JP2024511054A - ボロン酸化合物、組成物および方法 - Google Patents

Abstract

１）１つまたは複数の置換もしくは非置換ボロン酸部分を有する化合物（ボロン酸化合物）、および２）１つまたは複数の硫黄含有化合物を含む、組成物および方法。好ましい組成物は、長期の保管期間にわたり低減された分解を示すことができる。

Description

関連出願の相互参照

本出願は、２０２１年３月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／１６５，４７９に対する優先権の利益を主張し、その内容は参照によりその全体が組み込まれる。

ボルテゾミブおよび他のボロン酸含有医薬を含む様々なボロン酸化合物は、合成後に著しい分解を示し、使用に明らかな課題を提示している。例えば、特許文献１（参照により組み込まれる）を参照されたい。

ボロン酸化合物の特定の問題は酸化不安定性であった。生理学的ｐＨにおいて、様々なボロン酸化合物は、反応性酸素種によって酸化され得る。結果として、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））は凍結乾燥粉末として提供され、それを投与前に再構成する必要があり、得られた溶液は８時間程度までしか充分に安定ではない。

米国特許第９、１８０，０９３号明細書

本発明者らは、長期間にわたり高められた安定性を示すことができる１つまたは複数の置換または非置換ボロン酸部分を有する化合物（ボロン酸化合物）を含む新規組成物を見出した。

より詳細には、本発明者らは、ボロン酸化合物が、硫黄含有化合物と混合すると、長期の保管期間にわたり有意に低減された分解を示すことを見出した。例えば、下記の実施例に示す比較結果を参照されたい。

本発明者らはまた、ボロン酸化合物の反応の過程中に硫黄含有化合物が含まれると、ボロン酸化合物の合成がより高い収率および／または高められた純度で行われ得ることを見出した。

本組成物および方法は、治療用ボロン酸化合物との使用に特に有用である。一実施形態では、ａ）治療用ボロン酸化合物；およびｂ）１つまたは複数の硫黄含有化合物；を含む医薬組成物が提供される。

１つまたは複数のスルフィド、スルホキシド、サルファイト（または亜硫酸塩）、スルホキシレート、または他の硫黄含有部分を含有する化合物を含む、様々な硫黄含有化合物が利用され得る。

ある特定の態様では、適切かつ好ましい硫黄含有化合物は、１つまたは複数のスルフィド基（例えば（ＣＨ_２）_ｎ－Ｓ－Ｒ；ここで、Ｒは水素またはＣ_１－６アルキルであり、ｎは１～６である）を含み得る。他の態様では、１つまたは複数の亜硫酸基（例えば、亜硫酸塩（sulfite salt）（例えば、ナトリウム塩）、重亜硫酸塩（または亜硫酸水素塩）（bisulfite salt）（例えば、アセトンまたはナトリウム塩）、メタ重亜硫酸塩（metabisulfite salt）（例えば、ナトリウム塩）、メタ重亜硫酸塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、または次亜硫酸塩（またはハイドロサルファイト塩）（hydrosulfite salt）（例えば、ナトリウム塩））、１つまたは複数のホルムアルデヒドスルホキシレート基および／または１つまたは複数のチオ尿素基を含む、硫黄含有化合物が好ましい。

特定の態様では、約２０００ダルトン以下、または１５００ダルトン以下、または１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２５０、もしくは２００ダルトン以下の分子量を有する硫黄含有化合物が好ましい。特定の実施形態では、約１５０ダルトン～約２００、３００、４００、５００または１０００ダルトンまでの分子量を有する硫黄含有化合物が好ましい。特定の態様では、１つまたは複数の非ポリマー性の１つまたは複数の硫黄含有化合物が利用され得る。他の態様では、ポリマー性硫黄含有化合物（polymeric sulfur-containing compound）が使用され得る。

特定の態様では、好ましい硫黄含有化合物には、Ｎ－アセチルメチオニンおよび／またはＬ－グルタチオンなどの、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．ＦｏｏｄａｎｄＤｍｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって安全と一般に認識されているもの（ＧＲＡＳ）として指定されているものが挙げられる。

ある特定の態様では、本組成物および方法は、スルフィドまたは他の硫黄官能基を含有しない１つまたは複数の安定剤化合物と組み合わせて、１つまたは複数の硫黄含有化合物をさらに含んでいてよい。例えば、特定の好ましい系において、組成物は、ａ）治療用ボロン酸化合物；ｂ）１つまたは複数の硫黄含有化合物；およびｃ）硫黄官能性を含まない１つまたは複数の安定剤化合物（例えば、５－ジヒドロキシ安息香酸もしくはその塩、アスコルビン酸もしくはその塩、および／またはヒスチジン）を含む。

多種多様なボロン酸化合物が、本組成物および方法において使用され得る。本明細書で言及されるように、ボロン酸化合物または他の同様の用語には、１）非置換ＯＨ基を有する１つまたは複数のボロン酸部分（例えば、式Ｒ－Ｂ（ＯＨ）_２の部分；式中、Ｒは、任意選択で置換されていてもよいアルキル、任意選択で置換されていてもよい炭素環式アリールなどの、非水素置換基である）を有する化合物；２）１つまたは複数の置換ボロン酸部分（例えば、１つまたは複数のボロン酸エステル部分、例えば、式Ｒ－Ｂ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２）の部分；式中、Ｒ、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ、任意選択で置換されていてもよいアルキル、任意選択で置換されていてもよい炭素環式アリールなどの非水素置換基であってよく、Ｒ^１およびＲ^２のうちの１つは水素であり得る）を有する化合物；が含まれる。本明細書におけるボロン酸化合物への言及は、ボロン酸塩を含む。

特定の好ましい態様では、ボロン酸化合物は、式Ｒ－Ｂ（ＯＨ）_２（式中、Ｒは非水素置換基である）の部分などの、非置換－ＯＨ基を有する１つまたは複数のボロン酸部分を含む。

上記のように、特定の実施形態では、ボロン酸化合物は、例えば、がん、細菌感染症、ウイルス感染症および他の疾患または障害の処置を含む広範囲の疾患および障害のいずれかの処置についてｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏの結果によって提案または確認された、治療的に活性なものであり得る。治療的に活性なボロン酸化合物は、イメージング（画像化）を含む、診断用途にも使用され得る。

好ましい態様では、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の発現に関連する疾患または障害に罹患している対象を処置するための処置方法であって、本明細書に開示される医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。

特定の好ましい態様において、治療用ボロン酸化合物は、１つまたは複数の炭素環式基または複素芳香族基を含み得る。

特定の好ましい態様において、治療用ボロン酸化合物は、プロテアソーム阻害剤であり得る。

特定の態様において、治療用ボロン酸化合物は、ボルテゾミブ（Bortezomib）、イキサゾミブ（Ixazomib）またはバボルバクタム（Vaborbactam）であり得る。

特定の態様では、治療用ボロン酸化合物は、診断用途または疾患もしくは障害の処置に使用される放射性医薬化合物であり得る。

本組成物は、流体組成物ならびに固体組成物を含む様々な形態であり得る。ある特定の態様では、本組成物は、注射または他の非経口投与に適合させたものを含む、水性製剤であり得る。他の態様では、組成物は、経口投与に適合させたものを含む、固体形態であり得る。

好ましい実施形態では、組成物（医薬組成物を含む）は、調製後に長時間にわたり安定性を示す。例えば、１）ボロン酸化合物および２）１つまたは複数の硫黄化合物を含む特定の好ましい水性組成物について、ボロン酸化合物は、組成物の調製後３、４、５、６、７、８、９、１０、１２もしくは１４日間またはそれ以上、少なくともまたは最大９０％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％または９８％の放射化学的純度を示す。ボロン酸化合物の放射化学的純度は、好適には、ＨＰＬＣなどのクロマトグラフィーによって決定することができる。

適切には、１つまたは複数の硫黄化合物は、組成物中に安定化有効量で存在する。１つまたは複数の硫黄化合物の好適な量は、広範に変化し得るが、少なくとも０．０１Ｎ、または０．５Ｎ、０．１Ｎ、０．２Ｎ、０．３Ｎ、０．４Ｎ、０．５Ｎあるいはそれ以上であり得る。組成物中の１）１つまたは複数の硫黄化合物の２）１つまたは複数のボロン酸化合物に対する質量比（重量：重量比）は、広範に変化し得るが、適切には、例えば、１：１０～１０：１であり得る。

組成物（医薬組成物を含む）中のボロン酸化合物の適切かつ好ましい量は、広範に変化し得る。例えば、ある特定の態様では、１つまたは複数のボロン酸化合物は、流体（例えば、水性）組成物１ｍＬ当たり、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、２．５、または３．０ｍｇ、あるいはそれ以上の量で存在し得る。組成物中のボロン酸化合物の適切かつ好ましい量は、以下の実施例にも記載される。

さらなる態様において、ボロン酸化合物を合成する方法であって、１つまたは複数の硫黄化合物の存在下でボロン酸前駆体化合物を反応させてボロン酸化合物を提供することを適切に含む方法が提供される。前駆体化合物は、ボロン酸化合物を生成する試薬化合物であってもよい。

別の態様では、ボロン酸化合物を含む組成物（治療用ボロン酸化合物を含む医薬組成物を含む）を調製する方法が提供される。一実施形態では、そのような方法は、１）ボロン酸化合物（治療用ボロン酸化合物であってよい）と、２）１つまたは複数の硫黄化合物とを混合することを含む。特定の実施形態において、硫黄官能性を含まない１つまたは複数の安定剤化合物も、ボロン酸化合物および１つまたは複数の硫黄化合物と混合され得る。複数の化合物が水性および／または１つもしくは複数の有機溶媒中で適切に混合され得るが、特定の態様では水性製剤が好ましい。

特定の態様では、ボロン酸化合物は、混合前に硫黄化合物と会合され得る。例えば、ボロン酸化合物は１つまたは複数の硫黄化合物の存在下で合成されていてよく、硫黄化合物は、反応混合物中にボロン酸化合物と共に存在する。次いで、この反応混合物は、反応混合物中の硫黄化合物と同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の硫黄化合物と混合され得る。

あるいは、ボロン酸化合物は、１つまたは複数の硫黄化合物と混合される前に、硫黄化合物を完全にまたは実質的に含まなくてもよい。

さらなる態様では、ボロン酸化合物（治療用ボロン酸化合物を含む）を含む包装された調製物またはキットが提供される。包装された調製物またはキットは、１）ボロン酸化合物、２）１つまたは複数の硫黄化合物、および任意選択で、３）がん、細菌感染症またはウイルス感染症などの疾患または障害を含む、ボロン酸化合物の使用説明書を含み得る。好ましくは、包装された調製物またはキットは、治療有効量の治療用ボロン酸化合物を含む。説明書は、適切には、包装ラベルを含む書面の形態であり得る。

本発明の他の態様を以下に開示する。

^１７７Ｌｕ－６５２２の腫瘍成長曲線を示す。 ^１７７Ｌｕ－６５２２の生存曲線を示す。 投与後の経時的な^６８Ｇａ－６５５５の蓄積および保持を示す。 ［^１７７Ｌｕ］－６５５５の残存割合（％）に対するＮ－アセチル－Ｌ－メチオニン（ＮＡＭ）、アスコルビン酸ナトリウム（ＳＡ）およびＬ－メチオニンの濃度の関数としての安定化効果を示す。

以下の定義では、本明細書で頻繁に使用される用語のいくつかの定義を提供する。これらの用語は、本明細書の残りの部分におけるその使用の各々の場合において、それぞれ定義された意味および好ましい意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、内容が別様に明確に指示しない限り、複数の参照を含む。以下において、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルケニルおよびアルキニルの用語の定義が提供される。これらの用語は、本明細書の残りの部分におけるその使用の各場合において、それぞれ定義された意味および好ましい意味を有する。

本明細書で使用される場合、「ＳＰＥＣＴ」という用語は、単一光子放射断層撮影の略語である。

本明細書で使用される場合、「ＰＥＴ」という用語は、陽電子放出断層撮影の略語である。

本明細書で使用する「ＣＴ」という用語は、コンピュータ断層撮影の略語である。

本明細書で使用される「ＭＲＩ」という用語は、磁気共鳴イメージングの略語である。

本明細書で使用される場合、「ＳＩＲＴ」という用語は、選択的内部照射療法の略語である。

本明細書で使用するとき、用語「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸の略語である。

本明細書で使用される場合、「ＤＯＴＡ」という用語は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸の略語である。

本明細書で使用するとき、用語「ＤＯＴＡＧＡ」は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン，１－（グルタル酸）－４，７，１０－三酢酸の略語である。

本明細書で使用される場合、「ＤＴＰＡ」という用語は、ジエチレントリアミン五酢酸の略語である。

本明細書で使用される場合、金属「キレート剤（chelating agent）」または「キレーター（chelator）」という用語は、単一の中心原子(特に、放射性同位体)と２つ以上の別個の配位結合を形成する多座配位子を指す。

本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、その意味の範囲内で、所望の治療効果を提供するために本発明で使用する化合物または組成物の非毒性であるが充分な量を含む。必要とされる正確な量は、処置される種、対象の年齢、体重および全身状態、併存疾患、処置される状態の重症度、投与される特定の薬剤および投与方法などの因子に応じて対象ごとに変化する。したがって、任意の所与の場合について、適切な「有効量」は、日常的な方法のみを使用して当業者によって決定され得る。

用語「アルキル」は、飽和直鎖または分枝炭素鎖を指す。好ましくは、鎖は１～１０個の炭素原子、すなわち１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もしくは１０個の炭素原子を含み、例えばメチル、エチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、またはオクチルなどである。アルキル基は置換されていてもよい。

用語「ヘテロアルキル」は、飽和直鎖または分枝炭素鎖を指す。好ましくは、鎖は、１～９個の炭素原子、すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９個の炭素原子を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、オクチルなどであり、これらは、同じまたは異なるヘテロ原子により１回以上、例えば、１回、２回、３回、４回、５回割り込まれる。好ましくは、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択され、例えば、－Ｏ－ＣＨ_３、－Ｓ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－、ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３などである。ヘテロアルキル基は置換されていてもよい。

「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて、別段の記載がない限り、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンをそれぞれ表し、好ましくは、３、４、５、６、７、８、９または１０個の原子が環を形成し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどである。「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語はまた、その二環式、三環式および多環式バージョンを含むことを意味する。用語「ヘテロシクロアルキル」は、好ましくは、５員飽和環(少なくとも１員がＮ、ＯまたはＳ原子であり、１つのさらなるＯまたは１つのさらなるＮを含んでいてよい)；６員飽和環(少なくとも１員がＮ、ＯまたはＳ原子であり、１つのさらなるＯまたは１つのさらなるＮまたは２つのさらなるＮ原子を含んでいてよい)；または９員もしくは１０員飽和二環式環(少なくとも１員がＮ、ＯまたはＳ原子であり、１つのさらなるＮ原子、２つのさらなるＮまたは３つのさらなるＮ原子を含んでいてよい)を意味する。「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」基は、置換されていてもよい。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、分子の残りの部分に複素環が結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチル、スピロ［３，３］ヘプチル、スピロ［３，４］オクチル、スピロ［４，３］オクチル、スピロ［３，５］ノニル、スピロ［５，３］ノニル、スピロ［３，６］デシル、スピロ［６，３］デシル、スピロ［４，５］デシル、スピロ［５，４］デシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、１，８ジアゾ－スピロ－［４，５］デシル、１，７ジアゾ－スピロ－［４，５］デシル、１，６ジアゾ－スピロ－［４，５］デシル、２，８ジアゾ－スピロ［４，５］デシル、２，７ジアゾ－スピロ［４，５］デシル、２，６ジアゾ－スピロ［４，５］デシル、１，８ジアゾ－スピロ－［５，４］デシル、１，７ジアゾ－スピロテトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニルなどが挙げられる。

用語「アリール」は、好ましくは、６個の炭素原子を含む芳香族単環式環、１０個の炭素原子を含む芳香族二環式環系、または１４個の炭素原子を含む芳香族三環式環系を指す。例としては、フェニル、ナフチルまたはアントラセニルがある。アリール基は置換されていてもよい。

用語「アラルキル」は、アリールによって置換されているアルキル部分を指し、アルキルおよびアリールは、上で概説した意味を有する。例として、ベンジルラジカルがある。好ましくは、この文脈において、アルキル鎖は、１～８個の炭素原子、すなわち、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含み、例えばメチル、エチルメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブテニル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、オクチルである。アラルキル基は、基のアルキルおよび／またはアリール部分において置換されていてもよい。

「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、炭素原子の中の少なくとも１個が、好ましくはＯ、ＮおよびＳから選択される同一または異なる１個、２個、３個または４個(５員環の場合)または１個、２個、３個、４個または５個（６員環の場合）のヘテロ原子によって置換されている５または６員の芳香族単環式環；８個、９個、１０個、１１個または１２個の炭素原子の中の１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子が、好ましくはＯ、ＮおよびＳから選択される同一または異なるヘテロ原子によって置換されている芳香族二環式環系；または１３個、１４個、１５個または１６個の炭素原子の中の１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子が、好ましくはＯ、ＮおよびＳから選択される同一または異なるヘテロ原子によって置換されている芳香族三環式環系を意味する。例として、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１,２,５－オキサジアゾリル、１,２,３－オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３－トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３,－チアジアゾリル、１,２,５－チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,２,３－トリアジニル、１,２,４－トリアジニル、１,３,５－トリアジニル、１－ベンゾフラニル、２－ベンゾフラニル、インドイル(ｉｎｄｏｙｌ)、イソインドイル(isoindoyl)、ベンゾチオフェニル、２－ベンゾチオフェニル、１Ｈ－インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル(indoxazinyl)、２,１－ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２－ベンゾイソチアゾリル、２,１－ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、１,２,３－ベンゾトリアジニルまたは１,２,４－ベンゾトリアジニルがある。

用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル部分を指し、アルキルおよびヘテロアリールは上で概説した意味を有する。例として、２－アルキルピリジニル、３－アルキルピリジニル、または２－メチルピリジニルがある。好ましくは、この文脈において、アルキル鎖は、１～８個、すなわち１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含み、例えば、メチル、エチルメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブテニル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、オクチルである。

ヘテロアラルキル基は、基のアルキルおよび／またはヘテロアリール部分において置換されていてもよい。

「アルケニル」および「シクロアルケニル」という用語は、１つまたは複数の二重結合を有する鎖または環を含むオレフィン不飽和炭素原子を指す。例としては、プロペニルおよびシクロヘキセニルがある。好ましくは、アルケニル鎖は、２～８個の炭素原子、すなわち２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含み、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、ヘキセニル、ペンテニル、オクテニルである。好ましくは、シクロアルケニル環は、３～８個、すなわち３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含み、例えば１－シクロプロペニル、２－シクロプロペニル、１－シクロブテニル、２－シクロブテニル、１－シクロペンテニル、２－シクロペンテニル、３－シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクテニルである。

用語「アルキニル」は、１つまたは複数の三重結合を有する鎖または環を含む不飽和炭素原子を意味する。例としてはプロパルギルラジカルがある。好ましくは、アルキニル鎖は、２～８個、すなわち２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含み、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、ヘキシニル、ペンチニル、またはオクチニルである。

一実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニルラジカル中の炭素原子または水素原子は、互いに独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される１つまたは複数の元素によって置換されていてよく、またはＯ、ＳおよびＮからなる群より選択される１つまたは複数の元素を含む基によって置換されていてよい。

実施形態は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノラジカルを含む。

他の実施形態は、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシシクロアルケニル、ヒドロキシアリニル、メルカプトアルキル、メルカプトシクロアルキル、メルカプトアリール、メルカプトアラルキル、メルカプトアルケニル、メルカプトシクロアルケニル、メルカプトアルキニル、アミノアルキル、アミノシクロアルキル、アミノアリール、アミノアラルキル、アミノアルケニル、アミノシクロアルケニル、アミノアルキニルラジカルを含む。

別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルラジカル中の水素原子は、互いに独立して、１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されていてよい。１つのラジカルは、トリフルオロメチルラジカルである。

２つ以上のラジカルまたは２つ以上の残基が互いに独立して選択され得る場合、用語「独立して」とは、ラジカルまたは残基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。

本明細書で使用される場合、例えば「１～６」のような長さの範囲の限定を定義する語句は、１から６までのいずれかの整数、すなわち１、２、３、４、５および６を意味する。言い換えれば、明示的に記載された２つの整数によって定義される任意の範囲は、前記の限定を定義する任意の整数および前記範囲に含まれる任意の整数を含み、開示することを意味する。

本明細書で使用される「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｂｒ、ＩおよびＣｌからなる群より選択されるハロゲン残基を指す。好ましくは、ハロゲンはＦである。

本明細書で使用される用語「リンカー」は、任意の化学的に適当なリンカーを意味する。好ましくは、リンカーは、生理学的条件下では切断されないか、またはゆっくりとしか切断されない。したがって、好ましくは、リンカーは、プロテアーゼに対する認識配列や他の分解酵素に対する認識構造を含まない。本発明の化合物は、全身投与され、体のすべての区画への広範なアクセスを可能にし、続いて、体内のどこに腫瘍が位置していても本発明の化合物が濃縮されることが好ましいため、リンカーは、血中では切断されないか、またはゆっくりとしか切断されないように選択されることが好ましい。化合物をヒト患者に投与してから２時間後にリンカーの５０％未満が切断される場合、切断はゆっくりと見なされる。適当なリンカーは、例えば、置換されていてよいアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、アルキニル、スルホニル、アミン類、エーテル類、チオエーテル類、ホスフィーン類、ホスホルアミデート類、カルボキサミド類、エステル類、イミドエステル類、アミジン類、チオエステル類、スルホンアミド類、３－チオピロリジン－２,５－ジオン、カルバメート類、尿素類、グアニジン類、チオ尿素類、ジスルフィド類、オキシム類、ヒドラジン類、ヒドラジド類、ヒドラゾン類、ジアザ結合、トリアゾール類、トリアゾリン類、テトラジン類、白金錯体類およびアミノ酸類またはそれらの組み合わせを含むか、またはそれらからなる。好ましくは、リンカーは、１,４－ピペラジン、１,３－プロパンおよびフェノールエーテルまたはそれらの組み合わせを含むか、またはそれらからなる。

「任選択で置換されていてもよい（optionally substituted）」という表現は、１個、２個、３個またはそれ以上の水素原子が、互いに独立してそれぞれの置換基によって置き換えられてもよい基を指す。

本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、１つまたは複数のアミノ置換基を含む任意の有機酸、例えば、脂肪族カルボン酸のα－、β－またはγ－アミノ誘導体を指す。

「従来のアミノ酸」という用語は、２０種類の天然に存在するアミノ酸を指し、それらの立体異性体のすべて、すなわちＤ、Ｌ－、Ｄ－およびＬ－アミノ酸を包含する。

本明細書で使用する用語「Ｎ含有芳香族または非芳香族単環式または二環式複素環」は、環式鎖の構成成分として少なくとも１つの窒素原子を含む環式飽和または不飽和炭化水素化合物を指す。

本明細書で使用される「放射性部分」という用語は、放射性核種を担持する分子集合体を指す。核種は、生理的条件下で安定なままである共有結合または配位結合のいずれかによって結合される。放射性部分の例としては、［１３１Ｉ］－３－ヨード安息香酸または６８ＧａＤＯＴＡが挙げられる。

本明細書で使用される「蛍光同位体」は、より短い波長の電磁放射線による励起後に電磁放射線を放出する。

本明細書で使用される「ラジオアイソトープ」または「放射性同位体」は、α－、β－、β＋およびγ－放射線を放出する元素（「放射性核種」という用語に包含される）の放射性同位体である。例示的な放射性同位体は、以下で論じられ、例えば、^１８Ｆ、^４３Ｋ、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^５１Ｃｒ、^５１Ｍｎ、^５２Ｍｎ、^５７Ｃｏ、^５８Ｃｏ、^５９Ｆｅ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^７１Ｇｅ、^７２Ａｓ、^７２Ｓｅ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ａｓ、^７７Ｂｒ、^８１Ｒｂ、^８３Ｓｒ、^８６Ｙ、^８８Ｙ、^８９Ｓｒ、^８９Ｚｒ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕ、^９９ｍＴｃ、^１００Ｐｄ、^１０１ｍＲｈ、^１０３Ｐｄ、^１０５Ｒｈ、^１０９Ｐｄ、^１１０Ｉｎ、^１１１Ａｇ、^１１１Ｉｎ、^１１３Ｉｎ、^１１９Ｓｂ ^１２１Ｓｎ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１２７Ｃｓ、^１２８Ｂａ、^１２９Ｃｓ、^１３１Ｃｓ、^１３１Ｉ、^１３９Ｌａ、^１４０Ｌａ、^１４２Ｐｒ、^１４３Ｐｒ、^１４９Ｐｍ、^１４９Ｔｂ、^１５１Ｅｕ、^１５２Ｔｂ、^１５３Ｅｕ、^１５３Ｓｍ、^１５９Ｇｒ、 Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１６５Ｄｙ、^１６６Ｄｙ、^１６６Ｈｏ、^１６９Ｅｕ、^１７５Ｙｂ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１８９Ｒｅ、^１９１Ｏｓ、^１９３Ｐｔ、^１９４Ｉｒ、^１９７Ｈｇ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｇ、^１９９Ａｕ、^２０１Ｔｌ、^２０３Ｐｂ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｂｉ、^２１２Ｐｂ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃ、^２２６Ｔｈ、および^２２７Ｔｈが含まれる。

「放射性薬物」という用語は、本発明の文脈において、放射性同位体によって修飾された生物活性化合物を指すために使用される。特にインターカレート物質は、ＤＮＡに直接近接するように放射活性を送達するために使用することができる（例えば、Ｈｏｅｃｈｓｔ－３３２５８の^１３１Ｉ担持誘導体）。

「キレート剤」または「キレート」という用語は、本発明の文脈において互換的に使用され、金属イオンに供与するのに利用可能な２つ以上の非共有電子対を有する分子、多くの場合、有機分子、および多くの場合、ルイス塩基を指す。金属イオンは、通常、２つ以上の電子対でキレート剤に配位する。用語「二座キレート剤」、「三座キレート剤」、および「四座キレート剤」は、それぞれ、キレート剤によって配位された金属イオンに同時に供与するのに容易に利用可能な２つ、３つ、および４つの電子対を有するキレート剤を指す。通常、キレート剤の電子対は、単一の金属イオンと配位結合を形成するが、特定の例では、キレート剤は、複数の金属イオンと配位結合を形成してもよく、様々な結合様式が可能である。

「蛍光色素」（また、本明細書では、「蛍光部分」、「フルオロフォア」または「フルオロクロム」）という用語は、本発明の文脈において、電磁放射線による励起後に、例えば、より短い適切な波長の可視光または赤外光を放出する化合物を指すために使用される。各蛍光色素は所定の励起波長を有することが当業者に理解される。全ての蛍光部分が、この用語に包含される。本明細書に記載される蛍光部分の具体例は、例示的であり、本明細書に開示される標的化分子と共に使用するための蛍光部分を限定することを意味しない。

「造影剤」という用語は、本発明の文脈において、医用イメージングにおいて構造または流体のコントラストを増大させる化合物を指すために使用される。増強は、電磁放射線を吸収するか、または電磁場を変化させることによって達成される。

本明細書で使用する「常磁性」という用語は、媒体中の不対電子によって誘起される常磁性を指す。常磁性物質は、外部磁場が印加されると磁場を誘導する。反磁性とは異なり、誘導磁場の方向は外部磁場と同じであり、強磁性とは異なり、磁場は外部磁場がない場合は維持されない。

本明細書で使用される「ナノ粒子」という用語は、好ましくは、１～１００ナノメートルのサイズの直径を有する球形の粒子を指す。組成に応じて、ナノ粒子は、評価可能な磁気的、光学的または物理化学的な性質を有することができる。さらに、表面修飾は、多くのタイプのナノ粒子について達成可能である。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩としては、例えば、コリンまたはその誘導体の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）；および適切な有機配位子と共に形成される塩（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸などの対陰イオンを用いて形成されるアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミン陽イオン)が含まれる。

薬学的に許容される塩の実例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、エデト酸カルシウム、カンファー酸塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩（camsylate）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二塩酸塩、硫酸ドデシル、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート(estolate)、エシレート(esylate)、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩(gluceptate)、グルコヘプトン酸塩(glucoheptonate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩(glycolylarsanilate)、ヘミ硫酸塩(hemisulfate)、ヘプタン酸塩(heptanoate)、ヘキサン酸塩(hexanoate)、レゾルシン酸ヘキシル(hexylresorcinate)、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩(hydroiodide)、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオシアネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、ムチン酸塩(mucate)、２－ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩(napsylate)、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩(pectinate)、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩(pivalate)、ポリガラクツロン酸塩(polygalacturonate)、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩(tosylate)、トリエチオダイド、ウンデカン酸塩、吉草酸塩など(例えば、Berge, S. M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照)。本発明の特定の特定の化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性および酸性の両方の官能基を含む。

化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の様式で親化合物を単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なるが、それ以外では、本発明の目的のために塩は化合物の親形態と等価である。

塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて式（Ｉ）の化合物を提供する化合物である。プロドラッグは、患者へのプロドラッグの投与後に、加水分解、代謝などのｉｎ ｖｉｖｏ生理学的作用によって本発明の化合物に化学的に修飾される活性または不活性の化合物である。さらに、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素と共に経皮パッチリザーバに入れると、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。プロドラッグの作製および使用に関与する適性および技術は、当業者によく知られている。エステルを含むプロドラッグの一般的な考察については、Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 16.5 (1988) and Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)を参照されたい。

マスクされたカルボン酸陰イオンの例としては、アルキル(例えばメチル、エチル)、シクロアルキル(例えばシクロヘキシル)、アラルキル(例えばベンジル、p-メトキシベンジル)およびアルキルカルボニルオキシアルキル(例えば、ピバロイルオキシメチル)などの様々なエステルが挙げられる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、ｉｎ ｖｉｖｏでエステラーゼによって切断され、遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する(Bungaard J. Med. Chem. 2503(1989))。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含む薬剤は、Ｎ－アシルオキシメチル基でマスクされる(Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。

ヒドロキシル基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされる。ＥＰ０００３９０５１(Sloan and Little, Apr. 11, 1981)には、マンニッヒ塩基性ヒドロキサム酸プロドラッグ、その調製および使用が開示されている。

本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態が、本発明によって企図される使用に関して等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。

本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、および個々の異性体は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つまたは複数に非天然存在比の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、化合物は、例えばトリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）または炭素－１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。本発明の化合物の全ての同位体変動は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

本出願で使用される「医薬組成物」という用語は、組織の状態もしくは疾患の同定、予防または処置に使用される物質および／または物質の組み合わせを指す。医薬組成物は、疾患を予防および／または処置するために患者に投与するのに適するように製剤化される。さらに、医薬組成物は、活性薬剤と、組成物を治療的使用に適したものにする不活性または活性な担体との組み合わせを指す。医薬組成物は、その化学的および物理的特性に応じて、経口、非経口、局所、吸入、直腸、舌下、経皮、皮下または膣の適用経路用に製剤化され得る。医薬組成物は、固体、半固体、液体、経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）を含む。固体組成物は、錠剤、コーティング錠、粉末、顆粒、ペレット、カプセル、発泡錠または経皮吸収治療システムからなる群より選択される。また、溶液、シロップ、輸液、抽出物、静脈内投与用の溶液、輸液用の溶液、または本発明の担体システムの溶液からなる群より選択される液体組成物も含まれる。本発明の文脈で使用することができる半固体組成物には、エマルション、懸濁液、クリーム、ローション、ゲル、丸薬（globule）、バッカル錠および坐剤が含まれる。

「薬学的に許容される」とは、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されているか、または動物、より具体的にはヒトにおける使用のために米国薬局方もしくは他の一般的に認められている薬局方に掲載されていることを意味する。

用語「担体」は、本明細書で使用される場合、それと共に治療剤が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。このような医薬担体は、滅菌液体、例えば、食塩水溶液、および油（石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む）であり得る。医薬組成物を静脈内投与する場合、生理食塩水が好ましい担体である。生理食塩水、ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶液もまた、特に注射用溶液のための液体担体として用いることができる。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク（chalk）、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。所望であれば、組成物はまた、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含んでいてよい。好適な医薬担体の例は、Ｅ． Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”に記載されている。

本明細書で使用される「線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）」という用語は、「セプラーゼ」という用語でも知られている。両方の用語は、本明細書において互換的に使用することができる。線維芽細胞活性化タンパク質は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）様フォールディングを有するホモダイマー内在性タンパク質（integral protein）であり、α／β－ヒドロラーゼドメインおよび８枚羽根のβプロペラドメインを特徴とする。。

「医用イメージング」とは、診断、研究または治療的処置の目的で、ヒトまたは動物の身体の内部領域を可視化するために使用される任意の技術を意味する。例えば、ボロン酸化合物は、ラジオシンチグラフィー、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴスキャン）、核イメージング、金属断層撮影造影剤を含む陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、光学イメージング（例えば、近赤外蛍光（ＮＩＲＦ）イメージングを含む蛍光イメージングなど）、生物発光イメージング、またはそれらの組み合わせによって検出（および定量）することができる。機能性部分は、任意選択で、Ｘ線イメージングのための造影剤である。そのような技法を増強するのに有用な薬剤は、体内の特定の遺伝子座、器官または疾患部位の可視化を可能にし、および／または画像処理技術によって作られる画像の品質のいくらかの改善をもたらし、それらの画像の改善されたまたはより容易な解釈を提供する材料である。そのような薬剤は、本明細書では造影剤と称され、その使用は、画像の異なる領域間の「コントラスト」を高めることによって、画像の異なる部分の区別を容易にする。したがって、「造影剤」という用語は、（例えば、ＭＲＩの場合のように）そのような薬剤の非存在下でも作製され得る画像の品質を向上させるために使用される薬剤、ならびに（例えば、核イメージングの場合のように）画像の作製のための前提条件である薬剤を包含する。

硫黄化合物
議論されたように、１つまたは複数のスルフィド、スルホキシド、サルファイト（亜硫酸塩）、スルホキシレート、チオ尿素または他の硫黄含有部分を含む化合物を含む、様々な硫黄含有化合物が利用され得る。

ある特定の態様では、適切かつ好ましい硫黄含有化合物は、１つまたは複数のスルフィド基（例えば、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｓ－Ｒ；ここで、Ｒは水素またはＣ_１－６アルキルであり、ｎは０～６またはそれ以上の整数であり、典型的には１～６である）を含み得る。スルフィド官能基を含む特に好ましい硫黄化合物としては、例えば、メチオニン、Ｎ－アセチルメチオニンおよびＬ－グルタチオンが挙げられる。

また、適切かつ好ましい硫黄含有化合物は、１つまたは複数の亜硫酸基（例えば、亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩）を含んでもよい。本組成物および方法における使用に好適な亜硫酸塩含有硫黄化合物としては、重亜硫酸塩（例えば、ナトリウムまたは他の塩）、メタ重亜硫酸塩（例えば、ナトリウムまたはカリウムまたは他の塩）、または次亜硫酸（またはハイドロサルファイト）塩（例えば、ナトリウムまたは他の塩）が挙げられる。

また、適切かつ好ましい硫黄含有化合物は、ホルムアルデヒドスルホキシレート化合物およびチオ尿素化合物などの他の硫黄官能性を含んでもよい。

より具体的には、好ましい硫黄含有化合物には、以下の化合物、または以下の１つまたは複数の基を含む化合物が含まれ得る：
アルキルスルフィドおよび炭素環式アリールスルフィドならびに他の芳香族スルフィドを含む、スルフィド（チオエーテル）；
アルキルスルホキシドおよび炭素環式アリールスルホキシドならびに他の芳香族スルホキシドを含む、スルホキシド；
亜硫酸ナトリウムを含む、亜硫酸塩；
ホルムアルデヒドスルホキシレート化合物（ヒドロキシメチルスルフィネート）；
メタ重亜硫酸カリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、メタ重亜硫酸塩；
重亜硫酸塩（または亜硫酸水素塩）；
チオ尿素；および／または
次亜硫酸ナトリウムを含む、次亜硫酸塩。

また、本組成物および方法において使用するための好ましい硫黄化合物は、水性製剤中で所望の溶解度を示し、それによって、例えば注射または他の投与のための硫黄化合物を含有する水性組成物の使用を容易にし得る。例えば、適切には、硫黄化合物は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０．１．２、１．４、１．６、１．８、または２ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で水溶性である。水溶性は、粒子が検出されない水性製剤の目視（肉眼）検査によって決定することができる。

好ましい硫黄化合物はまた、化合物中に存在する硫黄含有基に加えて、１つまたは複数のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）；ハロアルキル、例えば、ハロＣ_１－１２アルキル（ここで、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり得る）；アミド；アミン；アルキルアミン、例えばＲ－Ｎ（Ｒ^１）－Ｒ^２（式中、Ｒ、Ｒ^１およびＲ^２の１つ、２つまたはそれぞれは同じまたは異なるＣ_１－１２アルキルであり、Ｒ、Ｒ^１およびＲ^２の１つまたは２つは水素であり得る）；ケト；カルボキシ（－ＣＯＯＨ）；ヒドロキシル；およびその他のものなど、１つまたは複数の極性部分を含み得る。このような追加の極性部分は、硫黄化合物の水溶性を高めることができる。

また、特定の硫黄化合物は、本組成物、方法およびキットにおける使用に好ましいとして経験的に評価され得る。したがって、例えば、以下の実施例１～６のいずれかに記載されるようなプロトコルを使用して、組成物中においてボロン酸化合物と混和された硫黄化合物は、対照（すなわち、同じ条件下であるが、評価される硫黄化合物の非存在下でのボロン酸化合物）と比較して、ボロン酸化合物に対する所望の安定化効果または分解低減効果について評価され得る。

特に、特定の硫黄化合物は、４５℃に維持された評価硫黄化合物と会合（associated）ボロン酸化合物との水性混和物を含む以下の実施例１に記載される手順によって、ボロン酸化合物を用いて評価され得る。評価された硫黄化合物は、例えばボロン酸化合物の純度が、水性混和物の４日後の評価で、８５％を超える、より好ましくは９０％、９５％または９５％を超える場合に、本明細書に開示される使用に適切または好ましいと見なされ得る。ボロン酸化合物の純度は、以下の実施例１に記載されるように、またはＨＰＬＣを含む他の方法によって評価され得る。

論じたように、特定の態様では、約２０００ダルトン以下、または１５００ダルトン以下、または１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２５０もしくは２００ダルトン以下の分子量を有する硫黄含有化合物が好ましい。特定の実施形態では、約１５０ダルトン～約２００、３００、４００、５００または１０００ダルトンまでの分子量を有する硫黄含有化合物が好ましい。ある特定の態様では、１つまたは複数の非ポリマー性の１つまたは複数の硫黄含有化合物が利用され得る。他の態様では、ポリマー性硫黄含有化合物が使用され得る。

特定の態様では、好ましい硫黄含有化合物として、Ｎ－アセチルメチオニンおよび／またはＬ－グルタチオンなどの、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって一般に安全と認識されているもの（ＧＲＡＳ）として指定されているものが挙げられる。

論じたように、特定の態様において、本組成物および方法は、スルフィドまたは他の硫黄官能性を含まない１つまたは複数の安定剤化合物と組み合わせて、１つまたは複数の硫黄含有化合物をさらに含んでいてよい。

例えば、特定の好ましい系において、組成物は、ａ）治療用ボロン酸化合物などのボロン酸化合物；ｂ）１つまたは複数の硫黄含有化合物；およびｃ）例えば５－ジヒドロキシ安息香酸もしくはその塩、アスコルビン酸もしくはその塩（アスコルビン酸ナトリウムを含む）、ヒスチジン、メラトニン、エタノールおよび／またはＳｅ－メチオニンなどの、硫黄官能性を含まない１つまたは複数の安定剤化合物；を含み得る。

さらなる好ましい態様において、組成物は、１）治療用ボロン酸化合物などのボロン酸化合物；２）スルフィド化合物および／またはサルファイト（もしくは亜硫酸）化合物（例えば、Ｎ－アセチルメチオニンおよび／またはメタ重亜硫酸ナトリウム）などの１つまたは複数の硫黄化合物；および３）１つまたは複数の硫黄非含有安定剤化合物、例えばゲンチジン酸またはアスコルビン酸、あるいはそれらの塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウムおよびゲンチジン酸ナトリウム）を含み得る。

硫黄含有化合物と硫黄非含有安定剤（non-sulfur containing stabilizer）との特に好ましい混合物は、５ｍＭのＮ－アセチルメチオニン、５ｍＭのメタ重亜硫酸ナトリウム、５ｍＭのアスコルビン酸ナトリウム、および２ｍＭのゲンチジン酸ナトリウムを適切にｐＨ４．０～４．５で含有する水性製剤である。

本組成物および方法における使用のための硫黄原子または硫黄含有部分を含まない一般的に好ましい安定剤は、適切には、約２０００ダルトン以下、または１５００ダルトン以下、または１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２５０もしくは２００ダルトン以下の分子量を有し得る。特定の実施形態では、約１５０ダルトン～約２００、３００、４００、５００または１０００ダルトンまでの分子量を有する硫黄含有化合物が好ましい。ある特定の態様では、硫黄原子または硫黄含有部分を含まない好ましい安定剤としては、ゲンチジン酸、アスコルビン酸ナトリウム、およびゲンチジン酸ナトリウムなどの、米国食品医薬品局によって一般に安全と認識されている（ＧＲＡＳ）安定剤が挙げられる。

硫黄化合物は、本組成物において広範囲の量で好適に使用され得る。最適な量は、例えば、会合（associated）ボロン酸化合物の所望の安定化効果または分解低減効果を、以下の実施例１～６のいずれかに記載されるようなプロトコルによって評価することによって、経験的に容易に決定され得る。

論じたように、特定の態様において、組成物中の１つまたは複数の硫黄化合物の適切な量は、例えば、少なくとも０．０１Ｎ、または０．０５Ｎ、０．１Ｎ、０．２Ｎ、０．３Ｎ、０．４Ｎ、０．５Ｎまたはそれ以上であり得る。

一般に、１）組成物（例えば水性組成物）中の１つまたは複数の硫黄化合物の２）組成物中に存在する１つまたは複数のボロン酸化合物に対する質量比（重量：重量比）は、適切には、１：１０～１０：１であり得る。経口投与に使用され得るような固体形態の組成物については、比較的高い量の１つまたは複数の硫黄化合物が好ましい場合がある。

ボロン酸化合物
一態様において、好ましいボロン酸化合物として、ボルテゾミブ、イキサゾミブおよびバボルバクタム、ならびにそれらの塩および製剤が挙げられる。これらの化合物の構造は以下の通りである：

さらなる好ましいボロン酸化合物（治療用ボロン酸化合物を含む）は、式Ｉで表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容されるその塩である：

［式中、
Ｒは、放射性部分、キレート剤、蛍光部分、光音響レポーター分子（photoacoustic reporting molecule）、ラマン活性レポーター分子（Raman-active reporting molecule）、造影剤、検出可能なナノ粒子または酵素を表し；
Ｒ_１は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルを表し；
Ｒ_２は、－Ｂ（－Ｙ^１）（－Ｙ^２）または－ＣＮを表し；
Ｙ^１およびＹ^２は、独立して－ＯＨであるか、またはそれらが結合しているホウ素原子と一緒になってボロン酸に加水分解可能な基を表すか、またはそれらが結合しているホウ素原子と一緒になってボロン酸に加水分解可能な５～８員環を形成し；
Ｒ_３は、Ｈまたは（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルを表し；
Ｒ_４は、存在しないか、またはそれぞれ独立して、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、およびハロゲンからなる群より選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基を表し；
Ｘは、ＯまたはＳを表し；
Ｌは、結合手またはリンカーを表す］。

特定の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、１つまたは複数の放射性同位体を含む。

特定の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、１つまたは複数の治療用放射性同位体を含む。

特定の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、１つまたは複数の診断用放射性同位体を含む。

特定の好ましい実施形態では、Ｒは放射性部分である。

特定の好ましい実施形態では、Ｒはキレート剤である。

さらなる好ましい実施形態では、Ｒはキレート剤であり、式Ｉの化合物は１つまたは複数の放射性同位体を含む。このような実施形態の特定の態様において、１つまたは複数の放射性同位体は治療用放射性同位体であり得る。そのような実施形態の他の特定の態様では、１つまたは複数の放射性同位体は診断用放射性同位体であり得る。

さらなる好ましい実施形態では、Ｒは、１つまたは複数の錯体化放射性同位体（complexed radioactive isotope）を含むキレート剤である。このような実施形態の特定の態様において、１つまたは複数の放射性同位体は治療用放射性同位体であり得る。そのような実施形態の他の特定の態様では、１つまたは複数の放射性同位体は診断用放射性同位体であり得る。

特定の好ましい実施形態では、Ｒ_１は、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３を表し、さらにより好ましくは－ＣＨ_３を表す。

特定の好ましい実施形態では、Ｒ_２は、－Ｂ（－Ｙ^１）（－Ｙ^２）を表し、さらにより好ましくは－Ｂ（ＯＨ）_２を表す。

特定の好ましい実施形態では、Ｒ_３はＨを表す。

特定の好ましい実施形態では、Ｒ_４は存在しない。

特定の好ましい実施形態では、ＸはＯを表す。

特定の好ましい実施形態では、化合物は、以下の式ＩＩまたは式ＩＩＩで表されるか、あるいはそれらの薬学的に許容される塩である：

［式中、ＲおよびＬは上で定義された通りである］。

特定の好ましい実施形態では、式ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、１つまたは複数の放射性同位体を含む。

特定の好ましい実施形態では、式ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、１つまたは複数の治療用放射性同位体を含む。

特定の好ましい実施形態において、式ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、１つまたは複数の診断用放射性同位体を含む。

式ＩＩまたはＩＩＩの化合物の特定の好ましい実施形態では、Ｒは放射性部分である。

式ＩＩまたはＩＩＩの化合物の特定の好ましい実施形態では、Ｒはキレート剤である。

式ＩＩまたはＩＩＩの化合物のさらなる好ましい実施形態において、Ｒはキレート剤であり、式ＩＩまたはＩＩＩの化合物は放射性同位体を含む。このような実施形態の特定の態様において、１つまたは複数の放射性同位体は治療用放射性同位体であり得る。そのような実施形態の他の特定の態様では、１つまたは複数の放射性同位体は診断用放射性同位体であり得る。

さらなる好ましい実施形態では、Ｒは、１つまたは複数の錯体化放射性同位体を含むキレート剤である。このような実施形態の特定の態様において、１つまたは複数の放射性同位体は治療用放射性同位体であり得る。そのような実施形態の他の特定の態様では、１つまたは複数の放射性同位体は診断用放射性同位体であり得る。

特定の実施形態では、ボロン酸化合物は、式ＩＶで表される構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩であり得る：

［式中、
Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ＸおよびＬは上で定義した通りであり；
ｎは２～６の整数を表す］。

特定の好ましい実施形態では、式ＩＶの化合物は、１つまたは複数の放射性同位体を含む。

特定の好ましい実施形態では、式ＩＶの化合物は、１つまたは複数の治療用放射性同位体を含む。

特定の好ましい実施形態において、式ＩＶの化合物は、１つまたは複数の診断用放射性同位体を含む。

式ＩＶの化合物の特定の好ましい実施形態では、Ｒは放射性部分である。

式ＩＶの化合物の特定の好ましい実施形態では、Ｒはキレート剤である。

式ＩＶの化合物のさらなる好ましい実施形態では、Ｒはキレート剤であり、式ＩＶの化合物は放射性同位体を含む。そのような実施形態の特定の態様では、１つまたは複数の放射性核種は治療用放射性同位体であり得る。そのような実施形態の他の特定の態様では、１つまたは複数の放射性同位体は診断用放射性同位体であり得る。

さらなる好ましい実施形態では、Ｒは、１つまたは複数の錯体化放射性同位体を含むキレート剤である。このような実施形態の特定の態様において、１つまたは複数の放射性同位体は治療用放射性同位体であり得る。そのような実施形態の他の特定の態様では、１つまたは複数の放射性同位体は診断用放射性同位体であり得る。

特定の実施形態では、ボロン酸化合物は、式Ｖで表される構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である：

［式中、
Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ＸおよびＬは上で定義した通りであり；
Ｒ_５は、分子の薬物動態および／または生体内分布を修飾する部分を表し；
ｎは１～６の整数を表す］。

特定の好ましい実施形態では、式Ｖの化合物は、１つまたは複数の放射性同位体を含む。

特定の好ましい実施形態では、式Ｖの化合物は、１つまたは複数の治療用放射性同位体を含む。

特定の好ましい実施形態において、式Ｖの化合物は、１つまたは複数の診断用放射性同位体を含む。

式Ｖの化合物の特定の好ましい実施形態では、Ｒは放射性部分である。

式Ｖの化合物の特定の好ましい実施形態では、Ｒはキレート剤である。

式Ｖの化合物のさらなる好ましい実施形態では、Ｒはキレート剤であり、式Ｖの化合物は放射性同位体を含む。このような実施形態の特定の態様において、１つまたは複数の放射性同位体は治療用放射性同位体であり得る。そのような実施形態の他の特定の態様では、１つまたは複数の放射性同位体は診断用放射性同位体であり得る。

さらなる好ましい実施形態では、Ｒは、１つまたは複数の錯体化放射性同位体を含むキレート剤である。そのような実施形態の特定の態様では、１つまたは複数の放射性核種は治療用放射性同位体であり得る。そのような実施形態の他の特定の態様では、１つまたは複数の放射性核種は診断用放射性同位体であり得る。

本組成物、方法またはキットにおいて使用されるボロン酸化合物は、イメージング（画像化）および／または放射線療法を可能にするために放射性同位体を含むことができる。

適切な放射性同位体には、放射性ハロゲン、放射性金属または半金属同位体が含まれ得る。好ましくは、放射性同位体は水溶性金属カチオンおよびハロゲンである。

例示的な放射性同位体としては、^１８Ｆ、^４３Ｋ、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^５１Ｃｒ、^５１Ｍｎ、^５２Ｍｎ、^５７Ｃｏ、^５８Ｃｏ、^５９Ｆｅ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^７１Ｇｅ、^７２Ａｓ、^７２Ｓｅ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ａｓ、^７７Ｂｒ、^８１Ｒｂ、^８３Ｓｒ、^８６Ｙ、^８８Ｙ、^８９Ｓｒ、^８９Ｚｒ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕ、^９９ｍＴｃ、^１００Ｐｄ、^１０１ｍＲｈ、^１０３Ｐｄ、^１０５Ｒｈ、^１０９Ｐｄ、^１１０Ｉｎ、^１１１Ａｇ、^１１１Ｉｎ、^１１３Ｉｎ、^１１９Ｓｂ、^１２１Ｓｎ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１２７Ｃｓ、^１２８Ｂａ、^１２９Ｃｓ、^１３１Ｃｓ、^１３１Ｉ、^１３９Ｌａ、^１４０Ｌａ、^１４２Ｐｒ、^１４３Ｐｒ、^１４９Ｐｍ、^１４９Ｔｂ、^１５１Ｅｕ、^１５２Ｔｂ、^１５３Ｅｕ、^１５３Ｓｍ、^１５９Ｇｒ、^１６１Ｔｂ、^１６５Ｄｙ、^１６６Ｄｙ、^１６６Ｈｏ、^１６９Ｅｕ、^１７５Ｙｂ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１８９Ｒｅ、^１９１Ｏｓ、^１９３Ｐｔ、^１９４Ｉｒ、^１９７Ｈｇ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｇ、^１９９Ａｕ、^２０１Ｔｌ、^２０３Ｐｂ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｂｉ、^２１２Ｐｂ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃ、^２２６Ｔｈ、および^２２７Ｔｈが挙げられる。

診断用放射性同位体は、診断用イメージングに好適に使用することができ、とりわけ、^１８Ｆ、^６４Ｃｕ、^６８Ｇａ、^８９Ｚｒ、^１１１Ｉｎ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^９９ｍＴｃが含まれ得る。治療用放射性同位体は、がんを処置することを含む様々な治療に適切に使用することができ、例えば、とりわけ、^９０Ｙ、^１３１Ｉ、^１６１Ｔｂ、^１７７Ｌｕ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｐｂ、^２２５Ａｃ、^２２７Ｔｈが含まれ得る。

ある特定の実施形態では、放射性同位体は、ＳＰＥＣＴイメージングおよび／またはＰＥＴイメージングなどによるイメージングを可能にすることが意図される。単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）は、γ線を使用する核医学断層撮影技術であり、真の３Ｄ情報を提供することができる。情報は、しばしば、患者を横切る断面スライスとして提示される。同位体のγ線放出により、放射性標識物質が患者の体内のどこに蓄積したかを見ることができる。このような真の３Ｄ表現は、腫瘍イメージングにおいて有用であり得る。陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）は、３Ｄ画像を作製する核医学イメージング技術であり、従来のＳＰＥＣＴイメージングよりも高い感度を有する。システムは、身体に導入される陽電子放出放射性核種（トレーサー）によって間接的に放出されるγ線の対を検出する。次いで、身体内のトレーサー濃度の３Ｄ画像がコンピュータ分析によって構築され、多くの場合、同じ機械において同じセッション中に患者に対して行われるコンピュータ断層撮影（ＣＴ）Ｘ線スキャンの助けを借りて３Ｄイメージングが達成される。陽電子放出同位体をＣＴと併せて使用して、標識された医療デバイスの解剖学的分布の３Ｄイメージングを提供することもできる。

ある特定の実施形態では、放射性同位体は、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^５１Ｃｒ、^５１Ｍｎ、^５２Ｍｎ、^５７Ｃｏ、^５８Ｃｏ、^５９Ｆｅ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^８６Ｙ、^８８Ｙ、^８９Ｚｒ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕ、、^９９ｍＴｃ、^１００Ｐｄ、^１０１ｍＲｈ、^１０３Ｐｄ、^１０５Ｒｈ、^１０９Ｐｄ、^１１１Ａｇ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１８９Ｒｅ、^１９１Ｏｓ、^１９３Ｐｔ、^１９４Ｉｒ、^１９７Ｈｇ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｇ、および^１９９Ａｕ、^２２５Ａｃ、^２２６Ｔｈまたは^２２７Ｔｈなどの遷移金属である。ある特定の態様では、好ましくは、放射性同位体は、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^６４Ｃｕ、^８９Ｚｒ、^９０Ｙ、^９９ｍＴｃ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２２５Ａｃ、^２２６Ｔｈまたは^２２７Ｔｈである。

特定の実施形態では、放射性同位体は、^４３Ｋ、^８１Ｒｂ、^８３Ｓｒ、^８９Ｓｒ、^１２７Ｃｓ、^１２８Ｂａ、^１２９Ｃｓおよび^１３１Ｃｓなどのｓ－ブロック金属である。

ある特定の実施形態では、放射性同位体は、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^７１Ｇｅ、^７２Ａｓ、^７２Ｓｅ、^７７Ａｓ、^１１０Ｉｎ、^１１１Ｉｎ、^１１３Ｉｎ、^１１９Ｓｂ、^１２１Ｓｎ、^２０１Ｔｌ、^２０３Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１２Ｐｂ、および^２１３Ｂｉなどの周期表の１３族～１６族にある。ある特定の態様では、好ましい放射性同位体には、^６８Ｇａ、^１１１Ｉｎ、^２１２Ｐｂまたは^２１３Ｂｉが含まれる。

ある特定の実施形態では、放射性同位体は、^１８Ｆ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉおよび^２１１Ａｔなどのハロゲンである。ある特定の態様では、好ましい放射性同位体には、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１３１Ｉまたは^２１１Ａｔが含まれる。

ある特定の実施形態では、放射性同位体は、^１３９Ｌａ、^１４０Ｌａ、^１４２Ｐｒ、^１４３Ｐｒ、^１４９Ｐｍ、^１５１Ｅｕ、^１５３Ｅｕ、^１５３Ｓｍ、^１５９Ｇｒ、^１４９Ｔｂ、^１５２Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１６５Ｄｙ、^１６６Ｄｙ、^１６６Ｈｏおよび^１６９Ｅｕ、^１７５Ｙｂなどのランタニドである。ある特定の態様では、好ましい放射性同位体には、^１４９Ｔｂ、^１５２Ｔｂまたは^１６１Ｔｂが含まれる。

ある特定の実施形態では、放射性同位体は、^２２５Ａｃ、^２２６Ｔｈおよび^２２７Ｔｈなどのアクチニドである。ある特定の態様では、好ましい放射性同位体には、^２２５Ａｃまたは^２２７Ｔｈが含まれる。

本発明の放射性標識材料はまた、適切には、イメージングおよび／または治療を可能にするために、少なくとも２つの放射性同位体の組み合わせを含んでもよい。放射性同位体の組み合わせは、適切には、例えば、Ｇａ－６８およびＬｕ－１７７；Ｆ－１８およびＬｕ－１７７；Ｉｎ－１１１およびＬｕ－１７７；Ｇａ－６８およびＹ－９０；Ｆ－１８およびＹ－９０；Ｉｎ－１１１およびＹ－９０；Ｇａ－６８およびＡｃ－２２５；Ｆ－１８およびＡｃ－２２５；Ｉｎ－１１１およびＡｃ－２２５から選択され得る。

本発明は、少なくとも１つの非放射性、非毒性担体金属の使用をさらに含み得る。例えば、担体金属は、ＢｉおよびＦｅから選択され得る。例えば、非放射性担体金属は、ＭＲＩイメージング（例えば、Ｆｅ）またはＸ線コントラストイメージング（例えば、Ｂｉ）を可能にするものであってよい。担体金属のさらなる例としては、三価ビスマスが挙げられ、これはさらにミクロスフェアにＸ線コントラストを提供し、ＣＴで画像化され得るようにする。

ある特定の実施形態では、Ｒは、キレート剤またはキレート部分であり、例えば、放射性同位体を含む、放射性金属または常磁性イオンのためのキレーターである。

キレート剤は、当技術分野で公知の任意のキレーターを含むことができ、例えば、Parus et al., “Chemistry and bifunctional chelating agents for binding (177)Lu,” Curr Radiopharm. 2015; 8(2):86-94; Wangler et al., “Chelating agents and their use in radiopharmaceutical sciences,” Mini Rev Med Chem. 2011 October; 11(11):968-83; Liu, “Bifunctional Coupling Agents for Radiolabeling of Biomolecules and Target-Specific Delivery of Metallic Radionuclides,” Adv Drug Deliv Rev. 2008 September; 60(12): 1347-1370を参照されたい。

具体例を表１に示す。

特定の好ましい実施形態において、Ｒは、その４つのカルボン酸基のいずれかを介して結合したＤＯＴＡであり得る。

特定の実施形態では、キレーターは、それとキレート化された放射性同位体を含む。

特定の実施形態では、キレーターは、それとキレート化された常磁性体を含む。常磁性イオンの例としては、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、バナジウム（ＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）またはこれらの常磁性イオンの組み合わせが挙げられる。

部分が検出可能な標識である場合、それは蛍光部分であってもよい。

いくつかの実施形態では、蛍光部分は、蛍光タンパク質、蛍光ペプチド、蛍光色素、蛍光材料またはそれらの組み合わせから選択される。

ある特定の実施形態では、Ｒは蛍光色素であり、例えば、キサンテン、アクリジン、オキサジン、シアニン、スチリル色素、クマリン（クマリン３４３、メトキシクマリンおよびジアルキルアミノクマリンなど）、ポルフィン、金属－配位子錯体、蛍光タンパク質、ナノ結晶、ペリレン、ホウ素－ジピロメテン、およびフタロシアニン、ならびにこれらの種類の色素のコンジュゲートおよび組み合わせからなる群より選択され得るような蛍光色素である。具体的な蛍光標識の例としては、有機色素、例えばシアニン、フルオレセインおよびフルオレセイン誘導体、ローダミンおよびローダミン誘導体、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ、Ｄｙｌｉｇｈｔ ｆｌｕｏｒ（ＤｙＬｉｇｈｔ５４７およびＤｙｌｉｇｈｔ６４７など）、Ｈｙｌｉｇｈｔ ｆｌｕｏｒ（ＨｉＬｙｔｅ Ｆｌｕｏｒ ６４７、ＨｉＬｙｔｅ Ｆｌｕｏｒ ６８０、およびＨｉＬｙｔｅ Ｆｌｕｏｒ ７５０など）、ＩＲＤｙｅ（ＩＲ Ｄｙｅ ８００、ＩＲＤｙｅ ８００ＣＷ、ＩＲＤｙｅ ８００ＲＳ、およびＩＲＤｙｅ ７００ＤＸなど）、Ｄｙ ｆｌｕｒｏ（Ｄｙ６７７、Ｄｙ６７６、Ｄｙ６８２、Ｄｙ７５２、およびＤｙ７８０など）、ＶｉｖｏＴａｇ ｆｌｕｏｒ（ＶｉｖｏＴａｇ－６８０、ＶｉｖｏＴａｇ－Ｓ６８０、およびＶｉｖｏＴａｇ－Ｓ７５０など）、ＡＴＴＯ Ｄｙｅ、ＢＯＤＩＰＹ ｆｌｕｏｒ（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ ６３０／６５０、およびＢＯＤＩＰＹ ６５０／６６５など）、カルボシアニン、インドカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニン、メロシアニン、ポリメチン、ホウ素－ジピロメタン（ＢＯＤＩＰＹ）色素、ＡＤＳ７８０ＷＳ、ＡＤＳ８３０ＷＳ、およびＡＤＳ８３２ＷＳ、ならびに当業者に公知である他のフルオロフォアなどが挙げられるが、これらに限定されない。

さらに例示すると、蛍光部分は、Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５（Ｃｙ５＋＋としても知られる）、ＣＹ２、ＣＹ７、ＣＹ７．５、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、４’，５’－ジクロロ－２’，７’－ジメトキシ－フルオレセイン、ナフトフルオレセイン、２’，４’，５’，７’－テトラ－ブロモスルホン－フルオレセイン、テトラメチルローダミンイソチオシアネート（ＴＲＩＴＣ）、フィコエリスリン、Ｃｙ７、フルオレセイン（ＦＡＭ）、Ｃｙ３、Ｃｙ３．５（Ｃｙ３＋＋としても知られる）、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ－Ｘ、Ｍａｒｉｎａ Ｂｌｕｅ、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ ４８８、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ ５００、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ ５１４、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ、ＰｙＭＰＯ、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ－Ｓ、Ｃａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅ、Ｃａｓｃａｄｅ Ｙｅｌｌｏｗ、ＤＭ－ＮＥＲＦ、エオシン（Ｅｏｓｉｎ）、エリスロシン（Ｅｒｙｔｈｒｏｓｉｎ）、ＦＡＭ、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ｆｌｕｏｒ（ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ－Ｒｅｄ ６４０、およびＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ Ｒｅｄ ７０５など）、テトラメチルローダミン（ＴＭＲ）、ローダミン、ローダミン誘導体（ＲＯＸ）、ヘキサクロロフルオレセイン（ＨＥＸ）、ローダミン６Ｇ（Ｒ６Ｇ）、カルボキシ－Ｘ－ローダミン、リサミンローダミンＢ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ローダミールグリーン、テトラメチル－ローダミン、カルボキシテトラメチルローダミン、ローダミン誘導体ＪＡ１３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｄｙｅ（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５５５、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６６０、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６８０、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ７００、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ７５０、およびＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ７９０など）、４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール（ＤＡＰＩ）、ヨウ化プロピジウム、ＡＭＣＡ、スペクトラムグリーン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｇｒｅｅｎ）、スペクトラムオレンジ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｒａｎｇｅ）、スペクトラムアクア（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ａｑｕａ）、リサミン（Ｌｉｓｓａｍｉｎｅ）、およびユーロピウムなどの蛍光遷移金属錯体からなる群より選択され得る。使用可能な蛍光化合物には、ＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）、増強ＧＦＰ（ＥＧＦＰ）、青色蛍光タンパク質および誘導体（ＢＦＰ、ＥＢＦＰ、ＥＢＦＰ２、Ａｚｕｒｉｔｅ、ｍＫａｌａｍａ１）、シアン蛍光タンパク質および誘導体（ＣＦＰ、ＥＣＦＰ、Ｃｅｒｕｌｅａｎ、ＣＹＰｅｔ）、ならびに黄色蛍光タンパク質および誘導体（ＹＦＰ、Ｃｉｔｒｉｎｅ、Ｖｅｎｕｓ、ＹＰｅｔ）などの蛍光タンパク質も含まれる。ＷＯ２００８／１４２５７１、ＷＯ２００９／０５６２８２、ＷＯ９９／２２０２６（全てが参照により組み込まれる）も参照されたい。

ある特定の実施形態では、検出可能部分は、ＧＦＰ（例えば、ＥＢＦＰ、ＥＢＦＰ２、Ａｚｕｒｉｔｅ、ｍＫａｌａｍａｌ、ＥＣＦＰ、Ｃｅｒｕｌｅａｎ、ＣＹｐｅｔ、ＹＦＰ、Ｃｉｔｒｉｎｅ、Ｖｅｎｕｓ、Ｙｐｅｔ）およびＲ－フィコエリスリンの緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）誘導体を含むがこれらに限定されない、生物学的フルオロフォア（蛍光ポリペプチドまたはペプチドなど）である。

特定の実施形態において、Ｒは、光音響レポーター分子である。例示的な光音響レポーター分子としては、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ７５０、Ｅｖａｎｓ Ｂｌｕｅ、ＢＨＱ３、ＱＸＬ６８０、ＩＲＤｙｅ８８０ＣＷ、ＭＭＰＳｅｎｓｅ ６８０、メチレンブルー、ＰＰＣｙ－Ｃ８、およびＣｙｐａｔｅ－Ｃ１８が挙げられる。

特定の実施形態では、検出可能な部分は、プラズモンナノ粒子、量子ドット、ナノダイヤモンド、ポリピロールナノ粒子、硫化銅ナノ粒子、グラフェンナノシート、酸化鉄－金コア－シェルナノ粒子、Ｇｄ_２Ｏ_３ナノ粒子、単層カーボンナノチューブ、色素充填パーフルオロカーボンナノ粒子、および超常磁性酸化鉄ナノ粒子からなる群より選択される検出可能なナノ粒子である。

ある特定の実施形態では、検出可能部分は量子ドットを含む。

ある特定の実施形態では、検出可能部分は赤外線放射量子ドットを含む。

ある特定の実施形態では、検出可能部分は、例えば、単層カーボンナノチューブ（ＳＷＮＴ）または表面増強ラマン散乱（ＳＥＲＳ）剤などの、ラマン活性レポーター分子である。ＳＥＲＳ剤の例は、ラマン活性レポーター分子で標識された金属ナノ粒子である。特定の例において、Ｃｙ３、Ｃｙ５、ローダミン、およびカルコゲノピリリウム色素などの、ラマン活性レポーター分子としても使用され得る蛍光色素が存在する。

酵素標識であるＲの例としては、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）、グルコースオキシダーゼおよびβ－ガラクトシダーゼが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、本発明の薬剤は、切除（resection）、切開（dissection）、アブレーション（ablation）、除去（removal）のため、または他のＩｎ ｓｉｔｕデバイスのステント留置もしくは配置などのための画像誘導手術を行うための方法の一部として有用であるように選択されるイメージング剤である。例えば、薬剤は、手術の標的組織に優先的に局在化されるのに充分な量で患者（ヒトまたは獣医学的対象）に投与することができ、外科医は、外科的処置中にイメージング剤の存在または不在を検出することができる。この点に関して、検出可能部分は、好ましくは、光学的に検出可能であってよく、例えば、蛍光または他の上記の光学的に活性な部分である。そのようなイメージング剤は、手術室において有利に使用することができ、その際に手術野は、外科医によって直接またはモニタリング手段（例えばスクリーン／モニター）を介して可視化することができるフルオロフォアまたは量子ドットなどの検出可能な部分を検出可能にするのに充分な電磁放射線で照射され得る。そのようなイメージング剤の例示的な使用は、一般に、外科医が内視鏡、腹腔鏡または経皮的手段によってイメージング剤の存在（または不在）を光学的に観察することができる内視鏡および腹腔鏡の外科的処置を含む。

特定の実施形態では、画像誘導手術は、画像誘導ロボット支援手術であり得る。

特定の実施形態では、ボロン酸化合物は一般式ＩＩｂで表され、式中、Ｒは上で定義した通りであり、ＸはＣまたはＮである。ＩＩｂの特定の好ましい実施形態では、Ｒはキレーターである。

例示的なボロン酸化合物としては、以下のものが挙げられる：

特に好ましいボロン酸化合物としては、以下のものが挙げられる：

また、放射性核種を含む上記化合物６５５５、６９５２および６５２２が特に好ましい。例えば、以下の式Ａ、ＢおよびＣのボロン酸化合物が好ましい：

［式中、式Ａ、ＢおよびＣの各々において、Ｍは放射性同位体または金属である］。

特定の態様では、式Ａ、Ｂおよび／またはＣにおいて、Ｍは診断用放射性同位体である。

特定の態様では、式Ａ、Ｂおよび／またはＣにおいて、Ｍは治療用放射性同位体である。

特定の態様では、式Ａ、Ｂおよび／またはＣにおいて、Ｍは、Ｇａ－６７、Ｇａ－６８、Ｌｕ－１７７またはＹ－９０である。

特定の態様では、式Ａ、Ｂおよび／またはＣにおいて、Ｍはｓ－ブロック金属であり、例えば、^４３Ｋ、^８１Ｒｂ、^８３Ｓｒ、^８９Ｓｒ、^１２７Ｃｓ、^１２８Ｂａ、^１２９Ｃｓ、および^１３１Ｃｓなどである。

特定の態様では、式Ａ、Ｂおよび／またはＣにおいて、Ｍは周期表の１３族～１６族にあり、例えば、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^７１Ｇｅ、^７２Ａｓ、^７２Ｓｅ、^７７Ａｓ、^１１０Ｉｎ、^１１１Ｉｎ、^１１３Ｉｎ、^１１９Ｓｂ、^１２１Ｓｎ、^２０１Ｔｌ、^２０３Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１２Ｐｂ、および^２１３Ｂｉ、特に、^６８Ｇａ、^１１１Ｉｎ、^２１２Ｐｂ、または^２１３Ｂｉなどである。

特定の態様では、式Ａ、Ｂおよび／またはＣにおいて、Ｍはハロゲンであり、例えば、^１８Ｆ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、および^２１１Ａｔ、特に、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１３１Ｉ、または^２１１Ａｔなどである。

特定の態様では、式Ａ、Ｂおよび／またはＣにおいて、Ｍはランタニドであり、例えば、^１３９Ｌａ、^１４０Ｌａ、^１４２Ｐｒ、^１４３Ｐｒ、^１４９Ｐｍ、^１５１Ｅｕ、^１５３Ｅｕ、^１５３Ｓｍ、^１５９Ｇｒ、^１４９Ｔｂ、^１５２Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１６５Ｄｙ、^１６６Ｄｙ、^１６６Ｈｏ、および^１６９Ｅｕ、^１７５Ｙｂ、特に、^１４９Ｔｂ、^１５２Ｔｂ、または^１６１Ｔｂなどである。

特定の態様では、式Ａ、Ｂおよび／またはＣにおいて、Ｍはアクチニドであり、例えば、^２２５Ａｃ、^２２６Ｔｈ、および^２２７Ｔｈ、特に、^２２５Ａｃまたは^２２７Ｔｈである。

特に好ましいのは、以下のものを含む、１つまたは複数の放射性同位体と錯体を形成したそのような化合物である：

式Ｖの特定の好ましい実施形態では、Ｒ_５は半減期延長部分であり、例えば、非タンパク質性半減期延長部分、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）または離散ＰＥＧ（discrete PEG）などの水溶性ポリマー、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、脂質、分枝または非分枝アシル基、分枝または非分枝Ｃ８～Ｃ３０アシル基、分枝または非分枝アルキル基、および分枝または非分枝Ｃ８～Ｃ３０アルキル基など；ならびにタンパク質性半減期延長部分、例えば、血清アルブミン、トランスフェリン、アドネクチン（例えば、アルブミン結合または薬物動態延長（pharmacokinetics extending）（ＰＫＥ）アドネクチン）、Ｆｃドメイン、およびＸＴＥＮやＰＡＳポリペプチドなどの非構造化ポリペプチド（例えば、アミノ酸Ｐｒｏ、Ａｌａ、および／またはＳｅｒから構成される立体配座的に無秩序なポリペプチド配列）、ならびに前述のいずれかの断片などである。

例えば、Ｒが放射性部分であるかまたはＲがキレート剤であり、放射性同位体または金属がキレート剤と錯体を形成した上記式Ｉ～Ｖのいずれかの化合物を提供するために、放射性同位体または金属と錯体を形成した本発明の化合物を容易に調製することができる。例えば、１）放射性同位体試薬、例えば放射性同位体のハロゲン化物試薬、および２）キレート部分を有する化合物などの前駆体化合物；の水性混和物を、放射性同位体が前駆体化合物と錯体を形成するのに充分な時間および温度で撹拌しながら適切に反応させる。例示的な組み込み反応時間および温度は、以下の実施例に記載され、適切には、５～６０分の反応時間および９０℃までまたはそれ以上までの反応温度を含み得る。

反応混和物は、適切には、有機安定剤などの１つまたは複数の安定剤化合物を含んでもよく、例えば、２，５－ジヒドロキシ安息香酸もしくはその塩、アスコルビン酸もしくはその塩、メチオニン、ヒスチジン、メラトニン、Ｎ－アセチルメチオニン、またはエタノールが好ましく、Ｎ－アセチルメチオニンが特定の態様において好ましい。好ましい安定剤としては、米国食品医薬品局の規格の下で一般に安全と認識されているもの（ＧＲＡＳ）が挙げられる。

特定の実施形態において、Ｎ－アセチルメチオニンおよびＬ－グルタチオン還元型などの、１つまたは複数のスルフィド部分を含有する化合物を含む硫黄含有安定剤化合物は、組み込み反応中に放射性核種試薬／前駆体化合物混和物に含めるのに好ましい安定剤である。

多種多様な高分子ポリマーおよび他の分子を、ボロン酸化合物に連結して、得られるボロン酸化合物の生物学的特性を調節することができ、および／またはボロン酸化合物に新しい生物学的特性を提供することができる。これらの高分子ポリマーは、天然にコードされるアミノ酸を介して、非天然にコードされるアミノ酸を介して、または天然もしくは非天然アミノ酸の任意の官能性置換基を介して、または天然もしくは非天然アミノ酸に付加された任意の置換基もしくは官能基を介して、ボロン酸化合物に連結することができる。ポリマーの分子量は、限定されないが、約１００Ｄａ～約１００，０００Ｄａまたはそれ以上の間を含むがこれらに限定されない広い範囲であってよい。ポリマーの分子量は、約１００Ｄａ～約１００，０００Ｄａであってよく、１００，０００Ｄａ、９５，０００Ｄａ、９０，０００Ｄａ、８５，０００Ｄａ、８０，０００Ｄａ、７５，０００Ｄａ、７０，０００Ｄａ、６５，０００Ｄａ、６０，０００Ｄａ、５５，０００Ｄａ、５０，０００Ｄａ、４５，０００Ｄａ、４０，０００Ｄａ、３５，０００Ｄａ、３０，０００Ｄａ、２５，０００Ｄａ、２０，０００Ｄａ、１５，０００Ｄａ、１０，０００Ｄａ、９，０００Ｄａ、８，０００Ｄａ、７，０００Ｄａ、６，０００Ｄａ、５，０００Ｄａ、４，０００Ｄａ、３，０００Ｄａ、２，０００Ｄａ、１，０００Ｄａ、９００Ｄａ、８００Ｄａ、７００Ｄａ、６００Ｄａ、５００Ｄａ、４００Ｄａ、３００Ｄａ、２００Ｄａ、および１００Ｄａが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約１００Ｄａ～約５０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約１００Ｄａ～約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約１，０００Ｄａ～約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約５，０００Ｄａ～約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約１０，０００Ｄａ～約４０，０００Ｄａである。

この目的のために、ＰＥＧ化、ポリシアル化、ＨＥＳ化、グリコシル化、または柔軟で親水性のアミノ酸鎖（５００～６００アミノ酸）に融合した組換えＰＥＧ類似体を含む、様々な方法が開発されている（Chapman, (2002) Adv Drug Deliv Rev. 54. 531-545; Schlapschy et al., (2007) Prot Eng Des Sel. 20, 273-283; Contermann (2011) Curr Op Biotechnol. 22, 868-876; Jevsevar et al., (2012) Methods Mol Biol. 901, 233-246を参照されたい）。

ポリマーの例としては、ポリアルキルエーテルおよびそのアルコキシキャップされた類似体（例えば、ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレン／プロピレングリコール、およびそれらのメトキシまたはエトキシでキャップされた類似体、特にポリオキシエチレングリコール、後者はポリエチレングリコールまたはＰＥＧとしても知られている）；離散ＰＥＧ（ｄＰＥＧ）；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルキルエーテル；ポリオキサゾリン、ポリアルキルオキサゾリン、およびポリヒドロキシアルキルオキサゾリン；ポリアクリルアミド、ポリアルキルアクリルアミド、およびポリヒドロキシアルキルアクリルアミド（例えば、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドおよびその誘導体）；ポリヒドロキシアルキルアクリレート；ポリシアル酸およびその類似体；親水性ペプチド配列；デキストランおよびデキストラン誘導体を含む、多糖類およびそれらの誘導体、例えば、カルボキシメチルデキストラン、デキストラン硫酸塩、アミノデキストラン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース；キチンおよびその誘導体、例えば、キトサン、スクシニルキトサン、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルキトサン；ヒアルロン酸およびその誘導体；デンプン；アルギン酸塩；コンドロイチン硫酸；アルブミン；プルランおよびカルボキシメチルプルラン；ポリアミノ酸およびその誘導体、例えば、ポリグルタミン酸、ポリリジン、ポリアスパラギン酸、ポリアスパラギンアミド；無水マレイン酸コポリマー、例えば、スチレン無水マレイン酸コポリマー、ジビニルエチルエーテル無水マレイン酸コポリマーなど；ポリビニルアルコール；それらのコポリマー、それらのターポリマー；これらの混合物、ならびに前述のものの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

選択されるポリマーは、それが結合するボロン酸化合物が、生理学的環境などの水性環境中で沈殿しないように水溶性であり得る。水溶性ポリマーは、直鎖状、フォーク状または分枝状を含むがこれらに限定されない任意の構造形態であり得る。典型的には、水溶性ポリマーは、ポリ（アルキレングリコール）、例えばポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）などであるが、他の水溶性ポリマーも用いることができる。例として、ＰＥＧは、本開示のいくつかの実施形態を説明するために使用される。ボロン酸化合物の治療的使用のために、ポリマーは薬学的に許容可能なものであり得る。

「ＰＥＧ」という用語は、サイズまたはＰＥＧの末端での修飾に関係なく、任意のポリエチレングリコール分子を包含するために広く使用され、以下の式によってボロン酸化合物に連結されたものとして表すことができる：

ＸＯ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２－
または
ＸＯ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－
［式中、ｎは２～１０，０００であり、ＸはＨまたは末端修飾（例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキル、保護基または末端官能基が挙げられるが、これらに限定されない）である］。いくつかの場合において、本開示のポリペプチドにおいて使用されるＰＥＧは、一端がヒドロキシまたはメトキシで終結し、すなわち、ＸはＨまたはＣＨ_３（「メトキシＰＥＧ」）である。

ボロン酸化合物に連結される水溶性ポリマーの数（すなわち、ＰＥＧ化またはグリコシル化の程度）は、得られるボロン酸化合物のｉｎ ｖｉｖｏ半減期などの薬理学的、薬物動態学的または薬力学的特性の変化（増加または減少を含むが、これらに限定されない）を提供するように調整することができる。いくつかの実施形態では、得られるボロン酸化合物の半減期は、非修飾ポリペプチドよりも、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０パーセント、２倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、５０倍、または少なくとも約１００倍増加する。

得られるボロン酸化合物のＰＫまたは他の生物学的特性を改変するのに有用なポリマー系の別の変形形態は、ＰＥＧの機能的類似体である非構造化親水性アミノ酸ポリマーの使用である。ポリペプチドプラットフォームの固有の生分解性は、それをＰＥＧの潜在的により良性の代替物として魅力的なものにする。別の利点は、ＰＥＧの多分散性とは対照的な組換え分子の正確な分子構造である。融合パートナーの三次元フォールディングが維持される必要があるＨＳＡおよびＦｃペプチド融合物とは異なり、非構造化パートナーへの組換え融合物は、多くの場合、より高い温度またはＨＰＬＣ精製などの過酷な条件に供することができる。

このクラスのポリペプチドのより進歩した１つは、ＸＴＥＮ（Ａｍｕｎｉｘ）と呼ばれ、８６４アミノ酸長であり、６つのアミノ酸（Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｐ、ＳおよびＴ）から構成される。Schellenberger et al. “A recombinant polypeptide extends the in vivo half-life of peptides and proteins in a tunable manner” 2009 Nat Biotechnol. 27(12):1186-90を参照されたい。ポリマーの生分解性の特性により可能になり、これは、典型的に使用される４０ＫＤａのＰＥＧよりもはるかに大きく、付随してより長い半減期延長を与える。ボロン酸化合物へのＸＴＥＮの融合は、非修飾ポリペプチドよりも６０～１３０倍長い最終ボロン酸化合物の半減期延長をもたらすはずである。

同様の概念的考察に基づく第２のポリマーは、ＰＡＳ（ＸＬ－Ｐｒｏｔｅｉｎ ＧｍｂＨ）である。Schlapschy et al. “PASYlation: a biological alternative to PEGylation for extending the plasma half-life of pharmaceutically active proteins” 2013 Protein Eng Des Sel. 26(8):489-501。ランダムコイルポリマーは、さらにより限定されたわずか３つの小さな非荷電アミノ酸であるプロリン、アラニンおよびセリンのセットからなる。

式Ｖの特定の好ましい実施形態では、Ｒ_５はポリエチレングリコールポリマーである。

式Ｖの特定の好ましい実施形態では、Ｒ_５はポリエチレングリコールポリマーであり、ｎは１である。

本発明はまた、式Ｉ～Ｖのいずれかの少なくとも１つの化合物と、任意選択で、薬学的に許容される担体および／または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、医薬組成物は、動物、好ましくはヒト対象における線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の過剰発現を特徴とする疾患の診断または治療における使用が意図されている。

適切な薬学的に許容されるビヒクルとしては、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの非毒性緩衝液；塩化ナトリウムなどの塩；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール、メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、およびｍ－クレゾールなどの保存剤；低分子量ポリペプチド（例えば、約１０未満のアミノ酸残基）；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、グルコース、マンノースまたはデキストリンなどの炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；Ｚｎ－タンパク質錯体などの金属錯体；およびＴＷＥＥＮ（登録商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22.sup.nd Edition, 2012, Pharmaceutical Press, London.)。

本開示の医薬組成物は、局所的処置または全身的処置のいずれかのための任意の数の方法で投与することができる。投与は、表皮または経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー、液体および粉末による局所投与；ネブライザー、気管内、および鼻腔内を含む、粉末またはエアロゾルの吸入または吹送による経肺投与；経口投与；または、静脈内、動脈内、腫瘍内、皮下、腹腔内、筋肉内（例えば、注射もしくは注入）、または頭蓋内（例えば、髄腔内もしくは脳室内）を含む非経口的投与であり得る。

本発明の放射性医薬品の典型的な投与は、静脈内注射または他の非経口投与であり得る。

治療製剤は、単位剤形であり得る。このような製剤としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、水もしくは非水性媒体中の液剤もしくは懸濁剤、または坐剤が挙げられる。錠剤などの固形組成物では、主要な有効成分は医薬担体と混合される。従来の打錠成分としては、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ジリン酸カルシウムまたはガム、および希釈剤（例えば、水）が挙げられる。これらは、本開示の化合物またはその非毒性の薬学的に許容される塩の均質な混合物を含有する固形の予備製剤組成物を形成するために使用することができる。次いで、固形の予備製剤組成物は、上記のタイプの単位剤形に細分される。製剤または組成物の錠剤、丸剤などは、コーティングするかまたは他の方法で配合して、長期作用の利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、外側成分によって覆われた内側組成物を含むことができる。さらに、崩壊に抵抗する働きをし、内側成分が胃を無傷で通過することを可能にする、または放出を遅延させることを可能にする腸溶層によって２つの成分を分離してもよい。様々な材料をそのような腸溶層またはコーティングに使用することができ、そのような材料としては、多数のポリマー酸、およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。

キットおよび方法
本発明のさらに別の態様は、式Ｉ～Ｖまたは式Ａ、ＢもしくはＣのいずれかの少なくとも１つの化合物と、疾患の診断または処置のための使用説明書とを含むか、またはそれらからなるキットを提供する。

本発明のさらに別の態様は、動物（好ましくはヒト患者）においてＦＡＰを発現または過剰発現する組織を診断、イメージングまたは低減するための方法であって、式Ｉ～Ｖまたは式Ａ、ＢもしくはＣのいずれかの少なくとも１つの化合物を含む組成物を含む、本明細書に開示される医薬組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。

いくつかの実施形態では、ＦＡＰを過剰発現する組織は、腫瘍、特に固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、以下からなる群より選択される腫瘍である：結腸直腸腫瘍、膵臓腫瘍、肺腫瘍、卵巣腫瘍、肝臓腫瘍、乳房腫瘍、腎臓腫瘍、前立腺腫瘍、神経内分泌腫瘍、消化管腫瘍、黒色腫、子宮頸部腫瘍、膀胱腫瘍、膠芽腫、および頭頸部腫瘍。いくつかの実施形態では、腫瘍は結腸直腸腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は卵巣腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は肺腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は膵臓腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は黒色腫である。いくつかの実施形態では、腫瘍は膀胱腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は前立腺腫瘍である。さらに例示すると、対象アフィマー薬剤（Affimer Agent）は、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、腎臓がん、白血病、腎移行上皮がん、膀胱がん、ウィルムス（Wilm’s）がん、卵巣がん、膵臓がん、乳がん（トリプルネガティブ乳がんを含む）、前立腺がん、骨がん、肺がん（例えば、小細胞肺がんまたは非小細胞肺がん）、胃がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、滑膜肉腫、頭頸部がん、扁平上皮がん、多発性骨髄腫、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、肝細胞腫、肝細胞がん、メラノーマ、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脳がん、神経膠芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性多血症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟組織肉腫、甲状腺がん、子宮内膜がん、カルチノイドがんまたは肝臓がん、乳がんまたは胃がんなどのがんに罹患している患者を処置するために使用することができる。本開示のいくつかの実施形態では、がんは転移性がんであり、例えば上記に記載されている様々なものの転移性がんである。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のボロン酸化合物を投与することに加えて、方法または処置は、少なくとも１つの追加の免疫応答刺激剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の免疫応答刺激剤として、コロニー刺激因子（例えば、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ））、インターロイキン（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ２、ＩＬ－３、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８）、チェックポイント阻害剤、免疫抑制機能を遮断する抗体（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ３抗体）、トール様受容体（例えば、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ９）、またはＢ７ファミリーのメンバー（例えば、ＣＤ８０、ＣＤ８６）が挙げられるが、これらに限定されない。追加の免疫応答刺激剤は、ボロン酸化合物の投与の前に、それと同時に、および／またはその後に投与することができる。ボロン酸化合物および免疫応答刺激剤を含む医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態では、免疫応答刺激剤は、１、２、３、またはそれ以上の免疫応答刺激剤を含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のボロン酸化合物を投与することに加えて、方法または処置は、少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む。追加の治療剤は、ボロン酸化合物の投与の前に、それと同時に、および／またはその後に投与することができる。ボロン酸化合物および追加の治療剤を含む医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の追加の治療剤を含む。

２つ以上の治療剤を用いる併用療法は、多くの場合、異なる作用機序によって作用する薬剤を使用するが、これは必須ではない。異なる作用機序を有する薬剤を使用する併用療法は、相加効果または相乗効果をもたらし得る。併用療法は、単剤療法で使用されるよりも低用量の各薬剤を可能にし、それによって毒性副作用を軽減し、および／またはボロン酸化合物の治療指数を高めることができる。併用療法は、耐性がん細胞が生じる可能性を低減させることができる。いくつかの実施形態では、併用療法は、免疫応答に影響を及ぼす（例えば、応答を増強または活性化する）治療剤と、腫瘍／がん細胞に影響を及ぼす（例えば、阻害または死滅させる）治療剤とを含む。

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載のボロン酸化合物と少なくとも１つの追加の治療剤との組み合わせは、相加的または相乗的な結果をもたらす。いくつかの実施形態では、併用療法は、ボロン酸化合物の治療指数を高める。いくつかの実施形態では、併用療法は、追加の治療剤の治療指数を高める。いくつかの実施形態では、併用療法は、ボロン酸化合物の毒性および／または副作用の軽減をもたらす。いくつかの実施形態では、併用療法は、追加の治療剤の毒性および／または副作用の軽減をもたらす。

有用なクラスの治療剤には、例えば、抗チューブリン剤、アウリスタチン、ＤＮＡ副溝結合剤（DNA minor groove binder）、ＤＮＡ複製阻害剤、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、単核（白金）、二核（白金）および三核白金錯体、およびカルボプラチンなどの白金錯体）、アントラサイクリン、抗生物質、抗葉酸剤、代謝拮抗剤、化学療法増感剤、デュオカルマイシン、エトポシド、フッ素化ピリミジン、イオノフォア、レキシトロプシン、ニトロソ尿素、プラチノール、プリン代謝拮抗剤、ピューロマイシン、放射線増感剤、ステロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、ビンカアルカロイド等が含まれる。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、または血管新生阻害剤である。

本明細書に記載されるボロン酸化合物と組み合わせて投与され得る治療剤は、化学療法剤を含む。したがって、いくつかの実施形態では、方法または処置は、本開示のボロン酸化合物を、化学療法剤と組み合わせて、または化学療法剤のカクテルと組み合わせて投与することを含む。ボロン酸化合物での処置は、化学療法剤の投与の前に、それと同時に、またはその後に起こり得る。併用投与は、単一の医薬製剤または別々の製剤のいずれかでの同時投与、あるいは、いずれかの順序であるが、全ての活性薬剤がそれらの生物学的活性を同時に発揮することができるような時間内での連続投与を含むことができる。このような化学療法剤の調製および投薬スケジュールは、製造元の指示に従って、または当業者によって経験的に決定されるように使用され得る。このような化学療法のための調製および投与スケジュールは、The Chemotherapy Source Book, 4.sup.th Edition, 2008, M. C. Perry, Editor, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Paにも記載されている。

本開示において有用な化学療法剤には、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）；アルキルスルホネート類、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン類、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ（meturedopa）およびウレドーパ（uredopa）；エチレンイミンおよびメチルメラミン類（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチルロールメラミンを含む）；ナイトロジェンマスタード類、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア類、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質類、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン（carzinophilin）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキセートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シトシンアラビノシド、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５－ＦＵ；アンドロゲン類、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充薬、例えば、フォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート（edatraxate）；デフォファミン（defofamine）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン、２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（Ａｒａ－Ｃ）；タキソイド類、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）およびドキセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）；クロラムブシル；ゲムシタビン、６－チオグアニン；メルカプトプリン；白金類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチロールニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラミシン、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、ならびに上記いずれかの薬学的に許容される塩類、酸類、または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。化学療法剤にはまた、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール類、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ）を含む抗エストロゲン；ならびに例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンのような抗アンドロゲン；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体;などの、腫瘍に対するホルモン作用を調節するまたは阻害するように作用する抗ホルモン剤も含まれる。特定の実施形態では、追加の治療剤はシスプラチンである。特定の実施形態では、追加の治療剤はカルボプラチンである。

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、化学療法剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼ酵素（例えば、トポイソメラーゼＩまたはＩＩ）の作用を妨げる化学療法剤である。トポイソメラーゼ阻害剤には、ドキソルビシンＨＣｌ、クエン酸ダウノルビシン、ミトキサントロンＨＣｌ、アクチノマイシンＤ、エトポシド、トポテカンＨＣｌ、テニポシド（ＶＭ－２６）、およびイリノテカン、ならびにこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はイリノテカンである。

幾つかの実施形態において、化学療法剤は代謝拮抗剤である。代謝拮抗剤は、正常な生化学反応に必要とされる代謝物質に類似しているが、細胞分裂などの細胞の１つまたは複数の正常な機能を妨げるのに十分に異なる構造を有する化学物質である。代謝拮抗剤には、ゲムシタビン、フルオロウラシル、カペシタビン、メトトレキサートナトリウム、ラリトレキセド、ペメトレキセド、テガフール、シトシンアラビノシド、チオグアニン、５－アザシチジン、６－メルカプトプリン、アザチオプリン、６－チオグアニン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビン、ならびにこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はゲムシタビンである。

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、化学療法剤は、チューブリンに結合する薬剤を含むがこれに限定されない抗有糸分裂剤である。いくつかの実施形態では、薬剤はタキサンである。いくつかの実施形態では、薬剤は、パクリタキセルもしくはドセタキセル、またはパクリタキセルもしくはドセタキセルの薬学的に許容される塩、酸もしくは誘導体である。幾つかの実施形態において、薬剤は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）、アルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル；ＡＢＲＡＸＡＮＥ）、ＤＨＡ－パクリタキセル、またはＰＧ－パクリタキセルである。ある特定の代替実施形態では、抗有糸分裂剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、もしくはビンデシンなどのビンカアルカロイド、またはそれらの薬学的に許容される塩、酸、もしくは誘導体を含む。いくつかの態様において、抗有糸分裂剤は、キネシンＥｇ５の阻害剤またはオーロラＡ（Ａｕｒｏｒａ Ａ）もしくはＰｌｋ１などの有糸分裂キナーゼの阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はパクリタキセルである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はｎａｂ－パクリタキセルである。

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤は、小分子などの薬剤を含む。例えば、処置は、本開示のボロン酸化合物と、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）および／またはＶＥＧＦを含むがこれらに限定されない腫瘍関連抗原に対する阻害剤として作用する小分子との併用投与を含み得る。いくつかの実施形態では、本開示のボロン酸化合物は、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）、ラパタニブ、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ）、ＡＥＥ７８８、ＣＩ－１０３３、セジラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ）、およびパゾパニブ（ＧＷ７８６０３４Ｂ）からなる群より選択されるタンパク質キナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ｍＴＯＲ阻害剤を含む。

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤は、がん幹細胞経路を阻害する小分子である。いくつかの態様において、追加の治療剤はＮｏｔｃｈ経路の阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、Ｗｎｔ経路の阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＢＭＰ経路の阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ｍＴＯＲ／ＡＫＲ経路の阻害剤である。いくつかの態様において、追加の治療剤はＲＳＰＯ／ＬＧＲ経路の阻害剤である。

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗体などの生物学的分子を含む。例えば、処置は、本開示のボロン酸化合物と、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２および／またはＶＥＧＦに結合する抗体を含むがこれらに限定されない腫瘍関連抗原に対する抗体との併用投与を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、がん幹細胞マーカーに特異的な抗体である。いくつかの態様において、追加の治療剤は、Ｎｏｔｃｈ経路の成分に結合する抗体である。いくつかの態様において、追加の治療剤は、Ｗｎｔ経路の成分に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、がん幹細胞経路を阻害する抗体である。いくつかの態様において、追加の治療剤はＮｏｔｃｈ経路の阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、Ｗｎｔ経路の阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＢＭＰ経路の阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、β－カテニンシグナル伝達を阻害する抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、血管新生阻害剤である抗体（例えば、抗ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体抗体）である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）、ラムシルマブ、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ）、ニモツズマブ、ザルツムマブ、またはセツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）である。

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤は、免疫応答を調節する抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、または抗ＴＩＧＩＴ抗体である。

さらに、本明細書に記載されるボロン酸化合物での処置は、１つまたは複数のサイトカイン（例えば、リンホカイン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、および／または成長因子）などの他の生物学的分子との併用処置を含むことができ、または腫瘍の外科的切除、がん細胞の除去、もしくは処置する医師によって必要と見なされる任意の他の治療を伴うことができる。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は免疫応答刺激剤である。

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、ボロン酸化合物は、アドレノメデュリン（ＡＭ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、ＢＭＰ、ＢＤＮＦ、ＥＧＦ、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、ＦＧＦ、ＧＤＮＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＧＤＦ９、ＨＧＦ、ＨＤＧＦ、ＩＧＦ、遊走刺激因子、ミオスタチン（ＧＤＦ－８）、ＮＧＦ、ニューロトロフィン、ＰＤＧＦ、トロンボポエチン、ＴＧＦ－α、ＴＧＦ－β、ＴＮＦ－α、ＶＥＧＦ、Ｐ１ＧＦ、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、およびＩＬ－１８からなる群より選択される成長因子と組み合わせることができる。

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤は免疫応答刺激剤である。いくつかの実施形態では、免疫応答刺激剤は、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、インターロイキン３（ＩＬ－３）、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）、インターロイキン１（ＩＬ－１）、インターロイキン２（ＩＬ－２）、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、４－１ＢＢリガンド、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、および抗ＴＩＭ－３抗体からなる群より選択される。

本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、免疫応答刺激剤は、ＰＤ－１活性のモジュレーター、ＰＤ－Ｌ２活性のモジュレーター、ＣＴＬＡ－４活性のモジュレーター、ＣＤ２８活性のモジュレーター、ＣＤ８０活性のモジュレーター、ＣＤ８６活性のモジュレーター、４－１ＢＢ活性のモジュレーター、ＯＸ４０活性のモジュレーター、ＫＩＲ活性のモジュレーター、Ｔｉｍ－３活性のモジュレーター、ＬＡＧ３活性のモジュレーター、ＣＤ２７活性のモジュレーター、ＣＤ４０活性のモジュレーター、ＧＩＴＲ活性のモジュレーター、ＴＩＧＩＴ活性のモジュレーター、ＣＤ２０活性のモジュレーター、ＣＤ９６活性のモジュレーター、ＩＤＯ１活性のモジュレーター、サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーのメンバー、および免疫刺激性オリゴヌクレオチドからなる群より選択される。

本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、免疫応答刺激剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、ＣＤ８０アンタゴニスト、ＣＤ８６アンタゴニスト、ＫＩＲアンタゴニスト、Ｔｉｍ－３アンタゴニスト、ＬＡＧ３アンタゴニスト、ＴＩＧＩＴアンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＤ９６アンタゴニスト、および／またはＩＤＯ１アンタゴニストからなる群より選択される。

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ＭＫ－３４７５）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＰＤＲ－００１、またはＳＴＩ－Ａ１１１０である。いくつかの態様において、ＰＤ－１に結合する抗体はＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／１７９６６４に記載されており、例えば、ＡＰＥ２０５８、ＡＰＥ１９２２、ＡＰＥ１９２３、ＡＰＥ１９２４、ＡＰＥ１９５０、もしくはＡＰＥ１９６３として同定される抗体、またはこれらの抗体のいずれかのＣＤＲ領域を含む抗体である。他の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２、例えばＡＭＰ－２２４を含む、融合タンパク質である。他の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、ペプチド阻害剤、例えば、ＡＵＮＰ－１２である

いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４に結合する抗体は、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）またはトレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、ＣＴＬＡ－４融合タンパク質、例えば、ＫＡＨＲ－１０２である。

いくつかの実施形態では、ＬＡＧ３アンタゴニストは、ＬＡＧ３に特異的に結合する抗体である。いくつかの態様において、ＬＡＧ３に結合する抗体は、ＩＭＰ７０１、ＩＭＰ７３１、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５、およびＧＳＫ２８３１７８１である。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ３アンタゴニストは、可溶性ＬＡＧ３受容体、例えば、ＩＭＰ３２１を含む。

いくつかの実施形態では、ＫＩＲアンタゴニストは、ＫＩＲに特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＫＩＲに結合する抗体は、リリルマブである。

いくつかの実施形態において、免疫応答刺激剤は、ＣＤ２８アゴニスト、４－１ＢＢアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＣＤ８０アゴニスト、ＣＤ８６アゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、およびＧＩＴＲアゴニストからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０リガンドまたはそのＯＸ４０結合部分を含む。例えば、ＯＸ４０アゴニストはＭＥＤＩ６３８３であり得る。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０に特異的に結合する抗体である。いくつかの態様において、ＯＸ４０に結合する抗体は、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ０５６２、またはＭＯＸＲ０９１６（ＲＧ７８８８）である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０リガンドを発現することができるベクター（例えば、アデノウイルスなどの発現ベクターまたはウイルス）である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０発現ベクターは、Ｄｅｌｔａ－２４－ＲＧＤＯＸまたはＤＮＸ２４０１である。

いくつかの実施形態では、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、アンチカリンなどの結合分子である。いくつかの実施形態では、アンチカリンはＰＲＳ－３４３である。いくつかの実施形態において、４－１ＢＢアゴニストは、４－１ＢＢに特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、４－１ＢＢに結合する抗体は、ＰＦ－２５６６（ＰＦ－０５０８２５６６）またはウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３）である。

いくつかの態様において、ＣＤ２７アゴニストは、ＣＤ２７に特異的に結合する抗体である。いくつかの態様において、ＣＤ２７に結合する抗体は、バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）である。

いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲリガンドまたはそのＧＩＴＲ結合部分を含む。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲに特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲに結合する抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ－４１６６、またはＩＮＢＲＸ－１１０である。

いくつかの実施形態では、免疫応答刺激剤は、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーのメンバーなどのサイトカインを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、免疫応答刺激剤は、ＣｐＧジヌクレオチドなどの免疫刺激性オリゴヌクレオチドを含む。

いくつかの実施形態では、免疫応答刺激剤には、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ８０抗体、抗ＣＤ８６抗体、抗４－１ＢＢ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗Ｔｉｍ－３抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ９６抗体、または抗ＩＤＯ１抗体が含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるボロン酸化合物は、単独で、または放射線療法と関連して使用され得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるボロン酸化合物は、単独で、または標的療法と関連して使用され得る。標的療法の例には、ホルモン療法、シグナル伝達阻害剤（例えば、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）およびエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）などのＥＧＦＲ阻害剤）；ＨＥＲ２阻害剤（例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）およびペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ））；ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤（イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）およびダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ）など）；ＡＬＫ阻害剤（例えば、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ）およびセリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ））；ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ）およびダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ））、遺伝子発現モジュレーター、アポトーシス誘導剤（例えば、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）およびカルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ））、血管新生阻害剤（例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）およびラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ））、毒素に結合したモノクローナル抗体（例えば、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ）およびアド－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ））が含まれる。

本開示のいくつかの実施形態では、ボロン酸化合物は、ＳＴＩＮＧアゴニストと関連して、例えば、医薬組成物の一部として投与される。環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）環状ジ－ＡＭＰ（リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）および他の細菌によって産生される）ならびにその類似体環状ジ－ＧＭＰおよび環状ＧＭＰ－ＡＭＰは、Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ＩＮｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｇｅｎｅｓ（ＳＴＩＮＧ）として知られる病原体認識受容体（ＰＲＲ）に結合する病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）として宿主細胞によって認識される。ＳＴＩＮＧは、ＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）－ＩＲＦ３およびＮＦ－κＢシグナル伝達軸を活性化してＩＦＮ－βおよび先天性免疫を強力に活性化する他の遺伝子産物の誘導をもたらす、宿主哺乳動物細胞の細胞質におけるアダプタータンパク質である。ＳＴＩＮＧは、細胞内病原体による感染を感知し、応答してＩＦＮ－αの産生を誘導し、抗原特異的ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の両方ならびに病原体特異的抗体からなる獲得防御病原体特異的免疫応答の発生をもたらす宿主サイトゾル監視経路の成分であることが現在認識されている。米国特許第７，７０９，４５８号および同第７，５９２，３２６号（両方が参照により組み込まれる）；ＷＯ２００７／０５４２７９、ＷＯ２０１４／０９３９３６、ＷＯ２０１４／１７９３３５、ＷＯ２０１４／１８９８０５、ＷＯ２０１５／１８５５６５、ＷＯ２０１６／０９６１７４、ＷＯ２０１６／１４５１０２、ＷＯ２０１７／０２７６４５、ＷＯ２０１７／０２７６４６、およびＷＯ２０１７／０７５４７７（全てが参照により組み込まれる）；ならびにYan et al., Bioorg. Med. Chem Lett. 18:5631-4, 2008。

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のボロン酸化合物は、Ａｋｔ阻害剤と関連して投与される。例示的なＡＫＴ阻害剤には、ＧＤＣ００６８（ＧＤＣ－００６８、イパタセルチブ（ipatasertib）およびＲＧ７４４０としても知られる）、ＭＫ－２２０６、ペリフォシン（perifosine）（ＫＲＸ－０４０１としても知られる）、ＧＳＫ６９０６９３、ＡＴ７８６７、トリシリビン（triciribine）、ＣＣＴ１２８９３０、Ａ－６７４５６３、ＰＨＴ－４２７、Ａｋｔｉ－１／２、アフュレセルチブ（afuresertib）（ＧＳＫ２１１０１８３としても知られる）、ＡＴ１３１４８、ＧＳＫ２１４１７９５、ＢＡＹ１１２５９７６、ウプロセルチブ（uprosertib）（別名ＧＳＫ２１４１７９５）、ＡＫＴ阻害剤ＶＩＩＩ（１，３－ジヒドロ－１－［１－［［４－（６－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｇ］キノキサリン－７－イル）フェニル］ｍ－エチル］－４－ピペリジニル］－２Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン）、Ａｋｔ阻害剤Ｘ（２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１０Ｈ－フェノキサジン－１０－ブタンアミン、一塩酸塩）、ＭＫ－２２０６（８－（４－（１－アミノシクロブチル）フェニル）－９－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［－１，６］ナフチリジン－３（２Ｈ）－オン）、ウプロセルチブ（Ｎ－（（Ｓ）－１－アミノ－３－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フラン－２－カルボキサミド）、イパタセルチブ（ipatasertib）（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－１－（４－（（５Ｒ，７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－１－オン）、ＡＺＤ５３６３（４－ピペリジンカルボキサミド、４－アミノ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロピル］－１－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ｐ－イリミジン－４－イル））、ペリフォシン（perifosine）、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＤＣ－００６８、トリシルビン（tricirbine）、ＣＣＴ１２８９３０、Ａ－６７４５６３、ＰＦ－０４６９１５０２、ＡＴ７８６７、ミルテホシン（miltefosine）、ＰＨＴ－４２７、ホノキオール（honokiol）、リン酸トリシリビン、およびＫＰ３７２－１Ａ（１０Ｈ－インデノ［２，１－ｅ］テトラゾロ［１，５－ｂ］［１，２，４］トリアジン－１０－オン）、Ａｋｔ阻害剤ＩＸ（ＣＡＳ９８５１０－８０－６）が含まれる。さらなるＡｋｔ阻害剤には、ＡＴＰ競合阻害剤、例えば、イソキノリン－５－スルホンアミド（例えば、Ｈ－８、Ｈ－８９、ＮＬ－７１－１０１）、アゼパン誘導体（例えば、（－）－バラノール誘導体）、アミノフラザン（例えば、ＧＳＫ６９０６９３）、複素環（例えば、７－アザインドール、６－フェニルプリン誘導体、ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体、ＣＣＴ１２８９３０、３－アミノピロリジン、アニリノトリアゾール誘導体、スピロインドリン誘導体、ＡＺＤ５３６３、Ａ－６７４５６３、Ａ－４４３６５４）、フェニルピラゾール誘導体（例えば、ＡＴ７８６７、ＡＴ１３１４８）、チオフェンカルボキサミド誘導体（例えば、アフレセルチブ（Afuresertib）（ＧＳＫ２１１０１８３）、２－ピリジミル－５－アミドチオフェン誘導体（ＤＣ１２０）、ウプロセルチブ（uprosertib）（ＧＳＫ２１４１７９５）；アロステリック阻害剤、例えば、２，３－ジフェニルキノキサリン類似体（例えば、２，３－ジフェニルキノキサリン誘導体、トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３（２Ｈ）－オン誘導体（ＭＫ－２２０６））、アルキルリン脂質（例えば、エデルホシン（Edelfosine）（１－Ｏ－オクタデシル－２－Ｏ－メチル－ｒａｃ－グリセロ－３－ホスホコリン、ＥＴ－１８－ＯＣＨ３）イルモフォシン（ilmofosine）（ＢＭ４１．４４０）、ミルテフォシン（miltefosine）（ヘキサデシルホスホコリン、ＨｅＰＣ）、ペリフォシン（perifosine）（Ｄ－２１２６６）、エルシルホスホコリン（ＥｒＰＣ）、エルフォシン（erufosine）（ＥｒＰＣ３、エルシルホスホホモコリン）、インドール－３－カルビノール類似体（例えば、インドール－３－カルビノール、３－クロロアセチルインドール、ジインドリルメタン、ジエチル６－メトキシ－５，７－ジヒドロインドロ［２，３－ｂ］カルバゾール－２，１０－ジカルボキシレート（ＳＲ１３６６８）、ＯＳＵ－Ａ９）、スルホンアミド誘導体（例えば、ＰＨ－３１６、ＰＨＴ－４２７）、チオ尿素誘導体（例えば、ＰＩＴ－１、ＰＩＴ－２、ＤＭ－ＰＩＴ－１、Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルボニル］－Ｎ’－（３－ブロモフェニル）－チオ尿素）、プリン誘導体（例えば、トリシリビン（Triciribine）（ＴＣＮ、ＮＳＣ １５４０２０）、トリシリビン一リン酸活性類似体（ＴＣＮ－Ｐ）、４－アミノ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体ＡＰＩ－１、３－フェニル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン誘導体、ＡＲＱ ０９２）、ＢＡＹ １１２５９７６、３－メチル－キサンチン、キノリン－４－カルボキサミド、２－［４－（シクロヘキサ－１，３－ジエン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］フェノール、３－オキソ－チルカル酸、３α－および３β－アセトキシ－チルカル酸、アセトキシ－チルカル酸；ならびに不可逆的阻害剤、例えば、天然物、抗生物質、ラクトキノマイシン、フレノリシンＢ、カラファンギン、メデルマイシン、Ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ビニルケトン、４－ヒドロキシノネナール（４－ＨＮＥ）、１，６－ナフチリジノン誘導体、およびイミダゾ－１，２－ピリジン誘導体が含まれる。

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のボロン酸化合物は、ＭＥＫ阻害剤と関連して投与される。例示的なＭＥＫ阻害剤には、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ（Selumetinib））、ＰＤ０３２５９０１、ＧＳＫ１１２０２１２（トラメチニブ（Trametinib））、Ｕ０１２６－ＥｔＯＨ、ＰＤ１８４３５２、ＲＤＥＡ１１９（ラファメチニブ（Rafametinib））、ＰＤ９８０５９、ＢＩＸ０２１８９、ＭＥＫ１６２（ビニメチニブ（Binimetinib））、ＡＳ－７０３０２６（ピマセルチブ（Pimasertib））、ＳＬ－３２７、ＢＩＸ０２１８８、ＡＺＤ８３３０、ＴＡＫ－７３３、コビメチニブ（cobimetinib）およびＰＤ３１８０８８が含まれる。

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のボロン酸化合物は、ドキソルビシンなどのアントラサイクリンとシクロホスファミドの両方（ペグ化リポソームドキソルビシンを含む）と関連して投与される。

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のボロン酸化合物は、抗ＣＤ２０抗体および抗ＣＤ３抗体の両方、または二重特異性ＣＤ２０／ＣＤ３結合剤（ＣＤ２０／ＣＤ３ ＢｉＴＥを含む）と関連して投与される。

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のボロン酸化合物は、ＣＤ７３阻害剤、ＣＤ３９阻害剤、またはその両方と関連して投与される。これらの阻害剤は、エクトヌクレオシダーゼ活性を阻害するＣＤ７３結合剤またはＣＤ３９結合剤（抗体、抗体断片または抗体模倣体など）であり得る。阻害剤は、６－Ｎ，Ｎ－ジエチル－β－γ－ジブロモメチレン－Ｄ－アデノシン－５’－三リン酸三ナトリウム塩水和物、ＰＳＢ０６９、ＰＳＢ０６１２６などの、エクトヌクレオシダーゼ活性の小分子阻害剤であり得る。

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のボロン酸化合物は、ポリＡＤＰ－リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）と関連して投与される。例示的なＰＡＲＰ阻害剤には、オラパリブ（Olaparib）、ニラパリブ（Niraparib）、ルカパリブ（Rucaparib）、タラゾパリブ（Talazoparib）、ベリパリブ（Veliparib）、ＣＥＰ９７２２、ＭＫ４８２７およびＢＧＢ－２９０が含まれる。

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のボロン酸化合物は、腫瘍溶解性ウイルスと関連して投与される。例示的な腫瘍溶解性ウイルスは、タリモジンラヘルパレプベク（Talimogene laherparepvec）である。

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のボロン酸化合物は、ＣＳＦ－１またはＣＳＦ１Ｒに結合してマクロファージ上のＣＳＦ１ＲとのＣＳＦ－１の相互作用を阻害する薬剤などの、ＣＳＦ－１アンタゴニストと関連して投与される。例示的なＣＳＦ－１アンタゴニストには、エマクツズマブ（Emactuzumab）およびＦＰＡ００８が含まれる。

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のボロン酸化合物は、抗ＣＤ３８抗体と関連して投与される。例示的な抗ＣＤ３８抗体には、ダラツムマブ（Daratumumab）およびイサツキシマブ（Isatuximab）が含まれる。

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のボロン酸化合物は、抗ＣＤ４０抗体と関連して投与される。例示的な抗ＣＤ４０抗体には、セリクレルマブ（Selicrelumab）およびダセツズマブ（Dacetuzumab）が含まれる。

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のボロン酸化合物は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の阻害剤と関連して投与される。例示的なＡＬＫ阻害剤には、アレクチニブ（Alectinib）、クリゾチニブ（Crizotinib）およびセリチニブ（Ceritinib）が含まれる。

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のボロン酸化合物は、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲおよびＦＧＦＲのファミリーメンバーからなる群より選択される１つまたは複数を阻害するマルチキナーゼ阻害剤、または抗血管新生阻害剤と関連して投与される。例示的な阻害剤には、アキシチニブ（Axitinib）、セジラニブ（Cediranib）、リニファニブ（Linifanib）、モテサニブ（Motesanib）、ニンテダニブ（Nintedanib）、パゾパニブ（Pazopanib）、ポナチニブ（Ponatinib）、レゴラフェニブ（Regorafenib）、ソラフェニブ（Sorafenib）、スニチニブ（Sunitinib）、チボザニブ（Tivozanib）、バタラニブ（Vatalanib）、ＬＹ２８７４４５５、またはＳＵ５４０２が含まれる。

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のボロン酸化合物は、１つまたは複数の所定の抗原に対する免疫応答を刺激することが意図される１つまたは複数のワクチンと併せて投与される。抗原は、個体に直接投与されてよく、または例えば、自己または同種異系であり得る腫瘍細胞ワクチン（例えば、ＧＶＡＸ）、樹状細胞ワクチン、ＤＮＡワクチン、ＲＮＡワクチン、ウイルスベースのワクチン、細菌または酵母ワクチン（例えば、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）または サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae））などから個体内で発現されてもよい。例えば、Guo et al., Adv. Cancer Res. 2013; 119: 421-475; Obeid et al., Semin Oncol. 2015 August; 42(4): 549-561を参照されたい。また、標的抗原は、表に列挙される抗原の免疫学的に活性な部分を含む断片または融合ポリペプチドであってもよい。

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のボロン酸化合物は、以下を含むが、これらに限定されない１つまたは複数の制吐薬と関連して投与される：カソピタント（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ネツピタント（ＭＧＩ－Ｈｅｌｓｉｎｎ）および他のＮＫ－１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン（ＭＧＩ ＰｈａｒｍａによりＡｌｏｘｉとして販売）、アプレピタント（Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．によってＥｍｅｎｄとして販売；Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ）、ジフェンヒドラミン（ＰｆｉｚｅｒによりＢｅｎａｄｒｙｌとして販売；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）、ヒドロキシジン（ＰｆｉｚｅｒによりＡｔａｒａｘとして販売；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）、メトクロプラミド（ＡＨ Ｒｏｂｉｎｓ Ｃｏ．によりＲｅｇｌａｎとして販売；Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖａ．）、ロラゼパム（ＷｙｅｔｈによりＡｔｉｖａｎとして販売；Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、アルプラゾラム（ＰｆｉｚｅｒによりＸａｎａｘとして販売；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）、ハロペリドール（Ｏｒｔｈｏ－ＭｃＮｅｉｌからＨａｌｄｏｌとして販売；Ｒａｒｉｔａｎ，Ｎ．Ｊ．）、ドロペリドール（Ｉｎａｐｓｉｎｅ）、ドロナビノール（Ｓｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によってＭａｒｉｎｏｌとして販売；Ｍａｒｉｅｔｔａ，Ｇａ．）、デキサメタゾン（Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．によりＤｅｃａｄｒｏｎとして販売；Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）、メチルプレドニゾロン（ＰｆｉｚｅｒによりＭｅｄｒｏｌとして販売；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）、プロクロルペラジン（ＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅによりＣｏｍｐａｚｉｎｅとして販売；Ｒｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ．）、グラニセトロン（Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｉｎｃ．によってＫｙｔｒｉｌとして販売；Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．）、オンダンセトロン（ＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅによりＺｏｆｒａｎとして販売；Ｒｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ．）、ドラセトロン（Ｓａｎｏｆｉ－ＡｖｅｎｔｉｓによりＡｎｚｅｍｅｔとして販売；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）、トロピセトロン（ＮｏｖａｒｔｉｓによりＮａｖｏｂａｎとして販売；Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪ．）。

がん治療の他の副作用には、赤血球および白血球の欠乏が含まれる。したがって、本開示のいくつかの実施形態では、ボロン酸化合物は、そのような欠乏症を処置または予防する薬剤、例えば、フィルグラスチム、ＰＥＧ－フィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンαまたはダルベポエチンαなどと関連して投与される。

いくつかの実施形態では、ボロン酸組成物は、抗がん放射線療法と関連して投与される。例えば、本開示のいくつかの実施形態では、放射線療法は、体外照射療法（ＥＢＴ）（高エネルギーＸ線のビームを腫瘍の位置に送達するための方法）である。ビームは、患者の体外で（例えば、線形加速器によって）作られ、腫瘍部位を標的とする。これらのＸ線は、がん細胞を破壊することができ、注意深い治療計画は、周囲の正常組織を残すことを可能にする。患者の体内には放射性源は配置されない。本開示のいくつかの実施形態では、放射線療法は陽子線療法（病変組織にＸ線の代わりに陽子を衝突させる一種のコンフォーマル（原体照射）療法）である。本開示のいくつかの実施形態では、放射線療法は、コンフォーマル体外照射療法（conformal external beam radiation therapy）（放射線療法を個人の身体構造に合わせて調整するために高度な技術を使用する手順）である。本開示のいくつかの実施形態では、放射線療法は小線源療法（通常、ある領域に追加線量またはブーストの放射線を与えるために用いられる、体内への放射性物質の一時的な配置）である。

以下の非限定的な例は例示である。

実施例１～３：
以下の実施例１～３において、表１、２および３は、酸化および分解反応などに対するボルテゾミブの安定化における硫黄化合物の有効性を要約する。以下の実施例１～３のそれぞれについて、以下の手順を使用した。

試料調製：１００ｍｇのＡＰＩ（医薬品有効成分(active pharmaceutical ingredient）)を１００ｍＬの水または他の比率の溶媒に懸濁し、（必要に応じて穏やかに温めて）ボルテックスミキサーおよび超音波処理器を使用してよく混合し、１ｍｇ／ｍＬの溶液Ａを作製した。各賦形剤１０ｍｇをバイアルに秤量し、１ｍＬの溶液Ａを添加し、よく混合して試験溶液Ｂ（１０：１の賦形剤／ＡＰＩ）を得た。１００μＬの溶液Ｂを取り、溶液Ａで１ｍＬに希釈して、試験溶液Ｃ（１：１の賦形剤／ＡＰＩ）を得た。１００μＬの溶液Ｃを取り、溶液Ａで１ｍＬに希釈し、試験溶液Ｄ（０．１：１の賦形剤／ＡＰＩ）を得た。賦形剤を含むボルテゾミブの固体粉末形態については、米国特許出願公開第２００５／０２８２７４２における方法を採用した。２８０ｍｇのＡＰＩを１１２ｍＬのｔｅｒｔ－ブタノールに溶解し、水で２８０ｍＬに希釈して溶液Ｅを得た。各賦形剤８０ｍｇをバイアルに秤量し、８ｍＬの溶液Ｅを添加し、よく混合した後、凍結乾燥して、試験粉末（１０：１の賦形剤／ＡＰＩ）を得た。

ＬＣＭＳ分析：分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｃ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ ＲＰ－ＨＰＬＣカラム（４．６ｘ５０ｍｍ、１．８μｍ）を使用し、溶媒勾配 Ａ）水（０．１％ ＴＦＡ）およびＢ）アセトニトリル（０．０８％ ＴＦＡ）を０．５ｍＬ／分で使用し、ＵＶ検出器（２５４ｎｍでモニタリング）を備えたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＬＣ／ＭＳＤシステムで実施した。通常、溶離液の勾配は、最初の３分間は２％のＢであり、６分間にわたり２％から９８％のＢ、次の５分間は９８％のＢで維持した。

実施例１：
様々な重量比でいくつかの硫黄含有化合物と共にボルテゾミブを含む水性製剤を、ボルテゾミブの純度に基づき経時的安定性について評価した。以下の表２に結果を示しており、表は、４５℃の水溶液中における特定の硫黄化合物の結果を示す。

実施例２：
様々な重量比でいくつかの硫黄含有化合物と共にボルテゾミブを含む水性製剤を、水溶液中におけるボルテゾミブの純度に基づき経時的安定性について評価した（１ｍｇ／ｍＬ、５０℃）。結果を以下の表３に示しており、表は、５０℃での特定の硫黄化合物ならびにいくつかの硫黄非含有化合物の結果を示す。

実施例３：
様々な重量比でいくつかの硫黄含有化合物と共にボルテゾミブを含む水性製剤を、水、プロピレングリコール（ＰＧ）またはブチレングリコール（ＢＧ）中、１ｍｇ／ｍＬ、５０℃でのボルテゾミブの純度に基づき、経時的安定性について評価した。結果を以下の表４に示しており、表は、水性、非水性および混合溶媒系における特定の硫黄化合物の結果を示す。Ｎ－アセチル－Ｌ－メチオニンはボルテゾミブに本質的に完全な保護を提供するが、Ｎ－アセチル－Ｌ－メチオニンの不在下ではボルテゾミブは６７％の分解を受けることに留意されたい。

実施例４：
フリーラジカル発生剤であるＡＡＰＨ２，２’－アゾビス－（２－アミドプロパン）塩酸塩の存在下における化合物６５２２（６５２２化合物の構造はすぐ下に示す）の８０℃での安定性に対するＮ－アセチルメチオニン（ＮＡＭ）の効果。結果を以下の表５に示す。

実施例５：
ｐＨの関数としてのＡＡＰＨ２，２’－アゾビス－（２－アミドプロパン）塩酸塩の存在下における化合物６５２２（上記に示される６５２２化合物の構造）の６０℃での安定性に対する５ｎＭのＮ－アセチルメチオニン（ＮＡＭ）の効果。結果を以下の表６に示す。

実施例６：
様々なｐＨ値におけるボロン酸化合物６５５５（上に示す構造）に対する、指定された硫黄含有化合物および他の安定剤化合物（硫黄非含有安定剤化合物を含む）ならびに硫黄含有化合物と硫黄非含有安定剤化合物との混合物の効果。結果を以下の表７、８および９に示す。

実施例７：化合物４６１３Ｂおよび４６１３Ｃの合成

実験セクション
商業的供給源から得た試薬をさらに精製することなく使用した。Ｌ－ｂｏｒｏＰｒｏ－ｐｎの合成は、以前に記載した合成方法（TS. J. Coutts etc. J. Med. Chem. 1996, 39, 2087 - 2094）を用いて行った。全ての目的化合物を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ１８ ５６９２２６－ＵＲＰ－ＨＰＬＣカラムを用いるＶａｒｉａｎセミ分取システムを使用してＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。移動相は、典型的には、水（０．１％ＴＦＡ）をアセトニトリル（０．０８％ＴＦＡ）と勾配濃度で混合することによって作製した。ＨＰＬＣ分析によって決定された純度は９５％超であった。ＨＰＬＣ分析によって決定された純度は９５％超であった。Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ ＲＰ－ＨＰＬＣカラム（４．６×５０ｍｍ、１．８μｍ）を、Ａ）水（０．１％ＴＦＡ）およびＢ）アセトニトリル（０．０８％ＴＦＡ）の溶媒勾配、０．５ｍＬ／分で用い、ＵＶ検出器（２１５ｎｍでモニタリング）を備えたＨｅｗｌｅｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰＬＣ／ＭＳＤシステムで質量スペクトルおよびＨＰＬＣ保持時間を記録した。特に断らない限り、全てのＨＰＬＣ保持時間は、最初の３分間は２％のＢ、次いで６分間かけて２％～９８％のＢとし、それを次の５分間維持する溶離液勾配について与えられた。^１Ｈ Ｃ ＮＭＲスペクトルは、５ｍｍインバース多核プローブを用いるＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で記録した。化学シフトは、ＤＳＳ（Ｄ_２Ｏ中）に対するｐｐｍ（δ）で報告した。

化合物２の合成
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－Ａｌａ－ＯＨ（１、１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｌ－ｂｏｒｏＰｒｏ－ｐｎ．ＨＣｌ（３．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を氷水浴冷却下で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、０．１Ｎ ＫＨＳＯ_４（３×４０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×４０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－ｂｏｒｏＰｒｏ－ｐｎを得て、次いでこれを氷水冷却下でジオキサン（３０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を真空中でジクロロメタン（３×３０ｍＬ）と共蒸発させて完全に乾燥させた。このようにして、化合物２を白色粉末として得た（３．３ｇ、２工程で９２％）。

化合物３８６０の合成
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６－（Ｎ’－Ｂｏｃ－ヒドラジノ）－ニコチン酸（２５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物２（３７５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を氷水浴冷却下で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ_３（３×１０ｍＬ）水溶液、ブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて化合物３ａを得て、次いでこれを乾燥ジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解させ、ＢＣｌ_３（ジクロロメタン中１Ｍ、５．０ｍＬ）を滴下しながら－７８℃に冷却した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をエーテル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。水相をさらなるエーテル（２×５ｍＬ）で２回洗浄し、減圧中で濃縮し、そしてセミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣによりさらに精製して、化合物３８６０を白色粉末として得た（２８０ｍｇ、６５％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：３２２．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋，９５）；３０４．１（［Ｍ－Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋，１００）；ｔｒ＝７．４分。

化合物４６１３Ｂの合成
ｐＨ７．８のリン酸緩衝液（１０ｍＬ）中のＩＲＤｙｅ ８００ＣＷ ＮＨＳエステル（１１．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物３８６０（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。必要に応じて５％のＮａＨＣＯ_３でｐＨを調整した。得られた混合物を同じ温度で３時間撹拌し、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、化合物４６１３Ｂを綿毛状の緑色粉末として得た（１１ｍｇ，８４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：１２８８．１（［Ｍ－Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋，２５），６３５．８（［（Ｍ－２ｘＨ_２Ｏ）／２＋Ｈ］^＋，１００）；ｔｒ＝７．７分。^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ１．１０－１．３５（ｍ，１７Ｈ），１．５０－２．０２（ｍ，１４Ｈ），２．２０－２．８０（ｍ，６Ｈ），２．８８－２．９３（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．９１（ｍ，４Ｈ），４．５８－４．６１（ｍ，１Ｈ），６．００－６．０９（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．２１（ｍ，５Ｈ），７．６７－７．７６（ｍ，９Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）。

化合物４６３４の合成
化合物４６３４は、３８６０の調製と類似の方法で、６－（Ｎ’－Ｂｏｃ－ヒドラジノ）－安息香酸を化合物２と反応させることによって得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：６０５．５（［２ｘ（Ｍ－Ｈ_２Ｏ）＋Ｈ］^＋，１００），３０３．３（［Ｍ－Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋，６７）；ｔｒ＝７．７分。

化合物４６１３Ｃの合成
化合物４６１３Ｃは、３８６０から４６１３Ｂを調製するのと同様の方法で、ＩＲＤｙｅ ８００ＣＷ ＮＨＳエステルを４６３４と反応させることによって得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：１２８７．６（［Ｍ－Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋，８８），６３５．６（［（Ｍ－２ｘＨ_２Ｏ）／２＋Ｈ］^＋，１００）；ｔｒ＝７．９分。

実施例８：化合物４５３６Ｂ、６４８１および５１８３の合成

化合物４５３６Ｂの合成
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のトリ－ｔｅｒｔ－ブチル１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（５７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＢＴＵ（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４０μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を氷水浴冷却下で添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。化合物４６３４（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を上記溶液に加え、さらに２時間撹拌した。混合物をセミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、乾燥させ、次いでジクロロメタン（０．５ｍＬ）に再溶解させた。ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＦＡおよびジクロロメタンの除去後、水（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌して粗生成物を得て、これをセミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣによって直接精製して、８５ｍｇの化合物４５３６Ｂを白色粉末として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：６８９．２（［Ｍ－Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋，１００）；ｔｒ＝７．４分。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６５－１．７１（ｍ，１Ｈ），２．００－２．１５（ｍ，３Ｈ），２．８５－３．９０（ｍ，２６Ｈ），６．９３－７．００（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．７８（ｍ，２Ｈ）。

化合物６４８１の合成
化合物４５３６Ｂ（６ｍｇ）を水（１．０ｍＬ）に溶解させた。ＣｕＣｌ_２（水中１．０Ｍ、２０μｌ）を添加した。得られた混合物を半時間撹拌し、次いで１０％から５０％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：アセトニトリル）で溶出するセミ分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を回収し、凍結乾燥して、４ｍｇの化合物６４８１を青緑色粉末として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：７５０．９（［Ｍ－Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋，４９），７４５．７（［Ｍ－Ｈ_２Ｏ－Ｈ］^＋，２９），３７７．５（［（Ｍ－２ｘＨ_２Ｏ）／２＋Ｈ］^＋，１００）；ｔｒ＝７．４分。

化合物５１８３の合成
化合物４５３６Ｂ（６ｍｇ）を水（１．０ｍＬ）に溶解させた。ＧｄＣｌ_３（水中１．０Ｍ、２０μｌ）を添加した。得られた混合物を１Ｎ ＮＨ_３．Ｈ_２ＯによりｐＨ６に調整し、半時間撹拌し、次いで１０％から５０％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：アセトニトリル）で溶出するセミ分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を回収し、凍結乾燥して、４ｍｇの化合物５１８３を白色粉末として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：８４３．９（［Ｍ－Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋，３２），４２１．８（［（Ｍ－２ｘＨ_２Ｏ）／２＋Ｈ］^＋，１００）；ｔｒ＝９．１分（０－３分：５％のＢ；３－９分：５－１５％のＢ；９－１４分：１５－２５％のＢ）。

実施例９：化合物６４８６Ｓ～６４８９Ｓ、６４８６～６４８９の合成

化合物６４８７Ｓの合成
化合物４６３４を最初にＮ－Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨとカップリングさせ、次いで、Ｂｏｃ－Ｄ－Ａｌａ－ＯＨおよびｂｏｒｏＰｒｏ－ｐｎ．ＨＣｌからの化合物２の調製と同じ条件でＢｏｃ保護を除去した；次いで、これをトリ－ｔｅｒｔ－ブチル１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸とカップリングさせ、４６３４からの化合物４５３６Ｂの調製と同じ条件で全ての－ＯｔＢｕエステル保護を除去して、化合物６４８７Ｓを白色粉末として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：７４６．４（［Ｍ－Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋，１００）；ｔｒ＝７．４分。

化合物６４８７の合成
化合物６４８７は、４５３６Ｂから６４８１を作製するのと同じ方法によって、化合物６４８７から青緑色粉末として調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：８０７．５（［Ｍ－Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋，３０），８０２．９（［Ｍ－Ｈ_２Ｏ－Ｈ］^＋，１００）；ｔｒ＝７．７分。

化合物６４８６Ｓの合成
化合物６４８６Ｓは、６４８７Ｓを作製するのと同じ方法によって、白色粉末として調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：８０３．３（［Ｍ－Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋，１００）；ｔｒ＝７．６分。

化合物６４８６の合成
化合物６４８６は、４５３６Ｂから６４８１を作製するのと同じ方法によって、化合物６４８６Ｓから青緑色粉末として調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：８６２．７（［Ｍ－Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋，１００）；ｔｒ＝７．７分。

化合物６４８８Ｓの合成
化合物６４８８Ｓは、６４８７Ｓを作製するのと同じ方法によって、白色粉末として調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：７６２．８（［Ｍ－Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋，１００）；ｔｒ＝７．４分。

化合物６４８８の合成
化合物６４８８は、４５３６Ｂから６４８１を作製するのと同じ方法によって、化合物６４８８Ｓから青緑色粉末として調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：８２２．３（［Ｍ－Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋，１００）；ｔｒ＝７．７分。

化合物６４８９Ｓの合成
化合物６４８９Ｓは、６４８７Ｓを作製するのと同じ方法によって、白色粉末として調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：７７４．４（［Ｍ－Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋，１００）；ｔｒ＝７．５分。

化合物６４８９の合成
化合物６４８９は、４５３６Ｂから６４８１を作製するのと同じ方法によって、化合物６４８９Ｓから青緑色粉末として調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：８３６．８（［Ｍ－Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋，１００），８３２（［Ｍ－Ｈ_２Ｏ－Ｈ］^＋，６３）；ｔｒ＝７．６分。

実施例１０：化合物６５７２および６５７２ＣＵの合成

実施例１１：化合物６５２１～６５２２および６５２１ＣＵ～６５２２ＣＵの合成：

実施例１２：化合物６５４９および６５５１の合成：

実施例１３：化合物６５５５および６５５６の合成：

実施例１４：化合物６５０８～６５０９および６５０８ＣＵ～６５０９ＣＵの合成：

表１０は、実施例７～１４の化合物を示す。

実施例１５：ＧＨＫ類似体６４１５および６４３３の合成

化合物６４１５の合成
化合物６４１５は、スキーム４に示すように化合物５から７工程により白色粉末として調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：７６７．２（［Ｍ－Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋，１００）；ｔｒ＝７．６分。

化合物６４３３の合成
化合物６４１５（２９ｍｇ）を水（０．２ｍＬ）に溶解させた。Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（水中０．３Ｍ、１０３μｌ）を添加した。得られた混合物を半時間撹拌し、直接凍結乾燥して、１１ｍｇの化合物６４３３を緑色－青色粉末（１１ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：８２９．２（［Ｍ－Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋，１００）；ｔｒ＝７．５分（注：このＬＣＭＳのための溶媒は、単純（plain）であった。いかなるＴＦＡも添加しなかった）。

実施例１６：ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
生物学的材料：ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＩＣ５０決定アッセイのために、組換えヒトＤＰＰＩＶ、ＤＰＰ９、ＦＡＰ、およびＰＲＥＰはＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから購入し、ＤＰＰ８はＢｉｏｍｏｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから購入した。使用した緩衝液システムは、Ａ（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０）、Ｂ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５）、Ｃ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．５）、Ｄ（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．５）、およびＥ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、２０ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ７．４）であった。蛍光発生基質は、Ｂａｃｈｅｍから購入したＧｌｙ－Ｐｒｏ－ＡＭＣ、Ｚ－ＧｌｙＰｒｏ－ＡＭＣ、もしくはＳｕｃ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－ＡＭＣ、またはＮ末端がブロックされたＦＡＰ特異的基質であった。細胞培養培地は、フェノールレッドを含まず、２ｍＭＬのグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、４５００ｍｇ／Ｌのグルコース、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、および１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ １６４０であった。基質特異性アッセイ。ペプチドライブラリ（０．２１ｍＭ）を、緩衝液Ｅ中の１ｎＭ ＦＡＰと共に３７℃で２４時間インキュベートした。この反応を、１．２ＮのＨＣｌの添加によりクエンチした。試料をＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ｄｕｏでの逆相ＨＰＬＣ－ＭＳによって分析し、得られたベースピーククロマトグラム中のピークを定量化した。相対切断値は、インタクトなペプチドのクエンチ後の存在量を初期ライブラリ中のものと比較することによって決定した。

ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素ＩＣ５０アッセイ。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＤｅｖｉｃｅｓのＭ２ｅマルチ検出マイクロタイタープレートリーダーで、励起波長３８０ｎｍおよび発光波長４６０ｎｍで蛍光をモニターして、ＤＰＰＩＶ、ＤＰＰ８、ＤＰＰ９、ＦＡＰ、およびＰＲＥＰの酵素活性を２５℃で測定した。基質は、ＤＰＰＩＶ、ＤＰＰ８、およびＤＰＰ９アッセイについてＨ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－ＡＭＣ、またはＦＡＰおよびＰＲＥＰアッセイについてＺ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－ＡＭＣのいずれかであった。反応混合物は、２５μＭの基質、酵素、緩衝液Ａ（ＤＰＰＩＶおよびＤＰＰ９）、緩衝液Ｂ（ＤＰＰ８）、緩衝液Ｃ（ＦＡＰ）、または緩衝液Ｄ（ＰＲＥＰ）、および適量の阻害剤（１０^－４～１０^－１１Ｍの範囲）を２１０μＬの総体積で含有した。最終酵素濃度は、ＤＰＰＩＶ、ＤＰＰ８、ＤＰＰ９、ＦＡＰおよびＰＲＥＰについてそれぞれ、０．１、０．８、０．４、１．２、および０．６ｎＭであった。ＩＣ５０値は、基質を添加する前に２５℃で酵素と１０分間プレインキュベートした後に酵素活性を５０％低下させるのに必要な阻害剤の濃度として定義される。阻害剤ストック溶液（１００ｍＭ）は、化合物１および２０についてｐＨ２．０のＨＣｌ溶液、またはＤＭＳＯのいずれかで調製した。ｐＨ２．０溶液中で調製したものを２５℃で４時間プレインキュベートした後、希釈した。実験の開始直前に、１００ｍＭストックを適切なアッセイ緩衝液中で１０^－３Ｍにさらに希釈し、そこから１：１０の連続希釈液を調製した。全ての阻害剤をトリプリケートで試験した。

実施例１７：類似の方法によって合成された例示的リガンド

実施例１８：ＤＯＴＡ－ＰＮＰの合成
スキーム１０

実験セクション
商業的供給源から得た試薬をさらに精製することなく使用した。全ての目的化合物を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ１８ ５６９２２６－Ｕ ＲＰ－ＨＰＬＣカラムを用いるＶａｒｉａｎセミ分取システムを用いてＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。セミ分取ＨＰＬＣのための移動相は、典型的には、勾配濃度で水（４．８ｍＭ ＨＣｌ）をアセトニトリルと混合することによって作製した。質量スペクトルおよびＨＰＬＣ保持時間は、Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ ＲＰ－ＨＰＬＣカラム（４．６×５０ｍｍ、１．８μｍ）を、Ａ）水（０．１％ＴＦＡ）およびＢ）アセトニトリルの溶媒勾配、０．５ｍＬ／分で用い、ＵＶ検出器（２１５ｎｍでモニタリング）を備えたＨｅｗｌｅｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰＬＣ／ＭＳＤシステムで記録した。特に断らない限り、全てのＨＰＬＣ保持時間は、最初の３分間は２％のＢ、次いで６分間かけて２％～９８％のＢとし、それを次の６分間維持する溶離液勾配について与えられた。

ＤＯＴＡ－ＰＮＰの合成
ＤＯＴＡ－ＰＮＰの合成は、以前に記載した合成方法（Walter Mier, etc. Bioconjugate Chem., 2005, 16, 237 - 240. TS. J. Coutts etc. J. Med. Chem. 1996, 39, 2087 - 2094）を用いて行った。ＤＯＴＡ（ＡｓｔａＴｅｃｈ、ＢＮ２１６０３；５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水に溶解させた。８ｍＬのアセトニトリル中の１．２４ｍｍｏｌの４－ニトロフェノール（ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｎ０２２０２５Ｇ）の溶液を加えた。ピリジン８ｍＬ中のＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド２５５ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を激しく撹拌しながら滴下した。反応混合物を９０分間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を２０％アセトニトリル水溶液に溶解させた。懸濁液を濾過してＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシル尿素を除去し、濾液をＵＶ検出器（２１５ｎｍでモニタリング）を備えたセミ分取Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ１８ ５６９２２６－Ｕ ＲＰ－ＨＰＬＣカラム（２１．２ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍ）によって精製した。勾配溶出システムは、移動相Ａ（４．８ｍＭ ＨＣｌ）および移動相Ｂ（アセトニトリル）を利用した。勾配は、２０ｍＬ／分の流速で、５分間９８％のＡおよび２％のＢから開始し；１５分かけて７０％のＡおよび３０％のＢに増加させ；さらに５分間保持して行った。合わせた画分を直接凍結乾燥して、ＤＯＴＡ－ＰＮＰを白色粉末として得た（４×ＨＣｌ塩、２５０ｍｇ、３０％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：５２６．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）；ｔｒ＝７．７分。

支持材料
質量スペクトルおよびＨＰＬＣ保持時間は、ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ ＲＰ－ＨＰＬＣカラム（４．６×５０ｍｍ、１．８μｍ）を、Ａ）水（０．１％ＴＦＡ）およびＢ）アセトニトリルの溶媒勾配、０．５ｍＬ／分で用い、ＵＶ検出器（２１５ｎｍでモニタリング）を備えたＨｅｗｌｅｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰＬＣ／ＭＳＤシステムで記録した。溶離液勾配は最初の３分間は２％のＢ、次いで６分間かけて２％～９８％のＢとし、それを次の５分間維持した（０～３分：２％のＢ；３～９分：２～９８％のＢ；９～１５分：９８％のＢ）。ＭＳをポジティブモードで実行した。ＡｇｉｌｅｎｔのＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアを使用してデータを分析した。

実施例１９：６５５５／６５５５ＬＵ／６５５５ＧＡの合成
スキーム１１

溶解度および保管
凍結乾燥後、目的化合物６５５５、６５５５ＬＵまたは６５５５ＧＡは、水に容易に溶解する（溶解度＞５０ｍｇ／ｍＬ）。ｐＨ約３の水溶液中にある場合、本発明者らは、ＨＰＬＣ精製およびその後の凍結乾燥プロセスの期間中に分解の徴候を全く観察しなかった。長期保管のためには、目的化合物は、－１５℃より低い温度で冷凍庫内において固体形態で保たれるべきである。短時間の保管には、冷蔵庫（＋４℃）で十分であろう。

実験セクション
商業的供給源から得た試薬をさらに精製することなく使用した。Ｌ－ｂｏｒｏＰｒｏ－ｐｎの合成は、以前記載した合成方法（TS. J. Coutts etc. J. Med. Chem. 1996, 39, 2087 - 2094）を用いて行った。全ての目的化合物を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ１８ ５６９２２６－Ｕ ＲＰ－ＨＰＬＣカラムを用いるＶａｒｉａｎセミ分取システムを使用して、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。セミ分取ＨＰＬＣのための移動相は、典型的には、勾配濃度で水（０．１％ＴＦＡ）をアセトニトリルと混合することによって作製した。質量スペクトルおよびＨＰＬＣ保持時間は、Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ ＲＰ－ＨＰＬＣカラム（４．６×５０ｍｍ、１．８μｍ）を、Ａ）水（０．１％ＴＦＡ）およびＢ）アセトニトリルの溶媒勾配、０．５ｍＬ／分で使用し、ＵＶ検出器（２１５ｎｍでモニタリング）を備えたＨｅｗｌｅｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰＬＣ／ＭＳＤシステムで記録した。特に断らない限り、全てのＨＰＬＣ保持時間は、最初の３分間は２％のＢ、次いで６分間かけて２％～９８％のＢとし、それを次の６分間維持する溶離液勾配について与えられた。

中間体１の合成
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－Ａｌａ－ＯＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１５０４８－２５Ｇ；１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｌ－ｂｏｒｏＰｒｏ－ｐｎ．ＨＣｌ（３．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を氷水浴冷却下で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で溶解させ、０．１Ｎ ＫＨＳＯ_４（３×４０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（３×４０ｍＬ）水溶液、ブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させてＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－ｂｏｒｏＰｒｏ－ｐｎを得て、これを、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し；次いで、氷水冷却下でジオキサン（３０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌの溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を真空中でジクロロメタン（３×３０ｍＬ）と共蒸発させて完全に乾燥させた。このようにして、化合物１を白色粉末として得た（３．３ｇ、２工程で９２％）。

中間体２の合成
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］安息香酸（ＴＣＩ、Ｂ４３０５；５０５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物１（７５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を氷水浴冷却下で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、０．１Ｎ ＫＨＳＯ_４（３×１５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×１５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、４－（Ｎ－Ｂｏｃ－アミノメチル－ＰｈＣＯ－Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－ｂｏｒｏＰｒｏ－ｐｎを得て、これを酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し；次いで、氷水冷却下でジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌの溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を真空中でジクロロメタン（３×２０ｍＬ）と共蒸発させて完全に乾燥させた。このようにして、化合物２を白色粉末として得た（８３０ｍｇ、２工程で８５％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：４５３．７（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）；ｔｒ＝９．０分。

化合物６５５５の合成（方法Ｉ）
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＤＯＴＡ－（ＯｔＢｕ）_３（ＡｓｔａＴｅｃｈ、６７０１２、ＣＡＳ：１３７０７６－５４－１；１７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体化合物２（１６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を氷水浴冷却下で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いでさらなるジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸（３×５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗中間体を得て、これをジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびＴＦＡ（６ｍＬ）に再溶解させた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＦＡおよびジクロロメタンを除去した後、水（９ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いでフェニルボロン酸（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）およびＴＢＭＥ（１８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、分離した水相をさらなるＴＢＭＥで洗浄した。水相を真空中で少し濃縮し、ＵＶ検出器（２１５ｎｍでモニタリング）を備えたセミ分取Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ１８ ５６９２２６－Ｕ ＲＰ－ＨＰＬＣカラム（２１．２ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍ）によって精製した。勾配溶出システムは、移動相Ａ（０．１％ＴＦＡ）および移動相Ｂ（アセトニトリル）を利用した。勾配は、２０ｍＬ／分の流速で、５分間９５％のＡおよび５％のＢから開始し；２０分かけて７０％のＡおよび３０％のＢに増加させ；次いで、１分かけて２％のＡおよび９８％のＢに増加させ、さらに５分間保持して行った。合わせた画分を直接凍結乾燥して、６５５５を白色粉末として得た（４×ＴＦＡ塩、１３０ｍｇ、３工程にわたり３７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：６８８．０（［Ｍ－Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋，１００），３４５．４（６３）；ｔｒ＝７．６分。

化合物６５５５の合成（方法ＩＩ）
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＤＯＴＡ－ＰＮＰ（社内で合成、２０４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および中間体化合物２（１８９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３６０μｌ、２．０７ｍｍｏｌ）を氷水浴冷却下で添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。水（９ｍＬ）を添加し、さらに１Ｎ ＴＦＡでｐＨを約１．５に調整した。フェニルボロン酸（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）およびＴＢＭＥ（１８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、上記のように後処理して、６５５５を白色粉末として得た（４×ＴＦＡ塩、１４０ｍｇ、２工程で４０％）。

化合物６５５５ＬＵの合成
化合物６５５５（１０ｍｇ、８．６μｍｏｌ）を、酢酸緩衝液（０．２３Ｍ、ｐＨ５．２、３ｍＬ）中のＬｕＣｌ_３（１８ｍｇ、６４μｍｏｌ）溶液に添加した。得られた混合物を９０℃で２３分間撹拌し、次いで、ＵＶ検出器（２１５ｎｍでモニタリング）を用いてセミ分取Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ１８ ５６９２２６－Ｕ ＲＰ－ＨＰＬＣカラム（２１．２ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍ）によって精製した。勾配溶出システムは、移動相Ａ（水中０．０５％ＴＦＡ）および移動相Ｂ（アセトニトリル）を利用した。勾配は、２０ｍＬ／分の流速で、５分間９５％のＡおよび５％のＢから開始し；２０分かけて７０％のＡおよび３０％のＢに増加させ；次いで、１分かけて２％のＡおよび９８％のＢに増加させ、さらに５分間保持して行った。合わせた画分を直接凍結乾燥して、６５５５ＬＵを白色粉末として得た（４×ＴＦＡ塩、５ｍｇ、４４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：８５９．５（１００）；ｔｒ＝１５．２分（添付のＬＣＭＳおよび条件を参照）。

化合物６５５５ＧＡの合成
化合物６５５５（１０ｍｇ、８．６μｍｏｌ）を、酢酸緩衝液（０．２３Ｍ、ｐＨ５．２、４ｍＬ）中のＧａＣｌ_３（１２ｍｇ、６６μｍｏｌ）溶液に添加した。得られた混合物を９０℃で２３分間撹拌し、次いで、ＵＶ検出器（２１５ｎｍでモニタリング）を用いてセミ分取Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ１８ ５６９２２６－Ｕ ＲＰ－ＨＰＬＣカラム（２１．２ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍ）によって精製した。勾配溶出システムは、移動相Ａ（水中０．０５％ＴＦＡ）および移動相Ｂ（アセトニトリル）を利用した。勾配は、２０ｍＬ／分の流速で、５分間９５％のＡおよび５％のＢから開始し；２０分かけて７０％のＡおよび３０％のＢに増加させ；次いで、１分かけて２％のＡおよび９８％のＢに増加させ、さらに５分間保持して行った。合わせた画分を直接凍結乾燥して、６５５５ＧＡを白色粉末として得た（４×ＴＦＡ塩、７ｍｇ、６６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：７５４．４（１００）；ｔｒ＝１６．９分（添付のＬＣＭＳおよび条件を参照）。

支持材料
化合物６５５５
化合物６５５５のＬＣＭＳスペクトル：
ＬＣＭＳ法は、ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ ＲＰ－ＨＰＬＣカラム（４．６×５０ｍｍ、１．８μｍ）を含む、ＵＶ検出器（２１５ｎｍでモニタリング）を備えたＨｅｗｌｅｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰＬＣ／ＭＳＤシステムを用いて行った。勾配溶出システムは、移動相Ａ（０．１％ＴＦＡ）および移動相Ｂ（アセトニトリル）を利用した。勾配は、０．５ｍＬ／分の流速で、３分間９８％のＡおよび２％のＢから開始し；６分かけて２％のＡおよび９８％のＢに増加させ；これをさらに５分間維持して行った。最後に、勾配パラメータを初期開始条件に戻した。ＭＳをポジティブモードで実行した。ＡｇｉｌｅｎｔのＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアバージョンを使用してデータを分析した。

６５５５ＬＵの化合物
ＬＣＭＳ法は、Ｌｕｎａ Ｃ１８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、３．０μｍ、１００Ａカラムを含む、ＵＶ検出器（２１５ｎｍでモニターする）を備えたＨｅｗｌｅｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰＬＣ／ＭＳＤシステムを使用して実施した。勾配溶出システムは、移動相Ａ（５０ｍＭ ＡｃＯＮＨ_４）および移動相Ｂ（アセトニトリル）を利用した。勾配は、１．０ｍＬ／分の流速で、５分間９８％のＡおよび２％のＢから開始し；１５分かけて７４％のＡおよび２６％のＢに増加させ；次いで、５分かけて２％のＡおよび９８％のＢに増加させて行った。最後に、勾配パラメータを初期開始条件に戻した。ＭＳをネガティブモードで実行した。ＡｇｉｌｅｎｔのＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアバージョンを使用してデータを分析した。

６５５５ＧＡの化合物
ＬＣＭＳ法は、Ｌｕｎａ Ｃ１８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、３．０μｍ、１００Ａカラムを含む、ＵＶ検出器（２１５ｎｍでモニタリング）を備えたＨｅｗｌｅｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰＬＣ／ＭＳＤシステムを使用して実施した。勾配溶出システムは、移動相Ａ（５０ｍＭ ＡｃＯＮＨ_４）および移動相Ｂ（アセトニトリル）を利用した。勾配は、１．０ｍＬ／分の流速で、５分間９８％のＡおよび２％のＢから開始し；１５分かけて７４％のＡおよび２６％のＢに増加させ；次いで、５分かけて２％のＡおよび９８％のＢに増加させて行った。最後に、勾配パラメータを初期開始条件に戻した。ＭＳをネガティブモードで実行した。ＡｇｉｌｅｎｔのＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアバージョンを使用してデータを分析した。

実施例２０：６９５２／６９５２ＬＵ／６９５２ＧＡの合成
スキーム１２

溶解度および保管
凍結乾燥後、目的化合物６９５２、６９５２ＬＵまたは６９５２ＧＡは、水に容易に溶解する（溶解度＞５０ｍｇ／ｍＬ）。ｐＨ約３の水溶液中にある場合、本発明者らは、ＨＰＬＣ精製およびその後の凍結乾燥プロセスの期間中に分解の徴候を全く観察しなかった。長期保管のためには、目的化合物は、－１５℃より低い温度で冷凍庫内において固体形態で保たれるべきである。短時間の保管には、冷蔵庫（＋４℃）で十分であろう。

実験セクション
商業的供給源から得た試薬をさらに精製することなく使用した。Ｌ－ｂｏｒｏＰｒｏ－ｐｎの合成は、以前記載した合成方法（TS. J. Coutts etc. J. Med. Chem. 1996, 39, 2087 - 2094）を用いて行った。全ての目的化合物を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ１８ ５６９２２６－Ｕ ＲＰ－ＨＰＬＣカラムを用いるＶａｒｉａｎセミ分取システムを使用して、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。セミ分取ＨＰＬＣのための移動相は、典型的には、勾配濃度で水（０．１％ＴＦＡ）をアセトニトリルと混合することによって作製した。質量スペクトルおよびＨＰＬＣ保持時間は、Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ ＲＰ－ＨＰＬＣカラム（４．６×５０ｍｍ、１．８μｍ）を、Ａ）水（０．１％ＴＦＡ）およびＢ）アセトニトリルの溶媒勾配、０．５ｍＬ／分で用いて、ＵＶ検出器（２１５ｎｍでモニタリング）を備えたＨｅｗｌｅｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰＬＣ／ＭＳＤシステムで記録した。特に断らない限り、全てのＨＰＬＣ保持時間は、最初の３分間は２％のＢ、次いで６分間かけて２％～９８％のＢとし、それを次の６分間維持する溶離液勾配について与えられた。

中間体１の合成
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－Ａｌａ－ＯＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１５０４８－２５Ｇ；１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｌ－ｂｏｒｏＰｒｏ－ｐｎ．ＨＣｌ（３．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を氷水浴冷却下で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で溶解させ、０．１Ｎ ＫＨＳＯ_４（３×４０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×４０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－Ａｌａ－Ｌ－ｂｏｒｏＰｒｏ－ｐｎを得て、これを酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し；次いで、氷水冷却下でジオキサン（３０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌの溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を真空中でジクロロメタン（３×３０ｍＬ）と共蒸発させて完全に乾燥させた。このようにして、化合物１を白色粉末として得た（３．３ｇ、２工程で９２％）。

中間体２の合成
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（ＴＣＩ、Ｂ３２５３；５１５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物１（７５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を氷水浴冷却下で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、０．１Ｎ ＫＨＳＯ_４（３×１５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×１５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させてＮ－Ｂｏｃ保護された２を得て、これを酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し；次いで、氷水冷却下でジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌの溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を真空中でジクロロメタン（３×２０ｍＬ）と共蒸発させて完全に乾燥させた。このようにして、化合物２を白色粉末として得た（８９０ｍｇ、２工程で９０％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：４５９．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）；ｔｒ＝８．９分。

化合物６９５２の合成（方法Ｉ）
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＤＯＴＡ－（ＯｔＢｕ）_３（ＡｓｔａＴｅｃｈ、６７０１２、ＣＡＳ：１３７０７６－５４－１；１７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体化合物２（１６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を氷水浴冷却下で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いでさらなるジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸（３×５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗中間体を得て、これをジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびＴＦＡ（６ｍＬ）に再溶解させた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＦＡおよびジクロロメタンを除去した後、水（９ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いでフェニルボロン酸（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）およびＴＢＭＥ（１８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、分離した水相をさらなるＴＢＭＥで洗浄した。水相を真空中で少し濃縮し、ＵＶ検出器（２１５ｎｍでモニタリング）を用いてセミ分取Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ１８ ５６９２２６－Ｕ ＲＰ－ＨＰＬＣカラム（２１．２ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍ）によって精製した。勾配溶出システムは、移動相Ａ（０．１％ＴＦＡ）および移動相Ｂ（アセトニトリル）を利用した。勾配は、２０ｍＬ／分の流速で、５分間９５％のＡおよび５％のＢから開始し；２０分かけて７０％のＡおよび３０％のＢに増加させ；次いで、１分かけて２％のＡおよび９８％のＢに増加させ、さらに５分間保持して行った。合わせた画分を直接凍結乾燥して、６９５２を白色粉末として得た（４×ＴＦＡ塩、１２３ｍｇ、３工程で３５％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：６９４．１（［Ｍ－Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋，１００），３４８．９（２９）；ｔｒ＝７．５分。

化合物６９５２の合成（方法ＩＩ）
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＤＯＴＡ－ＰＮＰ（社内で合成、２０４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および中間体化合物２（１６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３６０μｌ、２．０７ｍｍｏｌ）を氷水浴冷却下で添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。水（９ｍＬ）を添加し、１Ｎ ＴＦＡでｐＨを約１．５に調整した。フェニルボロン酸（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）およびＴＢＭＥ（１８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、上記のように後処理して、６９５２を白色粉末として得た（４×ＴＦＡ塩、１４０ｍｇ、２工程で４０％）。

化合物６９５２ＬＵの合成
化合物６９５２（１０ｍｇ、８．６μｍｏｌ）を、酢酸緩衝液（０．２３Ｍ、ｐＨ５．２、３ｍＬ）中のＬｕＣｌ_３（１８ｍｇ、６４μｍｏｌ）溶液に添加した。得られた混合物を９０℃で２３分間撹拌し、次いで、ＵＶ検出器（２１５ｎｍでモニタリング）を用いてセミ分取Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ１８ ５６９２２６－Ｕ ＲＰ－ＨＰＬＣカラム（２１．２ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍ）によって精製した。勾配溶出システムは、移動相Ａ（水中０．０５％ＴＦＡ）および移動相Ｂ（アセトニトリル）を利用した。勾配は、２０ｍＬ／分の流速で、５分間９５％のＡおよび５％のＢから開始し；２０分かけて７０％のＡおよび３０％のＢに増加させ；次いで、１分かけて２％のＡおよび９８％のＢに増加させ、さらに５分間保持して行った。合わせた画分を直接凍結乾燥して、６９５２ＬＵを白色粉末として得た（４×ＴＦＡ塩、５ｍｇ、４４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：８６５．５（１００）；ｔｒ＝１４．９分（添付のＬＣＭＳおよび条件を参照）。

化合物６９５２ＧＡの合成
化合物６９５２（１０ｍｇ、８．６μｍｏｌ）を、酢酸緩衝液（０．２３Ｍ、ｐＨ５．２、４ｍＬ）中のＧａＣｌ_３（１２ｍｇ、６６μｍｏｌ）溶液に添加した。得られた混合物を９０℃で２３分間撹拌し、次いで、ＵＶ検出器（２１５ｎｍでモニタリング）を用いてセミ分取Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ１８ ５６９２２６－Ｕ ＲＰ－ＨＰＬＣカラム（２１．２ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍ）によって精製した。勾配溶出システムは、移動相Ａ（水中０．０５％ＴＦＡ）および移動相Ｂ（アセトニトリル）を利用した。勾配は、２０ｍＬ／分の流速で、５分間９５％のＡおよび５％のＢから開始し；２０分かけて７０％のＡおよび３０％のＢに増加させ；次いで、１分かけて２％のＡおよび９８％のＢに増加させ、さらに５分間保持して行った。合わせた画分を直接凍結乾燥して、６９５２ＧＡを白色粉末として得た（４×ＴＦＡ塩、６ｍｇ、５７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）：７６０．９（１００）；ｔｒ＝１６．１分（添付のＬＣＭＳおよび条件を参照）。

支持材料
化合物６９５２：
ＬＣＭＳ法は、ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ ＲＰ－ＨＰＬＣカラム（４．６×５０ｍｍ、１．８μｍ）を含む、ＵＶ検出器（２１５ｎｍでモニタリング）を備えたＨｅｗｌｅｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰＬＣ／ＭＳＤシステムを用いて行った。勾配溶出システムは、移動相Ａ（０．１％ＴＦＡ）および移動相Ｂ（アセトニトリル）を利用した。勾配は、０．５ｍＬ／分の流速で、３分間９８％のＡおよび２％のＢから開始し；６分かけて２％のＡおよび９８％のＢに増加させ；これをさらに５分間維持して行った。最後に、勾配パラメータを初期開始条件に戻した。ＭＳをポジティブモードで実行した。ＡｇｉｌｅｎｔのＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアを使用してデータを分析した。

化合物６９５２ＬＵ
ＬＣＭＳ法は、Ｌｕｎａ Ｃ１８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、３．０μｍ、１００Ａカラムを含む、ＵＶ検出器（２１５ｎｍでモニタリング）を備えたＨｅｗｌｅｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰＬＣ／ＭＳＤシステムを使用して実施した。勾配溶出システムは、移動相Ａ（５０ｍＭ ＡｃＯＮＨ_４）および移動相Ｂ（アセトニトリル）を利用した。勾配は、１．０ｍＬ／分の流速で、５分間９８％のＡおよび２％のＢから開始し；１５分かけて７４％のＡおよび２６％のＢに増加させ；次いで、５分かけて２％のＡおよび９８％のＢに増加させて行った。最後に、勾配パラメータを初期開始条件に戻した。ＭＳをネガティブモードで実行した。ＡｇｉｌｅｎｔのＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアを使用してデータを分析した。

化合物６９５２ＧＡ
ＬＣＭＳ法は、Ｌｕｎａ Ｃ１８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、３．０μｍ、１００Ａカラムを含む、ＵＶ検出器（２１５ｎｍでモニタリング）を備えたＨｅｗｌｅｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰＬＣ／ＭＳＤシステムを使用して実施した。勾配溶出システムは、移動相Ａ（５０ｍＭ ＡｃＯＮＨ_４）および移動相Ｂ（アセトニトリル）を利用した。勾配は、１．０ｍＬ／分の流速で、５分間９８％のＡおよび２％のＢから開始し；１５分かけて７４％のＡおよび２６％のＢに増加させ；次いで、５分かけて２％のＡおよび９８％のＢに増加させて行った。最後に、勾配パラメータを初期開始条件に戻した。ＭＳをネガティブモードで実行した。ＡｇｉｌｅｎｔのＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアを使用してデータを分析した。

実施例２１：Ｉｎ Ｖｉｔｒｏアッセイ ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、線維芽細胞活性化タンパク質、およびプロリルオリゴペプチダーゼ
このアッセイの目的は、組換えヒトジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）またはプロリルオリゴペプチダーゼ（ＰＲＥＰ）に対する様々な阻害剤のＩＣ_５０を決定することである。

アッセイは以下の工程で行われる：
１．化合物を１００ｍＭの最終濃度になるようにＤＭＳＯに溶解させる。これから、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ緩衝液中、ｐＨ７．５（ＦＡＰ）／２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、２５０ｍＭ ＮａＣｌ緩衝液中、ｐＨ７．５／１４０ｍＭ ＮａＣｌ緩衝液中、ｐＨ８．０（ＰＲＥＰ）で、１ｍＭストックを調製する。
２．先に調製した１ｍＭの化合物ストックを、適切なアッセイ緩衝液（ＦＡＰ：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．５／ＰＲＥＰ：２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、０．２５Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ７．５／ＤＰＰＩＶ：２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０）中に９６ウェルプレートの１行（row）において連続希釈する（１：１０）。
３．ＤＭＳＯストックを適切なアッセイ緩衝液中に希釈することによって、２０×基質溶液（ＦＡＰおよびＰＲＥＰ：ＤＭＳＯ中の２．５ｍＭ Ｚ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－ＡＭＣ（ＶＷＲ、カタログ番号Ｉ－１１４５．００５０ＢＡ）／ＤＰＰＩＶ：ＤＭＳＯ中の１００ｍＭ Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－ＡＭＣ（ＶＷＲ、カタログ番号１０００４２－６４６））を調製する。
４．酵素を適切なアッセイ緩衝液中に希釈する。最終酵素濃度は、ＤＰＰＩＶ、ＦＡＰおよびＰＲＥＰについてそれぞれ、０．１、１．２および０．６ｎＭであるべきである。列（column）２～１０の必要とされる各ウェルに１８０μＬを添加する。列１（Ａ、Ｂ、Ｃ）は、対照として２００μｌの適切なアッセイ緩衝液を用いて調製すべきである。列１（Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ）は、阻害剤なしの対照として、２０μｌの適切なアッセイ緩衝液および１８０μｌの酵素を用いて調製すべきである。
５．適切な場合、工程２で調製した希釈プレートから２０μＬの目的化合物をアッセイプレートの列２～１０に添加する。各試料をトリプリケート（triplicate）で試験すべきである。これを室温で１０分間インキュベートし、最初の２分間はプレートを振盪させる。
６．工程３で調製した２０×基質１０μＬを各ウェルに添加し、これを室温で１５分間インキュベートし、最初の２分間はプレートを振盪させる。
７．λ_ｅｘ：３８０、λ_ｅｍ：４６０での蛍光を読み取る。

ＤＯＴＡ／ＤＯＴＡＧＡ－［ＸＸａａ］ｎ－ＤＰコアを有する化合物（群Ｉ）およびそのｉｎ ｖｉｖｏアッセイの結果を表１２にまとめる。（ＤＰコア＝［ｄＡｌａ／ｄＳｅｒ／Ｇｌｙ］－［ｂｏｒｏＰｒｏ／Ｐｒｏ－ニトリル］、ＸＸａａ＝αアミノ酸）

ＤＯＴＡ／ＤＯＴＡＧＡ－アルキル－［ＸＸａａ］ｎ－ＤＰコアを有する化合物（群ＩＡ）およびそのｉｎ ｖｉｖｏアッセイの結果を表１３にまとめる。

ＤＯＴＡ／ＤＯＴＡＧＡ－［ＸＸａａ］ｎ－［芳香族］－ＤＰコアを有する化合物（群ＩＩ）およびそのｉｎ ｖｉｖｏアッセイの結果を表１４にまとめる。

ＤＯＴＡ／ＤＯＴＡＧＡ－アルキル－［芳香族］－ＤＰコアを有する化合物（群ＩＩＡ）およびそのｉｎ ｖｉｖｏアッセイの結果を表１５にまとめる。

ＤＯＴＡ／ＤＯＴＡＧＡ－［ＸＸａａ］ｎ－［シクロアルキル］－ＤＰコアを有する化合物（群ＩＩＩ）およびそのｉｎ ｖｉｖｏアッセイの結果を表１６にまとめる。

ＤＯＴＡ／ＤＯＴＡＧＡ－アルキル－［シクロアルキル］－ＤＰコアを有する化合物（群ＩＩＩＡ）およびそのｉｎ ｖｉｖｏアッセイの結果を表１７にまとめる。

他の化合物およびそのｉｎ ｖｉｖｏアッセイの結果を表１８にまとめる。

実施例２２：［ ^６８ Ｇａ］－６５２２の調製

上記の放射性医薬品［^６８Ｇａ］－６５２２は、以下の条件下で調製することができる：７３ｎｍｏｌの放射化学前駆体（radiochemical precursor）６５２２（上記の実施例１１）、０．５Ｍの酢酸ナトリウム、０．４ＭのＮ－アセチルメチオニン、および約４００ＭＢｑのＧａＣｌ_３を、ｐＨ４．０、総体積７．８７５ｍＬで、振盪しながら９０℃で２０分間加熱した。反応混合物を４０ｍＬの水で希釈し、エタノールおよび水で予め調整したＣ１８固相抽出カートリッジを用いて精製した。生成物を２ｍＬのエタノールで溶出し、エタノールを蒸発させた。蒸発処理した生成物を０．６ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈し、７０μＬの１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを５．０に調整した。生成物を滅菌濾過した（Ｍｉｌｌｅｘ－ＧＶ、０．２２μｍ）。

標識効率をインスタント薄層クロマトグラフィー（ｉＴＬＣ）によって分析したところ、典型的には＞９０％であった。ｉＴＬＣ分析のために、１μＬの生成物をｉＴＬＣ－ＳＧクロマトグラフィー紙（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ／ＮＳＧＩ０００１、１１４ｃｍ×２．５ｃｍ）のストリップにアプライし、３０％のＣＨ_３ＣＮ／７０％の１Ｍ ＮＨ_４ＯＡｃで展開（６．５ｃｍ溶媒移動）して、遊離^６８Ｇａおよび^６８Ｇａ－コロイド（Ｒｆ 約０）ならびに［^６８Ｇａ］－６５２２およびその関連不純物（Ｒｆ 約０．７）を評価した。Ｅｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ ＡＲ－２０００ Ｒａｄｉｏ－ＴＬＣ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｃａｎｎｅｒを用いてｉＴＬＣストリップを分析した。放射化学的純度を高速クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析したところ、典型的には＞９８％であった。簡単に説明すると、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３．０μｍ Ｃ１８（２）、１００Å、１５０ｍｍ×４．６ｍｍカラムを用いて生成物を分析した。溶離液Ａ：５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル。勾配：０～５分は２％のＢ；５～２０分で２％～２６％のＢ；２０～２５分で２６％～９８％のＢ；２５～２６分で９８％～２％のＢ；２６～３０分は２％のＢ。流速：１．０ｍＬ／分、Ｒａｄｉｏ－ＨＰＬＣ検出器：ＮａＩ（Ｅｃｋｅｒｔ＆Ｚｅｉｇｌｅｒ ＦＣ－１０００）、ＵＶ：２１５ｎｍ。

実施例２３：［ ^１７７ Ｌｕ］－６５２２の調製

上記の放射性医薬品［^１７７Ｌｕ］－６５２２は、以下の条件下で調製することができる：７３ｎｍｏｌ／ｍＬの放射化学前駆体６５２２（上記の実施例１１）、８０ｍＭの酢酸ナトリウム、０．４ＭのＮ－アセチルメチオニン、および７．８ＧＢｑ／ｍＬの^１７７ＬｕＣｌ_３を、ｐＨ４、総体積０．２６ｍＬで、振盪しながら７０℃で１５分間加熱した。反応混合物を２．３４ｍＬの緩衝液で希釈して、これらの最終条件：８ｍＭ酢酸ナトリウム、０．２Ｍ Ｎ－アセチルメチオニン、６．５ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸ナトリウム、および０．１ｍｇ／ｍＬ ＤＴＰＡ（ｐＨ５）を得た。生成物を滅菌濾過した（Ｍｉｌｌｅｘ－ＧＶ、０．２２μｍ）。

標識効率をインスタント薄層クロマトグラフィー（ｉＴＬＣ）によって分析したところ、典型的には＞９８％であった。ｉＴＬＣ分析のために、１μＬの希釈標識溶液をｉＴＬＣ－ＳＡクロマトグラフィー紙（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐ／Ｎ Ａ１２０Ｂ１２、１１４×２．５ｍｍ）のストリップにアプライし、０．１Ｍクエン酸緩衝液中で展開（８ｃｍ溶媒移動）して、遊離^１７７Ｌｕ（Ｒｆ＞０．５）および［^１７７Ｌｕ］－６５２２（Ｒｆ 約０）を評価した。Ｅｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ ＡＲ－２０００ Ｒａｄｉｏ－ＴＬＣ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｃａｎｎｅｒを用いてｉＴＬＣストリップを分析した。放射化学的純度を高速クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析したところ、典型的には＞７０％であった。簡単に説明すると、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３．０μｍ Ｃ１８（２）、１００Å、１５０ｍｍ×４．６ｍｍカラムを用いて生成物を分析した。溶離液Ａ：５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル。勾配：０～５分は２％のＢ；５～２０分で２％～２６％のＢ；２０～２５分で２６％～９８％のＢ；２５～２６分で９８％～２％のＢ；２６～３０分は２％のＢ。流速：１．０ｍＬ／分、Ｒａｄｉｏ－ＨＰＬＣ検出器：ＮａＩ（Ｅｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ ＦＣ－１０００）、ＵＶ：２１５ｎｍ。

実施例２４：［ ^１７７ Ｌｕ］－６５２２の追加調製

上記の放射性医薬品［^１７７Ｌｕ］－６５２２は、以下の条件下で調製することができる：約５８μｇ／ｍＬの化合物６５２２（上記の実施例１１）、７０ｍＭの酢酸ナトリウム、０．２ＭのＮ－アセチルメチオニンおよび７．８ＧＢｑ／ｍＬの^１７７ＬｕＣｌ_３を、ｐＨ４、総体積１．２７ｍＬで、振盪しながら約１５分間９０℃で加熱した。反応混合物を１７．４３ｍＬの緩衝液で希釈して、これらの最終条件：０．２Ｍ酢酸ナトリウム、０．２Ｍ Ｎ－アセチルメチオニン、ｐＨ６を得た。

放射化学的純度を高速クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析したところ、典型的には＞８５％であった。簡単に説明すると、２０μＬの希釈された生成物を、Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラムを使用して分析した。溶離液Ａ：５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル、勾配 ２％のＢ（５分）、１５分で２％～２６％のＢ、５分で９８％のＢ、流速１．１ｍＬ／分、検出器：ＮａＩ放射検出器（NaI radio detector）（Ｅｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ）、ＵＶ／Ｖｉｓは２１５ｎｍである。

実施例２５：［ ^１７７ Ｌｕ］－６５５５

上記の放射性医薬品［^１７７Ｌｕ］－６５５５は、以下の条件下で調製することができる：７３ｎｍｏｌ／ｍＬの放射化学前駆体６５５５（上記の実施例１９）、０．２Ｍの酢酸ナトリウム、１０ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸ナトリウム、５ｍｇ／ｍＬのゲンチジン酸、０．１ＭのＮ－アセチルメチオニン、および４．０ＧＢｑ／ｍＬの^１７７ＬｕＣｌ_３を、ｐＨ４．５、総体積０．５ｍＬで、振盪しながら５０℃で４０分間加熱した。反応混合物を４．５ｍＬの緩衝液で希釈して、これらの最終条件：２０ｍＭ酢酸ナトリウム、０．２Ｍ Ｎ－アセチルメチオニン、６．５ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸ナトリウム、０．５ｍｇ／ｍＬゲンチジン酸、および０．１ｍｇ／ｍＬ ＤＴＰＡ、ｐＨ５を得た。

標識効率をインスタント薄層クロマトグラフィー（ｉＴＬＣ）によって分析したところ、典型的には＞９８％であった。ｉＴＬＣ分析のために、１μＬの希釈標識溶液をｉＴＬＣ－ＳＡクロマトグラフィー紙（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐ／Ｎ Ａ１２０Ｂ１２、１１４×２．５ｍｍ）のストリップにアプライし、０．１Ｍクエン酸緩衝液中で展開（８ｃｍ溶媒移動）して、遊離^１７７Ｌｕ（Ｒｆ＞０．５）および［^１７７Ｌｕ］－６５５５（Ｒｆ 約０）を評価した。Ｅｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ ＡＲ－２０００ Ｒａｄｉｏ－ＴＬＣ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｃａｎｎｅｒを用いてｉＴＬＣストリップを分析した。放射化学的純度を高速クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析したところ、典型的には＞９０％であった。簡単に説明すると、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３．０μｍ Ｃ１８（２）、１００Å、１５０ｍｍ×４．６ｍｍカラムを用いて生成物を分析した。溶離液Ａ：５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル。勾配：０～５分は２％のＢ；５～２０分で２％～２６％のＢ；２０～２５分で２６％～９８％のＢ；２５～２６分で９８％～２％のＢ；２６～３０分は２％のＢ。流速：１．０ｍＬ／分、Ｒａｄｉｏ－ＨＰＬＣ検出器：ＮａＩ（Ｅｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ ＦＣ－１０００）、ＵＶ：２１５ｎｍ。放射化学的純度は、室温で３日間、＞９０％のままであった。

実施例２６：［ ^１７７ Ｌｕ］－６９５２

上記の放射性医薬品［^１７７Ｌｕ］－６９５２は、放射化学前駆体６９５２（上記の実施例２０）を使用して、実施例２５に記載されるように調製することができる。標識効率をインスタント薄層クロマトグラフィー（ｉＴＬＣ）によって分析したところ、典型的には＞９８％であった。ｉＴＬＣ分析のために、１μＬの希釈標識溶液をｉＴＬＣ－ＳＡクロマトグラフィー紙（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐ／Ｎ Ａ１２０Ｂ１２、１１４×２．５ｍｍ）のストリップにアプライし、０．１Ｍクエン酸緩衝液中で展開（８ｃｍ溶媒移動）して、遊離^１７７Ｌｕ（Ｒｆ＞０．５）および［^１７７Ｌｕ］－６９５２（Ｒｆ 約０）を評価した。Ｅｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ ＡＲ－２０００ Ｒａｄｉｏ－ＴＬＣ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｃａｎｎｅｒを用いてｉＴＬＣストリップを分析した。放射化学的純度を高速クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析したところ、典型的には＞９０％であった。簡単に説明すると、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３．０μｍ Ｃ１８（２）、１００Å、１５０ｍｍ×４．６ｍｍカラムを用いて生成物を分析した。溶離液Ａ：５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル。勾配：０～５分は２％のＢ；５～２０分で２％～２６％のＢ；２０～２５分で２６％～９８％のＢ；２５～２６分で９８％～２％のＢ；２６～３０分は２％のＢ。流速１．０ｍＬ／分、Ｒａｄｉｏ－ＨＰＬＣ検出器：ＮａＩ（Ｅｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ ＦＣ－１０００）、ＵＶ２１５ｎｍ。放射化学的純度は、室温で３日間、＞９０％のままであった。

実施例２７：［ ^６８ Ｇａ］－６５５５

上記の放射性医薬品［^６８Ｇａ］－６５５５は、以下の条件下で調製することができる：７３ｎｍｏｌの放射化学前駆体６５５５（上記の実施例１９）、０．５Ｍの酢酸ナトリウム、０．４ＭのＮ－アセチルメチオニン、および約１２００ＭＢｑのＧａＣｌ_３を、ｐＨ４．０、総体積７．８７５ｍＬで、振盪しながら９０℃で２０分間加熱した。反応混合物を４０ｍＬの水で希釈し、エタノールおよび水で予め調整したＣ１８固相抽出カートリッジを用いて精製した。生成物を３ｍＬのエタノールで溶出し、エタノールを蒸発させた。蒸発処理した生成物を０．５ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水で希釈し、７０μＬの１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを５．０に調整した。生成物を滅菌濾過した（Ｍｉｌｌｅｘ－ＧＶ、０．２２μｍ）。

標識効率をインスタント薄層クロマトグラフィー（ｉＴＬＣ）によって分析したところ、典型的には＞９５％であった。ｉＴＬＣ分析のために、１μＬの生成物をｉＴＬＣ－ＳＧクロマトグラフィー紙（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ／ＮＳＧＩ０００１、１１４ｃｍ×２．５ｃｍ）のストリップにアプライし、３０％のＣＨ_３ＣＮ／７０％の１Ｍ ＮＨ_４ＯＡｃ中で展開（６．５ｃｍ溶媒移動）して、遊離^６８Ｇａおよび^６８Ｇａ－コロイド（Ｒｆ 約０）ならびに［^６８Ｇａ］－６５５５およびその関連不純物（Ｒｆ 約０．７）を評価した。Ｅｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ ＡＲ－２０００ Ｒａｄｉｏ－ＴＬＣ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｃａｎｎｅｒを用いてｉＴＬＣストリップを分析した。放射化学的純度を高速クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析したところ、典型的には＞９５％であった。簡単に説明すると、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３．０μｍ Ｃ１８（２）、１００Å、１５０ｍｍ×４．６ｍｍカラムを用いて生成物を分析した。溶離液Ａ：５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル。勾配：０～５分は２％のＢ；５～２０分で２％～２６％のＢ；２０～２５分で２６％～９８％のＢ；２５～２６分で９８％～２％のＢ；２６～３０分は２％のＢ。流速：１．０ｍＬ／分、Ｒａｄｉｏ－ＨＰＬＣ検出器：ＮａＩ（Ｅｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ ＦＣ－１０００）、ＵＶ：２１５ｎｍ。放射化学的純度は、室温で４時間、＞９５％のままであった。

実施例２８：［ ^６８ Ｇａ］－６９５２

上記の放射性標識生成物［^６８Ｇａ］－６９５２を以下の条件下で形成した：７３ｎｍｏｌの放射化学前駆体６９５２（上記の実施例２０）、０．５Ｍの酢酸ナトリウム、０．４ＭのＮ－アセチルメチオニン、および約１２００ＭＢｑのＧａＣｌ_３を、ｐＨ４．０、総体積７．８７５ｍＬで、振盪しながら９０℃で２０分間加熱した。反応混合物を４０ｍＬの水で希釈し、エタノールおよび水で予め調整したＣ１８固相抽出カートリッジを用いて精製した。生成物を２ｍＬのエタノールで溶出し、エタノールを蒸発させた。蒸発処理した生成物を０．５ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水で希釈し、６５μＬの１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを５．０に調整した。生成物を滅菌濾過した（Ｍｉｌｌｅｘ－ＧＶ、０．２２μｍ）。

標識効率をインスタント薄層クロマトグラフィー（ｉＴＬＣ）によって分析したところ、典型的には＞９５％であった。ｉＴＬＣ分析のために、１μＬの生成物をｉＴＬＣ－ＳＧクロマトグラフィー紙（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ／ＮＳＧＩ０００１、１１４ｃｍ×２．５ｃｍ）のストリップにアプライし、３０％のＣＨ_３ＣＮ／７０％の１Ｍ ＮＨ_４ＯＡｃで展開（６．５ｃｍ溶媒移動）して、遊離^６８Ｇａおよび^６８Ｇａ－コロイド（Ｒｆ 約０）ならびに［^６８Ｇａ］－６９５２およびその関連不純物（Ｒｆ 約０．７）を評価した。Ｅｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ ＡＲ－２０００ Ｒａｄｉｏ－ＴＬＣ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｃａｎｎｅｒを用いてｉＴＬＣストリップを分析した。放射化学的純度を高速クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析したところ、典型的には＞９５％であった。簡単に説明すると、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３．０μｍ Ｃ１８（２）、１００Å、１５０ｍｍ×４．６ｍｍカラムを用いて生成物を分析した。溶離液Ａ：５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル。勾配：０～５分は２％のＢ；５～２０分で２％～２６％のＢ；２０～２５分で２６％～９８％のＢ；２５～２６分で９８％～２％のＢ；２６～３０分は２％のＢ。流速：１．０ｍＬ／分、Ｒａｄｉｏ－ＨＰＬＣ検出器：ＮａＩ（Ｅｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ ＦＣ－１０００）、ＵＶ：２１５ｎｍ。放射化学的純度は、室温で４時間、＞９５％のままであった。

実施例２９：ｉｎ ｖｉｖｏ生体内分布試験
ガンマカウンターを使用して、ＨＥＫ－ｍＦＡＰ細胞株を接種した腫瘍担持雄Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤマウスの群において、［^１７７Ｌｕ］－６５２２（化合物＃２とも呼ばれる）を用いて生体内分布試験を実施した。本試験の設計では、［^１７７Ｌｕ］－６５２２を注射した１５匹のマウス（平均体重２２．７±１．４ｇ）を使用した。各マウスに、［^１７７Ｌｕ］－６５２２を静脈内（Ｉ．Ｖ．）注射し、１７５μＬ、９．０５±０．７０ＭＢｑを投与した。各群の動物（ｎ＝３～５）を特定の時点で屠殺し、注射の４時間後、２４時間後、４８時間後および１６８時間後に、心臓穿刺を行って血液を採取し、さらに器官を採取した。器官を切除し、秤量し、ガンマカウンター（１６５．６～３６４．３ｋｅＶ）を用いてそれらの活性を測定した。腫瘍および正常組織の取り込みを％ＩＤ／ｇで表した。

材料および方法
動物および飼育
Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤマウス系統コード２３６を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ，ＵＳＡ）からこの試験のために取得した。実験の開始まで、動物を５匹の群で収容した。試験を開始する前に７日間動物を順応させた。全ての動物実験は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｅａｌｔｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＵＨＮ）Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認され、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｎ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅの倫理ガイドラインに準拠した。動物を、１２時間の明／１２時間の暗スケジュール下で、一定温度（２０℃）および相対湿度４０％で飼育し、食物および水を自由に摂取させた。

ＨＥＫ－ｍＦＡＰ細胞株の接種の４日後に動物の体重を測定および記録し、放射性トレーサーの注射の日までモニターした。動物は投与前に絶食させなかった。トレーサーの投与日の体重を表１９に示す。

細胞培養および接種
ＨＥＫ－ｍＦＡＰ細胞を、以下のものを捕足したＲＰＭＩ １６４０（ＶＷＲ、カタログ番号４５０００－４０４）中で培養した：
１． ２ｍＭのＬ－グルタミン（ＶＷＲ、カタログ番号４５０００－６７６）
２． １０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ＶＷＲ、カタログ番号４５０００－６９０）
３． １ｍＭのピルビン酸ナトリウム（ＶＷＲ、カタログ番号４５０００－７１０）
４． ４５００ｍｇ／Ｌのグルコース（ＶＷＲ、カタログ番号４５００１－１１６）
５． １ｘペニシリン－ストレプトマイシン（ＶＷＲ、カタログ番号４５０００－６５２）
６． １０％ＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１００８２１４７）

細胞は、５％ＣＯ_２雰囲気下、３７℃で培養した。７～９週齢の雄Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、系統コード２３６）に、１００μＬのフェノールレッド不含ＲＰＭＩ １６４０（ＶＷＲ、カタログ番号４５０００－４１０）（増殖培地について記載したように捕足したが、抗生物質またはＦＢＳを含まない）中の４×１０^６細胞を右側腹部に皮下注射することにより、腫瘍異種移植片を樹立した。継代数９、生存率＞９０％で細胞を接種した。バッチ１から１６匹のマウスに接種し、またバッチ２から１５匹のマウスに接種した。

腫瘍体積およびマウスの無作為化
化合物＃２（［^１７７Ｌｕ］－６５２２）を注射するマウスの平均腫瘍体積が５１．８±４４．４ｍｍ^３である、腫瘍細胞接種３０日後に生体内分布試験を行った。腫瘍体積は、Ｖ＝長さ×幅^２×０．５を使用して計算した。表２０は、腫瘍体積による動物の無作為化を示す。

［ ^１７７ Ｌｕ］－６５２２バッチの使用および品質
８５．９８％の放射化学的純度を有する［^１７７Ｌｕ］－６５２２を含有する１つのバイアルを使用した（実施例２４に従って調製した）。

９．０５±０．７０ＭＢｑの［^１７７Ｌｕ］－６５２２（化合物＃２）の用量でシリンジを準備した。投与放射能（injected dose）は、注射前のシリンジにおける減衰補正活性から注射後のシリンジにおける減衰補正残存活性を差し引くことによって計算した。動物当たりおよび群当たりの投与放射能を表２１にまとめる。

麻酔、用量管理
イソフルラン（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｋａｂｉ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．）麻酔（５％導入、１．５～２％維持）を用いてマウスを麻酔した。２７Ｇａカテーテル（２７Ｇ翼付き注入セット、長さ１５ｃｍ、ＳＡＩ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を尾静脈に配置し、約１４５～１７５μＬのトレーサーを手動で注入した。各動物に投与した実際の用量を表２１に示す。注射後、カテーテルを３０μＬの生理食塩水で洗い流した。

生体内分布試験
生体内分布試験は、注射の４時間後、２４時間後、４８時間後、および１６８時間後（ｐ．ｉ．）に行った。３匹～５匹のマウスを各時点で屠殺し、腫瘍ならびに血液試料および正常組織を採取し、秤量し、それぞれにおける放射能をガンマカウンターで測定した。腫瘍および正常組織の取り込みは、グラム当たりの投与放射能に対するパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）の平均±ＳＥＭとして表した。

ガンマ（γ）計数データの収集
ガンマカウンター（１４８０ ＷＩＺＡＲＤ ３”、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；バイアル当たり６０秒カウントする）を用いて、器官／組織の放射能を測定した。使用した動物バッチに応じて、［^１７７Ｌｕ］－６５２２試料を用いて器官を測定するたびに、カウントされた既知の体積および既知の放射能（ＭＢｑ）の標準試料から得た変換係数を用いてカウントを活性に変換した。この方法を通して、全ての活性値は、注射の時間に対して本質的に減衰補正される。

器官当たりの投与放射能に対するパーセンテージ（％ＩＤ）を以下の式を使用して計算した：
％ＩＤ＝減衰補正した器官の活性［ＭＢｑ］／投与放射能［ＭＢｑ］×１００％

各器官のグラム器官重量当たりの投与放射能に対するパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）を以下の式を使用して計算した：
％ＩＤ／ｇ＝％ＩＤ／器官重量［ｇ］

結果および考察
１つのバッチの［^１７７Ｌｕ］－６５２２製剤を、合計１５匹の雄Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤマウスに投与した。トレーサー投与の４時間後、２４時間後、４８時間後、および１６８時間後（ｎ＝３～５）に、様々な器官のＥｘ ｖｉｖｏ ガンマ計数を行った。

化合物＃２についての％ＩＤ／ｇで表される取り込み結果を以下の表１９にまとめる。

化合物＃２については、注射の４時間後に、最も高い腫瘍取り込み、ならびに血液および他の正常組織における最も低い放射能濃度が観察された。化合物＃２は、早くも注射の４時間後に、高い腫瘍取り込みを示し、それは３３．０４±５．２９％ＩＤ／ｇであった。表１９に示すように、腎臓は、４時間後に２．３５±０．５１％のＩＤ／ｇであり、化合物＃１と同様の取り込みを示し、その取り込みは時間とともに減少し、注射後７日目の測定では０．１７±０．０２の％ＩＤ／ｇに減少した。

他の全ての器官と比較して腎臓におけるより高い取り込みが見出され、主な排泄経路が腎臓を介することを示唆する。マウスの皮膚は、注射の４時間後に高い放射能を示すことが観察され、これは、尿中への化合物の排泄、および放射能を有する尿によるマウスの皮膚の汚染によるものである可能性がある。

結論
化合物＃２（［^１７７Ｌｕ］－６５２２）は、投与の１６８時間後まで、腫瘍異種移植片における高い局在化および低い正常組織の取り込みを示した。

実施例３０：有効性および生存試験
本試験の目的は、腫瘍成長遅延および生存中央値を評価することによって、［^１７７Ｌｕ］－６５２２の単回注射の治療有効性を評価することであった。

［^１７７Ｌｕ］－６５２２を３つの濃度で提供し、注射用（８０μＬ／マウス）に準備し、ウェルカウンター（Ｃａｐｉｎｔｅｃ較正）＃４３０ｘ１０を使用して投与放射能を決定した。

［^１７７Ｌｕ］－６５２２を上記の実施例２４に記載のように提供する。以下の処置組成物を調製した：
１．ビヒクル（選択された製剤、１００μＬ）
２．前駆体（６５２２化合物）（８０μＬ）
３．［^１７７Ｌｕ］－６５２２ １５ＭＢｑ（８０μＬ）
４．［^１７７Ｌｕ］－６５２２ ３０ＭＢｑ（８０μＬ）
５．［^１７７Ｌｕ］－６５２２ ６０ＭＢｑ（８０μＬ）

合計３０匹のＨＥＫ－ｍＦＡＰ腫瘍担持マウスを試験に使用した。雄Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤマウス（６～８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）において、１００μＬのＰＢＳ中の５００万個のＨＥＫ－ｍＦＡＰ細胞を右側腹部に皮下注射することにより、腫瘍異種移植片を樹立した。

マウスの健康状態チェックは、体重測定を含め、試験期間中毎週実施した。腫瘍成長は、カリパス測定で毎週モニタリングした（腫瘍体積＝長さ×幅^２×０．５）。試験エンドポイントには、腫瘍サイズが任意の次元で＞２ｃｍ、腫瘍潰瘍、マウスが瀕死である、最後の測定から＞１５％の体重が失われたことが含まれる。マウスは、２０℃の周囲温度、４０％～５０％の湿度、および１２時間の明／１２時間の暗サイクルで、食物および水を自由に摂取させながらケージに５匹収容した。

マウスを５つの群に無作為化し、ｎ＝６マウス／群とした。処置組成物（上記１～５）を、カテーテル（３０Ｇａ針を装着）を使用して尾静脈を介して静脈内注射した。ウェルカウンター（Ｃａｐｉｎｔｅｃ較正）を使用して投与放射能を決定した。腫瘍成長をカリパス測定で毎週モニタリングし、さらにマウスを生存について追跡した。

結果：
腫瘍体積および生存分析としてデータを収集した。
・処置群のいずれにおいても体重減少は観察されなかった。
・［^１７７Ｌｕ］－６５２２ ６０ＭＢｑ用量での処置のみが、ビヒクルまたは前駆体群と比較して、統計的に有意な生存利益を示した（図２参照）。［^１７７Ｌｕ］－６５２２ ６０ＭＢｑ群の全てのマウスが、処置後５０日を超えて生存していた（図２参照）。
・［^１７７Ｌｕ］－６５２２ １５ＭＢｑおよび３０ＭＢｑ群において腫瘍成長遅延が観察された（図１）が、その腫瘍成長遅延は生存利益につながらなかった（図２）。
・［^１７７Ｌｕ］－６５２２ ６０ＭＢｑ群では、腫瘍は処置後約４３日目まで退縮し、その後に再成長し始めた（図１を参照）。
試験は処置開始後５７日目に終了した。

実施例３１： ^６８ Ｇａ－６５５５のＰＥＴイメージングおよび生体内分布
パート１．動的ＰＥＴイメージング。本試験の目的は、ＨＥＫ－ｍＦＡＰ腫瘍担持マウスにおいて、^６８Ｇａ－６５５５ＰＥＴ／ＣＴ動的イメージングを実施して、経時的な腫瘍取り込みおよび保持、ならびに非特異的取り込みを評価することである。^６８Ｇａ－６５５５（実施例２７に従って調製）のＰＥＴイメージングを専用の小動物ＰＥＴ／ＣＴスキャナー（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌｉｔｙ Ｉｎｖｅｏｎ，Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．）で行った。放射性トレーサー注射の前およびスキャン期間中、３％イソフルラン／医療用空気吸入を用いてマウスを麻酔した。無意識期間中、マウスの健康な中核体温を維持するために加温を使用した。^６８Ｇａ－６５５５（平均８ＭＢｑ、７．７～８．１ＭＢｑの範囲）のボーラス静脈内注射（外側尾静脈を介する）の後、６０分にわたってリストモードフォーマットで動的放射スキャンを得た。次いで、取得したデータを、ＦＯＲＥ／３Ｄ－ＯＳＥＭ－ＭＡＰを使用して画像再構成のために０．５ｍｍサイノグラムビンおよび１９－時間フレームにソートした。ＰＥＴ取得後、解剖学的参照のため、および選択された関心組織体積（ＶＯＩ）の描写のためのガイダンスを提供するために、低線量ＣＴスキャン（８０ｋＶｐ、０．５ｍＡ）を取得した。再構成されたＰＥＴ／ＣＴ画像を、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｉｎｖｅｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｗｏｒｋｐｌａｃｅソフトウェアを用いて分析した。選択された組織内の放射能保持を、ＶＯＩ内の平均ボクセル強度値から得て、次いで、Ｉｎｖｅｏｎ ＰＥＴ Ｓｙｓｔｅｍについて決定された較正係数を使用して、ミリリットル当たりのメガベクレルに変換した。次いで、これらの値を、メガベクレルでの投与された活性および動物の体重で割って、画像ＶＯＩ由来の標準化取り込み値（Standardized Uptake Value）（ＳＵＶ）を得た。本発明者らは、ＶＯＩ内の最大ＳＵＶ値（ＳＵＶｍａｘ）を、組織固有の変動とは無関係な定量的イメージングメトリックとして使用した。表されたＰＥＴ画像は、マウスが腹臥位に置かれた、体軸断面、冠状断面および矢状断面である。

^６８Ｇａ－６５５５の取り込みが腫瘍および排出器官（elimination organ）（腎臓および膀胱）で観察され、これは３匹のマウスで一致した。６８Ｇａ－６５５５の腫瘍での時間対活性曲線は、腫瘍における急速な蓄積（＜５分）および保持を示し、６０分でプラトーに達した。１匹のマウスのデータを図３に示す。

パート２：生体内分布。この試験の目的は、ＨＥＫ－ｍＦＡＰ腫瘍担持マウスにおいて^６８Ｇａ－６５５５の生体内分布を評価することである。ＨＥＫ－ｍＦＡＰ腫瘍担持マウスを試験に使用した（Ｎ＝３）。マウスに約８ＭＢｑ（７．３～８．５ＭＢｑの範囲）の^６８Ｇａ－６５５５（実施例２７の通りに調製した；３０Ｇａ針を装着したカテーテルを使用して尾静脈にＩＶ）を注射した。５０分の取り込み時間（注射はイソフルラン吸入剤を用いて麻酔下で行い、麻酔下で５０分間維持した）の後、マウスを安楽死させ（ＣＯ_２で）、組織を回収した（心臓穿刺を介して血液、心臓、肺、肝臓、脾臓、膵臓、胃、小腸、腎臓、筋肉、大腿骨、骨、皮膚、脳、腫瘍）。切除後、Ｃｏｂｒａ－ＩＩ Ａｕｔｏ－Ｇａｍｍａカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴＡ）でガリウム－６８の放射能について組織試料を計数し、重量を測定し、データをグラム当たりの投与放射能に対するパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）として表した。

活性の大部分が腫瘍に位置していた（１０．１の平均％ＩＤ／ｇ）。腎臓はその次に大きな活性（１．３７の％平均ＩＤ／ｇ）を有する。すべての他の選択された組織は、バックグラウンドレベルとみなされる筋肉と同程度の低い取り込みレベルであった。

実施例３２： ^６８ Ｇａ－６９５２のＰＥＴイメージングおよび生体内分布
実施例２８に従って調製した^６８Ｇａ－６９５２を用いて、実施例３１に従って実施した。

パート１：動的ＰＥＴイメージング。マウスに約８．６ＭＢｑ（７．６～１０．０ＭＢｑの範囲）の^６８Ｇａ－６９５２を注射した。^６８Ｇａ－６９５２の取り込みが腫瘍および排出器官（腎臓および膀胱）において観察され、これは３匹のマウスで一致した。^６８Ｇａ－６９５２の腫瘍での時間対活性曲線は、腫瘍における急速な蓄積（＜５分）および保持を示し、６０分でプラトーに達した。

生体内分布。マウスに約８．６ＭＢｑ（７．６～１０．０ＭＢｑの範囲）を注射した。活性の大部分が腫瘍に位置していた（８．８の平均％ＩＤ／ｇ）。腎臓はその次に大きな活性（２．１８の平均％ＩＤ／ｇ）を有する。すべての他の選択された組織は、バックグラウンドレベルとみなされる、筋肉と同程度の低い取り込みレベルであった。データを以下に示す。

実施例３３：処置プロトコル
ヒト患者は、転移性がんを有すると診断された後に処置のために選択される。

処置：０．４ＮのＮ－アセチルメチオニン滅菌水溶液中の［^１７７Ｌｕ］－６５５５を静脈内注射によって投与する。投与レジメンは、それぞれ７．４ＧＢｑの１回または複数回の注入を含んでいてよく、２週間以上離して投与される。

実施例３４：追加の処置プロトコル
ヒト患者は、転移性がんを有すると診断された後に処置のために選択される。

処置：０．４ＮのＮ－アセチルメチオニンを含有する滅菌水溶液中の［^６８Ｇａ］－６５５５を静脈内注射によって投与する。投与レジメンは、１８５～３７０ＭＢｑの１回の注入の後、ＰＥＴ－ＣＴまたはＰＥＴ－ＭＲＩイメージングを行うことを含んでいてよい。

実施例３５：追加の安定化試験
３つの安定剤：１）Ｎ－アセチル－Ｌ－メチオニン（ＮＡＭ）、２）アスコルビン酸ナトリウム（ＳＡ）、および３）Ｌ－メチオニンの［^１７７Ｌｕ］－６５５５に対する効果を評価した。結果を図４に示す。

以下の水性混和物を調製し、示された混和物を、示された時間および温度で撹拌しながら維持した：
［^１７７ＬＵ］－６５５５：２ｍｇ／ｍｌ
ＡＡＰＨ^＊：５０ｍＭ ＡＡＰＨ
図４に示す量の安定剤

ｐＨ＝５．０、８０℃で３０分間
^＊ＡＡＰＨは２，２’－アゾビス－（２－アミドプロパン）塩酸塩である。

上記の８０℃／３０分の処理後に残存する［^１７７Ｌｕ］－６５５５の量を図４に示し、以下を用いて決定した：
計装：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＵＰＬＣ／６４６０ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ＬＣ／ＭＳ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ １．８μｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ、１２００ｂａｒ）ＨＰＬＣ法：
移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＡＣＮ中の０．０８％ＴＦＡ
流速：０．８ｍＬ／分
勾配：０～１分：２％Ｂ；６分：２６％Ｂ。

Claims (77)

1. （ａ）治療用ボロン酸化合物；および
   （ｂ）１つまたは複数の硫黄化合物
   を含む、医薬組成物。
2. 前記１つまたは複数の硫黄化合物は、１つまたは複数のスルフィド部分を含む有機化合物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記１つまたは複数の硫黄化合物は、１５００未満の分子量を有する化合物を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. 前記１つまたは複数の硫黄化合物は、８００未満の分子量を有する化合物を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
5. 前記１つまたは複数の硫黄化合物は、３００未満の分子量を有する化合物を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
6. 前記１つまたは複数の硫黄化合物は、非ポリマー性化合物を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. 前記１つまたは複数の硫黄化合物は、一般に安全と認識されている（ＧＲＡＳ）、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. 前記１つまたは複数の硫黄化合物は、Ｎ－アセチルメチオニンおよび／またはＬ－グルタチオンを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. 前記１つまたは複数の硫黄化合物は、スルフィド、スルホキシド、または亜硫酸基を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
10. 硫黄含有化合物を含まない１つまたは複数の安定剤化合物をさらに含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11. 前記１つまたは複数の安定剤化合物は、２，５－ジヒドロキシ安息香酸（ゲンチジン酸）もしくはその塩、アスコルビン酸もしくはその塩、および／またはヒスチジンである、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 流体製剤である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
13. 水性製剤である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
14. 非経口投与に適合させた、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
15. 経口投与に適合させた、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
16. 対象における線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の発現に関連する疾患または障害の診断または処置において使用するためのものである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
17. 前記ボロン酸化合物は抗がん剤である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
18. 前記ボロン酸化合物は抗菌剤である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
19. 前記ボロン酸化合物は抗ウイルス剤である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
20. 前記ボロン酸化合物は、１つまたは複数の炭素環式基または複素芳香族基を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
21. 前記ボロン酸化合物は、下記式Ｉ：
    

    

    ［式中、
    Ｒは、放射性部分、キレート剤（任意選択でキレート化された金属イオンを有する）、蛍光部分、光音響レポーター分子、ラマン活性レポーター分子、造影剤、検出可能なナノ粒子または酵素を表し；
    Ｒ_１は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルを表し；
    Ｒ_２は、－Ｂ（－Ｙ^１）（－Ｙ^２）または－ＣＮを表し；
    Ｙ^１およびＹ^２は、独立して－ＯＨであるか、またはそれらが結合しているホウ素原子と一緒になってボロン酸に加水分解可能な基を表すか、またはそれらが結合しているホウ素原子と一緒にボロン酸に加水分解可能な５～８員環を形成し；
    Ｒ_３は、Ｈまたは（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルを表し；
    Ｒ_４は、存在しないか、またはそれぞれ独立して（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、およびハロゲンからなる群より選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基を表し；
    Ｘは、ＯまたはＳを表し；
    Ｌは、結合手またはリンカーを表す］
    で表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
22. 前記ボロン酸化合物は、上記の式ＩＩ～Ｖまたは式Ａ、ＢもしくはＣのいずれかによって表される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
23. 前記ボロン酸化合物は放射性医薬化合物である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
24. 前記ボロン酸化合物は、以下の構造：
    

    

    を含む、請求項１～２０および２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
25. 前記ボロン酸化合物は、以下の構造：
    

    

    を含む、請求項１～２０および２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
26. 前記ボロン酸化合物は、以下の構造：
    

    

    を含む、請求項１～２０および２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
27. 前記ボロン酸化合物は放射性同位体と錯体を形成する、請求項１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
28. 前記ボロン酸化合物は金属イオンと錯体を形成する、請求項１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
29. 前記ボロン酸化合物は診断用核種を含む、請求項１～２７に記載の医薬組成物。
30. 前記ボロン酸化合物は、^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^５１Ｍｎ、^５２Ｍｎ、^６４Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ、^８９Ｚｒ、^９４ｍＴｃ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１４９Ｔｂ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^２０１Ｔｌ、^２０３Ｐｂ、^１８Ｆ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、または^１２５Ｉである放射性核種を含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
31. 前記ボロン酸化合物は、^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^６４Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ、^８９Ｚｒ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^２０３Ｐｂ、^１８Ｆ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３１、^１２４１、または^１２５Ｉである放射性核種を含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
32. 前記ボロン酸化合物は、^６４Ｃｕ、^６８Ｇａ、^８９Ｚｒ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、または^１２４Ｉである放射性核種を含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
33. 前記ボロン酸化合物は治療用核種を含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
34. 前記ボロン酸化合物は、^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^８９Ｓｒ、^９０Ｙ、^１５３Ｓｍ、^１４９Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１２Ｐｂ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２６Ｔｈ、^２２７Ｔｈ、^１３１Ｉ、または^２１１Ａｔである放射性核種を含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
35. 前記ボロン酸化合物は、^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^９０Ｙ、^１６１Ｔｂ、^１７７Ｌｕ、^１８８Ｒｅ、^２１２Ｐｂ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^１３１Ｉ、または^２１１Ａｔである放射性核種を含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
36. 前記ボロン酸化合物は、^９０Ｙ、^１６１Ｔｂ、^１７７Ｌｕ、^２２５Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^１３１Ｉ、または^２１１Ａｔである放射性核種を含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
37. 前記ボロン酸化合物は１７７－Ｌｕと錯体を形成する、請求項１～２８および３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
38. 前記ボロン酸化合物は６８－Ｇａと錯体を形成する、請求項１～２８および３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
39. 前記ボロン酸化合物は２５５－Ａｃと錯体を形成する、請求項１～２８または３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
40. 前記ボロン酸化合物は６４－Ｃｕと錯体を形成する、請求項１～２８および３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
41. 前記ボロン酸化合物はボルテゾミブである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
42. 前記ボロン酸化合物はイキサゾミブである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
43. 前記ボロン酸化合物はバボルバクタムである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
44. 前記ボロン酸化合物は、治療有効量で組成物中に存在する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
45. 前記１つまたは複数の硫黄化合物は、安定化有効量で組成物中に存在する、請求項１～４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
46. 前記１つまたは複数の硫黄化合物は、少なくとも約０．１Ｎの量で組成物中に存在する、請求項１～４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
47. １）１つまたは複数の硫黄化合物の２）１つまたは複数のボロン酸化合物に対する質量比（重量：重量比）は、１：１０～１０：１である、請求項１～４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
48. 前記ボロン酸化合物は、調製および２５℃での保管の３日後に少なくとも９５％の純度を有する、請求項１～４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
49. （ａ）請求項１～４７のいずれか一項に記載の医薬組成物；および
    （ｂ）前記組成物の使用説明書
    を含む、キット。
50. 前記使用説明書は、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の過剰発現に関連する疾患または障害の診断または処置のためのものである、請求項４９に記載のキット。
51. 前記使用説明書は、がんの処置のためのものである、請求項４９に記載のキット。
52. 前記使用説明書は、細菌感染症の処置のためのものである、請求項４９に記載のキット。
53. 前記使用説明書は、ウイルス感染症の処置のためのものである、請求項４９に記載のキット。
54. 線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の発現に関連する疾患または障害に罹患している対象を処置する方法であって、請求項１～４８のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
55. 新生物に罹患している対象を処置する方法であって、請求項１～４８のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
56. 腫瘍に罹患している対象を処置する方法であって、請求項１～４８のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
57. 細菌感染症に罹患している対象を処置する方法であって、請求項１～４８のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
58. ウイルス感染症に罹患している対象を処置する方法であって、請求項１～４８のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
59. 医薬組成物を調製する方法であって、１）治療用ボロン酸化合物と、２）１つまたは複数の硫黄化合物とを混合することを含む、方法。
60. 前記ボロン酸化合物は、混合前に硫黄剤と会合される、請求項５９に記載の方法。
61. ボロン酸化合物は、混合前に硫黄剤と会合されない、請求項５９に記載の方法。
62. 請求項１～４８のいずれかに記載の医薬組成物が調製される、請求項５９～６１のいずれか一項に記載の方法。
63. ボロン酸化合物の合成方法であって、１つまたは複数の硫黄化合物の存在下でボロン酸前駆体化合物を反応させてボロン酸化合物を提供することを含む、方法。
64. （ａ）ボロン酸化合物；および
    （ｂ）１つまたは複数の硫黄化合物
    を含む、組成物。
65. 前記１つまたは複数の硫黄化合物は、１つまたは複数のスルフィド部分を含む有機化合物を含む、請求項６４に記載の組成物。
66. 前記１つまたは複数の硫黄化合物は、１５００未満の分子量を有する化合物を含む、請求項６４または６５に記載の組成物。
67. 前記１つまたは複数の硫黄化合物は、８００未満の分子量を有する化合物を含む、請求項６４または６５に記載の組成物。
68. 前記１つまたは複数の硫黄化合物は、３００未満の分子量を有する化合物を含む、請求項６４または６５に記載の組成物。
69. 前記１つまたは複数の硫黄化合物は、非ポリマー性化合物を含む、請求項６４～６８のいずれか一項に記載の組成物。
70. 前記１つまたは複数の硫黄化合物は、一般に安全と認識されている（ＧＲＡＳ）、請求項６４～６９のいずれか一項に記載の組成物。
71. 前記１つまたは複数の硫黄化合物は、Ｎ－アセチルメチオニンおよび／またはＬ－グルタチオンを含む、請求項６４～７０のいずれか一項に記載の組成物。
72. 前記１つまたは複数の硫黄化合物は、スルフィド、スルホキシドまたは亜硫酸基を含む、請求項６４～７０のいずれか一項に記載の組成物。
73. 硫黄含有化合物を含まない１つまたは複数の安定剤化合物をさらに含む、請求項６４～７２のいずれか一項に記載の組成物。
74. 前記１つまたは複数の安定剤化合物は、２，５－ジヒドロキシ安息香酸（ゲンチジン酸）もしくはその塩、アスコルビン酸もしくはその塩、メチオニン、および／またはヒスチジンである、請求項７３に記載の組成物。
75. 前記ボロン酸化合物は、上記の式Ｉ～Ｖならびに式Ａ、ＢおよびＣのいずれかによって表される、請求項６４～７４のいずれか一項に記載の組成物。
76. 流体製剤である、請求項６４～７５のいずれか一項に記載の組成物。
77. 水性製剤である、請求項６４～７６のいずれか一項に記載の組成物。

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