된 헤테로아릴알킬, B-치환된 헤테로아릴 또는 B-치환된 헤테로사이클로알킬(여기에서, B는 C₁-C₄알킬, -(CH₂)_nOR⁶, -(CH₂)_nNR⁶R⁷및 할로로부터 선택된다);

2) C₃-C₆사이클로알킬;

3) -OR⁶;

4) -SH 또는 -S(O)_tR⁶;

5) -NR⁶R⁷;

6) -N(R⁶)-C(O)R⁷;

7) -N(R⁶)-C(O)NR⁷R¹²;

8) -O-C(O)NR⁶R⁷;

9) -O-C(O)OR⁶;

10) -SO₂NR⁶R⁷;

11) -N(R⁶)-SO₂-R⁷;

12) -C(O)NR⁶R⁷;

13) -C(O)OR⁶;

단, R¹이 D인 경우, R²는 H가 아니고, R¹이 D이고 R²가 C₁-C₈알킬인 경우, 알킬 그룹에 대한 치환체는 치환체 3), 4), 5), 9) 또는 13)이 아니고; D는 -C(O)-CH₂-R⁵, -C(O)-O-R⁵또는 -C(O)-NH-R₅[여기에서, R⁵는 피리딜, 피리딜 N-옥사이드,또는 화학식의 피페리디닐 그룹(여기에서, R¹¹은 H, C₁-C₆알킬, 할로알킬 또는 -C(O)-R⁹이고, 여기에서 R⁹는 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시 또는 -NH(R¹⁰)이고, 여기에서 R¹⁰은 H 또는 알킬이거나, 또는 -C(O)-R⁹그룹은 천연 존재 아미노산의 아실 라디칼이다)이다]이다},

R⁶, R⁷및 R¹²는 H, C₁-C₄알킬, C₃-C₆사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬(즉, 아르알킬), 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 C₁-C₄알킬, 치환된 C₃-C₆사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고[여기에서, 치환된 그룹은 다음으로부터 선택된 하나 이상의 치환체(예: 1 내지 3)를 갖는다: C₁-C₄알콕시, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, -NO₂, C₃-C₁₀알콕시알콕시(예: -O-C₁-C₄알킬-O-C₁-C₄알킬), C₃-C₆사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로헥실), 아릴, -CN, 니트로페닐, 메틸렌디옥시-페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 할로, -OH, -C(O)R¹⁴, -C(O)NR⁶R⁷, -N(R⁶)C(O)R¹⁴, -S(O)_tR¹⁴(예: -S-(C₁-C₄) 알킬 및 -SO₂R¹⁴) 또는 -NR⁹⁵R¹⁵이다], 단 R⁶, R⁷또는 R¹²가 헤테로원자에 직접 결합되는 경우, R⁶, R⁷및 R¹²는 -CH₂OH 또는 -CH₂NR⁹⁵R¹⁵가 아니고, R⁶은 그룹 4) 및 9)에 대해 H가 아니고, R⁷은 그룹 6)에 대해 H가 아니고,

임의로, R⁶및 R⁷이 동일한 질소에 결합되는 경우, R⁶및 R⁷은 이들이 결합된 질소와 함께, 임의로 O, NR⁶또는 S(O)_t(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다)를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,

임의로, R⁷및 R¹²가 동일한 질소에 결합되는 경우, R⁷및 R¹²는 이들이 결합된 질소와 함께, 임의로 O, NR⁶또는 S(O)_t(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다)를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,

R⁹⁵및 R¹⁵는 독립적으로 H, C₁-C₄알킬 또는 아릴알킬이고,

R¹⁴는 C₁-C₄알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,

t는 0, 1 또는 2이다.

1996년 10월 10일자로 공개된 WO 96/31477에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

(1) R¹은 다음으로부터 선택된 그룹이고:

,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,또는;

R²는 (1) H, (2) C₁-C₈알킬, (3) C₂-C₈알케닐, (4) C₂-C₈알키닐, (5)또는 (6)로부터 선택되고{여기에서, 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 다음으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다:

(a) 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클로알킬[아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 (1) C₁-C₄알킬, (2) (CH₂)_tOR⁸(여기에서, t는 1 내지 4이다), (3) (CH₂)_tNR⁸R⁹(여기에서, t는 1 내지 4이다) 또는 (4) 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다],

(b) C₃-C₆사이클로알킬,

(c) -OR⁸,

(d) -SR⁸,

(e) -S(O)R⁸,

(f) -SO₂R⁸,

(g) -NR⁸R⁹,

(h),

(i),

(j),

(k),

(l),

(m),

(n), 또는

(o)},

R³은 H, 할로겐 또는 C₁-C₆알킬(예: 메틸)로부터 선택되고,

R⁴는 H, 할로겐 또는 C₁-C₆알킬(예: 메틸)로부터 선택되고,

R⁵는 H,또는로부터 선택되고,

R⁶은 H 또는 C₁-C₆알킬(바람직하게는 메틸 또는 에틸)로부터 선택되고,

R⁷은 H, C₁-C₆알킬, 할로알킬 또는 -C(O)R¹¹[여기에서, R¹¹은 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시 또는 -NHR¹²(여기에서, R¹²는 C₁-C₆알킬 또는 H이다)이다]로부터 선택되거나, 또는 R⁷은 천연 존재 아미노산의 아실 라디칼이고,

R⁸, R⁹및 R¹⁰은 H, C₁-C₄알킬, C₃-C₆사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 독립적으로 선택되고[알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬은 C₁-C₄알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로프로필, 할로겐, -OH, -C(O)R¹³, -SO₂R¹³또는 -NR¹⁴R¹⁵(여기에서, R¹³은 C₁-C₄알킬 또는 아르알킬로부터 선택되고, R¹⁴및 R¹⁵는 H, C₁-C₄알킬 또는 아르알킬로부터 독립적으로 선택된다)에 의해 임의로 치환된다], 단 R⁸은 치환체 (e), (f) 또는 (k)에서 H가 아니고, R⁹는 치환체 (h) 또는 (n)에서 H가 아니고, R⁸, R⁹또는 R¹⁰이 헤테로원자(예: O, S 또는 N)에 직접 결합되는 경우, R⁸, R⁹또는 R¹⁰은 -CH₂OH 또는 -CH₂NR¹⁴R¹⁵가 아니고,

임의로, R⁸및 R⁹가 동일한 질소에 결합되는 경우, R⁸및 R⁹는 이들이 결합된 질소와 함께 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,

임의로, R⁹및 R¹⁰이 동일한 질소에 결합되는 경우, R⁹및 R¹⁰은 이들이 결합된 질소와 함께 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,

- - - -은 임의 결합이고,

W는 임의 결합이 존재하는 경우, CH로부터, 임의 결합이 부재하는 경우, O, S 또는 CH₂로부터 선택되고,

X는 CH 또는 N으로부터 선택되고,

Y는 N 또는 CH로부터 선택된다.

1996년 10월 10일자로 공개된 WO 96/31505에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

A 및 B는 H, 할로 또는 C₁-C₆알킬로부터 독립적으로 선택되고,

Z는 N 또는 CH이고,

W는 CH, CH₂, O 또는 S이고(여기에서, W에 대한 점선은 W가 CH인 경우에 존재하는 이중 결합을 나타낸다),

R¹은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:

,,,,,,,,,

(상기 식에서,

W, A 및 B는 상기 정의한 바와 같다)

R¹은 그룹 D{여기에서, D는 -C(O)-(CH₂)_S-R⁵, -C(O)O-(CH₂)_m-R⁵또는 -C(O)NH-(CH₂)_m-R⁵[여기에서, R⁵는 아릴(예: 페닐, B-치환된 페닐이고, B는 다음에서 정의되는 바와 같다), 헤테로아릴(예: 피리딜 또는 피리딜 N-옥사이드), 헤테로사이클로알킬 또는 다음 화학식의 그룹,,,또는(여기에서, g는 1 또는 2이고, R¹¹은 H, C₁-C₆알킬, 할로알킬 또는 -C(O)-R⁹이고, 여기에서 R⁹는 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시 또는 -NH(R^10A)이고, 여기에서 R^10A는 H 또는 알킬이거나, 또는 그룹 -C(O)-R⁹는 천연 존재 아미노산의 아실 라디칼이다)이다]이다}이거나, 또는

R¹은 다음 화학식의 그룹이고,

[상기 식에서,

(a) T는,,, -SO₂- 또는 단일 결합으로부터 선택되고,

(b) x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,

(c) 각각의 R^a및 각각의 R^b는 H, 아릴, 알킬, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 알킬아미노, 헤테로사이클로알킬, -COOR⁶⁰, -NH{C(O)}_ZR⁶⁰(여기에서, z는 0 또는 1이다) 또는 -(CH)_WS(O)_tR⁶⁰(여기에서, w는 0, 1, 2 또는 3이고, t는 0, 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R^a및 R^b는 함께 사이클로알킬, =N-O-알킬, =O 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낼 수 있고, 단 동일한 탄소에 대해서, R^b가 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 NH{C(O)}_ZR⁶⁰로부터 선택되는 경우, R^a는 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 NH{C(O)}_ZR⁶⁰로부터 선택되지 않고, 단 T가 단일 결합인 경우, R^a및 R^b를 함유하는 제1 탄소에 대해서, R^a및 R^b는 알콕시, 알킬아미노, 아미노 또는 -NHR⁶⁰(즉, -NH{C(O)}_ZR⁶⁰이고, 여기에서 z는 0이다)로부터 선택되지 않고(즉, T가 단일 결합인 경우, T에 결합된 제1 탄소상의 R^a및 R^b는 알콕시, 알킬아미노, 아미노 또는 -NHR⁶⁰가 아니다),

(d) R⁹²는 H, 알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아르알콕시, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬일 수 있고,

R⁶⁰은 H, 알킬, 아릴, 아르알킬이다]

R⁴는 H 또는 C₁-C₆알킬이고,

R²는 -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 치환된 C₁-C₈알킬, 치환된 C₂-C₈알케닐, 치환된 C₂-C₈알키닐로부터 선택되고{여기에서, 치환된 그룹은 다음으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는다:

1) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, B-치환된 아릴, B-치환된 헤테로아릴 또는 B-치환된 헤테로사이클로알킬(여기에서, B는 C₁-C₄알킬, 페닐, -(CH₂)_nOR⁶, -(CH₂)_nNR⁶R⁷및 할로로부터 선택된다);

2) C₃-C₆사이클로알킬;

3) -OR⁶;

4) -S(O)_tR⁶;

5) -NR⁶R⁷;

6) -N(R⁶)-C(O)R⁷;

7) -N(R⁶)-C(O)NR⁷R¹²;

8) -O-C(O)NR⁶R⁷;

9) -O-C(O)OR⁶;

10) -SO₂NR⁶R⁷;

11) -N(R⁶)-SO₂-R⁷;

12) -C(O)NR⁶R⁷;

13) -C(O)OR⁶;

단, R¹이 D인 경우, R²는 H가 아니고, R¹이 D이고 R²가 C₁-C₈알킬인 경우, 알킬 그룹에 대한 치환체는 치환체 3), 4), 5), 9) 또는 13)이 아니고; R¹이 D이고, R²가 -OR⁶그룹에 의해 치환된 C₁-C₈알킬인 경우, R₆은 H, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-치환된 알킬 또는 니트로-페닐 치환된 알킬이 아니고,

R⁶, R⁷및 R¹²는 H, C₁-C₄알킬, C₃-C₆사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬(즉, 아르알킬), 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 C₁-C₄알킬, 치환된 C₃-C₆사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고[여기에서, 치환된 그룹은 다음으로부터 선택된 하나 이상의 치환체(예: 1 내지 3)를 갖는다: C₁-C₄알콕시, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, -NO₂, C₃-C₁₀알콕시알콕시(예: -O-C₁-C₄알킬-O-C₁-C₄알킬), C₃-C₆사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로헥실), 아릴, -CN, 니트로페닐, 메틸렌디옥시-페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 할로, -OH, -COOH, -C(O)R¹⁴, -C(O)NR⁶R⁷(예: -C(O)NR¹⁰R¹⁵), -N(R⁶)C(O)R¹⁴, -S(O)_tR¹⁴(예: -S-(C₁-C₄) 및 -SO₂R¹⁴) 또는 -NR¹⁰R¹⁵], 단 R⁶, R⁷또는 R¹²가 헤테로원자에 직접 결합되는 경우, R⁶, R⁷및 R¹²는 -CH₂OH 또는 -CH₂NR¹⁰R¹⁵가 아니고, R⁶은 그룹 4) 및 9)에 대해 H가 아니고, R⁷은 그룹 6)에 대해 H가 아니고,

임의로, R⁶및 R⁷이 동일한 질소에 결합되는 경우, R⁶및 R⁷은 이들이 결합된 질소와 함께, 임의로 O, NR⁶(예: NR⁸)또는 S(O)_t(예: S)(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다)를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,

임의로, R⁷및 R¹²가 동일한 질소에 결합되는 경우, R⁷및 R¹²는 이들이 결합된 질소와 함께, 임의로 O, NR⁶(예: NR⁸)또는 S(O)_t(예: S)(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다)를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,

R⁸, R¹⁰및 R¹⁵는 독립적으로 H, C₁-C₄알킬 또는 아릴알킬이고,

R¹⁴는 C₁-C₄알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,

m은 0, 1, 2 또는 3이고,

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,

s는 1, 2 또는 3이고,

t는 0, 1 또는 2이다.

1997년 7월 3일자로 공개된 WO 97/23478에는 다음 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 기술되어 있다:

;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;; 및

본 발명의 방법에서 FPT 억제제로서 사용하기에 바람직한 화합물은 다음 화학식을 갖고,즉, 4-[2-[4-[(8-클로로-3,10-디브로모-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스아미드이고, 바람직하게는 다음 구조를 갖는 이의 (+)-이성체이다.

또한, 1998년 2월 17일자로 허여되고, 본원에서 참조로 인용된 미국 특허 제5,719,148호 참조.

1996년 10월 10일자로 공개된 WO 96/31501에는 화합물 1.0 및 1.1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

(1.1)

상기 식에서,

(1) Z는 다음 그룹이고,

,,

{상기 식에서,

X¹은 CH 또는 N이고,

X²는 동일하거나 상이할 수 있고, CH, N 또는 N-O일 수 있으며,

b는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,

n 및 nn은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이거나, X²가 CH인 경우, n 및 nn은 5일 수 있고,

R²⁰및 R²¹은 n 또는 nn이 2, 3, 4 또는 5인 경우, 동일하거나 상이한 다음 그룹일 수 있고:

(a) 수소, C₁-C₆알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클로알킬[여기에서, 각각의 C₁-C₆알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 C₁-C₄알킬, C₃-C₆사이클로알킬, (CH₂)_tOR⁸(여기에서, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), (CH₂)_tNR⁸R⁹(여기에서, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이다) 또는 할로겐 중의 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있다];

(b) C₃-C₆사이클로알킬;

(c) -OR⁸;

(d) -SR⁸;

(e) -S(O)R⁸;

(f) -SO₂R⁸;

(g) -NR⁸R⁹;

(h) -CN;

(i) -NO₂;

(j) -CF₃;

(k) 할로겐;

(l) -CONR⁸R⁹; 또는

(m) -COR¹³,

R⁸및 R⁹는 독립적으로 H, C₁-C₄알킬, C₃-C₆사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬일 수 있고, 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬은 C₁-C₄알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -OH, -C(O)R¹³, -NR¹⁴R¹⁵, -CONR⁸R⁹, -N(R⁸)COR¹³, -CN, C₃-C₆사이클로알킬, S(O)qR¹³또는 C₃-C₁₀알콕시알콕시(여기에서, q는 0, 1 또는 2이고, R¹³은 C₁-C₄알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되고, R¹⁴및 R¹⁵는 H, C₁-C₄알킬 또는 아르알킬로부터 독립적으로 선택된다) 중의 1 내지 3개에 의해 임의로 치환될 수 있고,

임의로, R⁸및 R⁹가 동일한 질소에 결합되는 경우, R⁸및 R⁹는 이들이 결합된 질소와 함께, 임의로 O, NR⁸, S(O)q(여기에서, q는 0, 1 또는 2이다)를 함유할 수 있는 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고,

단, R⁸은 치환체 (e) 및 (f)에서 H가 아니고, R⁸또는 R⁹가 헤테로원자에 직접 결합되는 경우, R⁸또는 R⁹는 -CH₂OH 또는 -CH₂NR¹⁴R¹⁵가 아니다}

(2) R¹은 다음과 같은 그룹

[상기 식에서,

T는, -SO₂-,,또는 단일 결합일 수 있고,

x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,

R^a및 R^b는 독립적으로 H, 아릴, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 알콕시, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, -COOR¹⁶, -NH(CO)_ZR¹⁶(여기에서, z는 0 또는 1이다) 또는 -(CH₂)_WS(O)_mR¹⁶[여기에서, x가 1 이상인 경우, R^a및 R^b는 이들이 둘다 알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 -NH(CO)_ZR¹⁶(여기에서, R¹⁶은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다)으로부터 선택되지 않는다면, 인접한 탄소 원자상의 치환체와 무관할 수 있도록, w는 0, 1, 2 또는 3이고, m은 0, 1 또는 2이다]이거나, 또는

R^a및 R^b는 함께 사이클로알킬, =O, =N-O-알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낼 수 있고,

R¹⁰은 H, 알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아르알콕시, 아르알킬티오, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬일 수 있다]이거나,

R¹은 또한, 다음 그룹,,,또는 이의 디설파이드 이량체일 수 있고,

(3) R²및 R³은 수소, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐,또는(여기에서, z는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹은 독립적으로 다음을 나타낼 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고:

(a) 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클로알킬[아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 C₁-C₄알킬, (CH₂)_tOR⁸(여기에서, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), (CH₂)_tNR⁸R⁹(여기에서, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이다) 또는 할로겐중의 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있다],

(b) C₃-C₆사이클로알킬,

(c) -OR⁸,

(d) -SR⁸,

(e) -S(O)R⁸,

(f) -SO₂R⁸,

(g) -NR⁸R⁹,

(h);

(i);

(j);

(k);

(l);

(m);

(n); (o)또는 (p).

R⁸및 R⁹는 상기에서 정의되어 있고, 임의로, R⁸및 R⁹가 동일한 질소에 결합되는 경우, R⁸및 R⁹는 이들이 결합된 질소와 함께, 임의로 O, NR⁸, S(O)q(여기에서, q는 0, 1 또는 2이다)를 함유할 수 있는 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성할 수 있고,

단, 화합물 1.0에 대해서, X¹이 CH인 경우, R³은 수소이고; R²및 R³은 둘다 수소일 수 없으며; X¹이 N인 경우, R¹은,,또는이 아니다.

1995년 4월 20일자로 공개된 WO 95/10514에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

a, b, c 및 d중의 하나는 N 또는 NR⁹[여기에서, R⁹는 O^-, -CH₃또는 -(CH₂)nCO₂H(여기에서, n은 1 내지 3이다)이다]이고, 나머지 a, b, c 및 d 그룹은 CR¹또는 CR²이고,

R¹및 R²는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 할로, 벤조트리아졸-1-일옥시, -CF₃, -OR¹⁰, -COR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_tR¹¹(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다), -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CN, -NR¹⁰COOR¹¹, 알키닐, 알케닐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고(알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR¹⁰또는 CO₂R¹⁰에 의해 치환될 수 있다),

R³및 R⁴는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H 또는 R¹및 R²치환체이거나, 또는 R³및 R⁴는 함께 벤젠 환에 융합된 포화된 또는 불포화 C₅-C₇환(환 III)일 수 있고,

R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 H, -CF³, -COR¹⁰, 알킬 또는 아릴이거나(알킬 또는 아릴은 -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_tR¹¹, -NR¹⁰COOR¹¹, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CO₂R¹⁰또는 OPO₃R¹⁰에 의해 임의로 치환된다), 또는 R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸중의 하나는 다음에 정의된 바와 같은 R과 결합되어, 저급 알킬, 저급 알콕시, -CF₃또는 아릴에 의해 치환될 수 있는 -(CH₂)_r-(여기에서, r은 1 내지 4이다)을 나타낼 수 있고,

R¹⁰은 H, 알킬 또는 아릴이고,

R¹¹은 알킬 또는 아릴이고,

X는 N 또는 C이고(C는 탄소 원자 11에 대한 임의의 이중 결합을 함유할 수 있다),

점선은 임의의 이중 결합이고,

탄소 원자 5 및 6 사이의 점선은 임의의 이중 결합을 나타내어, 이중 결합이 존재하는 경우, A 및 B는 독립적으로 -R¹⁰, -OR¹¹, -OCO₂R¹¹또는 -OC(O)R¹⁰이고, 이중 결합이 탄소 원자 5 및 6 사이에 존재하지 않는 경우, A 및 B는 각각 독립적으로 H₂, -(OR¹¹)₂, (H 및 할로), 디할로, (알킬 및 H), (알킬)₂, (H 및 -OC(O)R¹⁰), (H 및 -OR¹⁰), =O, (아릴 및 H), =NOR¹⁰또는 -O-(CH₂)_p-O-(여기에서, p는 2, 3 또는 4이다)으로 되고,

R은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:

(1) C₁-C₄알킬(예: 메틸, 에틸 및 부틸);

(2) R¹, R²또는 C(O)OR²⁰(여기에서, R²⁰은 C₁-C₆알킬(예: 메틸) 및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐;

(3) 탄소수 5 내지 10의 가교된 폴리사이클릭 탄화수소(예: 아다만틸, 노르보르닐, 노르캄포릴, 즉 2-노르보르나네온 및 2-노르보란올로부터 형성된 라디칼);

(4) 가교된 불포화 폴리사이클릭 탄화수소가 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 치환체는 C₁-C₆알킬(예: 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 치환되고 가교된 폴리사이클릭 탄화수소(여기에서, 치환되고 가교된 폴리사이클릭 탄화수소는 1 내지 8개, 바람직하게는 2개의 치환체를 갖고, 각각의 치환체는 동일하거나 상이하며, 바람직하게는 동일하다);

(5) -CH₂R²¹[여기에서, R²¹은 아릴(예: 페닐 또는 치환된 페닐, 즉 할로, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1개의 그룹에 의해 치환된 페닐), 헤테로아릴(예: 티오펜, 티아졸, 피리딜, 예를 들어, 3- 또는 4-피리딜, 또는 피리딜 N-옥사이드, 예를 들어, 3- 또는 4-피리딜 N-옥사이드), 2-, 3- 또는 4-피페리딜 또는 N-치환된 피페리딜이고, 여기에서 N-치환된 피페리딜에 대한 치환체는 C₁-C₄알킬, 알킬카보닐 또는 -C(O)NH(R¹⁰)(여기에서, R¹⁰은 H 또는 알킬, 가교된 폴리사이클릭 탄화수소 또는 상기 기술된 바와 같은 치환되고 가교된 폴리사이클릭 탄화수소, 예를 들어,, 및이다)이다];

(6) 헤테로아릴(예: 티오펜, 티아졸, 피리딜, 예를 들어, 3- 또는 4-피리딜, 또는 피리딜 N-옥사이드, 예를 들어, 3- 또는 4-피리딜 N-옥사이드);

(7) 치환된 헤테로아릴[여기에서, 치환체는 C₁-C₆알킬(예: 메틸) 및 --NHC(O)R²²(여기에서, R²²는 C₁-C₆알킬(예: 메틸)이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], 예를 들어,;

(8) C₂-C₆알케닐(예: -CH=CH₂);

(9) 벤질; 및

(10) -N(R²³)₂{여기에서, R²³은 C₁-C₆알킬, H, 아릴(예: 페닐 및 치환된 페닐), 2-, 3- 또는 4-피페리딜 또는 N-치환된 피페리딜[여기에서, N-치환된 피페리딜에 대한 치환체는 C₁-C₄알킬, 알킬카보닐 또는 -C(O)NH(R¹⁰)(여기에서, R¹⁰은 H 또는 알킬이다)이고, 바람직하게는, 질소에 대한 치환체가 C₁-C₄알킬, 가장 바람직하게는 메틸인 3- 또는 4-N-치환된 피페리딜이다], 헤테로아릴(예: 피리딜, 예를 들어, 3- 또는 4-피리딜, 또는 3- 또는 4-피리딜 N-옥사이드)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 각각의 R²³은 질소에 결합되는 H가 하나 이하로 되도록 선택되고(즉, 바람직하게는 질소에 결합된 H가 0 또는 1개이다), 가장 바람직하게는 두개의 R²³치환체중의 하나는 H이고, 더욱 바람직하게는 두개의 R²³치환체중의 하나는 H이고, 다른 R²³치환체는 H가 아니다].

1997년 10월 7일자로 출원된 국제 특허원 No. PCT/US97/17314에는 다음 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염이 기술되어 있다:

I

상기 식에서,

X¹은 수소, 할로겐, CF₃, 니트로, NH₂또는 저급 알킬이고,

각각의 X²는 수소, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,

n은 1 또는 2이고,

Y는 S(O)p, O 및 NR⁵(여기에서, p는 0, 1 또는 2이고, R⁵는 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 저급 알콕시카보닐, 아미노카보닐 또는 아릴이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R¹및 R²는 동일하거나 상이하며, 수소 및 저급 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Y가 NR⁵인 경우, 이들은 함께 산소 원자를 형성할 수 있고,

점선은 단일 또는 이중 결합을 지시하고, 즉 점선은 트리사이클릭 환의 A 내지 C-11의 결합이 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있다는 것을 지시하고,

A는 C 원자(점선이 이중 결합을 지시하는 경우, 즉 트리사이클릭 환의 A 내지 C-11에 이중 결합이 존재하는 경우) 또는 CH 또는 N 원자이고(점선이 단일 결합을 지시하는 경우, 즉 트리사이클릭 환의 A 내지 C-11에 단일 결합이 존재하는 경우),

R은 -CZ-Y¹-Y²-R³이고,

Z는 O, =CH-CN 또는 =N-CN이고,

Y¹및 Y²중의 하나는 결합, -CO-, O, S 또는 -NR⁴이고, 다른 것은 (CH₂)_m이고(여기에서, m은 0 또는 1 내지 4의 정수이고, R⁴는 H 또는 알킬이다), 단 Z는 O이고 m은 O인 경우, Y¹또는 Y²는 -CO-, O, S 또는 -NR⁴로부터 선택되고,

R³은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 단 Z가 =N-CN인 경우, R³은 또한 저급 알킬일 수 있다.

1997년 9월 11일자로 출원된 국제 특허원 No. PCT/US97/15899에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

X는 N, CH, 또는 이중 결합이 C-11 위치에 존재하는 경우, C이고,

a, b, c 및 d중의 하나는 N 또는 NR⁹[여기에서, R⁹는 O^-, -CH₃또는 -(CH₂)nCO₂H(여기에서, n은 1 내지 3이다)이다]이고, 나머지 a, b, c 및 d 그룹은 CR¹또는 CR²이고,

각각의 a, b, c 및 d는 CR¹또는 CR²로부터 독립적으로 선택되고,

각각의 R¹및 각각의 R²는 H, 할로, -CF₃, -OR¹⁰(예: -OCH₃), -COR¹⁰, -SR¹⁰(예: -SCH₃및 -SCH₂C₆H₅), -S(O)_tR¹¹(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다, 예를 들어, -SOCH₃및 -SO₂CH₃), -SCN, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CN, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH₂CH₂OH, -NR¹⁰COOR¹¹, SR¹¹C(O)OR¹¹(예: -SCH₂CO₂CH₃), ^,-SR¹¹N(R¹²)₂(여기에서, 각각의 R¹²는 H 및 -C(O)OR¹¹(예: -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-부틸 및 -S(CH₂)₂NH₂)로부터 독립적으로 선택된다), 벤조트리아졸-1-일옥시, 테트라졸-5-일티오, 또는 치환된 테트라졸-5-일티오(예: 알킬 치환된 테트라졸-5-일티오, 예를 들어, 1-메틸-테트라졸-5-일티오), 알키닐, 알케닐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고(알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR¹⁰또는 CO₂R¹⁰에 의해 임의로 치환된다),

R³및 R⁴는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, R¹및 R²치환체이거나, 또는 R³및 R⁴는 함께 벤젠 환에 융합된 포화된 또는 불포화 C₅-C₇환(환 III)이고,

R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 H, -CF³, -COR¹⁰, 알킬 또는 아릴이거나(알킬 또는 아릴은 -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_tR¹¹, -NR¹⁰COOR¹¹, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CO₂R¹⁰또는 OPO₃R¹⁰에 의해 임의로 치환된다), 또는 R⁵는 R⁶과 함께 =O 또는 =S이고/이거나 R⁷은 R⁸과 함께 =O 또는 =S이고,

R¹⁰은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬(예: 벤질)이고,

R¹¹은 알킬 또는 아릴이고,

탄소 원자 5 및 6 사이의 점선은 임의의 이중 결합을 나타내어, 이중 결합이 존재하는 경우, A 및 B는 독립적으로 -R¹⁰, 할로, -OR¹¹, -OCO₂R¹¹또는 -OC(O)R¹⁰이고, 이중 결합이 탄소 원자 5 및 6 사이에 존재하지 않는 경우, A 및 B는 각각 독립적으로 H₂, -(OR¹¹)₂, (H 및 할로), 디할로, (알킬 및 H), (알킬)₂, (H 및 -OC(O)R¹⁰), (H 및 -OR¹⁰), =O, (아릴 및 H), =NOR¹⁰또는 -O-(CH₂)_p-O-(여기에서, p는 2, 3 또는 4이다)으로 되고,

v는 0 내지 5이고,

w는 0 또는 1이고,

Y는, -O-C₁-C₆알킬 또는 OM⁺(여기에서, M⁺는 알칼리 금속 양이온이다)이고,

R²¹및 R²²는 각각 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, -CH₂CONH₂, 페닐, 벤질, -SO₂-C₁-C₆알킬, -NH-페닐, 아실, C₃-C₆사이클로알킬, 피리딜, 클로로페닐,,,,이거나, 또는 R²¹및 R²²는 이들이 결합된 질소와 함께 다음을 형성한다.

,,,,,,,; 또는(여기에서, 직선은 임의의 화학 결합을 의미하고, Q는 벤젠 또는 헤테로사이클릭 환, 예를 들어, 피리딘, 피라진 또는 티오펜이다)

1997년 9월 11일자로 출원된 국제 특허원 No. PCT/US97/15900에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

a, b, c 및 d중의 하나는 N 또는 NR⁹[여기에서, R⁹는 O^-, -CH₃또는 -(CH₂)_nCO₂H(여기에서, n은 1 내지 3이다)이다]이고, 나머지 a, b, c 및 d 그룹은 CR¹또는 CR²이고,

각각의 a, b, c 및 d는 CR¹또는 CR²로부터 독립적으로 선택되고,

각각의 R¹및 각각의 R²는 H, 할로, -CF₃, -OR¹⁰(예: -OCH₃), -COR¹⁰, -SR¹⁰(예: -SCH₃및 -SCH₂C₆H₅), -S(O)_tR¹¹(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다, 예를 들어, -SOCH₃및 -SO₂CH₃), -SCN, -N(R¹⁰)₂, =NR¹⁰R¹¹, -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CN, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH₂CH₂OH, -NR¹⁰COOR¹¹, -SR¹¹C(O)OR¹¹(예: -SCH₂CO₂CH₃), ^,-SR¹¹N(R⁷⁵)₂(여기에서, 각각의 R⁷⁵는 H 및 -C(O)OR¹¹(예: -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-부틸 및 -S(CH₂)₂NH₂)로부터 독립적으로 선택된다), 벤조트리아졸-1-일옥시, 테트라졸-5-일티오, 또는 치환된 테트라졸-5-일티오(예: 알킬 치환된 테트라졸-5-일티오, 예를 들어, 1-메틸-테트라졸-5-일티오), 알키닐, 알케닐 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되고(알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR¹⁰또는 CO₂R¹⁰에 의해 임의로 치환된다),

R³및 R⁴는 H, R¹및 R²로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R³및 R⁴는 함께 벤젠 환에 융합된 포화된 또는 불포화 C₅-C₇환(환 III)이고,

R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 H, -CF³, -COR¹⁰, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나(알킬 또는 아릴은 -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_tR¹¹, -NR¹⁰COOR¹¹, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CO₂R¹⁰또는 OPO₃R¹⁰에 의해 임의로 치환된다), 또는 R⁵는 R⁶과 함께 =O 또는 =S이고/이거나 R⁷은 R⁸과 함께 =O 또는 =S이고,

R¹⁰은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬(예: 벤질)이고,

R¹¹은 알킬 또는 아릴이고,

X는 N, CH 또는 C이고(C는 탄소 원자 11에 대한 (점선으로 나타낸) 이중 결합을 함유할 수 있다),

탄소 원자 5 및 6 사이의 점선은 임의의 이중 결합을 나타내어, 이중 결합이 존재하는 경우, A 및 B는 독립적으로 -R¹⁰, 할로, -OR¹¹, -OCO₂R¹¹또는 -OC(O)R¹⁰이고, 이중 결합이 탄소 원자 5 및 6 사이에 존재하지 않는 경우, A 및 B는 각각 독립적으로 (H, H), (-OR¹¹-OR¹¹), (H, 할로), (할로, 할로), (알킬 및 H), (알킬, 알킬), (H, -OC(O)R¹⁰), (H, -OR¹⁰), =O, (아릴, H), 또는 =NOR¹⁰이거나, 또는 A 및 B는 함께 -O-(CH₂)_p-O-(여기에서, p는 2, 3 또는 4이다)으로 되고,

R은 다음을 나타낸다:

(1) -C(O)N(R¹⁰)₂;

(2) -CH₂C(O)N(R¹⁰)₂;

(3) -SO₂-알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-아르알킬, -SO₂-헤테로아릴 또는 -SO₂-헤테로사이클로알킬;

(4) 시아노(즉, CN);

(5) 다음 화학식으로 나타내는 이미데이트:

[상기 식에서,

R¹³은 H, CN, -SO₂-알킬(예: -SO₂CH₃), -C(O)-아릴(예: -C(O)C₆H₅, 즉 -C(O)페닐), -SO₂NR¹⁰R¹⁴(예: -SO₂NH₂), -C(O)NR¹⁰R¹⁴(예: -C(O)NH₂) 및 -OR¹⁰(예: OH 및 -OCH₃)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R¹²는 아릴이고,

R¹⁴는 H, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]

(6) 다음 화학식의 이미드아미도 그룹:

(상기 식에서,

R¹⁰및 R¹³은 상기 정의한 바와 같고,

R¹⁵는 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다)

(7) 다음 화학식의 1-아미노-2-니트로에틸렌 유도체:

(8) -C(O)R¹⁶(여기에서, R¹⁶은 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이다);

(9) -C(O)-O-R¹⁶;

(10)

[상기 식에서,

R¹⁷은 H, 알킬, 아르알킬(예: 벤질) 및 헤테로아릴(예: -CH₂-이미다졸릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R¹⁸및 R¹⁹는 H, -C(O)OR²⁰(여기에서, R²⁰은 알킬, 아르알킬 및 헤테로아릴이다), -SO₂R²¹(여기에서, R²¹은 알킬(예: C₁-C₆알킬, 예를 들어, 메틸), 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), -C(O)R²¹, C₁-C₆알킬, 알크아릴 및 C₃-C₆사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고,

r은 0, 1 또는 2이다];

(11) 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴;

(12) -SO₂NR¹⁰R¹⁴;

(13) -P(O)(R¹⁰)₂;

(14) 다음 화학식의 당 그룹; 또는

,또는

[상기 식에서,

R²²및 R²⁶은 H, C₁-C₆알킬, 아릴 및 아릴(C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,

R²³, R²⁴, R²⁵및 R²⁷은 H, C₁-C₆알킬, 아릴(C₁-C₆)알킬, -C(O)(C₁-C₆)알킬 및 -C(O)아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]

(15) -CH₂C(O)OR²⁸(여기에서, R²⁸은 H, 알킬(예: -C(CH₃)₃), 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다).

1997년 9월 11일자로 출원된 국제 특허원 No. PCT/US97/15901에는 다음 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

4-[8-클로로-3,7-디브로모-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일]-1-(4-티오모르폴리닐아세틸)피페리딘,

4-[8-클로로-3,7-디브로모-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일]-1-(4-티오모르폴리닐아세틸)피페리딘 S-옥사이드,

(+,-)-1-(3-브로모-8,10-디클로로-5-에틸-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일]-4-(4-피리디닐아세틸)피페라진 N4-옥사이드,

(+)-4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소에틸]피페리딘, 및

(+)-4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-[(1-옥소프로필-4-피페리디닐)아세틸]피페리딘.

1997년 9월 11일자로 출원된 국제 특허원 No. PCT/US97/15902에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

a, b, c 및 d중의 하나는 N 또는 NR⁹[여기에서, R⁹는 O^-, -CH₃또는 -(CH₂)nCO₂H(여기에서, n은 1 내지 3이다)이다]이고, 나머지 a, b, c 및 d 그룹은 CR¹또는 CR²이고,

각각의 a, b, c 및 d는 CR¹또는 CR²로부터 독립적으로 선택되고,

각각의 R¹및 각각의 R²는 H, 할로, -CF₃, -OR¹⁰(예: -OCH₃), -COR¹⁰, -SR¹⁰(예: -SCH₃및 -SCH₂C₆H₅), -S(O)_tR¹¹(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다, 예를 들어, -SOCH₃및 -SO₂CH₃), -SCN, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CN, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH₂CH₂OH, -NR¹⁰COOR¹¹, -SR¹¹C(O)OR¹¹(예: -SCH₂CO₂CH₃), -SR¹¹N(R⁷⁵)₂(여기에서, 각각의 R⁷⁵는 H 및 -C(O)OR¹¹(예: -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-부틸 및 -S(CH₂)₂NH₂)로부터 독립적으로 선택된다), 벤조트리아졸-1-일옥시, 테트라졸-5-일티오, 또는 치환된 테트라졸-5-일티오(예: 알킬 치환된 테트라졸-5-일티오, 예를 들어, 1-메틸-테트라졸-5-일티오), 알키닐, 알케닐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고(알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR¹⁰또는 CO₂R¹⁰에 의해 임의로 치환된다),

R³및 R⁴는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H, R¹및 R²치환체이거나, 또는 R³및 R⁴는 함께 벤젠 환에 융합된 포화된 또는 불포화 C₅-C₇환(환 III)이고,

R⁵및 R⁶(y=0) 또는 R⁵, R⁶및 R⁷(y=1)은 각각 독립적으로 H, -CF³, -COR¹⁰, 알킬 및 아릴이거나(알킬 또는 아릴은 -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_tR¹¹, -NR¹⁰COOR¹¹, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CO₂R¹⁰또는 OPO₃R¹⁰에 의해 임의로 치환된다), 또는 R⁵, R⁶및 R⁷중의 하나는 다음에 정의된 바와 같은 R⁴⁰과 결합되어, 저급 알킬, 저급 알콕시, -CF₃또는 아릴에 의해 치환될 수 있는 -(CH₂)_r-(여기에서, r은 1 내지 4이다)을 나타낼 수 있거나, 또는 R⁵는 R⁶또는 R⁷과 함께 =O 또는 =S를 나타내고,

R¹⁰은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아르알킬 또는 -NR⁴⁰R⁴²(여기에서, R⁴⁰및 R⁴²는 독립적으로 H, 아릴, 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐이다)이고,

R¹¹은 알킬 또는 아릴이고,

탄소 원자 5 및 6 사이의 점선은 임의의 이중 결합을 나타내어, 이중 결합이 존재하는 경우, A 및 B는 독립적으로 -NO₂, -R¹⁰, 할로, -OR¹¹, -OCO₂R¹¹또는 -OC(O)R¹⁰이고, 이중 결합이 탄소 원자 5 및 6 사이에 존재하지 않는 경우, A 및 B는 각각 독립적으로 H₂, -(OR¹¹)₂, (H 및 할로), 디할로, (알킬 및 H), (알킬)₂, (H 및 -OC(O)R¹⁰), (H 및 -OR¹⁰), 옥시, (아릴 및 H), 또는 =NOR¹⁰또는 -O-(CH₂)_p-O-(여기에서, p는 2, 3 또는 4이다)으로 되고,

y는 0 또는 1이고,

n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,

T는 -CO-, -SO-, -SO₂- 또는 -CR³⁰R³¹-(여기에서, R³⁰및 R³¹은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이다)이고,

Z는 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬, -OR⁴⁰, -SR⁴⁰, -CR⁴⁰R⁴²또는 -NR⁴⁰R⁴²,,,,

[상기 식에서,

n, R⁴⁰및 R⁴²는 상기에서 정의되어 있고,

m은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고,

R¹⁴는 H, C₁-C₆알킬, 아르알킬, 아실, 카복스아미도, 시아노, 알콕시카보닐, 아르알킬옥시카보닐, 카복시 그룹을 통해 공유 결합된 D- 및 L-아미노산, 이미도, 이미드아미도, 설파모일, 설포닐, 디알킬포스피닐, N-글리코실,,,,,,,,,및 -C(NHCH₃)=CHNO₂이다]이고,

단, T가 -SO-인 경우, Z는 -NR⁴⁰R⁴²가 아니다.

1997년 9월 11일자로 출원된 국제 특허원 No. PCT/US97/15903에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

a, b, c 및 d중의 하나는 N 또는 NR⁹[여기에서, R⁹는 O^-, -CH₃또는 -(CH₂)nCO₂H(여기에서, n은 1 내지 3이다)이다]이고, 나머지 a, b, c 및 d 그룹은 CR¹또는 CR²이고,

각각의 a, b, c 및 d는 CR¹또는 CR²로부터 독립적으로 선택되고,

각각의 R¹및 각각의 R²는 H, 할로, -CF₃, -OR¹⁰, -COR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_tR¹¹(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다), -SCN, -N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰R¹¹, -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CN, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH₂CH₂OH, -NR¹⁰COOR¹¹, -SR¹¹C(O)OR¹¹, -SR¹¹N(R⁷⁵)₂(여기에서, 각각의 R⁷⁵는 H 및 -C(O)OR¹¹로부터 독립적으로 선택된다), 벤조트리아졸-1-일옥시, 테트라졸-5-일티오, 또는 치환된 테트라졸-5-일티오, 알키닐, 알케닐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고(알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR¹⁰또는 CO₂R¹⁰에 의해 임의로 치환된다),

R³및 R⁴는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H, R¹및 R²치환체이거나, 또는 R³및 R⁴는 함께 벤젠 환에 융합된 포화된 또는 불포화 C₅-C₇환(환 III)이고,

R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 H, -CF³, -COR¹⁰, 알킬 또는 아릴이거나(알킬 또는 아릴은 -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_tR¹¹, -NR¹⁰COOR¹¹, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CO₂R¹⁰또는 OPO₃R¹⁰에 의해 임의로 치환된다), 또는 R⁵는 R⁶과 함께 =O 또는 =S를 나타내고/이거나 R⁷은 R⁸과 함께 =O 또는 =S를 나타내고,

R¹⁰은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아르알킬 또는 -NR⁴⁰R⁴²(여기에서, R⁴⁰및 R⁴²는 독립적으로 H, 아릴, 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐이다)이고,

R¹¹은 알킬 또는 아릴이고,

탄소 원자 5 및 6 사이의 점선은 임의의 이중 결합을 나타내어, 이중 결합이 존재하는 경우, A 및 B는 독립적으로 -NO₂, -R¹⁰, 할로, -OR¹¹, -OCO₂R¹¹또는 -OC(O)R¹⁰이고, 이중 결합이 탄소 원자 5 및 6 사이에 존재하지 않는 경우, A 및 B는 각각 독립적으로 H₂, -(OR¹¹)₂, (H 및 할로), 디할로, (알킬 및 H), (알킬)₂, (H 및 -OC(O)R¹⁰), (H 및 -OR¹⁰), 옥시, (아릴 및 H), 또는 =NOR¹⁰또는 -O-(CH₂)_p-O-(여기에서, p는 2, 3 또는 4이다)으로 되고,

n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,

T는 -CO-, -SO-, -SO₂- 또는 -CR³⁰R³¹-(여기에서, R³⁰및 R³¹은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이다)이고,

Z는 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬, -OR⁴⁰,, -SR⁴⁰, -CR⁴⁰R⁴², -NR⁴⁰R⁴²,,,,및

[상기 식에서,

n, R⁴⁰및 R⁴²는 상기에서 정의되어 있고,

m은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고,

R¹⁴는 H, C₁-C₆알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 아실, 카복스아미도, 카복스아미도알킬, 시아노, 알콕시카보닐, 아르알킬옥시카보닐, 카복시 그룹을 통해 공유 결합된 D- 및 L-아미노산, 이미도, 이미드아미도, 설파모일, 설포닐, 디알킬포스피닐, N-글리코실,,,,,,,,,및 -C(NHCH₃)=CHNO₂이다]이고,

단, T가 -SO-인 경우, Z는 -NR⁴⁰R⁴²가 아니다.

1997년 9월 11일자로 출원된 국제 특허원 No. PCT/US97/15904에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

a, b, c 및 d중의 하나는 N 또는 NR⁹[여기에서, R⁹는 O^-, -CH₃또는 -(CH₂)_nCO₂H(여기에서, n은 1 내지 3이다)이다]이고, 나머지 a, b, c 및 d 그룹은 CR¹또는 CR²이고,

각각의 a, b, c 및 d는 CR¹또는 CR²로부터 독립적으로 선택되고,

각각의 R¹및 각각의 R²는 H, 할로, -CF₃, -OR¹⁰(예: -OCH₃), -COR¹⁰, -SR¹⁰(예: -SCH₃및 -SCH₂C₆H₅), -S(O)_tR¹¹(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다, 예를 들어, -SOCH₃및 -SO₂CH₃), -SCN, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CN, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH₂CH₂OH, -NR¹⁰COOR¹¹, ^,-SR¹¹C(O)OR¹¹(예: -SCH₂CO₂CH₃), -SR¹¹N(R⁷⁵)₂(여기에서, 각각의 R⁷⁵는 H 및 -C(O)OR¹¹(예: -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-부틸 및 -S(CH₂)₂NH₂)로부터 독립적으로 선택된다), 벤조트리아졸-1-일옥시, 테트라졸-5-일티오, 또는 치환된 테트라졸-5-일티오(예: 알킬 치환된 테트라졸-5-일티오, 예를 들어, 1-메틸-테트라졸-5-일티오), 알키닐, 알케닐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고(알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR¹⁰또는 CO₂R¹⁰에 의해 임의로 치환된다),

R³및 R⁴는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H, R¹및 R²치환체이거나, 또는 R³및 R⁴는 함께 벤젠 환에 융합된 포화된 또는 불포화 C₅-C₇환(환 III)이고,

R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 H, -CF³, -COR¹⁰, 알킬 또는 아릴이거나(알킬 또는 아릴은 -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_tR¹¹, -NR¹⁰COOR¹¹, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CO₂R¹⁰또는 OPO₃R¹⁰에 의해 임의로 치환된다), 또는 R⁵는 R⁶과 함께 =O 또는 =S를 나타내고/거나 R⁷은 R⁸과 함께 =O 또는 =S를 나타내고,

R¹⁰은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬(예: 벤질)이고,

R¹¹은 알킬 또는 아릴이고,

X는 N, CH 또는 C이고(C는 탄소 원자 11에 대해 (점선으로 나타낸) 임의의 이중 결합을 함유할 수 있다),

탄소 원자 5 및 6 사이의 점선은 임의의 이중 결합을 나타내어, 이중 결합이 존재하는 경우, A 및 B는 독립적으로 -R¹⁰, 할로, -OR¹¹, -OCO₂R¹¹또는 -OC(O)R¹⁰이고, 이중 결합이 탄소 원자 5 및 6 사이에 존재하지 않는 경우, A 및 B는 각각 독립적으로 H₂, -(OR¹¹)₂, (H 및 할로), 디할로, (알킬 및 H), (알킬)₂, (H 및 -OC(O)R¹⁰), (H 및 -OR¹⁰), =O, (아릴 및 H), 또는 =NOR¹⁰또는 -O-(CH₂)_p-O-(여기에서, p는 2, 3 또는 4이다)으로 되고,

W는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이다:

(1);

(2);

(3)및

(4)

{상기 식에서,

R¹²는 (a) H, (b) 알킬, (c) 아르알킬(예: 벤질) 및 (d) 헤테로아릴알킬(헤테로아르알킬)(예: -CH₂-이미다졸릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R¹³및 R¹⁴는

(a) H;

(b) -C(O)OR¹⁶(여기에서, R¹⁶은 알킬, 아르알킬 및 헤테로아르알킬이다);

(c) -SO₂R¹⁷[여기에서, R¹⁷은 -NH₂, -N(알킬)₂(여기에서, 각각의 알킬은 동일하거나 상이하다(예: -N(CH₃)₂)), 알킬(예: C₁-C₆알킬, 예를 들어, 메틸), 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다];

(d) -C(O)R¹⁸(여기에서, R¹⁸은 아릴(예: 페닐), 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다);

(e) C_1-6알킬;

(f) 알크아릴; 및

(g) C_3-6사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고,

r은 0, 1 또는 2이고,

s는 1, 2, 3, 4 또는 5이고(바람직하게는 3 또는 4이다), 각각의 -CY₂- 그룹에 대한 각각의 Y는 H 또는 -OH로부터 독립적으로 선택되고, 단 각각의 -CY₂- 그룹의 Y 치환체는 둘다 -OH가 아니고, 질소에 대한 알파 -CY₂- 그룹에 대해서, Y 치환체는 둘다 H이고, 바람직하게는 각각의 Y는 H로서, 각각의 -CY₂- 그룹이 -CH₂- 그룹이고, 그룹, 즉이 3, 4, 5, 6 또는 7(바람직하게는 5 또는 6)원 환(예: 피페리딜 또는 피롤리디닐)을 형성하도록 하고,

v는 0, 1 또는 2이고,

R¹⁵는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:

(a) 헤테로아릴(예: 이미다졸릴);

(b) (1),

(2),

(3),

(4),

(5) -CH(OCH₂CH₃)₂,

(6) -OH, 및

(7) -CN으로부터 선택된 그룹; 및

(c),,,,,,,,,,및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬;

z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고(여기에서, 각각의 -CH₂- 그룹은 -OH 그룹에 의해 임의로 치환되고, 즉 각각의 -CH₂- 그룹의 각각의 H는 -OH 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 -CH₂- 그룹에 대한 임의의 치환은 다른 -CH₂- 그룹상의 치환에 무관하고, 일반적으로 각각의 -CH₂-는 치환되지 않는다),

R²²는 다음으로부터 선택된 그룹이다:

(1),

(2),

(3),

(4),

(5) 알킬(예: -CH₃),

(6) -OR²³(여기에서, R²³은 알킬, 아릴 및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), 및

(7)

(상기 식에서,

R²⁴및 R²⁵는 -NH₂, 알콕시(예: -OCH₃), -OH, -CH₂CO₂H, -OCH₂Ph(즉, -OCH₂C₆H₅), -CH(OCH₃)CH(CH₃)₂ , 알킬, 아릴, H, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

R²⁴및 R²⁵는 함께 4 또는 5개의 (-CH₂-) 그룹을 갖는 탄소쇄를 형성하여, R²⁴및 R²⁵는 이들이 결합된 질소와 함께 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다)}

1997년 9월 11일자로 출원된 국제 특허원 No. PCT/US97/15905에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

a, b, c 및 d중의 하나는 N 또는 NR⁹[여기에서, R⁹는 O^-, -CH₃또는 -(CH₂)nCO₂H(여기에서, n은 1 내지 3이다)이다]이고, 나머지 a, b, c 및 d 그룹은 CR¹또는 CR²이고,

각각의 a, b, c 및 d는 CR¹또는 CR²로부터 독립적으로 선택되고,

각각의 R¹및 각각의 R²는 H, 할로, -CF₃, -OR¹⁰(예: -OCH₃), -COR¹⁰, -SR¹⁰(예: -SCH₃및 -SCH₂C₆H₅), -S(O)_tR¹¹(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다, 예를 들어, -SOCH₃및 -SO₂CH₃), -SCN, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CN, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH₂CH₂OH, -NR¹⁰COOR¹¹, ^,-SR¹¹C(O)OR¹¹(예: -SCH₂CO₂CH₃), -SR¹¹N(R⁷⁵)₂(여기에서, 각각의 R⁷⁵는 H 및 -C(O)OR¹¹(예: -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-부틸 및 -S(CH₂)₂NH₂)로부터 독립적으로 선택된다), 벤조트리아졸-1-일옥시, 테트라졸-5-일티오, 또는 치환된 테트라졸-5-일티오(예: 알킬 치환된 테트라졸-5-일티오, 예를 들어, 1-메틸-테트라졸-5-일티오), 알키닐, 알케닐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고(알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR¹⁰또는 CO₂R¹⁰에 의해 임의로 치환된다),

R³및 R⁴는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H, R¹및 R²치환체이거나, 또는 R³및 R⁴는 함께 벤젠 환에 융합된 포화된 또는 불포화 C₅-C₇환(환 III)이고,

R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 H, -CF³, -COR¹⁰, 알킬 또는 아릴이거나(알킬 또는 아릴은 -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_tR¹¹, -NR¹⁰COOR¹¹, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CO₂R¹⁰또는 OPO₃R¹⁰에 의해 임의로 치환된다), 또는 R⁵는 R⁶과 함께 =O 또는 =S를 나타내고/거나 R⁷은 R⁸과 함께 =O 또는 =S를 나타내고,

R¹⁰은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬(예: 벤질)이고,

R¹¹은 알킬 또는 아릴이고,

X는 N, CH 또는 C이고(C는 탄소 원자 11에 대해 (점선으로 나타낸) 임의의 이중 결합을 함유할 수 있다),

탄소 원자 5 및 6 사이의 점선은 임의의 이중 결합을 나타내어, 이중 결합이 존재하는 경우, A 및 B는 독립적으로 -R¹⁰, 할로, -OR¹¹, -OCO₂R¹¹또는 -OC(O)R¹⁰이고, 이중 결합이 탄소 원자 5 및 6 사이에 존재하지 않는 경우, A 및 B는 각각 독립적으로 H₂, -(OR¹¹)₂, (H 및 할로), 디할로, (알킬 및 H), (알킬)₂, (H 및 -OC(O)R¹⁰), (H 및 -OR¹⁰), =O, (아릴 및 H), 또는 =NOR¹⁰또는 -O-(CH₂)_p-O-(여기에서, p는 2, 3 또는 4이다)으로 되고,

W는 다음으로부터 선택된 그룹이고:

,,또는

{상기 식에서,

R¹²는 (1) H, (2) 알킬(예: 메틸 및 에틸), (3) 아릴 및 (d) 아릴알킬(아르알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R¹³은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고:

(1) H; (2) 알킬(예: 메틸 및 에틸); (3) 알콕시(예: 메톡시); (4) 헤테로사이클로알킬, 예를 들어, (a) 테트라하이드로피라닐 및 (b) 치환체가 하이드록시 및 하이드록시알킬(예: 하이드록시메틸)로부터 선택되는 치환된 테트라하이드로피라닐, 예를 들어, D-갈락토실, 즉; (5) 아릴; 및 (6) 아르알킬, 예를 들어, 벤질,

R¹⁴는 (1) H; (2) 알킬(예: -C(CH₃)₃), (3) 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

환는 Y가 환의 나머지인 헤테로사이클로알킬 환이고(나머지는 탄소 원자 및 임의로 NH, NR¹⁵, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 포함하고, 나머지는 이에 융합된 아릴 환(예: 페닐)을 임의로 갖는다), 일반적으로 헤테로사이클로알킬 환은 4 또는 5개, 일반적으로 4개의 탄소 원자를 함유하며, 이에는 예를 들어, 다음이 포함되고:

,및

나머지 Y에 융합된 아릴 환을 갖는 헤테로사이클로알킬 환의 예에는이 포함되며:

R¹⁵는 -C(O)OR¹⁶이고,

R¹⁶은 알킬, 바람직하게는 -C(CH₃)₃이다.}

1997년 9월 11일자로 출원된 국제 특허원 No. PCT/US97/15906에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

a, b, c 및 d중의 하나는 N 또는 NR⁹[여기에서, R⁹는 O^-, -CH₃또는 -(CH₂)nCO₂H(여기에서, n은 1 내지 3이다)이다]이고, 나머지 a, b, c 및 d 그룹은 CR¹또는 CR²이고,

각각의 a, b, c 및 d는 CR¹또는 CR²로부터 독립적으로 선택되고,

각각의 R¹및 각각의 R²는 H, 할로, -CF₃, -OR¹⁰(예: -OCH₃), -COR¹⁰, -SR¹⁰(예: -SCH₃및 -SCH₂C₆H₅), -S(O)_tR¹¹(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다, 예를 들어, -SOCH₃및 -SO₂CH₃), -SCN, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CN, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH₂CH₂OH, -NR¹⁰COOR¹¹, ^,-SR¹¹C(O)OR¹¹(예: -SCH₂CO₂CH₃), -SR¹¹N(R⁷⁵)₂(여기에서, 각각의 R⁷⁵는 H 및 -C(O)OR¹¹(예: -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-부틸 및 -S(CH₂)₂NH₂)로부터 독립적으로 선택된다), 벤조트리아졸-1-일옥시, 테트라졸-5-일티오, 또는 치환된 테트라졸-5-일티오(예: 알킬 치환된 테트라졸-5-일티오, 예를 들어, 1-메틸-테트라졸-5-일티오), 알키닐, 알케닐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고(알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR¹⁰또는 CO₂R¹⁰에 의해 임의로 치환된다),

R³및 R⁴는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H, R¹및 R²치환체이거나, 또는 R³및 R⁴는 함께 벤젠 환에 융합된 포화된 또는 불포화 C₅-C₇환(환 III)이고,

R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 H, -CF³, -COR¹⁰, 알킬 또는 아릴이거나(알킬 또는 아릴은 -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_tR¹¹, -NR¹⁰COOR¹¹, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CO₂R¹⁰또는 OPO₃R¹⁰에 의해 임의로 치환된다), 또는 R⁵는 R⁶과 함께 =O 또는 =S를 나타내고/거나 R⁷은 R⁸과 함께 =O 또는 =S를 나타내고,

R¹⁰은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬(예: 벤질)이고,

R¹¹은 알킬 또는 아릴이고,

X는 N, CH 또는 C이고(C는 탄소 원자 11에 대해 (점선으로 나타낸) 임의의 이중 결합을 함유할 수 있다),

탄소 원자 5 및 6 사이의 점선은 임의의 이중 결합을 나타내어, 이중 결합이 존재하는 경우, A 및 B는 독립적으로 -R¹⁰, 할로, -OR¹¹, -OCO₂R¹¹또는 -OC(O)R¹⁰이고, 이중 결합이 탄소 원자 5 및 6 사이에 존재하지 않는 경우, A 및 B는 각각 독립적으로 H₂, -(OR¹¹)₂, (H 및 할로), 디할로, (알킬 및 H), (알킬)₂, (H 및 -OC(O)R¹⁰), (H 및 -OR¹⁰), =O, (아릴 및 H), 또는 =NOR¹⁰또는 -O-(CH₂)_p-O-(여기에서, p는 2, 3 또는 4이다)으로 되고,

W는 -SO₂R¹²또는 -P(O)R¹³R¹⁴로부터 선택된 그룹이고,

R¹²는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:

(1) 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸 및 프로필(예: n-프로필 및 이소-프로필);

(2) 아르알킬, 예를 들어, 벤질;

(3) 사이클로알킬;

(4) 아릴, 예를 들어, 페닐;

(5) 헤테로아릴, 예를 들어, 피리딜, 티에닐 및 이미다졸릴(예: 4- 또는 5-이미다졸릴);

(6) 치환된 헤테로아릴[여기에서, 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같고, 치환체가 (a) 헤테로아릴(예: 피리딜 및 이미다졸릴), (b) 알킬(예: 메틸), (c) 아릴(예: 페닐), (d) 아르알킬(예: 벤질), (e) -OR¹⁰및 (f) N(R¹⁰)₂로부터 선택된다];

(7) 캄퍼, 예를 들어,또는;

(8) -NR¹⁵R¹⁶[여기에서, R¹⁵및 R¹⁶은 (a) H, (b) 알킬(예: 메틸), (c) 아릴(예: 페닐), (d) 아르알킬(예: 벤질), (e) 헤테로아릴(예: 피리딜) 및 (f) 헤테로사이클로알킬(예: 피페리디닐)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R¹⁵및 R¹⁶은 동일하다]

R¹³및 R¹⁴는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:

(1) H;

(2) 알킬(예: 메틸);

(3) 아릴(예: 페닐);

(4) 아르알킬(예: 벤질); 및

(5) -OR¹³(여기에서, R¹³은 상기 정의한 바와 같다),

바람직하게는 R¹³및 R¹⁴는 동일하다.

1997년 9월 11일자로 출원된 국제 특허원 No. PCT/US97/15907에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

a, b, c 및 d중의 하나는 N 또는 NR⁹[여기에서, R⁹는 O^-, -CH₃또는 -(CH₂)nCO₂H(여기에서, n은 1 내지 3이다)이다]이고, 나머지 a, b, c 및 d 그룹은 CR¹또는 CR²이고,

각각의 a, b, c 및 d는 CR¹또는 CR²로부터 독립적으로 선택되고,

각각의 R¹및 각각의 R²는 H, 할로, -CF₃, -OR¹⁰(예: -OCH₃), -COR¹⁰, -SR¹⁰(예: -SCH₃및 -SCH₂C₆H₅), -S(O)_tR¹¹(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다, 예를 들어, -SOCH₃및 -SO₂CH₃), -SCN, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CN, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH₂CH₂OH, -NR¹⁰COOR¹¹, ^,-SR¹¹C(O)OR¹¹(예: -SCH₂CO₂CH₃), -SR¹¹N(R⁷⁵)₂(여기에서, 각각의 R⁷⁵는 H 및 -C(O)OR¹¹(예: -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-부틸 및 -S(CH₂)₂NH₂)로부터 독립적으로 선택된다), 벤조트리아졸-1-일옥시, 테트라졸-5-일티오, 또는 치환된 테트라졸-5-일티오(예: 알킬 치환된 테트라졸-5-일티오, 예를 들어, 1-메틸-테트라졸-5-일티오), 알키닐, 알케닐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고(알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR¹⁰또는 CO₂R¹⁰에 의해 임의로 치환된다),

R³및 R⁴는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H, R¹및 R²치환체이거나, 또는 R³및 R⁴는 함께 벤젠 환에 융합된 포화된 또는 불포화 C₅-C₇환(환 III)이고,

R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 H, -CF³, -COR¹⁰, 알킬 또는 아릴이거나(알킬 또는 아릴은 -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_tR¹¹, -NR¹⁰COOR¹¹, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CO₂R¹⁰또는 OPO₃R¹⁰에 의해 임의로 치환된다), 또는 R⁵는 R⁶과 함께 =O 또는 =S를 나타내고/거나 R⁷은 R⁸과 함께 =O 또는 =S를 나타내고,

R¹⁰은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬(예: 벤질)이고,

R¹¹은 알킬 또는 아릴이고,

X는 N, CH 또는 C이고(C는 탄소 원자 11에 대해 (점선으로 나타낸) 임의의 이중 결합을 함유할 수 있다),

탄소 원자 5 및 6 사이의 점선은 임의의 이중 결합을 나타내어, 이중 결합이 존재하는 경우, A 및 B는 독립적으로 -R¹⁰, 할로, -OR¹¹, -OCO₂R¹¹또는 -OC(O)R¹⁰이고, 이중 결합이 탄소 원자 5 및 6 사이에 존재하지 않는 경우, A 및 B는 각각 독립적으로 H₂, -(OR¹¹)₂, (H 및 할로), 디할로, (알킬 및 H), (알킬)₂, (H 및 -OC(O)R¹⁰), (H 및 -OR¹⁰), =O, (아릴 및 H), 또는 =NOR¹⁰또는 -O-(CH₂)_p-O-(여기에서, p는 2, 3 또는 4이다)으로 되고,

W는 헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 그룹이다.

1997년 9월 11일자로 출원된 국제 특허원 No. PCT/US97/19976에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

a, b, c 및 d중의 하나는 N 또는 NR⁹[여기에서, R⁹는 O^-, -CH₃또는 -(CH₂)nCO₂H(여기에서, n은 1 내지 3이다)이다]이고, 나머지 a, b, c 및 d 그룹은 CR¹또는 CR²이고,

각각의 a, b, c 및 d는 CR¹또는 CR²로부터 독립적으로 선택되고,

각각의 R¹및 각각의 R²는 H, 할로, -CF₃, -OR¹⁰(예: -OCH₃), -COR¹⁰, -SR¹⁰(예: -SCH₃및 -SCH₂C₆H₅), -S(O)_tR¹¹(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다, 예를 들어, -SOCH₃및 -SO₂CH₃), -SCN, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CN, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH₂CH₂OH, -NR¹⁰COOR¹¹, ^,-SR¹¹C(O)OR¹¹(예: -SCH₂CO₂CH₃), -SR¹¹N(R⁷⁵)₂(여기에서, 각각의 R⁷⁵는 H 및 -C(O)OR¹¹(예: -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-부틸 및 -S(CH₂)₂NH₂)로부터 독립적으로 선택된다), 벤조트리아졸-1-일옥시, 테트라졸-5-일티오, 또는 치환된 테트라졸-5-일티오(예: 알킬 치환된 테트라졸-5-일티오, 예를 들어, 1-메틸-테트라졸-5-일티오), 알키닐, 알케닐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고(알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR¹⁰또는 CO₂R¹⁰에 의해 임의로 치환된다),

R³및 R⁴는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H, R¹및 R²치환체이거나, 또는 R³및 R⁴는 함께 벤젠 환에 융합된 포화된 또는 불포화 C₅-C₇환(환 III)이고,

R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 H, -CF³, -COR¹⁰, 알킬 또는 아릴이거나(알킬 또는 아릴은 -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_tR¹¹, -NR¹⁰COOR¹¹, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CO₂R¹⁰또는 OPO₃R¹⁰에 의해 임의로 치환된다), 또는 R⁵는 R⁶과 함께 =O 또는 =S를 나타내고/거나 R⁷은 R⁸과 함께 =O 또는 =S를 나타내고,

R¹⁰은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬(예: 벤질)이고,

R¹¹은 알킬 또는 아릴이고,

X는 N, CH 또는 C이고(C는 탄소 원자 11에 대해 (점선으로 나타낸) 임의의 이중 결합을 함유할 수 있다),

탄소 원자 5 및 6 사이의 점선은 임의의 이중 결합을 나타내어, 이중 결합이 존재하는 경우, A 및 B는 독립적으로 -R¹⁰, 할로, -OR¹¹, -OCO₂R¹¹또는 -OC(O)R¹⁰이고, 이중 결합이 탄소 원자 5 및 6 사이에 존재하지 않는 경우, A 및 B는 각각 독립적으로 H₂, -(OR¹¹)₂, (H 및 할로), 디할로, (알킬 및 H), (알킬)₂, (H 및 -OC(O)R¹⁰), (H 및 -OR¹⁰), =O, (아릴 및 H), 또는 =NOR¹⁰또는 -O-(CH₂)_p-O-(여기에서, p는 2, 3 또는 4이다)으로 되고,

W는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:

(1) 시아노(즉, CN);

(2) -C(O)R¹²[여기에서, R¹²는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:

(a) 헤테로아릴 그룹, 예를 들어, 피리딜(예: 3-피리딜), 인돌릴(예: 2-인돌릴), 피롤릴(예: 2-피롤릴) 및 N-치환된 피롤릴(예: N-알킬피롤릴, 예를 들어, N-알킬피롤릴-2-일, 예를 들어, N-메틸피롤-2-일);

(b) H;

(c) 알킬(예: -CH₃); 또는

(d) 다음 화학식의 치환체:

,,,,,또는

(상기 식에서,

R²⁸은 -OC(O)R²⁹, -OH, -OC(O)NHC(O)CCl₃또는 -OC(O)NH₂로부터 선택되고,

R²⁹는 알킬(예: -CH₃)이다)

(3) 다음 화학식으로 나타내는 이미데이트:

[상기 식에서,

R¹³은 (a) H, (b) CN, (c) -SO₂-알킬(예: -SO₂CH₃), (d) -C(O)-아릴(예: -C(O)C₆H₅, 즉 -C(O)페닐), (e) -SO₂NR¹⁰R¹⁵(예: -SO₂NH₂), (f) -C(O)NR¹⁰R¹⁵(예: -C(O)NH₂), (g) -OR¹⁰(예: OH 및 -OCH₃) 및 (h) -C(O)NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹⁵(예: -C(O)NHC(O)NH₂)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R¹⁴는 아릴이고,

R¹⁰및 R¹⁵는 H, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]

(4) 다음 화학식의 이미드아미도(아미디노) 그룹:

[상기 식에서,

R¹³은 (a) H, (b) CN, (c) -SO₂-알킬(예: -SO₂CH₃), (d) -C(O)-아릴(예: -C(O)C₆H₅, 즉 -C(O)페닐), (e) -SO₂NR¹⁰R¹⁵(예: -SO₂NH₂), (f) -C(O)NR¹⁰R¹⁵(예: -C(O)NH₂), (g) -OR¹⁰(예: OH 및 -OCH₃) 및 (h) -C(O)NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹⁵(예: -C(O)NHC(O)NH₂)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R¹⁶은 알킬, 아르알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R¹⁰및 R¹⁵는 상기 정의된 바와 같고,

R¹⁰및 R¹⁶은 상기 정의된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]

(5) 다음 화학식의 1-아미노-2-니트로에틸렌 유도체:

(상기 식에서,

R¹⁰은 상기 정의된 바와 같다)

(6) 다음 화학식의 치환체:

,

1997년 6월 17일자로 출원된 미국 특허원 제08/877049호에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

A는 N 또는 N-옥사이드이고,

X는 X가 N 또는 CH인 경우, 실선으로 나타낸 바와 같이 탄소 원자 11에 대한 단일 결합이 존재하고, X가 C인 경우, 실선 및 점선으로 나타낸 바와 같이 탄소 원자 11에 대한 이중 결합이 존재하도록 N, CH 또는 C이고,

X¹및 X²는 브로모 또는 클로로로부터 독립적으로 선택되고,

X³및 X⁴는 수소, 브로모 또는 클로로로부터 독립적으로 선택되고,

단, X³및 X⁴중의 하나 이상은 수소이고,

Y¹및 Y²는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되고,

Z는 =O 또는 =S이고,

R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, -CF³, -COR¹⁰, 알킬 또는 아릴이고, 또한 R⁵는 R⁶과 함께 =O 또는 =S를 나타내고/거나 R⁷은 R⁸과 함께 =O 또는 =S를 나타낼 수 있고,

R¹⁰, R¹⁹및 R²⁰은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬이고, 단 R¹⁹및 R²⁰은 둘다 수소가 아니며,

v는 0, 1, 2 또는 3이고,

w는 0 또는 1이다.

1997년 6월 17일자로 출원된 미국 특허원 제08/877366호에는 화합물 I 또는 이의 N-옥사이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

I

상기 식에서,

R 및 R²는 할로로부터 독립적으로 선택되고,

R¹및 R³은 H 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R¹및 R³중의 하나 이상은 H이고,

W는 N, CH 또는 이중 결합이 C-11 위치에 존재하는 경우, C이고,

R⁴는또는 R⁵이고,

R⁵는,,,,,,,또는이고,

R⁶및 R⁷은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,

X는 =O 또는 =S이고,

Z¹및 Z²는 독립적으로 =O 또는 =S이고,

n 및 n₃은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,

n₁및 n₂는 독립적으로 0 또는 1이다.

1997년 6월 17일자로 출원된 미국 특허원 제08/877399호에는 화합물 I 또는 이의 N-옥사이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

I

상기 식에서,

R 및 R²는 할로로부터 독립적으로 선택되고,

R¹및 R³은 H 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R¹및 R³중의 하나 이상은 H이고,

W는 N, CH 또는 이중 결합이 C-11 위치에 존재하는 경우, C이고,

R⁴는 -(CH₂)n-R⁵,이고,

R⁵는,또는이고,

R⁶은 R⁵또는이고,

Z¹및 Z²는 =O 또는 =S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,

n은 1 내지 6이고,

n₁은 0 또는 1이다.

1997년 6월 17일자로 출원된 미국 특허원 제08/877336호에는 화합물 I 또는 이의 N-옥사이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

I

상기 식에서,

Q 및 T는 할로로부터 독립적으로 선택되고,

W 및 V는 H 및 할로로부터 독립적으로 선택되고, 단 W 및 V 중의 하나 이상은 H이고,

R¹은 H 또는 알킬이고,

X는 N, CH 또는 이중 결합이 C-11 위치에 존재하는 경우, C이고,

R은 -OR³, -NR³R⁴또는 -SR³이고,

R³및 R⁴는 H, 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

1997년 6월 17일자로 출원된 미국 특허원 제08/877269호에는 화합물 I 또는 이의 N-옥사이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

I

상기 식에서,

W는 H 또는 할로이고,

X는 H, 할로, CH₃, 이소프로필, t-부틸, 사이클로프로필,또는이고,

Y 및 Z는 할로, CH₃, OCH₃, CF₃, OCF₃및 CH₂OH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,

R은 R'-(CH₂)nC(O)-, R'-(CH₂)nSO₂- 또는 R'-OC(O)-(여기에서, n은 0 내지 2이다)이고,

R'는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이다.

1997년 6월 17일자로 출원된 미국 특허원 제08/877050호에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

A는 N 또는 N-옥사이드이고,

X는 X가 N 또는 CH인 경우, 실선으로 나타낸 바와 같이 탄소 원자 11에 대한 단일 결합이 존재하고, X가 C인 경우, 실선 및 점선으로 나타낸 바와 같이 탄소 원자 11에 대한 이중 결합이 존재하도록 N, CH 또는 C이고,

X¹및 X²는 브로모, 요도 또는 클로로로부터 독립적으로 선택되고,

X³및 X⁴는 브로모, 요도, 클로로, 플루오로 또는 수소로부터 독립적으로 선택되고, 단 X³및 X⁴중의 하나만 수소이고,

R은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬 또는 -NR¹⁰R¹¹(여기에서, R¹⁰및 R¹¹은 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬일 수 있다)일 수 있다.

1997년 6월 17일자로 출원된 미국 특허원 제08/877052호에는 화학식 1.0의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

A는 N 또는 N-옥사이드이고,

X는 X가 N 또는 CH인 경우, 실선으로 나타낸 바와 같이 탄소 원자 11에 대한 단일 결합이 존재하고, X가 C인 경우, 실선 및 점선으로 나타낸 바와 같이 탄소 원자 11에 대한 이중 결합이 존재하도록 N, CH 또는 C이고,

R¹은 수소, 브로모, 클로로, 트리플루오로메틸, 아실, 알킬, 사이클로알킬, 아미노, 아실아미노 또는 알콕시이고,

R²는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 알킬, 알콕시, -OCF₃, 하이드록시, 아미노 또는 아실아미노이고,

R³은 수소, 브로모, 클로로, 알콕시, -OCF₃또는 하이드록시이고,

R⁴는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 알킬 또는 알콕시이고,

단, R²또는 R³또는 R⁴중의 하나 이상은 알킬 또는 알콕시이고, R¹, R², R³또는 R⁴중의 둘 이상은 수소 이외에 다른 치환체이고,

R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬 또는 -CONHR⁵⁰(여기에서, R⁵⁰은 다음 R로 나타낸 등가물일 수 있다)이고,

Y는또는 -SO₂-R(여기에서, Z는 =O 또는 =S이다)이고,

R은 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이다.

1997년 6월 17일자로 출원된 미국 특허원 제08/877051호에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

A는 N 또는 N-옥사이드이고,

X는 X가 N 또는 CH인 경우, 실선으로 나타낸 바와 같이 탄소 원자 11에 대한 단일 결합이 존재하고, X가 C인 경우, 실선 및 점선으로 나타낸 바와 같이 탄소 원자 11에 대한 이중 결합이 존재하도록 N, CH 또는 C이고,

X¹및 X²는 브로모, 요도 또는 클로로로부터 독립적으로 선택되고,

X³및 X⁴는 브로모, 요도, 클로로 또는 수소로부터 독립적으로 선택되고, 단, X³및 X⁴중의 하나만 수소이고,

v는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,

Z는 -NR¹⁹R²⁰또는 -N=CR¹⁹R²⁰이고,

R¹⁹및 R²⁰은 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, CONR¹⁰R¹², -COOR¹⁰, -COR¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹²로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R¹⁹및 R²⁰은 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환을 형성할 수 있고,

R¹⁰및 R¹²는 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택된다.

1997년 6월 17일자로 출원된 미국 특허원 제08/877498호에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

a는 N 또는 NO^-이고,

R¹및 R³은 동일하거나 상이한 할로 원자이고,

R²및 R⁴는 H 및 할로로부터 선택되고, 단 R²및 R⁴중의 하나 이상은 H이고,

점선(- - -)은 임의 결합을 나타내고,

X는 임의 결합이 존재하는 경우, N, C이거나 임의 결합이 부재하는 경우, CH이고,

T는 다음으로부터 선택된 치환체이다:

(1)

[상기 식에서,

A는 -(CH₂)b-이고,

B는 -(CH₂)d-이고,

b 및 d는 b 및 d의 합이 3 또는 4가 되도록 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택되고,

Y는 O, S, SO 또는 SO₂로부터 선택된다]

(2)

[상기 식에서,

D는 -(CH₂)e-이고,

B는 -(CH₂)f-이고,

e 및 f는 e 및 f의 합이 2 또는 3이 되도록 0, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택되고,

Z는 O이다]

(3)

[상기 식에서,

F는 -(CH₂)g-이고,

G는 -(CH₂)h-이고,

H는 -(CH₂)i이고,

h는 1, 2 또는 3이고,

g 및 i는 h, g 및 i의 합이 2 또는 3이 되도록 0, 1 또는 2로부터 독립적으로 선택되고,

V 및 W는 O, S, SO 또는 SO₂로부터 독립적으로 선택된다]

(4)

[상기 식에서,

점선(- - -)은 임의 결합을 나타내고,

k는 임의 결합이 존재하는 경우, k는 1이고, 임의 이중 결합이 부재하는 경우, k는 2로 되도록 1 또는 2이고,

R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 동일한 알킬(바람직하게는 메틸)이거나, 또는

R⁵및 R⁷은 동일한 알킬(바람직하게는 메틸)이고, R⁶및 R⁸은 H이다]

(5)

[상기 식에서,

점선(- - -)은 임의 결합 1 및 2를 나타내어 임의 결합 1 및 2가 둘다 존재하거나, 또는 임의 결합 1 및 2가 둘다 부재하도록 하고,

Y는 O, S, SO 또는 SO₂이다]

(6)

[상기 식에서,

Y는 O, S, SO 또는 SO₂이다]

(7)

[상기 식에서,

R⁹는 -CN, -CO₂H 또는 -C(O)N(R¹⁰)₂로부터 선택되고,

각각의 R¹⁰은 동일하거나 상이한 알킬 그룹(바람직하게는 메틸)이다]

(8);

(9)또는

(10)또는; 및

(11)

[상기 식에서,

I는 -(CH₂)m-이고,

m은 2 또는 3이고,

Y는 O, S, SO 또는 SO₂이고,

R¹¹은 알킬(바람직하게는 에틸)이다]

1997년 6월 17일자로 출원된 미국 특허원 제08/877057호에는 다음 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;

;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;; 및.

1997년 6월 17일자로 출원된 미국 특허원 제08/877739호에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

(A) a는 N 또는 NO^-이고,

(B) R¹및 R³은 동일하거나 상이한 할로 원자이고,

(C) R²및 R⁴는 H 및 할로로부터 선택되고, 단 R²및 R⁴중의 하나 이상은 H이고,

(D) 점선(- - -)은 임의 결합을 나타내고,

(E) X는 임의 결합이 존재하는 경우, N, C이거나 임의 결합이 부재하는 경우, CH이고,

(F) m은 0, 1 또는 2이고,

(G) R은

1. 다음으로부터 선택된 사이클로알킬 환:

;;;;;; 또는

2. 다음으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬 환:

;;; 또는을 나타내고,

(H) p는 0, 1 또는 2이고,

(I) n 또는 p가 1인 경우, R⁵는 다음으로부터 선택되고:

(1) =O;

(2) =N-OH;

(3) =N-OR⁷(여기에서, R⁷은 C₁-C₆알킬 그룹이다);

(4) =N-N(H)-C(O)-R⁸(여기에서, R⁸은 -NH₂또는 C₁-C₆알킬이다);

(5) =N-O-(CH₂)_r-C(O)-R¹¹(여기에서, r은 1, 2 또는 3이고, R¹¹은 -OH, -O-알킬 또는 -NH₂로부터 선택된다);

(6) =N-O-(CH₂)s-O-R¹²(여기에서, s는 2, 3 또는 4이고, R¹²는 H, 알킬 또는 트리알킬실릴(예: Si(CH₃)₂-C(CH₃)₃)로부터 선택된다);

(7) -NR¹³R¹⁴[여기에서, R¹³및 R¹⁴는 독립적으로 다음으로부터 선택된다: (a) H; (b) 아실; (c) 알킬; (d) 아르알킬; (d) 사이클로알킬; (e) 헤테로사이클로알킬; (f) 헤테로아르알킬; (g) -S(O)₂R¹⁵(여기에서, R¹⁵는 C₁-C₆알킬 또는 아릴이다); 또는 (h) =O, 할로, -OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬(여기에서, 치환체는 치환성 환 탄소에 결합된다)];

(8) OR¹⁶[여기에서, R¹⁶은 다음으로부터 선택된다: (a) H; (b) C₁-C₆알킬, (c) -C(O)R¹⁷(여기에서, R¹⁷은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬로부터 선택된다); 또는 (d) -C(O)NHR¹⁸(여기에서, R¹⁸은 H, -C(O)R¹⁹로부터 선택되고, R¹⁹는 -C(Cl)₃, 알킬 또는 -(CH₂)₂OH로부터 선택된다)];

(J) n 또는 p가 2인 경우, 각각의 R⁵는 동일하거나 상이하고, 각각의 R⁵는 다음으로부터 선택되고:

(1) -NR¹³R¹⁴[여기에서, R¹³및 R¹⁴는 독립적으로 다음으로부터 선택된다: (a) H; (b) 아실; (c) 알킬; (d) 아르알킬; (d) 사이클로알킬; (e) 헤테로사이클로알킬; (f) 헤테로아르알킬; (g) -S(O)₂R¹⁵(여기에서, R¹⁵는 C₁-C₆알킬 또는 아릴이다); 또는 (h) =O, 할로, -OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬(여기에서, 치환체는 치환성 환 탄소에 결합된다)];

(2) OR¹⁶[여기에서, R¹⁶은 다음으로부터 선택된다: (a) H; (b) C₁-C₆알킬, (c) -C(O)R¹⁷(여기에서, R¹⁷은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬로부터 선택된다); 또는 (d) -C(O)NHR¹⁸(여기에서, R¹⁸은 H, -C(O)R¹⁹로부터 선택되고, R¹⁹는 -C(Cl)₃, 알킬 또는 -(CH₂)₂OH로부터 선택된다)],

(K) 단, R¹은 환 9.0, 10.0, 11.0 및 12.0에서의 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 결합되지 않고,

(L) Y는 O 또는 S로부터 선택되며, 단 각각의 Y는 동일하고,

(M) Z는 사이클로알킬 환 2.0, 3.0 또는 4.0의 나머지를 나타내어 스피로 환 T가 사이클로알킬 환에서 탄소 원자 중의 하나에 결합되도록 하고,

(N) W는 사이클로알킬 환 5.0의 나머지를 나타내어 스피로 환 T가 사이클로알킬 환에서 탄소 원자 중의 하나에 결합되도록 하고,

(O) Q는 헤테로사이클로알킬 환 9.0, 10.0 또는 11.0의 나머지를 나타내어 스피로 환 T가 헤테로사이클로알킬 환에서 탄소 원자 중의 하나에 결합되도록 하고, 단 스피로 환 T는 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 결합되지 않고,

(P) R⁶은 알콕시, 알킬 또는 -OH로부터 선택된다.

1997년 6월 17일자로 출원된 미국 특허원 제08/877677호에는 화합물 I 또는 이의 N-옥사이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

I

상기 식에서,

R 및 R²는 할로로부터 독립적으로 선택되고,

R¹및 R³은 H 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R¹및 R³중의 하나 이상은 H이고,

X는 N, CH 또는 이중 결합이 C-11 위치에서 존재하는 경우, C이고,

R⁴는 =O, -NHOH, -N=NHR⁶, -N=NHSO₂R⁶, -N=NHCOR⁶, -N=NHCONH₂, -N=NHCOCONH₂, (H, OH), (H, -OR⁶), (H, -OCOR⁶), (H, OSO₂R⁶) 또는 -E-(CH₂)n₁-G-(여기에서,n₁은 1 내지 5이고, E 및 G는 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 동일한 탄소에 결합되어 환 구조를 형성한다)이고,

R⁵는 H, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 아르알킬, 치환된 헤테로아르알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬알킬이고(여기에서, 치환체는 하이드록시, 저급 알킬, 할로, -NR⁷R⁸, -COOH, -CONH₂, -COR⁹및 -SOR⁹로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다),

R⁶은 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 아르알킬, 치환된 헤테로아르알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬알킬이고(여기에서, 치환체는 R⁵에 대해 상기 정의한 바와 같다),

R⁷, R⁸및 R⁹는 H, 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,

n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.

1997년 6월 17일자로 출원된 미국 특허원 제08/877741호에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

a는 N 또는 NO-이고,

R^a, R^b, R^c및 R^d는 동일하거나 상이하고, H, 할로, 알킬 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 단 R^a, R^b, R^c및 R^d중의 하나 이상, 둘 이하는 H이고,

점선(- - -)은 임의의 이중 결합이고,

R은 H, -S(O)₂R¹, -S(O)₂NR¹R², -C(O)R¹및 -C(O)NR¹R²로 이루어진 그룹으로부터 선택되고[여기에서, R¹및 R²는 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, C₃-C₇사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 치환된 그룹은 다음으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는다: 알킬, 알콕시, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, -NO₂, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시알킬, C₃-C₇사이클로알킬, 아릴, -CN, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, =O, -OH, 아미노, 치환된 아미노, 니트로 및 할로],

R^e및 R^f는 H, 알킬, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, C₃-C₇사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알킬옥시알킬, 치환된 알킬옥시알킬옥시알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나(여기에서, 치환된 그룹은 다음으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는다: 알킬, 알콕시, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, -NO₂, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시알킬, C₃-C₇사이클로알킬, 아릴, -CN, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, =O, -OH, 아미노, 치환된 아미노, 니트로 및 할로), 또는

R^e는 H, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R^f는 -(CH₂)n-R¹⁵[여기에서, n은 0 내지 8의 정수이고, R¹⁵는 알킬, 알콕시, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, -NO₂, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시알킬, C₃-C₇사이클로알킬, 아릴, -CN, 헤테로사이클로알킬, =O, -OH, 아미노, 치환된 아미노, 니트로 및 할로에 의해 임의로 치환된, -C(O)NH₂, -SO₂NH₂, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R¹⁵는(여기에서, B는 OH 또는 NH₂이고, A는 NH, O, NOH 또는 NCN이다)이거나, 또는 R¹⁵는 NR¹⁶R¹⁷(여기에서, R¹⁶은 H 또는 알킬이고, R¹⁷은 H, 알킬, SO₂CH₃또는 C(O)NH₂이다)이다]이거나, 또는

R^e및 R^f는 이들이 결합된 질소와 함께 OH, NH₂, NHR¹⁶, NHR¹⁷, NR¹⁶R¹⁷또는 (CH₂)_nR¹⁸R¹⁹에 의해 임의로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고[여기에서, R¹⁶및 R¹⁷은 상기 정의한 바와 같고, R¹⁸은 H 또는 C₁-C₆이고, R¹⁹는 H, C₁-C₆알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 아실(예: 아세틸, 벤조일 등), 카복스아미도, 알킬옥시카보닐(예: 메톡시카보닐), 아릴알킬옥시카보닐(예: 벤질옥시카보닐), 아미노산(예: 글리신, 알라닌, 세린 등)으로부터 유도된 아미도 유도체, 이미데이트(예: 페녹시이미데이트), 시아나이드, 이미드아미도(예: C(=NH)NH₂, (C=NSO₂NH₂)NH₂등), 설폰아미도(예: SO₂NH₂, SO₂N(CH₃)₂), 설포닐(예: SO₂CH₃, SO₂C₆H₅, SO₂CH₂C₆H₅등), 포스피네이트(예: P(=O)(CH₃)₂), 헤테로사이클릴 및 이미드아미도(예: (C=NC₆H₅)C₆H₅, (C=NH)C₆H₅등)로부터 선택되고, n은 상기 정의한 바와 같다],

R^h는 H 또는 =O이고,

단, R^h가 H이고, R^b및 R^d가 둘다 H,

인 경우, R^e는 H이고, R^f는,,,, 또는이다.

1997년 6월 17일자로 출원된 미국 특허원 제08/877743호에는 화합물 1.0 및 2.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

(2.0)

상기 식에서,

A는 알킬, 할로 또는 H이고,

B는 메틸, 할로 또는 H이고,

점선은 임의 결합을 나타내고,

R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 독립적으로 H, -CF³, -COR¹⁰, 알킬 또는 아릴이거나(알킬 또는 아릴은 -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_tR¹¹, -NR¹⁰COOR¹¹, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CO₂R¹⁰또는 OPO₃R¹⁰에 의해 임의로 치환된다), 또는 R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸중의 하나는 다음에 정의된 바와 같은 R⁴⁰과 결합되어, 저급 알킬, 저급 알콕시, -CF₃또는 아릴에 의해 치환될 수 있는 -(CH₂)_r-(여기에서, r은 1 내지 4이다)을 나타낼 수 있거나, 또는 R⁵는 R⁶과 함께 =O 또는 =S이고/거나 R⁷은 R⁸과 함께 =O 또는 =S이고,

R¹⁰은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬(예: 벤질)이고,

R¹¹은 알킬 또는 아릴이고,

R⁴⁰은 H, 아릴, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 -D이고,

-D는,,,또는이고,

[상기 식에서,

R³및 R⁴는 H, 할로, -CF₃, -OR¹⁰(예: -OCH₃), -COR¹⁰, -SR¹⁰(예: -SCH₃및 -SCH₂C₆H₅), -S(O)_tR¹¹(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다, 예를 들어, -SOCH₃및 -SO₂CH₃), -SCN, -N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰R¹¹, -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CN, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH₂CH₂OH, -NR¹⁰COOR¹¹, ^,-SR¹¹C(O)OR¹¹(예: -SCH₂CO₂CH₃), -SR¹¹N(R⁷⁵)₂(여기에서, 각각의 R⁷⁵는 H 및 -C(O)OR¹¹(예: -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-부틸 및 -S(CH₂)₂NH₂)로부터 독립적으로 선택된다), 벤조트리아졸-1-일옥시, 테트라졸-5-일티오, 또는 치환된 테트라졸-5-일티오(예: 알킬 치환된 테트라졸-5-일티오, 예를 들어, 1-메틸-테트라졸-5-일티오), 알키닐, 알케닐 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되고(알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR¹⁰또는 CO₂R¹⁰에 의해 임의로 치환된다),

W는 O, S 또는 NR¹⁰(여기에서, R¹⁰은 상기 정의한 바와 같다)이다]

R⁴⁰사이클로알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 할로, -CON(R¹⁰)₂, 아릴, -CO₂R¹⁰, -OR¹², -SR¹², -N(R¹⁰)₂, -N(R¹⁰)CO₂R¹¹, -COR¹², -NO₂또는 D[여기에서, D, R¹⁰및 R¹¹은 상기 정의한 바와 같고, R¹²는 R¹⁰, -(CH₂)_mOR¹⁰또는 -(CH₂)_qCO₂R¹⁰(여기에서, R¹⁰은 상기 정의한 바와 같고, m은 1 내지 4이고, q는 0 내지 4이다)이다]로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 알케닐 및 알키닐 R⁴⁰그룹은 -OH, -SH를 함유하지 않거나, 또는

탄소상의 -N(R¹⁰)₂는 각각 이중 또는 삼중 결합을 함유하거나, 또는

R⁴⁰은 -SO₂NH₂, -NHSO₂CH₃, -SO₂NHCH₃, -SO₂CH₃, -SOCH₃, -SCH₃및 -NHSO₂CF₃으로부터 선택된 그룹(그룹은 바람직하게는 페닐 환의 파라(p) 위치에 배치된다)에 의해 치환된 페닐이고,

R은 -C(O)R¹, -C(O)-OR₁, -C(O)NR¹R², -S(O)₂R¹또는 -S(O)₂NR¹R²이고[여기에서, R¹및 R²는 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, C₃-C₆사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 C₃-C₆사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 치환된 그룹은 다음으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는다: C₁-C₆알킬, 알콕시, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, -NO₂, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시알킬, C₃-C₆사이클로알킬, 아릴, -CN, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, =O, -OH, 아미노, 치환된 아미노, 니트로 및 할로], 단 R¹은 -C(O)-OR¹또는 -S(O)₂R¹에 대해 H가 아니다.

1997년 6월 17일자로 출원된 미국 특허원 제08/877457호에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

a는 N 또는 NO^-이고,

R¹및 R³은 동일하거나 상이하며, 각각 할로이고,

R²및 R⁴는 동일하거나 상이하고, 각각 H 및 할로로부터 선택되고, 단 R²및 R⁴중의 하나 이상은 H이고,

T는 SO₂R 또는 다음으로부터 선택된 치환체이다:

[상기 식에서,

Z는 O 또는 S이고,

n은 0 또는 1 내지 6의 정수이고,

R은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 N(R⁵)₂이고,

R⁵는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이다]

1997년 6월 17일자로 출원된 미국 특허원 제08/877673호에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

a는 N 또는 NO^-이고,

R¹및 R³은 동일하거나 상이하며, 각각 할로이고,

R²및 R⁴는 H 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되고, 단 R²및 R⁴중의 하나 이상은 H이고,

각각의 점선(- - -)은 임의 결합을 나타내고,

X는 X에 대한 임의 결합이 존재하는 경우, N, C이거나 X에 대한 임의 결합이 부재하는 경우, CH이고,

T는 다음으로부터 선택된 치환체이다:

또는

[상기 식에서,

Z는 O 또는 S이고,

R은 -C(O)N(R¹⁰)₂, -CH₂C(O)N(R¹⁰)₂, -SO₂R¹⁰, -SO₂N(R¹⁰)₂, -C(O)R¹¹, -C(O)-O-R¹¹, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,

R⁵는 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, OR¹², NR¹²H, SR¹², SOR¹²(여기에서, R¹²는 H가 아니다) 또는 SO₂R¹²(여기에서, R¹²는 H가 아니다)이고,

각각의 R¹⁰은 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬(예: 벤질)이고,

R¹¹은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고,

R¹²는 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.

1997년 6월 17일자로 출원된 미국 특허원 제08/876507호에는 화합물 1.0 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:

(1.0)

상기 식에서,

a는 N 또는 NO^-이고,

R¹및 R³은 동일하거나 상이한 할로 원자이고,

R²및 R⁴는 H 및 할로로부터 선택되고, 단 R²및 R⁴중의 하나 이상은 H이고,

점선(- - -)은 임의 결합을 나타내고,

X는 임의 결합이 존재하는 경우, N, C이거나 임의 결합이 부재하는 경우, CH이고,

T는 다음으로부터 선택된 치환체이다:

[상기 식에서,

R₅는 H, C₁-C₆알킬 또는 결합을 나타내고,

b 및 c는 각각 0 내지 3이며,

Y는 다음을 나타내고:

,,,,또는(여기에서, R₆은 C₁-C₆알킬 또는 H이다)

Z는 OR₇, R₇또는 NR₈R₉이고,

R₇은 H, C₁-C₆알킬, 또는 OR₅, COR₅, 페닐 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 C₁-C₆알킬이고,

R₈및 R₉는 독립적으로 H, OH, C₁-C₆알킬, 또는 OR₅, COR₅, 페닐, 헤테로아릴에 의해 치환된 C₁-C₆알킬이거나 R₈및 R₉는 NR₈R₉에서의 질소 원자와 함께 탄소 및 N, O, S, SO 및 SO₂로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환 시스템을 형성하고, 헤테로사이클릭 치환체는 C₁-C₈알카노일, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆펜트할로알킬이다]

미국 특허원 제08/876507호에는 또한, 화합물 1.3a가 기술되어 있다:

(1.3a)

상기 식에서,

T는 다음으로부터 선택된 치환체이다:

[상기 식에서,

R₅는 H, C₁-C₆알킬 또는 결합을 나타내고,

b 및 c는 각각 0 내지 3이며,

Y는 다음을 나타내고:

,,,,또는

(여기에서, R₆은 C₁-C₆알킬 또는 H이다)

Z는 OR₇, R₇또는 NR₈R₉이고,

R₇은 H, C₁-C₆알킬, 또는 OR₅, COR₅, 페닐 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 C₁-C₆알킬이고,

R₈및 R₉는 독립적으로 H, OH, C₁-C₆알킬, 또는 OR₅, COR₅, 페닐, 헤테로아릴에 의해 치환된 C₁-C₆알킬이거나 R₈및 R₉는 NR₈R₉에서의 질소 원자와 함께 탄소 및 N, O, S, SO 및 SO₂로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환 시스템을 형성하고, 헤테로사이클릭 치환체는 C₁-C₈알카노일, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆퍼할로알킬이다].

바람직한 FPT 억제제에는 상기 문헌(본원에서 참고로 이미 인용된)의 펩타이드 및 펩타이도-의태 화합물 및 융합환 트리사이클릭 화합물이 포함된다. 융합환 화합물이 더욱 바람직하고, WO 97/23478의 화합물이 가장 바람직하다.

본 발명에서 FPT 억제제로서 사용된 화합물의 FPT 억제율 및 항종양 활성은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어, 시험관내 효소 분석, 세포 기본 분석, 세포 매트 분석 및 1995년 4월 20일자로 공개된 WO 95/10516의 생체내 항종양 연구 및 1997년 7월 3일자로 공개된 WO 97/23478의 연질 아가 분석에 의해 측정할 수 있다.

다음 실시예 A 내지 G는 파클리탁셀과 다음 FPT 억제 화합물(다음 표에서 "화합물 X"로 언급)을 병용한 시험관내 효과를 조사한 것이다:

미리 언급한 바와 같이, 도 1 내지 15는 명백한 상승작용이 관찰되는 세가지 예를 도시한다. 이러한 세가지 예는 다음에 기술되는 실시예 A 내지 C이다. 유사한 결과가 DLD-1 결장, HTB177 폐, PA-1 난소, LNCaP 전립선, AsPC-1 췌장 및 PANC 췌장 모델에서 관찰된다(다음 표에 요약되고, 데이터는 나타나지 않는다). 명백한 길항작용이 하나의 세포주 MDA-MB-231에서 관찰된다(도 16 내지 20, 실시예 D). 결합된 결과가 MDA-MB-468에서 보인다(도 21 내지 35, 실시예 E 내지 G).

화합물 X 및 파클리탁셀 사이의 시험관내 약물 상호작용의 분석

세포주	종양 유형	P53 단백질	Ras 돌연변이	이소볼 분석
DLD-1	사람 결장직장	돌연변이	K-ras	상승작용(p=0.0592)
NCI-H460	사람 폐	야생형	K-ras	상승작용(p-0.0309)
MDA-MB-468	사람 유방	돌연변이	야생형	길항작용(p=0.0001)
MDA-MB-468	사람 유방	돌연변이	야생형	상승작용(p=0.0237)
MDA-MB-468	사람 유방	돌연변이	야생형	상승작용(p=0.0094)
MDA-MB-231	사람 유방	돌연변이	돌연변이	길항작용(p=0.0093)
MidT#2-1	마우스 유방	?	?	상승작용(p=0.011)
PA-1	사람 난소	야생형	Kras	상승작용(p=0.0122)
DU-145	사람 전립선	돌연변이	야생형	상승작용(p=0.0238)
LNCaP	사람 전립선	야생형	야생형	상승작용(p=0.0021)
AsPC-1	사람 췌장	특징없음	K-ras	상승작용(p=0.0328)
MiaPaCa2	사람 췌장	돌연변이	K-ras	상승작용(p=0.0002)
PANC-1	사람 췌장	돌연변이	K-ras	상승작용(p=0.0011)

다음 실시예를 위한 화합물 X의 조성물을 제조하기 위해서, 화합물을 100% DMSO에 용해시킨다. 세포내에서 DMSO의 최종 농도는 세포 배양 배지중에 ≤0.02% DMSO이다. 파클리탁셀의 경우, 파클리탁셀 원액을 100% 에탄올에 용해시킨다. 에탄올의 최종 농도는 세포 배양 배지중에 ≤0.001%이다.

실시예 A

화합물 X는 파클리탁셀과 상승작용하여 MiaPaCa2 췌장 종양 세포의 증식을 억제한다

방법: MiaPaCa2 췌장 종양 세포를 배양 웰로 분취하여 3시간동안 부착시킨다. 세포를 파클리탁셀을 사용하여 4시간동안 배양하고, 세척한 다음에, 화합물 X를 가하고 7일동안 계속 배양한다. 세포 증식은 모스만의 MTT 분석을 사용하여 정량화한다[참조: Mosmann, T. (1983) J. Immunol. Meth., 65: 55-63]. 데이터는 오코넬 및 볼핑거의 얇은 플레이트 박판 방법론을 사용하여 분석한다[참조: O'Connell, M.A., and Wolfinger, R.D., J. Computational and Graphical Statistics 6: 224-241, 1997].

결과: 화합물 X 및 파클리탁셀은 상승작용 효과를 갖는다(p=0.0002). 도 1은 이러한 약물의 상호작용에 대한 이소볼 분석을 도시하는 한편, 도 2는 도 1이 유도되는 세포 증식의 3차원 모델을 도시한다. 도 3, 4 및 5는 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시한다.

실시예 B

화합물 X는 파클리탁셀과 상승작용하여 p53^mutDU-145 전립선 종양 세포의 증식을 억제한다

방법: p53^mutDU-145 전립선 종양 세포를 배양 웰로 분취하여 3시간동안 부착시킨다. 세포를 파클리탁셀로 4시간동안 항온처리하고, 세척한 다음에, 화합물 X를 가하고 7일동안 계속 배양한다. 세포 증식은 모스만의 MTT 분석을 사용하여 정량화한다. 데이터는 오코넬 및 볼핑거의 얇은 플레이트 박판 방법론(1997)을 사용하여 분석한다.

결과: 화합물 X 및 파클리탁셀은 상승작용 효과를 갖는다(p=0.0238). 도 6은 이러한 약물의 상호작용에 대한 이소볼 분석을 도시하는 한편, 도 7은 도 6이 유도되는 세포 증식의 3차원 모델을 도시한다. 도 8, 9 및 10은 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시한다.

실시예 C

화합물 X는 파클리탁셀과 상승작용하여 MidT#2-1 형질전환 마우스 유방 종양 세포의 증식을 억제한다

방법: MidT#2-1 마우스 종양 세포를 배양 웰로 분취하여 3시간동안 부착시킨다. 세포를 파클리탁셀로 4시간동안 항온처리하고, 세척한 다음에, 화합물 X를 가하고 7일동안 계속 배양한다. 세포 증식은 모스만의 MTT 분석을 사용하여 정량화한다. 데이터는 오코넬 및 볼핑거의 얇은 플레이트 박판 방법론(1997)을 사용하여 분석한다.

결과: 화합물 X 및 파클리탁셀은 상승작용 효과를 갖는다(p=0.0110). 도 11은 이러한 약물의 상호작용에 대한 이소볼 분석을 도시하는 한편, 도 12는 도 11이 유도되는 세포 증식의 3차원 모델을 도시한다. 도 13, 14 및 15는 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시한다.

실시예 D

화합물 X와 파클리탁셀은 p53^mutMDA-MB-231 유방암 세포에서 길항성 상호작용을 갖는다

방법: p53^mutMDA-MB-231 종양 세포를 배양 웰로 분취하여 3시간동안 부착시킨다. 세포를 파클리탁셀로 4시간동안 항온처리하고, 세척한 다음에, 화합물 X를 가하고 7일동안 계속 배양한다. 세포 증식은 모스만의 MTT 분석을 사용하여 정량화한다. 데이터는 오코넬 및 볼핑거의 얇은 플레이트 박판 방법론(1997)을 사용하여 분석한다.

결과: 화합물 X 및 파클리탁셀은 길항성 상호작용을 갖는다(p=0.0093). 도 16은 이러한 약물의 상호작용에 대한 이소볼 분석을 도시하는 한편, 도 17은 도 16이 유도되는 세포 증식의 3차원 모델을 도시한다. 도 18, 19 및 20은 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시한다.

실시예 E, F 및 G: p53^mutMDA-MB-468 유방암 세포에서 화합물 X 및 파클리탁셀의 연구

다음 세가지 실시예(E 내지 G)에서, 화합물 X 및 파클리탁셀의 효과를 p53^mutMDA-MB-468 유방암 세포에서 연구한다. 두가지 실시예(실시예 F 및 G)에서, 화합물 X 및 파클리탁셀은 상승적 상호작용을 갖지만, 실시예 E에서 상호작용은 길항성인 것으로 밝혀졌다. 실시예 F 및 G에서 세포는 실시예 E에서의 세포보다 우수한 증식 속도를 갖는 것으로 나타나고, 이는 결과에 영향을 줄 수 있지만, 이소볼 곡선은 p53^mutMDA-MB-468 유방암 세포를 사용하는 이러한 세가지 연구 모두에서 비정형적인 것이다.

유방암 세포주 MDA-MB-468 및 MCF-7에서 특정한 펩타이도-의태 FTI 화합물과 다수의 상이한 화학요법제(예: 탁솔(파클리탁셀), 독소루비신, 시스플라틴 및 빈블라스틴)의 배합을 기본으로 하는 데이터는 문헌에 나타나 있다[참조: Moasser, MM, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 1369-1374]. FTI 화합물과 탁솔을 배합하는 추가 실험의 결과가 Moasser의 간행물에(데이터는 나타나지 않음) T74D, MDA-MB-231 및 MCF-7 유방암 세포 및 DU-145 전립선암 세포에 대해 보고되어 있다. 추가의 결과는 상기 간행물에서(데이터는 나타나지 않음) 유방암 세포에서 플루오로우라실에 대해 보고되어 있다.

실시예 E

화합물 X와 파클리탁셀은 p53^mutMDA-MB-468 유방암 세포에서 길항성 상호작용을 갖는다(연구 #1)

방법: p53^mutMDA-MB-468 종양 세포를 배양 웰로 분취하여 3시간동안 부착시킨다. 세포를 파클리탁셀로 4시간동안 항온처리하고, 세척한 다음에, 화합물 X를 가하고 7일동안 계속 배양한다. 세포 증식은 모스만의 MTT 분석을 사용하여 정량화한다. 데이터는 오코넬 및 볼핑거의 얇은 플레이트 박판 방법론(1997)을 사용하여 분석한다.

결과: 화합물 X 및 파클리탁셀은 길항성 상호작용을 갖는다(p=0.0001). 도 21은 이러한 약물의 상호작용에 대한 이소볼 분석을 도시하는 한편, 도 22는 도 21이 유도되는 세포 증식의 3차원 모델을 도시한다. 도 23, 24 및 25는 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시한다.

실시예 F

화합물 X와 파클리탁셀은 p53^mutMDA-MB-468 유방암 세포에서 상승효과적인 상호작용을 갖는다(Study #2)

방법: p53^mutMDA-MB-468 종양 세포를 배양 웰로 분취하여 3시간동안 부착시킨다. 세포를 파클리탁셀로 4시간동안 항온처리하고, 세척한 다음에, 화합물 X를 가하고 7일동안 계속 배양한다. 세포 증식은 모스만의 MTT 분석을 사용하여 정량화한다. 데이터는 오코넬 및 볼핑거의 얇은 플레이트 박판 방법론(1997)을 사용하여 분석한다.

결과: 화합물 X 및 파클리탁셀은 상승효과적인 상호작용을 갖는다(p=0.0237). 도 26은 이러한 약물의 상호작용에 대한 이소볼 분석을 도시하는 한편, 도 27은 도 26이 유도되는 모든 증식의 3차원 모델을 도시한다. 도 28, 29 및 30은 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시한다. 이소볼 곡선은 양 연구에서 비정형적이지만 본 연구에서 세포는 앞의 연구(실시예 E)에서의 세포보다 우수한 증식 속도를 갖고, 이는 결과에 영향을 줄 수도 있다.

실시예 G

화합물 X와 파클리탁셀은 p53^mutMDA-MB-468 유방암 세포에서 상승효과적인 상호작용을 갖는다(연구 #3)

방법: p53^mutMDA-MB-468 종양 세포를 배양 웰로 분취하여 3시간동안 부착시킨다. 세포를 파클리탁셀로 4시간동안 항온처리하고, 세척한 다음에, 화합물 X를 가하고 7일동안 계속 배양한다. 세포 증식은 모스만의 MTT 분석을 사용하여 정량화한다. 데이터는 오코넬 및 볼핑거의 얇은 플레이트 박판 방법론(1997)을 사용하여 분석한다.

결과: 화합물 X 및 파클리탁셀은 상승효과적인 상호작용을 갖는다(p=0.0094). 도 31은 이러한 약물의 상호작용에 대한 이소볼 분석을 도시하는 한편, 도 32는 도 31이 유도되는 모든 증식의 3차원 모델을 도시한다. 도 33, 34 및 35는 통계학적 분석 전의 용량 반응 곡선을 도시한다. 이소볼 곡선은 p53^mutMDA-MB-468 유방암 세포를 사용하는 이러한 모든 연구에서 비정형적이다. 실시예 F의 경우에서와 같이, 실시예 G에서의 세포는 실시예 E에서의 세포보다 우수한 증식 속도를 갖고, 이는 결과에 영향을 줄 수 있는 것으로 보인다.

실시예 H

생체내 병용 치료-1일 2회

하기 FPT 억제 화합물(다음 표에서 "화합물 X"로 언급)과 파클리탁셀을 HTB 177 이종이식편(NCI-H460, 사람 폐의 큰 세포 암종)에 대해 하루 2회 투여하는 생체내 병용 치료의 효과를 측정한다.

5 내지 6주령 흉선제거된 nu/nu 암컷 마우스를 사용한다. 0일에, HTB 177 세포 3x10⁶개를 마우스 120마리의 옆구리로 주사한다. 그룹의 개관은 다음에 기재한다:

그룹 1 비처리 마우스 10마리

그룹 2 비히클 대조구 I 경구 투여, 마우스 10마리

그룹 3 화합물 X, 80mpk/투여 경구 투여, 마우스 10마리

그룹 4 화합물 X, 20mpk/투여 경구 투여, 마우스 10마리

그룹 5 파클리탁셀 20mpk/투여 복강내 투여, 마우스 10마리

그룹 6 파클리탁셀 5mpk/투여 복강내 투여, 마우스 10마리

그룹 7 화합물 X 80mpk ＆ 파클리탁셀 20mpk 마우스 10마리

그룹 8 화합물 X 80mpk ＆ 파클리탁셀 5mpk 마우스 10마리

그룹 9 화합물 X 20mpk ＆ 파클리탁셀 20mpk 마우스 10마리

그룹 10 화합물 X 20mpk ＆ 파클리탁셀 5mpk 마우스 10마리

그룹 11 비히클 대조구 II 경구 및 복강내 투여 마우스 10마리

제형: 그룹 3, 4, 7, 8, 9 및 10에 대한 화합물 X를 20% 하이드록실-프로필-베타사이클로덱사트린(비히클 I)에 용해시킨다. 화합물 X 용액 0.2ml가 투여 용량이다. 파클리탁셀을 묽은 에탄올/크레모포르 EL 용액(비히클 II)에 용해시키며, 파클리탁셀에 대한 복강내 투여 용량은 0.1ml이다.

화합물 X의 80mpk 투여 용액은, 17ml의 20% HPBCD를 136mg의 화합물 X를 함유하는 50ml 튜브에 가하여 화합물을 용해시킴으로써 제조한다. 혼합물은 완전한 용액이 제조될 때까지 초음파처리한다.

20mpk 투여 용액은, 2ml의 80mpk 용액을 15ml 튜브에 놓고, 6ml의 20% HPBCD를 가하고, 용액을 와동시켜 혼합함으로써 제조한다.

프로토콜: 종양 세포를 마우스 120마리에 0일 아침에 접종하고, 마우스를 칭량하고, 무작위로 추출한 후, 귀에 표지한다. 약물 처리는 4일 오전 7:30에 시작한다. 그룹 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 및 11에서의 동물에게 경구적으로 1일 2회 화합물 X 또는 비히클 I 용액(HPBCD)을 1주일에 7일, 오전 7:30 및 오후 7:30에 투여한다. 그룹 5, 6, 7, 8, 9, 10 및 11에 복강내로 4일 내지 7일에 파클리탁셀 또는 비히클 II 용액을 투여한다. 종양 성장은 종양 용적을 7일 및 14일에 측정하여 정량화한다.

결과는 다음 표 1에 주어져 있다.

상기 표 1에 대해서, 20mpk에서 단독의 화합물 X는 불과 52%의 평균 억제율을 나타내고(실험 4) 5mpk에서 단독의 파클리탁셀은 불과 61%의 평균 억제율을 나타내는(실험 6) 반면, 20mpk에서 화합물 X 및 5mpk에서 파클리탁셀의 병용은 86%의 평균 억제율을 나타낸다는 것(실험 10 참조)은 특히 주목할만하다.

실시예 J

생체내 병용 치료-1일 4회

하기 FPT 억제 화합물(다음 표 2에서 "화합물 X"로 언급)과 화학요법제를 HTB 177(NCI-H460, 사람 폐의 큰 세포 암종)에 대해 하루 4회 투여하는 생체내 병용 치료의 효과를 측정한다.

5 내지 6주령 흉선제거된 nu/nu 암컷 마우스를 사용한다. 0일에, HTB 177, 3x10⁶개를 마우스 170마리의 옆구리에 피하 주사한다. 이후에, 마우스를 칭량하고, 그룹당 마우스 10마리의 그룹 17개로 무작위로 분류한다. 약물 처리는 1일 오전 약 6:00에 시작한다. 그룹 2, 3, 4, 5, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 및 17의 마우스에게 경구적으로 1일 4회, 4주동안 1주일에 7일 오전 약 6시, 정오 12시, 오전 6시 및 자정 12시에 투여한다. 그룹 6 내지 17의 마우스에 복강내로 1회, 지시된 세포독성제(표 1 참조)를 13일에 투여한다. 1차 종양은 주당 2회 측정한다. 결과는 표 2에 주어져 있다.

그룹 3, 4, 5, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 및 17에 대해 화합물 X(FPT 억제 화합물)를 20% 하이드록시프로필베타사이클로덱스트란(HPBCD)에 용해시킨다. 시톡산, 5-FU 및 빈크리스틴을 멸균수에 용해시킨다.

화합물 X의 40mpk 투여 용액은, 39.6ml의 20% HPBCD를 320mg의 화합물 X를 함유하는 50ml 튜브에 가하여 화합물을 용해시킴으로써 제조한다. 혼합물을 완전한 용액이 제조될 때까지 초음파처리한다. 용액의 분취액은 다음 24시간동안 필요한 수의 투여에 대한 시점에 앞서 준비한다. 20% HPBCD의 분취액은 특정한 투여일에 비히클 대조구와 함께 필요한 수의 투여를 위한 시점에 앞서 준비한다.

20mpk 투여 용액은, 2ml의 80mpk 용액을 15ml 튜브에 놓고, 6ml의 40% HPBCD를 가하고, 용액을 와동시켜 혼합함으로써 제조한다.

실시예 K

생체내 병용 치료-1일 2회

하기 FPT 억제 화합물(다음 표 3에서 "화합물 X"로 언급)과 화학요법제 시톡산을 HTB 177(NCI-H460, 사람 폐의 큰 세포 암종)에 대해 하루 2회 투여하는 생체내 병용 치료의 효과를 측정한다.

5 내지 6주령 흉선제거된 nu/nu 암컷 마우스를 사용한다. 0일에, HTB 177, 3x10⁶개를 마우스 100마리의 옆구리로 피하 주사한다. 이후에, 마우스를 칭량하고, 그룹당 마우스 10마리의 그룹 10개로 무작위로 분류한다. 약물 처리는 1일 오전 약 8:00에 시작한다. 그룹 2, 5, 6, 7, 8, 9 및 10에서의 마우스에게 경구적으로 1일 2회, 4주동안 1주일에 7일 오전 약 8시 및 오후 8시에 투여한다. 그룹 3, 4, 6, 7, 9 및 10의 마우스에 복강내로 5일, 12일 및 19일에 지시된 용량의 시톡산(표 2 참조)을 투여한다. 1차 종양은, 평균 크기가 약 50 내지 100mm³인 경우에 시작하여 주일당 1회 측정한다. 결과는 표 3에 주어져 있다.

그룹 5, 6, 7, 8, 9 및 10에 대한 화합물 X(FPT 억제 화합물)를 40% 하이드록시프로필베타사이클로덱스트란(HPBCD)에 용해시킨다. 시톡산을 멸균수에 용해시킨다.

화합물 X의 80mpk 투여 용액은, 10.8ml의 40% HPBCD를 176mg의 화합물 X를 함유하는 50ml 튜브에 가하여 화합물을 용해시킴으로써 제조한다. 혼합물을 완전한 용액이 제조될 때까지 초음파처리한다.

20mpk 투여 용액은, 2ml의 80mpk 용액을 15ml 튜브에 놓고, 6ml의 40% HPBCD를 가하고, 용액을 와동시켜 혼합함으로써 제조한다.

실시예 L

생체내 병용 치료-1일 2회

다음 FPT 억제 화합물(다음 표에서 "화합물 X"로 언급)과 Gemzar(젬시타빈 HCl)를 MIA PaCa 이종이식편(사람 췌장의 암종)에 대해 생체내 병용 치료하는 효과를 측정한다.

(화합물 X)

7주령 흉선제거된 nu/nu 암컷 마우스를 사용한다. 0일에, 사람의 췌장암 MIA PaCa 세포, 6x10⁶개를 마우스 50마리의 각각의 옆구리로 피하 주사한다. 그룹의 개관은 다음에 기재한다:

그룹 1 비히클 대조구 I 마우스 10마리

그룹 2 비히클 대조구 II 마우스 10마리

그룹 3 화합물 X(80mpk/투여) 마우스 10마리

그룹 4 화합물 X(80mpk) ＆ Gemzar(120mpk 1일 4회 x 3) 마우스 10마리

그룹 5 Gemzar120mpk 1일 4회 x 3 마우스 10마리

제형: Gemzar를 규정 식염수(비히클 I)에 용해시킨다. 화합물 X를 20% 하이드록시-프로필-베타사이클로덱사트린(비히클 II)에 용해시킨다. 0.2ml의 화합물 X 용액은 경구 투여 용량이고, Gemzar에 대한 복강내 투여 용량은 0.1ml이다.

화합물 X의 80mpk 투여 용액은, 15ml의 20% HPBCD를 120mg의 화합물 X를 함유하는 50ml 튜브에 가하여 화합물을 용해시킴으로써 제조한다. 혼합물을 완전한 용액이 제조될 때까지 초음파처리한다.

Gemzar투여 용액은, 16.6ml의 식염수를 주사용 Gemzar(200mg의 젬시타빈 HCl) 바이알에 가하고 와동시켜 용액을 혼합함으로써 제조한다. Gemzar는 젬시타빈의 시판 형태이며(2', 2'-디플루오로-데옥시시티딘, dFdC, Gemzar), 이는 데옥시리보스 잔기가 2' 위치에 두개의 불소 원자를 함유하는 데옥시시티딘의 피리미딘 동족체이다[참조: Heinemann et al. Cancer Res 1988 48:4024]. 문헌에 기록된 바와 같이[참조: DeVita et al. (Eds.), Cancer: Principles and Practice of Oncology (Lippencott-Raven, Phila., Pa., 5th Ed. 1997], 젬시타빈은 백혈병 및 고형 종양에 대해 광범위한 항종양 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다[참조: Hertel et al., Evaluation of the antitumor activity of gemcitabine(2', 2'-difluoro-2'-deoxycytidine), Cancer Res 1990, 50:4417]. 드비타(DeVita) 등에 따르면, 가장 일반적으로 사용되는 임상 스케쥴은 3주동안 주당 30분의 IV 주사후 다음에, 1주 쉬는 것이며, 추천되는 용량은 1000mg/m²이다. 이러한 스케쥴(주당 800 내지 1250 dFdC mg/m²)을 사용하는 II상 시험에서, 작지 않은 세포 폐암(앞에서 비처리) 및 작은 세포 폐암 환자, 전이성 질환에 대해 이전에 1회 이하 치료받은 유방암 환자, 및 치료저항성 난소암, 호르몬-치료저항성 전립선암 및 두부 및 경부암 환자에 있어서 16 내지 24% 범위의 반응 속도가 보고되었다[참조: DeVita et al. (Eds.), Cancer: Principles and Practice of Oncology (Lippencott-Raven, Phila., Pa., 5th Ed. 1997].

프로토콜: 종양 세포를 마우스 50마리에 0일 아침에 접종하고, 마우스를 칭량하고, 무작위로 처리한 후, 귀에 표지한다. 화합물 X 또는 비히클 II를 사용하는 약물 치료는 1일에 시작하고, 하루에 2회, 오전 7시 및 오후 7시에 32일까지 계속한다. Gemzar및 비히클 I 치료는 7일에 시작하고, 매 3일마다(10일 및 13일) 계속한다. 종양 성장은 종양 용적을 3차원으로 10일, 15일, 21일, 26일 및 32일에 측정하여 정량화한다.

결과는 다음 표 4에 주어져 있다.

상기 표 4에 대해서, 80mpk에서 단독 화합물 X는 불과 57%의 평균 억제율을 나타내고, 120mpk에서 단독의 Gemzar은 불과 60%의 평균 억제율을 나타내는 반면, 80mpk에서 화합물 X 및 120mpk에서 Gemzar의 병용은 88%의 평균 억제율을 초래한다는 것은 특히 주목할만하다. 화합물 X와 Gemzar를 병용하는 경우에 관찰되는 억제율은 제제를 단독으로 사용하여 관찰되는 비율에 비해 통계학적으로 유의적이다(p 〈0.05).

실시예 M

Wap-ras 형질전환 모델에서 생체내 치료

화합물 X 및 파클리탁셀 병용 효능은 또한, Wap-ras 형질전환 모델로 평가한다. 이 모델은 마우스가 잘 발달된 종양을 나타낸 후 치료가 개시되는 치료형으로 사용한다. 그룹의 개관은 다음에 기재한다:

그룹:

그룹 1 비처리 마우스 10마리

그룹 2 비히클 대조구 I 경구 투여, 마우스 10마리

그룹 3 화합물 X, 20mpk/투여 경구 투여, 마우스 10마리

그룹 4 파클리탁셀 5mpk/투여 복강내 투여, 마우스 10마리

그룹 5 화합물 X 20mpk ＆ 파클리탁셀 5mpk 마우스 10마리

그룹 6 비히클 대조구 II 경구 투여 및 복강 투여, 마우스 10마리

제형: 화합물 X를 20% 하이드록실-프로필-베타사이클로덱사트린(비히클 I)에 용해시킨다. 0.2ml의 화합물 X 용액이 경구 투여 용량이다. 파클리탁셀을 묽은 에탄올/크레모포르 EL 용액(비히클 II)에 용해시키고, 파클리탁셀에 대한 복강내 투여 용량은 0.1ml이다.

프로토콜: 마우스를 칭량하고, 무작위로 추출하고, 0일에 귀에 표지한다. 화합물 X 치료 및 비히클 I 치료는 1일에 시작하여 21일까지 매 12시간마다 계속한다. 파클리탁셀 및 비히클 II 치료는 4일에 시작하여 5, 6 및 7일에 매일 계속한다.

결과: 결과는 도 38에 도시한다. Wap-ras 종양은 파클리탁셀을 사용하는 치료에 반응하지 않는다. 이들은 20mpk에서만 화합물 X 치료에 반응한다(89% 성장 억제). 20mpk의 화합물 X 및 5mpk의 파클리탁셀을 병용하는 경우, 단일 제제만에 비해서, 증진된 효능(180% 성장 억제율에 상당하는 종양 감퇴)이 보인다. 화합물 X 및 파클리탁셀의 병용으로부터 초래되는 증진된 효능 이외에, 결과는 또한, 화합물 X가 파클리탁셀-내성 종양을 감작시킬 수 있음을 지시한다.

약제학적 조성물

본 발명에 기술된 FPT 억제제 및 화학요법제의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서 사용되는 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 제제는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캅셀제, 카세제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 70%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고형 담체는 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 탄산마그네슘, 마그네슘, 스테아레이트, 탈크, 슈거 및/또는 락토스이다. 정제, 산제, 카세제 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 용량 형태로 사용할 수 있다.

좌제를 제조하기 위해서, 저융점 왁스(예: 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물)를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반에 의해 이에 균질하게 분산시킨다. 다음에, 용융된 균질 혼합물을 간편한 크기의 주형에 붓고 냉각시킴으로써 고화시킨다.

액체 형태 제제에는 액제, 현탁제 및 유제가 포함된다. 예로서 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 언급할 수 있다. 액체 제제는 또한, 비내 투여용 용액을 포함할 수 있다.

흡입에 적합한 에어로졸 제제는 액제 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 담체(예: 불활성 압착 기체)와 배합된 형태로 존재할 수 있다.

또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체 제제로 전환되도록 한 고체 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.

본원에 기술된 FPT 억제제 및 화학요법제는 또한, 경피 투여할 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제 형태를 취할 수 있고, 당해 분야에서 이러한 목적에 통상적인 매트릭스 또는 저장 형태의 경피 패치에 포함될 수 있다.

바람직하게는, 화합물을 경구 투여한다.

바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량 형태이다. 이러한 형태에서 제제는 활성 성분 적당량, 예를 들어 바람직한 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 단위 용량으로 다시 세분된다.

제제의 단위 용량중의 활성 화합물의 양은 특정 용도에 따라서 약 0.1 내지 1000mg, 바람직하게는 약 1 내지 300mg, 더욱 바람직하게는 10 내지 200mg으로 변하거나 조절될 수 있다.

사용되는 실질적인 용량은 환자의 요건 및 치료받는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정한 상황에 적합한 용량의 측정은 당해 분야의 전문 기술 범위에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 적정 용량 미만의 소량 용량으로 개시한다. 이후에, 용량은 이러한 상황하에 적정 효과에 도달할 때까지 소량으로 증가시킨다. 편리하게는, 전체 1일 용량을, 필요한 경우, 1일 동안 분량으로 나누어 투여할 수 있다.

FPT 억제제 및 화학요법제 및/또는 방사선 요법을 투여하는 양 및 횟수는 환자의 연령, 상태 및 크기 뿐만 아니라 치료받는 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 주치의(의사)의 판단에 따라서 조절한다. FPT 억제제의 투여 섭생법은 종양 성장을 차단하는, 10 내지 2000mg/하루, 바람직하게는 10 내지 1000mg/하루, 더욱 바람직하게는 50 내지 600mg/하루의 경구 투여이며, 이는 2 내지 4회(바람직하게는 2회) 분할 용량이다. 바람직한 양태에서, FPT 억제제가 융합환 트리사이클릭 벤조사이클로헵타피리딘인 경우, 억제제의 바람직한 용량은 50 내지 600mg/하루, 더욱 바람직하게는 50 내지 400mg/하루의 경구 투여이며, 이는 2회 분할 용량이다. 간헐적 치료(예: 3주당 1주 또는 4주당 3주)가 또한 사용될 수 있다.

화학요법제 및/또는 방사선 요법은 당해 분야에 공지된 치료 프로토콜에 따라서 투여하거나 적용시킬 수 있다. 당해 분야의 기술자에게 화학요법제의 투여 및/또는 방사선 요법의 적용은 치료받는 질환 및 그 질환에 대한 화학요법제 및/또는 방사선 요법의 공지된 효과에 따라서 변할 수 있다. 또한, 숙련된 의사의 지식에 따라서, 치료 프로토콜(예: 투여 용량 및 투여 시간)은 환자에 대해 투여된 치료제(즉, 항종양제 또는 방사선)의 관찰된 효과의 관점에서 및 투여되는 치료제에 대한 질환의 관찰된 반응의 관점에서 변할 수 있다.

췌장암의 치료에서 병용 요법의 바람직한 예에서, FPT 억제제는 앞에서 확인된 바와 같이, 연속 투여 섭생법에 대해 50 내지 400mg/day의 범위로 2회 분할 용량으로 경구 투여되는 "화합물 X"이다; 또한, 항신생물제는 치료 과정 동안에 4주중에서 3주동안 주간 750 내지 1350mg/m²의 용량으로 투여되는 젬시타빈이다.

폐암의 치료에서 병용 요법의 바람직한 예에서, FPT 억제제는 앞에서 확인된 바와 같이, 연속 투여 섭생법에 대해 50 내지 400mg/하루의 범위로 2회 분할 용량으로 경구 투여되는 "화합물 X"이다; 또한, 항신생물제는 매 3주마다 1회 65 내지 175mg/m²의 용량으로 투여되는 파클리탁셀이다.

신경교종의 치료에서 병용 요법의 바람직한 예에서, FPT 억제제는 앞에서 확인된 바와 같이, 50 내지 400mg/하루의 범위로 2회 분할 용량으로 경구 투여되는 "화합물 X"이다; 또한, 항신생물제는 100 내지 250mg/m²의 용량으로 투여되는 테모졸로미드이다.

병용 요법의 다른 예에서, FPT 억제제는 앞에서 확인된 바와 같이, 연속 투여 섭생법에 대해 50 내지 400mg/하루의 범위로 2회 분할 용량으로 경구 투여되는 "화합물 X"이다; 또한, 항신생물제는 주당(1주에 1회) 500mg/m²의 용량으로 또는 5-FU을 연속 주입하는 경우, 하루에 200 내지 300mg/m²의 용량으로 투여되는 5-플루오로우라실(5-FU)이다. 매주 주사시에 5-FU를 투여하는 경우, 5-FU은 엽산염 길항제(예: 류코보란)와 배합하여 투여될 수 있다(20mg/m²/주의 용량으로).

본 발명의 방법에서, FPT 억제제는 화학요법제 및/또는 방사선 요법과 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 따라서, 예를 들어, 화학요법제 및 FPT 억제제, 또는 방사선 및 FPT 억제제를 동시에 또는 필수적으로 동시에 투여하거나 적용하는 것은 필수적이지 않다. 동시 또는 필수적 동시 투여의 잇점은 충분히 전문의의 결정 범위내이다.

또한, 일반적으로 FPT 억제제 및 화학요법제는 동일한 약제학적 조성물에서 투여하지 않아도 되고, 상이한 물리적 및 화학적 특성 때문에, 상이한 경로로 투여해야 할 수도 있다. 예를 들어, FPT 억제제는 경구 투여되어 이의 양호한 혈액 수준을 생성하고 유지할 수 있는 한편, 화학요법제는 정맥내 투여될 수 있다. 투여 형태의 결정 및 가능한 경우, 동일한 약제학적 조성물에서 투여의 적당함은 충분히 전문의의 지식 범위내이다. 최초 투여는 당해 분야에 공지된 설정된 프로토콜에 따라서 행할 수 있으며, 관찰된 효과를 근거로 하여, 투여의 용량, 형태 및 투여 시간을 전문의가 변화시킬 수 있다.

FPT 억제제, 및 화학요법제 및/또는 방사선의 특정한 선택은 주치의의 진단 및 환자의 상태 및 적당한 치료 프로토콜의 판단에 따른다.

FPT 억제제, 및 화학요법제 및/또는 방사선은, 증식성 질환의 특성, 환자의 상태, 및 FPT 억제제와 함께(즉, 단일 치료 프로토콜내에서) 화학요법제 및/또는 방사선의 실제적인 선택에 따라서, 동시에(concurrently)(예: 동시에(simultaneously), 필수적으로 동시에(simultaneously) 또는 동일한 치료 프로토콜내에서) 또는 순차적으로 투여할 수 있다.

FPT 억제제, 및 화학요법제 및/또는 방사선을 동시에 또는 필수적으로 동시에 투여하지 않는 경우, FPT 억제제, 및 화학요법제 및/또는 방사선을 투여하는 최초 순서는 중요하지 않을 수 있다. 따라서, FPT 억제제를 먼저 투여한 다음에, 화학요법제 및/또는 방사선을 투여하거나; 또는 화학요법제 및/또는 방사선을 먼저 투여한 다음에, FPT 억제제를 투여할 수 있다. 이러한 대체 투여는 단일 치료 프로토콜 동안에 반복할 수 있다. 투여의 순서, 및 치료 프로토콜 동안에 각각의 치료제의 투여를 반복 횟수는, 치료받는 질환 및 환자의 상태를 평가한 후, 충분히 전문의의 판단 범위내에 있다. 예를 들어, 화학요법제 및/또는 방사선은, 특히 세포독성제인 경우에 먼저 투여할 수 있으며, 다음에 FPT 억제제를 투여한 후에, 유리하다고 결정되는 경우, 치료 프로토콜이 완성될 때까지 화학요법제 및/또는 방사선 등을 투여하여 치료를 계속할 수 있다.

따라서, 경험 및 지식에 따라서, 주치의는 치료가 진행되면서, 각 환자의 필요에 따른 치료의 성분(치료제, 즉 FPT 억제제, 화학요법제 또는 방사선)을 투여하기 위한 각각의 프로토콜을 변화시킬 수 있다.

주치의는 치료가 투여되는 용량에서 유효한가의 여부를 판단하는 데에 있어서, 환자의 안위 뿐만 아니라 더욱 명백한 징후(예: 질환과 관련된 증상의 경감, 종양 성장의 억제, 종양의 실제적 감소 또는 전이의 억제)를 고려한다. 종양의 크기는 표준 방법(예: 방사선 연구, 예를 들어, CAT 또는 MRI 스캔)에 의해 측정할 수 있으며, 연속적인 측정을 사용하여 종양의 성장이 지연되는가 또는 심지어 반전되는가의 여부를 판단할 수 있다. 질환과 관련된 증상(예: 통증)의 경감 및 전체 상태의 개선은 또한, 치료 효능의 판단을 보조하기 위해 사용할 수 있다.

다음은 하기 FPT 억제 화합물의 캅셀 제형의 예(실시예 1 내지 4)이다.

실시예 1 및 2

캅셀 제형

실시예 1 실시예 2

조성 mg/캅셀 mg/캅셀 조성(%)

고형 액제 100 400.0 84.2

이산화규소 NF⁽¹⁾0.625 2.5 0.5

마그네슘 스테아레이트 NF⁽²⁾0.125 0.5 0.1

크로스카멜로스 나트륨 NF 11.000 44.0 9.3

플루로닉 F68 NF 6.250 25.0 5.3

이산화규소 NF⁽³⁾0.625 2.5 0.5

마그네슘 스테아레이트 NF⁽⁴⁾0.125 0.5 0.1

총 118.750 475.00

캅셀 크기 No. 4 No. 0

방법 (실시예 1 및 2)

고형 액제의 제조

조성 g/배치 조성(%)

FPT 억제 화합물 80 33.3

포비돈 NF K29/32 160 66.6

메틸렌 클로라이드 5000ml 증발물

결정성 FPT 억제 화합물 및 포비돈을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 용액을 적당한 용매 분무 건조기를 사용하여 건조시킨다. 다음에, 잔사를 감소시켜 입자를 분쇄에 의해 미분화한다. 다음에, 분말을 30메쉬 스크린을 통과시킨다. 분말은 X선 분석에 의해 무정형인 것으로 밝혀졌다.

딱딱한 고형액, 이산화규소⁽¹⁾및 마그네슘 스테아레이트⁽²⁾을 적당한 믹서에서 10분동안 혼합한다. 혼합물을 적당한 롤러 압착기를 사용하여 압착시키고, 30메쉬 스크린에 맞는 적당한 밀을 사용하여 분쇄한다. 크로스카멜로스 나트륨, 플루로닉 F68 및 이산화규소⁽³⁾를 분쇄된 혼합물에 가하고, 추가로 10분동안 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트⁽⁴⁾및 동일 분량의 혼합물을 사용하여 예비혼합물을 제조한다. 예비혼합물을 혼합물의 나머지에 가하고, 5분동안 혼합한다. 혼합물을 경질 쉘 젤라틴 캅셀 쉘에 봉입한다.

실시예 3 및 4

캅셀 제형

실시예 3 실시예 4

조성 mg/캅셀 mg/캅셀 조성(%)

고형 액제 400 200.0 80.0

이산화규소 NF⁽¹⁾3.75 1.875 0.75

마그네슘 스테아레이트 NF⁽²⁾0.125 0.625 0.25

크로스카멜로스 나트륨 NF 40.00 20.00 8.0

플루로닉 F68 NF 50.00 25.00 10

이산화규소 NF⁽³⁾3.75 1.875 0.75

마그네슘 스테아레이트 NF⁽⁴⁾1.25 0.625 0.25

총 500.00 250.00

캅셀 크기 No. 0 No. 2

방법 (실시예 3 및 4)

고형 액제의 제조

조성 g/배치 조성(%)

FPT 억제 화합물 15 50

포비돈 NF K29/32 15 50

메틸렌 클로라이드 140ml 증발물

메탄올 60ml 증발물

제형에 대한 정보를 위해, 본원에서 참조로 인용된, 미국 특허원 제08/997168호 및 제60/068387호(1997년 12월 22일자로 출원)를 참조할 수도 있다.

결정성 FPT 억제 화합물 및 포비돈을 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 적당한 용매 분무 건조기를 사용하여 건조시킨다. 다음에, 잔사를 감소시켜 입자를 분쇄에 의해 미분화한다. 다음에, 분말을 30메쉬 스크린을 통과시킨다. 분말은 X선 분석에 의해 무정형인 것으로 밝혀졌다.

딱딱한 고형 액제, 이산화규소⁽¹⁾및 마그네슘 스테아레이트⁽²⁾을 적당한 믹서에서 10분동안 혼합한다. 혼합물을 적당한 롤러 압착기를 사용하여 압착시키고, 30메쉬 스크린에 맞는 적당한 밀을 사용하여 분쇄한다. 크로스카멜로스 나트륨, 플루로닉 F68 및 이산화규소⁽³⁾를 분쇄된 혼합물에 가하고, 추가로 10분동안 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트⁽⁴⁾및 동일 분량의 혼합물을 사용하여 예비혼합물을 제조한다. 예비혼합물을 혼합물의 나머지에 가하고, 5분동안 혼합한다. 혼합물을 경질 쉘 젤라틴 캅셀 쉘에 봉입한다.

본 발명의 범위는 이의 약제학적 조성물 측면에서, 제공된 실시예로 제한되지는 않는다.

본원에 인용된 모든 문헌(예: 공보 및 특허원)은 각각의 개별적 문헌이 특별히 개별적으로 참조로 인용된다고 지시되는 경우와 동일한 정도로 참조로 인용된다.

본 발명은 상기 기재된 특정 양태와 함께 기술되었지만, 이의 많은 대안, 변형 및 변화가 당해 분야의 통상적 전문가에게 명백하다. 이러한 모든 대안, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 범위내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (49)

1. 유효량의 (1) FPT 억제제, 및 (2) 항신생물제 및/또는 방사선 요법을 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함하며, 단, FPT 억제제가 다음 화학식 A의 화합물인 경우, 화학요법제는 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 안트라사이클린 항생제, 악티노마이신 D, 플리카마이신, 퓨로마이신, 그라미시딘 D, 탁솔, 콜키신, 시토칼라신 B, 에메틴, 메이탄신 및 암사크린으로부터 선택되지 않는, 치료가 필요한 환자의 증식성 질환을 치료하는 방법.

   화학식 A

   상기 식에서,

   점선은 임의의 이중 결합을 나타내고,

   X'는 수소 또는 할로이고,

   Y'는 수소, COOR'[여기에서, R'는 C₁-C₁₂알킬 또는 치환된 알킬, 페닐, 치환된 페닐, C₇-C₁₂아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 2-, 3- 또는 4-피페리딜 또는 N-치환된 피페리딜(여기에서, 상기 치환된 C₁-C₁₂알킬에 대한 치환체는 아미노 및 치환된 아미노로부터 선택되고, 치환된 아미노에 대한 치환체는 C₁-C₆알킬로부터 선택되고, 치환된 페닐에 대한 및 C₇-C₁₂아릴알킬의 치환된 아릴 잔기에 대한 치환체는 C₁-C₆알킬 및 할로로부터 선택되고, N-치환된 피페리딜에 대한 치환체는 C₁-C₄알킬이다)이다], 또는 SO₂R'(여기에서, R'는 C₁-C₁₂알킬, 페닐, 치환된 페닐, C₇-C₁₂아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고, 이때 치환된 페닐에 대한 및 C₇-C₁₂아릴알킬의 치환된 아릴 잔기에 대한 치환체는 C₁-C₆알킬 및 할로로부터 선택된다)이다.
2. 제1항에 있어서, FPT 억제제, 및 항신생물제 및/또는 방사선이 동시에(concurrently) 투여되는 방법.
3. 제1항에 있어서, FPT 억제제, 및 항신생물제 및/또는 방사선이 일제히(simultaneously) 투여되는 방법.
4. 제1항에 있어서, FPT 억제제, 및 항신생물제 및/또는 방사선이 순차적으로 투여되는 방법.
5. 제1항에 있어서, 항신생물제 및/또는 방사선 요법이 먼저 투여되는 방법.
6. 제1항에 있어서, FPT 억제제가 먼저 투여되는 방법.
7. 제1항에 있어서, FPT 억제제가 융합환 트리사이클릭 벤조사이클로헵타피리딘, 올리고펩타이드, 펩타이도-의태(mimetic) 화합물, 파네실화 펩타이도-의태 화합물 및 파네실 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
8. 제7항에 있어서, FPT 억제제가 융합환 트리사이클릭 벤조사이클로헵타피리딘인 방법.
9. 제1항에 있어서, 증식성 질환이 폐암, 췌장암, 결장암, 골수 백혈병, 흑색종, 갑상선 소포암, 방광 암종, 신경교종, 골수이형성 증후군, 유방암 또는 전립선암인 방법.
10. 제1항에 있어서, 항신생물제가 우라실 머스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 클로르암부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 테모졸로미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 젬시타빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 파클리탁셀, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론, 에토포사이드, 테니포사이드, 17α-에티닐에스트라디올,디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메제스트롤아세테이트, 타목시펜, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미졸, 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀 또는 헥사메틸멜라민으로부터 선택되는 방법.
11. 제1항에 있어서, 항신생물제가 5-플루오로우라실인 방법.
12. 제1항에 있어서, 항신생물제가 테모졸로미드인 방법.
13. 제1항에 있어서, 방사선이 γ-방사선인 방법.
14. 유효량의 (1) 하기 식의 FPT 억제제, 및 (2) 항신생물제 및/또는 방사선 요법을 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함하는, 이러한 치료가 필요한 환자의 증식성 질환을 치료하는 방법.
15. 제14항에 있어서, 항신생물제가 우라실 머스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 클로르암부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 테모졸로미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 젬시타빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 파클리탁셀, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론, 에토포사이드, 테니포사이드, 17α-에티닐에스트라디올,디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메제스트롤아세테이트, 타목시펜, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미졸, 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀 또는 헥사메틸멜라민으로부터 선택되는 방법.
16. 제14항에 있어서, 항신생물제가 사이클로포스파미드, 5-플루오로우라실 또는 빈크리스틴으로부터 선택되는 방법.
17. 제14항에 있어서, 항신생물제가 사이클로포스파미드인 방법.
18. 제14항에 있어서, 항신생물제가 5-플루오로우라실인 방법.
19. 제14항에 있어서, 항신생물제가 테모졸로미드인 방법.
20. 제14항에 있어서, 증식성 질환이 폐암, 췌장암, 결장암, 골수 백혈병, 흑색종, 신경교종, 갑상선 소포암, 방광 암종, 골수이형성 증후군, 유방암 또는 전립선암인 방법.
21. 제14항에 있어서, FPT 억제제, 및 항신생물제 및/또는 방사선이 동시에(concurrently) 투여되는 방법.
22. 제14항에 있어서, FPT 억제제, 및 항신생물제 및/또는 방사선이 일제히(simultaneously) 투여되는 방법.
23. 제14항에 있어서, FPT 억제제, 및 항신생물제 및/또는 방사선이 순차적으로 투여되는 방법.
24. 제14항에 있어서, 항신생물제 및/또는 방사선 요법이 먼저 투여되는 방법.
25. 제14항에 있어서, FPT 억제제가 먼저 투여되는 방법.
26. 유효량의 (1) FPT 억제제 및 (2) 젬시타빈을 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함하는, 이러한 치료가 필요한 환자의 증식성 질환을 치료하는 방법.
27. 제26항에 있어서, FPT 억제제가 융합환 트리사이클릭 벤조사이클로헵타피리딘, 올리고펩타이드, 펩타이도-의태 화합물, 파네실화 펩타이도-의태 화합물 및 파네실 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
28. 제27항에 있어서, FPT 억제제가 융합환 트리사이클릭 벤조사이클로헵타피리딘인 방법.
29. 제26항에 있어서, 증식성 질환이 상피암인 방법.
30. 제26항에 있어서, 증식성 질환이 전립선암, 폐암 또는 췌장암인 방법.
31. 제26항에 있어서, 증식성 질환이 췌장암인 방법.
32. 유효량의 (1) 하기 식의 FPT 억제제 및 (2) 젬시타빈을 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함하는, 이러한 치료가 필요한 환자의 증식성 질환을 치료하는 방법.
33. 제32항에 있어서, 증식성 질환이 전립선암, 폐암 또는 췌장암인 방법.
34. 제32항에 있어서, 증식성 질환이 췌장암인 방법.
35. 제34항에 있어서, FPT 억제제가 1일 50 내지 400mg의 양으로 경구 투여되고, 젬시타빈이 4주중 3주동안 매주 750 내지 1350mg/m²의 양으로 투여되는 방법.
36. 제1항에 있어서, 항신생물제가 미세소관 작용제인 방법.
37. 제36항에 있어서, FPT 억제제가 융합환 트리사이클릭 벤조사이클로헵타피리딘, 올리고펩타이드, 펩타이도-의태 화합물, 파네실화 펩타이도-의태 화합물 및 파네실 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
38. 제37항에 있어서, FPT 억제제가 융합환 트리사이클릭 벤조사이클로헵타피리딘인 방법.
39. 제36항에 있어서, 미세소관 작용제가 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 유도체인 방법.
40. 제36항에 있어서, 미세소관 작용제가 탁소테레(Taxotere)인 방법.
41. 제36항에 있어서, 증식성 질환이 전립선암, 폐암, 췌장암, 결장암 또는 방광 암종인 방법.
42. 제36항에 있어서, 증식성 질환이 전립선암인 방법.
43. 제36항에 있어서, 증식성 질환이 폐암인 방법.
44. 제36항에 있어서, 증식성 질환이 췌장암인 방법.
45. 유효량의 (1) 하기 식의 FPT 억제제 및 (2) 미세소관 작용제를 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함하는, 이러한 치료가 필요한 환자의 증식성 질환을 치료하는 방법.
46. 제45항에 있어서, 미세소관 작용제가 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 유도체인 방법.
47. 제45항에 있어서, 증식성 질환이 전립선암인 방법.
48. 제45항에 있어서, 증식성 질환이 췌장암인 방법.
49. 제45항에 있어서, 증식성 질환이 폐암인 방법.