MXPA00006257A - Combinacion de compuestos de benzocicloheptapiridina y farmacos antineoplasticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a usos para preparar medicamentos para tratar enfermedades proliferativas, especialmente cánceres que comprende (1) un inhibidor de la transferasa de proteína farnesilo conjuntamente con (2) un agente antineoplástico y/o terapia de radiación.

Description

COMBINACIÓN DE COMPUESTOS DE BENZOCICLOHEPTAPIRIDINA Y FÁRMACOS ANTINEOPLASTICOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES PROLIFERATIVAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención describe nuevos métodos para tratar sujetos que sufren de enfermedades proliferativas tales como cánceres, tumores o enfermedades metastáticas. En particular, esta invención provee métodos para inhibir la proliferación de células, más específicamente células cancerosas, que comprende el uso combinado de (1 ) un inhibidor de transferasa de proteína farnesilo ("FPT"), y (2) y un agente antineoplástico y/o terapia de radiación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los oncogenes frecuentemente codifican componentes proteínicos de las vías de transducción de señales que conducen a la estimulación del crecimiento de células y la mitogénesis. La mutación y/o sobreexpresión de algunos oncogenes está asociada frecuentemente con la transformación celular y el cáncer humano. Para adquirir potencial de transformación, el precursor de la oncoproteína ras debe someterse a famesilación del residuo cisteína situado en un tetrapéptido carboxilo-terminal.

Los inhibidores de la enzima que catalizan esta modificación, la transferasa de la proteína farnesilo, han sido por lo tanto sugeridos como agentes anticancerosos para los tumores. Las formas oncogénicas, mutadas, de ras frecuentemente se encuentran en muchos cánceres humanos, más especialmente en más del 50% de los carcinomas pancreáticos y de colon (Kohl et al., Science, Vol. 260, 1934 a 1937, (1993)). Las proteínas distintas de ras pueden participar en la tumorigenicidad y también pueden requerir la farnesilación para la actividad biológica. La publicación de patente internacional No. WO92/11034 (publicada el 9 de julio de 1992) describe un método para incrementar la sensibilidad de un tumor a un agente antineoplástico (en los casos en los que el tumor es resistente al agente antineoplástico) mediante la administración concurrente del agente antineoplástico), mediante la administración concurrente del agente antineoplástico y (en otras cosas) un agente potenciador que tiene la fórmula: en la cual la línea de puntos representa un doble enlace opcional, X' es hidrógeno o halo, e Y' es hidrógeno, carboxilato substituido o sulfonilo substituido. Por ejemplo Y' puede ser entre otras cosas -COOR' donde R' es alquilo C-1 a C-6 o alquilo substituido, fenilo, fenilo substituido, aralquilo C-7 a C-12 o aralquilo substituido, 2-, 3- ó 4-piperidilo o piperidilo N-substituido. Y' puede ser también entre otras cosas SO2R' donde R' es alquilo C-1 a C-6, fenilo, fenilo substituido, aralquilo C-7 a C-12 o aralquilo substituido. Ejemplos de dichos agentes potenciadores incluyen 1 1-(4-piperidili-deno)-5H-benzo[5,6]cicloheptal [1 ,2-b]piridinas tales como Loratadina. Los ejemplos antineoplásticos ejemplificados son: alcaloides vinca, epipodofillotoxinas, antibióticos de antraciclina, actinomicina D, plicamicina, puromicina, gramicidina D, taxol, colquicina, citocalasina B, emetina, maitansina y amsacrina. La publicación WO92/1 1034 se focaliza en la potenciación de los agentes antineoplásticos a través de un mecanismo específico de acción: inhibición de la resistencia a múltiples drogas. En vista de la necesidad de disponer de tratamientos mejorados par las enfermedades proliferativas particularmente para los cánceres, el descubrimiento de nuevos métodos de tratamiento sería una contribución muy apreciada en el arte. La presente invención provee precisamente dichos métodos de tratamiento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee métodos para tratar enfermedades proliferativas en un paciente (por ejemplo un mamífero tal como un ser humano) que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho tratamiento la administración, concurrente y secuencialmente de una cantidad eficaz de (1 ) un inhibidor de la transferasa de la proteína farnesilo (FTP), y (2) un agente antineoplástico y/o terapia de radiación. Los métodos de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento de varios cánceres, especialmente cánceres epiteliales, por ejemplo cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorectal, y cáncer pancreático. En realizaciones preferidas, el inhibidor FPT se combina con uno de los siguientes agentes antineoplásticos: gemcitabina, paclitaxel (Taxol®), 5-fluoracilo (5-FU), ciclofosfamida (Cytoxan®), temozolomida, o Vincristina. Por ejemplo, en una realización preferida de la presente invención provee un método para tratar cáncer, que comprende administrar concurrente o secuencialmente una cantidad eficaz de (1 ) un inhibidor de la transferasa de proteína farnesilo (FPT) y (2) gemcitabina. En una realización particularmente preferida, el cáncer que debe tratarse es un cáncer pancreático. En otra realización preferida de la presente invención provee un método para tratar cáncer, que comprende administrar concurrente o secuencialmente una cantidad eficaz de (1 ) un inhibidor de la transferasa de proteína farnesilo (FPT) y (2) un agente que afecta un microtubulo (por ejemplo paclitaxel). En vista de la publicación de la patente internacional WO92/11034, la presente especificación incluye la provisión de un método para tratar enfermedades proliferativas, comprendiendo dicho tratamiento la administración, en forma concurrente o secuencial de una cantidad eficaz de (1) un inhibidor de FPT y (2) un agente antineoplástico y/o terapia de radiación; con la condición de que cuando el inhibidor FPT es un compuesto de la fórmula: en la cual: la línea de puntos representa un doble enlace opcional; X' es hidrógeno o halo; y Y' es hidrógeno, -COOR' es alquilo Ci a C12 alquilo substituido fenilo, fenilo substituido, arilalquilo C7 a C-j2 o arilalquilo substituido, 2-, 3-, o 4-piperidilo o piperidilo N-substituido, donde los substituyentes en dicho alquilo CT- a C-12 substituido están seleccionados de amino y amino substituido, y los substituyentes en el amino substituido están seleccionados de alquilo Ci a C6, los substituyentes en dicho fenilo substituido y en dicha porción arilo substituida en el arilalquilo C7 a C-?2 están seleccionados de alquilo C-t a C6 y halo, y el substituyente en dicho piperidilo N-substituido es alquilo Ci a C o -SO2R' donde R' es alquilo d a C-?2, fenilo, fenilo substituido, arilalquilo C7 a C12 o arilalquilo substituido, donde los substituyentes en dicha porción arilo substituida y fenilo substituida de arilalquilo C7 a C?2 están seleccionados de alquilo Ci a C6 y halo; entonces el agente antineoplástico no está seleccionado de los alcaloides vinca, epipodofilotoxinas, antibióticos de antraciclina, actinomicina D, plicamicina, puromicina, gramicidina D, taxol, colquicina, citocalasina B, emetina, maytansina o amsacrina.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los compuestos inhibidores de FPT de las figuras 1 hasta 38 (algunas veces mencionadas "compuesto X") son los siguientes: (+)- enantiómero Las figuras 1 a 15 muestran tres ejemplos en los que se observa una clara sinergia. Se observaron resultados similares en los modelos DLD-1 de colon, HTB177 de pulmón, PA-1 de ovario, LNCaP de próstata, AsPC-1 pancreático y PANC-1 pancreático (no se muestran los datos). Se observó un claro antagonismo en una célula denominada MDA-MB-231 (figs. 16-20). Los resultados mixtos se observan en MDA-MB-468 (figs. 21-35).

Más específicamente, la figura 1 muestra un isobolograma para las células de los tumores pancreáticos MiaPaCa2 tratadas con un compuesto inhibidor FPT y con paclitaxel in vitro. El eje x indica la cantidad de paclitaxel expresada como ng/ml. El eje y indica la cantidad de compuesto X en unidades µM. Cuando la curva experimental cae por debajo de la línea de diagonal recta tal como sucede en el presente caso, esto representa una interacción sinérgica. (Ver, por ejemplo, O'Connell, M.A. y Wolfinger, R.D., J. Computational and Graphical Statics 6:224-241 , 1997, y Berenbaum, M.C., Pharmacol. Rev. 41 :93-141 , 1989). La figura 2 muestra un modelo de proliferación de célula tridimensional a partir de la cual deriva la figura 1. La figura 3 muestra una curva de respuesta a la dosis del análisis estadístico para las interacciones de la droga paclitaxel (las dosis se expresan como ng/ml a lo largo del eje x) y el compuesto X (dosificación en unidades µM tal como se indica en la caja a la derecha de las curvas) en las células MiaPaCa2. El eje y indica el porcentaje de supervivencia de las células. La figura 4 muestra una curva de respuesta a la dosis antes del análisis estadístico para los compuestos X (dosificaciones en unidades µM tal como se indica a lo largo del eje x) en células MiaPaCa2, con el eje y que indica el porcentaje de supervivencia de células. La figura 5 muestra una curva de respuesta a la dosis antes del análisis estadístico para paclitaxel (dosificaciones expresadas como ng/ml tal como se indica a lo largo del eje x), en células MiaPaCa2, donde el eje y indica el porcentaje de supervivencia de células. La figura 6 muestra un ¡sobolograma de las células de tumor de próstata DU-145 tratadas con un compuesto inhibidor FPT y paclitaxel in vitro. El eje x indica la cantidad de paclitaxel expresado como ng/ml. El eje indica la cantidad de compuesto X en unidades µM. La figura 7 muestra un modelo tridimensional a partir del cual se genera la figura 6. La figura 8 muestra una curva de respuesta a la dosis antes del análisis estadístico para las interacciones de la droga paclitaxel (dosis expresadas como ng/ml a lo largo del eje x) y el compuesto X (dosis en unidades µM según se indica en la caja a la derecha de las curvas) en las células DU-145. El eje y indica el porcentaje de supervivencia de células. La figura 9 muestra una curva de respuesta a la dosis del análisis estadístico para el compuesto X (dosis en unidades µM según se indica a lo largo del eje X) en las células DU-145, donde el eje indica el porcentaje de supervivencia de las células. La figura 10 muestra una curva de respuesta a la dosis antes del análisis estadístico para paclitaxel (las dosis expresadas como ng/ml tal como se indica a lo largo del eje X) en células DU-145, donde el eje y indica el porcentaje de supervivencia de células. La figura 1 1 muestra un isobolograma para las células de tumor de mama de ratón MidT#2-1 tratado con un compuesto inhibidor FPT y paclitaxel in vitro. El eje x indica la cantidad de paclitaxel expresado como ng/ml. El eje y indica la cantidad de compuesto X en unidades µM. La figura 12 muestra un modelo de proliferación de células tridimensionales a partir del cual deriva la figura 11. La figura 13 muestra una curva de respuesta a la dosis antes del análisis estadístico para las interacciones de la droga paclitaxel (dosis expresadas como en ng/ml a lo largo del eje x), y el compuesto X (dosificaciones en unidades µM tal como se indica en la caja a la derecha de las curvas) en las células MidT#2-1. El eje indica el porcentaje de supervivencia de las células. La figura 14 muestra una curva de respuesta a la dosis antes del análisis estadístico para el compuesto X (las dosis en unidades µM tal como se indica a lo largo del eje x) en células MidT#2-1 , donde el eje y indica el porcentaje de supervivencia de las células. La figura 15 muestra una curva de respuesta a la dosis antes del análisis estadístico para paclitaxel (dosis expresadas como ng/ml según se indica a lo largo del eje x) en células MidT#2-1 , del eje y indica el porcentaje de supervivencia de las células. La figura 16 muestra un ¡sobolograma para las células de tumor de mama MDA-MB-231 tratadas con el compuesto inhibidor FPT y con paclitaxel in vitro. El eje x indica la cantidad de paclitaxel expresado como ng/ml. El eje y indica la cantidad de compuesto X en unidades µM. La figura 17 muestra un modelo de proliferación de células tridimensionales a partir del cual se genera la figura 16. La figura 18 muestra una curva de respuesta a la dosis antes del análisis estadístico para las interacciones de la droga paclitaxel (dosis expresadas como ng/ml a lo largo del eje x) y el compuesto X (dosis en unidades µM tal como se indica en la caja a la derecha de las curvas) en células MDA-MB-231. El eje y indica el porcentaje de supervivencia de las células. La figura 19 muestra una curva de respuesta a la dosis antes del análisis estadístico para el compuesto X (dosificaciones en unidades µM tal como se indica a lo largo del eje x, en células MDA-MB-231 , donde el eje y indica el porcentaje de supervivencia de las células. La figura 20 muestra una curva de respuesta a la dosis antes del análisis estadístico de paclitaxel (dosis expresadas como en ng/ml indicado a lo largo del eje x) en las células MDA-MB-231 , donde el eje y indica el porcentaje de supervivencia de las células. La figura 21 muestra un isobolograma para el estudio #1 de las células de tumor de mama MDA-MB-468 tratadas con un compuesto inhibidor FPT y paclitaxel in vitro. (Ejemplo E presente). El eje x indica la cantidad de paclitaxel expresado en ng/ml. El eje y indica la cantidad de compuesto X en unidades µM. La figura 22 muestra un modelo de proliferación de células tridimensionales a partir del cual se genera la figura 21. La figura 23 muestra una curva de respuesta a la dosis del análisis estadístico para las interacciones de la droga paciitaxel (dosis expresadas como ng/ml a lo largo del eje x) y el compuesto X (dosis en unidades µM tal como se indica en la caja a la derecha de las curvas) en células MDA-MB-468. El eje y indica el porcentaje de supervivencia de las células. La figura 24 muestra una curva de respuesta a la dosis antes del análisis estadístico para paclitaxel (dosis expresadas como ng/ml tal como se indica a lo largo del eje x) en células MDA-MB-468, donde el eje y indica el porcentaje de supervivencia de las células. La figura 25 muestra una curva de respuesta a la dosis antes del análisis estadístico para ei compuesto X (dosis en unidades µM tal como se indica a lo largo del eje x) en células MDA-MB-468, donde el eje y indica el porcentaje de supervivencia de las células. La figura 26 muestra un isobolograma para el estudio #2 de las células de tumor de mama MDA-MB-468 tratadas con un compuesto inhibidor FPT y paclitaxel in vitro. (Ejemplo F presente). El eje x indica la cantidad de paclitaxel expresado como ng/ml. El eje y indica la cantidad de compuesto X en unidades µM. La figura 27 muestra un modelo de proliferación de células tridimensionales a partir del cual se genera la figura 26. La figura 28 muestra una curva de respuesta a la dosis antes del análisis estadístico para las interacciones de droga paclitaxel (dosis expresadas como ng/ml a lo largo del eje x) y el compuesto X (la dosis en unidades µM tal como se indica en la caja a la derecha de las curvas) en células MDA-MB-468. El eje y indica el porcentaje de supervivencia de las células. La figura 29 muestra una curva de respuesta a la dosis antes del análisis estadístico para el compuesto X (dosis en unidades µM tal como se indica lo largo del eje x) en las células MDA-MB-468, donde el eje y indica el porcentaje de supervivencia de las células. La figura 30 muestra una curva de respuesta a la dosis antes del análisis estadístico para paclitaxel (dosis expresadas como ng/ml tal como se indica a lo largo del eje x) en células MDA-MB-468, donde el eje y indica el porcentaje de supervivencia de las células. La figura 31 muestra un isobolograma para el estudio #3 de células de tumor de mama MDA-MB-468, tratadas con un compuesto inhibidor FPT y paclitaxel in vitro (ejemplo G presente). El eje x indica la cantidad de paclitaxel expresada como ng/ml. El eje y indica la cantidad de compuesto X en unidades µM. La figura 32 muestra un modelo de proliferación de células tridimensional a partir del cual se generó la figura 31. La figura 33 muestra una curva de respuesta a la dosis antes del análisis estadístico para las interacciones de droga de paclitaxel (dosis expresadas ng/ml a lo largo del eje x), y el compuesto X (dosis en unidades µM tal como se indica en la caja a la derecha de las curvas), en células MDA- MB-468. El eje y indica el porcentaje de supervivencia de las células.

La figura 34 muestra una curva de respuesta a la dosis antes del análisis estadístico para el compuesto X (dosis en unidades µM tal como se indica a lo largo del eje x), en células MDA-MB-468, donde el eje y indica el porcentaje de supervivencia de las células. La figura 35 muestra una curva de respuesta a la dosis antes del análisis estadístico para paclitaxel (dosis expresada como ng/ml tal como se indica a lo largo del eje x), en células MDA-MB-468, donde el eje y indica el porcentaje de supervivencia de las células. La figura 36 representa gráficamente los datos provistos en el cuadro 2, que se provee más adelante en la presente memoria. El eje Y (eje vertical, números 0-1500) representa el volumen del tumor en (mm3) a los 25 días. El eje X (eje horizontal, números 1 -8) representa las substancias administradas. Los números 1-8 representan: 1 es el vehículo, 2 es el compuesto inhibidor FPT (identificado como "compuesto X" en el cuadro 2); 3 es Cytoxan; 4 es 5-FU; 5 es Vincristina; 6 es el compuesto inhibidor FPT además de Cytoxan; 7 es el compuesto inhibidor FPT además de 5-FU; y 8 es el compuesto inhibidor FPT además de Vincristina. La figura 36 representa experimentos en los cuales las células HTB177 fueron implantadas subcutáneamente en ratones deprovistos en el día 0. El compuesto inhibidor FPT, dosificado oralmente a 40 mpk, cuatro veces por día en los días 1-26 dio como resultado una inhibición del crecimiento del tumor de un 68%. Los agentes quimio-terapéuticos fueron administrados por vía intraperitoneal a los 13 días. Cuando se usan como agentes únicos, los citotóxicos proveen 9%, 28% y 7% de inhibición para Cytoxan (Ciclophosphamide) (200 mpk), 5-Fluorouracil (5-FU) (50 mpk), y Vincristine (1 mpk), respectivamente. Cuando el compuesto X inhibidor FPT (40 mpk) se usa en combinación con los citotóxicos, se observa una inhibición del crecimiento del tumor de 81 %, 80% y 80% para la combinación con Cytoxan, 5-FU y Vincristina, respectivamente. Estos resultados indican que se observa un incremento de la eficacia cuando se combina el compuesto FPT con los agentes quimioterapéuticos citotóxicos comparados con el tratamiento usando agentes únicos. Se observaron resultados similares cuando se dosificó el compuesto FPT usando un programa de dos veces por día. Los datos de la figura 36 representados por barras 6, 7 y 8 tenían un valor P < 0.05 en comparación con cada tratamiento con un único agente. La figura 37 representa gráficamente los datos de regresión de tumores. Ei eje Y (eje vertical, números 0-2000) representa el volumen del tumor en milímetros cúbicos (mm3). El eje X (eje horizontal, números 1-7) representa las substancias administradas. Los números 1-7 representan: 1 es 20% HPBCD (vehículo); 2 es el compuesto inhibidor X FPT dosificado a 2.5 mpk; 3 es el compuesto X inhibidor FPT dosificado a 10 mpk; 4 es el compuesto inhibidor FPT X dosificado a 20 mpk; 5 es el compuesto X inhibidor FPT dosificado a 30 mpk; 6 es el compuesto X inhibidor FPT dosificado a 10 mpk y Cytoxan dosificado a 200 mpk; y 7 es Cytoxan dosificado a 200 mpk. La cantidad de días (0, 7, 14, 21 ó 28) representada por una barra particular en el gráfico se indica uno de los patrones establecidos en la leyenda en la porción superior derecha de la figura 37. Los datos de la figura 37 se obtuvieron a partir de la evaluación del compuesto inhibidor FPT en un modelo transgénico de ratón en el cual se expresa un oncogen H-Ras activado a partir del promotor acídico de suero (Nielsen et al., Evaluation of the wap-ras Transgenic Mouse as a Model System for Testing Anticancer Drugs, Cáncer Research 52, 3733-3738, julio 1 , 1992). Debido a que el transgen es transportado por el cromosoma Y, los transgénicos masculinos desarrollan reproduciblemente tumores (de mama y glándula salival) aproximadamente a los 1.5 a 2 meses de edad. Este modelo se llevó a cabo en una forma terapéutica en la cual el tratamiento se inició después que los ratones desarrollaron tumores palpables (el tamaño medio del tumor al comienzo de la dosificación fue de 200 mm3). Los ratones fueron dosificados por vía oral cuatro veces por día con 2.5, 10, 20 ó 30 mpk del compuesto inhibidor FPT durante 4 semanas. Alguno de los ratones se trataron semanalmente por inyección intraperitoneal con Cytoxan (Cyclophosphamida) a 200 mpk. Las curvas de desarrollo para los varios grupos de tratamiento se muestran en el gráfico de barras en la figura 37. En el grupo de control tratado con vehículo, los tumores se desarrollaron durante todo el curso del experimento hasta un volumen de >1500 m3 al final del estudio. El Cytoxan sólo dio como resultado una inhibición casi completa del desarrollo del tumor pero no se observó ninguna regresión del tumor significativa. El compuesto inhibidor FPT a niveles de dosis de 20 y 30 mpk dio como resultado una significativa regresión del tumor. El compuesto inhibidor de FPT a 2.5 ó 10 mpk hizo más lento el crecimiento del tumor pero no produjo la regresión del tumor. Sorprendentemente, mientras que el Cytoxan o 10 mpk del compuesto inhibidor FPT como agentes únicos no dieron como resultado la regresión tumoral, la combinación de estos tratamientos dio como resultado una significativa regresión del tumor. Esto indica que cuando se usa en combinación con un agente quimioterapéutico convencional tal como Cytoxan, pueden obtenerse superiores respuestas en los tumores con dosis menores del compuesto inhibidor FPT. La figura 38 muestra los datos para la terapia de combinación (en el modelo transgénico Wapras) con el compuesto X y paclitaxel en relación al volumen tumoral medio (expresado en mm3 a lo largo de eje y) a lo largo del tiempo. La curva con cajas blancas representa al paclitaxel solo (5 mpk), ios círculos blancos representan el compuesto X solo (20 mpk), las cajas cruzadas representan la combinación de paclitaxel (5 mpk) además del compuesto X (20 mpk) y las cajas negras representan el vehículo sin droga.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un método para tratar enfermedades proliferativas especialmente cánceres, combinado (1 ) un método para inhibir FPT (usando los inhibidores FPT descritos aquí) con (2) un método para tratar cáncer (usando un agente quimioterapéutico y/o radiación).

Los inhibidores FPT son compuestos que: (i) inhiben potentemente FPT (pero preferiblemente no la transferasa de proteína geranilgeranilo I, in vitro); (ii) bloquean el cambio fenotípico inducido por una forma de H-ras transformante, que es un aceptador de famecilo (pero preferiblemente no en forma del H-ras transformante manipulado por ingeniería para que sea un aceptador de geranilgeranilo); (iii) bloquea la famesilación intracelular de ras; y (iv) bloquea el desarrollo anormal de las células. El método para tratar enfermedades proliferativas de acuerdo con esta invención incluye un método para tratar (inhibir) el desarrollo anormal de células incluyendo células transformadas, en un paciente que necesita dicho tratamiento (por ejemplo un mamífero tal como un ser humano), mediante la administración en forma concurrente o secuencial de una cantidad eficaz de un inhibidor FPT y una cantidad eficaz de un agente quimioterapéutico y/o radiación. El desarrollo anormal de células se refiere al desarrollo de células independientemente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo pérdida de inhibición por contacto), incluyendo el desarrollo anormal de: (1 ) células tumorales (tumores) que expresan un oncogen ras activado; (2) células tumorales en las cuales la proteína ras es activada como resultado de la mutación oncogénica en otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas. En realizaciones preferidas, los métodos de la presente invención incluyen métodos para tratar o para inhibir el crecimiento de tumores en un paciente que necesita dicho tratamiento (por ejemplo un mamífero tal como un ser humano) mediante la administración en forma concurrente o secuencial, (1 ) de una cantidad eficaz de un inhibidor FPT (2) una cantidad eficaz de un agente antineoplástico y/o terapia de radiación. Ejemplo de tumores que pueden tratarse incluyen pero no están limitados a cánceres epiteliales por ejemplo cáncer de próstata, cáncer de pulmón (por ejemplo adenocarcinoma de pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo carcinoma pancreático tal como por ejemplo carcinoma pancreático exócrino), cánceres de mama, cánceres de colon (carcinomas colorectales, tales como por ejemplo adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cánceres de ovario y carcinoma de vesícula. Otros cánceres que pueden tratarse incluyen melanoma, leucemia mieloides (por ejemplo leucemia mielógena aguda), sarcomas, cáncer folicular de tiroides, y síndrome mielodisplástico. Los métodos para tratar enfermedades proliferativas de acuerdo con esta invención incluyen también un método para tratar (inhibir) enfermedades proliferativas tanto benignas como malignas, donde las proteínas ras son aberrantemente activadas como resultado de la mutación oncogénica en otros genes -es decir el gen ras mismo no es activado por mutación a una forma oncogénica. Este método comprende administrar, en forma concurrente o secuencial, una cantidad eficaz de un inhibidor FPT y una cantidad eficaz de un agente antineoplástico (y/o terapia de radiación), a un paciente que necesita dicho tratamiento (por ejemplo un mamífero tal como un ser humano). Ejemplos de dichas enfermedades proliferativas que pueden tratarse incluyen: los desórdenes proliferativos benignos denominados neurofibromatosis o los tumores en los cuales el ras es activado debido a la mutación o a la sobreexpresión de los oncogenes de tirosina quinasa (por ejemplo neu, src, abl, Ick, lyn, fyn). Tal como se usan aquí, los siguientes términos tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario: agente antineoplástico - un agente quimoterapéutico que es eficaz contra el cáncer; concurrentemente - (1 ) simultáneamente en el tiempo (2) en tiempos diferentes durante el curso de un programa de tratamiento; y secuencialmente - (1 ) administración de un componente del método ((a) inhibidor FPT ó (b) agente antineoplástico y/o terapia de radiación) seguido de administración del otro componente; después de administración de un componente, el segundo componente puede administrarse substancialmente en forma inmediata después del primer componente, o el segundo componente puede administrarse después de un período de tiempo eficaz después del primer componente; el período de tiempo eficaz es la cantidad de tiempo que insume la realización de un beneficio máximo desde la administración del primer componente.

Agentes quimioterapéuticos Las clases de compuestos que pueden usarse como agente quimioterapéutico (agente antineoplástico) ¡ncluyen: agentes alquilantes, antimetabulitos, productos naturales y sus derivados, hormonas y esteroides (incluyendo análogo sintéticos), y sintéticos. Ejemplos de compuestos dentro de estas clases se dan a continuación: Agentes alquilantes (incluyendo mostazas de nitrógeno, derivados de etilenimina, sulfonato de alquilo, nitroso, ureas y triacenos): mostazas de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan®), Ifosfamida, Melfalan, Clorambucilo, Pipobroman, Trietilen-melanina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Streptozocina, Dacarbacina y Temoszolomida. Los antimetabolitos (incluyendo antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de adenosina desaminasa); Merotrexato, 5-Fluoracilo, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de Fludarabina, Pentostatina y Gemcitabina. Productos naturales y sus derivados (incluyendo alcaloides vinca entibióticos antitumorales y sus derivados dincluyendo alcaloides vinca antibióticos antitumorales enzimas, linfoquinas y epipodofilotoxinas): Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Paclitaxel (el paclitaxel puede obtenerse comercialmente como Taxol® y se describe en forma más detallada a continuación en la subsección titulada "Agentes que afectan Microtúbulos"), Mitramicina, Deoxicoformicina, mitomicina-C, L-Asparaginasa, Interderones (especialmente IFN-a), Etoposidan y Teniposida.

Hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos): 17a-Etinilestradiol, dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Prpionato de Dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Tamoxifen, Metilprednidolona, Metil-testroterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, Zoladex. Los sintéticos (incluyendo los complejos inorgánicos tales como los complejos de coordinación de platino) son: Cisplatina, Carboplatina, hidoxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol y Hexametilmelanina. Los método para una administración segura y eficaz de la mayor parte de estos agentes quimioterapéuticos son conocidos por los expertos en la materia. Además, su administración se describe en la literatura convencional. Por ejemplo la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos ha sido desripta en "Physicians' Desk Reference" (PDR), por ejemplo en la edición de 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, E.U.A.; cuya descripción se incorpora aquí como referencia.

Agentes que afectan microtúbulos Tal como se explicó precedentemente, la presente invención provee también métodos para tratar células enfermas mediante el contacto de dichas células con un inhibidor FPT y un agente que afecta microtúbulos 8por ejemplo paclitaxel, un derivado de paclitaxel o un compuesto del tipo de paclitaxel). Tal como se usa aquí, agente que afecta microtúbulos consiste en un compuesto que interfiere con la mitosis celular, es decir que tiene un efecto antimitótico, al afectar la formación de microtúbulos y/o la acción. Dichos agentes pueden ser por ejemplo agentes estabilizadores de microtúbulos o agentes que interrumpen la formación de los microtúbulos. Los agentes que afectan los microtúbulos y que son útiles en la invención son bien conocidos por los expertos en la materia e incluyen pero no están limitados a alocolquicina (NSC 406042), Halicondrina B (NSC 609395), colquicina (NSC 757), derivados de colquicina (por ejemplo NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC 153858), rozoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados de Taxol® (por ejemplo derivados (por ejemplo NSC 608832), tiocolquicina (NSC 361792), tritilcisteina (NSC 83265) sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilona A, epotilona, y discodermolida (ver Service, (1996) Science, 274:2009) estramustina, nocodazol, MAP4, y similares. También se describen ejemplos de dichos agentes en la literatura científica y de patentes, ver ejemplo Bulinski (1997) J. Cell. Sci. 110:3055-3064; Panda (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cáncer Res 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387:268-272; Vázquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 272:29807-29812. Agentes particularmente preferidos son los compuestos que tienen actividad de tipo paclitaxel. Estos ¡ncluyen pero no están limitados a paclitaxel y derivados de paclitaxel (compuestos de tipo paclitaxel) y análogos. El paclitaxel y sus derivados pueden obtenerse en el comercio. Además, los métodos para preparar paclitaxel y derivados de paclitaxel y análogos son bien conocidos por los expertos en la materia (ver por ejemplopatentes Norteamericanas Nos. 5,569,729, 5,565,478, 5,530,020, 5,527,924, 5,508,447, 5,489,589, 5,488,116, 5,484,809, 5,478,854, 5,478,736, 5,475,120, 5,468,769, 5,461 ,169, 5,440,057, 5,422,364, 5,411 ,984, 5,405,972 y 5,296,506). Más específicamente, el término "paclitaxel" tal como se usa aquí se refiere a la droga comercialmente obtenible como Taxol® (NSC numérico: 125973). Taxol® inhibe la réplica celular cariótica al mejorar la polimerización de las porciones tubulina en manojos de microtúbulos estabilizados que son incapaces de reorganizarse en las estructuras apropiadas para la mitosis. Entre las muchas drogas no terapéuticas disponibles, el paclitaxel ha generado interés debido a su eficacia en pruebas clínicas contra los tumores refractarios a las drogas incluyendo tumores de ovario y de glándula mamaria (Hanwkins (1992) Oncology, 6:17-23, Horwitz (1992) trends Pharmacol. Sci. 13:134-146, Rowinsky (1990) J. Nati. Canc. I nst. 82:1247-1259). Los agentes adicionales que afectan el microtúbulos pueden verificarse usando uno de muchos ensayos conocidos en el arte, por ejemplo un ensayo semi automático que mide la actividad polimerizadora de tubulina de los análogos de paclitaxel en combinación con un ensayo celular para medir el potencial de estos compuestos para bloquear las células en la mitosis (ver Lopes (1997) Cáncer Chemother. Pharmacol. 41 :37-47). En general la actividad de un compuesto de ensayo se determina poniendo en contacto una célula con este compuesto y determinado si el ciclo celular está interrumpido en particular a través de la inhibición de un acontecimiento mitótico. Dicha inhibición puede estar intermediaria por la interrupción del aparato mitótico por ejemplo la interrupción de la formación normal de la espiga. Las células en las cuales la mitosis es interrumpida pueden caracterizarse por las morfología alterada (compactación de Is microtúbulos, aumento de la cantidad de cromosomas, etc.). En una realización preferida los compuestos con posible actividad depolimerización de tubulina son rastreados in vitro. En una realización preferida los compuestos son rastreados contra células WR21 cultivadas(derivadas de ratones de la línea 69-2 wap-ras) para la inhibición de la proliferación y/o para una morfología celular alterada, en particular para la compactación de microtúbulos. In vivo el rastreo de los compuestos de ensayo positivo puede llevarse a cabo usando ratones desprovisto portadores de las células tumorales WR21. Los protocolos detallados para este método de rastreo han sido descriptos por Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2): 145-150. Otros métodos para rastrear compuestos con el fin de determinar la actividad deseada son bien conocidos por los expertos en la materia. Típicamente dichos ensayos involucran ensayos para la inhibición del ensamblado y/o desensamblado de los mictotúbulos. Los ensayos para el ensamble de microtúbulos han sido descriptos por ejemplo por Gaskin et al. (1974) J. Molec. Biol., 89:737.758. la patente Norteamericana N° 5,569,720 provee también ensayos ¡n vitro e in vitro para los compuestos que tienen actividad de tipo paclitaxel. Los métodos para una administración segura y eficaz de los agentes que afectan los microtúbulos antes mencionados son conocidos por los expertos en la materia. Además su administración se describe en la literatura convencional. Por ejemplo la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se ha descripto en "Physicians' Desk Reference" (PDR), por ejemplo edición 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, E.U.A.); cuya descripción se incorpora aquí como referencia.

Inhibidores FPT Las clases de compuestos que pueden usarse como inhibidor FPT incluyen: oligopéptidos, compuestos miméticos de péptidos, compuestos miméticos de péptidos famesilados, benzocicloheptapiridinas tridcíclicas de anillo fusionado, compuestos de carbonilpiperacinilo, compuestos de carbonil piperidinilo, derivados de fardesilo y productos naturales y sus derivados. Algunos de los compuestos son oligopéptidos, espceialmente tetrapéptidos o drivados de los mismos basados en la f'romula Cys-Xaai- Xaaa2-Xaaa3, donde Xaa3 representa un residuo serina, metionina o glutamina, y Zaa-i y Xaa2 pueden representar una amplia variedad de residuos aminoácidos pero especialmente aquellos que tiene una cadena lateral alifática. Sus derivados pueden tener o no tres enlaces peptídicos; por lo tanto se ha hallado que la reducción de un enlace peptídico-CO-NH- a una agrupación de amina secundaria o incluso el reemplazo de los átomos de nitrógeno en la cadena peptídica con átomos de carbono (con la condición de que algunos factores tales como la configuración general de la molécula y la separación de los extremos sean ampliamente conservados) permite obtener compuestos que frecuentemente son más estables que los oligopéptidos y que si son activos tienen actividad más prolongada. Dichos compuestos se mencionan quí como compuestos miméticos de péptidos. Ejemplos de compuestos que son inhibidores de PFT y los documentos dirigido a dichos compuestos son los que se dan a continuación. Oligopéptidos (en su mayoría tetrapéptidos pero también pentapéptidos) incluyendo la f'romula Cys-Zaa?-Xaa2-Xaa3:EPA 461.489; EPA 520.823; EPA 582.486 y O 95/1 1917. Compuestos miméticos de péptidos - especialmente Cys-Xaa- Xaa-Xaa-mimético: patente Europea 535.730; patente Europea 535.731 ; patente Europea 618.221 ; WO 94/09766; WO 94/10138; WO 94/07966; patente Norteamericana 5,326,773; patente Norteamericana 5,340,828; patente Norteamericana 5,420,245; WO 95/20396; patente Norteamericana 5,439,918 y WO 95/20396. Los compuestos miméticos de péptidos farnesilados -específicamente Cys-Xaa-Xaa-Xaa mimético farnesilados: patente Brtitánica A 2,276,618.

Otros compuestos miméticos de péptidos: E.U.A. 5,352,705; WO 94/00419; WO 95//00497; WO 95/09000; WO 95/09001 ; WO 95/12612; WO 95/25086; EPA 675.112 y patente Francesa A-2,718,149. Con respecto al uso de los compuestos miméticos de péptidos como inhibidores de FPT, se observó que los datos basados en la combinación de compuestos particulares FTI miméticos de péptidos con varios agentes quimioterapéuticos diferentes (por ejemplo taxol (paclitaxel), doxorubicina, cisplatina y vinblastina), en líneas de células de cáncer de mama MDA-MB-468 y MCF-7 han sido representados en Moasser, MM, et al. Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. 95:1369-1374, 1998. (Ver también Kohl et al, Nature Medicine 1: 792 (1995) para la identificación del presente compuesto como compuesto mimético de péptido). Benzocicloheptapiridina tricíclicas de anillo fusionado: WO 95/10514; WO 95/10515; WO 95/101516; WO 96/30363; WO 96/30018; WO 96/30014; WO 96/30362; WO 96/31111 ; WO 96/31478; WO 96/31477; WO 96/31505; WO 97/23478; patente Internacional N° PCT/US97/17314 (WO 918/15556); solicitud de patente Internacional N° PCT/US97/15899 (WO 98/11092); solicitud de patente Internacional N° PCT/US97/15900 (WO 98/11096); solicitud de patente Internacional N° PCT/US97/15801 (WO 98/11106); solicitud de patente Internacional N° PCT/US97/15902 (WO 98/11097); solicitud de patente Internacional N° PCT/US97/15903 (WO 98/11098); solicitud de patente Internacional N° PCT/US97/15904; solicitud de patente Internacional N° PCT/US97/15905 (WO 98/11099); solicitud de patente Internacional N° PCT/US97/15906 (WO 98/11100); solicitud de patente Internacional N° PCT/US97/015907 (WO 98/1 1093); solicitud de patente Internacional N° PCT/US97/19976 (WO 98/1 1091 ); solicitud de patente Norteamericana acta N° 08/877049; solicitud de patente Norteamericana acta N° 08/877366; solicitud de patente Norteamericana acta N° 08/877399; solicitud de patente Norteamericana acta N° 08/877336; solicitud de patente Norteamericana acta N° 08/877269; solicitud de patente Norteamericana acta N° 08/877050; solicitud de patente Norteamericana acta N° 08/877052; solicitud de patente Norteamericana acta N° 08/877051 ; solicitud de patente Norteamericana acta N° 08/877498; solicitud de patente Norteamericana acta N° 08/877057; solicitud de patente Norteamericana acta N° 08/877739; solicitud de patente Norteamericana acta N° 08/877677; solicitud de patente Norteamericana acta N° 08/877741 ; solicitud de patente Norteamericana acta N° 08/877743; solicitud de patente Norteamericana acta N° 08/877457; solicitud de patente Norteamericana acta N° 08/877673 y solicitud de patente Norteamericana acta N° 08/876507. Derivados farmecilos: patente Europea 534.546; WO 94/19357; WO 95/08546; patente europea 537.007 y WO 95/13059. Productos naturales y sus derivados: WO 94/18157; patente Norteamericana 5,430,055; patente Británica 2,261 ,373; patente Británica 2,261 ,374; patente Británica 2,261 ,375; patente Norteamericana 5,420,334; patente Norteamericana 5,436,263. Otros compuestos: WO 94/26723; WO 95/08542; patente Norteamericana 5,420,157; WO 65/21815; WO 96/31501 ; WO 97/16443; WO 97/21701 ; patente norteamericana 5,578,629; patente Norteamericana 5,627,202; WO 96/39137; WO 97/18813; WO 97/27752; WO 97/27852; WO 97/27853; WO 97/27854; WO 97/36587; WO97/36901 ; WO 97/36900; WO 97/36898; WO 97/36897; WO 97/36896; WO 97/36892; WO 97/36891 ; WO 97/36890; WO 97/36889; WO 97/36888; WO 97/36886; WO 97/36881 ; WO 97/36879; WO 97/36877; WO 97/36876; WO 97/36875; WO 97/36605; WO 97/36593; WO 97/36592; WO 97/36591 ; WO 97/36585; WO 97/36584 y WO 97/36583. Un plásmido que codifica una unidad y ß de un FPT y que describe un ensayo para el mismo WO 94/10184. Todos los documentos precedentes dirigidos a los compuestos que son inhibidores de FPT se incorporan aquí como referencia a los mismos. Una revisión de muchos de dichos compuestos ha sido porporcionada po Graham en Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(12): 1269-1285: Se comprenderá que la amplitud de la fórmula química en una memoria de patentes puede no permitir la clasificación de todos los compuestos de la misma bajo uso de los encabezamientos. Por ejemplo la cadena de monoterpenilo en los derivados farnesilo puede extenderse por ejemplo en una cantidad de grupos metileno o incluso en otro residuo isopreno. Los tetrapéCys-Xaa?-Xaa2-Xaa3 tienen un residuo cisteino amino terminal. Un tetrapéptido de este tipo forma carboxilo-terminal de ras. Dichos tetrapéptidos son capaces de adherirse con FPT y competir con ras. Los compuestos de estructura similar pero que tienen por lo menos uno de los grupos carbonilo del tetrapéptido reemplazados por un grupo hidrocarbilo tal como un grupo metileno y clasificados tal como compuestos miméticos de péptidos también son capaces de adherirse con FPT y competir con ras, pero generalmente son más resistentes a la degradación enzimática in vivo.

Inhibidores FPT - Compuestos ejemplificados Los siguientes documentos describen compuestos que son inhibidores de FTP que pueden usarse en esta invención. Los documentos describen también métodos para inhibir el desarrollo anormal de células (por ejemplo, tumores)usando los compuestos descritos en el documento. Los radicales y las designaciones y las fórmulas definidas aquí para un documento particular se aplican únicamente a los compuestos descritos en este documento. La WO 95/10516 publicada el 20 de abril de 1995 y la WO 95/30363 publicada el 3 de octubre de 1996 describen compuestos que tienen la fórmula 1.0: o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable donde uno de a, b, c y de representa N o NR9 donde R9 es O"; -CH3 o (CH2)nC02H donde n es 1 a 3 y los grupos a, b, c y de remanente representan CR1 o CR2 on cada uno de a, b, c y d está independientemente seleccionado de CR1 y CR2 ; cada R1 y cada R2 está independientemente seleccionado de H, halo, (-CF3-OR10, -SR10, -S(0)tR11 (donde t es O, 1 o 2), -SCN, -N(R10)2, -N02, -N02, -OC(0)T10, -C02R10, -OC02R11, -CN, -NHC(0)R10, -NHS02R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COOR1\ -SR11C(O)OR11.

-SR11N(R75)2 (donde cada R75 está independientemente seleccioando de H y - C(0)OR11), benzotriazol-1 -iloxi, tetrazol-5-iltio, tetrazol-5-Iitio substituido, alquinilo, alquenilo y alquilo, estando dicho grupo alquilo o alquenilo opcionalmente substituido con halo, -OR10 o -C02R10; R3 y R4 son ¡guales o diferentes y cada uno representa independientemente H o cualquiera de los substituyentes de R1 y R2, o R3 y R4 tomados conjuntamente representan un anillo Cs-C7 saturado o ¡nsaturado fusionado al anillo de benceno; cada uno de R5, R6, R7 y R8 representa independientemente H, -CF3, -COR10, alquilo o arilo, estando dicho alquilo a arilo opcionalmente substituidos con -OR10, -SR10, -S(0)tR11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -N02, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -C02R10, o OP03R10, o uno de R5, R6,R7 y R8 pueden ser tomado en combinación con R40 tal como se define a continuación para representar -(CH2)r donde r es 1 a 4 que pueden estar substituidos con alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF3 o arilo, R5 está combinado con R6 para representar =O o =S y/o R7 se combina con R8 para representar =O o =S; R10 representa H, alquilo, arilo, o aralquilo; R11 representa alquilo o arilo; X representa N, CH o C cuyo C puede contener un doble enlace opcional representado por la línea de puntos, con el átomo del carbono 1 1 ; la línea de puntos entre átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional, de modo que cuando está presente un doble enlace, A y B representan independientemente -R1°, halo, -OR11, -OCO2R11 o -OC(O)R °, y cuando no esta presenta ningún doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, cada uno de A y B representa independientemente H2, -(OR11)2, (H y halo), dihalo, (alquilo y H), (alquilo)2, (H y OC(0)R10), (H y -OR10), =0, (arilo y H, =NOR10, o -0-(CH2)P-0- donde p es 2, 3 o 4; R representa R40, R42, R44, o R54 tal como se define a continuación; R40 representa h, arilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o -D donde -D representa donde R3 y R4 son tal como se han definido previamente y W es O, S o NR10 donde R10 es tal como se la ha definido previamente; siendo dichos grupos R40 cicloaquilo, alquenilo y alquinilo, opcionalmente substituidos con desde 1-3 grupos seleccionados de halo, -CON(R10)2, arilo, -COR10, -OR12, -SR12, - >10\ >10\ N(RIU)2, -N(R??)CO2R11, -COR12, -NO2 o D, donde -D, R10 y R11 son tal como se han definido más arriba R12 representa R10, -(CH2)mOR10 o -(CH2)qCO2 donde R10 es tal como se ha definido previamente, m es 1 a 4 y q es O a 4; dichos grupos alquenilo y alquinilo R40 no contienen -OH, -Sh o N(R10)2 en un carbono que contiene un doble enlace o triple enlace respectivamente; o R40 representa fenilo substituido con un grupo seleccionado -SO2NH2, -NHSO2CH3, -SO2NHCH3, -SO2CH3, -SO2CH3,-SCH3, y -NHSO2CF3, cuyo grupo está preferiblemente situado en posición para el anillo fenilo, o R40 representa un grupo seleccionado de R ?42 representa R20 — C-R46 R21 donde R20, R21 y R46 están cada uno independientemente seleccioandos del grupo que consiste en: (1 ) H; (2) -(CH2)q}SC(O)CH3 donde q es 1 a 3; (3) -(CH2)q}SC(0)CH3 donde q es 1 a 3; (4) -OH; (5) -CS-(CH2)w-(fenilo substituido) donde w es 1 a 3 y los substituyentes en dicho grupo fenilo substituido son los mismos substituyentes descritos bajo (12) que se da a continuación para fenilo substituido; (6) -NH2; (7) -NHCBZ; (8) -NHC/(0)OR22 donde R22 es un grupo alquilo que tiene de 1 a átomos de carbono, o R22 representa fenilo substituido con 1 a 3 grupos alquilo; (9) alquilo; (10) -(CH2)k-fenilo donde k es 1 a 6; (1 1 ) fenilo; (12) (fenilo substituido) donde los substituyentes están opcionalmente seleccionados del grupo que consiste: halo, N02, -OH, -OCH3, -NH2, -NHR22, -N(R2 )2, alquilo, -(CH2)rfenilo (donde t es de 1 a 3), y -0(CH2)t-fenilo substituido (donde t es de 1 a 3); (13) naftilo; (14) naftilo substituido, donde los substituyentes son tal como se han definido para fenilo substituido bajo (12) mas arriba; (15) hidrocarburos policíclicos punteados que tienen de 5 a 10 átomos de carbono; (16) cicloalquilo que tiene 5 a 7 átomos de carbono; (17) heteroarilo; (18) hidroxialquilo; (19) piridilo substituido o N- oxido de piridilo substituido donde los substituyentes están seleccionados entre metilpiridilo, morfolinilo, imidazolilo, 1 -piperidinilo, 1-(4-metilpiperazinilo), -S(O)0tR11, y cualquiera de los substituyentes indicados bajo (12) mas arriba para fenilo substituido, y dichos substituyentes están unidos a un carbono del anillo por reemplazo del hidrógeno unido a dicho carbono; (20) (21) (22) (23) -NHC(0)-(CH2)k fenilo o -NH(0)-(CH2)k-(fenilo substituido) donde dicha k es tal como se ha definido bajo (10) mas arriba; (24) anillo V de piperidina: Donde R50 representa H, alquilo alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalquilo, o -C(0)NH(R10) donde R10 es H o alquilo; (25) -NHC(0)CH2C6H5 o NHC(0)CH2 (C6H5 substituido); (26) -NHC(O)OC6H5; (27) (28) (29) (30) -OC(O)-heteroariIo (por ejemplo piridina-4-carboniloxi); (31 ) -O-alquilo (por ejemplo, -OCH3); (32) CF3; (33) -CN; (34) un grupo hererocicloalquilo que tiene la fórmula (35) un grupo piperidinilo que tiene la fórmula donde R85 es H, alquilo o alquilo substituido con -OH o -SCH3; o R20 y R21 tomados conjuntamente forman un grupo =O y R 46 remanente es tal como es definido mas arriba; o Dos de R20, R21 y R46 tomados conjuntamente forman el anillo piperidina V donde R50 es tal como se ha definido bajo (24) mas arriba; Con la condición de que R46, R20 y R21 están seleccionados de manera que el átomo de carbono al cual están unidos no está unido a más de un heteroátomo; R44 representa -NR25R48 donde R25 representa heteroarilo, N-metilpiperidinilo o arilo, y R48 representa H o alquilo; R54 representa un grupo N-oxido heterocíclico que tiene fórmula (i), (ii), (iii) o (iv): donde R56, R58, y R60 son ¡guales o diferentes y cada uno está independientemente seleccionado de H, halo, -CF3, -OR10, -C(O)R10, -SR10, -S(O)eR11 (donde e es 1 o 2), -N(R10)2, -NO2, -CO2R10, -OCO2R11, -OCOR10, alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo, donde el alquilo puede estar substituido con -OR10, -SR10 o -N(R10)2 y donde el alquenilo puede estar substituido con OR11 o SR11; o R54 representa un grupo N-oxido heterocíclico que tiene la fórmula (ia), (iia), (iiia) o (iva). (¡va), donde Y representa N+ -O" y E representa N; o R54 representa un grupo alquilo que está substituido con uno de dichos grupos N-oxido heterocíclicos (i), (ii), (iii), (iv), (ia), (¡ia), (iiia) o (iva); y Z representa O o S de modo que R puede tomarse en combinación con R5, R6, R7 o R8 tal como se definió más arriba, o R representa R40, R42, R44 o R54 WO 95/10516 y WO 96/30363 describen también compuestos que tienen las fórmulas: o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables donde todos los substituyentes son tal como se han definido para la fórmula 1.0 de la WO 95/10516 y la WO 96/30363, y donde para los compuestos de fórmulas 5.2, los substituyentes R20, R21 y R46 están seleccionados de modo que cuando uno de dichos substituyentes R20, R21 y R46 está seleccionado del grupo que consiste en: (1) H, (2) -OH, (3) -NH2, (4) -NHC(0)OR22, (5) alquilo, (6) fenilo, (7) heteroarilo, (8) hidroxialquilo, (9) piridilo substituido, (10) fenilo substituido y (11 ) -O-alquilo, entonces los dos remanentes de dichos substituyentes R20, R21 y R46no pueden ser ambos H cuando: (a) R1 y R2son ambos H, y (b) el doble enlace entre C-5 y C-6 está ausente, y (c) ambos A y B son H2, y (d) R4 es H, y (e) R3 es H o Cl en C-8. La WO 96/30363 describe también los compuestos: 1) WO 95/10515 publicada el 20 de abril de 1995 describe compuestos que tienen la fórmula 1.0: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos donde: uno de a, b, c y d representa N o NR9 donde R9 es O" (es decir, NR9es un grupo N-oxido), -CH3 o -(CH2)nC02H donde n es 1 a 3, y los grupos remanentes a, b, c y d representan CR1 O CR2; cada R1 y cada R2 están independientemente seleccionados de H, halo, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, OC(O)R10, -CO2R10, -OC02R11, benotriazol-1 -iloxi, CN, alquinilo, alquenilo y alquilo estando dicho grupo alquilo o alquenilo opcionalmente substituido con halo, -OR10 O -CO2R10; R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente H o cualquiera de los substituyentes de R1 y R2, o R3 y R4 conjuntamente puede representar un anillo Cs-C7 saturado o insaturado fusionado al anillo benceno (Anillo lll); Cada uno de R5, R6, R7 y R8 representa independientemente H, -CF3, alquilo o arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente substituido con -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, o OPO3R10, o uno de R5, R6, R7, R8 puede tomarse en combinación con R tal como se define a continuación para representar -(CH2)r-, donde r es 1 a 4, que puede estar substituido con alquilo ¡nferior, alcoxi inferior, -CF3 o arilo; R10 representa H, alquilo, arilo o aralquilo; R11 representa alquilo o arilo; R16 y R18 representa H y F respectivamente, o F y H respectivamente cuando el enlace con X es un enlace único y X es carbono; o cada uno de R16 y R18 representa H cuando el enlace para X es un enlace simple; X representa N o C, donde C puede contener un doble enlace opcional (representado por la línea de puntos) con el átomo de carbono 1 1 ; la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representan un doble enlace opcional tal como cuando está presente un doble enlace, A y B representan independientemente -R10, halo, -OR11, -OCO2R11 ó -OC(O)R10, y cuando no está presente ningún doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6 cada uno de A y B representa independientemente H2, -(OR11)2, (H, y halo) dihalo, (alquilo y H), (alquilo)2, (H y -OC(0)R10), (H y -OR10), =0, (arilo y H), =NOR10 ó -0-(CH2)P-0- donde p es 2, 3 ó 4; Z representa O; y R representa -SR65 donde R65 es alquilo, arilo, heteroarilo, 2-, 3-ó 4-piperidiIo ó piperidilo N-substituido donde los sustituyentes en dicho piperidilo N-substituido consisten en alquilo Ci a C4, alquilcarbonilo ó - C(0)NH(R10) donde R10 es H o alquilo; ó R representa -OR20 donde R20 es alquilo Ci a C12, alquilo substituido Ci a C12, fenilo, fenilo substituido, fenilalquilo C7 a C12, fenilalquilo C a C12 donde la porción fenilo está substituida, heteroarilo o R20 es 2-, 3-, o 4-piperidilo o piperidilo N-substituido donde los substituyentes en dicho alquilo C-i a C-I2 substituido están seleccionado de amino y amino substituido con la condición de que dicho amino o dicho amino substituido para dicho alquilo C-i a C12 no es C-i y los substituyentes en dicho amino substituido están seleccionados de alquilo Ci a Ce, los substituyentes en dicho fenilo substituido y en dicha porción fenilo substituida en el fenilalquilo C7 a C-?2 están seleccionados de alquilo Ci a Ce y halo y el substituyente en dicho piperidilo N-substituido es alquilo C-i a C4 alquilcarbonilo o -C(O)NH(R10) donde R10 es H o alquilo. WO 95/10515 describe también compuestos que tienen la fórmula 1.1 , 1.2, Y 1.3: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos donde: a, b, c, d, A, B, R5, R6, R7 y R8 son tal como se han definido para la fórmula 1.0 de la WO 95/10515; R22 y R24 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente cualquiera de los substituyentes de R1 y R2 para la fórmula 1.0 de WO 95/10515; R26 y R28 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente cualquiera de los substituyentes de R3 y R4 para la fórmula 1.0 de WO 95/10515; V representa -OR30 ó -SR70; R30 representa aralquilo, arilo, heteroarilo, alquilo, 2-, 3- o 4-piperidilo o piperidilo N-substituido donde el substituyente en dicho piperidilo N-substituido es alquilo d a C alquilcarbonilo o -C(0)NH(R10) donde R10 es H o alquilo; R70 representa arilo, heteroarilo, 2-, 3- ó 4- piperidilo o piperidilo N-substituido, donde el substituyente en dicho piperidilo N-substituido es alquilo d a C4 alquilcarbonilo ó -C(0)NH(R10) donde R10 es H o alquilo; y la línea de puntos entre los carbonos 5 y 6 representa un doble enlace opcional; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable donde: a, b, c, d, A, B, R5, R6, R7 y R8 son tal como se han definido para la fórmula 1.0 de la WO 95/10515; R32 y R34 son ¡guales o diferentes y cada uno representa independientemente cualquiera de los substituyentes de R1 y R2 para la fórmula 1.0 WO 95/10515; R36 y R38 son ¡guales o diferentes y cada uno representa independientemente cualquiera de los sustituyentes de R3 y R4 para la fórmula 1.0 de WO 95/10515; W representa -OR40 ó -SR70; R40 representa alquilo arilo heteroarilo ó 2-, 3- o 4- piperidilo o piperidilo N-substituido donde el sustituyente en dicho piperidilo N-substituido es alquilo Ci a C4 alquilcarbonilo o -C(O)NH(R10) donde R10 es H o alquilo; R70 representa arilo, heteroarilo, 2-, 3- ó 4- piperedilo o piperidilo N-substituido, donde el substituyente en dicho piperidilo N-substituido es alquilo Ci a C4 alquilcarbonilo ó -C(0)NH(R10) donde R10 es H o alquilo; y la línea de puntos entre los carbonos 5 y 6 representa un doble enlace opcional; y o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo donde: a, b, c, d, A, B, R5, R6, R7 y R8 son tal como se han definido para la fórmula 1.0 dé la WO 95/10515; R44 y R46 son ¡guales o diferentes y cada uno representa independientemente cualquiera de los substituyentes de R1 y R2 para la fórmula 1.0 WO 95/10515; R48 y R50 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente cualquiera de los substituyentes de R3 y R4 de la fórmula 1.0 de WO 95/10515; Y representa -OR52 ó -SR70; R52 representa aralquilo, arilo, heteroarilo, alquilo ó 2-, 3- o 4-piperidilo o piperidilo N-substituido donde el substituyente en dicho piperidilo N-substituido es alquilo d a C4 alquilcarbonilo o -C(0)NH(R10) donde R10 es H o alquilo; R70 representa arilo, heteroarilalquilo, 2-, 3- ó 4- piperidilo o piperidilo N-substituido, donde el substituyente en dicho piperidilo N- substituido es alquilo C-i a C4 alquilcarbonilo ó -C(0)NH(R10) donde R10 es H o alquilo; y la línea de puntos entre los carbonos 5 y 6 representa un doble enlace opcional; y con las condiciones de que: (a) cuando Y representa -OR52 y cuando hay un enlace simple entre los carbonos 5 y 6 y cuando ambos R44 y R46 son hidrógeno y cuando ambos R48 y R46 son hidrógeno y cuando ambos R48 y R50 son H, entonces R52 no es fenilo; y (b) cuando Y representa -OR52 y cuando hay un solo enlace entre los átomos de carbono 5 y 6 y cuando ambos R44 y R46 sin hidrógeno, y cuando R48 es Cl en la posición C-8 y R50 es H, entonces R52no es etilo. La WO 96/30018 publicada el 3 de octubre de 1996 describe compuestos que tienen las fórmulas: La WO 96/30017 publicada el 3 de octubre de 1996 describe compuestos que tienen las fórmulas (la), (Ib) y (le): (le) donde: R y R1 están independientemente seleccionados de H, alquilo C-?-C6, halo, OH; alcoxi d-C6, NH2, alquilamino d-C6, dialquilo C?-C6-amino, CF3, SO3H, CO2R3, NO2, SO2NH2 y CONHR4; R2 es R5C(0)-, R5CH2C(0)--, R5C(R6)2C(0)-, R5S02-, R5CH2S02- , R5SCH2C(0)-, R5OC(0)-, R5NHC(0)-, R5C(0)C(0)- o R5SC(0)-; R3 (alquilo C?-C6) o arilo; R4 es alquilo d-Cß; R5 es alquilo d-Cß, arilo, arilalquilo Ci-Cd, arilalquinilo C2-CT, heteroarilo, heteroarilalquilo d-C6, heteroarilalquenilo C2-C6, o heterocicloalquilo; cada R6 independientemente representa alquilo d-Cß o ambos grupos R6 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos comprenden un anillo carbocíclico C3-C7; n es 0 ó 1 ; y la línea de punto representa un doble enlace opcional; y sus sales farmacéuticamente aceptables. La WO 97/30362 publicada el 3 de octubre de 1996 describe un compuesto de fórmula (7.0a), (7.0b) ó (7.0c): o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable donde: cada R1 y cada R2 están independientemente seleccionados de H, halo, -CF3, -OR10 (por ejemplo -OCH3), -COR10, -SR10 (por ejemplo -SCH3 y -SCH2C6H5), -S(0)tR11 (donde t es 0, 1 ó 2, por ejemplo, -SOCH3 y -S02CH3), -SCN, -N(R10)2, -NR10R11, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, -CN, -NHC(0)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COOR11, -SR11C(0)OR11 (por ejemplo -SCH2CO2CH3), -SR11N(R75)2 donde cada R75 está independientemente seleccionado de H y -C(O)OR11 (por ejemplo, - S(CH2)2NHC(0)0-t-butilo y -S(CH2)2NH2), benzotriazol-1 -iloxi, tetrazol-5-iltio, ó tetrazol-5-iltio sustituido (por ejemplo tetrazol 5-iltio alqu ilo-sustitu ido tal como 1 -metil-tetrazol-5-iltio), alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dicho grupo alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con halo, -OR10 ó -C02R10; R3 y R4 son ¡guales o diferentes y cada uno representa independientemente H, cualquiera de los sustituyentes R1 y R2, o R3 y R4 tomados conjuntamente representan un anillo fusionado C5-C saturado o insaturado con el anillo benceno (Anillo lll); R5, R6, R7 y R8 representa cada uno independientemente H, -CF3, -COR10, alquilo o arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituido con -OR10, -SR10, -S(0)tR11, -NR10COOR11, -N(R 0)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, OPO3R10 o uno de R5, R6, R7 y R8 pueden tomarse en combinación con R40 como se define más adelante para representar -(CH )r- donde r es 1 a 4 que puede estar sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF3 o arilo o R5 se combina con R6 para representar =O o =S y/o R7 se combina con R8 para representar =0 o =S; R10 representa H, alquilo, arilo, o aralquilo (por ejemplo bencilo); R11 representa alquilo o arilo; R representa R40, R42, R44 o R54, tal como se define a continuación; R40 representa H, arilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o -D donde -D representa donde R y R son tal como se han definido previamente y W es O, S o NR 10 donde R10 es tal como se definió precedentemente; dichos grupos R40, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo está opcionalmente sustituidos con desde 1-3 grupos seleccionados de halo, -CON(R10)2, arilo, -C02R1°, -OR12-SR12, -N(R10)2, -N(R10)CO2R11, -COR12, -N02 o D, donde -D, R10 y R11 son tal como se han definido más arriba y R representa R 10 , -(CH2)mOR o -(CH2)qC?2R10 donde R10 es tal como se ha definido previamente, es 1 a 4 y q es 0 a 4; y dichos grupos alquenilo y alquinilo R40 no contiene -OH, -SH o -N(R10)2, en un carbono que contiene un doble o triple enlace respectivamente; o R40 representa fenilo sustituido con un grupo seleccionado de -S02NH2, -NHSO2CH3, -SO2NHCH3, -SO2CH3, -SOCH3) -SCH3, o -NHS02CF3, estando situados preferiblemente dicho grupo en posición para (p-) del anillo fenilo; o R40 representa un grupo seleccionado de R ?42 representa R 20 I — C-R46 R21 donde R20, R21 y R46 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en: (1 ) H; (2) -(CH2)qSC(O)CH3 donde q es 1 a 3 (por ejemplo -CH2SC(O)CH3); (3) -(CH2)qOS02CH3 donde q es 1 a 3 (por ejemplo - CH2OSO2CH3 ); (4) -OH; (5) -CS(CH2)W (fenilo sustituido) donde w es 1 a 3 y los sustituyentes en dicho grupo fenilo sustituido son los mismos sustituyentes descritos a continuación para dicho fenilo sustituido (por ejemplo, -C-S-CH2-4-metoxifenilo); (6) -NH2; (7) -NHCNZ (donde CBZ representa carbonilbencilox-es decir, CBZ representa -C(0)OCH2C6H5); (8) -NHC(0)OR22 donde R22 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (por ejemplo R22 es t-butilo formando de este modo -NHBOC donde BOC representa ter-butiloxicarbonilo-es decir, BOC representa -C(O)OC(CH3)3), o R22 representa fenilo sustituido con 1 a 3 grupos alquilo (por ejemplo, 4-metilfeniIo); (9) alquilo (por ejemplo, etilo); (10) -(CH2)k fenilo donde k es 1 a 6, usualmente 1 a 4 y preferiblemente 1 (por ejemplo, bencilo); (1 1 ) fenilo; (12) fenilo sustituido (es decir, fenilo sustituido con desde 1 a 3 sustituyentes, preferiblemente uno), donde los sustituyentes están seleccionados del grupo que consiste en: halo (por ejemplo Br, Cl, o I, prefiriéndose Br); NO2; -OH; -OCH3; -NH2; -NHR22; -N(R22)2; alquilo (por ejemplo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, prefiriéndose metilo); - O(CH2)t fenilo (donde t es de 1 a 3 prefiriéndose 1 ); y -O(CH2)t fenilo sustituido (donde t es de 1 a 3 prefiriéndose 1 ); ejemplos de fenilos sustituidos se incluyen, pero no están limitados a, p-bromofenilo, m-nitrofenilo, o-nitrofenilo, m-hidroxi-fenilo, o-hidroxifenilo, metoxifenilo, p-metilfenilo, m-metil-fenilo, y -OCH2C6H5; (13) naftilo; (14) naftilo sustituido, donde los sustituyentes son tal como se han definido para fenilo sustituido precedentemente; (15) hidrocarburos policíclicos puenteados que tienen de 5 a 10 átomos de carbono (por ejemplo adamantilo y norbonilo); (16) cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopentilo, y ciciohexilo); (17) heteroarilo (por ejemplo, piridilo, y N-oxido de piridilo); (18) hidroxialquilo (por ejemplo, -(CH2)vOH donde v es 1 a 3, tal como por ejemplo -CH2OH); (19) piridilo sustituido o N-oxido de piridilo sustituido donde los sustituyentes están seleccionados de metilpiridilo, morfolinilo, imidazolilo, 1-piperidinilo, 1-(4-metilpiperazinilo), -S(0)tR11, o cualquiera de los sustituyentes indicados más arriba para dicho fenilo sustituido, y dichos sustituyentes están unidos a un carbono del anillo mediante reemplazo del hidrógeno ligado a dicho carbón; (20) (21 ) (22) (23) -NHC(0)-(CH2)k-fenilo o -NH(0)-(CH2)k-fenilo sustituido, donde dicha k es tal como se ha definido más arriba (es decir, 1-6 usualmente 1-4 y preferiblemente 1 ); (24) anillo piperidina V: donde R50 representa H, alquilo (por ejemplo metilo), alquilcarbonilo (por ejemplo CH3C(O)-), alquiloxicarbonilo (por ejemplo -C(O)O-t-C4H9, -C(O)OC2H5, y -C(O)OCH3, haloalquilo (por ejemplo, trifluormetilo), o — C(O)NH(R10) donde R10 es H o alquilo; el anillo V incluye entre los ejemplos del anillo V se incluyen: (25) -NHC(0)CH2C6H5 o -NHC(0)CH2- sustituido-CeHs, por ejemplo -NHC(0)CH2-p-hidroxifenilo, -NHC(0)CH2-m-h¡droxienilo, y NHC(O)CH2-o-hidroxifnilo; (26) -NHC(0)OC6H5; (27) (28) (29) (30) -OC(0)-heteroarilo, por ejemplo (31 ) -o-alquilo (por ejemplo, OCH3); (32) -CF3; (33) -CN; (34) un grupo heterocicloalquilo que tiene la fórmula (35) un grupo piperidinilo que tiene la fórmula donde R85 es H, alquilo, o alquilo sustituido con -OH o -SCH3; o R20 y R21 tomados conjuntamente forman un grupo =0 y el R46 remanente es tal como se ha definido más arriba; o dos de R20, R2 y R46 tomados conjuntamente forman el anillo piperidina V donde R50 y el anillo V son tal como se han definido previamente; con la condición de que R46, R20 y R21 están seleccionados de manera que el átomo de carbono ai cual están unidos no contenga más de un heteroátomo (es decir R46, R20 y R21 están seleccionados de manera que el átomo de carbono al cual están unidos contiene 0 o 1 heteroátomo); R44 representa donde R25 representa heteroarilo (por ejemplo, piridilo o N-oxido de piridilo) o arilo (por ejemplo piridilo o N-oxido de piridilo) o arilo (por ejemplo fenilo y fenilo sustituido); y R48 representa H o alquilo (por ejemplo metilo); R >54 representa un grupo N-oxido heterocíclico que tiene la fórmula (i), (ii), (iii) o (iv); (¡) (¡i) (iü) (iv) donde R56, R58 y R60 son iguales o diferentes y cada uno está independientemente seleccionado de H, halo, -CH3, -OR10, -C(O)R10, -SR10, -S(0)TR11 (donde e es 1 ó 2), -N(R10)2, -N02, -C02R1°, -OC02Rn, -OCOR10, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, cuyo alquinilo puede estar sustituido con -OR10, -SR10 o -N(R10)2 y cuyo alquenilo puede estar sustituido con OR11 o SR11; o R54 representa un grupo heterocíclico N-oxido que tiene la fórmula (ia), (iia), (iiia) o (iva): {ia)' (¡¡a). (¡iia), (iva), donde Y representa N+-0" y E representa N; o R54 representa un grupo alquilo sustituido con uno de dichos grupos N-oxido heterocíclicos (i), (ii), (iii), (ia), (iia), (iiia) o (iva). WO 96/31 111 publicado el 10 de octubre, 1996 describe compuestos que tienen la fórmula: o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable, donde: (1 ) R1 es un grupo seleccionado de: (i) (v) (t) (u) (z) (z.1) ,y (z.1) R2 está seleccionado de: (1)H; (2) alquilo d a C8; (3) alquenilo C2 a Cs; (4) alquinilo C2 a C8; (5) -CONR8R9; y (6) -COOR8; donde dicho alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de (a) arilo, aralquiio, heteroarlo, heteroarilalquilo, y heterocicloalquilo, estando dichos arilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de: alquilo Ci a C4, (CH2)tOR8 donde t es 1 a 4, (CH2)tNR8R9 donde t es 1 a 4, halógeno; (b) cicloalquilo C3 a C6; (c) -OR8; (d) -SR8; (e) -S(O)R8 (f) -SO2R8; (g) -NR8R9; (h) -NR8-CO-R9 0) -NR8-CO-NR9R10; 0) -0-CO-NR8R9; (k) -O-CO-OR8; 0) -CO-NR8R9; (m) -S02-NR8R9; (n) -NR8-S02-OR9; y (o) -CO-R8; R3 está seleccionado de H, halógeno, y alquilo Ci a C6; R4 está seleccionado de H, halógeno y alquilo Ci a C6; R5 está seleccionado de: H, alquilo d a Ce, R está seleccionado de: H, alquilo Ci a C6; R7 está seleccionado de: H, alquilo d a C6, haloalquilo, y C(O)R >1"1 está seleccionado de alquilo Ci a Ce, alcoxi Ci a Ce o -NHR12 (donde R12 es alquilo d a C o H), o R7 es un radical acilo de un aminoácido natural; R8, R9 y R10 están independientemente seleccionados de H, alquilo Ci a C4, cicloalquilo C3 a Ce, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, y arilo; dichos alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, o arilo están opcionalmente sustituidos con alcoxi Ci a C4, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclopropilo, heterocicloalquilo, halógeno, -OH, -C(O)R13, -SO2R13, o -NR14R15 donde R13 está seleccionado de alquilo d a C4 y aralquilo, y donde R14 y R15 están independientemente seleccionados de H, alquilo d a C4 y aralquilo, con la condición de que: R8 puede no ser H en el sustituyente (e), (f), o (k), R9 puede no ser H en el sustituyente (h), o (n), y R8, R9 o R10 pueden no ser CH2OH o CH2NR14R15 cuando R10 está unido directamente a un heteroátomo que es O, S, o N; R16 está seleccionados de H, arilalquilo y alquilo Ci a Ce, Opcionalmente, cuando R8 y R9 están unidos al mismo nitrógeno, R8 y R9, conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; Opcionalmente, cuando R9 y R10 están unidos al mismo nitrógeno R9 y R10 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros; — representa un enlace opcional; W es CH cuando el enlace opcional está presente, o CH2, O, o S cuando el enlace opcional está ausente; X está seleccionado de CH y N; Y está seleccionado de N y CH; y Z está seleccionado de -CO-NR16-, -NR16-CO-, -CH2-CH2-, y -CH=CH-. WO 96/31478 publicada el 10 de octubre, 1996 describe compuestos que tienen la fórmula (1 ,0): donde A y B están independientemente seleccionados de H, halo o alquilo d-C6; Z es N o CH; W es CH, CH2, O o S, donde la línea de puntos para W representa un doble enlace que está presente cuando W es CH; X es C, CH o N, donde la línea de puntos que conecta X con el sistema de anillo tricíclico representa un doble enlace que está presente cuando X es C; R1 está seleccionado de: 1 ) un grupo que tiene la fórmula: o dímeros de disulfuro de la misma; 2) un grupo que tiene la fórmula: 3) un grupo que tiene la fórmula: donde W,A y B son tal como cómo se ha definido más arriba; 4) un grupo que tiene la fórmula: ) un grupo que tiene la fórmula: donde R80 está seleccionado de H o C(O)OR90 donde R90 es un grupo alquilo C?-C6 (por ejemplo- c(CH3)3), y R85 es un grupo alcoxi d-C6 (por ejemplop-OCH3); y 6) es un grupo que tiene la fórmula: donde a) T está seleccionado de: O O O II -C— N — II — c- H -c— O — -SO, o un enlace único; (b) x es 0,1 ,2,3,4,5 ó 6; (c) cada Ra y cada Rb esta independientemente seleccionada de H, arilo, alquilo, alcoxi, aralquilo, amino, alquilamino, heterocicloalquilo, - COOR60, -NH{C(O)}zR60 (donde z es 0 o 1 ), o (CH)wS(O)mR60 donde w es 0,1 ,2 ó 3, y m es 0,1 ó 2); o Ra y Rb tomados conjuntamente pueden representar cicloalquilo, =N-O-alquilo, o =O o heterocicloalquilo; con la condición de que para el mismo carbono, Ra no está seleccionado de alcoxi, amino, alquilamino o -NH{C(O)}zR60 cuando Rb esta seleccionado de alcoxi, amino, alquilamino o -NH{C(0)}zR60; y con la condición de que cuando T es un enlace único, para el primer carbono que contiene Ra y Rb, Ra y Rb no están seleccionados de alcoxi, alquilamino, amino o-NHR60 (es decir -NH{C(O)}zR60; donde x es o) (es decir, Ra y Rb en el primer átomo de carbono unido a T, cuando T es un enlace único, no son alcoxi, alquilamino, amino o -NHR60; y (d) R92 puede representar H, alquilo, arilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, aaralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; R >60 representa H, alquilo, arilo, o aralquilo; R es H o alquilo d-C6; R2 está seleccionado de: H, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, alquilo d-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alquilo C-?-C8 sustituido, alquenilo C2-C8 sustituido, alquinilo C2-C8 sustituido, donde dichos grupos sustituidos tienen uno o más sustituyentes seleccionados de: 1 ) arilo, arialquilo, heteroarilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilo B-sustituido, arialquilo B-sustituido, heteroarilalquilo B-sustituido, heteroarilo B-sustituido o heterocicloalquilo B-sustituido, donde B está seleccionado de alquilo C?-C4, -(CH2)nNR6R7 y halo; 2)cicloalquilo C3-C6; 3)-OR6; 4)-SH o -S(O)tR6; 5)-NR6R7; 6)-N(R6)-C(O)R7; 7)-N(R6)-C(0)NR7R12; 8)-0-C(0)NR6R7; 9)-0-C(0)OR6; 10)-SO2NR6R7; 11)-N(R6)-SOa-R7; 12)-C(0)NR6R7; 13)-C(0)OR6; y con la condición de que cuando R1 es D, R2 no se H, y cuando R1 es D y R2 es alquilo d-C8, los sustituyentes en dicho grupo alquilo no sean los sustituyentes 3), 4), 5), 9), ó 13); D es -C(0)-CH2-R5, -C(0)-0-R5 o -C(O)-NH-R5, donde R5 es piridilo, N-oxido de piridilo, o un grupo piperidinilo que tiene la fórmula donde R11 representa H, alquilo d-C6, haloalquilo o -c(0)R ?9a d aoonpdaee R ?Q9 e ' s alquilo C C6, alcoxi d-C6 o NH(R10) donde R10 es H o alquilo, o el grupo -C(0)-R9 representa un radical acilo de un amino ácido natural; R6, R7 y R12 están independientemente seleccionados de H, alquilo d-C4 cicloalquilo (C3-C6), arilo arialquilo (es decir, aralquilo), heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, alquilo (C?-C4) sustituido, cicloalquilo (C3-CT) sustituido, arilo, sustituido, arialquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarialquilo sustituido o heterociccloalquilo sustituido, donde dichos grupos sustituidos fienen uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1-3) seleccionados de; alcoxi C?-C4, arialquilo, heteroarialquilo, -N02, alcoxialcoxi C3-C10 (por ejemplo, -0-(alquilo d-C4)-0-(alquilo d-C4), cicloalquilo (C3-C6) por ejemplo, ciclopropilo o ciciohexilo), arilo -CN, nitrofenilo, metilendioxi-fenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, halo, -OH, -C(0)R14, -C(0)NR6R7, N(R6)C(0)R14, -S(0)tR14 (por ejemplo, -S-(alquilo(d-C4) y -S02R14) o -NR95R15, con la condición de que R6, R7 y R12 no sean -CH2OH o CH2NR95R15 cuando dichos R6, R7 o R12 están unidos directamente a un heteroátomo, y con la condición adicional de que R6 no sea H para los grupos 4)y 9), y R7 no sea H para el grupo 6); opcionalmente, cuando R6 y R7 están unidos al mismo nitrógeno, R6 y R7 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente O, NR6, o S(O), donde t es 0,1 ó 2; opcionalmente, cuando R7 y R12 están unidos al mismo nitrógeno, R7 y R12 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente O, NR6, o S(0)t donde t es 0, 1 ó 2; R95 y R15 son independientemente H, alquilo C1-C4 o arialquilo; R14 es alquilo C1-C4, arilo o arialquilo; N= 0,1 ,2,3, ó 4; y T= 0,1 ó 2; o sus sales farmacéuticamente aceptables. WO 96/31477 publicada el 10 de octubre, 1996 desribe compuestos que tienen la fórmula (1.0): o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable, donde: (1 ) R1 es un grupo seleccionado de: (o (u) (v) (z) (z.1) (ül) R2 está seleccionado de: (1 ) H, (2) alquilo (d-C8, (3) alquenilo C2-C8, (4) alquinilo C2-C8, (5) (6) donde dicho alquilo, alquenilo, o alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente selecionados de: (a) arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; dichos arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o están opcionalemnte sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de: (1 ) alquilo Ci a C4, (2) (CH2)tOR8 donde t es 1 a 4, (3) (CH2)tNR8R9 donde t es 1 a 4, o (4) halógeno, (b) cicloalquilo C3 a C6, (c) -OR8, (d) -SR8, (e) -S(0)R8, (f) -S02R8, (g) -NR8R9, ( ) (i) 0) (k) (I) (m) (n) (o) R3 está seleccionado de H, halógeno o alquilo Ci a Ce (por ejemplo, metilo); R4 está seleccionado de H, halógeno o alquilo d a C6 (por ejemplo, metilo); R5 está seleccionado de H, R está seleccionado de H o alquilo d a C6 (preferiblemente metilo o efilo); R7 está seleccionado de H, alquilo Ci a Ce, haloalquilo, o -C(0)R11 donde R 1 está seleccionado de alquilo Ci a Ce, alcoxi Ci a C o NHR12 (donde R12 es alquilo Ci a C o H), o R7 es un radical acilo de un amino ácido natural; R8, R9 y R10 están independientemente seleccionados de H, alquilo Ci a C4, cicloalquilo C3 a C6, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, arilo o aralquilo; dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo o aralquilo están opcionalmente sustituidos con alcoxi Ci a C4, arilo heteroarilo, heterocicloalquilo, ciclopropilo, halógeno, -OH,-C(0)R13, -S02R13, o -NR14R15 donde R13 está seleccionado de alquilo d a C4 o aralquilo; y donde R14 y R15 están independientemente seleccionados de H, alquilo Ci a C o aralquilo; con la condición de que R8 no es H en los sustituyentes (e), (f) o (k), y con la condición de que R9 no sea H en el sustituyentes (h) o (n), y con la condición de que R8, R9, o R 0 no sea un heteroátomo -CH2OH o CH2NR14R15 cuando R8, R9, o R10 están unidos directamente a un heteroátomo (por ejemplo O, S o N); opcionalmente, cuando R8 y R9 están unidos al mismo nitrógeno, R8 y R9, conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros; opcionalmente, cuando R9 y R10 están unidos al mismo nitrógeno R9 y R10 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; representa un enlace opcional; W está seleccionado de CH cuando el enlace opcional está presente, o O.S o CH2 cuando el enlace opcional está ausente; X está seleccionado de CH o N; y Y está seleccionado de N o CH. WO 96/31505 publicada el 10 de octubre, 1996 describe compuestos que tienen la fórmula (1.0): donde: A y B están independientemente seleccionados de H, halo o alquilo C?-C6; Z es N o CH; W es CH, CH2, O o S, donde la línea de puntos para W representa un doble enlace que está presente cuando W es CH; R1 está seleccionado del grupo que consiste en: donde W,A y B son tal como se han definido más arriba; o R1 es un grupo D, donde D es -C(0)-(CH2)s-R5, C(0)0-(CH2)mR5 ó C(0)NH-(CH2)m-R5, donde R5 es arilo, (tal como fenilo, fenilo B-sustituido, donde B es tal como se define más abajo), heteroarilo, (tal como piridilo o N-oxido de piridilo), heterocicloalquilo, o un grupo que tiene la fórmula donde g=1 ó 2, y R11 representa H, alquilo d-C6, haloalquilo o -C(0)R9 donde R9 es alquilo C?-C6, alcoxi d-C6 o NH(R10A) donde R10A es H o alquilo, o el grupo -C(0)-R9 representa un radical acilo de un aminoácido natural; o R1 es un grupo que tiene la fórmula: donde (a) T está seleccionado de O O II -C— N — O II — c— H , — C-O ~S02-, o un enlace simple; (b) x es 0,1 ,2,3,4,5 ó 6; (c) cada Ra y cada Rb está independientemente seleccionado de H, arilo, alquilo, alcoxi, aralquilo, amino, alquilamino, heterocicloalquilo, -COOR60, -NH{C(0)}zR60 (donde z es 0 ó 1 ), o -(CH)wS(0)tR6° (donde w es 0,1 ,2 0 3, y t es O, 1 ó 2); o Ra y Rb tomados conjuntamente pueden representar cicloalquilo, =N-0-alquilo, =0 o heterocicloalquilo; con la condición de que para el mismo carbono Ra no está seleccionado de alcoxi, amino, alquilamino o -NH{C(0)}zR60; y con la condición de que cuando T es un anlace simple para el primer carbono que contiene Ra7 y Rb, Ra y Rb no están seleccionados de alcoxi, alquilamino, amino o -NHR60 (es decir -NH{C(O)}zR60 donde z es 0) (es decir, Ra y Rb en el primer carbono unido a T, cuando T es un enlace simple, no son alcoxi, alquilamino, amino o NHR60; y (d) R92 puede representar H, alquilo, arilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; R60 representa H, alquilo, arilo o aralquilo; R4 es H o alquilo C C6; R2 está seleccionado de: -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8' alquilo (C?-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) sustituido, donde dichos grupos sustituidos tienen uno o más sustituyentes seleccionados de: 1 ) arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilo B-sustituido, heteroarilo B-sustituido, o heterocicloalquilo B-sustituido, donde B está seleccionado de alquilo C C4, fenilo, -(CH2)nOR6,-(CH2)nNR6R7 y halo; 2) cicloalquilo C3-C6; 3) -OR6; 4) -S(O)tR6; 5) -NR6R7; 6) -N(R6)-C(0)R7 7) -N(R6)-C(0)NR7R12; 8) -0-C(0)NR6R7; 9) -0-C(0)OR6; 10) -SO2NR6R7; 1 1 ) -N(R6)-S02-R7; 12) -C(0)NR6R7; 13) -C(0)OR6, y con la condición de que: cuando R1 es D, R2 no es H; cuando R1 es D y R2 es alquilo CrC8, los sustituyentes en dicho grupo alquilo no son los sutituyentes 4), 5), 9) ó 13); y cuando R1 es D, y R2 es alquilo C?-C8 sustituido con el grupo -OR6, R6 no es H, alquilo, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituidocon arilo, o nitro-alquilo sustituido con fenilo; R6, R7 y R8 están independientemente seleccionados de H, alquilo C?-C4, cicloalquilo (C3-C6), arilo, arilalquilo (es decir aralquilo), heteroarilo, heteroaarilalquilo, heterocicloalquilo, alquilo (C?-C4) sustituido, cicloalquilo (C3-Ce) sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido o heterocicloalquilo sustituido, donde dichos grupos sustituidos tienen uno o más sustituyentes (es decir 1-3) seleccionados de: alcoxi CrC4, aralquilo, heteroarilalquilo, -N02, alcoxialcoxi (C3-C?o) (por ejemplo -0-alquilo(C?-C )-0-alquilo(CrC4), cicloalquilo(C3-Ce) (por ejemplo ciclopropilo o ciciohexilo), arilo, -CN, nitro-fenilo, metilendioxifenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, halo, -OH, -COOH, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)NR6R7 (por ejemplo -C(O)NR10R15), con la condición de que R6, R7 y R12 no sean -CH2OH o -CH2NR10R15 cuando dichos R6 R7 y R12 están unidos directamente a un heteroátomo, y con la condición adicional de que R6 no sea H para los grupos 4) y 9), y R7 no sea H para el grupo 6); opcionalmente, cuando R6 y R7 están unidos al mismo nitrógeno, R6 y R7 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contienen O, NR6 (por ejemplo NR8), ó S(0)t (por ejemplo S) donde t es 0, 1 ó 2; opcionalmente, cuando R7 y R12 están unidos al mismo nitrógeno, R7 y R12 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene O, NR6 (por ejemplo NR8), ó s(0)t por ejemplo S) donde t es 0, 1 ó 2; R8, R10 y R15 son independientemente H, alquilo d-d o arilalquilo; R14 es alquilo C?-C4, aril o arilalquilo; m = 0,1 ,2 0 3; n = 0,1 ,2,3, ó 4; s= 1 ,2 ó 3; y t = 0,1 ó 2; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La WO 97/23478 publicada el 3 de julio de 1997 describe los compuestos: (+ - enantiómero (+)- enantiómero (-)- enantiómero (+)- enantiómero (-)- enantiómero (-)- enantiómero (+)- enantiómero (-)- enantiómero (+)- enantiómero (-)- enantiómero (-)- enantiómero (+)- enantiómero (-)- enantiómero (+)- enantiómero (+)- enantiómero (+)- enantiómero (+)- enantiómero enantiómero (+)- enantiómero (+)- enantiómero (-)- enantiómero (+)- enantiómero (-)- enantiómero (+)- enantiómero o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un compuesto preferido que se usa como un inhibidor en el método de la presente invención tiene la fórmula: Es decir, el compuesto 4-[2-[4-[[8-cloro-3,10-dibromo-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]ir¡din-11-il)-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidinacarboxamida, preferiblemente el isómero (+), que tiene la estructura ver tamibién la patente Norteamericana No. 5,719,148, que se condedió el 17 de febrero de 1998, y que se incorpora expresamente aquí como referencia. La WO 96/31501 publicada el 19 de octubre de 1996 describe compuestos de la fórmula (1.0): o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: (1 ) Z es un grupo que es: donde X1 es CH o N; X2 puede ser lo mismo o diferente y puede ser CH, N o N-o; B es O, 1 , 2, 3 ó 4; N y nn independientemente representan O, 1 , 2, 3, 4 o cuando X2 es CH, n y nn pueden ser 5; R20 y R21 pueden ser el mismo o diferentes grupos cuando n o nn es 2, 3, 4 ó 5, y pueden ser: (a) hidrógeno, alquilo Ci a Ce, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloaquilo, cuando cada uno de dicho alquilo C1 a Ce, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de los siguientes: alquilo Ci a C4, cicloalquilo C3-C6, (CH2)t donde t es 0, 1 , 2, 3 ó 4, (CH2)tNR8 donde t es 9, 1 , 2,3 ó 4, o halógeno; (b) cicloalquilo C3 a C6; (c) -OR8; (d) -SR8; (e) -S(O)R8; (f) -S02R8; (g) -R8R9; (h) -CN; (i) -N02, 0) -CF3o (k) halógeno (I) -CONR8R9 o (m) -COR13 donde R8 y R9 pueden representar independientemente: H, alquilo Ci a C4, cicloalquilo C3 a Ce, heteroarilo, heteroarilquilo, heterocicloalquilo, arilo o aralalquilo y cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, arilo o aralquilo puede opcionalmente ser sustituidos con uno o tres de los siguientes: alcoxi C-i a C4, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarialalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, -OH, -C(0)R13, -NR14R15; -CON -CN; cicloalquilo C3C6,S(0)qR 1I3J. ; o alcoxialcoxi C3C10 cuando q es 0, 1 ó 2; donde R13 está seleccionado de alquilo d a C4, arilo, o aralquilo, y R14R15 están independientemente seleccionados de H, alquilo C1 a C4 o aralquilo; y opcionalmente, cuando R8 y R9 están ligados al mismo nitrógeno, R8 y R9 juntos con el nitrógeno al cual están ligados, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que pueden contener opcionalmente O, NR8, S(0)q donde q es 0, 1 ó 2; con la condición de que R8 no es H en los sustituyentes (e) y (f), y con la condición de que R8 o R9 no sea -CH2OH O -CH2NR14R15 cuando R8 o R9 está directamente ligado a un heteroátomo; (2) R1 es un grupo que es: donde T puede ser ( o un enlace simple x= 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6, Ra y Rb independientemente representan H, arilo, alquilo, amino, alquilamino, alcoxi, aralquilo, heterocicloalquilo, -COOR16, -NH(CO)zR16 donde z = 0 ó 1 , -(CH2)wS(0)mR16 donde w= 0, 1 , 2, ó 3 de modo que cuando x es superior a 1 entonces Ra y Rb pueden ser independientes de los sustituyentes en un átomo de carbono adyacente con la condición de que R a . y, p R no estén ambos seleccionados de alcoxi, amino, alquilamino y -NH(CO)zR16; m= 0, 1 ó 2 donde R16 representa H, alquilo, arilo o aralquilo, o Ra y R tomados conjuntamente puede representar cicloalquilo, =0, =N-0-alquilo o heterocicloalquilo, y R10 puede representar H, alquilo, arilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, aralquitio, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, o R1 puede ser también o dímeros de disulfuro de los mismos; (3) R2 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en : hidrógeno, alquilo C a C8, alquenilo C2 a C8, alquinilo d a C8 donde z es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos que pueden representar independientemente: (a) arilo, aralquilo, hetroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, donde cada uno de dichos grupos arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo Ci a C , (CH2)tOR8 donde t es 0, 1 , 2, 3 ó 4, (CH2)tNR8 R9 donde t es 0, 1 , 2, 3 ó 4, o halógeno; (b) cicloalquilo C3 a C6; (c)-OR8; (d)-SR8; (e)-S(0)R8; (h) (¡) G) (k) 0) (m) — SQ2— NR8R9 (n) (o) (P) donde R8 y R9 son tal como se han definido precedentemente; y opcionalmente cuando R8 y R9 están unidos al mismo nitrógeno, R8 y R9 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que opcionalmente puede contener O, NR8, S(0)q es 0, 1 ó 2; con la condición de que para el compuesto (1.0) cuando X1 es CH, entonces R3 es hidrógeno, y con la condición adicional de que R2 y R3 no pueden ser ambos hidrógeno; y con la provisión de que cuando X1 es N, entonces R1 no es WO 95/10514 publicada el 20 de abril de 1995 describe compuestos que tienen la fórmula: o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable, donde: uno de a, b, c y d representa N o NR9 donde R9 es O-, -CH3 ó -(ch2)nCO2H donde n es 1 a 3, y los grupos a, b, c y d remanentes representan CR1 ó CR2; R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente H, halo, benzotriazol-1 -iloxi, CF3, -OR10, -COR10, -SR10, - S(O)tR11 (donde t es 0, 1 ó 2), -N(R10)2, OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, -CN, NR10COOR11, alquinilo, alquenilo o alquilo donde el grupo alquilo o alquenilo pueden estar sustituidos con halo, OR10 o -C02R1°; R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente cualquiera de los sustituyentes de R1 y R2, o R3 y R 4 conjuntamente pueden representar un anillo C5-C7 saturado o insaturado fusionado al anillo benceno (Anillo lll); R5, R6, R7 y R8 representan cada uno independientemente H, -CF3, -COR10, alquilo o arilo, donde el alquilo o arilo pueden estar sustituidos con -OR10, -SR10, S(0)tR11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -N02, -COR10, -OCOR10, -OCR2R11, -C02R1°, o OP03R10 o OPO3R10, o uno de R5, R6, R7 Y R8 pueden tomarse en combinación con R tal como se definirá a continuación para representar -(CH2)r, donde r es 1 a 4, que puede estar sustituido con alquilo ¡nferior, alcoxi inferior, -CF3 o arilo; R10 representa H, alquilo o arilo; R11 representa alquilo o arilo; X representa N ó C, donde C puede contener un doble enlace opcional al átomo de carbono 11 ; las líneas de punto representan dobles enlaces opcionales; la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional de modo que cuando está presente un doble enlace, A y B representan independientemente -R10, halo, -OR11, -OC02R11 o -OC(0)R1°, y cuando no hay ningún doble enlace presente entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representa cada uno independientemente H2, -(OR11)2, H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)2, -H y -OC(O)R10, H Y -OR10, =O, arilo y H, =NOR10, o -0-(CH2)P-0- donde p es 2, 3 o 4; R está seleccionado del grupo que consiste en: (1 ) alquilo C1 a C (por ejemplo metilo, efilo y butilo); (2) fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de R1, R2 o C(0)OR20, donde R20 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo Ci a C6 (por ejemplo metilo) y H; (3) hidrocarburos policíclicos puenteados que tienen de 5 a 10 átomos de carbono (por ejemplo adamantilo, norbornilo, norcanforilo es decir el radical formado a partir de 2-norbomanona y 2-norboranol); (4) hidrocarburos policíclicos puenteados sustituidos donde el hidrocarburo policíclico puenteado no sustituido contiene de 5 a 10 átomos de carbono donde los sustituyentes están seleccionados del grupo que consiste en alquilo Ci a Ce (por ejemplo metilo), teniendo dicho hidrocarburo policíclico puenteado sustituido de 1 a 8 sustituyentes, siendo dos de ellos preferidos, y siendo cada sustituyente igual o diferente (prefiriéndose el mismo); (5) — CH2R21 donde R21 es arilo (por ejemplo fenilo o fenilo sustituido, es decir fenilo sustituido con 1 a 3 preferiblemente con un grupo seleccionado de halo, alquilo, haloalquilo o alcoxis), heteroarilo (por ejemplo tiofeno, tiazol, piridilo, tal como 3- o 4-piridilo, o N-óxido de piridilo, tal como N-óxido de 3- ó 4-piridilo), 2-, 3- ó 4- piperidilo o piperidilo N-sustituido donde el sustituyente en dicho piperidilo N-sustituido es alquilo Ci a C4, alquilcarbonilo o -C(0)NH(R10) donde R10 es H o alquilo, un hidrocarburo policíclico puenteado o un hidrocarburo policíclico puenteado sustituido tal como se describió más arriba, por ejemplo (6) heteroarilo (es decir tiofeno, tiazol, piridilo, tal como 3- o 4-piridilo o N-óxido de piridilo tal como N-óxido de 3- o 4- piridilo); (7) heteroarilo sustituido donde dicho sustituyente están seleccionados del grupo que consiste en alquilo Ci a C6 (es decir metilo) y -NHC(0)R22 donde R22 es alquilo Ci a C6 (por ejemplo mefilo), por ejemplo (8) alquenilo C2 a C6 (por ejemplo -CH=CH2); (9) bencilo; y (10) -N(R23)2 donde cada R23 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo d a C6, H, arilo (por ejemplo fenilo y fenilo sustituido), 2-, 3- o 4- piperidilo o piperidilo N-sustituido donde el sustituyente en dicho piperidilo N-sustituido es alquilo d a C , alquirbonilo o -C(0)NH(R10) donde R10 es H o alquilo (preferiblemente 3- o 4- N-piperidilo sustituido donde el sustituyente en el nitrógeno es alquilo Ci a C , más preferiblemente metilo), heteroarilo (por ejemplo piridilo, tal como 3- o 4-piridilo o N-óxido de 3- o 4- piridilo), preferiblemente, cada R23 está seleccionado de manera que no hay más de un H unido al nitrógeno (es decir preferiblemente hay 0 o 1 H unido al nitrógeno), más preferiblemente uno de los dos sustituyentes R23 es H más preferiblemente uno de los dos sustituyentes R23 es H y el otro sustituyente R23 es distinto de H. La solicitud de patente internacional N° PCT/US97/17314 presentada el 7 de octubre de 1997, describe compuestos que tienen la fórmula en la cual X1 es hidrógeno, halógeno, CF3, nitro, NH2 o alquilo ¡nferior; cada X2 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior y alquilo inferir; n es 1 ó 2; Y está seleccionado del grupo que consiste den S)0)p, O, y NR5 donde p es 0, 1 o 2 y R5 es hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, alcoxicarbonilo inferior aminocarbonilo o acilo; R1 y R2 son ¡guales o diferentes y están seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y grupo alquilo inferior o tomados conjuntamente pueden formar un átomo de oxígeno cuando Y es NR ; la línea de puntos indica un enlace simple o doble es decir la línea de puntos indica que el enlace de A a C-1 1 del anillo tricíclico puede ser un enlace único o un enlace doble; A es un átomo C (cuando la línea de puntos indica un doble enlace es decir cuando hay un doble enlace de A hasta C-1 1 del anillo tricíclico) o CH o un átomo N (cuando la línea de puntos indica un enlace simple es decir cuando hay un enlace simple de A a C-1 1 del anillo tricíclico); R es -CZ-Y1-Y2-R3, donde: Z es O, =CH-CN, ó =N -CN; uno de Y1 e Y 2 es un enlace, -CO-, S, o -NR4- y el otro es (CH2)m, donde m es 0 o un número de 1 a 4 y R4 es H o alquilo, con la condición de que cuando Z es O y m es 0 entonces Y1 o Y2 está seleccionado de -CO-, O, S, o -NR4; R3 es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo con la condición de que R3 puede ser también alquilo inferior cuando Z es =N-CN; y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. La solicitud de patente internacional N° PCT/US97/15899 presentada el 11 de septiembre de 1997 describe compuestos que tienen la fórmula donde: X es N, CH, o C cuando el doble enlace está presente en la posición C-11 ; uno de a, b, c y d representa N o NR9 donde R9 es O", -CH3 o -(CH2)nCO2H donde n es 1 a 3 y los grupos a, b, c y d restantes representan CR1 O CR2; ó o cada uno de a, b, c y d están independientemente seleccionados de CR1 o CR2; cada R1 y cada R2 está independientemente seleccionado de H, halo, -CF3, -OR10, (por ejemplo OCH3), -COR10, -SR10 (por ejemplo -SCH3 y -SCH2C6H5), -S(O)tR11 (donde t es 0, 1 ó 2, es decir -SOCH3 y -SO2CH3), -SCNK, -N(R 0)2, -NR10R11, NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, -CN, NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2OH, -NR10COOR11 -SR11C(0)OR11 (por ejemplo -SCH2C02CH3), -SR 1N(R12)2 donde cada R12 está independientemente seleccionado de H y -C(0)OR11 (por ejemplo, -S(CH2)2NHC(0)0-t-butilo y -S(CH2)2NH2), benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, ó tetrazol-5-iltio sustituido (por ejemplo tetrazol 5-iltio sustituido con alquilo tal como 1 -metil-tetrazoI-5-iItio), alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dicho grupo alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con halo, - OR10 ó C02R10; R3 Y R4 son iguales diferentes y cada uno representa independientemente H, cualquiera de los sustituyentes de R1 y R2, o R3 y R4 tomados conjuntamente representan un anillo Cß-d saturado o insaturado fusionado con el anillo benceno (Anillo lll); R5, R6, R7 y R8 representan cada uno independientemente H, - CF3, -COR10, alquilo o arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituidos con -OR10, -SR10, S(0)tR11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -N02, -COR10, -OCOR10, -OCR2R11, -C02R10, OP03R10 o R5 para representar y/o R7 se combinan con R8 para representar =0 o =S; R10 representa H, alquilo, arilo; o aralquilo (por ejemplo bencilo); R11 representa alquilo o arilo; la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional, tal como cuando está presente un doble enlace, A y B representan independientemente -R10, halo, -OR11, -OC02R11 o -OC(0)R1°, y cuando no hay ningún doble enlace presente entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representa cada uno independientemente H2, -(OR11)2, H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)2, -H y -OC(O)R10, H y -OR10, =O, arilo y H, =NOR10, u -0-(CH2)p-0- donde p es 2, 3 ó 4; v es 0 a 5; w es 0 ó 1 ; Yes -0-alquilo-C?C6 u OM+, donde M+ es un catión de metal R21 y R22 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-Cß, CH2CONH2, fenilo bencilo, -S?2-(alquilo-d-C6), -NH-fenilo, acilo, cicloalquilo C3-C6, piridilo, cloro-fenilo, . o R21 y R22 tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman una línea de puntos significa un enlace químico opcional; donde Q es benceno, o un anillo heterocíclico tal como piridina, pirazina o tiofeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La solicitud de patente internacional N° PCT/US97/15900 representada el 11s de septiembre de 1997 describe compuestos de fórmula: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los cuales: uno de a, b, c y d representa N o NR9 donde R9 es O-, -CH3 ó -(CH2)nC0 H donde n es 1 a 3, y los grupos a, b, c y d remanentes representan CR1 ó CR2; o cada uno de a, b, c y d están independientemente seleccionado de CR1 o CR2; cada R1 y cada R2 está independientemente seleccionado de H, halo, CF3, -OR10, (por ejemplo, OCH3), -COR10, -SR10, (por ejemplo -SCH3 y -SCH2C6H5, -S(O)tR11 (donde t es 0, 1 ó 2, por ejemplo -SOCH3 y -SO2CH3), -SCN, -N(R10)2, -NR10R11, N02, -OC(0)R1°, -C02R10, -OC02R11, -CN, -NHC(0)R10, -NHS02R10, -CONHR10, -CONHCH2OH, -NR10COOR11, -SR11C(0)OR11 (por ejemplo -SCH2C02CH3), -SR11N(R75)2 donde cada R75 está independientemente seleccionado de H y -C(0)OR11 (por ejemplo, -S(CH2)2NHC(0)0-t-butilo y -S(CH2)2NH2), benzotriazol-1 -iloxi, tetrazol-5-iltio, ó tetrazol-5-iltio sustituido (por ejemplo tetrazol 5-iltio sustituido con alquilo tal como 1-metil-tetrazol-5-iltio), alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dicho grupo alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con halo, -OR10 ó C02R10 R3 y R4 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, R1 y R2, o R3 y R4 tomados conjuntamente representan un anillo C5-C saturado o insaturado fusionado al anillo benceno (Anillo lll); R5, R6, R7 y R8 están independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, -CF3, -COR10, alquilo o arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituido con -OR10, -SR10, S(0)tR11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -N02, -COR10, -OCOR10, -OCR2R11, -C02R10, u OP03R10 o R5 está combinado con R6 para representar =0 o =S, o R7 se combina con R8 para representar =0 o =S; R10 representa H, alquilo, arilo o aralquilo (por ejemplo bencilo); R11 representa alquilo o arilo; X representa N CH o C, donde C puede contener un doble opcional (representado por la línea de puntos) con átomo de carbono 11 ; la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional, tal como cuando está presente un doble enlace, A y B representan independientemente -R10, halo, -OR11, -OC02R11 u -OC(0)R10 y cuando no hay ningún doble enlace presente entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representa cada uno independientemente (H, H), (-OR11), (H, halo), (halo, halo), (alquilo, H), (alquilo, alquilo), (H, -OC(0)R10), (H, -OR10), =0, (arilo, H) o =NOR10, o A y B conjuntamente son -0-(CH2)p-0- donde p es 2, 3 Ó 4; y R representa: (1 ) -C(O)N(R10)2; (2) -CH2C(O)N(R10)2; (3) -S02-alquilo, -S02-arilo, -S02-aralquilo, -S02-heteroarilo o - S02-heteroc¡cloalqu¡lo; (4) ciano (por ejemplo, CN); (5) un imidato representado por la fórmula: donde R13 está seleccionado del grupo que consiste en H, CN, -S02-alquilo (por ejemplo, -S02CH3), -C(0)-arilo (por ejemplo, -C(0)C6H5, es decir -C(O)fenilo), -SO2NR10R14 (por ejemplo -S02NH2), -C(O)NR10R14 (por ejemplo -C(0)NH2) y -OR10 (por ejemplo, OH y -OCH2); R12 es arilo; y R14 está independientemente seleccionado del grupo que cosiste en H, alquilo, arilo y aralquilo; (6) un grupo imidamido que tienen la fórmula; donde R10 y R13 son tal como se han definido precedentemente; R15 es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroaquilo o heterocicloalquilo; (7) un derivado 1-amino-2-nitroetileno que tiene la fórmula: CHN0 II 2 C / NHR10; (8) -C(0)R16, donde R16 es alquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo; (9) -C(0)-0-R16; (10) donde R17 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo (por ejemplo bencilo) y heteroalquilo (por ejemplo, -CH2-imidazolilo); R18 y R19 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H; -C(0)OR20, donde R20 representa alquilo, aralquilo, y heteroaralquilo; -S02R21 donde R21 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (por ejemplo, alquilo d-C6, tal como metilo), arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo; -C(O)R21; alquilo d-C6; alcarilo; y cicloalquilo C3-C6; y r es 0, 1 ó 2; (1 1 ) alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; (12) -SO2NR10R14; (13) -P(O)(R10+)2; (14) un grupo azúcar que fiene la fórmula: donde R22 y R26 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo (d-C6), arilo y arilalqu¡lo(C C8), y R23, R24, R25 y R27 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo (d-C6), arilalquiloíd-Ce), -C(O)alquilo-(d-C6) y -C(O)arilo; o (15) -CCH2C(0)OR28, donde R28 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo, -C(CH3)3), arilo y heteroarilo. La solicitud de patente internacional N° PCT/US97/15901 presentada el 1 1 de septiembre de 1997 describe los compuestos; 4-[8-cloro-3,7-dibromo-5,6-dihidro-1 1 H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]pirid¡n-1 1-il)-1-(4-tiomorfolinilacetil)piper¡d¡na S-óxido de 4-[8-cloro-3,7-dibromo-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11 -il)-1 -(4-tiomorfoIinilacetil)piperidina N-4-óxido de (+,-)-1-(3-bromo-8,10-dicloro-5-etiI-6,1 1-dihidro-5H-benzo-[5,6]ci openta[1 ,2-b]piridin-1 1 -¡l)-4-(4-p¡ridin¡lacetil)piperazina (+)-4-[3-bromo-8,10-dicloro-6,11-dih¡dro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-1 1-il)-1-[2-(1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol-2-¡l)-1-oxoet¡I]piperidina; y (+)-4-[3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11 (R)-il)-1 -[(1 -oxopropil-4-piperidinil)acetil]piperidina; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. La solicitud de patente internacional N° PCT/US97/15902 presentada el 11 de septiembre de 1997 describe compuestos que tienen la fórmula: (1 .0) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: uno de a, b, c y d representa N o NR9 donde R9 es O", -CH3 o - (CH2)nC02H donde n es 1 a 3, y los grupos a, b, c y d remanentes CR1 o CR2; o cada uno de a, b, c y d están independientemente seleccionado de CR1 o CR2; cada R1 y cada R2 está independientemente seleccionado de H, halo, -CF3, -OR10 (por ejemplo, -OCH3), -COR10, -SR10 (por ejemplo, -SCH3 y -SCH2C6H5, -S(Ot)R11 (donde t es 0, 1 ó 2, por ejemplo -SOCH3 y -S02CH3), -SCN, -N(R10)2, -NR10R11, -N02, -OC(0)R10, -C02R10, -OC02R11, -CN, -NHC()R10, -NHSO2R10, -NHSO210, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COOR11, -SR11C(0)OR11 (por ejemplo, -SCH2C02CH3), -SR11N(R75)2 donde cada R75 está independientemente seleccionado de H y -C(0)OR11 (por ejemplo -S(CH2)2NHC(0)0-t-butilo y -S(CH2)2NH2), benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-ilitio, o tetrazol-5-iltio sustituido (por ejemplo, tetrazol-5-iltio sustituido con alquilo tal como 1-metil-tetrazol-5-iltio), alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dicho grupo alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con halo, -OR10 o -C02R18; R3 Y R4 son iguales diferentes y cada uno representa independientemente H, cualquiera de los sustituyentes de R1 y R2, o R3 y R4 tomados conjuntamente representan un anillo Cs-C7 saturado o insaturado fusionado con el anillo benceno (Anillo lll); R5, R6 (y=0) o R5, R6 y R7 (y=1 ) representan cada uno independientemente H, -CF3, -COR10, alquilo o arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituidos con -OR10, -SR10, S(0)tR11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -N02, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, OP03R10 o R5, R6 y R7 pueden ser tomados en combinación con R40 tal como se define a continuación para representar -(CH2)r donde r es 1 a 4 que puede estar sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF3 o arilo, o R5 se combina con R6 o R7 para representar =0 o =S; R10 representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilo, arilo; aralquilo o -NR40R42 donde R40 y R42 representan independientemente H, arilo, alquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloaquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; R11 representa alquilo o arilo; la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional, tal como cuando está presente un doble enlace, A y B representan independientemente -N02, -R10, halo, -OR11, -OCO2R11 u - OC(0)R °, y cuando no está presente ningún doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representa cada uno independientemente H2, -(OR11)2, H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)2, -H y -OC(0)R1°, H y -OR10, oxi, arilo y H, =NOR10, u -0-(CH2)p-0- donde p es 2, 3 ó 4; e y es 0 (cero) ó 1 ; n es O, 1 , 2, 3, 4, 5, 0 6; T es -CO-; -SO-; -S02-; o -CR30R31- donde R30 y R31 representan independientemente H, alquilo, arilo, aralquidlo, heteroarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; Z representa alquilo, arilo, aralquilo, heteroalquilo, heteroaquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, -OR40, -SR40, -CR40R42 o -NR40R42 donde R40 y R42 son tal como se han definido precedentemente N— (CH2) -NR14R40 H donde n, R40 y R42 son tal como se han definido en lo que antecede, m es 2, 3, 4, 5, 6, 7 ú 8; y R14 representa H, alquilo d-C6, aralquilo, acilo, carboxamido, ciano, alcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, D- y L-amino ácido unidos covalentemente a través del grupo carboxilo, imido, imidamido, sulfamoilo, sulfonilo, dialquilfosfinilo, N-glicosilo, -C(NHCH3)=CHN02. con la condición de que cuando t es -SO-, Z no es -NR40R42. La solicitud de patente internacional N° pct/us97/15903 presentada el 11 de septiembre de 1997 describe compuestos que tienen la fórmula 1.0: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: uno de a, b, c y d remanentes representan CR1 o CR2; o cada uno de a, b, c y d están independientemente seleccionados de CR1 o CR2; cada R1 y cada R2 está independientemente seleccionado de H, halo, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -S(Ot)R11 (donde t es 0, 1 ó 2), -SCN, -N(R10)2, -NR10R11, -N02, -OC(0)R1°, -C02R10, -OC02R11, -CN, -NHC(0)R10, - NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COOR11, -SR11C(O)OR11, -SR11, -SR11N(R75)2 donde cada R75 está independientemente seleccionado de H y -C(0)OR11, benzotriazol-1 -iloxi, tetrazol-5-iltio, o tetrazol-5-iltio substituido, alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dicho grupo alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con halo, -OR10 o -CO2R10; R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente H, cualquiera de los sustituyentes R1 y R2 o R3 y R4 tomados conjuntamente represntan un anillo C5-C7 saturado o insaturado fusionado con el anillo benceno (anillo lll); R5, R6, R7 y R8 representan cada uno independientemente H, -CF3, -COR10, alquilo o arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente substituido con -OR10, -SR10, -S(0)tR11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -N02, - COR10, OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, OPO3R10 o R5 se combina con R6 para representar =0 o =S y/o R7 se combina con R8 para representar =0 o =S; R10 representa H , alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, arilo, aralquilo o -NR40R42 donde R40 y R42 representan independientemente H, arilo, alquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; R11 representa alquilo o arilo; La línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional, tal como cuando está presente un doble enlace, A y B representan independientemente -N02, -R10, halo, -OR11, -OCO2R11 u - OC(O)R10, y cuando no hay ningún doble enlace presente entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representa cada uno independientemente H2, (-OR11)2, H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)2, -H y -OC(0)R1°, H y -OR10, oxi, arilo y H, =NOR10 u -0-(CH2)p-0-donde p es 2, 3 ó 4; n es 0 (cero), 1 , 2, 3, 4, 5 0 6; T es -CO-; -SO-; -S02-; o -CR30R31- donde R30 y R31 representan independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; y Z representa alquilo, arilo, aralquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclolquilo, heterocicloalquilalquilo, -OR40, -SR40, -CR40R42, -NR40R42, donde n, R 0 y R42 son tal como se han definido precedentemente, m es 2, 3, 4, 5, 6, 7 ú 8; q es 0 (cero), 1 ó 2; y R14 representa H, alquilo C Ce, aralquilo, heteroarilo, acilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, alcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, D- y L-amino ácido unidos covalentemente a través del grupo carboxilo, imido, imidamido, sulfamoilo, sulfonilo, dialquilfosfinilo, N-glicosilo, -C(NHCH3)=CHN02. con la condición de que cuando T es -SO-, Z no es -NR40R42. La solicitud de patente internacional No. PCT/US97/15904 presentada el 11 de septiembre de 1997 describe compuestos que tienen la fórmula: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: uno de a, b y d representa N o NR9 donde R9 es O", -CH3 o -(CH2)nC?2H donde n es 1 a 3, y los grupos restantes a, b, c y d representan CR1 o CR2; o cada uno de a, b, c y d están independientemente seleccionados de CR1 o CR2; cada R1 y cada R2 está independientemente seleccionado de H, halo, -CF3, -OR10 (por ejemplo, -OCH3), -COR10, -SR10 (por ejemplo -SCH3 y -SCH2C6H5, -S(Ot)R11 (donde t es 0, 1 ó 2, por ejemplo -SOCH3 y -S02CH3), -SCN, -N(R10)2, -NR10R11, -N02, -OC(0)R10, -C02R1°, -OC02R11, -CN, -NHC(0)R10, -NHS02R1°, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COOR11, -SR11C(0)OR11 (por ejemplo, -SCH2CO2CH3), -SR11N(R75)2 donde cada R75 está independientemente seleccionado de H y -C(O)OR11 (por ejemplo -S(CH2)2NHC(0)0-t-butilo y -S(CH2)2NH2), benzotriazol-1 -iloxi, tetrazol-5-iltio, o tetrazol-5-iltio substituido (por ejemplo, tetrazol-5-iltio alquilo sustituido tal como 1 -metiItetrazol-5-iltio), alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dicho grupo alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con halo, -OR10 o -CO2R10; R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno independientemente representa H, cualquiera de los sustituyentes R1 y R2, o R3 y R4 tomados conjuntamente representan un anillo C5-C7 saturado o insaturado fusionado al anillo benceno (anillo lll); R5, R6, R7 y R8 representan cada uno independientemente H, - CF3, -COR10, alquilo o arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituidos con -OR10, -SR10, -S(0)tR11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -N02, -COR10, -OCOR10, -OC02R11, -C02R10, OPO3R10, o R5 se combina con R6 para representar =0 o =S y/o R7 se combina con R8 para representar =0 o =S; R10 representa H, alquilo, arilo o aralquilo (por ejemplo bencilo); R11 representa alquilo o arilo; X representa N, CH o C, donde la C puede contener un doble enlace opcional (representado por la línea de puntos) con el átomo de carbono 11 ; La línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional, tal como cuando está presente una doble enlace, A y B representan independientemente -R10, halo, -OR11, -OC02R11 u -OC(0)R10 y cuando no hay ningún doble enlace presente entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representa cada uno independientemente H2, -(OR11)2; H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)2, -H y -OC(0)R10, H y -OR10, =0, arilo y H, =NOR10 u -0-(CH2)p-0- donde p es 2, 3 ó 4; y W representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en: (1 ) (2) (3) (4) H O O I II -C-C— (CH2)V— R15 — C— (CH2) — C— R22 R12 donde R )12 está seleccionado del grupo que consiste en: (a) H; (b) alquilo, (c) aralquilo (por ejemplo, bencilo); y (d) heteroarilalquilo (heteroaralquilo) (por ejemplo, -CH2-imidazoIilo); R13 y R14 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en (a) H; (b) -C(O)OR16 donde R16 representa alquilo, aralquilo y heeroaralquilo; (c) -SO2R17 donde R17 está seleccionado del grupo que consiste en: -NH2, -N(alquilo)2 donde cada alquilo es igual o diferente (por ejemplo, -N(CH3)2), alquilo (por ejemplo alquilo C?-C6, tal como metilo) arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo; (d) -C(O)R18 donde R18 está seleccionado del grupo que consiste en: arilo (por ejemplo, fenilo), alquilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo; (e) alquilo d-C6; (f) alcarilo; y (g) cicloalquilo C3-C6; r es 0, 1 ó 2; s representa 1 , 2, 3, 4 0 5 (preferiblemente 3 ó 4) y cada Y para cada grupo -CY2- está independientemente seleccionado de H o de -OH, con la condición de que ambos sustituyentes Y de cada grupo -CY2- no sean -OH, y con la condición de que para el grupo -CY2- alfa al nitrógeno, ambos sustituyentes Y sean H, preferiblemente cada Y es H de manera que cada grupo -CY2- es un grupo -CH2- de manera que el grupo forma un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 (preferiblemente 5 ó 6) miembros (por ejemplo piperidilo o pirrolidinilo); v es 0, 1 ó 2 R15 está seleccionado del grupo que consiste en: (a) heteroarilo (por ejemplo imidazolilo); (b) un grupo seleccionado de: (5) -CH(OCH2CH3)2, (6) -OH; y (7) -CN; y (c) heterocicloalquilo seleccionado del grupo consiste en Z es 0, 1 , 2, 3, 4, ó 5 donde cada grupo -CH2- está opcionalmente sustituido con un grupo -OH, es decir cada H de cada grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado con un grupo -OH y la sustitución opcinal de cada grupo -CH2- es independiente de la sustitución en cualquier otro grupo -CH2-, generalmente cada -CH2- está no substituido; R ?22 representa un grupo seleccionado de (5) alquilo (por ejemplo, -CH3), (6) -OR23 donde R23 está seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo y H y (7) donde R24 y R25 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: -NH2, alcoxi (por ejeplo, -OCH3), -OH, -CH2C02H, -OCH2Ph (es decir -OCH2C6H5), -CH(OCH3)CH(CH3)2 alquilo, arilo, H, aralquilo y heteroaralquilo; o R24 y R25 tomados conjuntamente forman una cadena carbono que tiene 4 ó 5 grupos (-CH2-) de modo que R24 y R25 tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros. La Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US97/15905 presentada el 11 de septiembre de 1997 describe compuestos que tienen la fórmula: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: uno de a, b, c y d representa N o NR9 donde R9 es O", -CH3 o -(CH2)nC02H donde n es 1 a 3, y los grupos a, b, c y d remanentes representan CR1 o CR2; o cada uno de a, b, c y d están independientemente seleccionado de CR1 o CR2; cada R1 y cada R2 está independientemente seleccionado de H, halo, CF3, -OR10 (por ejemplo, -OCH3), -COR10, -SR10 (por ejemplo -SCH3 y -SCH2C6H5, -S(Ot)R11 (donde t es 0, 1 ó 2, por ejemplo -SOCH3 y -S02CH3), -SCN, N(R10)2, -NR10R11, -N02, -OC(0)R10, -C02R10, -OC02R11, -CN, -NHC(0)R10, -NHS02R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COOR11, -SR11C(0)OR11 (por ejemplo, -SCH2C02CH3), -SR11N(R75)2 donde cada R75 está independientemente seleccionado de H y -C(O)OR11 (por ejemplo - S(CH2)2NHC(0)0-t-butilo y -S(CH2)2NH2), benzotriazol- 1 -iloxi, tetrazol-5-iltio, o tetrazol-5-iltio sustituido (por ejemplo, tetrazol-5-iltio alquilo sustituido tal como 1 -metil-tetrazol-5-iltio), alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dicho grupo alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con halo, -OR10 o -CO2R10; R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente H, cualquiera de los sustituyentes R1 y R2, o R3 y R4 tomados conjuntamente representan un anillo fusionado C5-C7 saturado o insaturado con el anillo benceno (anillo lll); R5, R6, R7 y R8 representan cada uno independientemente H, -CF3, -COR10, alquilo o aril, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituido con -OR10, -SR10, -S(O)tR11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OC02R11, "C02R1°, OP03R10 ó R5 está combinado con R6 para representar =0 ó =S y/o R7 está combinado con R8 para representar =O ó =S: R10 representa H, alquilo, arilo, o aralquilo (por ejemplo, bencilo); R11 representa alquilo o arilo; X representa N, CH ó C, pudiendo contener C un doble enlace opcional (representada por la línea de puntos) con el átomo de carbono 11 ; la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representan un doble enlace opcional, de manera que cuando están presente un doble enlace, A y B representan independientemente -R10, halo, -OR1, -OCO2R11 ó OC(O)R10; y cuando no hay ningún doble enlace presente entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representan cada una independientemente H2, -(OR11)2 H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)2-H y -OC(O)R10. H y -OR10. =0, arilo y H, =NOR10 ó -O-(CH2)p-O- donde p es 2, 3 ó 4; y W representa un grupo seleccionado de: - R- 14 donde R >12 está seleccionado del grupo que consiste en: (1 ) H; (2) alquilo (por ejemplo, metilo y etilo); (3) arilo; (4) arilalquilo (aralquilo); R13 está seleccionado del grupo que consiste de: (1) H; (2) alquilo (por ejemplo, metilo y etilo); (3) alcoxi (por ejemplo metoxi); (4) heterocicloalquilo, por ejemplo (a) tetrahidropiranilo, y (b) tetrahidropiranilo donde dichos sustituyentes están seleccionados de hidroxi e hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximetilo), por ejemplo D-galactosilo, es decir (5)arilo; y (6) aralquilo, por ejemplo, bencilo; R14 está seleccionado del grupo que consiste en: (1 ) H; (2) alquilo (por ejemplo, -C(CH3)3); (3) arilo; y (4) heteroarilo; el anillo representa un anillo heterocicloalquilo donde Y representa el resto del anillo, comprendiendo dicho resto átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en NH, NR15, O y S, y dicho reto tiene opcionalmente un anillo arilo (por ejemplo, fenilo) fusionando con el mismo; generalmente el anillo heterocicloalquilo contiene 4 ó 5 átomos de carbono y usualmente 4 átomos de carbono, y entre los ejemplos se incluye: teniendo los ejemplo de un anillo heterocicloalquilo un anillo arilo fusionado con el resto Y que incluye: R >115S representa -C(0)OR ; y R16 representa alquilo, preferiblemente -C(CH3)3, La Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US97/15906 presentada el 11 de Septiembre, 1997, describe compuestos que tienen la fórmula: o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable, donde: uno de a, b, c y d representa N ó NR9 donde R9 es O"' "CH3 ó -(CH2)nC02H donde n es 1 a 3, y los grupos a, b, c y d remanentes representan CR1 ó CR2; o cada uno de a, b, c, y d están independientemente seleccionados de CR1 ó CR2; cada R1 y cada R2 están independientemente seleccionados de H, halo, -CF3, -OR10 (por ejemplo, -OCH3) -COR10, -SR10 (por ejemplo, -SCH (por ejemplo, -SCH3 y -SCH2C6(H5), -S(0)tR11 (donde t es O, 1 ó 2, por ejemplo, SOCH3 y -S02CH3), -SN, -N(R 0)2, -NR10R11, -N02, -OC(0)R1°, - CO2R10, -OCO2R11, -CN, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, CONHCH2CH2CH2OH, -NR 1'0/- OOR ,111 ', -SR11C(O)OR11 (por ejemplo, -SCH2CO2CH3), -SR11N(R75)2 donde cada R75 está independientemente seleccionado de H y -C(O)OR11 (por ejemplo, -S(CH2)2NHC(0)0-t-butilo y -SCH2)2NH2), benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltío, o tetrazol-5-iltío sustituido (por ejemplo, tetrazol-5-iltío alquilo sustituido tal como 1-metil-tetrazoI-5-iltio), alquinilo o alquilo, estando dicho grupo alquilo o alquenilo sustituido opcionalmente con halo, -OR10 ó -C02R10. R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente H, cualquiera de los sustituyentes de R1 y R2, ó R3 y R4 tomados conjuntamente representa un anillo C5-C7 saturado o insaturado fusionado al anillo benceno (anillo lll); R5, R6, R7 y R8 cada uno representa independientemente H, - CF3, -COR10, alquilo o arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituido con -OR10, -SR, -S(0)tR11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -N02, -COR10, OCOR10, -OC02R11, -C02R10, OPO3R10 (o R5 está combinado con R6 para representar =0 ó =S y/o R7 está combinado con R8 para representar =0 ó =S; R10 representa H, alquilo, arilo o aralquilo (por ejemplo, bencilo); R11 representa alquilo o arilo; X representa N, CH ó C, donde se puede contener un doble enlace opcional (representado por la línea de puntos) con el átomo de carbono 11 ; la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representan un doble enlace opcional, de manera que cuando está presente un doble enlace, A y B representan independientemente -R10, halo, -OR11, -OC02R11 ó OC(0)R1°, y cuando no hay ningún doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representan cada uno independientemente H2, -(OR11)2; H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)2, -H y -OC(0)R10, H y -OR10, =0, arilo y H, =NOR10 ó -0-(CH2)p-0- donde p es 2, 3 ó 4; y W representa un grupo seleccionado de -S02R12 ó -P(0)R13R14. R12 está seleccionado el grupo que consiste en: (1 ) alquilo, por ejemplo, metilo, etilo y propilo (tal como n-propilo e ¡sopropilo); (2) aralquilo, por ejemplo, bencilo; (3) cicloalquilo; (4) arilo, por ejemplo, fenilo; (5) heteroarilo, por ejemplo, piridilo, tienilo e imidazolilo (por ejemplo, 4- ó 5-imidazolilo); (6) heteroarilo sustituido donde dicho heteroarilo es tal como se definió más arriba y dichos sustituyente están seleccionados de: (a) heteroarilo (por ejemplo, piridilo, e imidazolilo, (b) alquilo (por ejemplo, metilo), © arilo (por ejemplo, fenilo), (d) aralquilo (por ejemplo, bencilo), (e) -OR10, y (f) N(R10)2; (7) alcanfor, por ejemplo, (8) -NR15R16 donde R15 y R16 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) H, (b) alquilo (por ejemplo, metilo) © arilo (por ejemplo, fenilo, (d) aralquilo (por ejemplo, bencilo), (e) heteroarilo (por ejemplo, piridilo), y (f) heterocicloalquilo (por ejemplo, piperidinilo), y preferiblemente, R15 y R16 son iguales, y consisten de: (1 ) H; (2) alquilo, por ejemplo, metilo; (3) arilo, por ejemplo, bencilo; y (4) aralquilo, por ejemplo, bencilo; y (5) -OR13 donde R13 es tal como se definió más arriba preferiblemente R13 y R14 son iguales. La Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US97/15907 presentada el 1 1 de Septiembre, 1997 describe compuestos que tiene la fórmula: o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable, donde uno de a, b, c y d representa N ó NR9 donde R9 es O", -CH3 ó -(CH2)nC02H donde n es 1 a 3, y los grupos remanentes a, b, c y d están seleccionados independientemente de CR1 ó CR2; cada R1, y cada R2 está seleccionado independientemente de H, halo, -CF3, -OR10 (por ejemplo, -OCH3), -COR10, -SR10 (por ejemplo, -SCH3 y -SCH2C6H5), -S(0)tR11 (donde t es 0, 1 ó 2, por ejemplo, -SOCH3 y -S02CH3), -SCN, -N(R10)2, -NR10R11, -N02, -OC(0)R10, -C02R1°, -OC02R11, -CN, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2CH2OH, -NR10COOR11, -SR11C(0)OR11 (por ejemplo, -SCH2CO2CH3), -SR1 N(R75)2 donde cada R75 está seleccionado independientemente de H y -C(0)OR11 (por ejemplo, -S(CH2)2NHC(0)0-t-butilo y -S(CH2)2NH2), benzotr¡azol-1-¡lox¡-SCH2)2NH2), benzotriazol-1 -iloxi, tetrazol-5-iltio, o tetrazol-5-iltío sustituido (por ejemplo, tetrazol-5-iltío alquilo sustituido tal como 1-metil-tetrazol-5-iltío), alquinilo, alquenilo o alquilo estando dicho grupo alquilo o alquenilo sustituido opcionalmente con halo, -OR10 ó -C02R10. R3 y R4 son ¡guales o diferentes y cada uno representa independientemente H, cualquiera de los sustituyentes de R1 y R2, ó R3 y R4 tomados conjuntamente representa un anillo Cs-C7 saturado o insaturado fusionado al anillo benceno (anillo lll); R5, R6, R7 y R cada uno representa independientemente H, -CF3, -COR10, alquilo o arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituido con -OR10, -SR10, -S(0)?R11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -N02, -COR10, -OCOR10, -OC02R11, -C02R10, OP03R10 ó R5 se combina con R6 para representar =0 ó =S y/o R7 se combina con R8 para representar =O ó =S. R10 representa H, alquilo, arilo, o aralquilo (por ejemplo, bencilo); R11 representa alquilo o arilo; X representa N, CH ó C, donde C puede contener un doble enlace opcional (representado por la línea de puntos) con el átomo de carbono II; La línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representan un doble enlace opcional, de modo que cuando está presente el doble enlace A y B representan independiente -R10 halo, -OR11 -R 0, halo, - OR11. -OC02R11 ó OC(0)R1°, y cuando no hay ningún doble enlace presente entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representan cada una independientemente H2, -(OR11)2; H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)2-0-donde p es 2, 3 ó 4; y. W representa un grupo heteroarilo, arilo, heterociloalquilo o cicloalquilo. La Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US97/19976, presentada el 11 de Semtiembre, 1997, describe compuestos de la fórmula: o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables, donde uno de a, b, c y d representa N o NR9 donde R9 es O", -CH3 ó -(CH2)nC02H donde n es 1 a 3, y los grupos remanentes a, b, c y d representan CR1 ó CR2; o cada uno de a, b, c y d están seleccionados independientemente de CR1 o CR2. cada R1 y cada R2 está seleccionado independientemente de H, halo, -CF3, -OR10 (por ejemplo, -OCH3), -COR10, -SR10 (por ejemplo, -SCH3 y -SCH2C6H5), -S(0)tR11 (donde t es 0, 1 ó 2, por ejemplo, -SOCH3 yy-S02 CH3), -SCN, -N(R10)2, -NR10 R11, -N02, -OC(0)R1°, -C02R10, -OC02R11, -CN, -NHC(0)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COOR11, -SR11C(0)OR11 (por ejemplo, -SCH2C02CH3), -SR11N(R75)2 donde cada R75 está seleccionado independientemente de H y -C(O)OR11 (por ejemplo, -S(CH2)2NHC(O)O-t-butilo y -S(CH2)2NH2), benzotriazol-1-iloxi-SCH2)2NH2), benzotriazol-1-¡Ioxi, tetrazol-5-iItío, o tetrazol-5-iltío sustituido (por ejemplo, tetrazol-5-iltío sustituido tal como 1-metil-tetrazol-5-iItío), alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dicho grupo alquilo o alquenilo sustituido opcionalmente con halo, -OR10 ó -CO2R10. R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente H, cualquiera de los sustituyentes de *R1 y R2 ó R3 y R4 tomados conjuntamente representa un anillo Cs-C7 saturado o insaturado fusionado al anillo benceno (Anillo lll); R5, R6, R7 y R8 cada uno representa independientemente H, - CF3, -COR10, alquilo o arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituido con -OR10, -SR10, -S(0)? R11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -N02, -COR10, -OCOR10, -OC02R11, -C02R10, OPO3R10 ó R5 se combina con R6 para representar =0 ó =S y/o R7 se combina con R6 para representar =0 ó =S. R10 representa H, alquilo, arilo, o aralquilo (por ejemplo, bencilo); R11 representa alquilo o arilo; X representa N, CH ó C, donde C se puede contener un doble enlace opcional (representado por la línea de puntos) con el átomo de carbono II; la línea de puntos entre átomos de carbono 5 y 6 representan un doble enlace opcional, de modo que cuando está presente el doble enlace A y B representa independientemente -R10, halo, -OR11 -R10, halo, -OR11. -OC02 R11 ó OC(O)R10, y cuando no hay ningún doble enlace presente entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representan cada una independientemente H2, -(OR 1)2: H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)2-H y -OC(0)R10, =0, arilo y H, =NOR10 ó -0-(CH2)p-0- donde p es 2, 3 ó 4; y. W está seleccionado del grupo que consiste en: (1 ) ciano (es decir, CN); (2) -C(0)R12 donde R12 está seleccionado de: (a) un grupo heteroarilo, por ejemplo, piridilo 8 por ejemplo 3-piridilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo), pirrolilo (por ejemplo, 2-pirrolilo) y N-pirrolilo sustituido (por ejemplo, N-alquilpirrolilo tal como n-alquilpirrolilo-2-iIo, tal como, N-metilpirrolil-2-ilo); (b) H; (c) alquilo (por ejemplo, -CH3); o (d) un sustituyente que tiene la fórmula; donde R28 está seleccionado de -OC(O)R29, -OH, -OC(O)NHC(O)CCI3 ó OC(O)NH2, donde R29 es alquilo (por ejemplo, -CH3); (3) un imidato representado por la fórmula: donde R13 está seleccionado del grupo que consiste en: (a) H, (b) CN, (c) - SO2, alquilo (por ejemplo, -SO2CH3), (d) -C(O)-arilo (por ejemplo, -C(O)C6H5; es decir, -C(O)fenilo), (e) -SO2NR10R15 (por ejemplo, -S02NH2), (f) -C(O)NR 0R15 (por ejemplo, -C(0)NH2), (g) -OR10 (por ejemplo, -OH y -OCH3; y (h) -C(O)NR10C(O)NR10R15(por ejemplo, -C(0)NHC(0)NH2); R14 es arilo; y R10 y R15 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo y aralquilo. (4) un imidamido (amidino) representado por la fórmula: donde R13 está seleccionado del grupo que consiste en (a) H, (b) CN, (c) - S02, (alquilo por ejemplo, -S02CH3), (d) -C(0)-arilo (por ejemplo, -C(0)C6H5; es decir, -C(O)fenilo), (e) -SO2NR10R15 (por ejemplo, -S02nH2), (f) - C(O)NR10R15 (por ejemplo, -C(0)NH2), (g) -OR10 (por ejemplo, -OH y -OCH3; y (h) -C(O)NR10C(O) NR10R15 (por ejemplo, -C(0)NHC(0)NH2); R16está seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y heterocicloalquilo; R10 y R15 son tal como se definió más arriba; y R10 y R15 están seleccionados independientemente entre los grupos previamente definidos; (5) Derivados 1-amino-2-nitroetileno que fienen la fórmula: (6) un sustituyente de la fórmula: La solicitud de patente Norteamericana acta N° 08/877049, presentada el 17 de junio, 1997, describe compuestos de la fórmula: una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable, donde A representa N ó N-óxido; X representa N, CH ó C, de modo que cuando X es N ó CH, existe un enlace simple para el átomo de carbono 11 representado por la línea sólida; o cuando X es C, existe un doble enlace para el átomo de carbono 1 1 , representado por las líneas sólidas y de puntos. XI y X2 están independientemente seleccionadas de bromo o cloro, y X3 y X4 están independientemente seleccionadas del grupo de hidrógeno, bromo o cloro, con la condición de que por lo menos X3 y X4 sea hidrógeno; Y1 e Y2 están independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo; Z es =O ó =S; R5, R6, R7 y R8 representa cada uno independientemente hidrógeno, -CF3, -COR10, alquilo o arilo, y adicionalmente donde R5 puede combinarse con R6 para representar =O ó =S y/o R7 puede combinarse con R8 para representar =O ó =S; R10, R19 y R20 representan independientemente hidrógeno alquilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hetero-cicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, con la condición de que R19 y R20 no son ambos hidrógeno; v es cero, 1 , 2 ó 3; y w es cero ó 1. La solicitud de patente Norteamericana acta N° 08/877366, presentada el 17 de junio, 1997, describe compuestos que tienen la fórmula, o un N-óxido de los mismos, o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables, donde: R y R2 están independientemente seleccionados de halo; R1 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y halo, con la condición de que por lo menos uno de R1 y R3 sea H; W es N, CH ó C, donde el doble enlace está presente en la posición C-1 1 ; R6 y R7 están independientemente seleccionadas del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo; X es =O ó =S; Z1y Z2 son independientemente =0 ó =S; n y n3 son independientemente 0, 1 ó 2; y ni y n2 son independientemente 0 ó 1. La solicitud de patente Norteamericana N° 08/877399, presentada el 17 de junio, 1997, describe compuestos que tienen la fórmula: o un N-óxido de los mismos, o una sal o solvato de los mismos, farmacéuticamente aceptables, donde: R y R2 están independientemente seleccionados de halo; R1 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y halo, con la condición de que por lo menos uno de R1 y R3 sea H. W es N, CH ó C cuando el doble balance está presente en la posición C-11. 6 R6 es R5 ó Z1 y Z2 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en =0 y =S; n es 1-6; y ni es 0 ó 1 La solicitud de patente Norteamericana N° 08/877336, presentada el 17 de junio, 1997, describe compuestos que tienen la fórmula: o un N-óxido de los mismos, o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables, donde: O y T están independientemente seleccionados de halo; W y V están independientemente seleccionados de H y halo, con la condición de que por lo menos uno de W y V sea H; R1 es H o alquilo; X representa N, CH, ó C cuando el doble enlace está presente en la posición C-1 1 : R es -OR3, -NR3R4 ó -SR3; y R3 y R4 están independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido. La solicitud de patente Norteamericana N° 08/877269, presentada el 17 de junio, 1997, describe compuestos que tienen la fórmula: o un N-óxido de los mismos, o una sal o solvato de los mismos, farmacéuticamente aceptables, donde: W es H o halo; X es H, halo, CH3, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, OH H3C Y y Z están independientemente seleccionados del grupo que consiste de: halo, CH3, OCH3, CF3 y CH2OH; R es R,-(CH2)nC(0)-, R'-(CH2)n- ó R*-OC(0)-, donde n es O a 2; y R' es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. La solicitud de patente Norteamericana acta No. 08/877959, presentada el 17 de junio, 1997, describe compuestos que tienen la fórmula: o una sal o solvato de los mismos, farmacéuticamente aceptables, donde: A representa N ó N-óxido; X representa N, CH ó C, de modo que cuando X es N ó CH, existe un enlace único para el carbono 11 representado por la línea sólida; o cuando X es C, existe un doble enlace en el átomo de carbono 11 , representado por las líneas sólidas y de puntos; X1 y X2 están independientemente seleccionados de bromo, yodo o cloro, X3 y X4 están independientemente seleccionados de bromo, yodo, cloro, flúor o hidrógeno con la condición de que sólo uno de X3 ó X4 sea hidrógeno; R puede representar alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo o NR10R11, donde: R10 y R11 puede representar hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo. La solicitud de patente Norteamericana acta No. 08/877052, presentada el 17 de junio, 1997, describe compuestos que tiene la fórmula: o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables, donde: A representa N ó N-óxido; X representa N, CH ó C, de manera que cuando X es N ó CH, existe un único enlace con el átomo de carbono 1 1 , representado por la línea sólida; o cuando X es C, existe un doble enlace con el átomo de carbono 1 1 , representado por las líneas sólidas y de puntos; R1 es hidrógeno, bromo, cloro, trifl uormetilo, acilo, alquilo, cicloalquilo, amino, acilamino o alcoxi; R2 es hidrógeno, halo, trifluormetilo, alquilo, alcoxi, -OCF3, hidroxi, amino o acilamino; R3 es hidrógeno, bromo, cloro, alcoxi, -OCF3 o hidroxi; R4 es hidrógeno, halo, trifluormetilo, alquilo o alcoxi; con la condición de que por lo menos uno de R2 ó R3 ó R4 sea alquilo o alcoxi y con la condición de que por lo menos uno de los de R1, R2, R3 ó R4, sean substituyentes distintos de hidrógeno; R5, R6, R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, alquilo o -CONHR50 donde R50 donde R50 puede ser cualquiera de los valores representados para R, siguientes: -C-R o -S02-R, donde _ Y es Z es=O o =S; y R es arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo. La solicitud de patente Norteamericana serie No. 08/877051 presentada el 17 de junio, 1997 describe compuestos que tienen la fórmula: o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable, en los cuales: A representa N o N-óxido, X representa N, CH o C de manera que cuando X es N o CH existe un doble enlace para el átomo de carbono 1 1 representado por la línea sólida; o cuando X es C existe un doble enlace para el átomo de carbono 11 representado por las líneas sólidas y de puntos; X1 y X2 están independientemente seleccionados de bromo, yodo o cloro; X3 y X4 están independientemente seleccionados de bromo, yodo, cloro o hidrógeno con la condición de que únicamente uno de X3 o X4 sea hidrógeno; v es 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; Z representa NR19R20 o -N=CR19R20, donde: R 9 y R20 están independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, CONR10R12, -COOR12, -COR10, -SO2R10R12, o R19 y R20 tomados conjuntamente pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde R10 y R12 están independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo. La solicitud de patente Norteamericana No. 08/877.498 presentada el 17 de junio de 1997 describe compuestos que fienen la fórmula: o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables, donde: a representa N o NO"; R1 y R3 representan el mismo átomo de halógeno o un átomo diferente; R2 y R4 están seleccionados de H y halo, con la condición de que por lo menos uno de R2 y R9 sea H; la línea de puntos ( — ) representa un enlace opcional; X es N, C cuando el enlace opcional está presente, o CH cuando el enlace opcional está ausente; T es un sustituyente seleccionado de: (1) donde: A representa -(CH2) -; B representa -(CH2)d-; b y d están independientemente seleccionados de: 0, 1 , 2, 3, ó 4 de modo que la suma de b y d es 3 ó 4; e Y está seleccionado de O, S, SO o S02; (2) donde: D representa -(CH2)e-; B representa -(CH2)f-; e y f están independientemente seleccionados de: 0, 1 , 2 ó 3 de manera que la suma de e y f es 2 ó 3; y Z es O; (3) (3) donde: F representa -(CH2)g-; G representa -(CH2)h-; H representa -(CH2)¡-; h representa 1 , 2 ó 3 g e i están independientemente seleccionados de: 0, 1 ó 2 de manera que la suma de g e i es 2 ó 3; y B y W están independientemente seleccionados de O, S, SO, o donde: la línea de puntos ( — ) representa un enlace opcional; k es 1 ó 2 de modo que cuando el enlace opcional está presente k representa 1 y cuando el doble enlace está presente entonces k representa 2; R5, R6, R7 y R8 son el mismo alquilo (preferiblemente metilo); o R5 y R7 son el mismo alquilo (preferiblemente metilo), y R6 y R8 son H; (5) (6.0) donde: la línea de puntos ( — ) representa enlaces opcionales 1 y 2 de manera que los enlaces opcionales 1 y 2 están ambos presentes o en los enlaces opcionales 1 y 2 están ambos presentes; Y representa O, S. SO, o SO2; (6) donde: Y representa O, S, SO, o SO2; (7) (7) donde: Ra está seleccionado de: -CN, -CO2H, o -C(O)N(R 1?0?)\2 cada R ,10 es un grupo alquilo igual o diferente (preferiblemente metilo); (8) (9.0) (10) ; y (1 1 ) TAA> (120) donde: I representa -(CH2)m-; m representa 2 ó 3; Y representa O, S, SO, o S02; y R11 representa alquilo (preferiblemente etilo). La solicitud de patente Norteamericana No. 08/877.057 presentada el 17 de junio de 1997 describe compuestos que tienen la fórmula: (+) -enantiómero (-) -enaníiómero (+) -enaptíómero (+) -enantiómero (-) -enantiómero {-) -enantiómero (+) -enantiómero (+) -enant?ómero (-) -enantiómero (-) -enantiómero (-) -enantiómero (+} -enant?ómero (+) -enantiómero (+) -enant?ómero -e (-) -enaptiómero {+) -enaniiómero -enantiómero -enantiómero (+) -enantiómero (-) -epantiómero (+) -enarrtiómero o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. La solicitud de patente Norteamericana No. 08/877.739 presentada el 17 de junio de 1997 describe compuestos que fienen la fórmula: o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables donde: (A) a representa N o NO"; (B) R1 y R3 es un átomo de halógeno igual o diferente; (C) R2 y R4 están seleccionados de H y halo, con la condición de que por lo menos uno de R2 y R4 sea H; (D) la línea de puntos ( — ) representa un enlace opcional; (E) X es N, C cuando el enlace opcional para X está presente o CH cuando el enlace opcional para X está ausente; (F) m es 0, 1 , ó 2; (G) R representa: 1.- un anillo cicloalquilo seleccionado de: 2.- un anillo heterocicloalquilo seleccionado de: (H) p es O, 1 , 6 2; (1) cuando n ó p es 1 entonces R5 esta seleccionado de: (1) =0; (2) =N-OH; (3) =N-OR7 donde R7 representa un grupo alquilo Ci a C6; (4) =N-N(H)-C(0)-R8 representa -NH2 o alquilo d a C6; (5) =N-0-(CH2)rC(0)-R11 donde r es 1 , 2, ó 3; y R11 está seleccionado de: -OH, -O-alquilo o NH2; (6) =N-0-(CH2)s-C(0)-R12 donde s es 2, 3 ó 4; y R12 está seleccionado de: H, alquilo o trialquilsililo (por ejemplo, Si(CH3)2-C(CH3)3); (7) -NR13R14 donde R13 y R14 están independientemente seleccionados de: (a) H; (b) acilo; (c) alquilo; (d) aralquilo; (e) heterocicloalquilo; (f) heteroaralquilo; (g) -S(0)2R15 donde R15 es alquilo Ci a C6 o ariio; o (h) un aralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroaralquilo que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: =O, halo, -OH o -O-alquilo, donde dichos sustituyentes están unidos a los átomos anillos sustituibles; o (8) OR16 donde R16 está seleccionado de: (a) H; (b) alquilo Ci a C6; (c) -C(0)R17 donde R 7 está seleccionado de alquilo, arilo, heteroarilo o aralquilo; o (d) -C(O)NHR18 donde R18 está seleccionado: H, -C(O)NHR19 está seleccionado de: -C(CI)3, alquilo o -(CH2)2?H; (j) cuando n ó p es 2 entonces cada R5 es igual o diferente y cada R está seleccionado de: (1 ) -NR13R14 donde R13 y R14 están independientemente de: (a) H; (b) acilo; (c) alquilo; (d) cicloalquilo; (e) heterocicloalquilo; (f) heteroaralquilo; (g) -S(O)2R15 donde R15 es alquilo d a C6 o arilo; o (h) un aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroaralquilo que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: =O, halo, -OH o -O-alquilo, donde dichos sustituyentes están unidos a los átomos anillo: sustituibles; o (8) OR16 donde R16 está seleccionado de: (a) H; (b) alquilo Ci a C6; (c) -C(0)R17 está seleccionado de: alquilo, arilo heteroarilo o aralquilo; o (d) -C(0)NHR18 donde R18 está seleccionado de: H, -C(0)NHR19 donde R19 está seleccionado de: -C(CI)3, alquilo o -(CH )2?H; o (K) con la condición de que R1 no esté unido al átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno en los anillos 9.0, 10.0, 1 1.0 ó 12.0; (L) Y está seleccionado de O o S, con la condición de que cada Y sea igual; (M) Z representa el resto de los anillos cicloalquilo 2.0, 3.0 ó 4.0 de manera que el anillo espiro T está unido a uno de los átomos de carbono en dicho anillo cicloalquilo; (N) W representa el resto del anillo cicloalquilo 5.0 de modo que el anillo T espiro está unido a uno de los átomos de carbono en dicho anillo cicloalquilo; (O) Q representa el resto de los anillos heterocicloalquilo 9.0, .0 ó 1 1.0, de manera que el anillo espiro T está unido a uno de los átomos de carbono en dicho anillo heterocicloalquilo con la condición de que el anillo espiro T no esté unido al átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno; y (P) R6 está seleccionado entre: alcoxi, alquilo o -OH. La solicitud de patente norteamericana No. 08/877.677 presentada el 17 de junio de 1997 describe compuestos que tienen la fórmula: o un N-óxido de los mismos o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: R y R2 están independientemente seleccionados de halo; R1 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y halo, con la condición de que por lo menos uno de R1 y R3 sea H; X es N, CH o C, cuando el doble enlace está presente en la posición C-11 ; R4 es =0, NHOH, -N=NHR6, -NHS02R6, -N=NHCOR6, -N=NHCONH2, -N=NHCOCONH2, (H, OH), (H, -OR6), (H, -OCOR6), (H, OSO2R6) o -E(CH2)ni-G-, donde ni es l a d y E y G están independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, S y N, están unidos al mismo átomo de carbono para formar una estructura cíclica; R5 es H, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquil-alquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, aralquilo sustituido, heteroalquilo sustituido o heterocicloalquilo-alquil sustituido donde los sustituyentes son 1 a 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo inferior, halo, -NR7R8, -COOH, -CONH2, -COR9 y -SOR9; R6 es alquilo inferior, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquil-alquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, aralquilo sustituido, heteroaralquilo sustituido o heterocicloalquilalquilo sustituido donde las sustituciones tal como se han definido más arriba para R5, R7, R8 y R9 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo inferior, arilo y aralquilo; y n es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5. La solicitud de patente Norteamericana No. 08/877.741 presentado el 17 de junio de 1997 describe compuestos de fórmula: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos donde: a representa N o NO"; Ra, Rb, Rc y Rd son iguales o diferentes y están seleccionados del grupo que consiste en H, halo, alquilo y alquilo, con la condición de que por lo menos uno pero no más de dos de Ra, Rb, Rc y Rd son H; la línea de puntos ( — ) representa un doble enlace opcional; R está seleccionado del grupo que consiste en H, -S(O)2R1, - S(0)2NR1R2-S(0)R1, y -C(0)NR1R2 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo (C -C ), cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo (C3-C7) sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, donde dichos grupos sustituidos tienen uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, aralquilo, heteroarilalquilo, -N02, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, cicloalquilo (d-C ), arilo, -CN, heteroarilo, heterocicloalquilo, =O, -OH, amino, amino sustituido, nitro y halo; Re y Rf están independientemente seleccionados de H, alquilo, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo (C3-C7), cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido, alquiloxialquilo sustituido, alquiloxialquiloxialquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo (C3-C7), cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, donde dichos grupos sustituidos tienen uno o más sustituyentes que están seleccionados de: alquilo, alcoxi, aralquilo, heteroarilalquilo, -N02, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, cicloalquilo (C3-C ), -CN, heteroarilo, heterocicloalquilo, =0, -OH, amino, amino sustituido, nitro y halo; o Re esta seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo y arilo y Rf esta representado por (CH2)n-R15, donde n es un entero de 0 a 8 y R15 está seleccionado de C(0)NH2, -S02NH2, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, hetero cicloalquilo, opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, aralquilo, heteroarilalquilo, -NO2, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo cicloalquilo (C3- C7), arilo, -CN, heterocicloalquilo, =O, -OH, amino, amino sustituido, nitro y halo; o R15 es , donde B es OH o NH2 y A es NH, O, NOH o NCN, o R15 es NR16R17, donde R16 es H o alquilo t R17 es H, alquilo, S?2CH3, o C(0)NH2; o Re y Rf conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que está opcionalmente sustituido con OH, NH2, NHR16R17, o (CH2)nR18R19, donde R16 y R17 son tal como se han definido más arriba, R18 es H o alquilo C1-C-6, y R19 está seleccionado de H, alquilo Ci.Ce, alquilo sustituido, arilalquilo, acilo (por ejemplo acetilo, benzoilo, etc.), carboxamido, alquiloxicarbonilo (por ejemplo metoxicarbonilo), arilalquiloxicarbonilo (por ejemplo benciloxicarbonilo), derivados amino que derivan de aminoácidos (por ejemplo, glicina, alanina, serina, etc.) imidato (por ejemplo, fenoxiimidato), cianuro, imidamido (por ejemplo, C(=NH)H2, (C=NS2NH2)NH2, etc., sulfonamido (por ejemplo, S02NH2, S02N(CH3)3) sulfonilo (por ejemplo S02CH3, S02CeH5, SO2CH2C6H5, etc.), fosfinato por ejemplo, P(=O)(CH3)2), heterocíclico e imidamino (por ejemplo, (C=NC6H5)C6H5), (C=NH)C6H5, etc.), donde n es tal como se ha definido previamente; y Rh es H o =0; con la condición adicional de que cuando Rh es H y Rb y Rd son ambas H, H Re es H y Rf es La solicitud de patente norteamericana No 08/877.743 presentada el 17 de junio de 1997 describe compuesto que fienen la fórmula: (1.0) (2.0) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: A es aquilo, halo o H; B es metilo, halo o H; La línea de puntos representan un doble enlace opcional; R5, R6, R7 y R8 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, -CF3, -COR10, alquilo o arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituido con -OR10, SR10, -S(0)tR11, -NR10COOR11, -(R10)2, -NO2, -COR10, -OCR10, -OCO2R11, -CO2R10, OPO3R10 o uno de R5, R6, R7 o R8 puede tomarse en combinación con R40 tal como se define más adelante para representar -(CH2) donde r es 1 a 4 que puede estar sustituido con alquilo ¡nferior, alcoxi ¡nferior -CF3 o arilo, o R5 se combina con R6 para representar =0 o =S y/o R7 se combinó con R8 para representar =0 o =S; R10 representa H, alquilo, arilo o aralquilo (por ejemplo, bencilo); R11 representa alquilo o arilo; R40 representa H, arilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o -D donde D representa donde R3 y R4 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halo, -CF3, -OR10 (o, -OCH3), -COR10 (o por ejemplo, -SCH y -SCH2C6H5) -S(0)tR11 (donde t es 0, 1 o 2, o, SOCH3 y -S02CH3), -SCN, N(R 0)2, -NR10R11, -N02, -OC(0)R1°, -C02R10, -OC02R11, -CN, -NHC(0)R10 -NHS02R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COOR11, SR11 C(0)OR11 (o, -SCH2C02CH3), -SR11N(R75)2 donde cada R75 está independientemente seleccionado de H y C(0)OR11 (o -S(CH2)2NHC(0)0-t- butilo y -S(CH2)2NH2, benzotriazol-1 -iloxi, tetrazol-5-iltio, o tetrazol-5-iltio sustituido (por ejemplo, tetrazol tetrazol-5-iltio alquilo sustituido tal como 1-metil-tetrazo-5-iltio), alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dicho grupo alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con halo, -OR10 o -CO2R10; y W es O, S o NR10 donde R10 es tal como se ha definido más arriba; dicho R40 representa grupos cicloalquilo, alquenilo y alquinilo que están opcionalmente sustituidos con desde 1-3 grupos seleccionados de halo, -CON(R10)2, arilo, -C02R10, -OR12, -SR12, -(R10)2, -N(R10)CO2R11, -COR12, -N02 o D, donde -D, R10 y R11 son tal como se ha definido más arriba y R12 representa R10, -(CH2)mOR10 o -(CH2)qC02R10 donde R10 es tal como se ha definido previamente, m es 1 a 4 y q es 0 a 4; dichos grupos alquenilo y alquinilo R40 no contienen -OH, -SH o -N(R10)2 en un carbono que contiene un doble o triple enlace respectivamente; o R40 representa fenilo sustituido con un grupo que está seleccionado de -S02NH2, -NHS02CH3, -SO2NHC3, -S02CH3, -SOCH3, o -NHSO2CF3, preferiblemente dicho grupo está situado en la posición para (p-) del anillo fenilo; y R es -C(0)R1, -C(0)-OR1, -C(0)NR1R2, -S(0)2R1, o -S(0)2NR1R2 donde R1 y R2 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo C3-C6 cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo C3-C sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, donde dichos grupos sustituidos tienen uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-C6, alcoxi, aralquilo, heteroarilalquilo, -NO2, alquiloxialquilo alquiloxialquiloxialquilo, cicloalquilo C3- C6, arilo, -CN, heteroarilo heterocicloalquilo, =O, -OH, amino, amino sustituido, nitro y halo, con la condición de que R1 no es H para -C(0)R1 o para - S(0)2R1. La solicitud de patente norteamericana No 08/877.457 presentada el 17 de junio de 1997, describe compuestos que tienen la fórmula; o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable donde a representa N o NO"; R1 y R3 son ¡guales o diferentes y cada uno representa halo; R2 y R4 son iguales o diferentes y cada uno está seleccionado de H y halo con la condición de que por lo menos uno de R2 y R4 sea H; T es un sustituyente seleccionado de S02R o Z es O o S; N es cero o un entero de 1 a 6; R es alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o N(R)5 ; R5 es H, alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo. La solicitud de patente norteamericana No 08/877.673 presentada el 17 de junio de 1997 describe compuestos que tienen la fórmula: o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables donde: a representa N o NO", R1 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa halo; R2 y R4 están cada uno independientemente seleccionado de H y halo, con la condición de que por lo menos uno de R2 y R4 sea H; Cada línea de puntos ( — ) representa un enlace opcional; X es N, C cuando el enlace opcional para X está presente o CH cuando el enlace opcional para X está ausente; T es un sustituyente seleccionado de Z representa O o S; R representa -C(O)N(R10)2, CH2C(O)N(R10)2, -S02R10, -SO2N(R10)2 -C(O)R11, -C(O)-O-R11, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; R5 representa alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo cicloalquilo, OR12, NR12H, SR12, SOR12 (donde R12 no es H) o S02R12 (donde R12 no es H); y Cada 10 representa independientemente H, alquilo, arilo, o aralquilo (por ejemplo, bencilo); R11 es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; R12 está seleccionado de H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, o heterocicloalquilo. La solicitud de patente norteamericana No. 08/876.507 presentada el 17 de junio de 1997 describe compuestos que tienen la fórmula: o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables donde; a representa N o NO"; R1 y R3es un átomo de halógeno igual o diferente; R2 y R4 están seleccionados de H y halo, con la condición de que por lo menos uno de R2 y R4 sea H; La línea de puntos (— ) representa un enlace opcional; X es N, C cuando está presente el enlace opcional o CH cuando está presente el enlace opcional; T representa O — (CHI^-Y— (CHFyc-C-Z donde R5 representa H, alquilo Ci-Cß o un enlace; b y c son independientemente 0 a 3; e Y representa R6 representa alquilo (d-C6) o H; Z representa OR7, R7 o NR8R9; R7 representa H, alquilo (d-C-ß) o alquilo (d-Cß) substituido con Ore, COR5, fenilo o heteroarilo; y R8 y R9 representan independientemente H, OH, alquilo (d-C6) o alquilo (d-C6) substituido con OR5, COR5, fenilo o heteroarilo o R8 y R9 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno en NR8R9 forman un sistema de anillo heterocíclico no substituido o substituido, de 5 o 6 miembros que contiene carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, SO y S02, siendo dichos substituyentes heterocíclicos alcanoílo C?-C8, alquilo (d-Ce) o pentahaloalquilo (d-Cß). La solicitud de patente norteamericana acta No 08/876507 describe también compuestos que están representados por la fórmula: donde T representa O -(CHFyb-Y-(CHR5)c-C-Z donde R5 representa H, alquilo (d-C6) o un enlace; b y c son independientemente 0 a 3; e Y representa Re representa alquilo (C?-C6) o H; Z representa OR7, R7 o NR8Rg; R7 representa H, alquilo (d-C6) o alquilo (d-Ce) substituido con OR , COR5, fenilo o heteroarilo; y R8 y R9 representa independientemente H, OH, alquilo (d-C6) o alquilo (d-C6) substituido con OR5, COR5, fenilo o heteroarilo o R8 y Rg tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno en NR8Rg forman un sistema de anillo heterocíclico no substituido o substituido, de 5 o 6 miembros que contiene carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, SO Y S02, siendo dichos substituyentes heterocíclicos alcanoílo (d-C8) o perhaloalquilo (d-Cß). Los inhibidores FPT preferidos incluyen péptidos y compuestos miméticos de péptidos y compuestos tricíclicos de anillo fusionado tal como se mencionan en los documentos precedentes (que ha sido ya incorporados aquí como referencia). Los más preferidos son los compuestos tricíclicos de anillo fusionado, y aún más preferidos son los compuestos de la WO 97/23478. La actividad anti-tumoral y de inhibición de FPT de los compuestos usados como inhibidores de FPT en esta invención puede determinarse por métodos conocidos en el arte - ver por ejemplo los ensayos enzimáticos in vitro, ensayos a base de células, ensayos mat de células y estudios anti-tumorales in vivo de la WO 95/10516 publicada el 20 de abril de 1995 y el ensayo en agar blando de la WO 97/23478 publicada el 3 de julio de 1997.

EJEMPLOS Los ejemplos A hasta g siguientes investigaron el efecto in vitro de combinar paclitaxel con el siguiente compuesto inhibidor de FPT (mencionado como "Compuesto X" en los cuadros siguientes): (+)-enantiómerc> Tal como se mencionó previamente, las figuras 1 hasta 15 muestran 3 ejemplos en los que se observa una clara sinergia. Estos tres ejemplos son los ejemplos A hasta C discutidos a continuación. Se observaron resultados similares en los modelos DLD-1 de colon, HTB177 de pulmón, PA- 1 de ovario, LNCaP de próstata, AsPC.1 pancreático y PANC.1 pancreático (resumido en el cuadro siguiente; no se muestran los datos). Se observó un claro antagonismo en una línea de células MDA-MB-231 (fig. 16-20, ejemplo D). se observaron resultados mixtos en MDA-MB-468 (fig. 21-35, ejemplos E a G) Análisis de las interacciones de las drogas de in vitro entre el compuesto x y paclitaxel Para preparar las composiciones del compuesto X para los ejemplo siguientes, se disolvió el compuesto en 100% de DMSO. La concentración final de DMSO dentro de las células fue < 0.02% de DMSO en el medio de cultivo de células. En el caso de paclitaxel, el paclitaxel de carga fue disuelto en 100% de etanol. La concentración final de etanol fue de < 0.001 % en el medio de cultivo de células.

EJEMPLO A El compuesto X sinergiza con paclitaxel para inhibir la proliferación de las células tumorales pancreáticas MiaPaCa2 Métodos: Las células tumorales pancreáticas MiaPaCa2 se dispusieron en alícuotas en pozos de cultivo y se dejaron adherir durante 3 horas. Las células fueron incubadas con paclitaxel durante 4 horas, se lavaron, y luego se les agregó el compuesto X y se continuó la incubación durante 7 días. Se cuantificó la proliferación de células usando el ensayo MTT de Mosmann (ver Mosmann T. (1983) J. Immunol. Meth. 65:55-63). Los datos fueron analizados usando la metodología Thin Píate Spiine de O'Connell y Wolfinger (1997) (ver O'Connell M:A: y Wolfinger R.D., J. Computational and Graphcal Statistics 6:224-241 , 1997).

Resultados; El compuesto X y paclitaxel tuvieron eficacia sinérgica (p= 0.0002). La figura 1 muestra el análisis isobólico para la interacción de estas drogas mientras que la figura 2 muestra el modelo tridimensional de la proliferación de células a partir del cual se derivó la figura 1. Las figuras 3, 4 y 5 muestran las curvas de respuesta a la dosis antes de los análisis estadísticos.

EJEMPLO B El compuesto X sinerqiza con paclitaxel para inhibir la proliferación de las células tumorales de próstata p53mutDU-145 Métodos: Las células tumorales de próstata p53mut DU-145 se dispusieron en alícuotas en pozos de cultivo y se dejaron adherir durante 7 días. Se cuantificó la proliferación de células usando el ensayo MTT de Mosmann. Los datos fueron analizados usando la metodología Thin Píate Spiine de O'Connell y Wolfinger (1997).

Resultados: El compuesto X y paclitaxel tuvieron eficacia sinérgica (p= 0,0238). La figura 6 muestra el análisis ¡sobólico para la interacción de estas drogas mientras que la figura 7 muestra el modelo tridimensional de la proliferación de células a partir del cual se derivó la figura 6. Las figuras 8, 9 y 10 muestran las curvas de respuestas a la dosis antes de los análisis estadísticos.

EJEMPLO C El compuesto X sinergiza con paclitaxel para inhibir la proliferación de las células tumorales de mama de ratón transgénico MidT#2-1 Métodos: Las células tumorales de ratón MidT#2-1 se dispusieron en alícuotas en pozos de cultivo y se dejaron adherir durante 3 horas. Las células fueron incubadas con paclitaxel durante 4 horas, se lavaron, y luego se le arregló el compuesto X y se continuó la incubación durante 7 días. Se cuantificó la proliferación de células usando el ensayo MTT de Mosmann. Los datos fueron analizados usando la metodología Thin Píate Spiine de O'Connell y Wolfinger (1997).

Resultados: El compuesto X y paclitaxel tuvieron eficacia sinérgica (p=0,0100). La figura 1 1 muestra el análisis isobólico para la interacción de estas drogas mientras que la figura 12 muestra el modelo tridimensional de la proliferación de células a partir del cual se derivó la figura 1 1. Las figuras 13, 14 y 15 muestran las curvas de respuesta a la dosis antes de los análisis estadísticos.

EJEMPLO D El compuesto X y paclitaxel tienen una interacción antagonista en las células de cáncer de mama p53mutMDA-MB-231 Métodos: Las células tumorales p53mut MDA-MB-231 se dispusieron en alícuotas en pozos de cultivo y se dejaron adherir durante 3 horas. Las células fueron incubadas con paclitaxel durante 4 horas, se lavaron, y luego se les agregó el compuesto X y se continuó la incubación durante 7 días. Se cuantificó la proliferación de células usando el ensayo MTT de Mosmann. Los datos fueron analizados usando la metodología Thin Píate Spiine de O'Connell y Wolfinger (1997).

Resultados: El compuesto X y paclitaxel tuvieron eficacia sinergia (p=0,0093).

La figura 16 muestra el análisis isobólico para la interacción de estas drogas mientras que la figura 17 muestra el modelo tridimensional de la proliferación de células a partir del cual se derivó la figura 16. Las figuras 18, 19 y 20 muestran las curvas de respuestas a la dosis antes de los análisis estadísticos.

EJEMPLOS J?.F Y G Estudios del compuesto X y paclitaxel en células de cáncer de mama p53mutMPA-MB-468 En los siguientes tres ejemplos (E a G) se estudiaron los efectos del compuedto X y paclitaxel en las células de cáncer de mama p53mut MDA-MB-468. En dos de los ejemplos (ejemplos F y G) el compuesto X y paclitaxel tivieron interacción sinérgica pero en el ejemplo E la interacción demostró ser antagonista. Las células de los ejemplos F y G parecen haber tenido un mejor fégimen de proliferación que las células del ejemplo E, que puedan haber influenciado el resultado aunque las curvas ¡sobólicas son antípicas en todos los tres estudios, con células de cáncer de mama p53mut MDA-MB-468. Los datos basados en la combinación de un compuesto FTI mimético de péptidos particular con varios agentes quimioterapéuticos diferentes (por ejemplo taxol (paclitaxel), doxorubicina, cisplatina y vinblastina) en las líneas de células de cáncer de mama MDA-MB-468 y MCF-7 han sido presentadas por Moasser, MM, y col. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95:1369-1374, 1998. Los resultados de ejemplo adicionales que combinan el compuesto FTI con taxol fueron informados en la publicación Moasser (datos no mostrados), para las células de cáncer de mama T47D, MDA-468 y MCF-7 y para las células de cáncer de próstata de DU-145. Se informaron resultados adicionales en la publicación (datos no mostrados) para fluoruracilo en células de cáncer de mama.

EJEMPLO E El compuesto X y paclitaxel tienen una interacción antagonista en las cúlulas de cáncer de mama mut MDA-MB-468 (estudio N° 1) Métodos: Las células tumorales p53mut MDA-MB-468 se dispusieron en alícuotas en pozos de cultivo y se dejaron adherir durante 3 horas. Las células fueron incubadas con paclitaxel durante 4 horas, se lavaron, y luego se les agregó el compuesto X y se continuó la incubación durante 7 días. Se cuantificó la proliferación de células usando en ensayo MTT de Mosmann. Las datos fueron analizados usando la metodología Thin Píate Spiine de O'Connell y Wolfinger (1997).

Resultados: El compuesto X y paclitaxel tuvieron eficacia sinérgica (p=0,0001 ). La figura 1 muestra el análisis isobólico para la interacción de estas drogas mientras que la figura 22 muestra el modelo tridimensional de la proliferación de células a partir del cual se derivó la figura 21. Las figuras 23,24 y 25 muestran las curvas de respuesta a la dosis antes de los análisis estadísticos.

EJEMPLO F El compuesto X y paclitaxel tienen una interacción sinérgica en las células de cáncer de mama p53mut MDA-MB-468 (estudio N°2) Métodos: Las células tumorales p53 , mut MDA-MB-468 se dispusieron en alícuotas en pozos de cultivo y se dejaron adherir durante 3 horas. Las células fueron incubadas con paclitaxel durante 4 horas, se lavaron, y luego se les agregó el compuesto X y se confinuó la incubación durante 7 días. Se cuanfificó la proliferación de células usando el ensayo MTT de Mosmann. Los datos fueron analizados usando la metodología Thin Píate Spkine O'Connell y Wolfinger (1997).

Resultados: El compuesto X y paclitaxel tuvieron interacción sinérgica (p=0.0237). la figura 26 muestra el análisis isobólico para la interacción de estas drogas mientras que la figura 27 muestra el modelo tridimensional de la proliferación de células a partir del cual se derivó la figura 26. Las figuras 28,29 y 30 muestran las curvas de la respuesta a la dosis antes de los análisis estadísticos. Las células de este estudio tivieron un mejor régimen proliferativo que las células del estudio previo (ejemplo E), que pueden haber influenciado el resultado aunque las curvas isobolicas son antípicas en ambos estudios.

EJEMPLO G El compuesto X y paclitaxel tienen una interacción sinérgica en las células de cáncer de mama p53mut MDA-MB-468 (estudio N°3) Métodos: Las células tumorales p53mut MDA-MB-468 se dispusieron en alícuotas en pozos de cultivo y se dejaron adherir durante 3 horas. Las células fueron incubadas con paclitaxel durante 4 horas, se lavaron, y luego se les agregó el compuesto X y se continuó la incubación durante 7 días. Se cuantifico la proliferación de células usando el ensayo MTT de Mosmann. Los datos fueron analizados usando la metodología Thin Píate Spiine de O'Connel y Wolfinger (1997).

Resultados: El compuesto X y paclitaxel tuvieron interacción sinérgica (p=0.0094). la figura 31 muestra el análisis isobólico para la interacción de estas drogas mientras que la figura 32 muestra el modelo tridimensional de la prolifiración de células a partir del cual se derivó la figura 31. Las figuras 33,34 y 35 muestran las curvas de respuesta a la dosis antes de los análisis astadísticos. Tal como sucedió con el ejemplo F, las células del egemplo G parecen haber tenido un mejor régimen proliferativo que las células del ejemplo E, que deben haber influenciado el resultado aunque las curvas isobólicas son atípicas en todos estos estudios, con células de cáncer ce mama p53mut MDA-MB-468.

EJEMPLO H Terapia de combinación in vivo-B.I.D.

Se determinó el efecto de la terapia de combinación in vivo de un compuesto inhibidor FPT (mencionado como "Compuesto X" en los cuadros siguientes) (+)-enantiómero con paclitaxel en xenoingertos HTB 177 (NCI-H460, un carcioma de célula grande de pulmón humano)usando una dosificacón de dos veces por día. Se usaron ratones hembras atímicos un/un, de 5-6 semanas de edad. En el día 0, se inyectaron céluas HTB 177, 3 x 106, por vía s.c. en flanco de 120 ratones. Una observación de los grupos se indica a continuación: Formulación: El compuesto X para los grupos 3,4,7,8,9 y 10 se disolvió en 20% hidroxi-propil-betaciclodexatrina (vehículo 1). El volumen de dosificación fue de 0.2 ml de la solución del compuesto X. Se disolvió el paclitaxel en una solución diluida de etanol/cremofor el (vehículo II) y el volumen de dosificación i.p. para el paclitaxel fue de 0.1 ml. La solución de dosificación de 80 mpk del compuesto X se efectuó agregando 17 ml de 20% de HPBCD a un tubo de 50 ml que contenía 136 mg del compuesto X para disolver el compuesto. La mezcla fue sonificada hasta efectuar una solución completa. La solución de dosofocación de 20 mpk se efectuó colocando 2 ml de la solución de 80 mpk en el tubo de 15 ml agregando 6 ml de 20% de HPBCD y sometiendo la solución a remolino para mezclarla.

Protocolo: Se inocularon células tumorígenas en 120 ratones por la mañana del día O y los ratones fueron pesados, dispuestos al azar y a continuación marcados en la oreja. El tratamiento con la droga comenzó a las 7:30 a.m. del cuarto día. Los animales en los grupos 2,3,4,7,8,9,10 y 11 fueron dosificados p.o., B.I.D. con el compuesto X o con la solución del vehículo I (HPBCD) a las 7:30 a.m y 7:30 p.m. los siete días de una semana. A los grupos 5,6,7,8,9,10 y 11 se les dosificó i.p. al cuarto día hasta el séptimo día, con paclitaxei o con la solución de vehículo II. El desarrollo tumoral se cuantificó midiendo el volumen de los tumores a los siente días y a los catorce días. Los resultados se dan en el cuadro 1 siguiente: CUADRO 1 Con respecto al cuadro 1 precedente, es particularmente notable que aunque el compuesto X solo a 20 mpk exhibió únicamente una inhibición promedio del 52% (experimento 4) y el paclitaxel solo a 5 mpk exhibió únicamente 61 % de inhibición promedio (experimento 6), la combinación del compuesto X a 20 mpk más paclitaxel a 5 mpk dio como resultado una inhibición promedio del 86% (ver experimento 10).

EJEMPLO J Terapia de combinación in vivo-Q.I.D.

Se determinó el efecto de la terapia de combinación in vivo de un compuesto inhibidor FPT (mencionado como "Compuesto X" en el cuadro 2 siguiente) (+)-enantiómero con los agentes quimioterapéuticos en HTB 177 (NCI-H460, un carcinoma de célula grande de pulmón) usando una dosificación de dos veces por día. Se usaron ratones hembras atímicos un/un, de 5-6 semanas de edad. En el día 0, se inyectaron células HTB 177, 3 x 106, por vía s.c. en el flanco de 170 ratones. Se pesaron los ratones y se dividieron al azar en 17 grupos de 10 ratones por grupo. El tratamiento con la droga se inició a aproximadamente las 6:00 a.m. en el día 1. Los ratones de los grupos 2,3,4,5,9,10,11 ,12,13,14,15,16 y 17 se dosificaron p.o., q.i.d. a aproximadamente las 6 a.m., a las doce del mediodía, a las 6 p.m. y a las 12 de la noche, los siete días de la semana, durante 4 semanas. Los ratones de los grupos 6.17 fueron dosificados una vez por vía i.p. con el agente cototóxico indicado (ver cuadro 1 ) a los 13 días. Se midieron los tumores primarios dos veces por semana. Los resultados se dan en el cuadro 2.

CUADRO 2 El compuesto X (compuesto inhibidor FPT)para los grupos 3,4,5,9,10,11 ,12,13,14,15,16 y 17 se disolvió en 20% de hidroxipropilbetaciclodextrano cotoxan, 5-FU y vincristina disueltos en agua esterilizada. La solución de dosificación de 40 mpk del compuesto X se preparó agregando 39.6 ml de HPBCD al 20% en un tubo de 50 ml que contenía 320 mg del compuesto X para disolver el compuesto. La mezcla fue sonicada hasta preparar una solución completa. Se prepararon alícuotas de la solución con tiempo para obtener la cantidad necesaria de dosis para el siguiente período de 24 horas. Alícuotas de 20% de HPBCD se prepararon con tiempo para tener la cantidad necesaria de dosificaciones con el control de vehículo en el día específico de la dosificación. La solución de dosificación de 20 mpk se preparó colocando 2 ml de la solución de 80 mpk en un tubo de 15 ml y agregándole 6 ml de HPBCD al 40% y mezclando en remolino para mezlcar la solución.

EJEMPLO K Terapia de combinación in vivo-BJ.D.

Se determinó el efecto de la terapia de combinación in vivo de un compuesto inhibidor FPT (definido como "Compuesto X" en el cuadro 3 siguiente). (+)-enantiómero con el agente quimioterapéutico Citoxan en HTB 177 (NCI-H460, que es un carcinoma de células grabdes de pulmón humano) usando una dosificación de dos veces por día. Se usaron ratones hembra atímicos un/un, de 5-6 semanas de edad. En el día, se inyectó HTB 177, 3 x 106 por vía s.c. en el flanco de 100 ratones. A contunuación los ratones fueron pesados y se dividieron al azar en 10 grupos de 10 ratones por grupo. El tratamiento con la droga se inició a aproximadamente 8:00 a.m. el primer día. Los ratones en grupos 2,5,6,7,8,9 y 10 fueron dosificados p.o., b.i.d a aproximadamente las 8:00 a.m. y 8:00 p.m., 7 días por semana durante 4 semanas. Los ratones de los grupos 3,4,6,7,9 y 10 se dosificaron por vía i.p. con la dosis indicada de Citoxan (ver cuadro 2) los días 5, 12 y 19. Se midieron los tumores primarios una vez por semana comenzando cuando el tamaño promedio era de aproximadamente 50-100 mm3. Los resultados se dan en el cuadro 3.

El compuesto X (compuesto inhibidor FPT) para los grupos 5,6,7,8,9 y 10 se disolvió en 40% de hidroxipropilbetaciclodextrano (HPBCD). Se disolvió el citoixan en agua estéril. Se preparó la dosificación de 80 mpk del compuesto X agregando 10.8 ml de 40% de HPBCD a un tubo de 50 ml que contenía 176 mg de compuesto X para disolver el compuesto. La mezcla fue sonicada hasta preparar una solución completa. Se preparó la solución de dosificación de mpk colocando 12 ml de la solución de 80 mpk en un tubo de 15 ml y agregando 6 ml de 40% de HPBCD y sometiendo a remolino la solución para mezclarla.

EJEMPLO L Terapia de combinación in Vo-B.I.D.

Se determinó el efecto de la terapia de combinación in vivo del siguiente compuesto inhibidor FTP (mencionado como "Compuesto X" en los siguientes cuadros) (+)-enantiómero (Compuesto X) con injertos de Gemzar® (Gemcitabine HCl) en MÍA PaCa (un carcinoma pancreático humano). Se usaron ratones hembra atímicos un/un de 7 semanas de edad. En el día 0, se inyectaron células PaCa MÍA de cáncer humano, 6 x 106, por vía s.c en el flanco de cada uno de los 50 ratones. Una observación de los grupos se indica a continuación: Grupo 1 vehículo de control I 10 ratones Grupo 2 vehículo de control II 10 ratones Grupo 3 compuesto X, (80 mpk/dosificación 10 ratones Grupo 4 compuesto X (80 mpk)& Gemzar® 120 10 ratones Mpk qid x 3) Grupo 5 Gemzar® 120 mpk qig x 3 10 ratones Formulación Se diolvió Gemzar® en una solución salina normal (vehículo 1 ). Se disolvió el compuesto X en 20% de hidroxi-propil-ß-ciclodexatrina (vehículo ll). 0.2 ml de la solución del compuesto X fue el volumen de dosificación oral, y el volumen de dosificación i.p. para Gemzar® fue de 0.1 ml. Se preparó la solución de dosificación de 80 mpk del compuesto X agregando 15 ml de 20% de HPBCD a un tubo de 50 ml que contenía 120 mg del compuesto X para disolver el compuesto. La mezcla fue sonicada hasta preparar una solución completa. Se preparó la solución de dosificación Gemzar® agregando 16.6 ml de una solución salina a un frasco de Gemzar® para inyección (200 mg de HCl de gemcitabina), y sometiendo a remolino para mezclar la solución. (Gemzar® es una forma comercialmente obtenible de gemcitabina (2',2'-difluor-desoxicitina, dFdC, Gemzar®) que es un análogo de pirimidina de desoxicitidina en el que la porción desoxiribosa contiene dos átomos de flúor en la posición 2'. (ver Heineamann ef al. Cáncer Res 1988 48:4024). Tal como se indica en DeVita ef al. (Eds.), Cáncer: Principies and Practivce of Oncology (Lippencott-Raven, Phila., Pa., 5a1 ED.1997), la gemcitabina se sabe que tiene un amplio espectro de actividad antitumoral contra leucemias y tumores sólidos (referencia: Hertel ef al., evaluación de la actividad antitumoral de gemcitabina (2', 2'-difluor-desoxicitina). Cáncer Res 1990, 50:4417.) De acuerdo don DeVita ef al., "El programa químico más comúnmente usado es una infusión IV de 30 minutos semanalmente durante 30 semanas después de un reposo de una semana, y la dosis recomendada es de 1000 mg/m2. En las pruebas de la Fase II usando este programa (800 a 1250 dFdC mg/m2 por semana), se informaron rangos de regímenes de respuestas del 16% al 24% en pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (previamente no tratado). Ypacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas, pacientes con cáncer de mama que habrían recibido solamente un régimen previo para la enfermedad metastática, y pacientes con cáncer de ovario refractario, cámcer de próstata refractaria a las hormonas, y cáncer de cabeza y cuello". DeVita et al. (Eds.), Cáncer: Principies and Practivce of Oncology (Lippencott-Raven, Phila., Pa., 5th Ed. 1997) Protocolo Se inocularon células tumorales en 50 ratones por la mañana del día 0 y los ratones se pesaron, se dispusieron al azar y a continuación se les marcóla oreja. Los tratamientos con drogas con el compuesto X o con Vehículo II comenzaron el día 1 y continuaron 2 veces por día a las 7 AM y 7 PM hasta el día 32. Los tratamientos con Gemzar® y vehículo I se iniciaron el día 7 y continuaron cada 3 días (día 10 y día 13). El desarrollo del tumor se cuantificó midiendo los volúmenes de tumor en tres dimensiones el día 10,15,21 ,26 y 32. Los resultados se dan en el cuadro 4 siguiente: Con respecto al cuadro 4 precedente, es particularmente notable que aunque el compuesto X solo a 80 mpk exhibió únicamente una inhibición promedio del 57% y Gemzar® solo a 120 mpk exhibió únicamente una inhibición promedio del 60% una combinación del compuesto X a 80 mpk además de Gemazar® 120 mpk dio como resultado una inhibición promedio del 88%. El porcentaje de inhibición observado en el caso de la combinación del compuesto X con Gemzar® es estadísticamente significativo sobre el % observad con cualquiera de los agentes solos (p> 0.05).

EJEMPLO M Terapia in vivo en el modelo transgénico wap-ras Se evaluó también la eficacia de la combinación del compuesto X y Paclitaxel en el modelo transgénico Wap-ras. Este modelo fue usado en un modo terapéutico en el cual ios tratamientos se iniciaron después que los ratones habían desarrollado los tumores. Una revisión de los subgrupos se indica a continuación.

Grupos Formulación Se disolvió el compuesto X en 20% de hidroxilo-propil- betaciclodezatrina (vehículo I). 0.2 ml de la solución del compuesto X es el volumen de dosificación oral. Se disolvió Placlitaxel en una solución diluida de etanol/cremofor El (vehículo II) y el volumen de dosificación i.p. para Placlitaxel fue de 0.1 ml.

Protocolo Los ratones se pesaron, se dispusieron al azar y se marcaron en la oreja el día 0. El tratamiento con el compuesto X y el tratamiento con el vehículo I comenzó el día 1 y prosiguió cada 12 horas hasta el día 21. Los tratamientos con Placlitaxel y el vehículo II se iniciaron el día 4 y continuaron diariamente los días 5,6 y 7.

Resultados Los resultados se ilustran en la figura 38. Los tumores Wap-ras no respondieron al tratamiento con Placlitaxel. Si respondieron (89% de inhibición de desarrollo) al tratamiento con el compuesto X con 20 mpk solamente. Cuando 20 mpk del compuesto X y 5 mpk de Placlitaxel se combinaron, se observó una eficacia mejorada (regresión de los tumores equivalentes a 180% de la inhibición de desarrollo) en comparación con un agente único solamente. Además e mejorar la eficacia resultante de la combinación del compuesto X y Placlitaxel, los resultados indicaron también que el compuesto X fue capaz de sensibilizar los tumores resistentes a Placlitaxel.

Composiciones farmacéuticas Los portadores farmacéuticamente aceptables inertes usados para preparar las composiciones farmacéuticas de los inhibidores de FPT y los agentes quimioterapéuticos descriptos aquí pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y tabletas pueden comprender desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 70% del ingrediente activo. Los portadores sólidos apropiados son conocidos en el arte, ver por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar y/o lactosa. Las tabletas, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólida apropiadas para administración oral. Para preparar los supositorios, se fundió primero una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de pacido graso o manteca de cacao, y el ingrediente activo se dispersó homogéneamente en el mismo por agitación. La mezcla homogénea fundida fue vertida luego en moldes de tamaño conveniente y se la dejó enfriar y a continuación solidificar. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden mencionarse soluciones de agua o de agua-propilenglicol para inyección parenteral. Las preparaciones líquidas pueden incluir también soluciones para administración intranasal. Las preparaciones apropiadas para aerosol para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma pulverulenta que pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tal como un gas comprimido inerte. Asimismo se incluyen preparaciones sólidas que están destinadas a la conversión poco tiempo antes de su uso a preparaciones líquidas para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los inhibidores FPT y los agentes quimioterapéuticos aquí descriptos pueden también liberarse por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tenerlo en forma de cremas, lociones, y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico de la matriz o de tipo depósito convencional en la técnica para este propósito. Preferiblemente los compuestos se administran por vía oral. Preferiblemente la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contiene las cantidades apropiadas del compuesto activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o puede ajustarse a desde aproximadamente 0.1 mg hasta 1000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 1 mg a 300 mg y más preferiblemente 10 mg a 200 mg de acuerdo con la aplicación particular. La dosificación actual empleada puede variarse dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad del estado que se está tratando. La determinación de la dosificación adecuada para una situación particular está dentro de la experiencia en la materia. En general el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. A continuación la dosis se incrementa en pequeñas canfidades hasta alcanzar el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por razones de conveniencia la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea. La cantidad y la frecuencia de administración para los inhibidores FPT y para los agentes quimioterapéuticos y/o para la terapia de radicación se regularán de acuerdo con la opinión del médico clínico considerado factores tales como edad, estado y peso del paciente, así como también la gravedad de la enfermedad que se está tratando. El régimen de dosificación de los inhibidores FPT puede ser la administración oral de desde 10 mg a 2000 mg/día, preferiblemente 10 a 1000 mg/día, más preferiblemente 50 a 600 mg/día en 2 a 4 (preferiblemente 2) dosis divididas para bloquear el desarrollo del tumor. En una realización preferida, en los casos en que el inhibidor FPT es una benzocicloheptapiridina tricíclica de anillo fusionado la dosis preferida de inhibidor es la administración oral de desde 60 a 600 mg/día, más preferiblemente 50 a 400 mg/día en 2 dosis divididas. También puede usarse terapia intermitente (por ejemplo, una semana de cada tres semanas o tres semanas de cada cuatro semanas). El agente quimioterapéutico y/o la terapia de radicación pueden administrarse de acuerdo con los protocolos terapéuticos que son bien conocidos en el arte. Resultará aparente para los expertos en la materia que la administración del agente quimioterapéutico y/o terapia de radiación podrá variar de la enfermedad que se está tratando y de los efectos conocidos del agente quimioterapéutico y/o terapia de radiaciones para esta enfermedad. Asimismo, de acuerdo con los conocimientos del médico clínico, podrán variarse los protocolos terapéuticos (por ejemplo, las cantidades de dosificación y los tiempos de administración), en vista de los efectos observados de los agentes terapéuticos administrados (es decir, radiación o agente antineoplástico) en el paciente, y en vista de las respuestas observadas de la enfermedad para los agentes terapéuticos administrados. En un ejemplo preferido de terapia de combinación para el tratamiento de cáncer pancreático, el inhibidor FPT es "compuesto X" tal como se identificó previamente, administrado por vía oral en un rango de desde 50 a 400 mg/día en 2 dosis divididas, en un régimen de dosificación continua; si el agente anfineoplásfico es citabina administrado a una dosificación de desde 750 a 1350 mg/m2 semanalmente durante 3 de cada 4 semanas durante el curo del tratamiento. En un ejemplo preferido de terapia de combinación en el tratamiento de cáncer del pulmón el inhibidor FPT "compuestos X" tal como se identificó previamente, administrado por vía oral en un rango de desde 50 a 400 mg/día en 2 dosis divididas, en un régimen de dosificación confinua; y el agente anfineoplásfico es Placlitaxel administrado a una dosis de desde 75 a 175 mg/m2 una vez por día durante 3 semanas. En un ejemplo preferido de terapia de combinación para el tratamiento de gliomas, el inhibidor FPT es "compuesto X", tal como se identificó previamente administrado oralmente en un rango de desde 50 a 400 mg/día en 2 dosis divididas; y el agente anfineoplásfico es temozolomida administrada a una dosificación de desde 100 a 250 mg/m2. En otro ejemplo de la terapia de combinación, el inhibidor FPT es "compuesto X" tal como se identificó previamente, administrado oralmente en un rango de desde 50 a 400 mg/día en dos dosis divididas en un régimen de dosificación confinua; y el agente antineoplástico es 5-Fluoruracil (5-FU) administrado a una dosificación de 500 mg/m2 por semana (1 vez por semana) o una dosificación de 200-300 mg/m2 por día en el caso de infusión continua de 5-FU. En el caso de la administración de 5-FU en una inyección semanal, puede administrase 5-FU en combinación con agonista foliado (por ejemplo, leucoboran) a una dosificación de 20 mg/m2/semana. En los métodos de esta invención, inhibidor FPT se administra con corriente o secuencialmente con un agente quimioterapéutico y/o radiación. Por lo tanto, no es necesario que, por ejemplo, el agente químioterapéutico y el inhibidor FPT o la reacción y el inhibidor FPT deban ser administrados simultáneamente o esencialmente simultáneamente. La ventaja de una administración simultánea o esencialmente simultánea está dentro de la determinación del clínico exoerto en la materia. Asimismo, en general el inhibidor FPT y el agente quimioterapéutico no deben administrarse en la misma composición farmacéutica y puede, debido a diferentes características físicas y químicas, ser administrados por viñas diferentes. Por ejemplo, el inhibidor FPT puede administrarse oralmente para generar y mantener buenos niveles del mismo en la sangre, mientras que el agente quimioterapéutico puede ser administrado por vía intravenosa. La determinación del modo de administración y la conveniencia de administración siempre que sea posible, en la misma composición farmacéutica, está dentro de los conocimientos del clínico exoerto. La administración inicial puede efectuarse de acuerdo con protocolos establecidos que son bien conocidos en el arte y luego, en base a los efectos observados, la dosificación, los modos de administración y los fiempos de administración pueden ser modificados por el experto en la materia. La elección de inhibidor FPT, y el agente quimioterapéutico y/o la radiación dependerán del diagnóstico del médico de cabecera y de su opinión sobre la condición del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado. El inhibidor FPT y el agente quimioterapéutico y/o la radiación pueden administrarse concurrentemente (por ejemplo simultáneamente, en forma esencialmente o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente dependiendo de la naturaleza de la enfermedad proliferativa, el estado del paciente y la elección real del agente quimioterapéutico y/o la radiación que debe administrarse conjuntamente (es decir, dentro de un protocolo de tratamiento único) con el inhibidor FPT. Si el inhibidor FPT y el agente quimioterapéutico y/o la radiación no son administrados en forma simultánea o esencialmente simultánea, entonces el orden inicial de administración del inhibidor FPT y el agente quimioterapéutico y/o la radiación no serán importantes. Por lo tanto, el inhibidor FPT puede administrarse primero seguido de administración del agente quimioterapéutico y/o radiación; o el agente quimioterapéutico y/o la radiación pueden administrarse primero seguido de administración del inhibidor FPT. Esta administración alternativa puede repetirse durante un protocolo de tratamiento único. La determinación del orden de administración y la cantidad repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante el protocolo de tratamiento está dentro de los conocimientos del médico clínico después de una evaluación de una enfermedad que se está tratando y del estado del paciente. Por ejemplo, el agente quimioterapéutico y/o la radiación pueden administrarse primero especialmente si es un agente citotóxico y luego puede proseguirse el tratamiento con la administración del inhibidor FPT seguido, cuando se considera ventajoso, de la administración del agente quimioterapéutico y/o la radiación hasta que se completa el protocolo de tratamiento. Por lo tanto, de acuerdo con la experiencia y los conocimientos, el médico clínico puede modificar cada protocolo para la administración de un componente (agente terapéutico, es decir, inhibidor FPT, agente quimioterapéutico o radiación), del tratamiento de acuerdo con las posibilidades individuales de cada paciente, a medida que sigue el tratamiento. El médico clínico, al juzgar si el tratamiento es eficaz en la dosis administrada, considerará el bienestar general del paciente así como también los signos más definidos tales como el alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad, la inhibición del desarrollo tumoral, el real encogimiento del tumor o la inhibición de metástasis. El tamaño del tumor puede medirse por métodos convencionales, tales como estudios radiológicos, por ejemplo, escaneo CAT o MRI, y pueden usarse mediciones sucesivas para juzgar si el desarrollo del tumor ha sido o no retardado o, incluso, revertido. El alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad tal como dolores, y el mejoramiento del estado general, pueden usarse también para ayudar a tener una opinión eficaz del tratamiento. Los siguientes son ejemplo (ejemplo 1-4) de las formulaciones de cápsulas para el compuesto inhibidor FPT: EJEMPLO 1 Y 2 Formulación de la cápsula Ejemplo 1 Ejemplo 2 % de la Composición mq/cápsula mq/cápsula Composición Solución sólida 100 400.0 84.2 Dióxido de Silicio NF(1) 0.625 2.5 0.5 Estearato de Magnesio NF(2) 0.125 0.5 0.1 Croscarmelosa de Sodio NF 11.000 44.0 9.3 Pluronic F68 NF 6.250 25.0 5.3 Dióxido de Silicio NF(3) 0.625 2.5 0.5 Estearato de Magensio (NF(4) 0.125 0.5 0.1 TOTAL 118.750 475.00 Tamaño de la cápsula No.4 No. 0 MÉTODO (ejemplo 1 V 2) Preparación de la solución sólida Composición q/tanda % de la composición Compuesto inhibidor 80 33.3 FPT Povidona NF K29/32 160 66.6 Cloruro de metileno 5000 mL se evapora El compuesto inhibidor FPT cristalino y la Povidona se disolvieron el cloruro de metileno. La solución se secó usando un secador de rocío con solvente apropiado. El residuo se redujo a finas partículas mediante trituración. Se hizo pasar el polvo a través de un tamiz de malla 30. Se concentró que el polvo era amorfo mediante análisis por rayos X. La solución sólida, el dióxido de silicio(1) y el estearato de magnesio(2) se mezclaron en una mezcladora apropiada durante 10 minutos. La mezcla se compactó usando un compactor de rodillo apropiado y se trituró usando un molino apropiado provisto de un tamiza de malla 30. Se agregaron croscarmelosa de sodio, Pluronic F68 y dióxido de silicio(3) a la mezcla triturada y se mezcló durante 10 minutos más. Se preparó una premezcla con estearato de magnesio(4) y con porciones iguales de la mezcla. La premezcla se agregó al resto de la mezcla y se mezcló durante 5 minutos. La mezcla se encapsuló en cápsulas de gelatina de cascara dura.

EJEMPLO 3 Y 4 Formulación de la cápsula Ejemplo 3 Ejemplo 4 % de la Composición mq/cápsula mq/cápsula Composición Solución sólida 400 200.0 80.0 Dióxido de Silicio NF<1 ) 3.75 1.875 0.75 Estearato de Magnesio NF(2) 0.125 0.625 0.25 Croscarmelosa de Sodio NF 40.00 20.00 8.0 Pluronic F68 NF 50.00 25.00 10 Dióxido de Silicio NF( > 3.75 1.875 0.75 Estearato de Magnesio (NF(4) 3.75 0.625 0.25 TOTAL 500.00 250.00 Tamaño de la cápsula No.O No. 2 MÉTODO (ejemplos 3 y 4) Preparación de la solución sólida Composición q/tanda % de la composición Compuesto inhibidor 15 50 FPT Povidona NF K29/32 15 50 Cloruro de metileno 140 mL se evapora Metanol 60 ml se evapora Para información sobre las formulaciones, puede hacerse también referencia a las solicitudes de patente norteamericana Acta N° 08/997.168 y 60/068.387 (presentada el 22 de diciembre de 1997), que se incorpora aquí como referencia.

El compuesto inhibidor FPT cristalino y la Povidona se disolvieron en una mezcla de cloruro de metileno y metanol. La solución se secó usando un secador de rocío de solvente apropiado. El residuo fue luego reducido a finas partículas mediante trituración. El polvo se hizo pasar luego a través de un tamiz de malla 30. Por análisis de rayos X se halló que el polvo era amorfo. La solución sólida, el dióxido de silicio(1) y el estearato de magnesio( ) se mezclaron en una mezcladora apropiada durante 10 minutos. La mezcla se compactó usando un compactador de rodillo apropiado y se trituró usando un molino apropiado provisto de tamiz de malla 30. La croscarmelosa de sodio, Pluronic F68 y dióxido de silicio(3) se agregaron a la mezcla triturada y se mezclaron adicionalmente durante 10 minutos. Se preparó una premezcla con estearato de magnesio(4) y con porciones iguales de la mezcla. La premezcla se agregó al resto de la mezcla y se mezcló durante 5 minutos. La mezcla fue encapsulada en cápsulas de gelatina con cascara dura. El alcance de la invención en su aspecto de composición farmacéutica no está limitado por los ejemplos provistos. Todos los documentos (por ejemplo, publicaciones y solicitudes de patente aquí citados se incorporan como referencia en el mismo grado que si se indicara para ser incorporado específica e individualmente como referencia cada documento individual. Aunque la presente invención ha sido descripta conjuntamente con las realizaciones específicas establecidas, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la misma resultarán aparentes para los expertos en la materia. Todas dichas alternativas, modificaciones y variaciones están dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (38)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Uso de un inhibidor de FPT en la preparación de un medicamento para terapia de combinación que comprende una cantidad eficaz de (1 ) un inhibidor de FPT y (2) un agente antineoplásico y/o terapia de radiación, para el tratamiento de enfermedades proliferativas en un paciente que necesite dicho tratamiento; con la condición de que cuando el inhibidor FPT es un compuesto que tiene la fórmula

donde la línea de puntos representa un doble enlace opcional; X' es hidrógeno o halo; y Y' es hidrógeno, -COOR' donde R' es alquilo d a d2 o alquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, alquilarilo C7 a C?2 o arilalquilo sustituido, 2-, 3- o 4-piperidilo o piperidilo N-sustituido donde los sustituyentes en dicho alquilo Ci a d2 sustituido están seleccionados de amino y amino sustituido, y los sustituyentes en el amino sustituido están seleccionados de alquilo d a C6, los sustituyentes en dicho fenilo sustituido y en dicha porción arilo sustituida del alquilarilo C7 a C?2 están seleccionados de alquilo d a ce y halo y el sustituyente en dicho piperidilo N-sustituido es alquilo Cj a C4 o -SOR2R' donde R' es alquilo 12, fenilo, fenilo sustituido, arilalquilo C7 a d2 o arilalquilo sustituido donde los sustituyentes en dicho fenilo sustituido y en dicha porción arilo sustituida del arilalquilo C7 a Cu estan seleccionados de alquilo Ci a C y halo, y entonces el agente quimioterapéutico no está seleccionado del grupo que consiste en alcaloides vinca, epipodofilotonixnas, antibióticos de antraciclina, actinomicina D, plicamicina, puromicina, gramicidina D, taxo, colquicina, citocalasina B, emetina, maytansina, amsacrina.

2.- El uso de la reivindicación 1 , donde dicho inhibidor FPT y dicho agente antineoplásico y/o radiación se administran concurrentemente.

3.- El uso de la reivindicación 1 , donde dicho inhibidor FPT y dicho agente anfineoplásico y/o radiación se administran simultáneamente.

4.- El uso de la reivindicación 1 , donde dicho inhibidor FPT y dicho agente antineoplásico y/o radiación se administran secuencialmente.

5.- El uso de la reivindicación 1 , donde dicho agente antineoplásico y/o la terapia de radiación se administran en primer término.

6.- El uso de la reivindicación 1 , donde dicho inhibidor FPT se administra el primer término.

7.- El uso de la reivindicación 1 , donde dicho inhibidor FPT se selecciona del grupo que consiste en una benzocicioheptapiridina tricíclica de anillo fusionado, un oligopéptido, un compuesto mimético de péptido, un compuesto mimético de péptido famesilado y un derivado farnesilo. 8.- El uso de la reivindicación 1 , donde dicho inhibidor FPT es una benzocicioheptapiridina tricíclica de anillo fusionado. 9.- El uso de la reivindicación 1 , donde dicho enfermedad proliferativa es: cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de colon, leucemia mieloide, melanoma, cáncer folicular de tiroide, carcinoma de vesícula, glioma, síndrome mielodisplástico, cáncer de mama o cáncer de próstata. 10.- El uso de la reivindicación 1 , donde dicho agente antineoplático está seleccionado de: mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melphalan, clorambucilo, pipobromano, trietilenemelamina, trietilentiofosforamina, busalfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, temozolomida, metoxtrexato, 5-fluoruracilo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, gemcitabina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, paclitaxel, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, interferones, etoposida, teniposida, 17a-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramusfina, medroxiprogesteronacetato, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatina, carboplatina, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxiantrona, levamisol, navelbeno, CPT-1 1 , ánastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina o hexametilmelamina.

11.- El uso de la reivindicación 1 , donde dicho agente antineoplásico es 5-fluoruracilo. 12.- El uso de la reivindicación 1 , donde dicho agente antineoplásico es temozolomida. 13.- El uso de la reivindicación 1 , donde dicha radiación es radiación ?. 14.- Uso de un inhibidor de FPT en la preparación de un medicamento para terapia de combinación que comprende una cantidad eficaz (1) el inhibidor FPT y (2) un agente antineoplásico y/o terapia de radiación, para el tratamiento de enfermedades proliferativas en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde el inhibidor de FPT es como sigue:

(+)-enantiómero 15.- El uso de la reivindicación 14, donde dicho agente antineoplático está seleccionado de: mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melphalan, clorambucilo, pipobromano, triefilenemelamina, trietilentiofosforamina, busalfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, temozolomida, metoxtrexato, 5-fluoruracilo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, gemcitabina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, paclitaxel, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, interferones, etoposida, teniposida, 17a-etinilestradiol, diefilesfilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, medroxiprogesteronacetato, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatina, carboplatina, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxiantrona, levamisol, navelbeno, CPT-1 1 , anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina o hexametilmelamina. 16.- El uso de la reivindicación 14, donde dicho agente antineoplásico está seleccionado de: ciclofosfamida, 5-fluoruracilo o vincristina. 17.- El uso de la reivindicación 14, donde dicho agente antineoplásico es ciclofosfamida. 18.- El uso de la reivindicación 14, donde dicho agente antineoplásico es 5-fluoruracilo. 19.- El uso de la reivindicación 14, donde dicho agente antineoplásico es temozolamida. 20.- El uso de la reivindicación 14, donde dicha enfermedad proliferativa es: cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de colon, leucemia mieloide, melanoma, cáncer folicular de tiroides, carcinoma de vesícula, glioma, síndrome mielodisplástico, cáncer de mama o cáncer de próstata. 21.- El uso de la reivindicación 14, donde dicho FPT y dicho agente antineoplásico y/o radiación se administran concurrentemente. 22.- El uso de la reivindicación 14, donde dicho FPT y dicho agente antineoplásico y/o radiación se administran simultáneamente. 23.- El uso de la reivindicación 14, donde dicho FPT y dicho agente antineoplásico y/o radiación se administran secuencialmente. 24.- Uso de un agente antineoplásico en la preparación de un medicamento para la terapia de combinación que comprende una cantidad eficaz de (1 ) un inhibidor de FPT y (2) agente antineoplásico, para el tratamiento de enfermedades proliferativas en un paciente que necesite dicho tratamiento; con la condición de que cuando el inhibidor FPT es un compuesto que tiene la fórmula

donde la línea de puntos representa un doble enlace opcional; X' es hidrógeno o halo; y Y' es hidrógeno, -COOR' donde R' es alquilo de Ci a C?2 o alquilo sustituido Ci a C?2, fenilo, feniio sustituido, alquilariio C7 a d2 o arilaquilo

(+)-enantiómero 26.- Uso de un inhibidor de FPT en la preparación de un medicamento para terapia de combinación que comprende una cantidad eficaz de (1 ) un inhibidor de FPT y (2) gemcitabina, para el tratamiento de enfermedades proliferativas en un paciente que necesite dicho tratamiento. 27.- El uso de la reivindicación 26, donde el inhibidor FPT se selecciona del grupo que consiste en una benzocicioheptapiridina tricíclica de anillo fusionado, un oligopéptido, un compuesto mimético de péptido, un compuesto mimético de péptido farnesilado y un derivado farnesilo. 28.- El uso de la reivindicación 27, donde el hibididor FPT se una benzocicioheptapiridina tricíclica de anillo fusionado. 29.- El uso de la reivindicación 26, donde la enfermedad proliferativa es un cáncer epitelial. 30.- El uso de la reivindicación 26, donde la enfermedad proliferativa es: cáncer de próstata, cáncer de pulmón o cáncer pancreático. 31.- El uso de la reivindicación 26, donde la enfermedad proliferativa es cáncer pancreático.

32.- El uso de la reivindicación 26, donde el hibididor FPT es como sigue:

(+)-enantiómero

33.- El uso de la reivindicación 32, donde la enfermedad proliferativa es: cáncer de próstata, cáncer de pulmón o cáncer pancreático. 34.- El uso de la reivindicación 32, donde la enfermedad proliferativa es cáncer pancreático. 35.- El uso de la reivindicación 34, donde el hibididor FPT se administra por vía oral en una cantidad de desde 50 a 400 mg/día, y la gemcitabina se administra en una cantidad de desde 750 a 1.350 mg/m2 por semana durante 3 de cada 4 semanas. 36.- El uso de la reivindicación 1 , donde el agente antineoplásico es un agente que afecta los microtúbulos. 37.- El uso de la reivindicación 36, donde el hibididor FPT se selecciona del grupo que consiste en un benzocicioheptapiridina tricíclica de anillo funsionado, un oligopéptido, un compuesto mimético de péptido, un compuesto mimético de péptido farnesilado y un derivado farnesilo.

38.- El uso de la reivindicación 37, donde el hibididor FPT es una benzocicioheptapiridina tricíclica de anillo fusionado. 39.- El uso de la reivindicación 36, donde el agente que afecta los microtúbulos es paclitaxel o un derivado de paclitaxel. 40.- El uso de la reivindicación 36, donde el agente que afecta los microtúbulos es Taxotere. 41.- El uso de la reivindicación 36, donde la enfermedad proliferativa es: cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de colon, carcinoma de vesícula o cáncer de próstata. 42.- El uso de la reivindicación 36, donde la enfermedad proliferativa es cáncer de próstata. 43.- El uso de la reivindicación 36, donde la enfermedad proliferativa es cáncer de pulmón. 44.- El uso de la reivindicación 36, donde la enfermedad proliferativa es cáncer pancreático. 45.- Uso de un inhibidor de FPT en la preparación de un medicamento para terapia de combinación que comprende una cantidad eficaz de (1 ) un inhibidor de FPT y (2) agente que afecta los microtúbulos, para el tratamiento de enfermedades proliferativas en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde el inhibidor de FPT es como sigue:

(-t-)-enantiómero 46.- El uso de la reivindicación 45, donde el agente que afecta los microtúbulos es paclitaxel o un derivado de paclitaxel. 47.- El uso de la reivindicación 45, donde la enfermedad proliferativa es cáncer de próstata. 48.- El uso de la reivindicación 45, donde la enfermedad proliferativa es cáncer pancreático. 49.- El uso de la reivindicación 45, donde la enfermedad proliferativa es: cáncer de pulmón.

(|?/ßu) !3XVip?Vd PACUTAXEL (ng/ml)

PACLITAXEL (ng/ml) FIGURA 2

% DE SUPERVIVENCIA CELULAR

FIGURA 4

FIGURA 5

PACLITAXEL (ng/mt)

PACLITAXEL (ng/ml) FIGURA 7

% DE SUPERVIVENCIA CELULAR

% DE SUPERVIVENCIA CELULAR

PACLITAXEL (ng/ml)

% DE PROLIFERACIÓN CELULAR

PACUTAXEL (ng/ml) FIGURA 13

% DE SUPERVIVENICA CELULAR

FIGURA 15

PACL1TAXEL (pg/ml)

% DE PROLIFERACIÓN CELULAR

PACLITAXEL (ng/ml) FIGURA 18

COMPUESTO X (uM) FIGURA 19

% DE SUPERVIVENCIA CELULAR

PACUTAXEL (ng/ml)

% DE PROLIFERACIÓN CELULAR

PACUTAXEL (ng/ml) FIGURA 23

% DE SUPERVIVENCIA CELULAR

% DE SUPERVIVENCIA CELULAR

COMPUESTO X (µM)

FIGURA 27

CD CD O CD CD CD

8 CD CD O CD CD O o CD CD CD CD" O CO CSl Csl CD CO avnnaD YiONa?i?aa OS aa %

FIGURA 29

HYMOiaD YiDNa i?aadOs aa % (flrf) xo-Lsandwoo

FIGURA 32

HYiOiaD YiDNa?i?HadOs aa %

HYTíinaD YiDNa?iAaadOS aa %

HYinnaD YiDNa?i?aa OS aa %

FIGURA 36

D 0

FIGURA 37

VOLUMEN MEDIO DEL TUMOR (mm3)