CN115884980A - 肽铂络合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新型肽铂络合物、包含肽铂络合物的药物组合物和使用肽铂络合物治疗癌症的方法。还提供了包含本发明化合物或组合物的单位剂型的试剂盒。

Description

肽铂络合物及其使用方法
交叉引用
本申请要求于2020年4月22日提交的美国申请号63/013,832的优先权，将其内容通过引用以其整体并入本文。
序列表
本申请包含一个序列表，该序列表已以ASCII格式电子提交，并将其通过引用以其整体并入本文。所述ASCII副本创建于2021年4月22日，名为120506-10102_sequence_ST25.txt，大小为38.948字节。
发明领域
本发明涉及用于治疗癌症的铂类抗癌剂的靶向递送。
背景技术
铂配位配合物于1965年被确定为细胞毒剂。顺式二氨二氯合铂(II)(顺铂)是一种具有临床意义的抗癌剂，可用于治疗人类广泛的肿瘤疾病(Loehrer等，Ann.Int.Med.100:704-713(1984))。然而，顺铂的长期治疗受到全身毒性的限制，包括呕吐、肾毒性、耳毒性和神经毒性(Zwelling等，“Platinum Complexes”in Pharmacologic Principles of CancerTreatment，Ed.B.A.Chabner，Saunders，Philadelphia，PA(1982))。为了提高顺铂的治疗指数，已经制备和测试了许多铂类似物，通常结果适中(M.C.Christian，“The CurrentStatus of Platinum Analogs”，Seminars in Oncology，1992，19(6)，720-733)。
顺式-二氨(1,1-环丁烷二羧基)铂(II)(卡铂)是第二代铂类似物。卡铂在已建立的化学治疗药物方案中用于代替顺铂时是有效的，尽管与顺铂相比具有较少的催吐、肾毒性、神经毒性和耳毒性，但卡铂具有顺铂没有的不期望的骨髓抑制特性(Go等，J.Clin.Oncol.1999，17(1):409-22)。
奥沙利铂是最近开发的第三代顺铂类似物，具有1,2-二氨基环己烷(DACH)载体配体，其已在多种肿瘤类型中显示出临床活性，并且与顺铂和卡铂不具有交叉耐药性。奥沙利铂与5-氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)在5-氟尿嘧啶耐药和未接受过化疗的疾病中具有协同作用，并且还被评估为用于治疗乳腺癌、肺癌和前列腺癌以及非霍奇金淋巴瘤的单药和联合治疗方案(Misset等，Crit Rev.Oncol.Hematol.2000，35(2):75-93)。
其他铂类似物已在临床试验中显示出前景；这些包括NDDP(顺式-双-新癸酸根合-反式-R,R-1,2-二环己烷铂(II)(美国专利号5,178,876)；奈达铂(Latorre等，Int.J.Oncol.2002，21(1):179-86)；JM335(反式-胺-(环己胺二氯二羟基)铂(IV))(Kelland等J.In或g.Biochem.1999，77(1-2):115-115)；异丙铂(Martin，Clin.BreastCancer 2001，2(3):190-208)；双核铂络合物BBR3005(反式-PtCl(NH3)22H2N(CH2)6NH2)2+和BBR3171(顺式-PtCl(NH3)22H2N(CH2)6NH2)2+和三核铂络合物BBR3464(反式-PtCl(NH3)2-2mu-反式-Pt(NH3)2(H2N(CH2)6NH2)2)4+(Roberts等J.Inorg.Biochem.1999，77(1-2):47-50)；以及空间位阻铂络合物AMD473(顺式-胺二氯(2-甲基吡啶)铂(II))(Holford等.J.Cancer 1998，77(3):366-73)。
尽管有许多抗癌剂可供使用，但传统化学疗法有几个缺点(Stockdale，1998，“Principles of Cancer Patient Management”in Scientific American Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman编，第12章，第3节)。几乎所有的抗癌药物都是有毒的，化疗会引起严重的，而且往往是危险的副作用，包括严重的恶心、骨髓耗竭、免疫抑制等。此外，许多肿瘤细胞对抗癌药物产生耐药性或通过多重耐药性产生对抗癌药物的耐药性。因此，本领域非常需要具有改善的治疗指数的可用于治疗癌症和相关增殖性疾病的新型药剂。
发明内容
本发明提供肽铂络合物及其用于治疗癌症的用途。根据本发明的肽铂络合物，当施用于受试者时，将细胞毒性铂靶向递送至癌细胞。所述络合物的铂部分赋予癌细胞插入癌细胞DNA并导致细胞死亡的细胞毒性。肽部分通过将肽铂络合物导向包含该肽的结合伴侣(binding partner)的癌细胞而赋予该络合物特异性。结合伴侣可以是肽的受体或另一个肽识别实体。
因此，在一个方面，本发明提供了一种纯化的式(I)的络合物(“肽铂络合物”)，如下：
Figure BDA0003980199420000031
或其药学上可接受的盐，
其中
R1和R2独立地为-N(R6)2、-NH3 +，或者R1和R2各自为-NH2并通过C2-C6亚烷基或C3-C7亚环烷基连接形成双配位基的二胺配体；
R3是肽配位体；
R4是肽配位体、无机配位体，-Cl、-CN、-NO3、-OH、H2O或-OC(O)R5；
R5是C1-C24烷基；并且
每个R6独立地为-H、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基或-芳基。
某些实施方式包括具有式(I)的纯化的肽铂络合物：
Figure BDA0003980199420000032
或其药学上可接受的盐，
其中
R1和R2独立地为-N(R6)2、-NH3 +，或者R1和R2各自为-NH2并通过C2-C6亚烷基或C3-C7亚环烷基连接形成双配位基的二胺配体；
R3是肽配体，条件是R3不能是氨基酸；
R4是肽配体、无机配体、-CN或-OC(O)R5，条件是R4不能是氨基酸；
R5是C1-C24烷基；并且每个R6独立地为-H、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基或-芳基
某些实施方式包括纯化的化学治疗复合物，其包含二氨基环己基碳酸合铂(II)(11)。化学治疗复合物包含包封在脂质体中或包封在诸如聚乳酸乙醇酸(PLGA)等生物相容性聚合物纳米颗粒中的二氨基环己基碳酸合铂(II)(11)。
任一种上述肽铂络合物，其中R3和R4各自独立地为肽。任一种上述肽铂络合物，其中R3和R4连接形成双配位基肽配体。任何一种上述肽铂络合物，其中所述肽包含半胱氨酸。任一种上述肽铂络合物，其中所述肽包含甲硫氨酸。任一种上述肽铂络合物，其中肽末端伯氨基被酰化。任一种上述肽铂络合物，其中所述肽包含L-甘氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-精氨酸、L-缬氨酸和L-半胱氨酸中的一种或多种。任一种上述肽铂络合物，其中所述肽通过接头与铂形成络合物。任一种上述肽铂络合物，其中R1和R2连接形成双配位基的二胺配体。任一种上述肽铂络合物，其中双配位基的二胺配体选自由反式-R,R-1,2-二氨基环己烷、反式-S,S-1,2-二氨基环己烷、顺式-1,2-二氨基环己烷或1,2-乙二胺组成的组。任一种上述肽铂络合物，其中R4为无机配体、-CN或-OC(O)R5；其中R5是C1-C24烷基。任一种上述肽铂络合物，其中R4是Cl-、Br-、I-、F-、NO3 -、CN-、OH-、H2O、HCO3 -或HSO4 -。
某些实施方式包括选自由以下组成的组的肽铂络合物：
a)顺式-双[AcGPSRVGGCNH2][反式-(1R,2R)-1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；
b)顺式[AcGPSRVGGCNH2][反式-(1R,2R)-1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；
c)顺式-双[AcGPSRVGGCNH2HCl][反式-(rac)-1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；
d)顺式[AcGPSRVGGCNH2][反式-(rac)-1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；
c)顺式-双[AcGPSRVGGCNH2-接头][顺式1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；
d)顺式[AcGPSRVGGCNH2-接头][(顺式)-1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；
e)顺式-双[AcGPSRVGGCNH2-接头][反式-(1R,2R)-1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；
f)顺式[AcGPSRVGGCNH2-接头][反式-(1R,2R)-1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；
g)顺式-双[AcGPSRVGGCNH2-接头][反式-(rac)-1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；
h)顺式[AcGPSRVGGCNH2-接头][反式-(rac)-1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；
i)顺式-双[AcGPSRVGGCNH2-接头][顺式-1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；和
j)顺式[AcGPSRVGGCNH2-接头][(顺式)-1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式。
某些实施方式包括上述肽铂络合物，其进一步包含除上述肽铂络合物或上述肽铂络合物的药学上可接受的盐之外的另外的抗癌剂。在某些实施方式中，另外的抗癌剂是吉西他滨、卡培他滨或5-氟尿嘧啶。
某些实施方式包括药物组合物，其包包含一定量的有效治疗癌症的上述肽铂络合物或上述肽铂的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。任一种上述肽铂络合物还包含有效治疗癌症的量的除上述肽铂络合物或上述肽铂络合物的药学上可接受的盐之外的另外的抗癌剂。任一种上述药物组合物，其中另外的抗癌剂是吉西他滨、卡培他滨或5-氟尿嘧啶。任一种上述药物组合物，其包含有效治疗癌症的量的任一种上述肽铂络合物或上述肽铂络合物的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。任一种上述药物组合物，其进一步包含除上述肽铂络合物或上述肽铂络合物的药学上可接受的盐之外的有效治疗癌症的量的另外的抗癌剂。
某些实施方式包括治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效治疗癌症的量的任一种上述肽铂络合物或上述肽铂络合物的药学上可接受的盐。任一种上述方法还包括向所述受试者施用不是上述肽铂络合物或上述肽铂络合物的药学上可接受的盐的另外的抗癌剂。任一种上述方法还包括向所述受试者施用不是上述肽铂络合物的另外的抗癌剂。上述方法中的任一种，其中额外的抗癌剂是吉西他滨、卡培他滨或5-氟尿嘧啶。任一种上述方法，其中癌症是胰腺癌、结肠直肠癌或间皮瘤。任一种上述方法，其中所述受试者是人。
某些实施方式包括包含容器的试剂盒，所述容器包含单位剂型的任一种上述肽铂络合物或其药学上可接受的盐。任一种上述试剂盒，其进一步包括第二容器，所述第二容器包含用于重构肽铂络合物的溶液。任一种上述试剂盒，其中所述溶液为水溶液。任一种上述试剂盒，其中所述水溶液包含氯化钠。任一种上述试剂盒，其中所述水溶液为盐水溶液。任一种上述试剂盒，其中所述盐水溶液为磷酸盐缓冲盐水。任一种上述试剂盒，其中所述水溶液包含右旋糖。任一种上述试剂盒，其中葡萄糖溶液是等渗的。任一种上述试剂盒，其进一步包括第二容器，所述第二容器包含除上述肽铂络合物或上述肽铂络合物的药学上可接受的盐以外的另外的抗癌剂。任一种上述试剂盒，其中所述另外的抗癌剂为吉西他滨、卡培他滨或5-氟尿嘧啶。任一种上述试剂盒，其进一步包括第二容器，所述第二容器包含止吐剂或造血集落刺激因子。任一种上述试剂盒，其进一步包括用于将肽铂络合物或其药学上可接受的盐施用于受试者的装置。
某些实施方式包括制备式(I)的铂络合物的方法，
Figure BDA0003980199420000061
其包括使式(II)的络合物，
Figure BDA0003980199420000062
与至少约2摩尔当量的式(II)化合物反应，
AcGPSRVGGCNH2
或
AcGPSRVGGCD
或
Figure BDA0003980199420000071
或
其他肽和肽构建体(III)
其中
R1和R2独立地为-N(R6)2、-NH3 +，或者R1和R2各自为-NH2并通过C2-C6亚烷基或C3-C7亚环烷基连接形成双配位基的二胺配体；
R3是肽配体，条件是R3不能是氨基酸；
R4是肽配体、无机配体、-CN或-OC(O)R5，条件是R4不能是氨基酸；
R5是C1-C24烷基；
每个R6独立地是-H、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基或-芳基；卤素是-F、-Cl、-Br、-I或-At。
任一种上述方法，其中R3是肽。任一种上述方法，其中R4是肽。任一种上述方法，其中R3和R4各自独立地为肽。任一种上述方法，其中R1和R2连接形成双配位基的二胺配体。任一种上述方法，其中双配位基的二胺配体为反式-R,R-1,2-二氨基环己烷、反式-S,S-1,2-二氨基环己烷、顺式-1,2-二氨基环己烷或1,2-乙二胺。任一种上述方法，其中双配位基的二胺配体为反式-R,R-1,2-二氨基环己烷。任一种上述方法，其中R3和R4各自包含肽AcGPSRVGGCNH2。任一种上述方法，其中R3和R4一起包含肽AcGPSRVGGCNH2并且R3和R4连接到相同的铂部分。任一种上述方法，其中R3是AcGPSRVGGCNH2并且R4是无机或有机基团。
本发明还提供了一种治疗癌症的方法，其包括向需要这种治疗的受试者施用有效治疗癌症的量的肽铂络合物。
本发明还包括药物组合物，其包含有效治疗癌症的量的肽铂络合物，以及药学上可接受的载体、载剂或赋形剂。所述组合物对于治疗癌症是有用的。当作为药学上可接受的盐提供时，本发明包括肽铂络合物。
本发明的细节在以下所附的具体实施方式和实施例中阐述。
附图说明
图1显示了使用Onco-001对人皮肤恶性黑色素瘤细胞系A375的细胞杀伤的剂量响应曲线
图2显示了使用Onco-003对人皮肤恶性黑色素瘤细胞系A375的细胞杀伤的剂量响应曲线
图3显示了使用Onco-003对人皮肤恶性黑色素瘤细胞系A375的细胞杀伤的剂量响应曲线
图4显示了使用阿霉素对BEL-7402细胞的细胞杀伤的剂量响应曲线。
具体实施方式
本发明提供了根据如下所示式I的一类新型配位化合物，或更具体地是肽铂络合物:
Figure BDA0003980199420000091
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，
其中
R1和R2独立地为-N(R6)2、-NH3 +，或者R1和R2各自为-NH2并通过C2-C6亚烷基或C3-C7亚环烷基连接形成双配位基的二胺配体；
R3是肽配体
R4是肽配体、无机配体、-CN或-OC(O)R5、-Cl、-CN、-NO3、-OH、H2O；
R3和R4也可以是相同的肽，但包含两个可以与Pt配位的官能团，包括胺、羧基或巯基
R5是C1-C24烷基；并且
每个R6独立地是-H、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基或-芳基。
在一个实施方式中，肽铂络合物为纯化形式。
定义
如本文所用，术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和或不饱和烃。代表性C1-C6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、新己基、乙烯基(ethylenyl)、丙烯基(propylenyl)、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、乙炔基、戊炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基和3-己炔基。
如本文所用，术语“烷氧基”是指-O-(C1-C6烷基)基团。代表性的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、异己氧基和新己氧基。
如本文所用，术语“C1-C24烷基”是指具有1至24个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和烃。代表性的C1-C24烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基、异戊基、新戊基、异己基、新己基、异庚基、新庚基、异辛基、新辛基、异壬基、新壬基、异癸基、新癸基、肉豆蔻酰基、油酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、月桂酰基和己酰基。C1-C24烷基可以是未经取代的或可选地被一个或多个-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基、-烷氧基、-芳基、-杂环、-卤素、-CN、-COOH、-COOR6、-OC(O)R6、-NH2、-C(O)R6、-CHO、-NHR6、N(R6)2、-NHC(O)R6或-C(O)NHR6基团取代，其中R6是-H、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基或-芳基。
如本文所用，术语“烷基羧酸烷基酯和烷基羧酸基”是指具有以下结构的基团:
Figure BDA0003980199420000101
其中，R5是C1-C24烷基。
“C2-C6亚烷基”是指具有2至6个碳原子的二价直链或支链饱和烃。
如本文所用，术语“芳基”是指苯基或萘基。
如本文所用，术语“双配位基的二胺配体”是指具有以下通式的配体：
NH2-X-NH2
其中，X是连接两个NH2基团的C2-C6亚烷基或C3-C7亚环烷基。这种双配位基配体通过两个NH2基团与铂配位，每个NH2基团在金属上占据一个单独的配位点。双配位基的二胺配体可以是手性或非手性的。代表性的双配位基的二胺配体包括但不限于反式-R,R-1,2-二氨基环己烷、反式-S,S-1,2-二氨基环己烷、顺式-1,2-二氨基环己烷和1,2-乙二胺。
如本文所用，术语“接头”用于指连接肽和铂部分的共价方式。接头不仅起到连接作用，而且在肽与其靶标结合时，还使铂肽复合物和靶标之间的空间位阻最小化。在某些情况下，一旦构建体被内化到细胞中，可以以这样的方式设计接头以促进肽与铂部分的解离。例如，使用琥珀酰基或戊二酰基接头将导致通过酯酶/酰胺酶作用释放(Karampelas等，Bioconjugate Chem.，2014，25，813-823；Sun等，Curr.Drug Delivery 2011，8，2-10)，而使用对氨基苯甲醇或带有肟键的接头将分别在酸性pH值中通过1,6消除或水解产生释放(Zhang等，Eur.J.Med.Chem.2017,139，542-563；Szabo，I.等.，Bioconjuigate Chem 2009，20，20656-20665)。
如本文所用，术语“C3-C7环烷基”是3-、4-、5-、6-或7-元饱和或不饱和非芳族碳环。代表性的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、1,3-环己二烯基、-1,4-环己二烯基、-1,3-环庚二烯基和-1,3,5-环庚三烯基。
“C3-C7亚环烷基”是指3-、4-、5-、6-或7-元二价、饱和或不饱和非芳族碳环。顺铂PtCl2(NH3)2是铂(II)与两个氯离子和两个氨配体的配位络合物。它是一种常用的抗癌药物，具有以下分子结构。
Figure BDA0003980199420000111
术语“配位络合物”是指一种分子，它包含一个中心原子或离子，通常是金属的，称为配位中心，以及周围的结合分子或离子阵列，这些分子或离子又称为配体或络合剂。Lawrance，Geoffrey A.(2010).Introduction to Coordination Chemistry.Wiley.doi:10.1002/9780470687123.ISBN 9780470687123；IUPAC，Compendium of ChemicalTerminology，第2版.(the"Gold Book")(1997).在线更正版本:(2006-)"complex".doi:10.1351/goldbook.C01203；IUPAC，Compendium of Chemical Terminology，第2版.(the"Gold Book")(1997).在线更正版本:(2006-)"coordination entity".doi:10.1351/goldbook.C01330。
以金属原子为中心的配位络合物称为金属络合物。中心原子或离子与所有配体一起构成配位球。中心原子或离子和供体原子构成第一配位球。配位络合物是路易斯酸碱反应的产物，其中中性分子或阴离子(称为配体)通过配位共价键与中心金属原子(或离子)键合。配体是路易斯碱-它们包含至少一对电子以提供给金属原子/离子。配体也称为络合剂。金属原子/离子是路易斯酸-它们可以接受来自路易斯碱的电子对。在配体中，直接与金属原子/离子键合的原子称为供体原子。配位共价键是其中一个原子(即供体原子)提供两个电子的共价键。这种类型的键合不同于每个原子提供一个电子的正常共价键。如果配位络合物带有净电荷，则该络合物称为络离子。包含配位络合物的化合物称为配位化合物。配位化合物和配合物是不同的化学物种-它们的性质和行为不同于构成它们的金属原子/离子和配体。配位是指配体与中心原子之间的“配位共价键”(偶极键)。
术语“官能团”是指与中心金属原子结合的离子或分子。
如本文所用，术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I。
如本文所用，术语“无机配体”是指不包含含碳有机官能团的配体。无机配体的代表性实例包括但不限于Cl-、Br-、I-、F-、NO3 -、OH-、H2O、HCO3 -和HSO4 -。
术语“肽”是指由5至30个氨基酸残基组成的氨基酸寡聚体，包括5至30之间的所有长度，例如7至25个残基、8至20个残基、9至18个残基，以及10至15个残基，以及这些范围之间的所有肽长度。“肽部分”是指单个肽、相同肽的多聚体或多个肽的多聚体。“肽配体”是指与铂配位的肽分子。
如本文所用，术语“肽铂络合物”是指如本文所述的式(I)的四配位铂络合物。在一个优选的实施方式中，肽铂络合物是纯化的形式。
如本文所用，术语“纯化的”是指当分离时(例如，从合成有机化学反应混合物的其他组分中)，分离物包含按分离物重量计的至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的本发明的肽铂络合物。在一个优选的实施方式中，所述分离物包含按分离物重量计至少95％的本发明的肽铂络合物。
以下缩写在本文中使用并具有指定的定义：DACH是1,2-二氨基环己烷；ACN是乙腈；EtOH是乙醇；HPLC是高压液相色谱；肽是由酰胺(肽)键连接的单个氨基酸的短链。
应当注意的是，本文对商品名称的任何引用旨在至少包括当前与商品名称相关的相应通用产品/名称以及等效和类似产品。
肽铂络合物
本发明的肽铂配合物是四配位铂(II)配合物，其中两个相邻的配位点(由式I中的R1和R2表示)独立地被胺或氨(NH3 +)配体占据，作为另一种选择，R1和R2一起代表单个双配位基的二胺配体。第三个配位点(式I的R3)被肽配体占据，而最终的配位点(式I的R4)可以被肽配体、无机配体或有机配体占据。
本发明进一步包括本发明的肽铂络合物的药学上可接受的盐，其包括本发明的肽铂络合物的有机盐和无机盐。本发明的肽铂络合物包含至少一个氨基，因此可以与本发明的肽铂络合物的氨基形成酸加成盐。优选的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。药学上可接受的盐可以包括包含另一种分子，如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是稳定电荷的任何有机或无机部分，其可以存在于本发明的肽铂络合物上。此外，药学上可接受的盐在其结构中可以具有多于一个带电原子。在多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的情况下，所述盐可以具有多个抗衡离子。因此，肽铂络合物的药学上可接受的盐可以具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
胺/氨络物配体
R1和R2独立地是胺或氨络物(NH3 +)配体。本发明的胺配体由式-N(R6)2表示，其中每个R6独立地为-H、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基或-芳基。在另一个实施方式中，R1和R2各自是-NH2并且通过C2-C6亚烷基或C3-C7亚环烷基基团连接以形成双配位基的二胺配体。可用于本发明的双配位基的二胺配体包括但不限于反式-R,R-1,2-二氨基环己烷、反式-S,S-1,2-二氨基环己烷、顺式-1,2-二氨基环己烷和1,2-乙二胺。
在一个实施方式中，肽铂络合物包含双配位基的二胺配体。
在一个具体实施方式中，肽铂络合物包含双配位基1,2-乙二胺配体。
在一个具体实施方式中，肽铂络合物包含双配位基1,2-二氨基环己烷配体。
在一个优选实施方式中，肽铂络合物包含双配位基反式-R,R-1,2-二氨基环己烷配体。
肽配体
肽在本文中用作铂的加成部分以形成本发明的肽铂络合物，所述络合物包含具有至少一种肽配体的四配位铂络合物。
根据本发明有用的肽将能够与癌细胞表面或癌细胞内存在的抗原结合。这种肽对其靶标具有高度的特异性。给定肽对其靶标的亲和力可以使用结合测定通过放射测定、ELISA或表面等离子共振(SPR)来评估，并且将具有在高微摩尔到亚纳摩尔范围内的结合亲和力。可以使用基于细胞的测定、ELISA或SPR评估给定肽的特异性。根据本发明有用的肽由氨基酸组成，因此每个肽具有氨基和羧基，或可能的巯基，从所述基团将将肽连接至铂化合物。
根据本发明用于靶向乳腺癌的肽可以包含序列CRXXRXXXC(其中X可以是除C、R、W或Y之外的任何氨基酸；SEQ ID NO:1)、RGX1PAYX2GRFL(其中X1可以是D或E并且X2可以是Q或N；SEQ ID NO:2)或PXLNVSP(其中X是除C、W和Y之外的任何氨基酸；SEQ ID NO:3)或由其组成。用于靶向黑色素瘤的肽可能包含序列基序PRP、WRP和/或S/ThXh(S/T)WXPP(其中S/T意味着任何一个都可以工作，h代表疏水性氨基酸，如I、L、A或V和X可以是除C和W之外的任何；SEQ ID NO:151、152、153和154)或由其组成。对于胰腺癌，肿瘤靶向肽可以包含以下共有序列:PXIXIT(其中X可以是除C、Y和W外的任何氨基酸；SEQ ID NO:4)或由其组成。对于胶质母细胞瘤，癌症靶向肽将包含共有序列VD/GLPE/THXX(其中D/G表示D或G，对于E/T类似；X可以是除C、W和Y外的任何氨基酸；SEQ ID NO:155、156、157和158)或由其组成。用于肺癌的靶向肽可以包含或由序列XPWXXEXXYX组成(其中X是除W、Y和C外的任何氨基酸；SEQ ID NO:5)。
例如，参见以下引文和表1中列出的靶向肽。
表1：针对各种癌症靶点的靶向(归巢)肽列表
Figure BDA0003980199420000151
Figure BDA0003980199420000161
Figure BDA0003980199420000171
Figure BDA0003980199420000181
其他肽及其特性在以下中描述：Le Joncour V1,Laakkonen,Bioorg MedChem.2018年6月1日；26(10):2797-2806.doi:10.1016/j.bmc.2017.08.052.Epub 2017年9月1日，并在表2中列出。
表2
先前表征的靶向肽
Figure BDA0003980199420000182
Figure BDA0003980199420000191
Figure BDA0003980199420000201
符号说明:n，基于天然配体的肽序列；s，合成序列(例如从噬菌体展示肽文库中分离)；序列中的X表示任何氨基酸残基，？意味着确切的目标蛋白质/受体是未知的。SSTR，生长抑素受体；GRPR，胃泌素释放肽受体；PSAP，早老素相关蛋白；CXCR4，基质衍生因子受体；pHLIP，pH低插入肽；ELP，弹性蛋白样肽；x-MSH，x-黑素细胞刺激激素；MC1R，黑皮质素1受体；GZP，颗粒酶B肽；APN(CD13)、氨肽酶N；Abu，L-x-氨基-正丁酸；MMP，金属蛋白酶；VEGFR2，血管内皮生长因子受体2；p32，复制蛋白A；NRP-1，神经纤毛蛋白受体-1；pen，渗透素(penetratin)；TAM，肿瘤相关巨噬细胞；MDGI，乳腺衍生的生长抑制剂；LRP-1，低密度脂蛋白受体相关蛋白-1。
可用于本发明的肽配体包括但不限于具有线性和环状结构的天然和合成肽。本发明的肽由天然或合成氨基酸组成，这些氨基酸在以下中描述：Lehninger Principles ofBiochemistry，David L.Nelson和Michael M.Cox第7版，VetBooks，W.H.Freeman andCompany，New York。
在一个实施方式中，肽铂络合物具有单一肽配体。如果肽通过二羧酸酯的配位或通过肽的游离N末端和肽内的赖氨酸的胺或肽内的半胱氨酸的巯基而包含用于双配位基配位的官能团，如天冬氨酸、谷氨酸和γ-羧基谷氨酸，情况尤其如此。
在另一实施方式中，铂络合物具有第一和第二肽配体，它们可以相同或不同。对于具有可与铂连接的单个官能团的肽，如果两个肽之间没有空间位阻，则两种肽，无论相同或不同，都可能配位。
在另一实施方式中，单个肽配体连接到两个铂部分。
在另一实施方式中，一种肽铂络合物具有一个肽配体，其连接到相同的铂部分。
在一个实施方式中，肽配体通过羧基或氨基连接至铂部分。
在另一实施方式中，肽配体具有封端的羧基并仅通过氨基与铂部分连接。
在另一实施方式中，肽配体具有封端的氨基并仅通过羧基与铂部分连接。
在另一实施方式中，肽配体具有封端的氨基并仅通过同一肽的两个羧基连接至铂部分。
在一个具体实施方式中，肽配体通过羧基、氨基或硫基与铂部分连接。
在一个优选实施方式中，氨基被封端，并且肽配体仅通过硫基与铂部分连接。
Figure BDA0003980199420000211
Figure BDA0003980199420000221
肽与铂的配位可以通过胺、巯基或羧基进行。优选通过羧基选择性配位，因为这是更好的离去基团。一旦分子进入细胞内，就必须将肽从铂中解离出来，从而使铂部分随后嵌入细胞DNA中。
在本发明中有用的一些肽通过硫基与铂部分连接，络合物的肽部分对癌细胞上的结合伴侣(受体)具有高结合亲和力(约50μM至1nM)；对于低结合，亲和力将>1mM。
其他配体
肽铂络合物还可以包含非氨基和/或非肽配体。
可用于本发明的其他配体包括但不限于无机配体，其包括但不限于Cl-、Br-、I-、F-、NO3 -、OH-、H2O、HCO3 -、CO3 -和HSO4 -，和有机配体，其包括但不限于-CN和式-OC(O)R5的烷基羧基，其中R5是C1-C24烷基。
根据本发明有用的其他配体包括但不限于抗体、包含由两条VH和两条VL链组成的抗体可变区的抗体片段和单域抗体，如VH和/或VL。
肽铂络合物的制备
式(I)的肽铂络合物可以通过以下方案1中概述的合成程序来制备。对于本领域技术人员而言，如何通过选择适当和相关的起始材料、合成中间体和试剂来制备本发明的肽铂络合物的范围将是显而易见的。
方案1
Figure BDA0003980199420000222
Figure BDA0003980199420000231
在典型的程序中，式2的二氨基二氯铂络合物用硫酸银和水处理以提供式3的中间体二氨基磺基铂(II)一水合物3。然后可以使中间体3与化学计量过量的式4的反应肽反应，以提供式6的[二氨基环己烷]二碘铂(II)的二氨基-双-肽铂络合物。在一个具体实施方式中，代替使中间体3与化学计量过量的单一肽反应的是，中间体3可以与一当量的两种不同肽中的每一种同时反应以提供具有两种不同肽配体的肽铂络合物。在过量的另一种反应性配体，如无机配体的碱金属盐或烷基羧酸盐5的碱金属盐的存在下，式3的络合物可以交替地与亚化学计量量的肽(例如4)反应，产生式7的铂络合物，其然后包含肽和非肽连接。
在一个替代实施方式中，式(I)的肽铂络合物可以通过以下方案2中概述的合成程序来制备。
方案2
Figure BDA0003980199420000232
Figure BDA0003980199420000241
在方案2中，两当量的式5肽与两当量的AgNO3反应以提供两当量的式9的肽。然后在氯仿中将两当量的式9的肽与一当量的铂络合物2反应，以产生式6的二氨基-双-肽铂络合物。
在方案2的一个具体实施方式中，通用双配位基铂络合物2是顺式-[反式-(1R,2R)-1,2-二氨基环己烷]二碘铂(II)(10)，肽5的通用钠盐是AcGPSRVGGCNH2Na(SEQ ID NO:145)(13)的钠盐，络合物10和银络合物9形成的络合物是顺式-双[AcGPSRVGGCNH2][反式-(1R,2R)-1,2-二氨基环己烷]铂(II)，(14)。
制备式2的二氨基二氯铂络合物2的一般程序：
在室温下，将大约0.5M二胺1的水溶液缓慢加入过滤后的K2PtCl4(1.05当量)水溶液中。使所得混合物在室温下静置约16小时，之后可能出现有色沉淀。过滤沉淀物并用水洗涤直至滤液不再对AgNO3具有反应性，然后将滤液依次用乙醇和丙酮洗涤。使沉淀物在过滤漏斗中干燥约1小时，然后真空干燥以提供式2的络合物。
制备式3的二氨基磺胺铂络合物的一般程序：
将约0.03M Ag2SO4(约0.97当量)的水溶液放入避光的反应容器中，并将所得水溶液加热至约40℃。加入式2的络合物，将反应在室温下搅拌约48小时。然后将反应混合物通过约1cm硅藻土垫过滤，并用水洗涤硅藻土。然后将滤液真空浓缩并将所得固体残余物真空干燥以提供式3的络合物。
制备式6的二氨基-双-肽铂络合物6的一般程序：
向式3的络合物在水中的约0.1M搅拌溶液中加入在H2O:EtOH(约8:1体积)的混合物中的约0.5M肽钠盐4的溶液(约2.0当量)。将反应混合物搅拌约24小时，过滤所得沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到式6的络合物，其可使用柱色谱法或HPLC进一步纯化。
制备式7的二氨基-肽铂络合物7的一般程序：
向约0.5M搅拌的式3络合物在水中的溶液中加入H2O:EtOH的混合物(体积比约为8:1)中的肽钠盐4(约0.5当量)和烷氧羰基钠盐5(约1.5当量)的溶液。将反应混合物搅拌约24小时，过滤所得沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到式7的络合物，其可使用柱色谱法或HPLC进一步纯化。
可以使用方案1的方法制备的本发明的络合物包括但不限于AcGPSRVGGCNH2(SEQID NO:145)。
在一个实施方式中，肽铂络合物是顺式-双[AcGPSRVGGCNH2]反式-(1R,2R)-1,2-二氨基环己烷]铂(II)。
在一个优选的实施方式中，肽铂络合物是纯化的形式。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法。在一个实施方式中，本发明涉及制备式(I)化合物的方法，其包括使式(II)络合物，
Figure BDA0003980199420000251
与至少约2摩尔当量的式(III)化合物反应，
肽配体(R3和R4)或-CN或-OC(O)R、-NO3、-OH、H2O、-CO3(III)
其中卤素是-F、-Cl、-Br、-I或-At；R1、R2、R3、R4、X1和X2定义同上。
在一个实施方式中，本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中R3是肽。
在一个实施方式中，本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中R4是肽。
在一个实施方式中，本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中R3和R4各自独立地是肽。
在一个实施方式中，本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中R1和R2连接形成双配位基的二胺配体。
在另一实施方式中，本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中R1和R2连接形成双配位基的二胺配体，并且R3和R4连接形成双配位基肽配体。
在另一实施方式中，本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中R1和R2连接形成双配位基的二胺配体，并且所述双配位基的二胺配体是反式-R,R-1,2-二氨基环己烷、反式-S,S-1,2-二氨基环己烷、顺式1,2-二氨基环己烷或1,2-乙二胺。
在另一实施方式中，本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中R1和R2连接形成反式-R,R-1,2-二氨基环己烷，并且R3和R4各自为AcGPSRVGGCNH2(Onco-001；SEQ ID NO:145)(14)。人皮肤恶性黑色素瘤细胞系A375杀伤细胞的剂量响应曲线如图1所示。
在又一个实施方式中，本发明涉及制备式(I)化合物的方法，其中R1和R2连接形成反式-R,R-1,2-二氨基环己烷，并且R3和R4通过双配位基肽连接：AcGPSRVGGCD(Onco-003；SEQ ID NO:146)(15)。图2显示了使用A375细胞对Onco-003的剂量依赖性细胞杀伤。
在另一实施方式中，本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中R1和R2连接形成反式-R,R-1,2-二氨基环己烷，并且R3和R4通过双配位基肽连接，如下式10所定义：
Figure BDA0003980199420000261
在该实施方式中，一当量的式10与3当量的式(I)连接，其中R1和R2连接形成反式-R,R-1,2-二氨基环己烷。
在一个单独的实施方式中，本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中R1和R2连接形成反式-R,R-1,2-二氨基环己烷，并且R3和R4通过肽：Ac-GPSRVGGCD(以下SEQ ID NO:146中提供的结构)连接。
Figure BDA0003980199420000271
在其他实施方式中，如下所示的肽络合物，作为三肽种类，由具有序列AcGPSRVGGCXNH2(SEQ ID NO:147)的肽组成，其中X是γ-羧基-谷氨酸(式11，Onco-005)。每个肽上的γ羧基-谷氨酸的两个羧基部分与式(I)中的R3和R4配位，得到三当量的式(I)和一当量的式11，结构如下所示。
Figure BDA0003980199420000272
使用A375细胞对Onco-005(15)的剂量依赖性细胞杀伤显示在下面的图3中。
对不同类型肿瘤具有特异性的其他铂(II)-肽缀合物如下所示。
Figure BDA0003980199420000281
铂(II)的实例-对乳腺癌具有特异性的肽偶联物
Figure BDA0003980199420000282
铂(II)的实例-对肺癌具有特异性的肽偶联物
Figure BDA0003980199420000291
铂(II)的实例-对前列腺癌具有特异性的肽偶联物
Figure BDA0003980199420000292
铂(II)的实例-对肉瘤具有特异性的肽偶联物
虽然上面提供的针对乳腺癌、肺癌、前列腺癌和肉瘤癌的这些铂-肽缀合物实例中没有一个已经合成并在体外或体内进行测试，但是，预测它们的抗癌活性将与抗黑色素瘤铂(II)-肽偶联物(Onco-003、Onco-005)相当，因此显示的EC50值介于0.01μM和100μM之间。
药物组合物和治疗施用
本发明提供了一种药物组合物，其包含有效量的活性化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。所述药物组合物适用于人或兽医施用。
本发明的药物组合物可以是允许将组合物施用于受试者的任何形式，其包括但不限于人、哺乳动物或非人动物，例如牛、马、羊、猪、家禽、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等，更优选为哺乳动物，最优选为人。
本发明的组合物可以是固体、液体或气体(气溶胶)的形式。典型的施用途径可以包括但不限于口服、局部、肠胃外、舌下、直肠、阴道、眼部和鼻内。肠胃外施用包括皮下注射、静脉内、肌肉内、腹腔内、胸膜内、胸骨内注射或输注技术。优选地，所述组合物是肠胃外施用，最优选静脉内施用。可以配制本发明的药物组合物以使本发明的化合物在将组合物施用于受试者时是生物可利用的。组合物可以采取一种或多种剂量单位的形式，其中例如片剂可以是单一剂量单位，并且气雾剂形式的本发明化合物的容器可以容纳多个剂量单位。
用于制备药物组合物的材料在用量上可以是无毒的。对本领域普通技术人员而言显而易见的是，药物组合物中活性成分的最佳剂量将取决于多种因素。相关因素包括但不限于受试者的类型(例如人类)、受试者的整体健康状况、受试者需要治疗的癌症类型、组合物作为多药治疗方案的一部分的用途、本发明化合物的具体形式、施用方式和使用的组合物。
药学上可接受的载体或赋形剂可以是颗粒状的，因此组合物例如是片剂或粉末形式。载体可以是液体，组合物例如是口服糖浆或可注射液体。此外，载体可以是气态的，以提供可用于例如吸入施用的气雾剂组合物。
所述组合物可用于口服施用，如果是这样，该组合物优选为固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式包括在本文认为的固体或液体形式中。
作为用于口服施用的固体组合物，该组合物可以配制成散剂、颗粒剂、压制片剂、丸剂、胶囊剂、口香糖、威化饼(wafer)等形式。这种固体组合物通常包含一种或多种惰性稀释剂。此外，可以存在以下一种或多种：粘合剂，如乙基纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素或明胶；赋形剂，如淀粉、乳糖或糊精，崩解剂，如海藻酸、海藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精，调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙调味剂，以及着色剂。
当药物组合物为胶囊形式时，例如明胶胶囊，除了上述类型的材料之外，它还可以包含液体载体，例如聚乙二醇、环糊精或脂肪油。
药物组合物可以是液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳剂或悬浮液。该液体可用于口服施用或通过注射递送。当计划用于口服施用时，组合物可包含甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和增味剂中的一种或多种。在注射施用组合物中，还可以包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
本发明的液体组合物，无论它们是溶液、悬浮液还是其他类似形式，还可以包括以下一种或多种：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液，优选生理盐水、林格溶液、等渗氯化钠、不挥发油，如可用作溶剂或悬浮介质的合成甘油单酯或甘油二酯、聚乙二醇、甘油、环糊精、丙二醇或其他溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张力的试剂，如氯化钠或葡萄糖。肠胃外组合物可以包封在安瓿、一次性注射器或由玻璃、塑料或其他材料制成的多剂量小瓶中。生理盐水是优选的佐剂。可注射组合物优选是无菌的。
有效治疗特定病症或状况的本发明化合物的量将取决于病症或状况的性质，并可通过标准临床技术确定。此外，可以可选地使用体外或体内测定来帮助确定最佳剂量范围。组合物中使用的精确剂量还取决于施用途径和疾病或病症的严重程度，并且应根据从业者的判断和每个患者的情况来决定。
药物组合物包包含效量的本发明化合物，以便获得合适的剂量。通常，以组合物的重量计，该量为本发明化合物的至少0.01％。当计划用于口服施用时，以组合物的重量计，该量可以在0.1％和80％之间变化。按组合物重量计，优选的口服组合物可包含4％至50％的本发明化合物。制备本发明的优选组合物，使得肠胃外剂量单位包含0.01％至2％重量的本发明化合物。
发明的化合物可以单剂量或多剂量施用。
在一个实施方式中，本发明的化合物以多剂量施用。当以多剂量施用时，化合物以足以治疗病症的频率和量施用。在一个实施方式中，施用频率的范围从每天一次到大约每八周一次。在另一实施方式中，施用频率的范围从约每周一次至约每六周一次。在另一实施方式中，施用频率的范围从大约每三周一次至大约每四周一次。
通常，本发明化合物的施用剂量范围为0.1至50mg/kg，更典型地为0.1mg/kg至100mg/kg受试者体重。在一个实施方式中，施用于受试者的剂量为0.1mg/kg至50mg/kg、或1mg/kg至50mg/kg受试者体重，更优选在0.1mg/kg至25mg/kg，或1mg/kg至25mg/kg受试者体重。
本发明的化合物可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或快速浓注，通过通过上皮或粘膜皮肤内层(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收。施用可以是全身的或局部的。各种递送系统是已知的，例如微粒、微胶囊、胶囊等，并且可用于施用本发明的化合物。在某些实施方式中，向受试者施用多于一种本发明化合物。施用方法可以包括但不限于口服施用和肠胃外施用；肠胃外施用，包括但不限于皮内、肌肉内、腹腔内、静脉内、皮下；鼻内、硬膜外、舌下、鼻内、脑内、心室内、鞘内、阴道内、经皮、直肠、吸入或局部至耳、鼻、眼或皮肤。优选的施用方式由从业者自行决定，并将部分取决于医疗状况的部位(例如癌症部位、癌性肿瘤或癌前状况)。
在一个实施方式中，本发明的化合物是肠胃外肠道施用。
在一个优选实施方式中，本发明的化合物是静脉内施用的。
在具体的实施方式中，可能需要将一种或多种本发明化合物局部施用至需要治疗的区域。这可以例如但不限于通过手术期间的局部输注来实现；局部应用，例如，与手术后的伤口敷料一起使用；通过注射；通过导管；通过栓剂；或通过植入物，植入物是多孔的、无孔的或凝胶状材料，其包括膜，如硅胶膜(sialastic membranes)，或纤维。在一个实施方式中，可以通过在癌症、肿瘤或癌前组织的部位(或以前的部位)直接注射施用。在某些实施方式中，可能需要通过任何合适的途径将本发明的一种或多种化合物引入中枢神经系统，包括心室内和鞘内注射。可以通过心室内导管促进心室内注射，例如，连接到诸如Ommaya容器等容器上。
也可以采用肺部施用，例如，通过使用吸入器或喷雾器，以及与雾化剂一起配制，或通过灌注碳氟化合物或合成肺表面活性剂。在某些实施方式中，本发明的化合物可以与传统的粘合剂和载体，诸如甘油三酯一起配制成栓剂。
在又一个实施方式中，本发明的化合物可以在控释系统中递送。在一个实施方式中，可以使用泵(参见Langer，supra；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald等，Surgery 88:507(1980)；Saudek等，N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在又一实施方式中，可以使用聚合材料(参见Medical Applications of Controlled Release，Langer和Wise(编)，CRC Pres.，Boca Raton，Florida(1974)；Controlled DrugBioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolen和Ball(编)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983)；还参见Levy等，Science 228:190(1985)；During等，Ann.Neurol.25:351(1989)；Howard等，J.Neurosurg.71:105(1989))。在又一个实施方式中，控释系统可以放置在本发明化合物的靶标附近，例如脑，因此只需要全身剂量的一部分(参见，例如，Goodson，在MedicalApplications of Controlled Release中，同上，第2卷，第115-138页(1984))。可以使用在Langer的综述中讨论的其他控释系统(Science 249:1527-1533(1990))。
术语“载体”是指稀释剂、佐剂或赋形剂，本发明的化合物与它们一起施用。这样的药物载体可以是液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。载体可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。此外，还可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方式中，当施用于受试者时，本发明的化合物和药学上可接受的载体是无菌的。当静脉内施用本发明的化合物时，水是优选的载体。盐水溶液和右旋糖和甘油水溶液也可以用作液体载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物载体还包括赋形剂，如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的组合物还可以包含少量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。
本发明的组合物可以采取溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、粒剂、胶囊、包含液体的胶囊、粉末、缓释制剂、栓剂、乳液、气雾剂、喷雾剂、悬浮液或任何其他适合使用的形式。在一个实施方式中，药学上可接受的载体是胶囊(参见例如美国专利号5,698,155)。E.W.Martin在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”中描述了合适的药物载体的其他实例。
可以配制的缓释或定向释放组合物可以包括但不限于用PLGA和其他生物相容性聚合物制备的脂质体(脂质纳米颗粒)、聚合物纳米颗粒，以及本发明的胶束铂络合物、病毒样颗粒和其他制剂，其中本发明的肽铂络合物用可差异降解的涂层保护，例如通过微囊化、多重涂层等。也可以将组合物冷冻干燥并将获得的冻干物用于例如制备注射用产品。
在一个优选实施方式中，本发明的肽铂络合物在溶液中递送。在一个特别优选的实施方式中，该溶液包含葡萄糖的等渗溶液。
在一个优选实施方式中，根据常规程序将本发明的化合物配制成适于静脉内施用于动物，特别是人类的药物组合物。通常，用于静脉内施用的载体或载体是无菌等渗水性缓冲溶液。必要时，组合物还可包含增溶剂。用于静脉内施用的组合物可以可选地包含局部麻醉剂，如利多卡因，以减轻注射部位的疼痛。通常，这些成分以单位剂量形式单独提供或混合在一起提供，例如，作为干燥的冻干粉末或无水浓缩物在指示活性剂的量的密封容器如安瓿或小袋中。当本发明的化合物通过输注施用时，它可以例如用装有无菌药用级水或盐水的输注瓶来分配。当本发明的化合物通过注射施用时，可以提供无菌注射用水或盐水的安瓿，以便在施用前混合成分。
例如，用于口服递送的组合物可以是片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、颗粒剂、散剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂的形式。口服施用的组合物可以包含一种或多种可选的试剂，例如，甜味剂，如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药学上怡人的制剂。此外，在片剂或丸剂形式中，组合物可以被包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时间段内提供持续的作用。围绕渗透活性驱动复合物的选择性渗透膜也适用于本发明的口服施用组合物。在这些后来的平台中，来自胶囊周围环境的流体被驱动复合物吸收，驱动复合物膨胀以通过孔置换药剂或药剂组合物。与立即释放制剂的加标曲线相反，这些递送平台可以提供基本上零级的递送曲线。也可以使用诸如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯等延时材料。口服组合物可以包括标准载体，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些载体优选是药物级的。
本发明的药物组合物可以用于局部施用，在这种情况下，载体可以是溶液、乳液、软膏或凝胶基质的形式。例如，基质可以包含一种或多种以下物质：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、如水和酒精等稀释剂、及乳化剂和稳定剂。增稠剂可以存在于用于局部施用的组合物中。如果计划用于透皮施用，则组合物可以是透皮贴剂或离子电渗装置的形式。局部制剂可包含浓度为0.01％至10％w/v(每单位体积组合物的重量)的本发明化合物。
组合物可以包括改变固体或液体剂量单位的物理形式的各种材料。例如，组合物可以包括在活性成分周围形成包衣壳的材料。形成包衣壳的材料通常是惰性的，并且可以选自例如糖、虫胶和其他肠溶包衣剂。作为另一种选择，可以将活性成分装入明胶胶囊中。
组合物可以由气态剂量单位组成，例如，它可以是气雾剂的形式。术语气溶胶用于表示从胶体性质的系统到由加压包装组成的系统的各种系统。可以通过液化或压缩气体或通过分配活性成分的合适泵系统进行递送。组合物的气雾剂可以单相、双相或三相系统递送以递送组合物。气雾剂的输送包括必要的容器、活化剂、阀门、子容器、垫片等，它们一起可以形成套件。优选的气溶胶可以由本领域技术人员确定，无需过度实验。
无论是固体、液体还是气体形式，本发明的组合物可以包含选自包括但不限于另外的抗癌剂、止吐剂、造血集落刺激因子、抗抑郁剂和镇痛剂的另外的治疗活性剂。
可以使用制药领域众所周知的方法制备药物组合物。例如，计划通过注射施用的组合物可以通过将本发明的化合物与水混配以形成溶液来制备。可以添加表面活性剂以促进均匀溶液或悬浮液的形成。表面活性剂是可以与本发明化合物非共价相互作用以促进本发明化合物在水性递送系统中溶解或均匀悬浮的复合物。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物可以包含一种或多种已知的治疗活性剂。
在另一实施方式中，本发明的药物组合物可以在另外的抗癌剂之前、同时或之后，或在同一天，或彼此在1小时、2小时、12小时、24小时、48小时、72小时、1周、2周、3周或4周内施用。
在另一实施方式中，本发明的药物组合物可以在止吐剂之前、同时或之后，或在同一天，或彼此在1小时、2小时、12小时、24小时、48小时、72小时内施用。
在另一实施方式中，本发明的药物组合物可以在造血集落刺激因子之前、同时或之后，或在同一天，或彼此在1小时、2小时、12小时、24小时、48小时、72小时、1周、2周、3周或4周内施用。
在另一实施方式中，本发明的药物组合物可以在阿片样物质或非阿片样物质镇痛剂之前、同时或之后，或在同一天，或彼此在1小时、2小时、12小时、24小时、48小时、72小时内施用。
在另一实施方式中，本发明的药物组合物可以在抗抑郁剂之前、同时或之后，或在同一天，或彼此在1小时、2小时、12小时、24小时、48小时、72小时内施用。
试剂盒
本发明包括可以简化将本发明的化合物或组合物施用于受试者的试剂盒。
本发明的典型试剂盒包含单位剂量的本发明化合物。在一个实施方式中，单位剂型在容器中，该容器可以是无菌的，包含有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。在另一实施方式中，单位剂型在包含有效量的本发明化合物作为冻干物的容器中。在这种情况下，所述试剂盒可以进一步包括第二容器，该容器包含用于重构冻干物的溶液，如盐水或磷酸盐缓冲盐水。所述试剂盒还可以包含使用本发明化合物的标签或印刷说明。所述试剂盒可以进一步包含另一种治疗活性剂的单位剂型。在一个实施方式中，所述试剂盒包含一个容器，该容器包含可有效治疗癌症的量的另外的抗癌剂。在另一实施方式中，所述试剂盒包括包含治疗活性剂的容器，如止吐剂、造血集落刺激因子、镇痛剂或抗焦虑剂。
在一个实施方式中，所述试剂盒包含本发明药物组合物的单位剂型。
本发明的试剂盒可以进一步包含用于施用本发明的化合物或药物组合物的单位剂型的装置。此类装置的实例包括但不限于注射器、滴注袋、贴剂或灌肠剂，其可选地包含单位剂型。
癌症治疗的治疗用途
包括但不限于赘生物、肿瘤、转移或者任何以不受控制的细胞生长为特征的疾病或病症可以通过施用有效治疗癌症的量的本发明化合物或通过施用有效治疗癌症的量的组合物来治疗或预防，所述组合物包含药学上可接受的载体和本发明的化合物。当本发明的化合物是肽铂络合物时，组合物可以包含其药学上可接受的盐。适用于癌症的术语“治疗”包括本文所述的癌症或肿瘤疾病的治疗和/或预防。
癌症动物模型
癌症的动物模型用于测试根据本发明的PT络合物对癌症的体内作用。小鼠模型可用于此类体内测试，其包括但不限于以下小鼠模型。
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治疗方法
在一个优选实施方式中，本发明提供了治疗癌症的方法，其包括：杀死癌细胞或肿瘤细胞；抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长；抑制癌细胞或肿瘤细胞的复制；或改善其症状，所述方法包括向有需要的受试者施用有效治疗癌症的量的本发明化合物。
本发明的化合物可以相应地用于治疗各种癌症的各种环境中。不受理论束缚，在一个实施方式中，本发明的肽铂络合物可通过扩散进入细胞并与DNA反应形成链间和链内交联以及DNA-蛋白质交联，其可干扰细胞的复制能力。
在一个具体实施方式中，需要治疗的受试者先前已经接受过癌症治疗。此类先前的治疗包括但不限于先前的化学疗法、放射疗法、手术或免疫疗法，如癌症疫苗。
在另一实施方式中，所治疗的癌症是已证明对铂疗法敏感或已知对铂疗法有反应的癌症。此类癌症包括但不限于小细胞肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌、头颈癌、结肠直肠癌、霍奇金病、白血病、成骨肉瘤、和黑色素瘤。
在又一个实施方式中，所治疗的癌症是已证明对铂疗法具有抗性或已知对铂疗法难治的癌症。此类难治性癌症包括但不限于宫颈癌、前列腺癌和食道癌。当至少一些显著部分的癌细胞没有被杀死，或者它们的细胞分裂没有响应于治疗而停止时，可以确定癌症对治疗是难治的。这种确定可以通过本领域已知的用于测定对癌细胞的治疗的有效性的任何方法在体内或体外进行，在这种情况下使用本领域公认的“难治的”含义。在一个具体实施方式中，癌症是难治的，其中癌细胞的数量没有显著减少或增加。此类癌症包括但不限于宫颈癌、前列腺癌和食道癌。
可用本发明化合物治疗的其他癌症包括但不限于下文表3中公开的癌症及其转移。
表3
Figure BDA0003980199420000431
Figure BDA0003980199420000441
Figure BDA0003980199420000451
Figure BDA0003980199420000461
在一个实施方式中，癌症选自由胰腺癌、结肠直肠癌、间皮瘤、恶性胸腔积液、腹膜癌病、腹膜肉瘤病、肾细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、睾丸癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈癌和卵巢癌组成的组。
在一个优选实施方式中，癌症是肾细胞癌、胰腺癌、结肠直肠癌或间皮瘤。
预防方法
本发明的化合物也可用于预防进展为肿瘤或恶性状态，其包括但不限于表1中所列的癌症。在已知或怀疑进展为肿瘤或尤其是癌症，其中发生了由增生、化生或最特别是发育异常组成的非肿瘤性细胞生长(关于此类异常生长条件的综述，参见Robbins和Angell，1976，Basic Pathology，第2版，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，第68-79页。)。增生是一种受控的细胞增殖形式，涉及组织或器官中细胞数量的增加，而结构或功能没有显著改变。例如，子宫内膜增生通常先于子宫内膜癌，而癌前结肠息肉通常会转化为癌性病变。化生是一种受控细胞生长的形式，其中一种类型的成体或完全分化的细胞替代另一种类型的成体细胞。化生可发生在上皮或结缔组织细胞中。典型的化生涉及有点无序的化生上皮。发育异常通常是癌症的先兆，主要见于上皮细胞；它是最无序的非肿瘤细胞生长形式，涉及单个细胞均匀性和细胞结构方向的丧失。发育异常的细胞通常具有异常大的、深染的细胞核，并表现出多形性。发育异常典型地发生在存在慢性刺激或炎症的地方，并且通常在子宫颈、呼吸道、口腔和胆囊中发现。
替代地或除了存在以增生、化生或发育异常为特征的异常细胞生长之外，来自患者的细胞样品在体内展示或在体外展示的转化表型或恶性表型的一种或多种特征的存在可以表明本发明组合物的预防性/治疗性施用的可取性。转化表型的这些特征包括形态变化、较松的基质附着、失去接触抑制、失去锚定依赖性、蛋白酶释放、糖转运增加、血清需求降低、胎儿抗原表达、250,000道尔顿细胞表面蛋白消失等。(参见同上，第84-90页，与转化或恶性表型相关的特征)。
在一个具体实施方式中，白斑，一种良性出现的上皮增生或发育异常病变，或鲍文氏病，一种原位癌，是表明需要预防性干预的肿瘤前病变。
在另一实施方式中，纤维囊性疾病(囊性增生、乳腺发育不良，特别是腺病(良性上皮增生))表明需要预防性干预。
本发明的化合物的预防性用途也表明在某些可能导致癌症的病毒感染中。例如，人乳头瘤病毒可导致宫颈癌(参见例如，Hernandez-Avila等，Archives of MedicalResearch(1997)28:265-271)，爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)可导致淋巴瘤(参见例如，Herrmann等，J Pathol(2003)199(2):140-5)，乙型或丙型肝炎病毒可导致肝癌(参见例如，El-Serag，J Clin Gastroenterol(2002)35(5Suppl 2):S72-8)，人T细胞白血病病毒(HTLV)-I可导致T细胞白血病(参见例如，M或treux等，Leukemia(2003)17(1):26-38)，人类疱疹病毒8感染可导致卡波西肉瘤(参见例如，Kadow等，Curr Opin Investig Drugs(2002)3(11):1574-9)，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染由于免疫缺陷而导致癌症发展(参见例如，Dal Maso等，Lancet Oncol(2003)4(2):110-9)。
在其他实施方式中，表现出一种或多种以下恶性肿瘤易感因素的患者可以通过施用有效量的本发明化合物来治疗：与恶性肿瘤相关的染色体易位(例如，慢性粒细胞性白血病的费城染色体)、t(14；18)对于滤泡性淋巴瘤等)、家族性息肉病或加德纳综合征(可能是结肠癌的前身)、良性单克隆丙种球蛋白病(可能是多发性骨髓瘤的前身)、与患有显示孟德尔(遗传)遗传模式的癌症或癌前疾病的人的一级亲属关系(例如，家族性结肠息肉病、Gardner综合征、遗传性外生骨疣、多内分泌腺瘤病、甲状腺髓样癌伴淀粉样蛋白产生和嗜铬细胞瘤、Peutz-Jeghers综合征、Von Recklinghausen神经纤维瘤病、视网膜母细胞瘤、颈动脉体瘤、皮肤黑色素癌、眼内黑色素癌、色素性干皮病、共济失调毛细血管扩张症、Chediak-Higashi综合征、白化病、范可尼再生障碍性贫血和布鲁姆综合征；参见Robbins和Angell，1976，Basic Pathology，第2版，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，第112-113页)等)，以及接触致癌物(例如，吸烟、吸入或接触某些化学品)。
在另一具体实施方式中，将本发明的组合物施用于人类患者以防止进展为乳腺癌、结肠癌、卵巢癌或宫颈癌。
癌症的多模式治疗
本发明的化合物可以施用于已经或正在经历一种或多种另外的抗癌治疗方式的受试者，其包括但不限于手术、放射疗法或免疫疗法，如癌症疫苗。
在一个实施方式中，本发明提供了治疗癌症的方法，其包括(a)向有需要的受试者施用有效治疗癌症的量的本发明化合物；(b)向所述受试者施用一种或多种另外的抗癌治疗方式，其包括但不限于手术、放射疗法或免疫疗法，如癌症疫苗。
在一个实施方式中，另外的抗癌治疗方式是放射疗法。
在另一实施方式中，另外的抗癌治疗方式是手术。
在另一实施方式中，另外的抗癌治疗方式是免疫疗法。
在一个具体实施方式中，本发明的化合物与放射疗法同时施用。在另一具体实施方式中，在施用本发明化合物之前或之后施用另外的抗癌治疗方式，优选在施用本发明化合物之前或之后至少1小时、5小时、12小时、一天、一周、一个月，更优选几个月(例如，最多三个月)。
当另外的抗癌治疗方式是放射治疗时，可以根据要治疗的癌症类型使用任何放射治疗方案。例如，但不限于，可以施用X射线辐射；特别是高能兆伏(能量大于1MeV的辐射)可用于深部肿瘤，电子束和正电压X射线辐射可用于皮肤癌。也可以使用发射伽马射线的放射性同位素，如镭、钴和其他元素的放射性同位素。
此外，本发明提供了用本发明的化合物作为化学疗法或放射疗法的替代治疗癌症的方法，其中化学疗法或放射疗法已被证明或可能被证明毒性太大，例如，对于被治疗的对象导致不可接受或无法忍受的副作用。可以可选地用诸如手术、放射疗法或免疫疗法等另一种抗癌治疗方式来治疗被治疗的受试者，这取决于发现哪种治疗是可接受的或可忍受的。
本发明的化合物还可以以体外或离体方式使用，例如用于治疗某些癌症，其包括但不限于白血病和淋巴瘤，这种治疗涉及自体干细胞移植。这可能涉及一个多步骤过程，其中收获动物的自体造血干细胞并清除所有癌细胞，然后通过施用高剂量的本发明化合物(伴随着或不伴随着另外的抗癌剂和/或高剂量放射疗法)，来根除患者剩余的骨髓细胞群，并将干细胞移植物输回动物体内。然后在恢复骨髓功能和受试者恢复的同时提供支持性护理。
癌症的多药治疗
本发明还提供了治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效治疗癌症的量的本发明化合物和一种或多种另外的抗癌剂或其药学上可接受的盐，所述另外的抗癌剂不是本发明的化合物。药剂的组合可以起到相加或协同的作用。合适的另外的抗癌剂包括但不限于吉西他滨、卡培他滨、甲氨蝶呤、紫杉醇、泰索帝(taxotere)、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、顺铂、卡铂、丝裂霉素、达卡巴嗪、丙卡比嗪、依托泊苷、替尼泊苷、喜树碱、博来霉素、阿霉素、伊达比星、柔红霉素、放线菌素、普卡霉素、米托蒽醌、L-天冬酰胺酶、阿霉素、表柔比星、5氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)、紫杉烷类，如多西他赛和紫杉醇、亚叶酸、左旋咪唑、伊立替康、雌莫司汀、依托泊苷，氮芥、BCNU、亚硝基脲类，如卡莫司汀和洛莫司汀、长春花生物碱，如长春碱、长春新碱和长春瑞滨、铂络合物，如顺铂、卡铂和奥沙利铂、甲磺酸伊马替尼、六甲基三聚氰胺、拓扑替康、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸除草霉素A、染料木黄酮、厄布他汀(erbstatin)和薰草菌素A。
在一个实施方式中，另外的抗癌剂可以是但不限于表4中列出的药物。
表4
Figure BDA0003980199420000491
Figure BDA0003980199420000501
Figure BDA0003980199420000511
Figure BDA0003980199420000521
Figure BDA0003980199420000531
Figure BDA0003980199420000541
Figure BDA0003980199420000551
可用于本发明的组合物和方法的另外的抗癌剂包括但不限于：阿西霉素；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；阿博霉素；乙酸阿美坦醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；氨茴霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；含氮霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；双奈法德；比折来新；硫酸博莱霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖孢苷；达卡巴嗪；更生霉素；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；亚胺醌；多西他赛；阿霉素；盐酸阿霉素；屈洛昔芬；枸橼酸屈洛昔芬；屈他雄酮丙酸酯；偶氮霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表阿霉素；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法曲唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白介素II(包括重组白介素II，或rIL2)，干扰素α-2α；干扰素α-2β；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-Iα；干扰素γ-Iβ；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利拉唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡辛；米托氯明；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；佩里霉素；奈莫司汀；硫酸派来霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；光辉霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸甲基苄肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑霉素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕索霉素；锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；棕霉素；链脲菌素；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫卟吩；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯酮；硝咪硫鸟嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替哌；噻唑呋林；替拉扎明；枸橼酸托瑞米芬；乙酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地；硫酸长春新碱；硫酸长春甘酯；硫酸环氧长春碱；酒石酸长春瑞滨；硫酸异长春碱；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。
其他可以使用的抗癌药物包括但不限于：20-表-1,25二羟基维生素D3；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基戊酮酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；antarelix；抗背侧形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚(benzochlorins)；米哚妥林；β内酰胺衍生物；β-alethine；紫红霉素B；白桦脂酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双吖丙啶基精胺；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸-亚砜亚胺；卡泊三醇；calphostin C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；胺唑草酮；羧胺三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨源抑制因子；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；绿素类；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺-卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；碰撞霉素A；碰撞霉素B；考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；念珠藻素8；念珠藻素A衍生物；curacin A；环戊蒽醌；环钼(cycloplatam)；希培霉素；阿糖胞苷烷磷酯；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱水膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；亚胺醌；膜海鞘素B；didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮胞苷；dihydrotaxol；二氧黄溶霉素；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二烧醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycinSA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表阿霉素；爱普列特；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；氟甾酮；氟达拉宾；盐酸氟代柔红霉素；福酸美克；福美司坦；福司曲星；福莫司汀；texaphyrin钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；调蛋白；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；imidazoacridones；咪喹莫特；免疫刺激剂肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苯胍；iododoxorubicin；甘薯苦醇，4-；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；片螺素-N三乙酸盐；兰瑞肽；雷纳霉素；格拉诺赛特；硫酸香菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂络合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷酯；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；lutetium texaphyrin；利索茶碱；裂解肽；美坦新；制甘糖酶素A；马马司他；马索罗酚；maspin；溶基质蛋白抑制剂；间质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙；美替瑞林；蛋氨酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；有丝分裂毒素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺素；单磷酰脂质A+肌细菌细胞壁SK；莫哌达醇；多药抗性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制剂1的疗法；芥类抗癌药；mycaperoxide B；分枝菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛，napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；萘莫柔比星；萘立膦酸；中性肽链内切酶；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调节剂；氧化氮抗氧化剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；低聚核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导物；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；帕劳胺；棕榈酰根霉素；帕米膦酸；人参炔三醇；帕诺米芬；parabactin；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戊聚糖多聚硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；吩嗪霉素；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纤维蛋白溶酶原激活因子抑制剂；铂络合物；铂复合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于A蛋白的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡哆酯化的血红蛋白聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基瑞替普汀；依替膦酸铼Re186；根霉素；核酶；RII维甲酰胺；罗谷酰胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；茜草酮B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；scacophytol A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生的抑制剂1；有义低聚核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；穗霉素D；螺莫司汀；斯耐潘定；海绵抑制素1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；司匹胺；溶基质素抑制剂；亚磺辛；超活性血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆素；合成糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫卟吩；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十氧化物；四唑明；thaliblastine；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺素；促甲状腺激素；乙基锡依替普脲；替拉扎明；二氯二茂钛；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦源性生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；载体系统，红细胞基因治疗；维拉雷琐；藜芦胺；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂(zeniplatin)；亚苄维C(zilascorb)；和净司他丁斯酯。
在一个优选实施方式中，另外的抗癌剂是吉西他滨、卡培他滨或5-氟尿嘧啶。
其他治疗剂
本方法还可以包括施用本发明的化合物和另一种治疗活性剂或其药学上可接受的盐。本发明的化合物和治疗活性剂可以相加或更优选地协同作用。在一个优选实施方式中，本发明的化合物与一种或多种其他治疗活性剂的施用同时施用，其可以是相同组合物的一部分或在与包含本发明化合物的组合物不同的组合物中。在另一实施方式中，本发明的化合物在施用一种或多种其他治疗活性剂之前或之后施用。还提供了在一个或多个容器中包含本发明化合物(优选纯化的)和一种或多种治疗活性剂的试剂盒。
在本发明治疗癌症的方法中，其他治疗活性剂可以是止吐剂。合适的止吐剂包括但不限于甲氧氯普胺(metoclopromide)、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、三甲氧苯酰胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴普必利、布克利嗪、氯波必利、环利嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、氯苯甲嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、oxyperndyl、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪(thiethylperazin)、硫丙拉嗪和托司琼。
在一个优选实施方式中，止吐剂是格拉司琼或昂丹司琼。
在另一实施方式中，其他治疗活性剂可以是造血集落刺激因子。合适的造血集落刺激因子包括但不限于非格司亭、沙格司亭、莫拉司亭和阿法依泊汀(epoietin alfa)。
在另一实施方式中，其他治疗活性剂可以是阿片样物质或非阿片样物质镇痛剂。合适的阿片类镇痛剂包括但不限于吗啡、海洛因、氢吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、羟考酮、美托蓬、阿扑吗啡、去甲吗啡、埃托啡、丁丙诺啡、哌替啶、洛哌丁胺、氨苄哌替啶、依索庚嗪、去痛定、倍他罗定、地芬诺酯、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、左啡诺、右美沙芬、非那佐辛、喷他佐辛、环唑辛、美沙酮、异美沙酮和丙氧芬。合适的非阿片类镇痛剂包括但不限于阿司匹林、塞来昔布、罗非昔布、双氯芬酸、二氟西林、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、甲氯芬酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、吡罗昔康和舒林酸。
在又一个实施方式中，其他治疗活性剂可以是抗焦虑剂。合适的抗焦虑剂包括但不限于丁螺环酮和苯二氮卓类药物，如地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、氯西泮、氯硝西泮、氯氮卓和阿普唑仑。
实施例
实施例1：顺式[反式-(1R,2R)-1,2-二氨基-环己烷]碘铂(II)(10)的合成
将K2PtCl4(12.51g，30.14mmol)(Alfa Aesar，Ward Hill，MA；或等效物))在水(100mL)中的过滤溶液添加到KI(29.19g，176mmol)在水(500mL)中的溶液中，在25℃搅拌10分钟。向所得溶液中缓慢加入反式-(1R,2R)-1,2-二胺环己烷(3.64g，31.88mmol)(12)(Alfa Aesar，或等效物)在去离子水(130mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌3小时，过滤，并用3×200mL去离子水洗涤所得黄色沉淀物。将沉淀物悬浮在800mL去离子水中，过滤，用6×150mL去离子水洗涤固体，此时滤液对AgNO3没有阳性反应。将固体重新悬浮在二甲基甲酰胺(DMF)(150mL)中并过滤。然后将滤饼用DMF(3mL)、水(3×100mL)和丙酮(3×7mL)洗涤。收集固体并减压干燥，得到为淡黄色粉末的顺式-[反式-(1R,2R)-1,2-二氨基环己烷]二碘铂(II)(10)(15.28g，90％)。
实施例2：二氨基环己烷-碳酸合铂(II)(15)[一种新型铂化合物]的制备
向水(0.5mL)中的DACHPtCl2(23.602mg；62.08μmol)或DACHPtI2(35.0mg；62.08μmol)([二氨基环己烷]二碘铂(II))溶液中加入作为0.5mL水溶液的Ag2SO4(19.374mg；62.14μmol)，超声处理，然后搅拌24小时。过滤溶液以除去沉淀；向该溶液中加入12.83mg(65.01μg)BaCO3并在室温下搅拌24小时。
过滤所得混合物以除去沉淀BaSO4，将包含二氨基环己烷碳酸合铂(II)(15)(化学结构如下所示)的滤液真空干燥24至48小时，然后干燥储存。
Figure BDA0003980199420000611
实施例3：肽合成：AcGPSRVGGCNH2，银盐，(12)
向AcGPSRVGGCNH2HCl(SEQ ID NO:145)(23.602mg；12.176μmol)中加入水(0.5mL)并溶解材料。随后加入1N HCl溶液(1mL)并将溶液充分混合。20分钟后，将溶液在氮气流中蒸发，将所得残余物真空干燥24小时。
向水(0.5mL)中的DACHPtCl2(23.602mg；62.08μmol)中加入作为0.5mL水溶液的Ag2SO4 19.374mg(62.14μmol)。超声处理，然后搅拌24小时。同时，将Ba(OH)2(2.306mg；12.18μmol)的悬浮液添加到在先前步骤中获得的0.5mL水中的Ac-GPSRVGG-HCl(SEQ IDNO:149)中。超声处理，然后搅拌24小时。将过滤掉沉淀物后的前一步骤的溶液合并，超声处理并搅拌24小时。滤出沉淀物，然后用丙酮(2×0.5mL)洗涤2次。将来自水溶液的粗产物(黄色固体)压碎并真空干燥48小时。得到5.085mg产物。
实施例4：将二氨基环己烷碳酸合铂(II)(15)或铂(II)肽缀合物包封到脂质体中
将大约6g鸡蛋或大豆磷脂酰胆碱或其他磷脂加入60mL乙醇中，然后加入5mL水，其中包含二氨基环己烷碳酸合铂(II)(11)或其他肽铂络合物，其浓度约为20mg/mL浓度(其他浓度也合适)，然后干燥。一旦干燥，则在100mL水中重悬浮在脂质层中，混合并进行3-5次15秒超声处理以帮助重悬浮。这种制备将产生尺寸相对较大的多层囊泡，范围从200nm至1-2μm。为了产生更小的单层脂质囊泡，包含Pt络合物的脂质囊泡可以通过在压力下穿过细针或膜来挤出，用于小规模制备，或者使用合适的微流化器流化，用于更大规模的制备。为了使制剂等渗，可以将浓度为5％(W:W)的单糖(山梨糖醇或甘露糖醇)或浓度为10％(W:W)的二糖(海藻糖、蔗糖等)添加到包封在脂质体中的铂络合物中。
作为另一种选择，将约6g鸡蛋或大豆磷脂酰胆碱或其他磷脂加入100mL水中，通过搅拌或涡旋15至20分钟充分混合。向其中加入5mL的二氨基环己烷碳酸合铂(II)(11)或其他肽铂络合物溶液，其浓度约为20mg/mL(其他浓度也适用)并搅拌或涡旋至少10分钟。为了形成小的脂质囊泡，在15-20K psi下通过微流化器经由进行至少5次进行处理。对于等渗制剂，可以将浓度为5％(W:W)的单糖(山梨糖醇或甘露糖醇)或浓度为10％(W:W)的二糖(海藻糖、蔗糖等)添加到包封在脂质体中的铂络合物中。
实施例5：在PLGA纳米颗粒中包封二氨基环己烷碳酸合铂(II)(15)、铂化合物和铂-肽缀合物
称取100mg(+/-5mg)聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)并放入玻璃试管中。向PLGA中加入1ml溶剂(乙酸乙酯(EtAc)或二氯甲烷(DCM))。盖上管的顶部，使聚合物溶解过夜，第二天在任何蒸发时添加额外的溶剂。作为另一种选择，如果需要，在纳米颗粒制备当天溶解聚合物，通过高速涡旋直到所有聚合物完全溶解。
将45ml 0.3％w/v维生素E-TPGS添加到带有磁力搅拌棒的200ml玻璃烧杯中并搅拌。将2ml 0.3％w/v维生素E-TPGS转移到玻璃试管中。
在PLGA溶液中加入最多50μL的铂酸盐药物(浓度为1-10mg/mL)或缓冲液。用聚合物短暂超声乳化药物(通常为10秒)，同时将混合物保持在冰上。取包含2mL维生素E-TPGS的试管，向其中滴加聚合物/铂类药物乳液，同时用涡旋仪混合；继续涡旋溶液(现在是乳液)另外15-20秒。将乳化的聚合物转移到超声波仪中，用浸在冰中的试管在三个10秒的脉冲内对乳液进行超声处理。在每个10秒超声处理之间暂停，使溶液冷却，然后再进行下一个超声处理脉冲。
从搅拌溶液中加入1-2ml 0.3％维生素E-TPGS到乳液中，然后将整个乳液体积转移到搅拌中的0.3％维生素E-TPGS溶液中。搅拌长达三个小时的同时，使纳米颗粒硬化并蒸发溶剂。
通过离心收集形成的夹带有铂酸盐分子的纳米颗粒。丢弃上清液，小心不要干扰纳米颗粒颗粒。将纳米颗粒颗粒重悬于4-5ml水溶液中；如果要冻干负载铂酸盐的纳米颗粒，则可以以1:2的重量比(海藻糖：聚合物)添加海藻糖或其他冷冻保护剂。在-60℃至-80℃下冷冻溶液并冻干长达72小时。冷冻保存冻干颗粒直至使用。
实施例6：将二氨基环己烷碳酸合铂(II)(15)、其他铂化合物和铂-肽缀合物包封在病毒颗粒中
对于铂化合物的包封，将约1mL AAV(或其他类型)病毒颗粒以约1×1014vp/mL制备添加到PD-10脱盐柱上，用包含5mM还原剂(2-巯基乙醇或二硫苏糖醇)、1mM EDTA和25mM碳酸氢钠(pH 9.0)的缓冲液平衡。收集包含部分解离的病毒颗粒的排除体积，并在室温下保持数小时，以将颗粒完全解离成包含的病毒蛋白。为了将蛋白质重新结合成颗粒，将溶液涂在另一个用1mM CaCl2/100mM NaCl和10mM Tris pH 7.0平衡的PD10上，并收集排除体积。向收集的体积中加入50-100mg od铂化合物并使颗粒在室温下重新形成。通过在20K x g下离心收集重组的病毒颗粒，其夹带有铂化合物，然后将病毒颗粒重悬浮在所需的缓冲液中。
实施例7：体外测试人和鼠细胞中的抗癌活性
以下测试可用于评估Pt络合物溶液在人和鼠类细胞系中的体外抗癌活性
将Pt络合物溶液添加到在96孔板中培养的人肿瘤细胞系(HT 29、B16和PACA2)或鼠类肿瘤细胞系(L1210、CT26)中。温育18小时后，用3H胸苷对细胞进行脉冲处理，并用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤。测量放射性同位素掺入量并用于计算有效浓度50(EC50)，即导致细胞增殖减少50％的浓度。L1210模型的测试方案在以下中描述：Han等，CancerChemother.Pharmacol.39:17-24(1996)。例如，(0165)细胞用3H-Thy脉冲。测量同位素掺入量并用于计算EC50，即导致细胞增殖减少50％的浓度。EC50<100μM的Pt络合物具有足以被认为可用于本发明的活性。在任何浓度下都不能使细胞增殖减少50％的Pt络合物不是根据本发明的抗癌化合物。
作为另一种选择，A375细胞(人皮肤黑色素瘤衍生细胞系)通过离心收获，然后重新悬浮在培养基中。调整细胞密度，并将细胞悬液转移至测定多孔板。边缘孔充满PBS。测定板在细胞培养箱中温育约16至18小时。将不同浓度的测试化合物和阳性对照的工作溶液添加到板的相应孔中。然后将测定板在37℃/5％ CO2培养箱中再温育72小时。温育后，将
Figure BDA0003980199420000641
试剂的工作溶液添加到相应的孔中，并在定轨振荡器上振荡。将测定板在室温下温育片刻以稳定发光信号。发光信号由发光板读数器测量，如PheraStar(BMG)。数据存储在本地计算机或计算机服务器上以供分析。图1、2和3分别提供了Onco-001、003和005的某些肽铂络合物与A375细胞系组合获得的细胞杀伤结果，如上所示，图4中提供了多柔比星，使用BEL-7402细胞作为对照。
虽然所有三种Onco化合物都被发现可有效杀死细胞，但Onco-001的效力最低，EC50为约130μM；而Onco-003和Onco-005的EC50值均小于10μM，表明Onco-003和Onco-005的效力大约是Onco-001的15倍。无活性化合物是在任何浓度下显示最小或没有杀灭活性的化合物，即使浓度高达10-50mM。
实施例8：使用癌症小鼠模型的治疗
本发明还提供了治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效治疗癌症的量的本发明化合物和一种或多种另外的抗癌剂或其药学上可接受的盐。
黑色素瘤
在实践中，将根据本发明的肽铂络合物施用于哺乳动物，并在足够的时间后，根据本领域普通技术人员选择的任何参数确定该络合物对体内癌症的影响。例如，肽铂络合物，如二氨基环己烷-碳酸合铂(II)-AcGPSRVGGCNH2(SEQ ID NO:145)，无论是单独的还是包封在脂质或PGLA颗粒中的，都被静脉内或皮下施用于两个群组(每个群组n≥10)异种移植小鼠(异种移植模型)，裸鼠中的异种移植物将是人类黑色素瘤细胞系，如A-2058或A357。在这两个群组中，一个是对照组，另一个是治疗组。植入后，使肿瘤生长至50至100mm3，随后对对照组施用盐水，对治疗组施用适当剂量的药物。在接下来的3-4周内监测小鼠，监测和测量肿瘤大小。也可以使用其他小鼠模型，这些模型将包括同基因移植模型，如B16黑色素瘤模型或黑色素瘤基因工程小鼠模型。
实施例9：使用癌症小鼠模型的治疗
乳腺癌
黑色素瘤的类似方法可用于体内测试用于乳腺癌的肽铂络合物。在这种情况下，铂络合物将由铂核心结构二环己基氨基-铂组成，其与乳腺癌归巢肽之一，如WX1APAYQRFLX2(SEQ ID NO:150)络合，其中X1是除W和C外的任何氨基酸，X2为γ-羧基谷氨酸，N端胺也被酰化。
可以应用不同的小鼠模型，包括异种移植、同基因移植和基因工程小鼠模型。乳腺癌的实验方法将如体内黑色素瘤研究所述，除了将探索被认为最适合治疗的不同剂量以及施用途径。
本文引用的所有参考文献均以引用的方式以其整体并入本文，并且出于所有目的，其程度与每个单独的出版物或专利或专利申请被具体地和单独地指示以引用的方式并入“出于所有目的”相同的程度。
其他实施方式
可以对本发明进行许多修改和变化而不背离其精神和范围，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。本文所述的具体实施方式仅作为示例提供，并且本发明仅受所附权利要求的条款以及这些权利要求所享有的等效物的全部范围的限制。
虽然许多与本文所述的方法和材料相似或等效的方法和材料可用于本发明的实践或测试，但本文描述了说明性方法和材料。本发明的其他特征、目的和优点将从描述和权利要求中变得显而易见。在说明书和所附权利要求中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另有明确规定。
本说明书中提及的所有出版物和专利申请均表明本发明所属领域的技术人员的技术水平。所有的出版物和专利申请都以引用的方式并入本文，其程度与每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指明以引用的方式并入的程度相同。
本文对变量的任何定义中的元素列表的引用包括将该变量定义为任何单个元素或所列元素的组合(或子组合)。本文对实施方式的叙述包括作为任何单个实施方式或与任何其他实施方式或其部分组合的实施方式。
其他实施方式在以下权利要求范围内。
序列表
<110> 奥康维路士有限责任公司
M·迪帕奥拉
K·杰维泽克
<120> 肽铂络合物及其使用方法
<130> 120506-10102
<140> Not Yet Assigned
<141> 2021-04-22
<150> US 63/013,832
<151> 2020-04-22
<160> 156
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 乳腺癌靶向肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(4)
<223> Xaa可以是除C、R、W或Y之外的任何氨基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(8)
<223> Xaa可以是除C、R、W或Y之外的任何氨基酸
<400> 1
Cys Arg Xaa Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Cys
1 5
<210> 2
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 乳腺癌靶向肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa可以是D或E
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa可以是Q或N
<400> 2
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 乳腺癌靶向肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是任何氨基酸，除C、W和Y之外
<400> 3
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<211> 6
<212> PRT
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<220>
<223> 胰腺癌靶向肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa可以是任何氨基酸，除C、Y和W之外
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa可以是任何氨基酸，除C、Y和W之外
<400> 4
Pro Xaa Ile Xaa Ile Thr
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<220>
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<222> (1)..(1)
<223> Xaa是除W、Y和C之外的任何氨基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是除W、Y和C之外的任何氨基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(7)
<223> Xaa是除W、Y和C之外的任何氨基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa是除W、Y和C之外的任何氨基酸
<400> 5
Xaa Pro Trp Xaa Glu Xaa Xaa Tyr Xaa
1 5
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<223> 乳腺癌靶向肽
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 乳腺癌靶向肽
<400> 7
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<223> 乳腺癌靶向肽
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<223> 乳腺癌靶向肽
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 乳腺癌靶向肽
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<223> 乳腺癌靶向肽
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<223> 乳腺癌靶向肽
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<223> 乳腺癌靶向肽
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 乳腺癌靶向肽
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Lys Gly Val Ser Leu Ser Tyr Arg
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<223> 乳腺癌靶向肽
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<212> PRT
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<223> 乳腺癌靶向肽
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<223> 乳腺癌靶向肽
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<212> PRT
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<223> 乳腺癌靶向肽
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<223> 乳腺癌靶向肽
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<223> 乳腺癌靶向肽
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<223> 乳腺癌靶向肽
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Gln Cys Thr Gly Arg Phe
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 乳腺癌靶向肽
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Leu Pro Gly Met Met Gly
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 乳腺癌靶向肽
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Asp Val Gly Thr Thr Glu
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 乳腺癌靶向肽
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Thr Asp Leu Gly Ala Met
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 乳腺癌靶向肽
<400> 26
Asp Ser Asn Ala Glu Ser
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 乳腺癌靶向肽
<400> 27
Ile Thr Asp Met Ala Ala
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<211> 6
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 乳腺癌靶向肽
<400> 28
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 乳腺癌靶向肽
<400> 29
Trp Arg Asn Thr Ile Ala
1 5
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 乳腺癌靶向肽
<400> 30
Ile Asp Lys Gln Leu Glu
1 5
<210> 31
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 乳腺癌靶向肽
<400> 31
Phe Met Glu Ile Glu Thr
1 5
<210> 32
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 乳腺癌靶向肽
<400> 32
His Glu Val Val Ala Gly
1 5
<210> 33
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 乳腺癌靶向肽
<400> 33
Gly Gly His Thr Arg Gln
1 5
<210> 34
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 乳腺癌靶向肽
<400> 34
Ile Asn Gly Lys Val Thr
1 5
<210> 35
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 乳腺癌靶向肽
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<400> 35
Val Pro Trp Xaa Glu Pro Ala Tyr Gln Arg Phe Leu
1 5 10
<210> 36
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<223> 乳腺癌靶向肽
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<220>
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<223> 乳腺癌靶向肽
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<220>
<223> 乳腺癌靶向肽
<220>
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<212> PRT
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<220>
<223> 乳腺癌靶向肽
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
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Leu Xaa Glu Pro Ala Tyr Gln Arg Phe Leu
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 乳腺癌靶向肽
<220>
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<223> Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
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<220>
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<220>
<223> 黑色素瘤靶向肽
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<212> PRT
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<220>
<223> 黑色素瘤靶向肽
<400> 60
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<400> 63
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 黑色素瘤靶向肽
<400> 64
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<220>
<223> 黑色素瘤靶向肽
<400> 65
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<212> PRT
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<400> 66
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<220>
<223> 黑色素瘤靶向肽
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<220>
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<220>
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Cys Arg Gly Asp Cys Gly Gly Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg
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Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys Arg
20
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Cys Arg Gly Asp Arg Gly Pro Asp Cys
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<211> 9
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<220>
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Cys Arg Gly Asp His Ala Gly Asp Cys
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<211> 9
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<211> 9
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<223> 前列腺癌靶向肽
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<212> PRT
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<220>
<223> 肉瘤靶向肽
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Lys Asp Glu Pro Gln Arg Arg Ser Ala Arg Leu Ser Ala Lys Pro Ala
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<223> 肉瘤靶向肽
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<220>
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<223> 肉瘤靶向肽
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<220>
<223> 肉瘤靶向肽
<400> 93
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 肉瘤靶向肽
<400> 94
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<211> 8
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 肉瘤靶向肽
<400> 95
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<211> 8
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<220>
<223> 肺癌靶向肽
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<220>
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 肺癌靶向肽
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 肺癌靶向肽
<400> 100
Arg Leu Gln Leu Lys Leu
1 5
<210> 101
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 肺癌靶向肽
<400> 101
Gly His Gly Lys His Lys Asn Lys
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 肺癌靶向肽
<400> 102
Thr Asp Ser Ile Leu Arg Ser Tyr Asp Trp Thr Tyr
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 肺癌靶向肽
<400> 103
Asp Met Pro Lys Gln Leu Leu Ala Pro Trp Tyr Tyr
1 5 10
<210> 104
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 肺癌靶向肽
<400> 104
Ser Tyr Pro Leu Ser Phe Leu Gly Pro Leu Ile Ser
1 5 10
<210> 105
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 结肠直肠癌靶向肽
<400> 105
Cys Pro Lys Ser Asn Asn Gly Val Cys
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 结肠直肠癌靶向肽
<400> 106
Cys Lys Thr Pro Asn Gly His Leu Cys
1 5
<210> 107
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 结肠直肠癌靶向肽
<400> 107
Cys Gln Ser Ile Ser Thr Ala His Cys
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 结肠直肠癌靶向肽
<400> 108
Cys Asn Asp Asp Val Pro Asn Lys Cys
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 结肠直肠癌靶向肽
<400> 109
Cys Glu Ile Pro Gly Lys Val Val Cys
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 结肠直肠癌靶向肽
<400> 110
Cys Leu Arg Thr Pro Ala Asn His Cys
1 5
<210> 111
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> SSTR靶向肽
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Asp Phe Cys Phe Asp Trp Lys Thr Cys Thr
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> SSTR靶向肽
<400> 112
Asp Phe Cys Tyr Asp Trp Lys Val Cys Trp
1 5 10
<210> 113
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> GRPR靶向肽
<400> 113
Tyr Gln Arg Leu Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Met
1 5 10
<210> 114
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 凋亡级联靶向肽
<400> 114
Asp Trp Leu Pro Lys
1 5
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<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> CXCR4靶向肽
<400> 115
Leu Gly Ala Ser Trp His Arg Pro Asp Lys Cys Cys Leu Gly Tyr Gln
1 5 10 15
Lys Arg Pro Leu Pro
20
<210> 116
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> CXCR4靶向肽
<400> 116
Asn Ala Ala Cys Ala Trp Leu Glu Ala Gln
1 5 10
<210> 117
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> CXCR4靶向肽
<400> 117
Arg Ala Cys Arg Phe Phe Cys
1 5
<210> 118
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 细胞膜靶向肽
<400> 118
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Thr
35
<210> 119
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 温度调节靶向肽
<400> 119
Val Ser Ser Leu Glu Ser Lys Val Ser Ser Leu Glu Ser Lys Val Ser
1 5 10 15
Lys Leu Glu Ser Lys Lys Ser Lys Leu Glu Ser Lys Val Ser Lys Leu
20 25 30
Glu Ser Lys Val Ser Ser Leu Glu Ser Lys
35 40
<210> 120
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 温度调节靶向肽
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<400> 120
Val Pro Gly Xaa Gly
1 5
<210> 121
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MC1R靶向肽
<400> 121
Leu Asp His Asp Phe Arg Trp Gly Leu
1 5
<210> 122
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 颗粒酶B靶向肽
<400> 122
Ala Gly Gly Ile Glu Phe Ala Asp
1 5
<210> 123
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> xVb3靶向肽
<400> 123
Arg Gly Asp Asp Tyr Lys
1 5
<210> 124
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 整合素靶向肽
<400> 124
Gly Cys Pro Arg Pro Arg Gly Asp Asn Pro Pro Leu Thr Cys Ser Gln
1 5 10 15
Asp Ser Asp Cys Leu Ala Gly Cys Val Cys Gly Pro Asn Gly Phe Cys
20 25 30
Gly
<210> 125
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD13靶向肽
<400> 125
Cys Asn Gly Arg Cys
1 5
<210> 126
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 整合素靶向肽
<400> 126
Leu Arg Arg Phe Ser Thr Met Pro Phe Met Phe Asn Ile Asn Asn Val
1 5 10 15
Asn Phe
<210> 127
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MMP2/9靶向肽
<400> 127
Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys
1 5 10
<210> 128
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> VEGFR2靶向肽
<400> 128
Cys Val Asn His Pro Ala Phe Ala Cys His Thr Met Tyr Tyr His His
1 5 10 15
Tyr Gln His His Leu
20
<210> 129
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> p32靶向肽
<400> 129
Cys Gly Asn Lys Arg Thr Arg Gly Cys
1 5
<210> 130
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 淋巴靶向肽
<400> 130
Cys Ala Gly Arg Arg Ser Ala Tyr Cys
1 5
<210> 131
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 淋巴靶向肽
<400> 131
Cys Arg Glu Ala Gly Arg Lys Ala Cys
1 5
<210> 132
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 肿瘤淋巴靶向肽
<400> 132
Cys Leu Ser Asp Gly Lys Arg Lys Cys
1 5
<210> 133
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> NRP-1靶向肽
<400> 133
Cys Arg Gly Asp Lys Gly Pro Asp Cys
1 5
<210> 134
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 细胞质靶向肽
<400> 134
Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys
1 5 10 15
<210> 135
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> M2/TAM靶向肽
<400> 135
Tyr Glu Gln Asp Pro Trp Gly Val Lys Trp Trp Tyr
1 5 10
<210> 136
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MDGI靶向肽
<400> 136
Cys Gly Leu Ser Gly Leu Gly Val Ala
1 5
<210> 137
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 纤维化靶向肽
<400> 137
Cys Gly Leu Ile Ile Gln Lys Asn Glu Cys
1 5 10
<210> 138
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> IL13RA2靶向肽
<400> 138
Cys Gly Glu Met Gly Trp Val Arg Cys
1 5
<210> 139
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> LRP-1靶向肽
<400> 139
Thr Phe Phe Tyr Gly Gly Ser Arg Gly Lys Arg Asn Asn Phe Lys Thr
1 5 10 15
Glu Glu Tyr
<210> 140
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> Angiopep靶向肽
<400> 140
Thr Phe Phe Tyr Gly Gly Ser Arg Gly Arg Arg Asn Asn Phe Arg Thr
1 5 10 15
Glu Glu Tyr
<210> 141
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 腱生蛋白-c靶向肽
<400> 141
Phe His Lys His Lys Ser Pro Ala Leu Ser Pro Val
1 5 10
<210> 142
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> NRP-1靶向肽
<400> 142
Cys Gly Asn Lys Arg Thr Arg
1 5
<210> 143
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 整合素靶向肽
<400> 143
Arg Gly Asp Val
1
<210> 144
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 黑色素瘤靶向肽
<400> 144
Gly Pro Ser Arg Val Gly Gly Cys
1 5
<210> 145
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 癌靶向肽
<400> 145
Gly Pro Ser Arg Val Gly Gly Cys Asp
1 5
<210> 146
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 癌靶向肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa是γ-羧基谷氨酸
<400> 146
Gly Pro Ser Arg Val Gly Gly Cys Xaa
1 5
<210> 147
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 癌靶向肽
<400> 147
Gly Pro Ser Arg Val Gly Gly
1 5
<210> 148
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 乳腺癌靶向肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa可以是任何氨基酸，除W和C之外
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是γ-羧基谷氨酸
<400> 148
Trp Xaa Ala Pro Ala Tyr Gln Arg Phe Leu Xaa
1 5 10
<210> 149
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 乳腺癌靶向肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是疏水性氨基酸，例如I、L、 A或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa可以是除C和W之外的任何氨基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是疏水性氨基酸，例如I、 L、 A或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa可以是除C和W之外的任何氨基酸
<400> 149
Ser Xaa Xaa Xaa Ser Trp Xaa Pro Pro
1 5
<210> 150
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 乳腺癌靶向肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是疏水性氨基酸，例如I、 L、A或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa可以是任何氨基酸，除C和W之外
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是疏水性氨基酸，例如I、 L、 A或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa可以是任何氨基酸，除C和W之外
<400> 150
Thr Xaa Xaa Xaa Thr Trp Xaa Pro Pro
1 5
<210> 151
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 乳腺癌靶向肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是疏水性氨基酸，例如I、L、A或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa可以是任何氨基酸，除C和W之外
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是疏水性氨基酸，例如I、L、A或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa可以是任何氨基酸，除C和W之外
<400> 151
Ser Xaa Xaa Xaa Thr Trp Xaa Pro Pro
1 5
<210> 152
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 乳腺癌靶向肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是疏水性氨基酸，例如I、L、A或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa可以是任何氨基酸，除C和W之外
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是疏水性氨基酸，例如I、L、A或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa可以是任何氨基酸，除C和W之外
<400> 152
Thr Xaa Xaa Xaa Ser Trp Xaa Pro Pro
1 5
<210> 153
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 胶质母细胞瘤靶向肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(8)
<223> Xaa可以是除C、W和Y之外的任何氨基酸
<400> 153
Val Asp Leu Pro Glu His Xaa Xaa
1 5
<210> 154
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 胶质母细胞瘤靶向肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(8)
<223> Xaa可以是除C、W和Y之外的任何氨基酸
<400> 154
Val Asp Leu Pro Thr His Xaa Xaa
1 5
<210> 155
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 胶质母细胞瘤靶向肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(8)
<223> Xaa可以是除C、W和Y之外的任何氨基酸
<400> 155
Val Gly Leu Pro Glu His Xaa Xaa
1 5
<210> 156
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 胶质母细胞瘤靶向肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(8)
<223> Xaa可以是除C、W和Y之外的任何氨基酸
<400> 156
Val Gly Leu Pro Thr His Xaa Xaa
1 5

Claims (52)

1.一种纯化的肽铂络合物，其具有式(I)：
Figure FDA0003980199410000011
或其药学上可接受的盐，
其中
R1和R2独立地为-N(R6)2、-NH3 +，或者R1和R2各自为-NH2并通过C2-C6亚烷基或C3-C7亚环烷基连接而形成双配位基的二胺配体；
R3是肽配体，条件是R3不能是氨基酸；
R4是肽配体、无机配体、-CN或-OC(O)R5，条件是R4不能是氨基酸；
R5是C1-C24烷基；并且
每个R6独立地为-H、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基或-芳基。
2.一种纯化的化学治疗复合物，其包含二氨基环己基碳酸合铂(II)(11)。
3.一种化学治疗复合物，其包含包封在脂质体中或包封在诸如聚乳酸乙醇酸(PLGA)等生物相容性聚合物纳米颗粒中的二氨基环己基碳酸合铂(II)(11)。
4.一种化学治疗复合物，其包含权利要求1所述的纯化的肽铂络合物，所述肽铂络合物包封在脂质体中或包封在聚合物纳米颗粒中。
5.如权利要求1所述的肽铂络合物，其中，R3和R4各自独立地为肽。
6.如权利要求1所述的肽铂络合物，其中R3和R4连接形成双配位基肽配体。
7.如权利要求1至3中任一项所述的肽铂络合物，其中，所述肽包含半胱氨酸。
8.如权利要求1至3中任一项所述的肽铂络合物，其中，所述肽包含甲硫氨酸。
9.如权利要求1至5中任一项所述的肽铂络合物，其中，所述肽末端伯氨基被酰化。
10.如权利要求6所述的肽铂络合物，其中，所述肽包含L-甘氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-精氨酸、L-缬氨酸和L-半胱氨酸中的一种或多种。
11.如权利要求1至7中任一项所述的肽铂络合物，其中，所述肽通过接头与铂形成络合物。
12.如权利要求1所述的肽铂络合物，其中，R1和R2连接形成双配位基的二胺配体。
13.如权利要求9所述的肽铂络合物，其中，所述双配位基的二胺配体选自由以下组成的组：反式-R,R-1,2-二氨基环己烷、反式-S,S-1,2-二氨基环己烷、顺式1,2-二氨基环己烷和1,2-乙二胺。
14.如权利要求9所述的肽铂络合物，其中，所述双配位基的二胺配体是反式-R,R-1,2-二氨基环己烷。
15.如权利要求1所述的肽铂络合物，其中，R4是无机配体、-CN或-OC(O)R5；其中，R5是C1-C24烷基。
16.如权利要求1所述的肽铂络合物，其中，R4是Cl-、Br-、I-、F-、NO3 -、CN-、OH-、H2O、HCO3 -或HSO4-。
17.一种肽铂络合物，其选自由以下组成的组：
a)顺式-双[AcGPSRVGGCNH2][反式-(1R,2R)-1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；
b)顺式[AcGPSRVGGCNH2][反式-(1R,2R)-1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；
c)顺式-双[AcGPSRVGGCNH2HCl][反式-(rac)-1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；
d)顺式[AcGPSRVGGCNH2][反式-(rac)-1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；
c)顺式-双[AcGPSRVGGCNH2-接头][顺式1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；
d)顺式[AcGPSRVGGCNH2-接头][(顺式)-1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；
e)顺式-双[AcGPSRVGGCNH2-接头][反式-(1R,2R)-1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；
f)顺式[AcGPSRVGGCNH2-接头][反式-(1R,2R)-1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；
g)顺式-双[AcGPSRVGGCNH2-接头][反式-(rac)-1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；
h)顺式[AcGPSRVGGCNH2-接头][反式-(rac)-1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；
i)顺式-双[AcGPSRVGGCNH2-接头][顺式1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式；和
j)顺式[AcGPSRVGGCNH2-接头][(顺式)-1,2-二氨基环己烷]铂(II)，或其药学上可接受的盐，所述络合物或盐为纯化形式。
18.如权利要求1至17中任一项所述的肽铂络合物，其进一步包含除权利要求1所述的肽铂络合物或权利要求1所述的肽铂络合物的药学上可接受的盐之外的另外的抗癌剂。
19.如权利要求18所述的肽铂络合物，其中，所述另外的抗癌剂是吉西他滨、卡培他滨或5-氟尿嘧啶。
20.一种药物组合物，其包含有效治疗癌症的量的权利要求1至19中任一项所述的肽铂络合物或权利要求1至19中任一项所述的肽铂络合物的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其进一步包含有效治疗癌症的量的除权利要求1所述的肽铂络合物或权利要求1所述的肽铂络合物的药学上可接受的盐之外的另外的抗癌剂。
22.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述另外的抗癌剂是吉西他滨、卡培他滨或5-氟尿嘧啶。
23.一种药物组合物，其包含有效治疗癌症的量的权利要求1至19中任一项所述的肽铂络合物或权利要求1至19任一项所述的肽铂络合物的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其进一步包含有效治疗癌症的量的除权利要求1至25中任一项所述的肽铂络合物或权利要求1至25中任一项所述的肽铂络合物的药学上可接受的盐之外的另外的抗癌剂。
25.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效治疗癌症的量的权利要求1至19中任一项所述的肽铂络合物或权利要求1至19中任一项所述的肽铂络合物的药学上可接受的盐。
26.如权利要求25所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用另外的抗癌剂，所述另外的抗癌剂不是权利要求1至19中任一项所述的肽铂络合物或权利要求1至19中任一项所述的肽铂络合物的药学上可接受的盐。
27.如权利要求25所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用不是权利要求1所述的肽铂络合物的另外的抗癌剂。
28.如权利要求27所述的方法，其中，所述另外的抗癌剂是吉西他滨、卡培他滨或5-氟尿嘧啶。
29.如权利要求25至28中任一项所述的方法，其中，所述癌症是胰腺癌、结直肠癌或间皮瘤。
30.如权利要求25至28中任一项所述的方法，其中，所述受试者是人。
31.一种试剂盒，其包括容器，所述容器包含权利要求1至24中任一项所述的肽铂络合物或其药学上可接受的盐的单位剂型。
32.如权利要求31所述的试剂盒，其进一步包括第二容器，所述第二容器包含用于重构所述肽铂络合物的溶液。
33.如权利要求32所述的试剂盒，其中，所述溶液是水溶液。
34.如权利要求32所述的试剂盒，其中，所述水溶液包含氯化钠。
35.如权利要求32所述的试剂盒，其中，所述水溶液是盐水溶液。
36.如权利要求32所述的试剂盒，其中，所述盐水溶液是磷酸盐缓冲盐水。
37.如权利要求32所述的试剂盒，其中，所述水溶液包含葡萄糖。
38.如权利要求32所述的试剂盒，其中，所述葡萄糖溶液是等渗的。
39.如权利要求32所述的试剂盒，其进一步包括第二容器，所述第二容器包含除权利要求1所述的肽铂络合物或权利要求1所述的肽铂络合物的药学上可接受的盐之外的另外的抗癌剂。
40.如权利要求32所述的试剂盒，其中，所述另外的抗癌剂是吉西他滨、卡培他滨或5-氟尿嘧啶。
41.如权利要求32所述的试剂盒，其进一步包括第二容器，所述第二容器包含止吐剂或造血集落刺激因子。
42.如权利要求32所述的试剂盒，其进一步包括用于将权利要求1所述的肽铂络合物或其药学上可接受的盐施用于受试者的工具。
43.一种制备式(I)的铂络合物的方法，
Figure FDA0003980199410000051
其包括使式(II)的络合物，
Figure FDA0003980199410000052
与至少约2摩尔当量的式(II)化合物反应，
AcGPSRVGGCNH2
或
AcGPSRVGGCD
或
Figure FDA0003980199410000053
或
Figure FDA0003980199410000061
或
其他肽和肽构建体(III)
其中
R1和R2独立地为-N(R6)2、-NH3 +，或者R1和R2各自为-NH2并且通过C2-C6亚烷基或C3-C7亚环烷基连接形成双配位基的二胺配体；
R3是肽配体，条件是R3不能是氨基酸；
R4是肽配体、无机配体、-CN或-OC(O)R5，条件是R4不能是氨基酸；
R5是C1-C24烷基；
每个R6独立地为-H、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基或-芳基；并且
卤素是-F、-Cl、-Br、-I或-At。
44.如权利要求43所述的方法，其中，R3是肽。
45.如权利要求43所述的方法，其中，R4是肽。
46.如权利要求43所述的方法，其中，R3和R4各自独立地是肽。
47.如权利要求43所述的方法，其中，R1和R2连接形成双配位基的二胺配体。
48.如权利要求47所述的方法，其中，所述双配位基的二胺配体是反式-R,R-1,2-二氨基环己烷、反式-S,S-1,2-二氨基环己烷、顺式1,2-二氨基环己烷或1,2-乙二胺。
49.如权利要求48所述的方法，其中，所述双配位基的二胺配体是反式-R,R-1,2-二氨基环己烷。
50.如权利要求49所述的方法，其中，R3和R4各自包含肽AcGPSRVGGCNH2。
51.如权利要求49所述的方法，其中，R3和R4一起包含\肽AcGPSRVGGCNH2并且R3和R4连接至相同的铂部分。
52.如权利要求49所述的方法，其中，R3是AcGPSRVGGCNH2，并且R4是无机或有机基团。
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