CN1284875A - 苯并芳庚并吡啶类化合物与抗肿瘤药联合用于治疗增生性疾病 - Google Patents

苯并芳庚并吡啶类化合物与抗肿瘤药联合用于治疗增生性疾病 Download PDF

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Abstract

治疗增生性疾病特别是癌症的方法,该方法包括给予(1)法呢基蛋白转移酶抑制剂并结合(2)抗肿瘤药和/或放射治疗。

Description

苯并芳庚并吡啶类化合物与抗肿瘤药联合用于治疗增生性疾病
                      发明领域
本发明描述治疗增生性疾病如癌症、肿瘤或转移性疾病患者的新方法。具体地讲，本发明提供抑制细胞增殖(更具体地讲为癌细胞)的方法，该方法包括联合使用(1)法呢基蛋白转移酶(“FPT”)抑制剂和(2)抗肿瘤药和/或放疗。
                      发明背景
癌基因通常编码信号传导通路的蛋白成分，该蛋白成分刺激细胞生长和分裂。某些癌基因的突变和/或过度表达通常与细胞转化和人类癌症有关。为了获取转化潜能，ras致癌蛋白前体必须经历位于羧基端四肽的半胱氨酸残基的法呢基化。所以人们认为催化该修饰的酶(法呢基蛋白转移酶)的抑制剂为肿瘤的抗癌药。Ras的突变致癌形式通常发现于许多人类癌症中，最突出的是发现于50％以上的结肠癌和胰腺癌中(Kohl等，Science，第260卷，1934-1937，(1993))。除ras外的其它蛋白质在肿瘤发生中可能也发挥了一定作用，其生物活性可能也需要法呢基化。
国际专利公布号WO 92/1103(4公开于1992年7月9日)公开了通过联合给予抗肿瘤药和(特别是)下式增效剂从而提高肿瘤对抗肿瘤药敏感性(在肿瘤对抗肿瘤药有抗性的情况下)的方法：
Figure 9881374200091
其中虚线代表任选的双键，X’为氢或卤代，Y’为氢、取代的羧酸酯或取代的磺酰基。例如，其中Y’可以是COOR’，其中R’为C-1到C-6烷基或取代的烷基、苯基、取代的苯基、C-7到C-12芳烷基或取代的芳烷基、2-或3-或4-哌啶基或N-取代的哌啶基。其中Y’也可以为SO2R’，其中R’为C-1到C-6烷基、苯基、取代的苯基、C-7到C-12芳烷基或取代的芳烷基。此类增效剂的实例包括11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶，如氯雷他定。抗肿瘤药的实例为：长春花生物碱、表鬼臼毒素、蒽环素(anthracycline)抗生素、放线菌素D、普卡霉素、嘌呤霉素、短杆菌肽D、紫杉醇、秋水仙素、细胞松弛素B、吐根碱、美登素和安吖啶。WO 92/11034集中于通过特异的作用机制即抑制多重抗药性来增效抗肿瘤药。
鉴于需要改进增生性疾病特别是癌症的治疗，新的治疗方法对于本领域而言将是一个受欢迎的贡献。本发明正是提供此类治疗方法。
                      发明概述
本发明提供治疗需要此治疗的患者(如哺乳动物，例如人类)的增生性疾病的方法，所述治疗方法包括同时或顺序给予有效量的(1)法呢基蛋白转移酶(FPT)抑制剂，和(2)抗肿瘤药和/或放疗。本发明的方法特别可用于治疗各种癌症，尤其是上皮癌如前列腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌和胰腺癌。在优选的实施方案中，将所述FPT抑制剂与下列抗肿瘤药之一联合：吉西他滨、紫杉醇(Taxol_)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、环磷酰胺(Cytoxan_)、替莫唑胺或长春新碱。
例如在优选的实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，该方法包括同时或顺序给予有效量的(1)法呢基蛋白转移酶(FPT)抑制剂和(2)吉西他滨。在特别优选的实施方案中，所治疗的癌症为胰腺癌。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，该方法包括同时或顺序给予有效量的(1)法呢基蛋白转移酶(FPT)抑制剂和(2)作用于微管的药物(如紫杉醇)。
参见国际专利公开WO 92/11034，本发明说明书包括提供治疗增生性疾病的方法，所述治疗包括同时或顺序给予有效量的(1)FPT抑制剂和(2)抗肿瘤药和/或放疗；前提为当FPT抑制剂为下式的化合物时：
Figure 9881374200101
其中
虚线代表任选的双键；
X’代表氢或卤代；和
Y’代表氢、-COOR’，其中R’为C1-C12烷基或取代的烷基、苯基、取代的苯基、C7-C12芳烷基或取代的芳烷基、2-、3-或4-哌啶基或N-取代的哌啶基，其中在所述取代的C1-C12烷基中的取代基选自氨基和取代的氨基，在所述取代的氨基中的取代基选自C1-C6烷基，在所述取代的苯基和在所述取代的C7-C12芳烷基的取代的芳基部分的取代基选自C1-C6烷基和卤代，在所述N-取代的哌啶基中的取代基为C1-C4烷基，或者为-SO2R’，其中R’为C1-C12烷基、苯基、取代的苯基、C7-C12芳烷基或取代的芳烷基，其中在所述取代的苯基和在所述C7-C12芳烷基的取代的芳基部分的取代基的选自C1-C6烷基和卤代；
那么所述抗肿瘤药物不能选自长春花生物碱、表鬼臼毒素、蒽环素抗生素、放线菌素D、普卡霉素、嘌呤霉素、短杆菌肽D、紫杉醇、秋水仙素、细胞松弛素B、吐根碱、美登素或安吖啶。
                  附图简介
图1-38的FPT抑制化合物(有时称为“化合物X”)如下：
Figure 9881374200111
图1-15说明三个观察到明显的协同作用的实例。同样的结果在DLD-1结肠、HTB177肺、PA-1卵巢、LNCaP前列腺、AsPC-1胰腺和PANC-1胰腺模型中观察到(数据未示出)。在一种细胞系MDA-MB-231中观察到明显的拮抗作用(图16-20)。在MDA-MB-468中观察到混合结果(图21-35)。
更具体地讲，图1显示体外用FPT抑制化合物和紫杉醇处理的MiaPaCa2胰腺瘤细胞的等效线图解法(isobologram)。x轴表示以ng/ml表示的紫杉醇的量，y轴表示以μM为单位的化合物X的量。当实验曲线在斜直线以下(如此图情况)，那么表示协同作用(参见如O’Connell，M.A.和Wolfinger，R.D.，J.Computational and GraphicalStatistics 6：224-241，1997，以及Berenbaum，M.C.，Pharmacol.Rev.41：93-141，1989)。
图2表示3维细胞增殖图，由此得到图1。
图3表示在对紫杉醇(剂量沿x轴以ng/ml表示)和化合物X(剂量以μM为单位表示于曲线右侧的单位格中)的药物相互作用进行统计分析前作出的MiaPaCa2细胞的剂量反应曲线。y轴表示细胞存活百分比。
图4表示在对化合物X(剂量沿x-轴以μM为单位表示)进行统计分析前作出的MiaPaCa2细胞的剂量反应曲线，y轴表示细胞存活百分比。
图5表示在对紫杉醇(剂量沿x轴以ng/ml表示)进行统计分析前作出的MiaPaCa2细胞的剂量反应曲线，y轴表示细胞存活百分比。
图6表示用FPT抑制化合物和紫杉醇体外处理DU-145前列腺肿瘤细胞的等效线图解法。x轴表示以ng/ml表示的紫杉醇的量。y轴表示以μM为单位表示的化合物X的量。
图7表示3-维图，由其得出图6。
图8表示在对紫杉醇(剂量沿x轴以ng/ml表示)和化合物X(剂量以μM为单位表示于曲线右侧的单位格中)的药物相互作用进行统计分析前作出的DU-145细胞的剂量反应曲线。y轴表示细胞存活百分比。
图9表示在对化合物X(剂量以μM为单位沿x-轴表示)进行统计分析前作出的DU-145细胞的剂量反应曲线，y轴表示细胞存活百分比。
图10表示在对紫杉醇(剂量沿x轴以ng/ml表示)进行统计分析前作出的DU-145细胞的剂量反应曲线，y轴表示细胞存活百分比。
图11表示用FPT抑制化合物和紫杉醇体外处理MidT#2-1小鼠乳腺肿瘤细胞的等效线图解法。x轴表示以ng/ml表示的紫杉醇的量。y轴表示以μM为单位表示的化合物X的量。
图12表示细胞增殖3-维图，由其得出图11。
图13表示在对紫杉醇(剂量沿x轴以ng/ml表示)和化合物X(剂量以μM为单位表示于曲线右侧的单位格中)的药物相互作用进行统计分析前作出的MidT#2-1细胞的剂量反应曲线。y轴表示细胞存活百分比。
图14表示在对化合物X(剂量以μM为单位沿x-轴表示)进行统计分析前作出的MidT#2-1细胞的剂量反应曲线，y轴表示细胞存活百分比。
图15表示在对紫杉醇(剂量沿x轴以ng/ml表示)进行统计分析前作出的MidT#2-1细胞的剂量反应曲线，y轴表示细胞存活百分比。
图16表示用FPT抑制化合物和紫杉醇体外处理MDA-MB-231乳腺肿瘤细胞的等效线图解法。x轴表示以ng/ml表示的紫杉醇的量。y轴表示以μM为单位表示的化合物X的量。
图17表示细胞增殖3-维图，由其得出图16。
图18表示在对紫杉醇(剂量沿x轴以ng/ml表示)和化合物X(剂量以μM为单位表示于曲线右侧的单位格中)的药物相互作用进行统计分析前作出的MDA-MB-231细胞的剂量反应曲线。y轴表示细胞存活百分比。
图19表示在对化合物X(剂量以μM为单位沿x-轴表示)进行统计分析前作出的MDA-MB-231细胞的剂量反应曲线，y轴表示细胞存活百分比。
图20表示在对紫杉醇(剂量沿x轴以ng/ml表示)进行统计分析前作出的MDA-MB-231细胞的剂量反应曲线，y轴表示细胞存活百分比。
图21表示用FPT抑制化合物和紫杉醇体外处理MDA-MB-468乳腺肿瘤细胞的Study#1的等效线图解法。(在此的实施例E)。x轴表示以ng/ml表示的紫杉醇的量。y轴表示以μM为单位表示的化合物X的量。
图22表示细胞增殖3-维图，由其得出图21。
图23表示在对紫杉醇(剂量沿x轴以ng/ml表示)和化合物X(剂量以μM为单位表示于曲线右侧的单位格中)的药物相互作用进行统计分析前作出的MDA-MB-468细胞的剂量反应曲线。y轴表示细胞存活百分比。
图24表示在对紫杉醇(剂量沿x轴以ng/ml表示)进行统计分析前作出的MDA-MB-468细胞的剂量反应曲线，y轴表示细胞存活百分比。
图25表示在对化合物X(剂量以μM为单位沿x-轴表示)进行统计分析前作出的MDA-MB-468细胞的剂量反应曲线，y轴表示细胞存活百分比。
图26表示用FPT抑制化合物和紫杉醇体外处理MDA-MB-468乳腺肿瘤细胞的Study#2的等效线图解法。(在此的实施例F)。x轴表示以ng/ml表示的紫杉醇的量。y轴表示以μM为单位表示的化合物X的量。
图27表示细胞增殖3-维图，由其得出图26。
图28表示在对紫杉醇(剂量沿x轴以ng/ml表示)和化合物X(剂量以μM为单位表示于曲线右侧的单位格中)的药物相互作用进行统计分析前作出的MDA-MB-468细胞的剂量反应曲线。y轴表示细胞存活百分比。
图29表示在对化合物X(剂量以μM为单位沿x-轴表示)进行统计分析前作出的MDA-MB-468细胞的剂量反应曲线，y轴表示细胞存活百分比。
图30表示在对紫杉醇(剂量沿x轴以ng/ml表示)进行统计分析前作出的MDA-MB-468细胞的剂量反应曲线，y轴表示细胞存活百分比。
图31表示用FPT抑制化合物和紫杉醇体外处理MDA-MB-468乳腺肿瘤细胞的Study#3的等效线图解法。(在此的实施例G)。x轴表示以ng/ml表示的紫杉醇的量。y轴表示以μM为单位表示的化合物X的量。
图32表示细胞增殖3-维图，由其得出图31。
图33表示在对紫杉醇(剂量沿x轴以ng/ml表示)和化合物X(剂量以μM为单位表示于曲线右侧的单位格中)的药物相互作用进行统计分析前作出的MDA-MB-468细胞的剂量反应曲线。y轴表示细胞存活百分比。
图34表示在对化合物X(剂量以μM为单位沿x-轴表示)进行统计分析前作出的MDA-MB-468细胞的剂量反应曲线，y轴表示细胞存活百分比。
图35表示在对紫杉醇(剂量沿x轴以ng/ml表示)进行统计分析前作出的MDA-MB-468细胞的剂量反应曲线，y轴表示细胞存活百分比。
图36图释表2中提供的数据，该表将在该说明书的后面部分给出。Y轴(竖轴，数值1-1500)表示25天时以立方毫米(mm3)为单位的肿瘤体积。X轴(水平轴，数值1-8)表示给予的物质。数值1-8表示：1为溶媒；2为FPT抑制化合物(在表2中确定为“化合物X”)；3为Cytoxan；4为5-FU；5为长春新碱；6为FPT抑制化合物加上Cytoxan；7为FPT抑制化合物加上5-FU；和8为FPT抑制化合物加上长春新碱。图36表示其中将HTB177细胞在第0天皮下植入裸鼠的试验。将FPT抑制化合物在1-26天中每天四次，以40mpk经口给药，结果抑制68％肿瘤生长。在第13天腹腔内给予化疗药。当单独使用时，细胞毒药物Cytoxan(环磷酰胺)(200mpk)、5-氟尿嘧啶(5-FU)(50mpk)和长春新碱(1mpk)分别产生9％、28％和7％的抑制。而当将FPT抑制化合物X(40mpk)与细胞毒药物联合使用时，与Cytoxan、5-FU和长春新碱联合对肿瘤生长的抑制分别为81％、80％和80％。这些结果表明与用单一药物治疗相比，当将FPT化合物与细胞毒化疗药物联合时可以观察到效能提高。当将FPT化合物以每天两次给药时也观察到类似的结果。与每一单独药物的治疗相比，图36中条6、7和8代表的数据的P值＜0.05。
图37图释肿瘤消退的数据。Y轴(竖轴，数值0-2000)表示以立方毫米(mm3)表示的肿瘤体积。X轴(水平轴，数值1-7)表示给予的物质。数值1-7表示：1为20％HPBCD(溶媒)；2为FPT抑制化合物X，剂量为2.5mpk；3为FPT抑制化合物X，剂量为10mpk；4为FPT抑制化合物X，剂量为20mpk；5为FPT抑制化合物X，剂量为30mpk；6为FPT抑制化合物(剂量为10mpk)和Cytoxan(剂量为200mpk)；和7为Cytoxan，剂量为200mpk。图中具体的条代表的天数(0、7、14、21或28)用图37右上部分的图注中给出的一种图案表示。图37的数据通过评价FPT抑制化合物在转基因小鼠模型中的抑制作用获得，在所述小鼠模型中由乳清酸性启动子表达激活的H-Ras癌基因(Nielsen等.，Evaluation ofthe wap-ras Transgenic Mouseas a Model System for Testing Anticancer Drugs.Cancer Research 52，3733-3738，1992年7月1日)。由于Y染色体上携带所述转基因，所以雄性转基因小鼠于约1.5-2月龄时可重现性地发生肿瘤(乳腺和唾液腺)。以治疗方式进行该模型，其中在小鼠发生可触及的肿瘤时开始治疗(指开始给药时平均肿瘤大小为200mm3)。用2.5、10、20或30mpk的FPT抑制化合物每日经口给予小鼠四次，连续4周。部分小鼠也用200mpk的Cytoxa(环磷酰胺)腹膜内注射治疗，每周一次。各治疗组的生长曲线在图37中用条形图表示。在溶媒处理的对照组中，肿瘤在整个试验过程中生长至研究结束时的体积＞1500mm3。单独使用Cytoxan几乎完全抑制肿瘤生长，但是无显著肿瘤消退。20和30mpk剂量的FPT抑制化合物可产生明显的肿瘤消退。2.5或10mpk剂量的FPT抑制化合物可以减慢肿瘤生长的速率，但是不能使肿瘤消退。令人吃惊的是，尽管单独的Cytoxan或10mpk剂量的FPT抑制化合物不产生肿瘤消退作用，但是这些治疗的联合却产生明显的肿瘤消退。这一现象表明当与标准的化疗药物如Cytoxan联合使用时，较低剂量的FPT抑制化合物也可以获得较大的肿瘤治疗反应。
图38所示为用化合物X和紫杉醇联合治疗(在Wap-ras转基因模型中)的平均肿瘤体积(沿y轴以mm3表示)随时间变化的数据。白方框曲线表示单独的紫杉醇(5mpk)，白圆圈表示单独的化合物X(20mpk)，网状方框表示紫杉醇(5mpk)加上化合物X(20mpk)，黑方框表示不含药物的溶媒。
                    本发明的详述
本发明提供通过将(1)抑制FPT(使用本文所述的FPT抑制剂)的方法与(2)治疗癌症(用化疗药物和/或放疗)的方法联合治疗增生性疾病特别是癌症的方法。
所述FPT抑制剂为这样的化合物，它们可以(ⅰ)有效地抑制FPT(但优选体外不抑制香叶基香叶基蛋白转移酶Ⅰ)；(ⅱ)阻断由为法呢基受体的转化H-ras形式诱导的表型改变(优选不被基因工程构建的香叶基香叶基受体的转化H-ras形式诱导)；(ⅲ)阻断ras的细胞内法呢基化；并(ⅳ)阻断异常细胞生长。
根据本发明治疗增生性疾病的方法包括通过同时或顺序给予需要此治疗的患者(如哺乳动物，例如人类)有效量的FPT抑制剂和有效量的化疗药物和/或放疗来治疗(抑制)细胞(包括转化的细胞)异常生长的方法。细胞异常生长指细胞不依赖于正常的调节机制的生长(如丧失接触抑制)，包括如下的异常生长：(1)表达激活的ras癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中由于另一个基因的致癌突变而激活ras蛋白的肿瘤细胞；和(3)其它增生性疾病的良性和恶性细胞。
在优选的实施方案中，本发明的方法包括通过同时或顺序给予需要此治疗的患者(如哺乳动物，例如人类)(1)有效量的FPT抑制剂和(2)有效量的抗肿瘤剂和/或放疗来治疗或抑制肿瘤生长的方法。可以治疗的肿瘤的实例包括(但不限于)上皮癌如前列腺癌、肺癌(如肺腺癌)、胰腺癌(如胰腺癌，例如外分泌性胰腺癌)、乳腺癌、结肠癌(如结肠直肠癌，例如结肠腺癌和结肠腺瘤)、卵巢癌和膀胱癌。可以治疗的其它癌症包括黑素瘤、髓细胞性白血病(如急性骨髓性粒细胞性白血病)、肉瘤、甲状腺滤泡癌和骨髓异常增生综合症。
根据本发明，治疗增生性疾病的方法还包括治疗(抑制)良性和恶性增生性疾病的方法，在这些疾病中ras蛋白由于其它基因致癌性突变而被异常激活，即所述ras基因本身不被突变激活为致癌形式。该方法包括同时或顺序给予需要此治疗的患者(如哺乳动物，例如人类)有效量的FPT抑制剂和有效量的抗肿瘤剂(和/或放疗)。可以治疗的此类增生性疾病的实例包括：良性增生性疾病神经纤维瘤病，或其中由于突变或酪氨酸激酶癌基因过度表达(如neu、src、abl、lck、lyn、fyn)而激活了ras的肿瘤。
除特别指明外，本文所用的下列术语具有下列意义：
抗肿瘤剂：有效对抗癌症的化疗药物；
同时：(1)在相同的时间，或者(2)在共同治疗进程的不同时间；和
顺序：(1)给予所述方法的一种组分((a)FPT抑制剂，或(b)抗肿瘤剂和/或放疗)，接着给予另一种组分；给予一种组分后，第二种组分可以在第一种组分给予后立即给予，或者在给予第一种组分有效时间段后给予第二种组分；有效时间段为给予第一种组分至达到最大效能的时间。
                      化疗药物
可以用作化疗药物(抗肿瘤剂)的各类化合物包括：烷化剂、抗代谢剂、天然产物及它们的衍生物、激素和类固醇(包括合成的类似物)以及合成药。这些类别的化合物的实例在下面给出。
烷化剂(包括氮芥、氮丙啶衍生物、烷基磺酸酯、亚硝基脲和三氮烯)：尿嘧啶氮芥、氮芥、环磷酰胺(Cytoxan_)、异环磷酰胺、抗瘤氨酸、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、塞替哌(triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡氮芥、环己亚硝脲、链脲霉素、达卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代谢剂(包括叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
天然产物及其衍生物(包括长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)：长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、去甲氧柔红霉素、紫杉醇(紫杉醇Taxol_由商业获得，在下面“作用于微管的药物”中更详细描述)、光辉霉素、去氧肋间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(特别是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
激素和类固醇 (包括合成的类似物)：17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾 丸酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸α-甲氢睾丸酮、睾内酯、去氢甲孕酮、他莫昔酚、甲基强的松龙、甲基睾丸素、强的松龙、去炎松、氯烯雌酚、羟基黄体酮、氨基导眠能、雌氮芥、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟利坦、托瑞米芬、性瑞林。
合成药 (包括无机络合物如铂配位络合物)：顺铂、卡铂、羟基脲、 安吖啶、甲基苄肼、邻对滴滴滴、米托蒽醌、左旋咪唑和六甲密胺。
安全有效地给予大部分这些化疗药的方法是本领域技术人员已知的。此外，它们的给药方法在标准的文献中也有描述。例如，许多化疗药的给药方法在“Physicians’Desk Regerence” (PDR)如1996版 (Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)中描述，在此引入其公开内容作参考。
                    作用于微管的药物
如上所述，本发明也提供通过使细胞与FPT抑制剂和作用于微管的药物 (如紫杉醇、紫杉醇衍生物或紫杉醇样化合物)相接触来处理患 病细胞的方法。本文所用的作用于微管的药物为通过影响微管形成和/或作用从而干扰细胞有丝分裂 (即具有抗有丝分裂作用)的化合物。此 类药物可以为如微管稳定剂或破坏微管形成的药物。
用于本发明的作用于微管的药物是本领域技术人员熟知的，包括(但不限于)allocolchicine(NSC 406042)、Halichondrin B(NSC609395)、秋水仙碱(NSC 757)、秋水仙碱衍生物(如NSC 33410)、dolastatin 10(NSC 376128)、美登素(NSC 153858)、rhizoxin(NSC332598)、紫杉醇(Taxol_，NSC 125973)、Taxol_衍生物(如衍生物，如NSC 608832)、硫代秋水仙碱(NSC 361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC83265)、硫酸长春碱(NSC 49842)、硫酸长春新碱(NSC 67574)、epothilone A、epothilone和discodermolide(见Service，(1996)Science，274：2009)、雌二醇氮芥、诺考达唑、MAP4等。
此类药物的实例也描述于科学和专利文献中，参见如Bulinski(1997)J.Cell.Sci.110：3055-3064；Panda(1997)Proc.Natl．Acad．Sci.USA 94：10560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.57：3344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387：268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8：973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.271：29807-29812。
特别优选的药物为具有紫杉醇样活性的化合物。这些化合物包括(但不限于)紫杉醇和紫杉醇衍生物(紫杉醇样化合物)以及类似物。紫杉醇及其衍生物可得自商业。此外，制备紫杉醇和紫杉醇衍生物以及类似物的方法是本领域技术人员熟知的(参见例如美国专利号5，569，729、5，565，478、5，530，020、5，527，924、5，508，447、5，489，589、5，488，116、5，484，809、5，478，854、5，478，736、5，475，120、5，468，769、5，461，169、5，440，057、5，422，364、5，411，984、5，405，972和5，296，506)。
更具体地讲，在此所用的术语“紫杉醇”指可以Taxol_(NSC编号：125973)得自商业的药物。Taxol_可通过增加微管蛋白部分聚合为稳定的微管束，所述稳定微管束不能重排为有丝分裂的正常结构从而抑制真核细胞的复制。在众多的商业可得的化疗药物中，紫杉醇由于其临床试验中的对药物难治性肿瘤，包括卵巢和乳腺肿瘤疗效而引起注意(Hawkins(1992)Oncology.6：17-23，Horwitz(1992)TrendsPharmacol.Sci.13：134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.82：1247-1259)。
另外的作用于微管的药物可以用本领域已知的多种此类方法之一进行评价，如测定紫杉醇类似物的微管蛋白聚合活性的半自动测定和测定这些化合物阻断细胞有丝分裂的潜力细胞的测定(见Lopes(1997)Cancer Chemother．Pharmacol 41：37-47)。
一般而言，可以通过使细胞与化合物接触并检测细胞周期是否被破坏(具体而言通过抑制有丝分裂)来测定受试化合物的活性。此类抑制也可以通过破坏有丝分裂器介导，如破坏正常的纺锤体的形成。有丝分裂被阻断的细胞可以通过形态学的改变(如微管致密、染色体数目增加等)进行特征鉴定。
在优选的实施方案中，体外对可能具有微管蛋白聚合活性的化合物进行筛选。在优选的实施方案中，用培养的WR21细胞(得自69-2wap-ras小鼠系)通过化合物对增殖的抑制和/或细胞形态学改变尤其是微管致密，对它们进行筛选。然后用携带WR21肿瘤细胞的裸鼠体内进行阳性受试化合物的筛选。该筛选方法的详细方法由Porter(1995)述于Lab.Anim.Sci.45(2)：145-150中。
筛选化合物的所需活性的其它方法是本领域技术人员熟知的。此类测定方法一般包括抑制微管组装和/或解组装的方法。微管组装测定述于如Gaskin等(1974)的J.Molec.Biol.89：737-758中。美国专利第5，569，720号也提供了体外和体内测定具有紫杉醇样活性的方法。
安全有效地给予上述的作用于微管的药物的方法是本领域技术人员已知的。此外，它们的给药方法在标准的文献中也有描述。例如，许多化疗药的给药方法在“Physicians’Desk Reference”(PDR)如1996版(Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)中描述，在此引入其公开内容作参考。
                    FPT抑制剂
可以用作FPT抑制剂的各类化合物包括：寡肽、肽模拟化合物、法呢基化肽模拟化合物、稠环三环苯并芳庚并吡啶、羰基哌嗪基化合物、羰基哌啶基化合物、法呢基衍生物和天然产物以及衍生物。
部分所述化合物为基于式Cys-Xaa1-Xaa2-Xaa3的寡肽特别是四肽或其衍生物，在上式中Xaa3代表丝氨酸、甲硫氨酸或谷氨酰胺残基，Xaa1和Xaa2可以代表多种氨基酸残基，但是特别是代表那些具有脂族侧链的氨基酸残基。它们的衍生物可以或者不可以具有三个肽键；因此发现将肽键即CO-NH还原为仲胺基团或者用碳原子取代肽链中的氮原子(前提为主要保存了如分子的一般形状和末端的分离等因素)得到通常比寡肽更稳定的化合物，并且如果有活性的话则具有更长久的活性。此类化合物在此称为肽模拟化合物。
为FPT抑制剂的化合物的实例和涉及这些化合物的文献在下面给出。
寡肽(大部分为四肽，但也有五肽)包括式Cys-Xaa1-Xaa2-Xaa3：EPA 461，489；EPA 520，823；EPA 528，486和WO 95/11917。
肽-模拟化合物-特别是Cys-Xaa-Xaa-Xaa-模拟物：EPA535，730、EPA 535，731、EP 618，221、WO 94/09766、WO94/10138、WO 94/07966、US 5，236，773、US 5，340，828、US5，240，245、WO 95/20396、US 5，439，918和WO 95/20396。
法呢基化肽模拟化合物-特别是法呢基化Cys-Xaa-Xaa-Xaa-模拟物：GB-A2，276，618。
其它的肽-模拟化合物：US 5，352，705、WO 94/00419、WO95/00497、WO 95/09000、WO 95/09001、WO 95/12612、WO95/25086、EPA 675，112和FR-A2，718，149。
关于作为FPT抑制剂的肽-模拟化合物的使用，应该注意基于具体的肽模拟FTI化合物与数种不同的化疗药物 (如紫杉醇、阿霉素、顺 铂和长春碱)联合在乳腺癌细胞系MDA-MB-468和MCF-7中获得的数据由Moasser，MM等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：1369-1374(1998)中给出(也参见Kohl等在Nature Medicine 1：792(1995)中关于作为肽模拟化合物的标题化合物的鉴定)。
稠环三环苯并芳庚并吡啶类：WO 95/10514、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 96/30363、WO 96/30018、WO 96/30017、WO96/30362、WO 96/31111、WO 96/31478、WO 96/31477、WO96/31505、WO 96/23478、国际专利申请号PCT/US97/17314(WO98/15556)、国际专利申请号PCT/US97/15899(WO 98/11092)、国际专利申请号PCT/US97/15900(WO 98/11096)、国际专利申请号PCT/US97/15801(WO 98/11106)、国际专利申请号PCT/US97/15902(WO 98/11097)、国际专利申请号PCT/US97/15903(WO 98/11098)、国际专利申请号PCT/US97/15904、国际专利申请号PCT/US97/15905(WO 98/11099)、国际专利申请号PCt/US97/15906(WO 98/11100)、国际专利申请号PCT/US97/15907(WO 98/11093)、国际专利申请号PCT/US97/19976(WO 98/11091)、U.S.申请系列号08/877049、U.S.申请系列号08/877049、U.S.申请系列号08/877366、U.S.申请系列号08/877399、U.S.申请系列号08/877336、U.S.申请系列号08/877269、U.S.申请系列号08/877050、U.S.申请系列号08/877052、U.S.申请系列号08/877051、U.S.申请系列号08/877498、U.S.申请系列号08/877057、U.S.申请系列号08/877739、U.S.申请系列号08/877677、U.S.申请系列号08/877741、U.S.申请系列号08/877743、U.S.申请系列号08/877457、U.S.申请系列号08/877673和U.S.申请系列号08/876507。
法呢基衍生物：EPA 534，546、WO 94/19357、WO 95/08546、EPA 537，007和WO 95/13059。
天然产物及衍生物：WO 94/18157、US 5，430，055、GB-A2，261，373、GB-A2，261，374、GB-A2，261，375、US 5，420，334、US5，436，263。
其它的化合物：WO 94/26723、WO 95/08542、US 5，420，157、WO 95/21815、WO 96/31501、WO 97/16443、WO 97/21701、U.S.5，578，629、U.S.5，627，202、WO 96/39137、WO 97/18813、WO97/27752、WO 97/27852、WO 97/27853、WO 97/27854、WO97/36587、WO 97/36901、WO 97/36900、WO 97/36898、WO97/36897、WO 97/36896、WO 97/36892、WO 97/36891、WO97/36890、WO 97/36889、WO 97/36888、WO 97/36886、WO97/36881、WO 97/36879、WO 97/36877、WO 97/36876、WO97/36875、WO 97/36605、WO 97/36593、WO 97/36592、WO97/36591、WO 97/36585、WO 97/36584和WO 97/36583。
编码FPT的α-和β-单元的质粒和其测定方法：WO 94/10184。
所有涉及FPT抑制剂化合物的前述文献均引入作参考。
多种此类化合物的综述由Graham在Exp.Opin.Ther.Patents(1995)5(12)：1269-1285中给出。
可以理解专利说明书中化学式的范围不足以将其中所有的化合物均归类于上面的一个标题下。例如，法呢基衍生物中的单萜基链可以由如许多亚甲基或甚至另一个异戊二烯残基延长。
式Cys-Xaa1-Xaa2-Xaa3中的四肽具有氨基端半胱氨酸残基。此类型的四肽形成了ras的羧基端。此类四肽能够与FPT结合并与ras竞争。被烃基如亚甲基取代并归类为上述肽模拟化合物的类似结构但具有至少一个羰基的四肽化合物也能够与FPT结合并与ras竞争，但是它们通常对在体内进行的酶降解更具有抗性。
              FPT抑制剂-范例性化合物
下列文献中公开可以用于本发明中的FPT抑制剂化合物。下列文献也公开用在所述文献中公开的化合物抑制细胞(如肿瘤细胞)异常生长的方法。对于具体的文献而言其中所定义的基团和结构式符号仅适用于在该文献中描述的化合物。
公开于1995年4月20日的WO 95/10516和公开于1996年10月3日的WO 96/30363公开了式1.0的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中a、b、c和d之一代表N或NR9(其中R9为O-、-CH3或-(CH2)nCO2H(其中n为1-3))，其余的a、b、c和d基团代表CR1或CR2；或者
a、b、c和d中每一个独立选自CR1和CR2；
每一个R1和每一个R2独立选自H、卤代、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)tR11(其中t为0、1或2)、-SCN、-N(R10)2、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR11、
Figure 9881374200252
-SR11N(R75)2(其中每一个R75独立选自H和-C(O)OR11)、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代、取代的四唑-5-基硫代、炔基、链烯基和烷基，所述烷基或链烯基任选由卤代、-OR10或-CO2R10所取代；
R3和R4相同或不同，每一个独立代表H或R1和R2取代基的任何一个，或者R3和R4一起代表与苯环稠合的饱和或不饱和的C5-C7环；
R5、R6、R7和R8中的每一个独立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选由-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10或-OPO3R10所取代，或者R5、R6、R7和R8其中之一可以与如下述所定义的R40一起代表可以由低级烷基、低级烷氧基、-CF3或芳基所取代的-(CH2)r-，其中r为1-4，或者R5与R6一起代表=O或=S和/或R7与R8一起代表=O或=S；
R10代表H、烷基、芳基或芳烷基；
R11代表烷基或芳基；
X代表N、CH、或C，该C可以含有一个任选的双键(由虚线所代表)连接碳原子11；
在碳原子5和6之间的虚线代表任选的双键，所以当双键存在时，A和B独立代表-R10、卤代、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，当在碳原子5和6之间无双键存在时，A和B中的每一个独立代表H2、-(OR11)2、(H和卤代)、二卤代、(烷基和H)、(烷基)2、(H和OC(O)R10)、(H和-OR10)、=O、(芳基和H)、=NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p为2、3或4；
R代表下述定义的R40、R42、R44或R54；
R40代表H、芳基、烷基、环烷基、链烯基、炔基或-D，其中-D代表：其中R3和R4如前述定义，W为O、S或NR10(其中R10如上述定义)；所述R40环烷基、链烯基和炔基任选由选自下列的1-3个基团所取代：卤代、-CON(R10)2、芳基、-CO2R10、-OR12、-SR12、-N(R10)2、-N(R10)CO2R11、-COR12、-NO2或D，其中-D、R10和R11如上述定义，R12代表R10、-(CH2)mOR10或-(CH2)qCO2R10，其中R10如前述定义，m为1-4，q为0-4；所述链烯基和炔基R40基团在分别含有双键或三键的碳原子上不含有-OH、-SH或-N(R10)2；或
R40代表由选自下列的基团取代的苯基：-SO2NH2、-NHSO2CH3、-SO2NHCH3、-SO2CH3、-SOCH3、-SCH3和-NHSO2CF3，上述基团优选位于苯环的对位；或
R40代表选自下列的基团：
Figure 9881374200271
其中R20、R21和R46分别独立选自下列基团：
(1)H；
(2)-(CH2)qSC(O)CH3，其中q为1-3；
(3)-(CH2)qOSO2CH3，其中q为1-3；
(4)-OH；
(5)-CS-(CH2)w-(取代的苯基)，其中w为1-3，并且所述取代的的苯基上的取代基与下列(12)所述的取代的苯基的取代基相同；
(6)-NH2；
(7)-NHCBZ；
(8)-NHC(O)OR22，其中R22为具有1-5个碳原子的烷基，或R22代表由1-3个烷基取代的苯基；
(9)烷基；
(10)-(CH2)k-苯基，其中k为1-6；
(11)苯基；
(12)其中取代基为选自下列基团的取代的苯基：卤代、NO2、-OH、-OCH3、-NH2、-NHR22、-N(R22)2、烷基、-O(CH2)t-苯基(其中t为1-3)和-O(CH2)t-取代的苯基(其中t为1-3)；
(13)萘基；
(14)取代的萘基，其中取代基与上述(12)对取代的苯基的定义相同；
(15)具有5-10个碳原子的桥连的聚环烃；
(16)具有5-7个碳原子的环烷基；
(17)杂芳基；
(18)羟基烷基；
(19)取代的吡啶基或取代的吡啶基N-氧化物，其中所述取代基选自下列基团：甲基吡啶基、吗啉基、咪唑基、1-哌啶基、1-(4-甲基哌嗪基)、-S(O)tR11和上述(12)项的取代的苯基的任何取代基，所述取代基通过取代与所述碳连接的氢与环碳连接；
Figure 9881374200281
(23)-NHC(O)-(CH2)k-苯基或-NH(O)-(CH2)k-(取代的苯基)，其中所述k如上述(10)项所定义；
(24)哌啶环V：其中R50代表H、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷基或-C(O)NH(R10)，其中R10为H或烷基；
(25)-NHC(O)CH2C6H5或-NHC(O)CH2-(取代的C6H5)；
(26)-NHC(O)OC6H5；
Figure 9881374200292
(30)-OC(O)-杂芳基(例如吡啶-4-羰基氧基)；
(31)-O-烷基(如-OCH3)；
(32)-CF3；
(33)-CN；
(34)下式的杂环烷基：
Figure 9881374200293
(35)下式的哌啶基：
Figure 9881374200294
其中R85为H、烷基或由-OH或-SCH3取代的烷基；或
R20和R21一起形成=O基团，余下的R46为如上述定义；或
R20、R21和R46中的二个一起形成哌啶环V
Figure 9881374200301
其中R50如上述(24)所定义；
前提是选择R46、R20和R21以使得与其相连接的碳原子不与一个以上的杂原子连接；
R44代表-NR25R48，其中R25代表杂芳基、N-甲基哌啶基或芳基，R48代表H或烷基；
R54代表式(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ)或(ⅳ)的N-氧化杂环基：其中R56、R58和R60相同或不同，每一个独立选自H、卤代、CF3、-OR10、-C(O)R10、-SR10、-S(O)eR11(其中e为1或2)、-N(R10)2、-NO2、-CO2R10、-OCO2R11、-OCOR10、烷基、芳基、链烯基和炔基，上述烷基可以由-OR10、-SR10或-N(R10)2取代，上述链烯基可以由OR11或SR11所取代；或
R54代表式(ⅰa)、(ⅱa)、(ⅲa)或(ⅳa)的N-氧化杂环基：
Figure 9881374200303
其中Y代表N＋-O-，E代表N；或
R54代表由所述N-氧化杂环基团(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ)、(ⅳ)、(ⅰa)、(ⅱa)、(ⅲa)或(ⅳa)其中一个所取代的烷基；和
Z代表O或S，以便于R可以与上述定义的R5、R6、R7或R8结合，或R代表R40、R42、R44或R54。
WO 95/10516和WO 96/30363也公开了下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure 9881374200311
其中，所有的取代基如WO 95/10516和WO 96/30363的式1.0所定义，其中对于式5.2的化合物，选择取代基R20、R21和R46以便于当所述取代基R20、R21和R46其中之一选自下列基团：(1)H，(2)-OH，(3)-NH2，(4)-NHC(O)OR22，(5)烷基，(6)苯基，(7)杂芳基，(8)羟基烷基，(9)取代的吡啶基，(10)取代的苯基和(11)-O-烷基，那么当：(a)R1和R2同时为H，和(b)C-5和C-6之间的双键不存在，和(c)A和B都为H2，和(d)R4为H，和(e)C-8上的R3为H或Cl时，所述取代基R20、R21和R46中其余的二个不同时为H。
WO 96/30363也公开了化合物：
Figure 9881374200321
Figure 9881374200341
Figure 9881374200351
公开于1995年4月20日的WO 95/10515公开了式1.0化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure 9881374200371
其中：
a、b、c和d之一代表N或NR9，其中R9为O-(即NR9为N-氧化物基团)、-CH3或-(CH2)nCO2H(其中n为1-3)，其余的a、b、c和d基团代表CR1或CR2；
每一个R1和每一个R2独立选自H、卤代、CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、苯并三唑-1-基氧基、CN、炔基、链烯基和烷基，所述烷基或链烯基任选被卤代、-OR10或-CO2R10取代；
R3和R4相同或不同，每一个独立代表H或R1和R2取代基的任何一个，或者R3和R4一起代表可以与苯环稠合的饱和或不饱和的C5-C7环；
R5、R6、R7和R8每一个独立代表H、-CF3、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选由-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10或OPO3R10所取代，或者R5、R6、R7和R8其中之一可以与下述所定义的R一起代表可以由低级烷基、低级烷氧基、-CF3或芳基所取代的-(CH2)r-，其中r为1-4；
R10代表H、烷基、芳基或芳烷基；
R11代表烷基或芳基；
当与X连接的键为单键，并且X为碳时，R16和R18分别代表H和F，或分别代表F和H；或
当与X连接的键为单键时，R16和R18之一代表H。
X代表N或C，该C可以含有一个任选的双键(由虚线所代表)连接至碳原子11；
在碳原子5和6之间的虚线代表任选的双键，所以当双键存在时，A和B独立代表-R10、卤代、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，当在碳原子5和6之间无双键存在时，A和B中的每一个独立代表H2、-(OR11)2、(H和卤代)、二卤代、(烷基和H)、(烷基)2、(H和-OC(O)R10)、(H和-OR10)、=O、(芳基和H)、=NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p为2、3或4；
Z代表O；和
R代表-SR65，其中R65为烷基、芳基、杂芳基、2-、3-或4-哌啶基或N-取代的哌啶基，其中在所述N-取代的哌啶基上的取代基为C1-C4烷基、烷基羰基或-C(O)NH(R10)，其中R10为H或烷基；或
R代表-OR20，其中R20为C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、苯基、取代的苯基、C7-C12苯基烷基、其中苯基部分被取代的C7-C12苯基烷基、杂芳基，或者R20为2-、3-或4-哌啶基或N-取代的哌啶基，其中在所述取代的C1-C12烷基上的取代基选自氨基和取代的氨基，前提是所述C1-C12烷基的所述氨基或所述取代的氨基不在C1上，所述取代的氨基的取代基选自C1-C6烷基，在所述取代的苯基上的取代基和在C7-C12苯基烷基的所述取代的苯基部分的取代基选自C1-C6烷基和卤代，在所述N-取代的哌啶基上的取代基为C1-C4烷基、烷基羰基或-C(O)NH(R10)，其中R10为H或烷基。
WO 95/10515也公开了式1.1、1.2和1.3化合物：
Figure 9881374200391
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
a、b、c、d、A、B、R5、R6、R7和R8如WO 95/10515的式1.0所定义；
R22和R24相同或不同，每一个独立代表WO 95/10515的式1.0的R1和R2的取代基的任何一个；
R26和R28相同或不同，每一个独立代表WO 95/10515的式1.0的R3和R4的取代基的任何一个；
V代表-OR30或-SR70；
R30代表芳烷基、芳基、杂芳基、烷基、2-、3-或4-哌啶基或N-取代的哌啶基，其中在所述N-取代的哌啶基上的取代基为C1-C4烷基、烷基羰基或-C(O)NH(R10)，其中R10为H或烷基；
R70代表芳基、杂芳基、2-、3-或4-哌啶基或N-取代的哌啶基，其中在所述N-取代的哌啶基上的取代基为C1-C4烷基、烷基羰基或或-C(O)NH(R10)，其中R10为H或烷基；和
碳5和6之间的虚线代表任选的双键；或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
a、b、c、d、A、B、R5、R6、R7和R8如WO 95/10515的式1.0所定义；
R32和R34相同或不同，每一个独立代表WO 95/10515的式1.0的R1和R2的取代基的任何一个；
R36和R38相同或不同，每一个独立代表WO 95/10515的式1.0的R3和R4的取代基的任何一个；
代表-OR40或-SR70；
R40代表烷基、芳基、杂芳基、或2-、3-或4-哌啶基或N-取代的哌啶基，其中在所述N-取代的哌啶基上的取代基为C1-C4烷基、烷基羰基或或-C(O)NH(R10)，其中R10为H或烷基；
R70代表芳基、杂芳基、2-、3-或4-哌啶基或N-取代的哌啶基，其中在所述N-取代的哌啶基上的取代基为C1-C4烷基、烷基羰基或或-C(O)NH(R10)，其中R10为H或烷基；和
碳5和6之间的虚线代表任选的双键；和或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
a、b、c、d、A、B、R5、R6、R7和R8如WO 95/10515的式1.O所定义；
R44和R46相同或不同，每一个独立代表WO 95/10515的式1.0的R1和R2的取代基的任何一个；
R48和R50相同或不同，每一个独立代表WO 95/10515的式1.0的R3和R4的取代基的任何一个；
Y代表-OR52或-SR70；
R52代表芳烷基、芳基、杂芳基、烷基、或2-、3-或4-哌啶基或N-取代的哌啶基，其中在所述N-取代的哌啶基上的取代基为C1-C4烷基、烷基羰基或或-C(O)NH(R10)，其中R10为H或烷基；
R70代表芳基、杂芳基、2-、3-或4-哌啶基或N-取代的哌啶基，其中在所述N-取代的哌啶基上的取代基为C1-C4烷基、烷基羰基或或-C(O)NH(R10)，其中R10为H或烷基；和
碳5和6之间的虚线代表任选的双键；和
前提是：(a)当Y代表-OR52，并且当在碳原子5和6之间为单键，并且当R44和R46都为氢，并且当R48和R50都为H时，那么R52不为苯基；和(b)当Y代表-OR52，并且当在碳原子5和6之间为单键，并且当R44和R46都为氢，并且当R48在C-8位为Cl并且R50为H时，那么R52不为乙基。
公开于1996年10月3日的WO 96/30018公开了下式化合物：
公开于1996年10月3日的WO 96/30017公开了式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)化合物及其药学上可接受的盐：
Figure 9881374200422
Figure 9881374200431
其中：
R和R1独立选自H、(C1-C6)烷基、卤代、OH、(C1-C6)烷氧基、NH2、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、CF3、SO3H、CO2R3、NO2、SO2NH2和CONHR4；
R2为R5C(O)-、R5CH2C(O)-、R5C(R6)2C(O)-、R5SO2-、R5CH2SO2-、R5SCH2C(O)-、R5OC(O)、R5NHC(O)-、R5C(O)C(O)-或R5SC(O)-；
R3为(C1-C6)烷基或芳基；
R4为(C1-C6)烷基；
R5为(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)链烯基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)链烯基或杂环烷基；
每一个R6独立代表(C1-C6)烷基，或二个R6基团与其连接的碳原子一起构成(C3-C7)-碳环基；
n为0或1；和
虚线代表任选的双键；
公开于1996年10月3日的WO 96/30362公开了式(7.0a)、(7.0b)或(7.0c)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure 9881374200441
其中：
每一个R1和每一个R2独立选自H、卤代、-CF3、-OR10(如-OCH3)、-COR10、-SR10(如-SCH3和-SCH2C6H5)、-S(O)tR11(其中t为0、1或2，如-SOCH3和-SO2CH3)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR11(如-SCH2CO2CH3)、-SR11N(R75)2(其中每一个R75独立选自H和-C(O)OR11)(如-S(CH2)2NHC(O)O-叔丁基和-S(CH2)2NH2)、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代、或取代的四唑-5-基硫代(如烷基取代的四唑-5-基硫代如1-甲基-四唑-5-基硫代)、炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选由卤代、-OR10或-CO2R10所取代；
R3和R4为相同或不同，每一个独立代表H、R1和R2的取代基的任何一个，或者R3和R4一起代表饱和或不饱和的与苯环连接的C5-C7稠合环；
R5、R6、R7和R8每一个独立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选由-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、OPO3R10所取代，或者R5、R6、R7和R8其中之一可以与如下述定义的R40一起代表可以由低级烷基、低级烷氧基、-CF3或芳基所取代的-(CH2)r-，其中r为1-4，或者R5与R6一起代表=O或=S和/或R7与R8一起代表=O或=S；
R10代表H、烷基、芳基或芳烷基(如苄基)；
R11代表烷基或芳基；
R代表如下述定义的R40、R42、R44或R54；
R40代表H、芳基、烷基、环烷基、链烯基、炔基或-D，其中-D代表：
Figure 9881374200451
其中R3和R4如前述定义，W为O、S或NR10(其中R10如上述定义)；所述R40环烷基、链烯基和炔基任选由选自下列的1-3个基团所取代：卤代、-CON(R10)2、芳基、-CO2R10、-OR12、-SR12、-N(R10)2、-N(R10)CO2R11、-COR12、-NO2或D，其中-D、R10和R11如上述定义，R12代表R10、-(CH2)mOR10或-(CH2)qCO2R10，其中R10如前述定义，m为1-4，q为0-4；所述链烯基和炔基R40基团在分别含有双键或三键的碳原子上不含有-OH、-SH或-N(R10)2；或
R40代表由选自下列的基团取代的苯基：-SO2NH2、-NHSO2CH3、-SO2NHCH3、-SO2CH3、-SOCH3、-SCH3或-NHSO2CF3，所述基团优选位于苯环的对位；或
R40代表选自下列的基团：
Figure 9881374200461
R42代表
Figure 9881374200462
其中R20、R21和R46分别独立选自下列基团：
(1)H；
(2)-(CH2)qSC(O)CH3，其中q为1-3(如-CH2SC(O)CH3)；
(3)-(CH2)qOSO2CH3，其中q为1-3(如-CH2OSO2CH3)；
(4)-OH；
(5)-CS(CH2)w-(取代的苯基)，其中w为1-3，并且在所述取代的苯基上的取代基与下述所述取代的苯基(如-C-S-CH2-4-甲氧基苯基)的取代基相同；
(6)-NH2；
(7)-NHCBZ(其中CBZ代表羰基苄氧基--即CBZ代表-C(O)OCH2C6H5)；
(8)-NHC(O)OR22，其中R22为具有1-5个碳原子的烷基(如R22为叔丁基故形成-NHBOC，其中BOC代表叔丁基氧基羰基--即BOC代表-C(O)OC(CH3)3)，或R22代表由1-3个烷基取代的苯基(如4-甲基苯基)；
(9)烷基(例如乙基)；
(10)-(CH2)k苯基，其中k为1-6，通常为1-4，并优选为1(如苄基)；
(11)苯基；
(12)其中取代基为选自下列基团的取代的苯基(即被1-3个取代基，优选1个取代基取代的苯基)：卤代(如溴、氯或碘，优选为溴)、NO2、-OH、-OCH3、-NH2、-NHR22、-N(R22)2、烷基(如具有1-3个碳原子的烷基，优选为甲基)、-O(CH2)t苯基(其中t为1-3，优选为1)和-O(CH2)t取代的苯基(其中t为1-3，优选为1)；取代的苯基的实例包括但不限于：-溴苯基、m-硝基苯基、o-硝基苯基、m-羟基苯基、o-羟基苯基、甲氧基苯基、p-甲基苯基、m-甲基苯基和-OCH2C6H5；
(13)萘基；
(14)取代的萘基，其中取代基如上述取代的苯基所定义；
(15)具有5-10个碳原子的桥连接的(bridged)聚环烃(如金刚烷基和降冰片烷基)；
(16)具有5-7个碳原子的环烷基(如环戊基和环己基)；
(17)杂芳基(如吡啶基和吡啶基N-氧化物)；
(18)羟基烷基(如-(CH2)vOH，其中v为1-3，如-CH2OH)；
(19)取代的吡啶基或取代的吡啶基N-氧化物，其中所述取代基选自下列基团：甲基吡啶基、吗啉基、咪唑基、1-哌啶基、1-(4-甲基哌嗪基)、-S(O)tR11或上述所述取代的苯基的任何取代基，所述取代基通过取代与所述碳连接的氢与环碳连接；
Figure 9881374200481
(23)-NHC(O)-(CH2)k-苯基或-NH(O)-(CH2)k-取代的苯基，其中所述k如上述定义(即1-6，通常为1-4，优选为1)；
(24)哌啶环V：
Figure 9881374200482
其中R50代表H、烷基(如甲基)、烷基羰基(如CH3C(O)-)、烷氧基羰基(如-C(O)O-t-C4H9、-C(O)OC2H5和-C(O)OCH3)、卤代烷基(如三氟甲基)或-C(O)NH(R10)，其中R10为H或烷基；环V包括：环V的实例包括：(25)-NHC(O)CH2C6H5或-NHC(O)CH2-取代的-C6H5，例如-NHC(O)CH2-p-基苯基、-NHC(O)CH2-m-羟基苯基和-NHC(O)CH2-o-羟基苯基；
(26)-NHC(O)OC6H5；
Figure 9881374200491
(30)-OC(O)-杂芳基，例如
Figure 9881374200492
(31)-O-烷基(如-OCH3)；
(32)-CF3；
(33)-CN；
(34)下式的杂环烷基：
Figure 9881374200493
(35)下式的哌啶基：其中R85为H、烷基或由-OH或-SCH3取代的烷基；或
R20和R21一起形成=O基团，余下的R46如上述定义；或
R20、R21和R46中的二个一起形成哌啶环V
Figure 9881374200495
其中R50和环V如上述定义；
前提是选择R46、R20和R21以使得与其相连接的碳原子不含有多于一个的杂原子(即选择R46、R20和R21以使得与其相连接的碳原子含有0或1个杂原子)。
R44代表：
Figure 9881374200501
其中R25代表杂芳基(如吡啶基或吡啶基N-氧化物)或芳基(如苯基和取代的苯基)，R48代表H或烷基(例如甲基)；
R54代表式(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ)或(ⅳ)的N-氧化物杂环基：其中R56、R58和R60为相同或不同，每一个独立选自H、卤代、-CF3、-OR10、-C(O)R10、-SR10、-S(O)eR10(其中e为1或2)、-N(R10)2、-NO2、-CO2R10、-OCO2R11、-OCOR10、烷基、芳基、链烯基或炔基，上述烷基可以由-OR10、-SR10或-N(R10)2取代，上述链烯基可以由OR11或SR11所取代；或
R54代表式(ⅰa)、(ⅱa)、(ⅲa)或(ⅳa)的N-氧化物杂环基：
Figure 9881374200503
其中Y代表N＋-O-，E代表N；或
R54代表由所述N-氧化物杂环基(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ)、(ⅳ)、(ⅰa)、(ⅱa)、(ⅲa)或(ⅳa)其中之一所取代的烷基。
公开于1996年10月10日的WO 96/31111公开了下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：
(1)R1为选自下列的基团：
R2选自：
(1)H；
(2)C1-C8烷基；
(3)C2-C8链烯基；
(4)C2-C8炔基；
(5)-CONR8R9；和
(6)-COOR8；
其中所述烷基、链烯基或炔基任选被独立选自下列的一个或多个基团所取代：
(a)芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂环烷基，所述芳基、芳烷基、杂芳基烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个下列基团所取代：C1-C4烷基、(CH2)tOR8(其中t为1-4)、(CH2)tNR8R9(其中t为1-4)、卤素；
(b)C3-C6环烷基；
(c)-OR8；
(d)-SR8；
(e)-S(O)R8；
(f)-SO2R8；
(g)-NR8R9；
(h)-NR8-CO-R9；
(i)-NR8-CO-NR9R10；
(j)-O-CO-NR8R9；
(k)-O-CO-OR8；
(l)-CO-NR8R9；
(m)-SO2-NR8R9；
(n)-NR8-SO2-OR9；和
(o)-CO-R8；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4选自H、卤素和C1-C6烷基；
R5选自H、C1-C6烷基、
Figure 9881374200541
R6选自H或C1-C6烷基；
R7选自H、C1-C6烷基、卤代烷基和-C(O)R11，其中R11选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NHR12(其中R12为C1-C6烷基或H)，或者R7为天然氨基酸的酰基；
R8、R9和R10独立选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、芳烷基和芳基；所述烷基、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、芳烷基或芳基任选被下列基团所取代：C1-C4烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、环丙基、杂环烷基、卤素、-OH、-C(O)R13、-SO2R13或-NR14R15，其中R13选自C1-C4烷基和芳烷基，并且其中R14和R15独立选自H、C1-C4烷基和芳烷基，前提是：
在取代基(e)、(f)或(k)中，R8可以不是H，
在取代基(h)或(n)中，R9可以不是H，和
当R10直接与O、S或N杂原子相连时，R8、R9和R10可以不是CH2OH或CH2NR14R15；
R16选自H、芳烷基和C1-C6烷基；
任选的是，当R8和R9连接于相同的氮原子时，R8和R9与其所连接的氮原子一起形成5-7元杂环烷基环；
任选的是，当R9和R10连接于相同的氮原子时，R9和R10与其所连接的氮原子一起形成5-7元杂环烷基环；
----代表任选的键；
当任选的键存在时，W为CH，或者当任选的键不存在时，W为CH2、O或S；
X选自CH和N；
Y选自N和CH；和
Z选自-CO-NR16-、-NR16-CO-、-CH2-CH2-和-CH=CH-。
公开于1996年10月10日的WO 96/31478公开了式(1.0)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 9881374200551
其中：
A和B独立选自H、卤代或C1-C6烷基；
Z为N或CH；
W为CH、CH2、O或S，其中当W为CH时，连接于W的虚线代表双键；
X为C、CH或N，其中当X为C时，连接X与三环环系的虚线代表双键；
R1选自：
1)下式基团：或其二硫化物二聚体；
2)下式基团：
Figure 9881374200562
3)下式基团：其中W、A和B如上述定义；
4)下式基团：
Figure 9881374200564
5)下式基团：其中R80选自H或-C(O)OR90，其中R90为C1-C6烷基(如-C(CH3)3)，和R85为C1-C6烷氧基(如p-OCH3)；和
6)下式基团：
Figure 9881374200571
其中：
(a)T选自：
Figure 9881374200572
或单键；
(b)X为0、1、2、3、4、5或6；
(c)每一个Ra和每一个Rb独立选自H、芳基、烷基、烷氧基、芳烷基、氨基、烷基氨基、杂环烷基、-COOR60、-NH{C(O)}zR60(其中z为0或1)、或-(CH)wS(O)mR60(其中w为0、1、2或3，m为0、1或2)；或Ra和Rb一起可以代表环烷基、=N-O-烷基、=O或杂环烷基；前提是对于同一个碳，当Rb选自烷氧基、氨基、烷基氨基或-NH{C(O)}zR60时，Ra不能选自烷氧基、氨基、烷基氨基或-NH{C(O)}zR60；并且前提是当T为单键时，对于含有Ra和Rb的第一碳，Ra和Rb不能选自烷氧基、烷基氨基、氨基或-NHR60(即-NH{C(O)}zR60，其中z为0)(即当T为单键时，在与T连接的第一碳上的Ra和Rb不是烷氧基、烷基氨基、氨基或-NHR60)；和
(d)R92可以代表H、烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷基、杂芳基或杂环烷基：
R60代表H、烷基、芳基或芳烷基；
R4为H或C1-C6烷基；
R2选自：H、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、取代的(C1-C8)烷基、取代的(C2-C8)链烯基、取代的(C2-C8)炔基，其中所述取代的基团有一个或多个选自下列的取代基：
1)芳基、芳烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环烷基、B-取代的芳基、B-取代的芳烷基、B-取代的杂芳基烷基、B-取代的杂芳基或B-取代的杂环烷基，其中B选自C1-C4烷基、-(CH2)nOR6、-(CH2)nNR6R7和卤代；
2)C3-C6环烷基；
3)-OR6；
4)-SH或-S(O)tR6；
5)-NR6R7；
6)-N(R6)-C(O)R7；
7)-N(R6)-C(O)NR7R12；
8)-O-C(O)NR6R7；
9)-O-C(O)OR6；
10)-SO2NR6R7；
11)-N(R6)-SO2-R7；
12)-C(O)NR6R7；
13)-C(O)OR6；和
前提是当R1为D时，R2不为H，并且当R1为D和R2为C1-C8烷基时，所述烷基上的取代基不为取代基3)、4)、5)、9)或13)；D为-C(O)-CH2-R5、-C(O)-O-R5或-C(O)-NH-R5，其中R5为吡啶基、吡啶基N-氧化物、
Figure 9881374200581
或下式的哌啶基基团其中R11代表H、C1-C6烷基、卤代烷基或-C(O)-R9，其中R9为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NH(R10)，其中R10为H或烷基，或基团-C(O)-R9代表天然氨基酸的酰基；
R6、R7和R12独立选自H、C1-C4烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、芳基烷基(即芳烷基)、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、取代的(C1-C4)烷基、取代的(C3-C6)环烷基、取代的芳基、取代的芳烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳烷基或取代的杂环烷基，其中所述取代的基团具有一个或多个取代基(如1-3个)，上述取代基选自：C1-C4烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、-NO2、C3-C10-烷氧基烷氧基(如：-O-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基)、(C3-C6)环烷基(如：环丙基或环己基)、芳基、-CN、硝基苯基、亚甲二氧基苯基、杂芳基、杂环烷基、卤代、-OH、-C(O)R14、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R14、-S(O)tR14(如：-S-(C1-C4)烷基和-SO2R14)或-NR95R15；前提是当所述R6、R7和R12直接与杂原子相连时，R6、R7和R12不为-CH2OH或-CH2NR95R15；进一步的前提是对于基团4)和9)，R6不为氢，并且对于基团6)，R7不为氢；
任选的是，当R6和R7连接于相同的氮时，R6和R7与其所连接的氮一起形成5-7元杂环烷基环，该环任选含有O、NR6或S(O)t，其中t为0、1或2；
任选的是，当R7和R12连接于相同的氮时，R7和R12与其所连接的氮一起形成5-7元杂环烷基环，该环任选含有O、NR6或S(O)t，其中t为0、1或2；
R95和R15独立为H、C1-C4烷基或芳烷基；
R14为C1-C4烷基、芳基或芳烷基；
n=0、1、2、3或4；和
t=0、1或2；
公开于1996年10月10日的WO 96/31477公开了式(1.0)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：
(1)R1选自：
Figure 9881374200602
R2选自：(1)H，(2)C1-C8烷基，(3)C2-C8链烯基，(4)C2-C8炔基，
Figure 9881374200612
其中所述烷基、链烯基或炔基任选被一个或多个独立选自下列的基团所取代：
(a)芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环烷基；所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自下列的基团所取代：
(1)C1-C4烷基，
(2)(CH2)tOR8，其中t为1-4，
(3)(CH2)tNR8R9，其中t为1-4，或
(4)卤素，
(b)C3-C6环烷基，
(c)-OR8，
(d)-SR8，
(e)-S(O)R8，
(f)-SO2R8，
(g)-NR8R9，
Figure 9881374200621
R3选自H、卤素或C1-C6烷基(如甲基)；
R4选自H、卤素或C1-C6烷基(如甲基)；
R5选自：H、
Figure 9881374200622
R6选自H或C1-C6烷基(优选甲基或乙基)；
R7选自H、C1-C6烷基、卤代烷基或-C(O)R11，其中R11选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NHR12(其中R12为C1-C6烷基或氢)，或R7为天然氨基酸的酰基；
R8、R9和R10独立选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、芳基或芳烷基；所述烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、芳基或芳烷基任选被下列基团所取代：C1-C4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环丙基、卤素、-OH、-C(O)R13、-SO2R13或-NR14R15，其中R13选自C1-C4烷基或芳烷基，其中R14和R15独立选自H、C1-C4烷基或芳烷基；前提是在取代基(e)、(f)和(k)中R8不为H，前提是其取代基(h)或(n)中R9不为H，前提是当R8、R9或R10直接与杂原子(如O、S或N)相连时，R8、R9或R10不为-CH2OH或-CH2NR14R15；
任选的是，当R8和R9与相同的氮相连时，R8和R9与其所连接的氮一起形成5-7元杂环烷基环；
任选的是，当R9和R10与相同的氮相连时，R9和R10与其所连接的氮一起形成5-7元杂环烷基环；
----代表任选的键；
当任选的键存在时，W选自CH，当任选的键不存在时，W选自O、S或CH2；
X选自CH或N；和
Y选自N或CH。
公开于1996年10月10日的WO 96/31505公开了式(1.0)化合物或其药学上可接受的盐：其中：
A和B独立选自H、卤代或C1-C6烷基；
Z为N或CH；
W为CH、CH2、O或S，其中连接于W的虚线代表双键，当W为CH时上述双键存在；R1选自下列基团：
Figure 9881374200641
其中W、A和B如上所定义；或
R1为基团D，其中D为-C(O)-(CH2)s-R5、-C(O)O-(CH2)m-R5或-C(O)NH-(CH2)m-R5，其中R5为芳基(如苯基、B-取代的苯基，其中B如下所定义)、杂芳基(如吡啶基或吡啶基N-氧化物)、杂环烷基或下式基团：其中g=1或2，并且R11代表H、C1-C6烷基、卤代烷基或-C(O)-R9，其中R9为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NH(R10A)，其中R10A为H或烷基，或基团-C(O)-R9代表天然氨基酸的酰基；或
R1为下式基团：
Figure 9881374200651
其中：
(a)T选自：或单键；
(b)x为0、1、2、3、4、5或6；
(c)每一个Ra和每一个Rb独立选自H、芳基、烷基、烷氧基、芳烷基、氨基、烷基氨基、杂环烷基、-COOR60、-NH{C(O)}zR60(其中z为0或1)、或-(CH)wS(O)tR60(其中w为0、1、2或3，t为0、1或2)；或Ra和Rb一起可以代表环烷基、=N-O-烷基、=O或杂环烷基；前提是对于同一个碳，当Rb选自烷氧基、氨基、烷基氨基或-NH{C(O)}zR60时，Ra不能选自烷氧基、氨基、烷基氨基或-NH{C(O)}zR60；并且前提是当T为单键时，对于含有Ra和Rb的第一碳，Ra和Rb不能选自烷氧基、烷基氨基、氨基或-NHR60(即-NH{C(O)}zR60，其中z为0)(即当T为单键时，在与T连接的第一碳上的Ra和Rb不为烷氧基、烷基氨基、氨基或-NHR60)；和
(d)R92可以代表H、烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷基、杂芳基或杂环烷基；
R60代表H、烷基、芳基或芳烷基；
R4为H或C1-C6烷基；
R2选自：H、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、取代的(C1-C8)烷基、取代的(C2-C8)链烯基、取代的(C2-C8)炔基，其中所述取代的基团具有一个或多个选自下列的取代基：
1)芳基、杂芳基、杂环烷基、B-取代的芳基、B-取代的杂芳基或B-取代的杂环烷基，其中B选自C1-C4烷基、苯基、-(CH2)nOR6、-(CH2)nNR6R7和卤代；
2)C3-C6环烷基；
3)-OR6；
4)-S(O)tR6；
5)-NR6R7；
6)-N(R6)-C(O)R7；
7)-N(R6)-C(O)NR7R12；
8)-O-C(O)NR6R7；
9)-O-C(O)OR6；
10)-SO2NR6R7；
11)-N(R6)-SO2-R7；
12)-C(O)NR6R7；
13)-C(O)OR6；和
前提是：当R1为D时，R2不为H；当R1为D和R2为C1-C8烷基时，所述烷基上的取代基不为取代基4)、5)、9)或13)；并且当R1为D，R2为被基团-OR6取代的C1-C8烷基时，R6不为H、烷基、芳基、取代的芳基、芳基-取代的烷基或硝基苯基取代的烷基；
R6、R7和R12独立选自H、C1-C4烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、芳基烷基(即芳烷基)、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、取代的(C1-C4)烷基、取代的(C3-C6)环烷基、取代的芳基、取代的芳烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳烷基或取代的杂环烷基，其中所述取代的基团具有一个或多个取代基(如1-3个)，该取代基选自：C1-C4烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、-NO2、C3-C10烷氧基烷氧基(如：-O-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基)、(C3-C6)环烷基(如：环丙基或环己基)、芳基、-CN、硝基苯基、亚甲二氧基苯基、杂芳基、杂环烷基、卤代、-OH、-COOH、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR6R7(如-C(O)NR10R15)、-N(R6)C(O)R14、-S(O)tR14(如：-S-(C1-C4)和-SO2R14)或-NR10R15；前提是当所述R6、R7或R12直接与杂原子相连时，R6、R7和R12不为-CH2OH或-CH2NR10R15；进一步的前提是对于基团4)和9)，R6不为氢，并且对于基团6)，R7不为氢；
任选的是，当R6和R7连接于相同的氮时，R6和R7与其所连接的氮一起形成5-7元杂环烷基环，该环任选含有O、NR6(如NR8)或S(O)t(如S)，其中t为0、1或2；
任选的是，当R7和R12连接于相同的氮时，R7和R12与其所连接的氮一起形成5-7元杂环烷基环，该环任选含有O、NR6(如NR8)或S(O)t(如S)，其中t为0、1或2；
R8、R10和R15独立为H、C1-C4烷基或芳烷基；
R14为C1-C4烷基、芳基或芳烷基；
m=0、1、2或3；
n=0、1、2、3或4；
s=1、2或3；和
t=0、1或2；美国
公开于1997年7月3日的WO 97/23478公开了下列化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 9881374200681
Figure 9881374200691
Figure 9881374200721
Figure 9881374200751
Figure 9881374200771
Figure 9881374200781
Figure 9881374200791
在本发明的方法中用作FPT抑制剂的优选的化合物为下式：
Figure 9881374200792
即化合物4-[2-[4-[(8氯-3，10-二溴-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺，优选其(+)-异构体，它具有下式结构：
Figure 9881374200793
也可参见授权于1998年2月17日的美国专利号5，719，148，再次特别引入作为参考。
公开于1996年10月10日的WO 96/31501公开了式(1.0)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure 9881374200801
其中：
(1)Z为下列基团：
Figure 9881374200802
其中X1为CH或N；X2可以为相同或不同，可以为CH、N或N-O；b为0、1、2、3或4；n和nn独立代表0、1、2、3、4，或者当X2为CH时，n和nn可以为5；当n或nn为2、3、4或5时，R20和R21可以是相同或不同的基团，并可以是：(a)氢、C1C6烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环烷基，其中每一个所述C1-C6烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环烷基可以任选被下列一个或多个基团所取代：
C1-C4烷基、C3-C6环烷基，
(CH2)tOR8，其中t为0、1、2、3或4，
(CH2)tNR8R9，其中t为0、1、2、3或4，或卤素；(b)C3-C6环烷基；(c)-OR8；(d)-SR8；(e)-S(O)R8；(f)-SO2R8；(g)-NR8R9；(h)-CN；(i)-NO2，(j)-CF3或(k)卤素(1)-CONR8R9或(m)-COR13，其中R8和R9可以独立代表：H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、芳基或芳烷基，每一个所述烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、芳基或芳烷基可以任选被下列1-3个基团所取代：
C1-C4烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、卤素、-OH、-C(O)R13、-NR14R15；-CONR8R9或-N(R8)COR13；-CN；C3-C6环烷基、S(O)qR13；或C3-C10烷氧基烷氧基，其中q为0、1或2；
其中R13选自C1-C4烷基、芳基或芳烷基，和
R14和R15独立选自H、C1-C4烷基或芳烷基；并且任选的是，当R8和R9连接于相同的氮时，R8和R9与其所连接的氮一起形成5-7元杂环烷基环，该环任选含有O、NR8或S(O)q，其中q为0、1或2；
前提是在取代基(e)和(f)中R8不为H，前提是当R8或R9直接与杂原子相连时，R8或R9不为-CH2OH或-CH2NR14R15；
(2)R1为下式基团：
Figure 9881374200811
其中：T可以为 或单键，x=0、1、2、3、4、5或6，Ra和Rb独立代表H、芳基、烷基、氨基、烷基氨基、烷氧基、芳烷基、杂环烷基、-COOR16、-NH(CO)zR16(其中z=0或1)、-(CH2)wS(O)mR16，其中w=0、1、2或3，以便于当x大于1时，Ra和Rb可以不依赖于邻近碳原子上的取代基，前提是Ra和Rb不都选自烷氧基、氨基、烷基氨基和-NH(CO)zR16；
m=0、1或2，其中
R16代表H、烷基、芳基或芳烷基，或Ra和Rb一起可以代表环烷基、=O、=N-O-烷基或杂环烷基，和R10可以代表H、烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基，或R1也可以为或其二硫化物二聚体。
(3)R2和R3独立选自下列基团：氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、
Figure 9881374200822
其中z为0、1、2、3或4；所述烷基、链烯基或炔基任选被一个或多个下列基团所取代，所述基团可以独立代表：
(a)芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环烷基，其中每一个所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环烷基可以任选被下列一个或多个基团所取代：
C1-C4烷基，
(CH2)tOR8，其中t为0、1、2、3或4，
(CH2)tNR8R9，其中t为0、1、2、3或4，或
卤素；(b)C3-C6环烷基；(c)-OR8；(d)-SR8；(e)-S(O)R8；(f)-SO2R8；(g)-NR8R9；其中R8和R9如前所定义；而且任选的是，当R8和R9连接于相同的氮时，R8和R9与其所连接的氮一起可以形成5-7元杂环烷基环，该环任选含有O、NR8、S(O)q，其中q为0、1或2；前提是对于化合物(1.0)，当X1为CH时，则R3为氢；而且进一步的前提是R2和R3不能都为氢；前提是当X1为N时，则R1不为：
公开于1995年4月20日的WO 95/10514公开了下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
Figure 9881374200841
其中：
a、b、c和d之一代表N或NR9，其中R9为O-、-CH3或-(CH2)nCO2H(其中n为1-3)，其余的a、b、c和d基团代表CR1或CR2；
R1和R2是相同或不同的，每一个独立代表H、卤素、苯并三唑-1-基氧基、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)tR11(其中t为0、1或2)、-N(R10)2、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NR10COOR11、炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基可以任选被卤素、-OR10或-CO2R10取代；
R3和R4为相同或不同，每一个独立代表R1和R2的取代基的任何一个，或者R3和R4一起代表与苯环(环Ⅲ)相稠合的饱和或不饱和的C5-C7环；
R5、R6、R7和R8每一个独立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基可以任选由-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、OPO3R10所取代，或者R5、R6、R7和R8其中之一可以与如下述所定义的R一起代表可以由低级烷基、低级烷氧基、-CF3、或芳基所取代的-(CH2)r-，其中r为1-4；
R10代表H、烷基或芳基；
R11代表烷基或芳基；
X代表N或C，该C可以含有一个任选的双键至碳原子11；
虚线代表任选的双键；
在碳原子5和6之间的虚线代表任选的双键，以便于当双键存在时，A和B独立代表-R10、-OR11、OCO2R11或-OC(O)R10，当在碳原子5和6之间无双键存在时，A和B中的每一个独立代表H2、(OR11)2、H和卤代、二卤代、烷基和H、(烷基)2、-H和-OC(O)R10、H和-OR10、=O、芳基和H、=NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p为2、3或4；
R选自：
(1)C1-C4烷基(如甲基、乙基和丁基)；
(2)由1-3个选自R1、R2或C(O)OR20的取代基取代的苯基，其中R20选自C1-C6烷基(如甲基)和H；
(3)具有5-10个碳原子的桥接的多环烃(如金刚烷基、降冰片烷基、降莰基(norcamphoryl)即由2-降冰片烷酮和2-降冰片烷醇形成的基团)；
(4)取代的桥接的多环烃，其中所述桥接的未取代的多环烃含有5-10个碳原子，其中所述取代基选自C1-C6烷基(如甲基)，所述取代的桥接的多环烃具有1-8个取代基，优选2个，每个取代基可以相同或不同(优选相同)；
(5)-CH2R21，其中R21为芳基(如苯基或取代的苯基，即由1-3个优选1个选自下列的基团取代的苯基：卤代、烷基、卤代烷基或烷氧基)、杂芳基(如噻吩、噻唑、吡啶基如3-或4-吡啶基、或吡啶基N-氧化物如3-或4-吡啶基N-氧化物)、2-、3-或4-哌啶基或N-取代的哌啶基，其中在所述N-取代的哌啶基上的取代基为C1-C4烷基、烷基羰基或-C(O)NH(R10)，其中R10为H或烷基、桥接的多环烃或如上所述的取代的桥接多环烃，如
(6)杂芳基(如噻吩、噻唑、吡啶基如3-或4-吡啶基、或吡啶基N-氧化物如3-或4-吡啶基N-氧化物)；
(7)取代的杂芳基，其中所述取代基选自：C1-C6烷基(如甲基)和-NHC(O)R22，其中R22为C1-C6烷基(如甲基)，如
Figure 9881374200862
(8)C2-C6链烯基(如-CH=CH2)；
(9)苄基；和
(10)-N(R23)2，其中每个R23独立选自：C1-C6烷基、H、芳基(如苯基和取代的苯基)、2-、3-或4-哌啶基或N-取代的哌啶基，其中所述N-取代的哌啶基上的取代基为C1-C4烷基、烷基羰基或-C(O)NH(R10)，其中R10为H或烷基(优选3-或4-N-取代的哌啶基，其中所述氮上的取代基为C1-C4烷基，最优选甲基)、杂芳基(如吡啶基，例如3-或4-吡啶基，或3-或4-吡啶基N-氧化物)，优选对每个R23进行选择以使不多于一个H连接于所述氮上(即优选0或1个H连接于所述氮上)，最优选两个R23之一为H，更优选两个R23之一为H，而另一个R23取代基不为H。
1997年10月7日提交的国际专利申请第PCT/US97/17314号公开了下式的化合物以及它们的药学上可接受的酸加成盐：
Figure 9881374200871
其中：
X1为氢、卤代、CF3、硝基、NH2或低级烷基；
每个X2独立选自氢、卤代、低级烷氧基和低级烷基；
n为1或2；
Y选自S(O)p、O和NR5，其中p为0、1或2，R5为氢、烷基、芳基、环烷基、低级烷氧基羰基、氨基羰基或酰基；
R1和R2相同或不同，选自氢和低级烷基，或者当Y为NR5时它们一起为氧原子；
虚线代表单键或双键，即虚线表示由A至三环C-11的键可以为单键或双键；
A为C原子(当虚线表示双键即当A至所述三环C11的键为双键时)或CH或N原子(当虚线表示单键即当A至所述三环C11的键为单键时)；
R为-CZ-Y1-Y2-R3，其中
Z为O、=CH-CN或=N-CN；
Y1和y2之一为键、-CO-、O、S或-NR4-，另一个为(CH2)m，其中m为0或1-4的整数，R4为H或烷基，前提为当Z为O且m为O时，那么Y1或y2选自-CO-、O、S或-NR4；
R3为芳基、杂芳基或杂环烷基，前提为当Z为=N-CN时，R3也可以为低级烷基。
1997年9月11日提交的国际专利申请第PCT/US97/15899号公开了下式的化合物或它们的药学上可接受的盐：
Figure 9881374200881
其中：
当所述双键位于C-11位时，X为N、CH或C，
a、b、c和d之一代表N或NR9，其中R9为O-、-CH3或-(CH2)nCO2H，其中n为1-3，其余的a、b、c和d基团代表CR1或CR2；或者
a、b、c和d中的每一个独立选自CR1或CR2；
每个R1和每个R2独立选自H、卤代、-CF3、-OR10(如-OCH3)、-COR10、-SR10(如-SCH3和-SCH2C6H5)、-S(O)tR11(其中t为0、1或2，如-SOCH3和-SO2CH3)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、
Figure 9881374200882
-SR11C(O)OR11(如-SCH2CO2CH3)、-SR11N(R12)2，其中每个R12独立选自H和-C(O)OR11(如-S(CH2)2NHC(O)O-叔丁基和-S(CH2)2NH2)、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代(如烷基取代的四唑-5-基硫代，如1-甲基-四唑-5-基硫代)、炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤代、-OR10或-CO2R10取代；
R3和R4相同或不同，分别独立表示H、R1和R2的任何取代基，或者R3和R4一起代表稠合于苯环(环Ⅲ)上的饱和或不饱和C5-C7稠合环；
R5、R6、R7和R8分别独立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选被-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、OPO3R10取代，或者R5与R6一起代表=O或=S，和/或R7与R8一起代表=O或=S；
R10代表H、烷基、芳基或芳烷基(如苄基)；
R11代表烷基或芳基；
碳原子5和6之间的虚线代表任选的双键，以使得当存在双键时，那么A和B独立代表-R10、卤代、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，而当碳原子5和6之间不存在双键时，那么A和B独立代表H2、-(OR11)2、H和卤代、二卤代、烷基和H、(烷基)2、-H和-OC(O)R10、H和-OR10、=O、芳基和H、=NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p为2、3或4；v为0-5；w为0或1；
R21和R22分别独立为H、C1-C6烷基、-CH2CONH2、苯基、苄基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NH-苯基、酰基、C3-C6环烷基、吡啶基、氯代苯
Figure 9881374200892
Figure 9881374200901
或者R21和R22与它们所连接的氮一起形成
虚线代表任选的化学键；
其中Q代表苯或杂环如吡啶、吡嗪或噻吩。
1997年9月11日提交的国际专利申请第PCT/US97/15900号公开了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure 9881374200903
其中：a、b、c和d之一代表N或NR9，其中R9为O-、-CH3或-(CH2)nCO2H，其中n为1-3，其余的a、b、c和d基团代表CR1或CR2；或者
a、b、c和d中的每一个独立选自CR1或CR2；
每个R1和每个R2独立选自H、卤代、-CF3、-OR10(如-OCH3)、-COR10、-SR10(如-SCH3和-SCH2C6H5)、-S(O)tR11(其中t为0、1或2，如-SOCH3和-SO2CH3)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、
Figure 9881374200911
-SR11C(O)OR11(如-SCH2CO2CH3)、-SR11N(R75)2，其中每个R75独立选自H和-C(O)R11(如-S(CH2)2NHC(O)O-叔丁基和-S(CH2)2NH2)、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代(如烷基取代的四唑-5-基硫代，如1-甲基-四唑-5-基硫代)、炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤代、-OR10或-CO2R10取代；
R3和R4独立选自H、R1和R2，或者R3和R4一起代表稠合于苯环(环Ⅲ)上的饱和或不饱和C5-C7稠合环；
R5、R6、R7和R8独立选自代表H、-CF3、-COR10、烷基和芳基，所述烷基或芳基任选被-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10或OPO3R10取代，或者R5与R6一起代表=O或=S，或R7与R8一起代表=O或=S；
R10代表H、烷基、芳基或芳烷基(如苄基)；
R11代表烷基或芳基；
X代表N、CH或C，其中C可以含有至碳原子11的任选的双键(由虚线代表)；
碳原子5和6之间的虚线代表任选的双键，以使得当存在双键时，那么A和B独立代表-R10、卤代、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，而当碳原子5和6之间不存在双键时，那么A和B分别独立代表(H，H)、(-OR11，-OR11)、(H，卤代)、(卤代，卤代)、(烷基，H)、(烷基，烷基)、(H，-OC(O)R10)、(H，-OR10)、=O、(芳基，H)或=NOR10，或者A和B一起为-O-(CH2)p-O-，其中p为2、3或4；和
R代表：
(1)-C(O)N(R10)2；
(2)-CH2C(O)N(R10)2；
(3)-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-芳烷基、-SO2-杂芳基或-SO2-杂环烷基；
(4)氰基(即CN)；
(5)由下式代表的亚氨酸酯(imidate)：
Figure 9881374200921
其中R13选自H、CN、-SO2-烷基(如-SO2CH3)、-C(O)-芳基(如-C(O)C6H5即-C(O)苯基)、-SO2NR10R14(如-SO2NH2)、-C(O)NR10R14(如-C(O)NH2)和-OR10(如OH和-OCH3)；R12为芳基；R14独立选自H、烷基、芳基和芳烷基；
(6)下式的亚酰氨基(imidamido)：其中R10和R13与上述定义相同；R15为烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环烷基；
(7)下式的1-氨基-2-硝基乙烯衍生物：
(8)-C(O)R16，其中R16为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；
(9)-C(O)-O-R16；
(10)
Figure 9881374200931
其中R17选自H、烷基、芳烷基(如苄基)和杂芳烷基(如-CH2-咪唑基)；R18和R19分别独立选自H；-C(O)OR20，其中R20代表烷基、芳烷基和杂芳烷基；-SO2R21，其中R21选自烷基(如C1-C6烷基，如甲基)、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；-C(O)R21；C1-C6烷基；芳烷基；和C3-C6环烷基；和r为0、1或2；
(11)烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
(12)-SO2NR10R14；
(13)-P(O)(R10)2；
(14)下式的糖基其中R22和R26独立选自H、C1-C6烷基、芳基和芳基C1-C6烷基；和R23、R24、R25和R27独立选自H、C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基和-C(O)芳基；或
(15)-CH2C(O)OR28，其中R28选自H、烷基(如-C(CH3)3)、芳基和杂芳基。
1997年9月11日提交的国际专利申请第PCT/US97/15901号公开下列化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：4-[8-氯代-3，7-二溴代-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]-芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基]-1-(4-硫代吗啉基乙酰基)-哌啶4-[8-氯代-3，7-二溴代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]-芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基]-1-(4-硫代吗啉基乙酰基)-哌啶S-氧化物；(+，-)-1-(3-溴代-8，10-二氯代-5-乙基-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]-芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基]-4-(4-哌啶基乙酰基)-哌嗪N4-氧化物(+)-4-(3-溴代-8，10-二氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]-芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基]-1-[2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-1-氧代乙基]哌啶；和(+)-4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]-芳庚并[1，2-b]吡啶-11(R)-基]-1-[(1-氧代丙基-4-哌啶基)乙酰基]哌啶。
1997年9月11日提交的国际专利申请第PCT/US97/15902号公开了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure 9881374200941
其中：
a、b、c和d之一代表N或NR9，其中R9为O-、-CH3或-(CH2)nCO2H，其中n为1-3，其余的a、b、c和d基团代表CR1或CR2；或者
a、b、c和d中的每一个独立选自CR1或CR2；
每个R1和每个R2独立选自H、卤代、-CF3、-OR10(如-OCH3)、-COR10、-SR10(如-SCH3和-SCH2C6H5)、-S(O)tR11(其中t为0、1或2，如-SOCH3和-SO2CH3)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR11(如-SCH2CO2CH3)、-SR11N(R75)2，其中每个R75独立选自H和-C(O)R11(如-S(CH2)2NHC(O)O-叔丁基和-S(CH2)2NH2)、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代(如烷基取代的四唑-5-基硫代，如1-甲基-四唑-5-基硫代)、炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤代、-OR10或-CO2R10取代；
R3和R4相同或不同，分别独立代表H、R1和R2的任何取代基，或者R3和R4一起代表稠合于苯环(环Ⅲ)上的饱和或不饱和C5-C7稠合环；
R5和R6(y=0)或R5、R6和R7(y=1)分别独立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选被-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、OPO3R10取代，或者R5、R6和R7之一与下面定义的R40一起代表可以被低级烷基、低级烷氧基、-CF3或芳基取代的-(CH2)r-，其中r为1-4，或者R5与R6或R7一起代表=O或=S；
R10独立代表H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、芳基、芳烷基或-NR40R42，其中R40和R42独立代表H、芳基、烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基和炔基；
R11代表烷基或芳基；
碳原子5和6之间的虚线代表任选的双键，以使得当存在双键时，那么A和B独立代表-NO2、-R10、卤代、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，而当碳原子5和6之间不存在双键时，那么A和B分别独立代表H2、-(OR11)2、H和卤代、二卤代、烷基和H、(烷基)2、H和-OC(O)R10、H和-OR10、氧基、芳基和H、=NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p为2、3或4；和
y为0或1；
n为0、1、2、3、4、5或6；
T为-CO-；-SO-；-SO2-；或-CR30R31-，其中R30和R31独立代表H、烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
Z代表烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、-OR40、-SR40、-CR40R42或-NR40R42，其中R40和R42与上述定义相同
Figure 9881374200961
其中n、R40和R42与上述定义相同，
m为2、3、4、5、6、7或8；
且R14代表H、C1-6烷基、芳烷基、酰基、酰胺基、氰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、通过羧基共价键合的D-和L-氨基酸、亚氨基、亚酰氨基(imidamido)、氨磺酰基、磺酰基二烷基氧膦基、N-糖基、
Figure 9881374200962
-C(NHCH3)=CHNO2。前提为当T为-SO-时，Z不为-NR40R42。
1997年9月11日提交的国际专利申请第PCT/US97/15903号公开了式1.0的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：
a、b、c和d之一代表N或NR9，其中R9为O-、-CH3或-(CH2)nCO2H其中，n为1-3，其余的a、b、c和d基团代表CR1或CR2；或者
a、b、c和d中的每一个独立选自CR1或CR2；
每个R1和每个R2独立选自H、卤代、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)tR11(其中t为0、1或2)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR11、-SR11N(R75)2，其中每个R75独立选自H和-C(O)R11、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代、炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤代、-OR10或-CO2R10取代；
R3和R4相同或不同，分别独立代表H、R1和R2的任何取代基，或者R3和R4一起代表稠合于苯环(环Ⅲ)上的饱和或不饱和C5-C7稠合环；
R5、R6、R7和R8分别独立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选被-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、OPO3R10取代，或者R5与R6一起代表=O或=S，和/或R7与R8一起代表=O或=S；
R10代表H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、芳基、芳烷基或-NR40R42，其中R40和R42独立代表H、芳基、烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基和炔基；
R11代表烷基或芳基；
碳原子5和6之间的虚线代表任选的双键，以使得当存在双键时，那么A和B独立代表-NO2、-R10、卤代、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，而当碳原子5和6之间不存在双键时，那么A和B分别独立代表H2、-(OR11)2、H和卤代、二卤代、烷基和H、(烷基)2、-H和-OC(O)R10、H和-OR10、氧基、芳基和H、=NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p为2、3或4；
n为0、1、2、3、4、5或6；
T为-CO-；-SO-；-SO2-；或-CR30R31-，其中R30和R31独立代表H、烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；和
Z代表烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、-OR40、
Figure 9881374200981
Figure 9881374200982
其中n、R40和R42与上述定义相同，m为2、34、5、6、7或8；q为0、1或2；
且R14代表H、C1-6烷基、芳烷基、杂芳基、酰基、酰胺基(carboxarnido)、酰胺基烷基、氰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、通过羧基共价键合的D-和L-氨基酸、亚氨基、亚酰氨基、氨磺酰基、磺酰基、二烷基氧膦基、N-糖基、
Figure 9881374200991
-C(NHCH3)=CHNO2。
前提为当T为-SO-时，Z不为-NR40R42。
1997年9月11日提交的国际专利申请第PCT/US97/15904号公开了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure 9881374200992
其中：
a、b、c和d之一代表N或NR9，其中R9为O-、-CH3或-(CH2)nCO2H，其中n为1-3，其余的a、b、c和d基团代表CR1或CR2；或者
a、b、c和d中的每一个独立选自CR1或CR2；
每个R1和每个R2独立选自H、卤代、-CF3、-OR10(如-OCH3)、-COR10、-SR10(如-SCH3和SCH2C6H5)、-S(O)tR11(其中t为0、1或2，如-SOCH3和-SO2CH3)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、
Figure 9881374201001
-SR11C(O)OR11(如-SCH2CO2CH3)、-SR11N(R75)2，其中每个R75独立选自H和-C(O)R11(如-S(CH2)2NHC(O)O-叔丁基和-S(CH2)2NH2)、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代(如烷基取代的四唑-5-基硫代，如1-甲基-四唑-5-基硫代)、炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤代、-OR10或-CO2R10取代；
R3和R4相同或不同，分别独立代表H、R1和R2的任何取代基，或者R3和R4一起代表稠合于苯环(环Ⅲ)上的饱和或不饱和C5-C7稠合环；
R5、R6、R7和R8分别独立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选被-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、OPO3R10取代，或者R5与R6一起代表=O或=S，和/或R7与R8一起代表=O或=S；
R10代表H、烷基、芳基或芳烷基(如苄基)；
R11代表烷基或芳基；
X代表N、CH或C，其中C可以含有连接至碳原子11的任选的双键(由虚线代表)；
碳原子5和6之间的虚线代表任选的双键，以使得当存在双键时，那么A和B独立代表-R10、卤代、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，而当碳原子5和6之间不存在双键时，那么A和B分别独立代表H2、-(OR11)2、H和卤代、二卤代、烷基和H、(烷基)2、-H和-OC(O)R10、H和-OR10、=O、芳基和H、=NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p为2、3或4；和
W代表选自下列的基团：
Figure 9881374201011
其中：
R12选自：(a)H；(b)烷基；(c)芳烷基(如苄基)；和(d)杂芳基烷基(杂芳烷基)(如-CH2-咪唑基)；
R13和R14分别独立选自：(a)H；(b)-C(O)OR16，其中R16代表烷基、芳烷基和杂芳烷基；(c)-SO2R17，其中R17选自：-NH2、-N(烷基)2，其中每个烷基相同或不同(如-N(CH3)2)、烷基(如C1-6烷基，如甲基)、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；(d)-C(O)R18，其中R18选自芳基(如苯基)、烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；(e)C1-6烷基；(f)烷芳基；和(g)C3-6环烷基；
r为0、1或2；
s代表1、2、3、4或5(优选3或4)，每个-CY2-基团中的每个Y独立选自H或-OH，前提为每个-CY2-基团中的两个Y取代基均不为-OH，且前提为对于所述氮的α位的-CY2-基团而言，两个Y取代基均为H，优选每个Y为H以使得每个-CY2-基团为-CH2-基团，从而下列基团
Figure 9881374201012
可以形成3、4、5、6或7(优选5或6)元环(如哌啶基或吡咯烷基)；
v为0、1或2；
R15选自：
(a)杂芳基(如咪唑基)；
(b)一个选自下列的基团：
(5)-CH(OCH2CH3)2，
(6)-OH，和
(7)-CN；且
(c)选自下列的杂环烷基
Figure 9881374201022
z为0、1、2、3、4或5，其中每个-CH2-基团任选被-OH取代，即每个-CH2-基团的每个H可任选被-OH取代，每个-CH2-基团上的任选取代与另外的-CH2-基团上的取代无关，通常每个-CH2-未被取代；
R22选自：
(5)烷基(如-CH3)，
(6)-OR23，其中R23选自烷基、芳基和H，和
Figure 9881374201032
其中R24和R25独立选自-NH2、烷氧基(如-OCH3)、-OH、-CH2CO2H、-OCH2Ph(即-OCH2C6H5)、-CH(OCH3)CH(CH3)2
Figure 9881374201033
烷基、芳基、H、芳烷基和杂芳烷基；或者R24和R25一起形成具有4或5个(-CH2-)基团的碳链以使得R24和R25与它们所连接的氮一起形成5或6元杂环烷基环。
1997年9月11日提交的国际专利申请第PCT/US97/15905号公开了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure 9881374201034
其中：
a、b、c和d之一代表N或NR9，其中R9为O-、-CH3或-(CH2)nCO2H，其中n为1-3，其余的a、b、c和d基团代表CR1或CR2；或者
a、b、c和d中的每一个独立选自CR1或CR2；
每个R1和每个R2独立选自H、卤代、-CF3、-OR10(如-OCH3)、-COR10、-SR10(如-SCH3和-SCH2C6H5)、-S(O)tR11(其中t为0、1或2，如-SOCH3和-SO2CH3)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR11(如-SCH2CO2CH3)、-SR11N(R75)2，其中每个R75独立选自H和-C(O)R11(如-S(CH2)2NHC(O)O-叔丁基和-S(CH2)2NH2)、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代(如烷基取代的四唑-5-基硫代，如1-甲基-四唑-5-基硫代)、炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤代、-OR10或-CO2R10取代；
R3和R4相同或不同，分别独立代表H、R1和R2的任何取代基，或者R3和R4一起代表稠合于苯环(环Ⅲ)上的饱和或不饱和C5-C7稠合环；
R5、R6、R7和R8分别独立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选被-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、OPO3R10取代，或者R5与R6一起代表=O或=S，和/或R7与R8一起代表=O或=S；
R10代表H、烷基、芳基或芳烷基(如苄基)；
R11代表烷基或芳基；
X代表N、CH或C，其中C可以含有连接至碳原子11的任选的双键(由虚线代表)；
碳原子5和6之间的虚线代表任选的双键，以使得当存在双键时，那么A和B独立代表-R10、卤代、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，而当碳原子5和6之间不存在双键时，那么A和B分别独立代表H2、-(OR11)2、H和卤代、二卤代、烷基和H、(烷基)2、-H和-OC(O)R10、H和-OR10、=O、芳基和H、=NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p为2、3或4；和
W代表选自下列的基团：
Figure 9881374201051
其中：
R12选自：(1)H；(2)烷基(如甲基和乙基)；(3)芳基；(4)芳基烷基(芳烷基)；
R13选自：(1)H；(2)烷基(如甲基和乙基)；(3)烷氧基(如甲氧基)；(4)杂环烷基如(a)四氢吡喃基，和(b)取代的四氢吡喃基，其中所述取代基选自羟基和羟烷基(羟甲基)，例如D-半乳糖基即
Figure 9881374201052
(5)芳基；和(6)芳烷基，如苄基；
R14选自：(1)H；(2)烷基(如-C(CH3)3)；(3)芳基；和(4)杂芳基；
环代表杂环烷基环，其中Y代表所述环的其余部分，所述其余部分包括碳原子和任选的选自NH、NR15、O和S的杂原子，并且所述其余部分任选具有稠合于其上的芳基环(如苯基)；一般而言所述杂环烷基环含有4或5个碳原子，通常含有4个碳原子，实例包括：
Figure 9881374201061
具有芳环稠合于其余部分Y的杂环烷基环的实例包括
Figure 9881374201062
R15代表-C(O)OR16；且
R16代表烷基，优选-C(CH3)3。
1997年9月11日提交的国际专利申请第PCT／US97/15906号公开了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：
a、b、c和d之一代表N或NR9，其中R9为O-、-CH3或-(CH2)nCO2H，其中n为1-3，其余的a、b、c和d基团代表CR1或CR2；或者
a、b、c和d中的每一个独立选自CR1或CR2；
每个R1和每个R2独立选自H、卤代、-CF3、-OR10(如-OCH3)、-COR10、-SR10(如-SCH3和-SCH2C6H5)、-S(O)tR11(其中t为0、1或2，如-SOCH3和-SO2CH3)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR11(如-SCH2CO2CH3)、-SR11N(R75)2，其中每个R75独立选自H和-C(O)OR11(如-S(CH2)2NHC(O)O-叔丁基和-S(CH2)2NH2)、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代(如烷基取代的四唑-5-基硫代，如1-甲基-四唑-5-基硫代)、炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤代、-OR10或-CO2R10取代；
R3和R4相同或不同，分别独立代表H、R1和R2的任何取代基，或者R3和R4一起代表稠合于苯环(环Ⅲ)上的饱和或不饱和C5-C7稠合环；
R5、R6、R7和R8分别独立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选被-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、OPO3R10取代，或者R5与R6一起代表=O或=S，和/或R7与R8一起代表=O或=S；
R10代表H、烷基、芳基或芳烷基(如苄基)；
R11代表烷基或芳基；
X代表N、CH或C，其中C可以含有连接至碳原子11的任选的双键(由虚线代表)；
碳原子5和6之间的虚线代表任选的双键，以使得当存在双键时，那么A和B独立代表-R10、卤代、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，而当碳原子5和6之间不存在双键时，那么A和B分别独立代表H2、-(OR11)2、H和卤代、二卤代、烷基和H、(烷基)2、-H和-OC(O)R10、H和-OR10、=O、芳基和H、=NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p为2、3或4；和
W代表选自下列的基团：-SO2R12或-P(O)R13R14；
R12选自：
(1)烷基，如甲基、乙基和丙基(如正丙基和异丙基)；
(2)芳烷基如苄基；
(3)环烷基；
(4)芳基如苯基；
(5)杂芳基如吡啶基、噻吩基和咪唑基(如4-或5-咪唑基)；
(6)取代的杂芳基，其中所述杂芳基与上述定义相同，所述取代基选自(a)杂芳基(如吡啶基和咪唑基)，(b)烷基(如甲基)，(c)芳基(如苯基)，(d)芳烷基(如苄基)，(e)-OR10，和(f)N(R10)2；
(7)樟脑，如
Figure 9881374201081
(8)-NR15R16，其中R15和R16独立选自：(a)H，(b)烷基(如甲基)，(c)芳基(如苯基)，(d)芳烷基(如苄基)，(e)杂芳基(如吡啶基)，和(f)杂环烷基(如哌啶基)，优选R15和R16相同；和
R13和R14独立选自：
(1)H；
(2)烷基，如甲基；
(3)芳基，如苯基；
(4)芳烷基，如苄基；和
(5)-OR13，其中R13与上述定义相同；
优选R13和R14相同。
1997年9月11日提交的国际专利申请第PCT/US97/15907号公开了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：
a、b、c和d之一代表N或NR9，其中R9为O-、-CH3或-(CH2)nCO2H，其中n为1-3，其余的a、b、c和d基团代表CR1或CR2；或者
a、b、c和d中的每一个独立选自CR1或CR2；
每个R1和每个R2独立选自H、卤代、-CF3、-OR10(如-OCH3)、-COR10、-SR10(如-SCH3和-SCH2C6H5)、-S(O)tR11(其中t为0、1或2，如-SOCH3和-SO2CH3)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR11(如-SCH2CO2CH3)、-SR11N(R75)2，其中每个R75独立选自H和-C(O)OR11(如-S(CH2)2NHC(O)O-叔丁基和-S(CH2)2NH2)、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代(如烷基取代的四唑-5-基硫代，如1-甲基-四唑-5-基硫代)、炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤代、-OR10或-CO2R10取代；
R3和R4相同或不同，分别独立代表H、R1和R2的任何取代基，或者R3和R4一起代表稠合于苯环(环Ⅲ)上的饱和或不饱和C5-C7稠合环；
R5、R6、R7和R8分别独立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选被-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、OPO3R10取代，或者R5与R6一起代表=O或=S，和/或R7与R8一起代表=O或=S；
R10代表H、烷基、芳基或芳烷基(如苄基)；
R11代表烷基或芳基；
X代表N、CH或C，其中C可以含有连接至碳原子11的任选的双键(由虚线代表)；
碳原子5和6之间的虚线代表任选的双键，以使得当存在双键时，那么A和B独立代表-R10、卤代、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，而当碳原子5和6之间不存在双键时，那么A和B分别独立代表H2、-(OR11)2、H和卤代、二卤代、烷基和H、(烷基)2、-H和-OC(O)R10、H和-OR10、=O、芳基和H、=NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p为2、3或4；和
W代表杂芳基、芳基、杂环烷基或环烷基。
1997年9月11日提交的国际专利申请第PCT/US97/19976号公开了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：
a、b、c和d之一代表N或NR9，其中R9为O-、-CH3或-(CH2)nCO2H，其中n为1-3，而其余的a、b、c和d基团代表CR1或CR2；或者
a、b、c和d中的每一个独立选自CR1或CR2；
每个R1和每个R2独立选自H、卤代、-CF3、-OR10(如-OCH3)、-COR10、-SR10(如-SCH3和-SCH2C6H5)、-S(O)tR11(其中t为0、1或2，如-SOCH3和-SO2CH3)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、
Figure 9881374201111
-SR11C(O)OR11(如-SCH2CO2CH3)、-SR11N(R75)2，其中每个R75独立选自H和-C(O)OR11(如-S(CH2)2NHC(O)O-叔丁基和-S(CH2)2NH2)、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代(如烷基取代的四唑-5-基硫代，如1-甲基-四唑-5-基硫代)、炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤代、-OR10或-CO2R10取代；
R3和R4相同或不同，分别独立代表H、R1和R2的任何取代基，或者R3和R4一起代表稠合于苯环(环Ⅲ)上的饱和或不饱和C5-C7稠合环；
R5、R6、R7和R8分别独立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选被-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、OPO3R10取代，或者R5与R6一起代表=O或=S，和/或R7与R8一起代表=O或=S；
R10代表H、烷基、芳基或芳烷基(如苄基)；
R11代表烷基或芳基；
X代表N、CH或C，其中C可以含有连接至碳原子11的任选的双键(由虚线代表)；
碳原子5和6之间的虚线代表任选的双键，以使得当存在双键时，那么A和B独立代表-R10、卤代、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，而当碳原子5和6之间不存在双键时，那么A和B分别独立代表H2、-(OR11)2、H和卤代、二卤代、烷基和H、(烷基)2、-H和-OC(O)R10、H和-OR10、=O、芳基和H、=NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p为2、3或4；和
W选自：
(1)氰基(即CN)；
(2)-C(O)R12，其中R12选自：
(a)杂芳基如吡啶基(像3-吡啶基)、吲哚基(如2-吲哚基)、吡咯基(如2-吡咯基)和N-取代的吡咯基(如N-烷基吡咯基，如N-烷基吡咯-2-基比，如N-甲基吡咯-2-基)；
(b)H；
(c)烷基(如-CH3)；或者
(d)下式的取代基：
Figure 9881374201121
其中R28选自-OC(O)R29、-OH、-OC(O)NHC(O)CCH3或-OC(O)NH2，其中R29为烷基(如-CH3)；
(3)下式的亚氨酸酯：
Figure 9881374201131
其中R13选自：(a)H，(b)CN，(c)-SO2-烷基(如-SO2CH3)，(d)-C(O)-芳基(如-C(O)C6H5即-C(O)苯基)，(e)-SO2NR10R15(如-SO2NH2)，(f)-C(O)NR10R15(如-C(O)NH2)，(g)-OR10(如-OH和-OCH3)；和(h)-C(O)NR10C(O)NR10R15(如-C(O)NHC(O)NH2)；R14为芳基；R10和R15独立选自H、烷基、芳基和芳烷基；
(4)下式代表的亚酰氨基(脒基)：
Figure 9881374201132
其中R13选自(a)H，(b)CN，(c)-SO2-烷基(如-SO2CH3)，(d)-C(O)-芳基(如-C(O)C6H5即-C(O)苯基)，(e)-SO2NR10R15(如-SO2NH2)，(f)-C(O)NR10R15(如-C(O)NH2)，(g)-OR10(如-OH和-OCH3)；和(h)-C(O)NR10C(O)NR10R15(如-C(O)NHC(O)NH2)；R16选自烷基、芳烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环烷基；R10和R15与上述定义相同；而R10和R16独立选自上述定义的基团；
(5)下式的1-氨基-2-硝基乙烯衍生物：其中R10与上述定义相同；和
(6)下式的取代基：
1997年6月17日提交的美国申请系列号08/877049公开了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：
A代表N或N-氧化物；
X代表N、CH或C，以使得当X为N或CH时，连接碳原子11的是由实线代表的单键；或当X为C时，连接碳原子11的是实线和虚线表示的双键；
X1和X2独立选自溴代或氯代，X3和X4独立选自氢、溴代或氯代，前提为X3和X4中至少有一个为氢；
Y1和Y2独立选自氢或烷基；
Z为=O或=S；
R5、R6、R7和R8分别独立代表氢、-CF3、-COR10、烷基或芳基，另外R5可以与R6一起代表=O或=S，和/或R7与R8一起代表=O或=S；
R10、R19和R20独立代表氢、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基，前提为R19和R20不都为氢；
v为0、1、2或3；和
w为0或1。
1997年6月17日提交的美国申请系列号08/877366公开了下式的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure 9881374201151
其中：
R和R2独立选自卤代；
R1和R3独立选自H和卤代，前提为R1和R3中至少一个为H；
当双键位于C-11位时，W为N、CH或C，
R4为
Figure 9881374201152
R5为
Figure 9881374201153
R6和R7独立选自H、烷基、取代的烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂环烷基和杂芳基；
X为=O或=S；
Z1和Z2独立为=O或=S；
n和n3独立为0、1或2；和
n1和n2独立为0或1。
1997年6月17日提交的美国申请系列号08/877399公开了下式的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：
R和R2独立选自卤代；
R1和R3独立选自H和卤代，前提为R1和R3中至少一个为H；
当双键位于C-11位时，W为N、CH或C，
R4为
Figure 9881374201162
或R5为
Figure 9881374201163
R6为R5或
Figure 9881374201164
Z1和Z2独立选自=O和=S；
n为1-6；和
n1为0或1。
1997年6月17日提交的美国申请系列号08/877336公开了下式的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure 9881374201171
其中：
Q和T独立选自卤代；
W和V独立选自H和卤代，前提为W和V中至少一个为H；
R1为H或烷基；
当双键位于C-11位时，X代表N、CH或C；
R为-OR3、-NR3R4或-SR3；和
R3和R4独立选自H、烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基。
1997年6月17日提交的美国申请系列第08/877269号公开了下式的化合物或其N-氧化物或药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure 9881374201172
其中：
W为H和卤代；
X为H、卤代、CH3、异丙基、叔丁基、环丙基、
Figure 9881374201173
Figure 9881374201174
Y和Z独立选自卤代、CH3、OCH3、CF3、OCF3和CH2OH；
R为R’-(CH2)nC(O)-、R’-(CH2)nSO2-或R’-OC(O)-，其中n为0-2；和
R’为芳基、杂芳基或杂环烷基。
1997年6月17日提交的美国申请系列第08/877050号公开了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure 9881374201181
其中：
A代表N或N-氧化物；
X代表N、CH或C，以使得当X为N或CH时，碳原子11连接由实线代表的单键；或者X为C时，碳原子11连接由实线和虚线代表的双键；
X1和X2独立选自溴代、碘代或氯代；
X3和X4独立选自溴代、碘代、氯代、氟代或氢，前提为X3和X4中只能有一个为氢；
R代表烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基或-NR10R11，其中R10和R11独立代表氢、链烯基、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基。
1997年6月17日提交的美国申请系列第08/877052号公开了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：
A代表N或N-氧化物；
X代表N、CH或C，以使得当X为N或CH时，碳原子11连接由实线代表的单键；或者X为C时，碳原子11连接由实线和虚线代表的双键；
R1为氢、溴代、氯代、三氟甲基、酰基、烷基、环烷基、氨基、酰氨基或烷氧基；
R2为氢、卤代、三氟甲基、烷基、烷氧基、-OCF3、羟基、氨基或酰氨基；
R3为氢、溴代、氯代、烷氧基、-OCF3或羟基；
R4为氢、卤代、三氟甲基、烷基或烷氧基；
前提为R2或R3或R4中至少一个为烷基或烷氧基，和
前提为R1、R2、R3或R4中至少两个为不是氢的取代基；
R5、R6、R7和R8独立代表氢、烷基或-CONHR50，其中R50可以为如下R代表的任何值；
Z为=O或=S；和
R为芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基。
1997年6月17日提交的美国申请系列号08/877051公开了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure 9881374201201
其中：
A代表N或N-氧化物；
X代表N、CH或C，以使得当X为N或CH时，碳原子11连接由实线代表的单键；或者X为C时，碳原子11连接由实线和虚线代表的双键；
X1和X2独立选自溴代、碘代或氯代；
X3和X4独立选自溴代、碘代、氯代或氢，前提为X3或X4中只能有一个为氢；
v为1、2、3、4、5或6；
Z代表-NR19R20或-N=CR19R20；其中
R19和R20独立选自氢、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、CONR10R12、-COOR10、-COR10、-SO2R10和-SO2NR10R12，或者
R19和R20一起形成环烷基或杂环烷基环，其中
R10和R12独立选自氢、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基。
1997年6月17日提交的美国申请系列号08/877498公开了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
a代表N或NO-；
R1和R3为相同或不同的卤代原子；
R2和R4选自H和卤代，前提为R2和R4中至少有一个为H；
虚线(---)代表任选的键；
当任选的键存在时X为N、C，当任选的键不存在时X为CH；T为选自下列的取代基：
(1)
Figure 9881374201212
其中：
A代表-(CH2)b-；
B代表-(CH2)d-；
b和d独立选自0、1、2、3或4以使b和d的和为3或4；和
Y选自O、S、SO或SO2；
(2)
Figure 9881374201213
其中：
D代表-(CH2)e-；
B代表-(CH2)f-；
e和f独立选自0、1、2或3以使e和f的和为2或3；和Z为O；
其中：
F代表-(CH2)g-；
G代表-(CH2)h-；
H代表-(CH2)i-；
h代表1、2或3
g和i独立选自0、1或2以使h、g和i的和为2或3；和
V和W独立选自O、S、SO或SO2；
(4)
其中：
虚线(---)代表任选的键；
k为1或2，以使当任选的键存在时，k代表1；当任选的双键不存在时，那么k代表2；
R5、R6、R7和R8为相同的烷基(优选甲基)；或者
R5和R7为相同的烷基(优选甲基)，R6和R8为H；
其中：
虚线(---)代表任选的键1和2，以使任选的键1和2都存在，或者任选的键1和2都不存在；
Y代表O、S、SO或SO2；
Figure 9881374201231
其中：
Y代表O、S、SO或SO2；
Figure 9881374201232
其中：
R9选自-CN、-CO2H或-C(O)N(R10)2；
每个R10为相同的或不同的烷基(优选甲基)；
Figure 9881374201241
其中：
I代表-(CH2)m-；
m代表2或3；
Y代表O、S、SO或SO2；和
R11代表烷基(优选乙基)。
1997年6月17日提交的美国申请系列号08/877057公开了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure 9881374201251
Figure 9881374201261
Figure 9881374201281
Figure 9881374201291
Figure 9881374201301
Figure 9881374201351
1997年6月17日提交的美国申请系列号08/877739公开了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure 9881374201352
其中：
(A)a代表N或NO-；
(B)R1和R3为相同或不同的卤代原子；
(C)R2和R4选自H和卤代，前提为R2和R4中至少有一个为H；
(D)虚线(---)代表任选的键；
(E)当连接X的任选键存在时X为N或C，当连接X的任选键不存在时X为CH；
(F)m为0、1或2；
(G)R代表：
1．选自下列的环烷基环：
2．选自下列的杂环烷基环：
Figure 9881374201362
(H)p为0、1或2；
(I)当n或p为1时，那么R5选自：
(1)=O；
(2)=N-OH；
(3)=N-OR7，其中R7代表C1-C6烷基；
(4)=N-N(H)-C(O)-R8，其中R8代表-NH2或C1-C6烷基；
(5)=N-O-(CH2)r-C(O)-R11，其中r为1、2或3，R11选自-OH、-O-烷基或-NH2；
(6)=N-O-(CH2)s-O-R12，其中s为2、3或4，R12选自H、烷基或三烷基甲硅烷基(如Si(CH3)2-C(CH3)3)；
(7)-NR13R14，其中R13和R14独立选自：
(a)H；
(b)酰基；
(c)烷基；
(d)芳烷基；
(d)环烷基；
(e)杂环烷基；
(f)杂芳烷基；
(g)-S(O)2R15，其中R15为C1-C6烷基或芳基；或者
(h)具有1-3个选自下列的取代基的芳烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷氧基：=O、卤代、-OH或-O-烷基，其中所述取代基键合于可取代的环碳原子上；
或者
(8)OR16，其中R16选自
(a)H；
(b)C1-C6烷基；
(c)-C(O)R17，其中R17选自烷基、芳基、杂芳基或芳烷基；或者
(d)-C(O)NHR18，其中R18选自H、-C(O)R19，其中R19选自-C(Cl)3、烷基或-(CH2)2OH；
(J)当n或p为2时，那么每个R5相同或不同，每个R5选自：
(1)-NR13R14，其中R13和R14独立选自：
(a)H；
(b)酰基；
(c)烷基；
(d)芳烷基；
(d)环烷基；
(e)杂环烷基；
(f)杂芳烷基；
(g)-S(O)2R15，其中R15为C1-C6烷基或芳基；或者
(h)具有1-3个选自下列的取代基的芳烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基：=O、卤代、-OH或-O-烷基，其中所述取代基键合于可取代的环碳原子上；或者
(2)OR16，其中R16选自：
(a)H；
(b)C1-C6烷基；
(c)-C(O)R17，其中R17选自烷基、芳基、杂芳基或芳烷基；或者
(d)-C(O)NHR18，其中R18选自H、-C(O)R19，其中R19选自-C(Cl)3、烷基或-(CH2)2OH；或者
(K)前提为R1不键合于环9.0、10.0、11.0或12.0氮原子相邻的碳原子上；
(L)Y选自O或S，前提为每个Y相同；
(M)Z代表环烷基环2.0、3.0或4.0的其余部分，以使螺环T键合于所述环烷基环的一个碳原子上；
(N)W代表环烷基环5.0的其余部分，以使螺环T键合于所述环烷基环的一个碳原子上；
(O)Q代表杂环烷基环9.0、10.0或11.0的其余部分，以使螺环T键合于所述杂环烷基环的一个碳原子上，前提是螺环T不键合于所述氮原子相邻的碳原子上；和
(P)R6选自烷氧基、烷基或-OH。
1997年6月17日提交的美国申请系列号08/877677公开了下式的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：
R和R2独立选自卤代；
R1和R3独立选自H和卤代，前提为R1和R3中至少一个为H；
当双键位于C-11位时，X为N、CH或C，
R4为=O、-NHOH、-N=NHR6、-N=NHSO2R6、-N=NHCOR6、-N=NHCONH2、-N=NHCOCONH2、(H，OH)，(H，-OR6)、(H，-OCOR6)、(H，OSO2R6)或-E-(CH2)nl-G-，其中nl为1-5，E和G独立选自O、S和N，并结合于相同的碳原子上形成环结构；
R5为H、低级烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基-烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的芳烷基、取代的杂芳烷基或取代的杂环烷基-烷基，其中所述取代基为1-3个独立选自下列的基团：羟基、低级烷基、卤代、-NR7R8、-COOH、-CONH2、-COR9和-SOR9；
R6为低级烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基-烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的芳烷基、取代的杂芳烷基或取代的杂环烷基-烷基，其中所述取代基如上述R5中所定义；
R7、R8和R9独立选自H、低级烷基、芳基和芳烷基；和
n为0、1、2、3、4或5。
1997年6月17日提交的美国申请系列号08/877741公开了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：
a代表N或NO-；
Ra、Rb、Rc和Rd相同或不同，并选自H、卤代、烷基和烷氧基，前提为Ra、Rb、Rc和Rd中至少一个但不多于两个为H；
虚线(---)代表任选的双键；
R选自H、-S(O)2R1、-S(O)2NR1R2、-C(O)R1和-C(O)NR1R2，其中R1和R2独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、(C3-C7)环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的(C3-C7)环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基，其中所述取代的基团有一个或多个选自下列的取代基：烷基、烷氧基、芳烷基、杂芳基烷基、-NO2、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、C3-C7环烷基、芳基、氰基、杂芳基、杂环烷基、=O、羟基、氨基、取代的氨基、硝基和卤代；
Re和Rf独立选自H、烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、(C3-C7)环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基烷基、取代的烷氧基烷氧基烷基、取代的芳基、取代的芳烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的(C3-C7)环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基，其中所述取代的基团有一个或多个选自下列的取代基：烷基、烷氧基、芳烷基、杂芳基烷基、-NO2、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、C3-C7环烷基、芳基、氰基、杂芳基、杂环烷基、=O、羟基、氨基、取代的氨基、硝基和卤代；或者Re选自H、烷基和芳基，Rf由式-(CH2)n-R15代表，其中n为0-8的整数，R15选自-C(O)NH2、-SO2NH2、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，任选被以下基团取代：烷基、烷氧基、芳烷基、杂芳基烷基、-NO2、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、C3-C7环烷基、芳基、氰基、杂环烷基、=O、羟基、氨基、取代的氨基、硝基和卤代；或者R15为其中B为OH或NH2，A为NH、O、NOH或NCN，或者R15为NR16R17，其中R16为H或烷基，R17为H、烷基、SO2CH3或C(O)NH2；或者Re和Rf与它们所连接的氮一起形成5或6元可被OH、NH2、NHR16、NHR17、NR16R17或(CH2)nR18R19任选取代的杂环烷基环，其中R16和R17与上述定义相同，R18为H或C1-C6烷基，R19选自H、C1-C6烷基、取代的烷基、芳烷基、酰基(如乙酰基、苯甲酰基等)、酰胺基、烷氧基羰基(如甲氧基羰基)、芳基烷氧基羰基(如苄氧基羰基)、由氨基酸(如甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸等)衍生的酰氨基衍生物、亚氨酸酯(如苯氧基亚氨酸酯)、氰化物、亚酰氨基(如C(=NH)NH2)、(C=NSO2NH2)NH2等)、磺酰氨基(如SO2NH2、SO2N(CH3)2)、磺酰基(如SO2CH3、SO2C6H5、SO2CH2C6H5等)、次膦酸酯(如P(=O)(CH3)2)、杂环基和酰亚氨基(如(C=NC6H5)C6H5)、(C=NH)C6H5等)，其中n与上述定义相同；和Rh为H或=O；进一步的前提为当Rh为H和Rb以及Rd都为H时，那么Re为H，Rf为
1997年6月17日提交的美国申请系列号08/877743公开了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：
A为烷基、卤代或H；
B为甲基、卤代或H；
虚线代表任选的双键；
R5、R6、R7和R8独立选自H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选被-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、OPO3R10取代，或者R5、R6、R7和R8之一与下面所定义的R40一起代表可以被低级烷基、低级烷氧基、-CF3或芳基取代的-(CH2)r-，其中r为1-4，或者R5与R6一起代表=O或=S，和/或R7与R8一起代表=O或=S；
R10代表H、烷基、芳基或芳烷基(如苄基)；
R11代表烷基或芳基；
R40代表H、芳基、烷基、环烷基、链烯基、炔基或-D，其中-D代表
其中R3和R4独立选自H、卤代、-CF3、-OR10(如-OCH3)、-COR10、-SR10(如-SCH3和SCH2C6H5)、-S(O)tR11(其中t为0、1或2，如-SOCH3和-SO2CH3)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、
Figure 9881374201431
-SR11C(O)OR11(如-SCH2CO2CH3)、-SR11N(R75)2，其中每个R75独立选自H和-C(O)OR11(如-S(CH2)2NHC(O)O-叔丁基和-S(CH2)2NH2)、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代(如烷基取代的四唑-5-基硫代，如1-甲基-四唑-5-基硫代)、炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤代、-OR10或-CO2R10取代；
和W为O、S或NR10，其中R10与上述定义相同；所述R40环烷基、链烯基和炔基任选被1-3个选自下列的基团取代：卤代、-CON(R10)2、芳基、-CO2R10、-OR12、-SR12、-N(R10)2、-N(R10)CO2R11、-COR12、-NO2或D，其中-D、R10和R11与上述定义相同，R12代表R10、-(CH2)mOR10或-(CH2)qCO2R10，其中R10与上述定义相同，m为1-4，q为0-4；在分别含有双键或三键的碳上所述链烯基和炔基R40不含有-OH、-SH或-N(R10)2；或者
R40代表被选自下列的基团取代的苯基：-SO2NH2、-NHSO2CH3、-SO2NHCH3、-SO2CH3、-SOCH3、-SCH3或-NHSO2CF3，优选所述基团位于苯环的对位；和
R为-C(O)R1、-C(O)-OR1、-C(O)NR1R2、-S(O)2-R1或-S(O)2NR1R2，其中R1和R2独立选自H、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C3-C6环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的(C3-C6)环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基，其中所述取代基有一个或多个选自下列的基团：C1-C6烷基、烷氧基、芳烷基、杂芳基烷基、-NO2、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、C3-C6环烷基、芳基、-CN、杂芳基、杂环烷基、=O、-OH、氨基、取代的氨基、硝基和卤代，前提为对于-C(O)-OR1或-S(O)2R1，R1不为H。
1997年6月17日提交的美国申请系列号08/877457公开了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：
a代表N或NO-；
R1和R3相同或不同，分别代表卤代；
R2和R4相同或不同，分别选自H和卤代，前提为R2和R4中至少有一个为H；
T代表选自SO2R或下式的取代基
Z为O或S；
n为0或1-6的整数；
R为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基或N(R5)2；
R5为H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基。
1997年6月17日提交的美国申请系列号08/877673公开了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure 9881374201451
其中：
a代表N或NO-；
R1和R3相同或不同，分别代表卤代；
R2和R4分别独立选自H和卤代，前提为R2和R4中至少有一个为H；
每一虚线(---)均代表任选的键；
当连接X的任选的键存在时，X为N、C，而当连接X的任选的键不存在时，X为CH；
T代表选自下式的取代基：
Figure 9881374201452
Z为O或S；
R代表-C(O)N(R10)2、-CH2C(O)N(R10)2、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(O)R11、-C(O)-O-R11、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
R5代表烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、OR12、NR12H、SR12、SOR12(其中R12不为H)或SO2R12(其中R12不为H)；和
每个R10独立代表H、烷基、芳基或芳烷基(如苄基)；
R11为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环烷基；
R12选自H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环烷基。
1997年6月17日提交的美国申请系列号08/876507公开了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure 9881374201461
其中：
a代表N或NO-；
R1和R3相同或不同的卤代原子；
R2和R4选自H和卤代，前提为R2和R4中至少有一个为H；
每一虚线(---)均代表任选的键；
当任选的键存在时X为N、C，或当任选的键不存在时X为CH；
T代表
Figure 9881374201462
其中R5代表H、(C1-C6)烷基或键；b和c独立为0-3；且Y代表
R6代表(C1-C6)烷基或H；
Z代表OR7、R7或NR8R9；
R7代表H、(C1-C6)烷基或被OR5、COR5、苯基或杂芳基取代的(C1-C6)烷基；和
R8和R9独立代表H、OH、(C1-C6)烷基或被OR5、COR5、苯基或杂芳基取代的(C1-C6)烷基，或者R8和R9与NR8NR9中的氮原子一起形成含有碳和1-4个选自N、O和S、SO和SO2的杂原子的未取代或取代的5或6元杂环环系，所述杂环取代基为(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)五卤代烷基。
美国申请系列号08/876507还公开了下式代表的化合物：其中T代表
Figure 9881374201472
其中R5代表H、C1-C6烷基或键；b和c独立为0-3；且Y代表
Figure 9881374201473
R6代表C1-C6烷基或H；
Z代表OR7、R7或NR8R9；R7代表H、C1-C6烷基或被OR5COR5、苯基或杂芳基取代的C1-C6烷基；和
R8和R9独立代表H、OH或C1-C6烷基、被OR5、COR5、苯基或杂芳基取代的C1-C6烷基，或者R8和R9与NR8NR9中的氮原子一起形成含有碳和1-4个选自N、O和S、SO和SO2的杂原子的未取代或取代的5或6元杂环环系，所述杂环取代基为C1-C8烷酰基、C1-C6烷基或C1-C6全卤代烷基。
优选的FPT抑制剂包括上述文献中的肽和肽模拟化合物以及稠环三环化合物(在此引入这些文献内容作参考)。更优选稠环三环化合物，最优选WO 97/23478中的化合物。
在本发明中用作FPT抑制剂的化合物的FPT抑制和抗肿瘤活性可用本领域已知的方法测定，参见如1995年4月20日公布的WO95/10516中描述的体外酶测定、细胞基测定、细胞垫分析和体内抗肿瘤研究，以及1997年7月3日公布的WO 97/23478中描述的软琼脂测定。
                    实施例
下面的实施例A至G研究了紫杉醇与下式FPT抑制化合物(在下表中称为“化合物X”)联合的体外作用：
如前所述，图1至15所示为观察到明显的协同作用的三个实施例。这三个实施例是在下面讨论的实施例A至C。在DLD-1结肠、HTB 177肺、PA-1卵巢、LNCaP前列腺、AsPC-1胰腺和PANC-1胰腺模型中也观察到类似的结果(总结在下表中，数据未给出)。在一种细胞系MDA-MB-23l中观察到明显的拮抗作用(图16-20，实施例D)。在MDA-MB-468中观察到混合的结果(图21-35，实施例E至G)。化合物X和紫杉醇体外药物相互作用的分析
细胞系     肿瘤类型 p53蛋白 Ras突变 Isobole分析
DLD-1   人结肠直肠 突变型 K-ras 协同(p=0.0592)
NCI-H460     人肺 野生型 K-ras 协同(p=0.0309)
MDA-MB-468     人乳腺 突变型 野生型 拮抗(p=0.0001)
MDA-MB-468     人乳腺 突变型 野生型 协同(p=0.0237)
MDA-MB-468     人乳腺 突变型 野生型 协同(p=0.0094)
MDA-MB-231     人乳腺 突变型 突变型 拮抗(p=0.0093)
MidT#2-1     小鼠乳腺   ？   ？ 协同(p=0.011)
PA-1     人卵巢 野生型 Kras 协同(p=0.0122)
DU-145     人前列腺 突变型 野生型 协同(p=0.0238)
LNCaP     人前列腺 野生型 野生型 协同(p=0.0021)
AsPC-1     人胰腺 无效型 K-ras 协同(p=0.0328)
MiaPaCa2     人胰腺 突变型 K-ras 协同(p=0.0002)
PANC-1     人胰腺 突变型 K-ras 协同(p=0.0011)
制备下列实施例的化合物X的组合物时，将这些化合物溶于100％DMSO中。DMSO在细胞内的终浓度≤0.02％DMSO在细胞培养基中的浓度。当为紫杉醇时，则将紫杉醇原料溶于100％乙醇中。乙醇的终浓度为≤0.001％在细胞培养基中的浓度。
实施例A：化合物X与紫杉醇协同抑制MiaPaCa2胰腺肿瘤细胞的增殖
方法：将MiaPaCa2胰腺肿瘤细胞等分于培养孔中，并使其附着3小时。将这些细胞与紫杉醇一起孵育4小时，洗涤，然后加入化合物X，继续孵育7天。用Mosmann的MTT测定法对细胞增殖进行定量(见Mosmann，T.(1983)J.Immuno1.Meth.65：55-63)。采用O’Connelland Wolfinger(1997)的Thin Plate Spline方法学分析数据(见O’Connell，M.A.和Wolfinger，R.D.，J．Computational，and Graphical Statistics 6：224-241，1997)。
结果：化合物X和紫杉醇具有协同效能(p=0.0002)。图1所示这些药物相互作用的Isobole分析，而图2所示为衍生图1的3维细胞增殖图。图3、4和5所示为进行统计学分析前的剂量反应曲线。
实施例B：化合物X与紫杉醇协同抑制p53mut DU-145前列腺肿瘤细胞的增殖
方法：将p53mut DU-145前列腺肿瘤细胞等分于培养孔中，并使其附着3小时。将这些细胞与紫杉醇一起孵育4小时，洗涤，然后加入化合物X，继续孵育7天。用Mosmann的MTT测定法对细胞增殖进行定量。用O’Connell和Wolfinger(1997)的Thin Plate Spline方法学对数据进行分析。
结果：化合物X和紫杉醇具有协同效能(p=0.0238)。图6所示这些药物相互作用的Isobole分析，而图7所示为衍生图6的3维细胞增殖图。图8、9和10所示为进行统计学分析前的剂量反应曲线。
实施例C：化合物X与紫杉醇协同抑制MidT#2-1转基因小鼠乳腺肿瘤细胞的增殖
方法：将MidT#2-1小鼠乳腺肿瘤细胞等分于培养孔中，并使其附着3小时。将这些细胞与紫杉醇一起孵育4小时，洗涤，然后加入化合物X，继续孵育7天。用Mosmann的MTT测定法对细胞增殖进行定量。用O’Connell和Wolfinger(1997)的Thin Plate Spline方法学对数据进行分析。
结果：化合物X和紫杉醇具有协同效能(p=0.0110)。图11所示这些药物相互作用的Isobole分析，而图12所示为衍生图11的3维细胞增殖图。图13、14和15所示为进行统计学分析前的剂量反应曲线。
实施例D：化合物X与紫杉醇在p53mut MDA-MB-231乳腺癌细胞中具有拮抗作用
方法：将p53mut MDA-MB-231肿瘤细胞等分于培养孔中，并使其附着3小时。将这些细胞与紫杉醇一起孵育4小时，洗涤，然后加入化合物X，继续孵育7天。用Mosmann的MTT测定法对细胞增殖进行定量。用O’Connell和Wolfinger(1997)的Thin Plate Spline方法学对数据进行分析。
结果：化合物X和紫杉醇具有拮抗作用(p=0.0093)。图16所示这些药物相互作用的Isobole分析，而图17所示为衍生图16的3维细胞增殖图。图18、19和20所示为进行统计学分析前的剂量反应曲线。
实施例E、F和G：化合物X与紫杉醇对p53mut MDA-MB-468乳腺癌细胞的作用研究
在下面三个实施例(E至G)中，在p53mut MDA-MB-468乳腺癌细胞中研究化合物X和紫杉醇的作用。在其中的两个实施例(实施例F和G)中，化合物X与紫杉醇具有协同作用，但是在实施例E中发现为拮抗作用。实施例F和G中的细胞比实施例E中的细胞具有更好的增殖速率，因此可能影响了结果，尽管在所有这三个用p53mut MDA-MB-468乳腺癌细胞进行的研究中Isobole曲线是非典型的。
基于具体的肽模拟FTI化合物与数种不同的化疗药物(如紫杉醇、阿霉素、顺铂和长春碱)联合在乳腺癌细胞系MDA-MB-468和MCF-7中获得的数据由Moasser，MM等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA95：1369-1374(1998)中给出。FTI化合物与紫杉醇联合用于T47D、MDA-MB-231和MCF-7乳腺癌细胞和用于DU-145前列腺癌细胞进行的另外的试验的结果由Moasser报道公布(数据未给出)。另外的结果在关于氟尿嘧啶对乳腺癌细胞的作用的出版物中报道(数据未给出)。
实施例E：化合物X与紫杉醇在p53mut MDA-MB-468乳腺癌细胞中具有拮抗作用(Study#1)
方法：将p53mut MDA-MB-468肿瘤细胞等分于培养孔中，并使其附着3小时。将这些细胞与紫杉醇一起孵育4小时，洗涤，然后加入化合物X，继续孵育7天。用Mosmann的MTT测定法对细胞增殖进行定量。用O’Connell和Wolfinger(1997)的Thin Plate Spline方法学对数据进行分析。
结果：化合物X和紫杉醇具有拮抗作用(p=0.0001)。图21所示这些药物相互作用的Isobole分析，而图22所示为衍生图21的3维细胞增殖图。图23、24和25所示为进行统计学分析前的剂量反应曲线。
实施例F：化合物X与紫杉醇在p53mut MDA-MB-468乳腺癌细胞中具有协同作用(Study#2)
方法：将p53mut MDA-MB-468肿瘤细胞等分于培养孔中，并使其附着3小时。将这些细胞与紫杉醇一起孵育4小时，洗涤，然后加入化合物X，继续孵育7天。用Mosmann的MTT测定法对细胞增殖进行定量。用O’Connell和Wolfinger(1997)的Thin Plate Spline方法学对数据进行分析。
结果：化合物X和紫杉醇具有协同作用(p=0.0237)。图26所示这些药物相互作用的Isobole分析，而图27所示为衍生图26的3维细胞增殖图。图28、29和30所示为进行统计学分析前的剂量反应曲线。在该研究中细胞具有比前面的研究(实施例E)更好的增殖速率，这可能对结果有影响，尽管在两个研究中Isobole曲线是非典型的。
实施例G：化合物X与紫杉醇在p53mut MDA-MB-468乳腺癌细胞中具有协同作用(Study#3)
方法：将p53mut MDA-MB-468肿瘤细胞等分于培养孔中，并使其附着3小时。将这些细胞与紫杉醇一起孵育4小时，洗涤，然后加入化合物X，继续孵育7天。用Mosmann的MTT测定法对细胞增殖进行定量。用O’Connell和Wolfinger(1997)的Thin Plate Spline方法学对数据进行分析。
结果：化合物X和紫杉醇具有协同作用(p=0.0094)。图31所示这些药物相互作用的Isobole分析，而图32所示为衍生图31的3维细胞增殖图。图33、34和35所示为进行统计学分析前的剂量反应曲线。与实施例F的情况相同，在实施例G中细胞似乎比实施例E中的细胞具有更好的增殖速率，这可能对结果有影响，尽管在所有这些采用p53mut MDA-MB-468乳腺癌细胞的研究中Isobole曲线是非典型的。
实施例H：体内联合治疗-每日两次
用每日两次的剂量测定下式FPT抑制化合物(在下列表中称为“化合物X”)与紫杉醇联合治疗对HTB177异种移植肿瘤细胞(NCI-H460，人大细胞肺癌)的体内作用：
(+)-对映体
采用5-6周龄的无胸腺nu/nu雌性小鼠。在第0天，将HTB细胞(3×106)皮下(s.c.)注射于120只小鼠的胁腹。以下概述各组给药情况。第1组    无治疗                            10只第2组    溶媒对照Ⅰ                P.O.    10只第3组    化合物X，80mpk/剂量       P.O.    10只第4组    化合物X，20mpk/剂量       P.O.    10只第5组    紫杉醇，20mpk/剂量        i.p.    10只第6组    紫杉醇，5mpk/剂量         i.p.    10只第7组    化合物X 80mpk+紫杉醇20mpk         10只第8组    化合物X 80mpk+紫杉醇5mpk          10只第9组    化合物X 20mpk+紫杉醇20mpk         10只第10组    化合物X 20mpk+紫杉醇5mpk         10只第11组    溶媒对照Ⅱ，经口和腹膜内给予     10只
配制：对于第3、4、7、8、9和10组将化合物X溶于20％羟基-丙基-β环糊精(溶媒Ⅰ)中。剂量体积为0.2ml化合物X溶液。将紫杉醇溶于稀乙醇/乳浮EL(cremophor EL)溶液(溶媒Ⅱ)中，紫杉醇腹膜内给药的剂量体积为0.1ml。
将17ml20％HPBCD加至含有136mg化合物X的50ml试管中溶解该化合物，从而制备80mpk化合物X的剂量溶液。将该混合液超声至得到均匀溶液。
将2ml 80mpk溶液加至15ml试管中、加入6ml20％HPBCD并旋转该溶液以混合制备20mpk剂量的溶液。
方法：在第0天的清晨将肿瘤细胞接种于120只小鼠中，对小鼠称体重，随机分组，此后进行耳标记。在第4天7：30am起开始药物治疗。在一周的7天中于7：30am和7：30pm(每日两次)将化合物X或溶媒Ⅰ溶液(HPBCD)经口给予第2、3、4、7、8、9、10和11组的动物。在第4-第7天将紫杉醇或溶媒Ⅱ溶液腹膜内给予第5、6、7、8、9、10和11组小鼠。在第7天和第14天通过测量肿瘤体积对肿瘤生长进行定量。
结果在下面表中给出。
表1
组别 治疗的天数 平均肿瘤体积 平均肿瘤体积 标准差 平均抑制
1.无治疗 714  114.58632.81  124.36718.82  37.32338.44
2.溶媒 714  130.29738.8  156.17760.87  62.78379.45
3.化合物Ⅹ(80mpk) 714  32.8328.08  34.8434.68  13.4427.95 95％
4.化合物Ⅹ(20mpk) 714  95.61357.72  90.55364.59  28.56114.83 52％
5.紫杉醇(20mpk) 714  37.7575.19  48.5291.61  20.3457.08 88％
6.紫杉醇(5mpk) 714  78.93178.73  91.59298.20  35.14280.59 61％
7.化合物Ⅹ(80mpk)+紫杉醇(20mpk) 714  23.880  23.630  6.580 100％
8.化合物Ⅹ(80mpk)+紫杉醇(5mpk) 714  32.7623.60  33.1930.75  2772.78 95％
9.化合物Ⅹ(20mpk)+紫杉醇(20mpk) 714  30.0348.32  32.4965.18  1136.18 91％
10.化合物Ⅹ(20mpk)+紫杉醇(5mpk) 714  38.4997.65  40.37103.25  9.6646.19 86％
11.乙醇/Cremaphor 714  194.771147.61  190.481080.01  61.81632.87
关于上述表1，特别值得注意的是尽管单独的化合物X在20mpk时仅产生52％的平均抑制(试验4)，单独的紫杉醇在5mpk时仅产生61％的平均抑制(试验6)，但是20mpk的化合物x与5mpk的紫杉醇的联合却可以产生86％的平均抑制(见试验10)。
实施例J：体内联合治疗-每日四次
用每日四次的剂量测定下式FPT抑制化合物(在下面表2中称为“化合物X”)与化疗药物联合治疗对HTB 177(NCI-H460，人大细胞肺癌)的体内作用：
采用5-6周龄的无胸腺nu/nu雌性小鼠。在第0天，将HTB细胞(3×106)皮下注射于170只小鼠的胁腹。此后对小鼠称体重，随机分为17组，每组10只小鼠。在第1天约6：00am起开始药物治疗。在每周(连续四周)的7天中于约6am、12：00am、6pm和12：00pm(每日四次)经口对第2、3、4、5、9、10、11、12、13、14、15、16和17组的小鼠给药。在第13天腹膜内给予一次第6-17组小鼠指定的细胞毒药物(见表1)。每周测量原发性肿瘤两次。结果在表2中给出。
表2
组别 治疗 ％平均抑制
第1组 无治疗-对照     --
第2组 溶媒，20％HPBCD，每日四次，第1-26天，经口     --
第3组 化合物Ⅹ,40mpk,每日四次，第1-26天，经口     68
第4组 化合物Ⅹ,40mpk,每日四次，第1-12天，经口溶媒，40mpk，每日四次，第13-26天，经口     64
第5组 溶媒，40mpk，每日四次，第1-12天，经口化合物Ⅹ,40mpk,每日四次，第13-26天，经口     25
第6组 Cytoxan,200mpk,在第13天给药一次，腹膜内     9
第7组 5-FU,50mpk,在第13天给药一次，腹膜内     28
第8组 长春新碱，1mpk,在第13天给药一次，腹膜内     7
第9组 化合物Ⅹ,40mpk,每日四次，第1-26天Cytoxan,200mpk,在第13天给药一次，腹膜内     81
第10组 化合物Ⅹ,40mpk,每日四次，第1-26夭5-FU,50mpk,在第13夭给药一次，腹膜内     80
第11组 化合物Ⅹ,40mpk,每日四次，第1-26天长春新碱，1mpk，在第13天给药一次，腹膜内     80
第12组 溶媒，40 mpk,每日四次，第1-12天Cytoxan,200mpk,在第13天给药一次，腹膜内化合物Ⅹ,40mpk,每日四次，第13-26天，经口     36
第13组 溶媒，40 mpk,每日四次，第1-12天，经口5-FU,50mpk,在第13天给药一次，腹膜内化合物Ⅹ,40mpk,每日四次，第13-26天，经口     25
第14组 溶媒，40mpk,每日四次，第1-12天，经口长春新碱，1mpk,在第13天给药一次，腹膜内化合物Ⅹ,40mpk,每日四次，第13-26天，经口     12
第15组 化合物Ⅹ,40mpk,每日四次，第1-12天，经口Cytoxan,200mpk,在第13天给药一次，腹膜内溶媒，40mpk,每日四次，第13-26天，经口     83
第16组 化合物Ⅹ,40mpk,每日四次，第1-12天，经口5-FU,50mpk，在第13天给药一次，腹膜内溶媒，40mpk,每日四次，第13-26天，经口     68
第17组 化合物Ⅹ,40mpk,每日四次，第1-12天，经口长春新碱，1mpk,在第13天给药一次，腹膜内溶媒，40mpk,每日四次，第13-26天，经口     85
对于第3、4、5、9、10、11、12、13、14、15、16和17组，将化合物x(FPT抑制化合物)溶于20％羟丙基-β环糊精(HPBCD)中。将Cytoxan、5-FU和长春新碱溶于无菌水中。
将39.6ml 20％HPBCD加至含有320mg化合物X的50ml试管中溶解该化合物制备40mpk剂量的化合物X溶液。将该混合液超声至得到均匀溶液。预先制备随后的24小时内所需数目的剂量的等份溶液。预先制备在具体的给药日所需数目的剂量的等份溶媒对照即20％的HPBCD溶液。
将2ml 80mpk溶液加至15ml试管中、加入6ml 40％HPBCD并旋转该溶液以混合制备20mpk剂量的溶液。
实施例K：体内联合治疗-每日两次
用每日两次的剂量测定下式FPT抑制化合物(在下面表3中称为“化合物X”)与化疗药物Cytoxna联合治疗对HTB 177(NCI-H460，人大细胞肺癌)的体内作用：
Figure 9881374201581
采用5-6周龄的无胸腺nu/nu雌性小鼠。在第0天，将HTB 177细胞(3×106)皮下注射于100只小鼠的胁腹。此后对小鼠称体重，随机分为10组，每组10只小鼠。在第1天约8：00am起开始药物治疗。在每周(连续四周)的7天中于约8am和8：00pm(每日两次)经口对第2、5、6、7、8、9和10组的小鼠给药。在第5、12和19天腹膜内给予第3、4、6、7、9和10组小鼠指定剂量的Cytoxan(见表2)。当肿瘤的平均体积约50-100mm3时开始每周测量原发性肿瘤一次。结果在表3中给出。
表3
组别 治疗 ％平均抑制
第1组 无治疗-对照     --
第2组 溶媒，40％HPBCD，每日两次，经口     --
第3组 Cytoxan,200mpk,每日两次，第5、12和19天，腹膜内     75.38
第4组 Cytoxan,100mpk,每日两次，第5、12和19夭，腹膜内     61.87
第5组 化合物Ⅹ,80mpk,每日两次，经口     74.77
第6组 化合物Ⅹ,80mpk,每日两次，经口Cytoxan,200mpk,每日两次，腹膜内     89.29
第7组 化合物Ⅹ,80mpk,每日两次，经口Cytoxan,100mpk,每日两次，腹膜内     89.32
第8组 化合物Ⅹ,20mpk,每日两次，经口     49.47
第9组 化合物Ⅹ,20mpk,每日两次，经口Cytoxan,200mpk,每日两次，腹膜内     90.29
第10组 化合物Ⅹ,20mpk,每日两次，经口Cytoxan,100mpk,每日两次，腹膜内     68.71
对于第5、6、7、8、9和10组，将化合物X(FPT抑制化合物)溶于40％羟丙基-β环糊精(HPBCD)中。将Cytoxan溶于无菌水中。
将lO.8ml 40％HPBCD加至含有176mg化合物X的50ml试管中溶解该化合物制备80mpk剂量的化合物X溶液。将该混合液超声至得到均匀溶液。
将2ml 80mpk溶液加至15ml试管中、加入6ml 40％HPBCD并旋转该溶液以混合制备20mpk剂量的溶液。
实施例L：体内联合治疗-每日两次
测定下式FPT抑制化合物(在下列表中称为“化合物X”)与Gemzar_(吉西他滨盐酸盐)联合治疗对MIA PaCa异种移植(人胰腺癌)的体内作用：采用7周龄的无胸腺nu/nu雌性小鼠。在第0天，将人胰腺癌MIA PaCa细胞(6×106)皮下注射于50只小鼠每一只的胁腹。各组给药情况概述如下：第1组  溶媒对照Ⅰ                                           10只第2组  溶媒对照Ⅱ                                           10只第3组  化合物X(80mpk/剂量)                                  10只第4组  化合物x(80mpk/剂量)+Gemzar_(120mpk每日四次×3天)   10只第5组  Gemzar_120mpk每日四次×3天                         10只
配制：将Gemzar_溶于生理盐水(溶媒Ⅰ)中。将化合物X溶于20％羟丙基-β环糊精(溶媒Ⅱ)中。经口给予0.2ml剂量体积的化合物X溶液，Gemzar_腹膜内剂量体积为0.1ml。
将15ml 20％HPBCD加至含有120mg化合物X的50ml试管中溶解该化合物制备80mpk剂量的化合物X溶液。将该混合液超声至得到均匀溶液。
将16.6ml盐水加至Gemzar_(200mg吉西他滨盐酸盐)的注射管制瓶中并旋转以混合该溶液，从而制备Gemzar_的剂量溶液。 Gemzar_为吉西他滨(2’，2’-二氟-脱氧胞苷，dFdC，Gemzar_)的商业可得形式，它为脱氧胞苷的嘧啶类似物，其中脱氧核糖部分在2’-位含有两个氟原子(见Heinemann等Cancer Res 1988 48：4024)。如DeVita等(编辑)在Cancer：Principles and Practice of Oncology(Lippencott-Raven，Phila.，Pa.，第5版，1997)中所指出的那样，已知吉西他滨对白血病和实体瘤具有广谱的抗肿瘤活性(参见：Hertel等的吉西他滨(2’，2’-二氟-2’-脱氧胞苷)抗肿瘤活性的评价。Caner Res 1990，50：4417)。根据DeVita等所述，“临床最常用的给药方案为每周静脉输注30分钟，连续三周，随后休息一周，推荐剂量为1000mg/m2。在使用该方案(800-1250 dFdCmg/m2/周)的Ⅱ期临床试验中，报道在非小细胞肺癌(以前未治疗过)和小细胞肺癌患者、用不超过一种的治疗转移性疾病的以前方案治疗过的乳腺癌患者中以及在难治性卵巢癌、激素难治性前列腺癌以及头颈部癌症患者中，反应率在16％至24％之间”，DeVita等(编辑)，Cancer：Principles and Practice of Oncology(Lippencott-Raven，Phila.，Pa.，第5版，1997。
试验方案：在第0天的清晨将肿瘤细胞接种于50只小鼠中，对小鼠称体重，随机分组，此后进行耳标记。在第1天开始于7am和7pm用化合物X或溶媒Ⅱ进行药物治疗，每日两次，持续至第32天。Gemzar_和溶媒Ⅰ治疗于第7天开始，每第3天(第10天和第13天)重复一次。通过在第10、15、21、26和32天测量肿瘤的3维体积对肿瘤生长进行定量。
结果在下面表4中给出。
表4
组别 治疗的天数 平均肿瘤体积 平均肿瘤体积 标准差 平均抑制
1.溶媒Ⅰ 1015212632  6.1233.363.990.33166.9  13.1547.4174.3283.88154.17  17.9439.4734.3830.1670.5
 2.溶媒Ⅱ 1015212632  2.4663.184.8190.9139.76  7.5163.8683.2592.61125.76  10.021.8534.444.4348.07
3.化合物Ⅹ(80mpk) 1015212632  4.9612.8413.041.2143.3  8.8716.9114.6334.5354.2  10.78.7825.0320.0744.61 57％
4.化合物Ⅹ(80mpk)+Gemzar_(120mpk) 1015212632  4.126.660.400.530.34  5.5712.210.670.7615.03  6.2814.060.680.4823.67 88％
5.Gemzar_(120mpk) 1015212632  12.2931.820.8420.0649.3  13.2634.915.9520.0349.25  11.5622.6714.5617.1850.29 60％
关于上述表4，特别值得注意的是尽管单独的化合物X在80mpk时仅产生57％的平均抑制，单独的Gemzar_在120mpk时仅产生60％的平均抑制，但是80mpk的化合物X与120mpk的Gemzar_的联合却可以产生88％的平均抑制。在化合物X与Gemzar_联合的情况下观察到的抑制百分比与单独的任何一种药物相比均具有显著的统计学意义(p＜O.05)。
实施例M：对WAP-RAS转基因模型的体内联合治疗
也在Wap-ras转基因模型中评价化合物X和紫杉醇联合治疗的效能。将该模型用于在小鼠肿瘤充分生长后开始治疗的治疗模式中。各组的给药概况在下面给出：组别：第1组  无治疗                        10只第2组  溶媒对照Ⅰ，经口              10只第3组  化合物X，20mpk/剂量，经口     10只第4组  紫杉醇5mpk/剂量，腹膜内       10只第5组  化合物X，20mpk+紫杉醇5mpk     10只第6组  溶媒对照Ⅱ，经口和腹膜内      10只
配制：将化合物X溶于20％羟丙基-β环糊精(溶媒Ⅰ)中。经口给予0.2ml剂量体积的化合物X溶液。将紫杉醇溶于稀乙醇/乳液EL溶液(溶媒Ⅱ)中，腹膜内给予紫杉醇的剂量体积为0.1ml。
试验方案：在第0天对小鼠称体重，随机分组，此后进行耳标记。在第1天开始用化合物X和溶媒Ⅰ进行处理，每12小时一次，至第21天。紫杉醇和溶媒Ⅱ处理从第4天开始并于第5、6和7天继续每日一次。
结果：结果在图38中说明。 Wap-ras肿瘤对紫杉醇治疗无反应。 但是它们对单独的20mpk的化合物X的治疗的确产生反应(89％生长抑制)。当将20mpk的化合物X和5mpk的紫杉醇联合时，与单一药物相比观察到效能增加(肿瘤消退，相当于180％生长抑制)。除化合物X和紫杉醇联合效能增加外，这些结果也表明化合物X能够对紫杉醇抗性肿瘤起增敏作用。
药用组合物
可以用于制备在此所述的FPT抑制剂和化疗药物的药用组合物的药学上可接受的惰性载体可以为固体也可以为液体。固体制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可含有约5％至约70％的活性组分。适合的固体载体是本领域已知的，如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖和/或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合经口给药的固体剂型。
制备栓剂时，首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物融化，然后通过搅拌将所述活性组分均匀分散于其中。随后将融化的均匀混合物倾至合适大小的模具中，使其冷却而由此固化。
液体制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳剂。水或水-丙二醇溶液为胃肠外注射的实例。液体制剂也可以包括鼻内给药的溶液。
适合于吸入的气雾剂制剂包括溶液和粉末形式的固体，可将其与药学上可接受的载体如惰性压缩气体混合。
也包括在用前转化为液体制剂供经口给药或胃肠外给药的固体制剂。此类液体形式包括溶液剂、悬浮剂和乳剂。
在此描述的FPT抑制剂和化疗药物也可以透皮传递。这些透皮组合物可以为霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，可以包括于本领域用于该目的的常规基质型或贮药库型的透皮贴剂中。
最好将这些化合物经口给予。
所述药用制剂最好为单位剂型。当为此类形式时，可以将该制剂再分为含有适量(如获得所需目的的有效量)的活性组分的单位剂量。
根据具体的应用，活性化合物在单位剂量的制剂中的量可以在约0.1mg至1000mg、优选约1mg至300mg、更优选约10mg至200mg之间变化。
实际采用的剂量取决于具体患者的需要和所治疗的疾病的严重程度。本领域技术人员能够决定具体情况的适当剂量。一般而言，治疗从低于具体化合物最佳剂量的小的剂量开始。此后，从小剂量逐渐增加剂量至获得该情况下的最佳作用为止。为方便起见，可将总日剂量分为数个部分并在全日根据需要给予。
由主治医师在考虑了患者的年龄、身体状况和体型以及所治疗的疾病的严重程度等因素后来调节给予FPT抑制剂和化疗药物和/或放射治疗的量和频率。经口给药时，FPT抑制剂的剂量方案为10mg至2000mg/天、优选10mg至1000mg/天、更优选50mg至600mg/天，以2-4个(优选2个)分剂量给药以阻断肿瘤生长。在优选的实施方案中，当所述FPT抑制剂为稠环的三环苯并芳庚并吡啶时，经口给药的优选的抑制剂的剂量为50mg至600mg/天、更优选50mg至400mg/天，以2个分剂量给药。也可以采用间歇性治疗(如每三周给药一周或每四周给药三周)。
根据本领域周知的治疗方案，可以给予化疗药物和/或放疗。对于本领域技术人员显而易见的是，根据所治疗的疾病和化疗药物和/或放疗对所述疾病的已知作用可以改变化疗药物和/或放疗的给予。而且，根据熟练临床医师所知，所述治疗方案(如给药剂量和时间)可以根据观察到的给予的治疗药物(即抗肿瘤药或放疗)对患者的作用以及根据观察到的疾病对给予的治疗药物的反应进行变化。
在优选的治疗胰腺癌的联合治疗实施例中，FPT抑制剂为如前鉴定的“化合物X”，在连续剂量方案中将50-400mg/天的剂量分两个剂量以经口给药的形式给予；抗肿瘤剂为吉西他滨，以750-1350mg/m2/周的剂量在治疗疗程中每四周给药三周。
在优选的治疗肺癌的联合治疗实施例中，FPT抑制剂为如前鉴定的“化合物X”，在连续剂量方案中将50-400mg/天的剂量分两个剂量以经口给药的形式给予；抗肿瘤剂为紫杉醇，以65-175mg/m2剂量每三周给药一次。
在优选的治疗神经胶质瘤的联合治疗实施例中，FPT抑制剂为如前鉴定的“化合物X”，将50-400mg/天的剂量分两个剂量以经口给药的形式给予；抗肿瘤剂为替莫唑胺，以100-250mg/m2的剂量给药。
在另一个联合治疗的实施例中，FPT抑制剂为如前鉴定的“化合物X”，在连续剂量方案中将50-400mg/天的剂量分两个剂量以经口给药的形式给予；抗肿瘤剂为5-氟尿嘧啶(5-FU)，将其以500mg/m2/周(每周一次)的剂量给药，在连续输注5-FU的情况下也可以以200-300mg/m2/天的剂量给药。若为每周注射给予5-FU的情况，那么可以将5-FU与叶酸(follate)拮抗剂(如Leucovoran，剂量为20mg/m2/周)联合给予。
在本发明的方法中，同时或顺序给予FPT抑制剂和化疗药物和/或放疗。因此，不需要如将化疗药物和FPT抑制剂或者放疗和FPT抑制剂同时或基本上同时给予。同时或基本上同时给予的优点可由熟练的医师确定。
而且，一般而言，不必将FPT抑制剂和化疗药物在同一药用组合物中给予，而且可能由于它们的物理和化学性质不同必须以不同的途径给予。例如，FPT抑制剂可以经口给予以产生并维持良好的血液水平，而化疗药物可以静脉给予。给药方式的决定以及可能时在同一药用组合物中给药的可取性是在熟练医师知识范围内的。最初的给药方案可以按本领域已知的确定方案进行，然后根据观察到的作用，熟练医师可以调整给药剂量、方式和给药时间。
对于FPT抑制剂和化疗药物和/或放疗的具体选择取决于主治医师的诊断以及他们对患者病况和适当的治疗方案的判断。
根据增生性疾病的性质、患者的身体状况和实际选择的与FPT抑制剂联合给予的化疗药物和/或放疗(即在单一治疗方案中)，可以将FPT抑制剂和化疗药物和/或放疗同时给予(如同时、基本同时或者在相同的治疗方案中)或顺序给予。
如果不将FPT抑制剂和化疗药物和/或放疗同时或基本上同时给 予，那么给予FPT抑制剂和化疗药物和/或放疗的开始的顺序可能不很重要。因此，可以首先给予FPT抑制剂，随后给予化疗药物和/或放疗；或者首先给予化疗药物和/或放疗，随后给予FPT抑制剂。在单一治疗方案中可以重复该交替给药方法。在熟练医师评价了所治疗的疾病和患者的身体状况后，根据他们的知识可以确定治疗方案中的给药顺序以及重复给予每种治疗药物的次数。例如，可以首先给予化疗药物和/或放疗，特别是如果所述化疗药物为细胞毒药物时，然后可以给予FPT抑制剂继续治疗，随后在确定治疗方案优势后给予化疗药物和/或放疗，如此直至治疗方案完成。
因此，根据执业医师的经验和知识，随着治疗的进行他们可以根据具体的患者的需要改进每种治疗组分(治疗药物即FPT抑制剂、化疗药物或放疗)的给药方案。
主治医师在判定治疗在给予的剂量下是否有效时，应该考虑患者的一般状况以及更为具体的病征如疾病相关的症状的缓解、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际皱缩度或转移的抑制。肿瘤的大小可通过标准方法如放射研究，如CAT或MRI扫描来测定，并且连续测量可用于判断肿瘤生长是否被延缓或者甚至逆转消退。疾病相关的症状如疼痛的缓解和总体状况的改善也可用于帮助判断治疗的有效性。
以下为下式FPT抑制化合物的胶囊剂的实施例(实施例1-4)：
实施例1和2胶囊剂组分                            实施例1  实施例2  ％组成
                              mg/胶囊  mg/胶囊固溶体                          100      400.0     84.2二氧化硅NF(1)                  0.625    2.5       0.5硬脂酸镁NF(2)                  0.125    0.5       0.1交联羧甲基纤维素钠NF(croscarmellose Sodium NF)    11.000   44.0      9.3Pluronic F68 NF                 6.250    25.0      5.3二氧化硅NF(3)                  0.625    2.5       0.5硬脂酸镁NF(4)                  0.125    0.5       0.1总量                            118.750  475.00胶囊大小                        4号      0号方法(实施例1和2)固溶体的制备组分               g/批    ％组成FPT抑制化合物      80      33.3聚维酮NF K29/32    160     66.6二氯甲烷           5000ml  蒸发
将结晶的FPT抑制化合物和聚维酮溶于二氯甲烷中。用适当的溶剂喷雾干燥器干燥该溶液。然后通过研磨将残留物研磨为细小的颗粒。随后使该粉末过30目筛。经x射线分析发现该粉末无定形。
将上述固溶体、二氧化硅(1)和硬脂酸镁(2)在适当混合器中混合10分钟。用适当的辊式压制机压制该混合物，用配有30目筛的适当碾磨机碾磨。将交联羧甲基纤维素钠、Pluronic F68和二氧化硅(3)加至碾磨的混合物中，再混合10分钟。用硬脂酸镁(4)和等份的混合物制备预混合物。将预混合物加至其余的混合物中并混合5分钟，然后将该混合物包囊于硬壳明胶胶囊中。
实施例3和4胶囊剂组分           实施例3    实施例4    ％组成
           mg/胶囊    mg/胶囊固溶体         400        200.0      80.0二氧化硅NF(1) 3.75       1.875      0.75硬脂酸镁NF(2) 0.125      0.625      0.25交联羧甲基纤维素钠NF         40.00      20.00      8.0Pluronic F68NF 50.00      25.00      10二氧化硅NF(3) 3.75       1.875      0.75硬脂酸镁NF(4) 1.25       0.625      0.25总量           500.00     250.00胶囊大小       0号        2号方法(实施例3和4)固溶体的制备组分               g/批    ％组成FPT抑制化合物      15       50聚维酮NF K29/32    15       50二氯甲烷           140ml    蒸发甲醇               60ml     蒸发
关于制剂的信息也可参见美国专申请系列第08/997168和60/068387号(1997年12月22日提交)，在此引入供参考。
将结晶的FPT抑制化合物和聚维酮溶于二氯甲烷和甲醇的混合液中。用适当的溶剂喷雾干燥器干燥该溶液。然后通过研磨将残留物研磨为细小的颗粒。随后使该粉末过30目筛。经x射线分析发现该粉末无定形。
将上述固溶体、二氧化硅(1)和硬脂酸镁(2)在适当混合器中混合10分钟。用适当的辊式压制机压制该混合物，并用配有30目筛的适当碾磨机碾磨。将交联羧甲基纤维素钠、Pluronic F68和二氧化硅(3)加至碾磨的混合物中，再混合10分钟。用硬脂酸镁(4)和等份的混合物制备预混合物。将预混合物加至其余的混合物中并混合5分钟，然后将该混合物包囊于硬壳明胶胶囊中。
本发明在药用组合物方面的范围不限于所提供的实施例。
所有在此引用的文献(如出版物和专利申请)均通过引入作参考，如同每一个单独的文献具体而独立地参考性引入一样。
尽管已结合上述的具体实施方案对本发明进行了描述，但是对本领域技术人员而言许多替代、改进和变化是显而易见的。所有此类替代、改进和变化均包括在本发明的精神和范围内。

Claims (49)

1．治疗需要此治疗的患者的增生性疾病的方法，所述治疗包括同时或顺序给予有效量的(1)FPT抑制剂和(2)抗肿瘤药和/或放射治疗：
前提为当FPT抑制剂为下式的化合物时：其中
虚线代表任选的双键；
X’代表氢或卤代；和
Y’代表氢、-COOR’，其中R’为C1-C12烷基或取代的烷基、苯基、取代的苯基、C7-C12芳烷基或取代的芳烷基、2-、3-或4-哌啶基或N-取代的哌啶基，其中在所述取代的C1-C12烷基上的取代基选自氨基和取代的氨基，在所述取代的氨基上的取代基选自C1-C6烷基，在所述取代的苯基和在所述C7-C12芳烷基的取代的芳基部分的取代基选自C1-C6烷基和卤代，在所述N-取代的哌啶基上的取代基为C1-C4烷基或-SO2R’，其中R’为C1-C12烷基、苯基、取代的苯基、C7-C12芳烷基或取代的芳烷基，其中在所述取代的苯基和在所述C7-C12芳烷基的取代的芳基部分的取代基选自C1-C6烷基和卤代；
那么所述化疗药物不能选自长春花生物碱、表鬼臼毒素、蒽环素(anthracycline)抗生素、放线菌素D、普卡霉素、嘌呤霉素、短杆菌肽D、紫杉醇、秋水仙素、细胞松弛素B、吐根碱、美登素和安吖啶。
2．权利要求1的方法，其中将所述FPT抑制剂和所述抗肿瘤药和/或放射共同给予。
3．权利要求1的方法，其中将所述FPT抑制剂和所述抗肿瘤药和/或放射同时给予。
4．权利要求1的方法，其中将所述FPT抑制剂和所述抗肿瘤药和/或放射顺序给予。
5．权利要求1的方法，其中首先给予所述抗肿瘤药和/或放射治疗。
6．权利要求1的方法，其中首先给予所述FPT抑制剂。
7．权利要求1的方法，其中所述FPT抑制剂选自稠合环三环苯并芳庚并吡啶、寡肽、肽模拟化合物、法呢基化肽模拟化合物以及法呢基衍生物。
8．权利要求7的方法，其中所述FPT抑制剂为稠合环三环苯并芳庚并吡啶。
9．权利要求1的方法，其中所述增生性疾病为肺癌、胰腺癌、结肠癌、髓细胞性白血病、黑素瘤、甲状腺滤泡癌、膀胱癌、神经胶质瘤、骨髓异常增生综合征、乳腺癌或前列腺癌。
10．权利要求1的方法，其中所述抗肿瘤药选自：尿嘧啶氮芥、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、抗瘤氨酸、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、塞替哌、白消安、卡氮芥、环己亚硝脲、链脲霉素、达卡巴嗪、替莫唑胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、吉西他滨、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、去甲氧柔红霉素、紫杉醇、光辉霉素、去氧肋间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素、依托泊苷、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾丸酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸α-甲氢睾丸酮、睾内酯、去氢甲孕酮、他莫昔酚、甲基强的松龙、甲基睾丸素、强的松龙、去炎松、氯烯雌酚、羟基黄体酮、氨基导眠能、雌氮芥、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟利坦、托瑞米芬、性瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、甲基苄肼、邻对滴滴滴、米托蒽醌、左旋咪唑、Navelbene、CPT-11、Anastrazole、来曲唑、Capecitabine、Reloxafine、Droloxafine或六甲密胺。
11．权利要求1的方法，其中所述抗肿瘤药为5-氟尿嘧啶。
12．权利要求1的方法，其中所述抗肿瘤药为替莫唑胺。
13．权利要求1的方法，其中所述放射为γ-放射。
14．治疗需要此治疗的患者的增生性疾病的方法，所述治疗包括同时或顺序给予有效量的(1)FPT抑制剂和(2)抗肿瘤药和/或放射治疗，所述FPT抑制剂为下式的化合物：
15．权利要求14的方法，其中所述抗肿瘤药选自：尿嘧啶氮芥、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、抗瘤氨酸、苯丁酸氮芥、哌啶溴烷、曲他胺、塞替哌、白消安、卡氮芥、环己亚硝脲、链脲霉素、达卡巴嗪、替莫唑胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、吉西他滨、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、去甲氧柔红霉素、紫杉醇、光辉霉素、去氧肋间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺、干扰素、依托泊苷、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾丸酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸α-甲氢睾丸酮、睾内酯、去氢甲孕酮、他莫昔酚、甲基强的松龙、甲基睾丸素、强的松龙、去炎松、氯烯雌酚、羟基黄体酮、氨基导眠能、雌氮芥、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟利坦、托瑞米芬、性瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、甲基苄肼、邻对滴滴滴、米托蒽醌、左旋咪唑、Navelbene、CPT-11、Anastrazole、来曲唑、Capecitabine、Reloxafine、Droloxafine或六甲密胺。
16．权利要求14的方法，其中所述抗肿瘤药选自环磷酰胺、5-氟尿嘧啶或长春新碱。
17．权利要求14的方法，其中所述抗肿瘤药为环磷酰胺。
18．权利要求14的方法，其中所述抗肿瘤药为5-氟尿嘧啶。
19．权利要求14的方法，其中所述抗肿瘤药为替莫唑胺。
20．权利要求14的方法，其中所述增生性疾病为肺癌、胰腺癌、结肠癌、髓细胞性白血病、黑素瘤、神经胶质瘤、甲状腺滤泡癌、膀胱癌、骨髓异常增生综合征、乳腺癌或前列腺癌。
21．权利要求14的方法，其中将所述FPT抑制剂和所述抗肿瘤药和/或放射共同给予。
22．权利要求14的方法，其中将所述FPT抑制剂和所述抗肿瘤药和/或放射同时给予。
23．权利要求14的方法，其中将所述FPT抑制剂和所述抗肿瘤药和/或放射顺序给予。
24．权利要求14的方法，其中首先给予所述抗肿瘤药和/或放射治疗。
25．权利要求14的方法，其中首先给予所述FPT抑制剂。
26．治疗需要此治疗的患者的增生性疾病的方法，所述治疗包括同时或顺序给予有效量的(1)FPT抑制剂和(2)吉西他滨。
27．权利要求26的方法，其中所述FPT抑制剂选自稠合环三环苯并芳庚并吡啶、寡肽、肽模拟化合物、法呢基化肽模拟化合物以及法呢基衍生物。
28．权利要求27的方法，其中所述FPT抑制剂为稠合环三环苯并芳庚并吡啶。
29．权利要求26的方法，其中所述增生性疾病为上皮癌。
30．权利要求26的方法，其中所述增生性疾病为前列腺癌、肺癌或胰腺癌。
31．权利要求26的方法，其中所述增生性疾病为胰腺癌。
32．治疗需要此治疗的患者的增生性疾病的方法，所述治疗包括同时或顺序给予有效量的(1)FPT抑制剂和(2)吉西他滨，所述FPT为下式的化合物：
Figure 9881374200061
33．权利要求32的方法，其中所述增生性疾病为前列腺癌、肺癌或胰腺癌。
34．权利要求32的方法，其中所述增生性疾病为胰腺癌。
35．权利要求34的方法，其中以50-400mg/天的量经口给予FPT抑制剂，以750-1350mg/m2/周的量给予吉西他滨，每四周给予三周。
36．权利要求1的方法，其中所述抗肿瘤药为作用于微管的药物。
37．权利要求36的方法，其中所述FPT抑制剂选自稠合环三环苯并芳庚并吡啶、寡肽、肽模拟化合物、法呢基化肽模拟化合物以及法呢基衍生物。
38．权利要求37的方法，其中所述FPT抑制剂为稠合环三环苯并芳庚并吡啶。
39．权利要求36的方法，其中所述作用于微管的药物为紫杉醇或紫杉醇衍生物。
40．权利要求36的方法，其中所述作用于微管的药物为Taxotere。
41．权利要求36的方法，其中所述增生性疾病为前列腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌或膀胱癌。
42．权利要求36的方法，其中所述增生性疾病为前列腺癌。
43．权利要求36的方法，其中所述增生性疾病为肺癌。
44．权利要求36的方法，其中所述增生性疾病为胰腺癌。
45．治疗需要此治疗的患者的增生性疾病的方法，所述治疗包括同时或顺序给予有效量的(1)FPT抑制剂和(2)作用于微管的药物，所述FPT抑制剂为下式的化合物：
46．权利要求45的方法，其中所述作用于微管的药物为紫杉醇或紫杉醇衍生物。
47．权利要求45的方法，其中所述增生性疾病为前列腺癌。
48．权利要求45的方法，其中所述增生性疾病为胰腺癌。
49．权利要求45的方法，其中所述增生性疾病为肺癌。
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