TW202304469A

TW202304469A - 酸化合物、組合物及方法

Info

Publication number: TW202304469A
Application number: TW111111183A
Authority: TW
Inventors: 威廉Ｗ巴克歐文欽; 宏森賴; 吳問根
Original assignee: 美商杜夫特學院信託管理公司
Priority date: 2021-03-24
Filing date: 2022-03-24
Publication date: 2023-02-01
Also published as: EP4313033A1; IL306014A; CA3212974A1; CN117425476A; WO2022204368A1; US20240207292A1; KR20230160365A; JP2024511054A; AU2022245308A1

Abstract

本發明提供組合物及方法，其包含1)具有一或多種經取代或未經取代之

酸部分之化合物(

Description

酸化合物、組合物及方法

包括硼替佐米(bortezomib)之各種

酸化合物及其他含

酸醫藥在合成後展現顯著降解，對於使用提出了明確挑戰。參見例如美國專利9,180,093 (以引用方式併入)。

酸化合物之特定問題在於具有氧化不穩定性。在生理pH下，各種

酸化合物可由活性氧物種氧化。因此，硼替佐米(Velcade®)係呈凍乾粉形式提供，其必須在投與之前復原，所得溶液僅在至多約8小時內足夠穩定。

吾人現已發現新穎組合物，其包含具有一或多個經取代或未經取代之

酸部分之化合物(

酸化合物)，可在延長之時段內展現提高之穩定性。

更特定言之，吾人已發現

酸化合物在與含硫化合物摻合時將在長期儲存時段內展現顯著減少之降解。參見例如以下實例中闡述之比較結果。

吾人亦已發現當在

酸化合物反應過程期間包括含硫化合物時，可以較高產率及/或增強之純度進行

酸化合物之合成。

本發明之組合物及方法尤其適用於與治療性

酸化合物一起使用。在一個實施例中，提供醫藥組合物，其包含：a)治療性

酸化合物；及b)一或多種含硫化合物。

可利用各種含硫化合物，包括包含一或多個硫醚、亞碸、亞硫酸酯、次硫酸酯部分或其他含硫部分的化合物。

在某些態樣中，適合且較佳之含硫化合物可包含一或多個硫醚基(例如(CH ₂) _n-S-R，其中R為氫或C _1-6烷基且n為1至6)。在其他態樣中，較佳為包含一或多個亞硫酸根基(例如亞硫酸鹽(例如鈉鹽)、重亞硫酸鹽(bisulfite)(例如丙酮或鈉鹽)、偏亞硫酸氫鹽(例如鈉鹽)、偏亞硫酸氫鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)或亞硫酸氫鹽(hydrosulfite)(例如鈉鹽))、一或多個甲醛次硫酸酯基及/或一或多個硫脲基的含硫化合物。

在某些態樣中，具有約2000道爾頓或更小、或1500道爾頓或更小、或1000、900、800、700、600、500、400、300、250或200道爾頓或更小之分子量的含硫化合物將為較佳。在某些實施例中，具有約150道爾頓至約200、300、400、500或1000道爾頓之分子量的含硫化合物為較佳。在某些態樣中，可利用一或多種非聚合含硫化合物。在其他態樣中，可使用聚合含硫化合物。

在某些態樣中，較佳含硫化合物包括由美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)指定為公認安全(GRAS)之彼等化合物，諸如N-乙醯基甲硫胺酸及/或L-麩胱甘肽。

在某些態樣中，本發明組合物及方法可進一步包含一或多種含硫化合物與一或多種不含硫醚或其他硫官能基之穩定劑化合物的組合。舉例而言，在某些較佳系統中，組合物可包含：a)治療性

酸化合物；b)一或多種含硫化合物；及c)一或多種不包含硫官能基之穩定劑化合物，諸如5-二羥基苯甲酸或其鹽、抗壞血酸或其鹽，及/或組胺酸。

多種

酸化合物可用於本發明組合物及方法中。如本文中所提及，

酸化合物或其他類似術語包括：1)具有如下部分之化合物：-OH基團未經取代之一或多個

酸部分，諸如式R-B(OH) ₂之部分，其中R為非氫取代基，諸如視情況經取代之烷基、視情況經取代之碳環芳基；及2)具有如下部分之化合物：一或多個經取代

酸部分，諸如一或多個

酸酯部分，例如式R-B(OR ¹)(OR ²)之部分，其中R、R ¹及R ²各自可為非氫取代基，諸如視情況經取代之烷基、視情況經取代之碳環芳基，且R ¹及R ²中之一者可為氫。本文提及

酸化合物包括

酸鹽。

在某些較佳態樣中，

酸化合物將包含一或多個具有未經取代之-OH基團的

酸部分，諸如式R-B(OH) ₂之部分，其中R為非氫取代基。

如所指出，在某些實施例中，

酸化合物可為治療活性，例如藉由活體外或活體內結果建議或確認用於治療廣泛範圍之疾病及病症中之任一者，包括治療癌症、細菌感染、病毒感染及其他疾病或病症。治療活性

酸化合物亦可用於診斷性應用，包括造影。

在較佳態樣中，提供治療方法以用於治療患有與纖維母細胞活化蛋白(FAP)表現相關之疾病或病症的個體，該等方法包含向個體投與如本文所揭示之醫藥組合物。

在某些較佳態樣中，治療性

酸化合物可包含一或多個碳環或雜芳族基。

在某些較佳態樣中，治療性

酸化合物可為蛋白酶體抑制劑。

在某些態樣中，治療性

酸化合物可為硼替佐米、依薩佐米(Ixazomib)或瓦波巴坦(Vaborbactam)。

在某些態樣中，治療性

酸化合物可為用於診斷性應用或疾病或病症治療的放射性醫藥化合物。

本發明組合物可呈各種形式，包括流體組合物以及固體組合物。在某些態樣中，本發明組合物可為水性調配物，包括適於注射或其他非經腸投與之調配物。在其他態樣中，組合物可呈固體形式，包括適於經口投與之形式。

在較佳實施例中，組合物(包括醫藥組合物)將在製備後之延長時間內展現穩定性。舉例而言，對於包含1)

酸化合物及2)一或多種硫化合物之某些較佳水性組合物，

酸化合物將在組合物之製備後3、4、5、6、7、8、9、10、12或14或更多天展現至少或高達90%、92%、93%、94%、95%、96%、97%或98%之放射化學純度。

酸化合物之放射化學純度可適當地藉由包括HPLC之層析測定。

適當地，一或多種硫化合物以穩定有效量存在於組合物中。一或多種硫化合物之適合量可廣泛變化且可為至少0.01 N，或0.5 N、0.1 N、0.2 N、0.3 N、0.4 N、0.5 N或更多。組合物中之1)一或多種硫化合物與2)一或多種

酸化合物之質量比(重量:重量比)可廣泛變化且可適當地為例如1:10至10:1。

組合物(包括醫藥組合物)中之

酸化合物之適合且較佳量可廣泛變化。舉例而言，在某些態樣中，一或多種

酸化合物在每毫升流體(例如水性)組合物中之存在量可為0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.5或3.0 mg或更多。組合物中

酸化合物之適合且較佳量亦闡述於下文實例中。

在另一態樣中，提供用於合成

酸化合物的方法，其適當地包含使

酸前驅化合物在一或多種硫化合物存在下反應，得到

酸化合物。前驅化合物可為產生

酸化合物之試劑化合物。

在另一態樣中，提供用於製備包含

酸化合物之組合物的方法，該組合物包括包含治療性

酸化合物之醫藥組合物。在一個實施例中，該等方法包括摻合1)

酸化合物(其可為治療性

酸化合物)與2)一或多種硫化合物。在某些實施例中，一或多種不包含硫官能基之穩定劑化合物亦可與

酸化合物及一或多種硫化合物摻合。多種化合物可適當地摻合於水溶液及/或一或多種有機溶劑中，但在某些態樣中，水性調配物較佳。

在某些態樣中，

酸化合物可在摻合之前與硫化合物締合。舉例而言，

酸化合物可在一或多種硫化合物存在下合成，且硫化合物與

酸化合物一起存在於反應混合物中。隨後可將彼反應混合物與一或多種與反應混合物中存在之硫化合物可能相同或不同的硫化合物摻合。

或者，在與一或多種硫化合物摻合之前，

酸化合物可完全或基本上不含任何硫化合物。

在另一態樣中，提供經包裝製劑或套組，其包含

酸化合物，包括治療性

酸化合物。經包裝製劑或套組可包含1)

酸化合物、2)一或多種硫化合物及視情況存在之3)針對使用

酸化合物(包括針對諸如癌症、細菌感染或病毒感染之疾病或病症使用)之說明書。較佳地，經包裝製劑或套組將包含治療有效量之治療性

酸化合物。說明書可能適宜呈書面形式，包括呈包裝標籤形式。

下文揭示本發明之其他態樣。

相關申請案

本申請案主張2021年3月24日申請之美國臨時申請案第63/165,479號之優先權益，該申請案之內容以全文引用之方式併入。

在下文中，提供本說明書中頻繁使用之術語之一些定義。此等術語將在其於本說明書之其餘部分中使用之各情況下具有分別定義之含義及較佳含義。如在本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文另有明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個提及物。在術語之以下定義中：提供烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯基及炔基。此等術語將在其於本說明書之其餘部分中使用之各情況下具有分別定義之含義及較佳含義。

如本文所用，術語「SPECT」為單光子發射電腦斷層攝影術之縮寫。

如本文所用，術語「PET」為正電子發射斷層攝影術之縮寫。

如本文所用，術語「CT」為電腦斷層攝影術之縮寫。

如本文所用，術語「MRI」為磁共振造影之縮寫。

如本文所用，術語「SIRT」為選擇性內部放射療法之縮寫。

如本文所用，術語「EDTA」為乙二胺四乙酸之縮寫。

如本文所用，術語「DOTA」為1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-N,N',N'',N'''-四乙酸之縮寫。

如本文所用，術語「DOTAGA」為1,4,7,10-四氮雜環十二烷,1-(戊二酸)-4,7,10-三乙酸之縮寫。

如本文所用，術語「DTPA」為二伸乙三胺五乙酸之縮寫。

如本文所用，術語金屬「螯合劑(chelating agent/chelator)」係指形成兩個或更多個具有單一中心原子，尤其具有放射性同位素之單獨配位鍵的多牙配體。

如本文所用之術語「治療有效量」在其含義內包括無毒但足夠量之本發明中所使用之化合物或組合物以提供所需治療效果。所需要之精確量將視諸如以下之因素而因個體而變：所治療之物質、個體之年齡、體重及一般狀況、共生病症、所治療之病況之嚴重程度、所投與之特定藥劑及投與模式等等。因此，對於任何給定情況，一般熟習此項技術者可藉由僅使用常規方法測定適當的「有效量」。

術語「烷基」係指飽和直鏈或分支鏈碳鏈。較佳地，鏈包含1至10個碳原子，亦即，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基、戊基或辛基。烷基視情況經取代。

術語「雜烷基」係指飽和直鏈或分支鏈碳鏈。較佳地，鏈包含1至9個碳原子，亦即，1、2、3、4、5、6、7、8、9個，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、己基、戊基、辛基，該等碳原子一次或多次(例如1、2、3、4、5次)間雜有相同或不同雜原子。較佳地，雜原子係選自O、S及N，例如-O-CH ₃、-S-CH ₃、-CH ₂-O-CH ₃、-CH ₂-O-CH ₂-CH ₃、-CH ₂-S-CH ₃、-CH ₂-S-CH ₂-CH ₃、-CH ₂-CH ₂-O-CH ₃、-CH ₂-CH ₂-O-CH ₂-CH ₃、-CH ₂-CH ₂-S-CH ₃、-CH ₂-CH ₂-S-CH ₂-CH ₃等。雜烷基視情況經取代。

除非另有說明，否則術語「環烷基」及「雜環烷基」自身或與其他術語組合分別表示具有較佳3、4、5、6、7、8、9或10個形成環之原子的「烷基」及「雜烷基」之環狀型式，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。術語「環烷基」及「雜環烷基」亦旨在包括其雙環、三環及多環型式。術語「雜環烷基」較佳地係指：具有五個成員之飽和環，其中至少一個成員為N、O或S原子，且其視情況含有一個額外O或一個額外N；具有六個成員之飽和環，其中至少一個成員為N、O或S原子，且其視情況含有一個額外O或一個額外N或兩個額外N原子；或具有九個成員或十個成員之飽和雙環，其中至少一個成員為N、O或S原子，且其視情況含有一個、兩個或三個額外N原子。「環烷基」及「雜環烷基」視情況經取代。另外，對於雜環烷基，雜原子可佔據雜環連接至分子之其餘部分的位置。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基、螺[3,3]庚基、螺[3,4]辛基、螺[4,3]辛基、螺[3,5]壬基、螺[5,3]壬基、螺[3,6]癸基、螺[6,3]癸基、螺[4,5]癸基、螺[5,4]癸基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基及其類似基團。雜環烷基之實例包括1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-𠰌啉基、3-𠰌啉基、1,8重氮基-螺-[4,5]癸基、1,7重氮基-螺-[4,5]癸基、1,6重氮基-螺-[4,5]癸基、2,8重氮基-螺[4,5]癸基、2,7重氮基-螺[4,5]癸基、2,6重氮基-螺[4,5]癸基、1,8重氮基-螺-[5,4]癸基、1,7重氮基-螺四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌𠯤基、2-哌𠯤基及其類似基團。

術語「芳基」較佳係指含有6個碳原子之芳族單環、含有10個碳原子之芳族雙環系統或含有14個碳原子之芳族三環系統。實例為苯基、萘基或蒽基。芳基視情況經取代。

術語「芳烷基」係指經芳基取代之烷基部分，其中烷基及芳基具有如上文所概述之含義。一個實例為苯甲基。較佳地，在此上下文中，烷基鏈包含1至8個碳原子，亦即，1、2、3、4、5、6、7或8個，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁烯基、三級丁基、戊基、己基、戊基、辛基。芳烷基在基團之烷基及/或芳基部分處視情況經取代。

術語「雜芳基」較佳地係指：五員或六員芳族單環，其中碳原子中之至少一者經較佳地選自O、N及S之1、2、3或4個(對於五員環而言)或1、2、3、4或5個(對於六員環而言)相同或不同雜原子置換；芳族雙環系統，其中8、9、10、11或12個碳原子中之1、2、3、4、5或6個碳原子經較佳地選自O、N及S之相同或不同雜原子置換；或芳族三環系統，其中13、14、15或16個碳原子中之1、2、3、4、5或6個碳原子經較佳地選自O、N及S之相同或不同雜原子置換。實例為㗁唑基、異㗁唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,2,3-㗁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3,-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、1,2,3-三𠯤基、1,2,4-三𠯤基、1,3,5-三𠯤基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、2-苯并噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、吲哚㗁𠯤基、2,1-苯并異㗁唑、苯并噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、2,1-苯并異噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基、喹唑啉基、喹啉基、1,2,3-苯并三𠯤基或1,2,4-苯并三𠯤基。

術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基部分，其中烷基及雜芳基具有如上文所概述之含義。一個實例為2-烷基吡啶基、3-烷基吡啶基或2-甲基吡啶基。較佳地，在此上下文中，烷基鏈包含1至8個碳原子，亦即，1、2、3、4、5、6、7或8個，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁烯基、三級丁基、戊基、己基、戊基、辛基。

雜芳烷基在基團之烷基及/或雜芳基部分處視情況經取代。

術語「烯基」及「環烯基」係指含有具有一或多個雙鍵之鏈或環之烯烴不飽和碳原子。實例為丙烯基及環己烯基。較佳地，烯基鏈包含2至8個碳原子，亦即，2、3、4、5、6、7或8個，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、二級丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、己烯基、戊烯基、辛烯基。較佳地，環烯基環包含3至8個碳原子，亦即，3、4、5、6、7或8個，例如1-環丙烯基、2-環丙烯基、1-環丁烯基、2-環丁烯基、1-環戊烯基、2-環戊烯基、3-環戊烯基、環己烯基、環戊烯基、環辛烯基。

術語「炔基」係指含有具有一或多個參鍵之鏈或環之不飽和碳原子。一個實例為炔丙基。較佳地，炔基鏈包含2至8個碳原子，亦即，2、3、4、5、6、7或8個，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、己炔基、戊炔基或辛炔基。

在一個實施例中，烷基、雜烷基、環烷基、芳基、芳烷基、烯基、環烯基、炔基中之碳原子或氫原子可彼此獨立地經一或多個選自由O、S、N組成之群的元素取代或具有含有一或多個選自由O、S、N組成之群的元素的基團。

實施例包括烷氧基、環烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烯氧基、環烯基氧基、炔氧基、烷硫基、環烷基硫基、芳硫基、芳烷基硫基、烯硫基、環烯基硫基、炔硫基、烷基胺基、環烷基胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、烯基胺基、環烯基胺基、炔基胺基。

其他實施例包括羥烷基、羥環烷基、羥芳基、羥基芳烷基、羥烯基、羥基環烯基、羥啉基(hydroxyalinyl)、巰烷基、巰基環烷基、巰芳基、巰基芳烷基、巰烯基、巰基環烯基、巰炔基、胺基烷基、胺基環烷基、胺基芳基、胺基芳烷基、胺基烯基、胺基環烯基、胺基炔基。

在另一實施例中，烷基、雜烷基、環烷基、芳基、芳烷基、烯基、環烯基、炔基中之氫原子可彼此獨立地經一或多個鹵素原子取代。一個基團為三氟甲基。

若可彼此獨立地選擇兩個或更多個基團或兩個或更多個殘基，則術語「獨立地」意謂基團或殘基可相同或可不同。

如本文所用，諸如「1至6」之定義長度範圍之限值之措辭意謂1至6之任何整數，亦即，1、2、3、4、5及6。換言之，由兩個明確提及之整數定義之任何範圍旨在包含且揭示定義該等限值之任何整數及該範圍中所包含之任何整數。

如本文所用之術語「鹵基」係指選自由F、Br、I及Cl組成之群的鹵素殘基。較佳地，鹵素為F。

如本文所用之術語「連接基團」係指任何化學上適合的連接基團。較佳地，連接基團在生理條件下不裂解或僅緩慢裂解。因此，較佳地，連接基團不包含蛋白酶之識別序列或其他降解酶之識別結構。因為較佳地全身性投與本發明之化合物以允許廣泛進入身體之所有隔室及隨後腫瘤所處之體內位置處本發明化合物之增濃，較佳地，選擇連接基團以使得其在血液中不裂解或僅緩慢裂解。若小於50%之連接基團在向人類患者投與化合物之後2 h裂解，則視為裂解緩慢。舉例而言，適合之連接基團包含以下或由以下組成：視情況經取代之烷基、雜烷基、環烷基、環雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、烯基、雜烯基、環烯基、環雜烯基、炔基、磺醯基、胺、醚、硫醚膦、胺基磷酸酯、甲醯胺、酯、亞胺酯、脒、硫酯、磺醯胺、3-硫基吡咯啶-2,5-二酮、胺基甲酸酯、脲、胍、硫脲、二硫化物、肟、肼、醯肼、腙、二氮雜鍵、三唑、三唑啉、四𠯤、鉑複合物及胺基酸或其組合。較佳地，連接基團包含以下或由以下組成：1,4-哌𠯤、1,3-丙烷及酚醚或其組合。

表述「視情況經取代」係指基團中之一個、兩個、三個或更多個氫原子可彼此獨立地經各別取代基置換。

如本文所用，術語「胺基酸」係指含有一或多個胺基取代基(例如α-胺基、β-胺基或γ-胺基)之任何有機酸，脂族羧酸之衍生物。

術語「習知胺基酸」係指二十種天然存在之胺基酸，且涵蓋所有立體異構同功異型物，亦即其D, L-胺基酸、D-胺基酸及L-胺基酸。

如本文所用之術語「含N芳族或非芳族單環或雙環雜環」係指含有至少一個氮原子作為環狀鏈之組分的環狀飽和或不飽和烴化合物。

如本文所用之術語「放射性部分」係指攜載放射性核種之分子組件。核種藉由在生理條件下保持穩定之共價或配位鍵鍵結。放射性部分之實例包括[1311]-3-碘苯甲酸或68GaDOTA。

如本文所用之「螢光同位素」在藉由較短波長之電磁輻射激發之後發射電磁輻射。

如本文所用之放射性同位素(radioisotope/radioactive isotope)」為發射α-輻射、β-輻射、β+輻射及γ-輻射之元素之放射性同位素(藉由術語「放射性核種」包括在內)。例示性放射性同位素論述於下文中且包括例如： ¹⁸F、 ⁴³K、 ⁴⁴Sc、 ⁴⁷Sc、 ⁵¹Cr、 ⁵¹Mn、 ⁵²Mn、 ⁵⁷Co、 ⁵⁸Co、 ⁵⁹Fe、 ⁶⁴Cu、 ⁶⁷Cu、 ⁶⁷Ga、 ⁶⁸Ga、 ⁷¹Ge、 ⁷²As、 ⁷²Se、 ⁷⁵Br、 ⁷⁶Br、 ⁷⁷As、 ⁷⁷Br、 ⁸¹Rb、 ⁸³Sr、 ⁸⁶Y、 ⁸⁸Y、 ⁸⁹Sr、 ⁸⁹Zr、 ⁹⁰Y、 ⁹⁷Ru、 ^99mTc、 ¹⁰⁰Pd、 ^101mRh、 ¹⁰³Pd、 ¹⁰⁵Rh、 ¹⁰⁹Pd、 ¹¹⁰In、 ¹¹¹Ag、 ¹¹¹In、 ¹¹³In、 ¹¹⁹Sb、 ¹²¹Sn、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I、 ¹²⁷Cs、 ¹²⁸Ba、 ¹²⁹Cs、 ¹³¹Cs、 ¹³¹I、 ¹³⁹La、 ¹⁴⁰La、 ¹⁴²Pr、 ¹⁴³Pr、 ¹⁴⁹Pm、 ¹⁴⁹Tb、 ¹⁵¹Eu、 ¹⁵²Tb、 ¹⁵³Eu、 ¹⁵³Sm、 ¹⁵⁹Gr、Tb、 ¹⁶¹Tb、 ¹⁶⁵Dy、 ¹⁶⁶Dy、 ¹⁶⁶Ho、 ¹⁶⁹Eu、 ¹⁷⁵Yb、 ¹⁷⁷Lu、 ¹⁸⁶Re、 ¹⁸⁸Re、 ¹⁸⁹Re、 ¹⁹¹Os、 ¹⁹³Pt、 ¹⁹⁴Ir、 ¹⁹⁷Hg、 ¹⁹⁸Au、 ¹⁹⁹Ag、 ¹⁹⁹Au、 ²⁰¹Tl、 ²⁰³Pb、 ²¹¹At、 ²¹²Bi、 ²¹²Pb、 ²¹³Bi、 ²²⁵Ac、 ²²⁶Th及 ²²⁷Th。

術語「放射性藥物」用於本發明之上下文中以指代經放射性同位素修飾之生物活性化合物。尤其可使用嵌入物質將放射活性遞送至DNA之緊鄰附近(例如攜載Hoechst-33258之衍生物之 ¹³¹I)。

術語「螯合劑(chelating agent)」或「螯合劑(chelate)」在本發明之上下文中可互換使用，且係指分子，通常有機分子，且通常路易斯鹼(Lewis base)，其具有可供用於供給至金屬離子之兩個或更多個未共用電子對。金屬離子通常藉由兩個或更多個電子對配位至螯合劑。術語「雙牙螯合劑」、「三牙螯合劑」及「四牙螯合劑」係指分別具有兩個、三個及四個可容易供用於同時供給藉由螯合劑配位之金屬離子之電子對的螯合劑。通常，螯合劑之電子對與單一金屬離子形成配位鍵；然而，在某些實例中，螯合劑可與超過一種金屬離子形成配位鍵，其中多種結合模式為可能的。

術語「螢光染料(fluorescent dye)」(本文中亦為「螢光部分(fluorescent moiety)」、「螢光團(fluorophore)」或「螢光色素(fluorchrome)」)用於本發明之上下文中以指代在藉由諸如具有較短及適合波長之電磁輻射激發之後發射可見光或紅外光之化合物。熟習此項技術者應理解，各螢光染料具有預定激發波長。所有螢光部分均涵蓋在該術語內。本文中給出之螢光部分之特定實例為說明性且並不旨在限制用於本文所揭示之靶向分子之螢光部分。

術語「對比劑」用於本發明之上下文中以指代提高醫學造影中結構或流體之對比度的化合物。藉由吸收電磁輻射或改變電磁場來達成增強。

如本文所用之術語「順磁性的」係指介質中之未配對電子所誘導之順磁性。若施加外部磁場，則順磁性物質誘導磁場。不同於逆磁性，感應場方向與外場相同，且不同於鐵磁性，不能在外場不存在下維持場。

如本文所用之術語「奈米粒子」係指較佳具有球形形狀，直徑大小在1與100奈米之間的粒子。視組成而定，奈米粒子可具有可評定之磁性、光學或物理-化學品質。另外，表面修飾對於諸多類型之奈米粒子為可實現的。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之鹽。本發明化合物之適合的醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，其可例如藉由使膽鹼或其衍生物之溶液與醫藥學上可接受之酸之溶液混合而形成，該酸諸如鹽酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，當本發明化合物攜載酸性部分時，其適合的醫藥學上可接受之鹽可包括：鹼金屬鹽(例如，鈉鹽或鉀鹽)；鹼土金屬鹽(例如，鈣鹽或鎂鹽)；及與適合有機配位體(例如，銨、四級銨及使用諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽之相對陰離子形成之胺陽離子)形成之鹽。

醫藥學上可接受之鹽的說明性實例包括但不限於：乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、

酸鹽、溴化物、丁酸鹽、依地酸鈣、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate/camsylate)、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、棒酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、二鹽酸鹽、十二烷基硫酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate/glucoheptonate)、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙醯基對胺基苯胂酸鹽(glycolylarsanilate)、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、2-萘磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)(恩波酸鹽(embonate))、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似者(參見例如Berge, S. M.等人，「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。

化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。化合物之母體形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理特性，諸如在極性溶劑中之溶解度，但出於本發明之目的，在其他方面，鹽等效於化合物之母體形式。

除鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文所描述之化合物之前藥為在生理條件下容易經歷化學變化以提供式(I)化合物之彼等化合物。前藥為在向患者投與前藥之後經由活體內生理作用(諸如水解、代謝及其類似者)化學改質成為本發明化合物的活性或非活性化合物。另外，前藥可藉由化學方法或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明化合物。舉例而言，當前藥與適合之酶一起置於經皮貼片儲集層中時，其可緩慢轉化成本發明化合物。在製造及使用前藥時所涉及之適合性及技術為熟習此項技術者所熟知。對於涉及酯之前藥的一般論述參見Svensson及Tunek Drug Metabolism Reviews 16.5 (1988)及Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)。

掩蔽羧酸根陰離子之實例包括多種酯，諸如烷基(例如甲基、乙基)酯、環烷基(例如環己基)酯、芳烷基(例如苯甲基、對甲氧基苯甲基)酯及烷基羰氧基烷基(例如特戊醯氧甲基)酯。胺經掩蔽為經芳基羰氧基甲基取代之衍生物，其由酯酶活體內裂解，釋放自由態藥物及甲醛(Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989))。此外，含有酸性NH基團之藥物(諸如咪唑、醯亞胺、吲哚及其類似者)經N-醯氧基甲基掩蔽(Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。

羥基經掩蔽為酯及醚。EP 0 039 051 (Sloan及Little, 1981年4月11日)揭示曼尼希鹼(Mannich base)異羥肟酸前藥、其製備及用途。

某些本發明化合物可以未溶劑化形式及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式等效於未溶劑化形式，且意欲包涵於本發明之範疇內。

某些本發明化合物可以多種結晶形式或非晶形式存在。一般來說，所有物理形式皆等效地用於本發明考慮之用途且意欲在本發明之範疇內。

某些本發明化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋物、非鏡像異構物、幾何異構物及個別異構物均意欲涵蓋於本發明之範疇內。

本發明化合物亦可在構成此等化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經諸如氚( ³H)、碘-125 ( ¹²⁵I)或碳-14 ( ¹⁴C)之放射性同位素進行放射性標記。本發明化合物之所有同位素變體無論是否具放射性均意欲涵蓋於本發明之範疇內。

如本申請案中所用之術語「醫藥組合物」係指正用於鑑別、預防或治療組織病狀或疾病之物質及/或物質之組合。醫藥組合物經調配而適合於向患者投與以便預防及/或治療疾病。此外，醫藥組合物係指活性劑與載劑(惰性或活性)之組合，使得組合物適合於醫療用途。醫藥組合物可經調配以根據其化學及物理特性而用於經口、非經腸、局部、吸入、經直腸、舌下、經皮、皮下或經陰道施用途徑。醫藥組合物包含固體、半固體、液體、經皮治療系統(TTS)。固體組合物係選自由以下組成之群：錠劑、包衣錠劑、散劑、顆粒劑、丸粒劑、膠囊、起泡錠劑或經皮治療系統。亦包含選自由以下組成之群的液體組合物：溶液、糖漿、輸注劑、提取物、用於靜脈內施用之溶液、用於輸注之溶液或本發明之載劑系統之溶液。可在本發明之上下文中使用之半固體組合物包含乳液、懸浮液、乳膏、乳劑、凝膠、液珠、經頰錠劑及栓劑。

「醫藥學上可接受」意謂經聯邦政府或州政府之監管機構批准或在美國藥典或其他一般公認之藥典中列出適用於動物，且更尤其適用於人類。

如本文所用，術語「載劑」係指與治療劑一起投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。此類醫藥載劑可為無菌液體，諸如含生理鹽水溶液之水及油，包括石油、動物、植物或合成來源之彼等水及油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似油。當靜脈內投與醫藥組合物時，生理鹽水溶液為較佳載劑。亦可使用生理鹽水溶液及右旋糖水溶液及甘油溶液作為液體載劑，尤其用於可注射溶液。適合之醫藥賦形劑包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻穀、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇及其類似物。必要時，組合物亦可含有少量潤濕劑或乳化劑，或pH緩衝液。適合之醫藥載劑之實例描述於E. W. Martin之「Remington's Pharmaceutical Sciences」中。

如本文所用之術語「纖維母細胞活化蛋白(FAP)」亦以術語「分離蛋白酶(seprase)」已知。兩種術語在本文中可互換使用。纖維母細胞活化蛋白為具有二肽基肽酶IV (DPPIV)樣褶皺之均二聚整體蛋白，其具有α/β-水解酶域及八葉β-槳式域。

「醫學造影」意謂任何用於使人類或動物身體之內部區域視覺化以用於診斷、研究或治療性處理之目的之技術。舉例而言，可藉由放射性閃爍攝影術、磁共振造影(MRI)、電腦斷層攝影術(CT掃描)、核造影、包含金屬斷層攝影術對比劑之正電子發射(PET)、光學成像(諸如螢光造影，包括近紅外螢光(NIRF)造影)、生物發光造影或其組合偵測(定量)

酸化合物。功能性部分視情況為X射線造影之對比劑。適用於增強此類技術之試劑為滿足以下條件之材料：實現體內特定位置、器官或疾病部位之觀測及/或引起藉由造影技術產生之影像之品質之某種改良，從而提供彼等影像之改良或更容易解讀。此類試劑在本文中稱為對比劑，使用其可藉由提高影像之不同區域之間的「對比度」而有助於區分影像之彼等不同部分。因此，術語「對比劑」涵蓋用於增強可在不存在此類試劑之情況下產生之影像之品質之試劑(如在例如MRI之情況下)，以及產生影像所必需之試劑(如在例如細胞核成像之情況下)。

硫化合物如所論述，可利用各種含硫化合物，包括包含一或多個硫醚、亞碸、亞硫酸酯、次硫酸酯、硫脲或其他含硫部分的化合物。

在某些態樣中，適合且較佳之含硫化合物可包含一或多個硫醚基(例如-(CH ₂) _n-S-R，其中R為氫或C _1-6烷基，且n為0至6或更大，通常1至6之整數)。包含硫醚官能基的尤佳硫化合物包括例如甲硫胺酸、N-乙醯基甲硫胺酸及L-麩胱甘肽。

適合且較佳之含硫化合物亦可包含一或多個亞硫酸根基(例如亞硫酸鹽，諸如鈉鹽)。適用於本發明組合物及方法之含亞硫酸根基硫化合物包括重亞硫酸鹽(例如鈉鹽或其他鹽)、偏亞硫酸氫鹽(例如鈉鹽或鉀鹽或其他鹽)或亞硫酸氫鹽(例如鈉鹽或其他鹽)。

適合且較佳之含硫化合物亦可包含其他硫官能基，諸如甲醛次硫酸鹽化合物及硫脲化合物。

更特定言之，較佳含硫化合物可包括以下化合物或包含一或多個以下之群的化合物：硫醚(sulfide/thioether)，包括烷基及碳環芳基硫醚屠戶其他芳族硫醚；亞碸，包括烷基及碳環芳基亞碸以及其他芳族亞碸；亞硫酸鹽，包括亞硫酸鈉；甲醛次硫酸鹽化合物(羥甲基亞磺酸鹽)；偏亞硫酸氫鹽包括偏亞硫酸氫鉀及偏亞硫酸氫鈉；重亞硫酸鹽；硫脲；及/或亞硫酸氫鹽，包括亞硫酸氫鈉。

用於本發明組合物及方法之較佳硫化合物亦可展現水性調配物中之所需溶解度，從而有助於將含有硫化合物之水性組合物例如用於注射或其他投與。舉例而言，適宜地，硫化合物將在0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6. 1.8或2 mg/mL或更大之濃度下為水溶性。水溶性可藉由視覺(裸眼)檢查水性調配物來測定，其中未偵測到微粒。

除化合物中存在之含硫基團以外，較佳硫化合物亦可包含一或多個極性部分，諸如一或多種鹵素(F、Cl、Br或I)；鹵烷基，諸如鹵基C _1-12烷基，其中鹵基可為F、Cl、Br或I；醯胺；胺；烷基胺，諸如R-N(R ¹)-R ²，其中R、R ¹及R ²中之一者、兩者或各者為相同或不同C _1-12烷基，且R、R ¹及R ²中之一者或兩者可為氫；酮基；羧基(-COOH)；羥基；及其他部分。此類額外極性部分可增強硫化合物之水溶性。

亦可憑經驗將特定硫化合物評定為較佳地用於本發明組合物、方法及套組。因此，舉例而言，使用諸如下文實例1至6中之任一者中所闡述之方案，可相對於對照(亦即，在相同條件下但不存在所評估硫化合物之

酸化合物)評定組合物中與

酸化合物摻合之硫化合物對

酸化合物之所需穩定或降解減少效應。

詳言之，可藉由如下文實例1中所闡述之程序在

酸化合物存在下評估特定硫化合物，實例1包括維持在45℃下的所評估硫化合物與相關

酸化合物之水性摻合物。所評估硫化合物可視為適合或較佳地如本文所揭示使用，其中例如在評估水性摻合物四天之後，

酸化合物之純度超過85%，更佳超過90%、95%或95%。

酸化合物之純度可如下文實例1中所闡述或藉由包括HPLC之其他方法評定。

如所論述，在某些態樣中，含硫化合物將較佳具有約2000道爾頓或更小、或1500道爾頓或更小、或1000、900、800、700、600、500、400、300、250或200道爾頓或更小之分子量。在某些實施例中，具有約150道爾頓至約200、300、400、500或1000道爾頓之分子量的含硫化合物為較佳。在某些態樣中，可利用一或多種非聚合含硫化合物。在其他態樣中，可使用聚合含硫化合物。

在某些態樣中，較佳含硫化合物包括由美國食品藥物管理局指定為公認安全(GRAS)之彼等化合物，諸如N-乙醯基甲硫胺酸及/或L-麩胱甘肽。

如所論述，在某些態樣中，本發明組合物及方法可進一步包含一或多種含硫化合物與一或多種不含有硫醚或其他硫官能基之穩定劑化合物的組合。

舉例而言，在某些較佳系統中，組合物可包含：a)

酸化合物，諸如治療性

酸化合物；b)一或多種含硫化合物；及c)一或多種不包含硫官能基之穩定劑化合物，諸如5-二羥基苯甲酸或其鹽、抗壞血酸或其鹽(包括抗壞血酸鈉)、組胺酸、褪黑激素、乙醇及/或甲硫胺酸硒。

在其他較佳態樣中，組合物可包含：1)

酸化合物，諸如治療性

酸化合物；2)一或多種硫化合物，諸如硫醚化合物及/或亞硫酸鹽化合物，例如N-乙醯基甲硫胺酸及/或偏亞硫酸氫鈉；及3)一或多種非硫穩定劑化合物，諸如龍膽酸或抗壞血酸或其鹽，例如抗壞血酸鈉及龍膽酸鈉。

含硫化合物及不含硫穩定劑之尤佳混合物為適宜地在pH 4.0-4.5下的含有5 mM N-乙醯基甲硫胺酸、5 mM偏亞硫酸氫鈉、5 mM抗壞血酸鈉及2 mM龍膽酸鈉的水性調配物。

通常，用於本發明組合物及方法的不包含硫原子或含硫部分之較佳穩定劑可適宜地具有約2000道爾頓或更小、或1500道爾頓或更小、或1000、900、800、700、600、500、400、300、250或200道爾頓或更小之分子量。在某些實施例中，具有約150道爾頓至約200、300、400、500或1000道爾頓之分子量的含硫化合物為較佳。在某些態樣中，不包含硫原子或含硫部分之較佳穩定劑包括由美國食品藥物管理局指定為公認安全(GRAS)之彼等穩定劑，諸如龍膽酸、抗壞血酸鈉及龍膽酸鈉。

硫化合物可適宜地以廣泛範圍之量用於本發明組合物中。最佳量亦可憑經驗容易地判定，舉例而言，藉由利用諸如下文實例1至6中之任一者中所闡述之協定評定相關

酸化合物之所需穩定或降解減少效應來判定。

如所論述，在某些態樣中，組合物中之一或多種硫化合物之適合量可為例如至少0.01 N、或0.05 N、0.1 N、0.2 N、0.3 N、0.4 N、0.5 N或更大。

一般而言，組合物(諸如水性組合物)中之1)一或多種硫化合物與組合物中存在之2)一或多種

酸化合物的質量比(重量:重量比)可適宜地為1:10至10:1。對於呈諸如可用於經口投與之固體形式的組合物，相對較高量之一或多種硫化合物可為較佳。

酸化合物在一個態樣中，較佳

酸化合物包括硼替佐米、依薩佐米及瓦波巴坦，以及其鹽及調配物。彼等化合物之結構如下：

硼替佐米

依薩佐米

瓦波巴坦

額外較佳

酸化合物(包括治療性

酸化合物)為具有式I中表示之結構的化合物：

式 I或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R表示放射性部分、螯合劑、螢光部分、光聲報導分子、拉曼活性(Raman-active)報導分子、對比劑、可偵測奈米粒子或酶； R ₁表示(C ₁-C ₆)烷基； R ₂表示-B(-Y ¹)(-Y ²)或-CN； Y ¹及Y ²獨立地為-OH，或與其所連接之硼原子一起表示可水解成

酸之基團，或與其所連接之硼原子一起形成可水解成

酸之5員至8員環； R ₃表示H或(C ₁-C ₆)烷基； R ₄不存在或表示一個、兩個或三個各獨立地選自由以下組成之群的取代基：(C ₁-C ₆)烷基、-OH、-NH ₂及鹵素； X表示O或S； L表示一鍵或連接基團。

在某些較佳實施例中，式I化合物包含一或多種放射性同位素。

在某些較佳實施例中，式I化合物包含一或多種治療性放射性同位素。

在某些較佳實施例中，式I化合物包含一或多種診斷性放射性同位素。

在某些較佳實施例中，R為放射性部分。

在某些較佳實施例中，R為螯合劑。

在額外較佳實施例中，R為螯合劑且式I化合物包含一或多種放射性同位素。在此類實施例之某些態樣中，一或多種放射性同位素可為治療性放射性同位素。在此類實施例之其他某些態樣中，一或多種放射性同位素可為診斷性放射性同位素。

在額外較佳實施例中，R為包含一或多種錯合放射性同位素之螯合劑。在此類實施例之某些態樣中，一或多種放射性同位素可為治療性放射性同位素。在此類實施例之其他某些態樣中，一或多種放射性同位素可為診斷性放射性同位素。

在某些較佳實施例中，R ₁表示-CH ₃或-CH ₂CH ₃，且甚至更佳地表示-CH ₃。

在某些較佳實施例中，R ₂表示-B(-Y ¹)(-Y ²)，且甚至更佳地表示-B(OH) ₂。

在某些較佳實施例中，R ₃表示H。

在某些較佳實施例中，R ₄不存在。

在某些較佳實施例中，X表示O。

在某些較佳實施例中，化合物表示於以下式II或式III中：

式 II

式 III或其醫藥學上可接受之鹽，其中R及L如上文所定義。

在某些較佳實施例中，式II或III化合物包含一或多種放射性同位素。

在某些較佳實施例中，式I或III化合物包含一或多種治療性放射性同位素。

在某些較佳實施例中，式II或III化合物包含一或多種診斷性放射性同位素。

在式II或III化合物之某些較佳實施例中，R為放射性部分。

在式II或III化合物之某些較佳實施例中，R為螯合劑。

在式II或III化合物之額外較佳實施例中，R為螯合劑且式I化合物包含放射性同位素。在此類實施例之某些態樣中，一或多種放射性同位素可為治療性放射性同位素。在此類實施例之其他某些態樣中，一或多種放射性同位素可為診斷性放射性同位素。

在某些實施例中，

酸化合物可具有式IV中表示之結構：

式 IV或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R、R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、X及L如上文所定義；及 n表示2與6之間的整數。

在某些較佳實施例中，式IV化合物包含一或多種放射性同位素。

在某些較佳實施例中，式IV化合物包含一或多種治療性放射性同位素。

在某些較佳實施例中，式IV化合物包含一或多種診斷性放射性同位素。

在式IV化合物之某些較佳實施例中，R為放射性部分。

在式IV化合物之某些較佳實施例中，R為螯合劑。

在式IV化合物之額外較佳實施例中，R為螯合劑且式IV化合物包含放射性同位素。在此類實施例之某些態樣中，一或多種放射性核種可為治療性放射性同位素。在此類實施例之其他某些態樣中，一或多種放射性同位素可為診斷性放射性同位素。

在某些實施例中，

酸化合物可具有式V中表示之結構：

式 V或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R、R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、X及L如上文所定義； R ₅表示改變該分子之藥物動力學及或生物分佈之部分；及 n表示1與6之間的整數。

在某些較佳實施例中，式V化合物包含一或多種放射性同位素。

在某些較佳實施例中，式V化合物包含一或多中治療性放射性同位素。

在某些較佳實施例中，式V化合物包含一或多種診斷性放射性同位素。

在式V化合物之某些較佳實施例中，R為放射性部分。

在式V化合物之某些較佳實施例中，R為螯合劑。

在式V化合物之額外較佳實施例中，R為螯合劑且式I化合物包含放射性同位素。在此類實施例之某些態樣中，一或多種放射性同位素可為治療性放射性同位素。在此類實施例之其他某些態樣中，一或多種放射性同位素可為診斷性放射性同位素。

在額外較佳實施例中，R為包含一或多種錯合放射性同位素之螯合劑。在此類實施例之某些態樣中，一或多種放射性核種可為治療性放射性同位素。在此類實施例之其他某些態樣中，一或多種放射性核種可為診斷性放射性同位素。

用於本發明組合物、方法或套組中之

酸化合物可包括放射性同位素以實現造影及/或放射線療法。

適合之放射性同位素可包括放射性鹵素、放射性金屬或半金屬同位素。較佳地，放射性同位素為水溶性金屬陽離子及鹵素。

例示性放射性同位素包括 ¹⁸F、 ⁴³K、 ⁴⁴Sc、 ⁴⁷Sc、 ⁵¹Cr、 ⁵¹Mn、 ⁵²Mn、 ⁵⁷Co、 ⁵⁸Co、 ⁵⁹Fe、 ⁶⁴Cu、 ⁶⁷Cu、 ⁶⁷Ga、 ⁶⁸Ga、 ⁷¹Ge、 ⁷²As、 ⁷²Se、 ⁷⁵Br、 ⁷⁶Br、 ⁷⁷As、 ⁷⁷Br、 ⁸¹Rb、 ⁸³Sr、 ⁸⁶Y、 ⁸⁸Y、 ⁸⁹Sr、 ⁸⁹Zr、 ⁹⁰Y、 ⁹⁷Ru、 ^99mTc、 ¹⁰⁰Pd、 ^101mRh、 ¹⁰³Pd、 ¹⁰⁵Rh、 ¹⁰⁹Pd、 ¹¹⁰In、 ¹¹¹Ag、 ¹¹¹In、 ¹¹³In、 ¹¹⁹Sb、 ¹²¹Sn、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I、 ¹²⁷Cs、 ¹²⁸Ba、 ¹²⁹Cs、 ¹³¹Cs、 ¹³¹I、 ¹³⁹La、 ¹⁴⁰La、 ¹⁴²Pr、 ¹⁴³Pr、 ¹⁴⁹Pm、 ¹⁴⁹Tb、 ¹⁵¹Eu、 ¹⁵²Tb、 ¹⁵³Eu、 ¹⁵³Sm、 ¹⁵⁹Gr、 ¹⁶¹Tb、 ¹⁶⁵Dy、 ¹⁶⁶Dy、 ¹⁶⁶Ho、 ¹⁶⁹Eu、 ¹⁷⁵Yb、 ¹⁷⁷Lu、 ¹⁸⁶Re、 ¹⁸⁸Re、 ¹⁸⁹Re、 ¹⁹¹Os、 ¹⁹³Pt、 ¹⁹⁴Ir、 ¹⁹⁷Hg、 ¹⁹⁸Au、 ¹⁹⁹Ag、 ¹⁹⁹Au、 ²⁰¹Tl、 ²⁰³Pb、 ²¹¹At、 ²¹²Bi、 ²¹²Pb、 ²¹³Bi、 ²²⁵Ac、 ²²⁶Th及 ²²⁷Th。

診斷性放射性同位素可適宜地用於診斷性造影且可包括 ¹⁸F、 ⁶⁴Cu、 ⁶⁸Ga、 ⁸⁹Zr、 ¹¹¹In、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ^99mTc等等。治療性放射性同位素可適宜地用於包括治療癌症之不同療法，且可包括例如 ⁹⁰Y、 ¹³¹I、 ¹⁶¹Tb、 ¹⁷⁷Lu、 ²¹¹At、 ²¹²Pb、 ²²⁵Ac、 ²²⁷Th等等。

在某些實施例中，放射性同位素意欲使得能夠進行造影，諸如藉由SPECT造影及/或PET造影。單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)為使用γ射線之核醫學斷層攝影造影技術，且能夠提供真實3D資訊。資訊通常呈現為患者之橫截面切片。歸因於同位素之γ發射，有可能看到放射性標記材料積聚於患者身體中之何處。此真實3D表示可有助於腫瘤造影。正電子發射斷層攝影術(PET)為產生3D影像之核醫學造影技術且具有比傳統SPECT造影更高的靈敏度。該系統偵測藉由引入身體中之正電子發射放射性核種(示蹤劑)間接發射的γ射線對。隨後藉由電腦分析構築體內示蹤劑聚集之3D影像，且3D造影經常藉助於在相同階段期間在相同機器中對患者進行之電腦斷層攝影術(CT) X射線掃描來實現。正電子發射同位素亦可與CT結合使用以提供經標記之醫療裝置之解剖學分佈之3D造影。

在某些實施例中，放射性同位素為過渡金屬，諸如 ⁴⁴Sc、 ⁴⁷Sc、 ⁵¹Cr、 ⁵¹Mn、 ⁵²Mn、 ⁵⁷Co、 ⁵⁸Co、 ⁵⁹Fe、 ⁶⁴Cu、 ⁶⁷Cu、 ⁸⁶Y、 ⁸⁸Y、 ⁸⁹Zr、 ⁹⁰Y、 ⁹⁷Ru、 ^99mTc、 ¹⁰⁰Pd、 ^101mRh、 ¹⁰³Pd、 ¹⁰⁵Rh、 ¹⁰⁹Pd、 ¹¹¹Ag、 ¹⁷⁷Lu、 ¹⁸⁶Re、 ¹⁸⁸Re、 ¹⁸⁹Re、 ¹⁹¹Os、 ¹⁹³Pt、 ¹⁹⁴Ir、 ¹⁹⁷Hg、 ¹⁹⁸Au、 ¹⁹⁹Ag及 ¹⁹⁹Au、 ²²⁵Ac、 ²²⁶Th或 ²²⁷Th。在某些態樣中，較佳地，放射性同位素為 ⁴⁴Sc、 ⁴⁷Sc、 ⁶⁴Cu、 ⁸⁹Zr、 ⁹⁰Y、 ^99mTc、 ¹⁷⁷Lu、 ¹⁸⁶Re、 ¹⁸⁸Re、 ²²⁵Ac、 ²²⁶Th或 ²²⁷Th。

在某些實施例中，放射性同位素為s區金屬，諸如 ⁴³K、 ⁸¹Rb、 ⁸³Sr、 ⁸⁹Sr、 ¹²⁷Cs、 ¹²⁸Ba、 ¹²⁹Cs及 ¹³¹Cs。

在某些實施例中，放射性同位素在元素週期表之第13族至第16族中，諸如 ⁶⁷Ga、 ⁶⁸Ga、 ⁷¹Ge、 ⁷²As、 ⁷²Se、 ⁷⁷As、 ¹¹⁰In、 ¹¹¹In、 ¹¹³In、 ¹¹⁹Sb、 ¹²¹Sn、 ²⁰¹Tl、 ²⁰³Pb、 ²¹²Bi、 ²¹²Pb及 ²¹³Bi。在某些態樣中，較佳放射性同位素包括 ⁶⁸Ga、 ¹¹¹In、 ²¹²Pb或 ²¹³Bi。

在某些實施例中，放射性同位素為鹵素，諸如 ¹⁸F、 ⁷⁵Br、 ⁷⁶Br、 ⁷⁷Br、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I、 ¹³¹I及 ²¹¹At。在某些態樣中，較佳放射性同位素包括 ¹⁸F、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹³¹I或 ²¹¹At。

在某些實施例中，放射性同位素為鑭系元素，諸如 ¹³⁹La、 ¹⁴⁰La、 ¹⁴²Pr、 ¹⁴³Pr、 ¹⁴⁹Pm、 ¹⁵¹Eu、 ¹⁵³Eu、 ¹⁵³Sm、 ¹⁵⁹Gr、 ¹⁴⁹Tb、 ¹⁵²Tb、 ¹⁶¹Tb、 ¹⁶⁵Dy、 ¹⁶⁶Dy、 ¹⁶⁶Ho及 ¹⁶⁹Eu、 ¹⁷⁵Yb。在某些態樣中，較佳放射性同位素包括 ¹⁴⁹Tb、 ¹⁵²Tb或 ¹⁶¹Tb。

在某些實施例中，放射性同位素為錒系元素，諸如 ²²⁵Ac、 ²²⁶Th及 ²²⁷Th。在某些態樣中，較佳放射性同位素包括 ²²⁵Ac或 ²²⁷Th。

本發明之經放射性標記之材料亦可適宜地包含至少兩種放射性同位素之組合以實現造影及/或療法。放射性同位素之組合可適宜地選自例如：Ga-68及Lu-177；F-18及Lu-177；In-111及Lu-177；Ga-68及Y-90；F-18及Y-90；In-111及Y-90；Ga-68及Ac-225；F-18及Ac-225；In-111及Ac-225。

本發明可進一步包括使用至少一種非放射性無毒載體金屬。舉例而言，載體金屬可選自Bi及Fe。舉例而言，非放射性載體金屬可為實現MRI造影(例如Fe)或X射線對比造影(例如Bi)之一種載體金屬。載體金屬之其他實例包括三價鉍，其另外提供微球體中之X射線對比，以使得其可在CT中進行造影。

在某些實施例中，R為螯合劑或螯合部分，例如用於放射性金屬或順磁性離子之螯合劑，包括放射性同位素。

螯合劑可包含此項技術中已知之任何螯合劑，參見例如Parus等人，「Chemistry and bifunctional chelating agents for binding (177)Lu」, Curr Radiopharm. 2015; 8(2):86-94；Wangler等人，「Chelating agents and their use in radiopharmaceutical sciences」, Mini Rev Med Chem. 2011年10月; 11(11):968-83；Liu,「Bifunctional Coupling Agents for Radiolabeling of Biomolecules and Target-Specific Delivery of Metallic Radionuclides」, Adv Drug Deliv Rev. 2008年9月; 60(12): 1347-1370。

說明性實例展示於表1中。表 1

螯合劑	結構	R
DOTA
DOTA-NHS
p-SCN-Bn-NOTA
p-SCN-Bn-PCTA
p-SCN-Bn-Oxo-D03A
及去鐵胺-p-SCN
二伸乙基三胺五乙酸(DTPA)
1,4,8,11- 四氮雜環十四烷1,4,8,11-四乙酸(TETA)
N,N'-二(2-羥基苯甲基)乙二胺-N,N'-二乙酸(HBED)
4-(4,7-雙(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7-三氮雜環壬-l-基)-5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊酸(NODAG)
2.2'-(l,4,8,11-四氮雜雙環[6. 6.2]十六烷-4,11-二基)二乙酸 (CB-TE2A)
6-胺基-2-(11-(膦醯基甲基)-1,4,8,11-四氮雜雙環[6. 6.2]十六-4-基)己酸(CB-TE1KlP)
HOPO
DTPA
EDTA
CHX-A"-DTPA
NODASA
TCMC
TETA
PEPA
HEHA

在某些較佳實施例中，R可為經由其四個羧酸基中任一者鍵結之DOTA。

在某些實施例中，螯合劑包括與其螯合之放射性同位素。

在某些實施例中，螯合劑包括與其螯合之順磁性離子。順磁性離子之實例包括鉻(III)、錳(II)、鐵(III)、鐵(II)、鈷(II)、鎳(II)、銅(II)、釹(III)、釤(III)、鐿(III)、釓(III)、釩(II)、鋱(III)、鏑(III)、鈥(III)、鉺(III)或此等順磁性離子之組合。

在部分為可偵測標記之情況下，其亦可為螢光部分。

在一些實施例中，螢光部分係選自：螢光蛋白、螢光肽、螢光染料、螢光材料或其組合。

在某一實施例中，R為螢光染料，諸如可選自由以下組成之群：𠮿

、吖啶、㗁𠯤、花青(Cyanine)、苯乙烯基染料、香豆素(諸如香豆素343、甲氧基香豆素及二烷基胺基香豆素)、卟啉(Porphine)、金屬-配位體-錯合物、螢光蛋白、奈米晶體、苝(Perylene)、硼-二吡咯亞甲基及酞菁(Phtalocyanine)以及此等類別染料之結合物及組合。特定螢光標記之實例包括但不限於有機染料，諸如花青、螢光素及螢光素衍生物；若丹明(rhodamine)及若丹明衍生物；Alexa Fluor、Dylight fluor (諸如DyLight547及Dylight647)、Hylight fluor (諸如HiLyte Fluor 647、HiLyte Fluor 680及HiLyte Fluor 750)、IRDye (諸如IR Dye 800、IRDye 800CW、IRDye 800RS及IRDye 700DX)、Dy fluro (諸如Dy677、Dy676、Dy682、Dy752及Dy780)、VivoTag fluor (諸如VivoTag-680、VivoTag-S680及VivoTag-S750)、ATTO染料、BODIPY fluor (諸如BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650及BODIPY 650/665)、羰花青(carbocyanine)、吲哚羰花青(indocarbocyanine)、氧雜羰花青(oxacarbocyanine)、三羰花青(thuicarbocyanine)、部花青素、聚甲川(polymethine)、硼-二吡咯甲烷(BODIPY)染料、ADS780WS、ADS830WS及ADS832WS；及熟習此項技術者將已知的其他螢光團。

進一步舉例說明，螢光部分可選自由以下組成之群：Cy3、Cy5、Cy5.5 (亦稱為Cy5++)、Cy2、CY7、CY7.5、異硫氰酸螢光素(FITC)、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-螢光素、萘并螢光素(Naphthofluorescein)、2',4',5',7'-四溴碸-螢光素、異硫氰酸四甲基若丹明(TRITC)、藻紅素、Cy7、螢光素(FAM)、Cy3、Cy3.5 (亦稱為Cy3++)、Texas Red、Texas Red-X、Marina Blue、Oregon Green 488、Oregon Green 500、Oregon Green 514、Pacific Blue、PyMPO、AMCA、AMCA-S、Cascade Blue、Cascade Yellow、DM-NERF、伊紅(Eosin)、赤藻紅(Erythrosin)、FAM, LightCycler fluor (諸如LightCycler-Red 640及LightCycler Red 705)、四甲基若丹明(TMR)、若丹明、若丹明衍生物(ROX)、六氯螢光素(HEX)、若丹明6G (R6G)、羧基-X-若丹明、麗絲胺若丹明B (Lissamine rhodamine B)、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明綠、若丹明紅、Rhodol Green、四甲基若丹明、羧基四甲基若丹明、若丹明衍生物JA133、Alexa螢光染料(諸如Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 555、Alexa Fluor 647、AlexaFluor 660、AlexaFluor 680、AlexaFluor 700、AlexaFluor 750及AlexaFluor 790)、4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)、碘化丙錠、AMCA、Spectrum Green、Spectrum Orange、Spectrum Aqua、麗絲胺及螢光過渡金屬錯合物，諸如銪。可使用之螢光化合物亦包括螢光蛋白，諸如GFP (綠色螢光蛋白)、增強型GFP (EGFP)、藍螢光蛋白及衍生物(BFP、EBFP、EBFP2、Azurite、mKalama1)、青螢光蛋白及衍生物(CFP、ECFP、Cerulean、CyPet)以及黃螢光蛋白及衍生物(YFP、Citrine、Venus、YPet)。亦參見WO 2008/142571、WO 2009/056282、WO 99/22026 (全部以引用之方式併入)。

在某些實施例中，可偵測部分為生物螢光團(諸如螢光多肽或肽)，包括但不限於綠螢光蛋白(GFP)之GFP衍生物(例如EBFP、EBFP2、Azurite、mKalamal、ECFP、Cerulean、CyPet、YFP、Citrine、Venus、Ypet)及R-藻紅素。

在某些實施例中，R為光聲報導分子。例示性光聲報導分子包括靛氰綠(indocyanine-green；ICG)、Alexa Fluor 750、伊凡氏藍(Evans Blue)、BHQ3、QXL680、IRDye880CW、MMPSense 680、亞甲基藍(Methylene Blue)、PPCy-C8及Cypate-C 18。

在某些實施例中，可偵測部分為選自由以下組成之群的可偵測奈米粒子：電漿子奈米粒子、量子點、奈米金剛石、聚吡咯奈米粒子、硫化銅奈米粒子、石墨烯奈米薄片、氧化鐵-金核-殼奈米粒子、Gd ₂O ₃奈米粒子、單壁碳奈米管、染料負載型全氟化碳奈米粒子及超順磁性氧化鐵奈米粒子。

在某些實施例中，可偵測部分包括量子點。

在某些實施例中，可偵測部分包括紅外線發射量子點。

在某些實施例中，可偵測部分為拉曼活性報導分子，諸如(為進行說明)單壁碳奈米管(SWNT)或表面增強拉曼散射(SERS)劑。SERS劑之實例為經拉曼活性報導分子標記之金屬奈米粒子。在某些情況下，存在亦可用作拉曼活性報導分子之螢光染料，諸如Cy3、Cy5、若丹明及硫屬哌喃鎓(chalcogenopyrylium)染料。

作為酶標記之R之實例包括但不限於辣根過氧化酶(HRP)、鹼性磷酸酶(AP)、葡萄糖氧化酶及β-半乳糖苷酶。在某些實施例中，本發明之藥劑為顯影劑，其經選擇用作進行諸如切除、剝離、去除、移除或支架或其他原位裝置置放之影像導引手術之方法的部分。舉例而言，可以足以使得優先定位於手術目標組織的量向患者(人類或獸醫學個體)投與藥劑，其中外科醫生能夠在外科手術期間偵測顯影劑之存在或不存在。就此而言，可偵測部分可優先在光學上可偵測，諸如上文所描述之螢光或其他光學活性部分。此類造影劑可有利地用於手術室，其中手術場地可用足以使得可偵測部分可偵測到之電磁輻射照明，諸如外科醫生可直接或經由監視構件(諸如螢幕/監視器)目測之螢光團或量子點。此類顯影劑之例示性用途一般包括內窺鏡及腹腔鏡外科手術，其中外科醫生可藉由內窺鏡、腹腔鏡或經皮構件經眼觀測顯影劑之存在(或不存在)。

在某些實施例中，影像導引手術可為影像導引機器人輔助手術。

在某些實施例中，

酸化合物表示於通式IIb中，其中R如上文所定義，且X為C或N。在IIb之某些較佳實施例中，R為螯合劑。

式 IIb

例示性

酸化合物包括：

4613B

4536. X = N:DOTA-HyNic-D-Ala-boroPro 4536B. X = C:DOTA-HyBz-D-Ala-boroPro

尤佳之

酸化合物包括以下：

包含放射性核種之上述化合物6555、6952及6522亦為尤佳。舉例而言，下式A、B及C之

酸化合物為較佳：

式A

式B

式C 其中在彼等式A、B及C中之每一者中，M為放射性同型或金屬。

在某些態樣中，在式A、B及/或C中，M為診斷性放射性同位素。

在某些態樣中，在式A、B及/或C中，M為治療性放射性同位素。

在某些態樣中，在式A、B及/或C中，M為Ga-67、Ga-68、Lu-177或Y-90。

在某些態樣中，在式A、B及/或C中，M為s區金屬，諸如 ⁴³K、 ⁸¹Rb、 ⁸³Sr、 ⁸⁹Sr、 ¹²⁷Cs、 ¹²⁸Ba、 ¹²⁹Cs及 ¹³¹Cs。

在某些態樣中，在式A、B及/或C中，M在元素週期表之第13族至第16族中，諸如 ⁶⁷Ga、 ⁶⁸Ga、 ⁷¹Ge、 ⁷²As、 ⁷²Se、 ⁷⁷As、 ¹¹⁰In、 ¹¹¹In、 ¹¹³In、 ¹¹⁹Sb ¹²¹Sn、 ²⁰¹Tl、 ²⁰³Pb、 ²¹²Bi、 ²¹²Pb及 ²¹³Bi，尤其 ⁶⁸Ga、 ¹¹¹In、 ²¹²Pb或 ²¹³Bi。

在某些態樣中，在式A、B及/或C中，M為鹵素，諸如 ¹⁸F、 ⁷⁵Br、 ⁷⁶Br、 ⁷⁷Br、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I、 ¹³¹I及 ²¹¹At，尤其 ¹⁸F、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹³¹I或 ²¹¹At。

在某些態樣中，在式A、B及/或C中，M為鑭系元素，諸如 ¹³⁹La、 ¹⁴⁰La、 ¹⁴²Pr、 ¹⁴³Pr、 ¹⁴⁹Pm、 ¹⁵¹Eu、 ¹⁵³Eu、 ¹⁵³Sm、 ¹⁵⁹Gr、 ¹⁴⁹Tb、 ¹⁵²Tb、 ¹⁶¹Tb、 ¹⁶⁵Dy、 ¹⁶⁶Dy、 ¹⁶⁶Ho及 ¹⁶⁹Eu、 ¹⁷⁵Yb，尤其 ¹⁴⁹Tb、 ¹⁵²Tb或 ¹⁶¹Tb。

在某些態樣中，在式A、B及/或C中，M為錒系元素，諸如 ²²⁵Ac、 ²²⁶Th及 ²²⁷Th，尤其 ²²⁵Ac或 ²²⁷Th。

與一或多種放射性同位素錯合之此類化合物尤佳，包括以下：

在式V之某些較佳實施例中，R ₅為半衰期延長部分，諸如非蛋白質半衰期延長部分，諸如水溶性聚合物，諸如聚乙二醇(PEG)或離散PEG、羥乙基澱粉(HES)、脂質、分支鏈或非分支鏈醯基、分支鏈或非分支鏈C8-C30醯基、分支鏈或非分支鏈烷基及分支鏈或非分支鏈C8-C30烷基；及蛋白質半衰期延長部分，諸如血清白蛋白、運鐵蛋白、纖連蛋白(例如白蛋白結合或藥物動力學擴展(PKE)之纖連蛋白)、Fc域及非結構化多肽，諸如XTEN及PAS多肽(例如由胺基酸Pro、Ala及/或Ser構成之構形無序之多肽序列)及前述中任一者之片段。

可容易地製備與放射性同位素或金屬錯合之本發明化合物，例如得到上式I至V中任一者之化合物，其中R為放射性部分或R為螯合劑及放射性同位素或與螯合劑之金屬錯合物。舉例而言，適宜地在攪拌下使1)放射性同位素試劑(諸如放射性同位素之鹵化物試劑)及2)前驅化合物(諸如具有螯合部分之化合物)的水性摻合物在足以使放射性同位素與前驅體化合物錯合之時間及溫度下反應。例示性併入反應時間及溫度闡述於以下實例中且可適宜地包括5至60分鐘之反應時間及高達90℃或更高之反應溫度。

反應摻合物可適宜地包括一或多種穩定劑化合物，諸如有機穩定劑，例如2,5-二羥基苯甲酸或其鹽、抗壞血酸或其鹽、甲硫胺酸、組胺酸、褪黑激素、N-乙醯基甲硫胺酸或乙醇，其中在某些態樣中N-乙醯基甲硫胺酸較佳。較佳穩定劑可包括在美國食品藥物管理局標準下公認安全(GRAS)之彼等穩定劑。

在某些實施例中，包括含有一或多個硫醚部分(諸如經還原之N-乙醯基甲硫胺酸及L-麩胱甘肽)之化合物的含硫穩定劑化合物為較佳穩定劑，以便在併入反應期間包括於放射性核種試劑/前驅化合物摻合物中。

多種大分子聚合物及其他分子可連接至

酸化合物以調節所得

酸化合物之生物特性，及/或為

酸化合物提供新穎生物特性。此等大分子聚合物可經由天然編碼之胺基酸、經由非天然編碼之胺基酸或天然或非天然胺基酸之任何功能性取代基或添加至天然或非天然胺基酸之任何取代基或官能基連接至

酸化合物。聚合物之分子量可具有廣泛範圍，包括但不限於約100 Da至約100,000 Da或更大。聚合物之分子量可在約100 Da與約100,000 Da之間，包括但不限於100,000 Da、95,000 Da、90,000 Da、85,000 Da、80,000 Da、75,000 Da、70,000 Da、65,000 Da、60,000 Da、55,000 Da、50,000 Da、45,000 Da、40,000 Da、35,000 Da、30,000 Da、25,000 Da、20,000 Da、15,000 Da、10,000 Da、9,000 Da、8,000 Da、7,000 Da、6,000 Da、5,000 Da、4,000 Da、3,000 Da、2,000 Da、1,000 Da、900 Da、800 Da、700 Da、600 Da、500 Da、400 Da、300 Da、200 Da及100 Da。在一些實施例中，聚合物之分子量在約100 Da與約50,000 Da之間。在一些實施例中，聚合物之分子量在約100 Da與約40,000 Da之間。在一些實施例中，聚合物之分子量在約1,000 Da與約40,000 Da之間。在一些實施例中，聚合物之分子量在約5,000 Da與約40,000 Da之間。在一些實施例中，聚合物之分子量在約10,000 Da與約40,000 Da之間。

為此目的，已研發出各種方法，包括聚乙二醇化、聚唾液酸化、羥乙基澱粉化、糖基化或與可撓性及親水性胺基酸鏈(500至600個胺基酸)融合之重組PEG類似物(參見Chapman, (2002) Adv Drug Deliv Rev. 54. 531-545；Schlapschy等人, (2007) Prot Eng Des Sel. 20, 273-283；Contermann (2011) Curr Op Biotechnol. 22, 868-876；Jevsevar等人, (2012) Methods Mol Biol. 901, 233-246)。

聚合物之實例包括但不限於聚烷基醚及其烷氧基封端類似物(例如聚氧乙烯二醇、聚氧乙烯/丙二醇及其甲氧基或乙氧基封端類似物，尤其聚氧乙烯二醇，後者亦稱為聚乙二醇或PEG)；離散PEG (dPEG)；聚乙烯吡咯啶酮；聚乙烯基烷基醚；聚㗁唑啉、聚烷基㗁唑啉及聚羥烷基㗁唑啉；聚丙烯醯胺、聚烷基丙烯醯胺及聚羥烷基丙烯醯胺(例如聚羥丙基甲基丙烯醯胺及其衍生物)；聚羥烷基丙烯酸酯；聚唾液酸及其類似物；親水性肽序列；多糖及其衍生物，包括聚葡萄糖及聚葡萄糖衍生物，例如羧基甲基聚葡萄糖、硫酸聚葡萄糖、胺基聚葡萄糖；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素、羥烷基纖維素；甲殼素及其衍生物，例如幾丁聚醣、丁二醯幾丁聚醣、羧甲基甲殼素、羧甲基幾丁聚醣；玻尿酸及其衍生物；澱粉；褐藻酸鹽；硫酸軟骨素；白蛋白；普魯蘭(pullulan)及羧甲基普魯蘭；聚胺基酸及其衍生物，例如聚麩胺酸、聚離胺酸、聚天冬胺酸、聚天冬醯胺；順丁烯二酸酐共聚物，諸如：苯乙烯順丁烯二酸酐共聚物、二乙烯基乙基醚順丁烯二酸酐共聚物；聚乙烯醇；其共聚物；其三聚物；其混合物；及前述各者之衍生物。

所選聚合物可為水溶性，以使得其連接之

酸化合物不會在水性環境(諸如生理環境)中沈澱。水溶性聚合物可為任何結構形式，包括但不限於線形、叉狀或分支形。通常，水溶性聚合物為聚(烷二醇)，諸如聚(乙二醇)(PEG)，但亦可使用其他水溶性聚合物。舉例而言，使用PEG描述本發明之一些實施例。對於

酸化合物之治療用途，聚合物可為醫藥學上可接受。

術語「PEG」廣泛地用於涵蓋任何聚乙二醇分子，而不考慮PEG之大小或末端修飾，且可表示為藉由下式連接至

酸化合物： XO—(CH2CH ₂O) _n—CH ₂CH ₂— 或 XO—(CH ₂CH ₂O) _n—；其中n為2至10,000，且X為H或末端修飾，包括但不限於C1-4烷基、保護基或末端官能基。在一些情況下，用於本發明多肽中之PEG之一端用羥基或甲氧基端接，亦即X為H或CH3 (「甲氧基PEG」)。

可調整連接至

酸化合物之水溶性聚合物的數目(亦即，聚乙二醇化或糖基化之程度)以提供所得

酸化合物之改變(包括但不限於增加或降低)之藥理學、藥物動力學或藥效學特性，諸如活體內半衰期。在一些實施例中，所得

酸化合物之半衰期相對未經修飾之多肽增加至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、2倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、50倍或至少約100倍。

適用於修改所得

酸化合物之PK或其他生物特性的聚合物系統之另一變化形式為使用為PEG之功能類似物的非結構化親水性胺基酸聚合物。多肽平台之固有可生物降解性使得其具有作為PEG之良性可能更高的替代物之吸引力。另一優勢為與PEG之多分散性形成對比的重組分子之精確分子結構。與其中需要維持融合搭配物之三維摺疊之HSA及Fc肽融合物不同，在許多情況下，與非結構化搭配物之重組融合物承受更高的溫度或嚴格條件，諸如HPLC純化。

此類別之多肽中之一種更高級的多肽稱為XTEN (Amunix)且長度為864個胺基酸且包含六種胺基酸(A、E、G、P、S及T)。參見Schellenberger等人「A recombinant polypeptide extends the in vivo half-life of peptides and proteins in a tunable manner」 2009 Nat Biotechnol. 27(12):1186-90。由於聚合物之生物可降解性質，此比通常使用之40 KDa PEG大得多且同時賦予更大之半衰期延長。由於聚合物之生物可降解性質，此比通常使用之40 KDa PEG大得多且同時賦予更大的半衰期延長。XTEN與

酸化合物之融合物應使得最終

酸化合物之半衰期相對於未經修飾之多肽延長60至130倍。

基於類似概念考慮因素之第二聚合物為PAS (XL-Protein GmbH)。Schlapschy等人「PASYlation: a biological alternative to PEGylation for extending the plasma half-life of pharmaceutically active proteins」 2013 Protein Eng Des Sel. 26(8):489-501。無規捲曲聚合物包含僅三種小型不帶電胺基酸(脯胺酸、丙胺酸及絲胺酸)之甚至更受限集合。

在式V之某些較佳實施例中，R ₅為聚乙二醇聚合物。

在式V之某些較佳實施例中，R ₅為聚乙二醇聚合物且n為1。

本發明亦提供醫藥組合物，其包括至少一種式I至V中任一者之化合物及視情況存在之醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。在某些實施例中，醫藥組合物意欲用於診斷或治療動物(較佳人類個體)之以纖維母細胞活化蛋白(FAP)過度表現為特徵之疾病。

適合之醫藥學上可接受之媒劑包括但不限於無毒性緩衝液，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；鹽，諸如氯化鈉；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑，諸如氯化十八烷基二甲基苯甲基銨、氯化六羥季銨、氯化苯甲烴銨、氯化苯索銨、苯酚、丁醇或苯甲醇、對羥苯甲酸烷酯(諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)、兒茶酚、間苯二酚、環己醇、3-戊醇及間甲酚；低分子量多肽(例如小於約10個胺基酸殘基)；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；碳水化合物，諸如單醣、雙醣、葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物，諸如Zn-蛋白質錯合物；及非離子界面活性劑，諸如TWEEN或聚乙二醇(PEG)。(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版增刊, 2012, Pharmaceutical Press, London.)。

本發明之醫藥組合物可以多種方式投與以用於局部或全身性治療。投與可為局部的，藉由表皮或經皮貼片、軟膏、乳劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及散劑；經肺的，藉由吸入或吹入散劑或氣溶膠，包括藉由噴霧器；氣管內及鼻內；經口；或非經腸，包括靜脈內、動脈內、瘤內、皮下、腹膜內、肌肉內(例如注射或輸注)或顱內(例如鞘內或室內)。

本發明放射性藥品之典型投與可為靜脈內注射或其他非經腸投與。

治療調配物可呈單位劑型。此類調配物包括錠劑、丸劑、膠囊、散劑、顆粒劑、於水或非水性介質中之溶液或懸浮液，或栓劑。在諸如錠劑之固體組合物中，主要活性成分與醫藥載劑混合。習知製錠成分包括玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣或膠及稀釋劑(例如水)。此等成分可用於形成固體預調配組合物，其含有本發明之化合物之均質混合物或其無毒的醫藥學上可接受之鹽。隨後，將固體預調配組合物細分成上文所描述之類型之單位劑型。調配物或組合物之錠劑、丸劑等可經包覆包衣或以其他方式經混配以得到具有延長作用之優勢的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含由外部組分覆蓋之內部組合物。此外，兩種組分可由用以抵抗崩解及允許內部組分完整地通過胃或延遲釋放之腸溶層分隔開。各種材料可用於此類腸溶層或腸溶衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料之混合物。

套組及方法本發明之又一態樣提供一種套組，其包含至少一種式I至V中之任一者或式A、B或C之化合物及針對診斷或治療疾病之說明書，或由其組成。

且，本發明之另一態樣提供用於診斷、造影或減少動物(較佳人類患者)之表現或過度表現FAP之組織的方法，其包含向動物投與如本文所揭示之醫藥組合物，包括包含至少一種式I至V中之任一者或式A、B或C之化合物的組合物。

在一些實施例中，過度表現FAP之組織為腫瘤，尤其實體腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為選自由以下組成之群的腫瘤：大腸直腸腫瘤、胰臟腫瘤、肺腫瘤、卵巢腫瘤、肝腫瘤、乳房腫瘤、腎腫瘤、前列腺腫瘤、神經內分泌腫瘤、胃腸道腫瘤、黑色素瘤、子宮頸腫瘤、膀胱腫瘤、神經膠母細胞瘤及頭頸部腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為大腸直腸腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為卵巢腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為肺腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為胰臟腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為黑色素瘤腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為膀胱腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為前列腺腫瘤。為了進一步說明，本發明親和體藥劑可用於治療患有癌症之患者，癌症諸如骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、腎癌、白血病、腎移行細胞癌、膀胱癌、威耳姆氏癌(Wilm's cancer)、卵巢癌、胰臟癌、乳癌(包括三陰性乳癌)、前列腺癌、骨癌、肺癌(例如小細胞或非小細胞肺癌)、胃癌、大腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉瘤、頭頸癌、鱗狀細胞癌、多發性骨髓瘤、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、肝母細胞瘤、肝細胞癌、黑色素瘤、腎橫紋肌樣瘤、尤文氏肉瘤(尤文氏肉瘤)、軟骨肉瘤、腦癌、神經膠母細胞瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤、前庭神經鞘瘤、原始神經外胚層瘤、神經管胚細胞瘤、星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤、脈絡叢乳頭瘤、真性紅血球增多症、血小板增多症、特發性骨髓纖維化、軟組織肉瘤、甲狀腺癌、子宮內膜癌、類癌或肝癌、乳癌或胃癌。在本發明之一些實施例中，癌症為轉移癌，例如上文所描述種類之轉移癌。

在一些實施例中，除投與本文所描述之

酸化合物以外，方法或治療進一步包含投與至少一種額外免疫反應刺激劑。在一些實施例中，額外免疫反應刺激劑包括但不限於群落刺激因子(例如顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)、顆粒球群落刺激因子(G-CSF)、幹細胞因子(SCF))、介白素(例如IL-1、IL2、IL-3、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18)、檢查點抑制劑、阻斷免疫抑止功能之抗體(例如抗CTLA-4抗體、抗CD28抗體、抗CD3抗體)、鐸樣受體(例如TLR4、TLR7、TLR9)或B7家族成員(例如CD80、CD86)。額外免疫反應刺激劑可在投與

酸化合物之前、與其並行及/或在其之後投與。亦提供包含

酸化合物及免疫反應刺激劑之醫藥組合物。在一些實施例中，免疫反應刺激劑包含1、2、3或更多種免疫反應刺激劑。

在一些實施例中，除投與本文所描述之

酸化合物以外，方法或治療進一步包含投與至少一種額外治療劑。額外治療劑可在投與

酸化合物之前、與其並行及/或在其之後投與。亦提供包含

酸化合物及額外治療劑的醫藥組合物。在一些實施例中，至少一種額外治療劑包含1、2、3或更多種額外治療劑。

使用兩種或更多種治療劑之組合療法通常使用藉由不同作用機制起作用之藥劑，儘管此並非所需。使用具有不同作用機制之藥劑之組合療法可引起累加或協同效應。組合療法可實現與單一療法中所用相比更低劑量之各藥劑，從而減少毒副作用及/或提高

酸化合物之治療指數。組合療法可降低將產生抗性癌細胞之可能性。在一些實施例中，組合療法包含影響免疫反應(例如增強或活化反應)之治療劑及影響(例如抑制或殺死)腫瘤/癌細胞之治療劑。

在本文所描述之方法之一些實施例中，本文所描述之

酸化合物及至少一種額外治療劑之組合產生累加或協同結果。在一些實施例中，組合療法使得

酸化合物之治療指數提高。在一些實施例中，組合療法使得額外治療劑之治療指數提高。在一些實施例中，組合療法使得

酸化合物之毒性及/或副作用減小。在一些實施例中，組合療法使得額外治療劑之毒性及/或副作用減小。

適用類別之治療劑包括例如抗微管蛋白劑、奧瑞他汀(auristatin)、DNA小溝結合劑、DNA複製抑制劑、烷基化劑(例如鉑錯合物，諸如順鉑、單(鉑)、雙(鉑)及三核鉑錯合物及卡鉑)、蒽環黴素、抗生素、抗葉酸劑、抗代謝物、化學治療敏化劑、倍癌黴素、依託泊苷(etoposide)、氟化嘧啶、離子載體、萊克希托普森(lexitropsin)、亞硝基脲、順氯氨鉑(platinol)、嘌呤抗代謝物、嘌呤黴素(puromycin)、輻射敏化劑、類固醇、紫杉烷、拓樸異構酶抑制劑、長春花生物鹼或其類似物。在一些實施例中，第二治療劑為烷基化劑、抗代謝物、抗有絲分裂劑、拓樸異構酶抑制劑或血管生成抑制劑。

可與本文所描述之

酸化合物組合投與之治療劑包括化學治療劑。因此，在一些實施例中，方法或治療涉及投與本發明之

酸化合物與化學治療劑的組合或與化學治療劑雞尾酒的組合。用

酸化合物之治療可在投與化學療法之前、與其並行或在其之後進行。組合投藥可包括以單一醫藥調配物或使用單獨的調配物共同投與，或以任一次序但通常在一段時間內連續投與以使得所有活性劑可同時發揮其生物活性。此類化學治療劑之製備及給藥時程可根據製造商說明書來使用，或由熟習此項技術者憑經驗判定。此類化學療法之製劑及給藥時程亦描述於The Chemotherapy Source Book, 第4版增刊, 2008, M. C. Perry編, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa中。

適用於本發明之化學治療劑包括但不限於：烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺(CYTOXAN)；磺酸烷基酯，諸如硫酸布他卡因(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；伸乙亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；氮芥，諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、鹽酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麴黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、卡奇黴素(calicheamicin)、卡柔比星(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、更生黴素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、雙去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷、5-FU；雄激素，諸如卡魯睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺劑，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如醛葉酸；乙醯葡醛酯(aceglatone)；醛磷醯胺醣苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸；安吖啶(amsacrine)；貝斯布西(bestrabucil)；比山群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾福米辛(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；磨菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK；雷佐生(razoxane)；西索菲蘭(sizofiran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；脲烷(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(Ara-C)；紫杉烷類(taxoid)，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)(TAXOL)及多西他賽(doxetaxel)(TAXOTERE)；苯丁酸氯芥(chlorambucil)；吉西他濱(gemcitabine)；6-硫代鳥嘌呤；巰嘌呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑(carboplatin)；長春鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；絲裂黴素C；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；長春瑞濱(vinorelbine)；溫諾平(navelbine)；米托蒽醌(novantrone)；替尼泊甙(teniposide)；柔紅黴素(daunomycin)；胺基喋呤；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT11；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；視黃酸；埃斯波黴素(esperamicins)；卡培他濱(capecitabine) (XELODA)；及以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。化學治療劑亦包括用以調控或抑制激素對腫瘤之作用的抗激素劑，諸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)、雷諾昔酚(raloxifene)、芳香酶抑制性4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene) (FARESTON)；及抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；及以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在一些實施例中，額外治療劑為順鉑。在一些實施例中，額外治療劑為卡鉑。

在本文所描述之方法之一些實施例中，化學治療劑為拓樸異構酶抑制劑。拓樸異構酶抑制劑為干擾拓樸異構酶(例如拓樸異構酶I或II)之作用之化學療法劑。拓樸異構酶抑制劑包括但不限於多柔比星HCl、檸檬酸道諾黴素、米托蒽醌HCl、放線菌素D、依託泊苷、拓朴替康HCl、替尼泊甙(VM-26)及伊立替康(irinotecan)以及此等者中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在一些實施例中，額外治療劑為伊立替康。

在一些實施例中，化學治療劑為抗代謝物。抗代謝物為具有與正常生物化學反應所需之代謝物類似的結構，但不同之處足以干擾細胞之一或多種正常功能，諸如細胞分裂之化學物質。抗代謝物包括但不限於吉西他濱、氟尿嘧啶、卡培他濱、甲胺喋呤鈉、雷替曲塞(ralitrexed)、培美曲唑(pemetrexed)、喃氟啶(tegafur)、阿糖胞苷、硫鳥嘌呤、5-氮雜胞苷、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、6-硫鳥嘌呤、噴司他丁、磷酸氟達拉濱及克拉屈濱(cladribine)以及此等者中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在一些實施例中，額外治療劑為吉西他濱。

在本文所描述之方法之一些實施例中，化學治療劑為抗有絲分裂劑，包括但不限於結合微管蛋白之藥劑。在一些實施例中，藥劑為紫杉烷。在一些實施例中，藥劑為太平洋紫杉醇或多西他賽，或太平洋紫杉醇或多西他賽之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在一些實施例中，藥劑為太平洋紫杉醇(TAXOL)、多西他賽(TAXOTERE)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-太平洋紫杉醇；ABRAXANE)、DHA-太平洋紫杉醇或PG-太平洋紫杉醇。在某些替代實施例中，抗有絲分裂劑包含長春花生物鹼，諸如長春新鹼、長春鹼、長春瑞濱或長春地辛或其醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在一些實施例中，抗有絲分裂劑為驅動蛋白Eg5之抑制劑或有絲分裂激酶(諸如Aurora A或Plk1)之抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為太平洋紫杉醇。在一些實施例中，額外治療劑為nab-太平洋紫杉醇。

在本文所描述之方法之一些實施例中，額外治療劑包含諸如小分子之藥劑。舉例而言，治療可涉及組合投與

酸本發明化合物與充當針對包括但不限於EGFR、HER2 (ErbB2)及/或VEGF之腫瘤相關抗原之抑制劑的小分子。在一些實施例中，本發明之

酸化合物係與選自由以下組成之群的蛋白激酶抑制劑組合投與：吉非替尼(gefitinib) (IRESSA)、埃羅替尼(erlotinib) (TARCEVA)、舒尼替尼(sunitinib) (SUTENT)、拉帕替尼(lapatanib)、凡德他尼(vandetanib) (ZACTIMA)、AEE788、CI-1033、西地尼布(cediranib) (RECENTIN)、索拉非尼(sorafenib) (NEXAVAR)及帕唑帕尼(pazopanib) (GW786034B)。在一些實施例中，額外治療劑包含mTOR抑制劑。

在本文所描述之方法之一些實施例中，額外治療劑為抑制癌症幹細胞路徑之小分子。在一些實施例中，額外治療劑為Notch路徑之抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為Wnt路徑之抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為BMP路徑之抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為Hippo路徑之抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為mTOR/AKR路徑之抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為RSPO/LGR路徑之抑制劑。

在本文所描述之方法之一些實施例中，額外治療劑包含生物學分子，諸如抗體。舉例而言，治療可涉及組合投與本發明之

酸化合物與針對腫瘤相關抗原之抗體，包括但不限於結合EGFR、HER2/ErbB2及/或VEGF之抗體。在一些實施例中，額外治療劑為對癌症幹細胞標記物具有特異性之抗體。在一些實施例中，額外治療劑為結合Notch路徑之組分之抗體。在一些實施例中，額外治療劑為結合Wnt路徑之組分之抗體。在一些實施例中，額外治療劑為抑制癌症幹細胞路徑之抗體。在一些實施例中，額外治療劑為Notch路徑之抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為Wnt路徑之抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為BMP路徑之抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為抑制β-連環蛋白信號傳導之抗體。在一些實施例中，其他治療劑為血管生成抑制劑之抗體(例如抗VEGF或VEGF受體抗體)。在一些實施例中，額外治療劑為貝伐珠單抗(bevacizumab) (AVASTIN)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab) (HERCEPTIN)、帕妥珠單抗(pertuzumab) (OMNITARG)、帕尼單抗(panitumumab) (VECTIBIX)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、紮魯姆單抗(zalutumumab)或西妥昔單抗(cetuximab) (ERBITUX)。

在本文所描述之方法之一些實施例中，額外治療劑為調節免疫反應之抗體。在一些實施例中，額外治療劑為抗PD-1抗體、抗LAG-3抗體、抗CTLA-4抗體、抗TIM-3抗體或抗TIGIT抗體。

此外，用本文所描述之

酸化合物治療可包括與諸如一或多種細胞介素(例如淋巴激素、介白素、腫瘤壞死因子及/或生長因子)之其他生物分子組合治療或可伴隨著腫瘤手術移除、癌細胞移除或治療醫師認為所需之任何其他療法。在一些實施例中，額外治療劑為免疫反應刺激劑。

在本文所描述之方法之一些實施例中，

酸化合物可與選自由以下組成之群之生長因子組合：腎上腺髓素(AM)、血管生成素(Ang)、BMP、BDNF、EGF、紅血球生成素(EPO)、FGF、GDNF、G-CSF、GM-CSF、GDF9、HGF、HDGF、IGF、遷移刺激因子、肌肉抑制素(GDF-8)、NGF、神經營養素、PDGF、血小板生成素、TGF-α、TGF-β、TNF-α、VEGF、P1GF、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15及IL-18。

在本文所描述之方法之一些實施例中，額外治療劑為免疫反應刺激劑。在一些實施例中，免疫反應刺激劑係選自由以下組成之群：顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)、顆粒球群落刺激因子(G-CSF)、介白素3 (IL-3)、介白素12 (IL-12)、介白素1 (IL-1)、介白素2 (IL-2)、B7-1 (CD80)、B7-2 (CD86)、4-1BB配位體、抗CD3抗體、抗CTLA-4抗體、抗TIGIT抗體、抗PD-1抗體、抗LAG-3抗體及抗TIM-3抗體。

在本文所描述之方法之一些實施例中，免疫反應刺激劑係選自由以下組成之群：PD-1活性調節劑、PD-L2活性調節劑、CTLA-4活性調節劑、CD28活性調節劑、CD80活性調節劑、CD86活性調節劑、4-1BB活性調節劑、OX40活性調節劑、KIR活性調節劑、Tim-3活性調節劑、LAG3活性調節劑、CD27活性調節劑、CD40活性調節劑、GITR活性調節劑、TIGIT活性調節劑、CD20活性調節劑、CD96活性調節劑、IDO1活性調節劑、細胞介素、趨化介素、干擾素、介白素、淋巴激素、腫瘤壞死因子(TNF)家族成員及免疫刺激性寡核苷酸。

在本文所描述之方法之一些實施例中，免疫反應刺激劑係選自由以下組成之群：PD-1拮抗劑、PD-L2拮抗劑、CTLA-4拮抗劑、CD80拮抗劑、CD86拮抗劑、KIR拮抗劑、Tim-3拮抗劑、LAG3拮抗劑、TIGIT拮抗劑、CD20拮抗劑、CD96拮抗劑及/或IDO1拮抗劑。

在本文所描述之方法之一些實施例中，PD-1拮抗劑為特異性結合PD-1之抗體。在一些實施例中，結合PD-1之抗體為KEYTRUDA (MK-3475)、皮立珠單抗(pidilizumab) (CT-011)、納武單抗(nivolumab)(OPDIVO、BMS-936558、MDX-1106)、MEDI0680 (AMP-514)、REGN2810、BGB-A317、PDR-001或STI-A1110。在一些實施例中，結合PD-1之抗體描述於PCT公開案WO 2014/179664中，例如鑑別為APE2058、APE1922、APE1923、APE1924、APE 1950或APE1963之抗體，或含有此等抗體中之任一者之CDR區之抗體。在其他實施例中，PD-1拮抗劑為融合蛋白，其包括PD-L2，例如AMP-224。在其他實施例中，PD-1拮抗劑為肽抑制劑，例如AUNP-12。

在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑為特異性結合CTLA-4之抗體。在一些實施例中，結合CTLA-4之抗體為伊匹木單抗(YERVOY)或曲美木單抗(tremelimumab)(CP-675,206)。在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑為CTLA-4融合蛋白質，例如KAHR-102。

在一些實施例中，LAG3拮抗劑為特異性結合LAG3之抗體。在一些實施例中，結合LAG3之抗體為IMP701、IMP731、BMS-986016、LAG525及GSK2831781。在一些實施例中，LAG3拮抗劑包括可溶性LAG3受體，例如IMP321。

在一些實施例中，KIR拮抗劑為特異性結合KIR之抗體。在一些實施例中，結合KIR之抗體為利瑞路單抗(lirilumab)。

在一些實施例中，免疫反應刺激劑係選自由以下組成之群：CD28促效劑、4-1BB促效劑、OX40促效劑、CD27促效劑、CD80促效劑、CD86促效劑、CD40促效劑及GITR促效劑。在一些實施例中，OX40促效劑包括OX40配位體或其OX40結合部分。舉例而言，OX40促效劑可為MEDI6383。在一些實施例中，OX40促效劑為特異性結合OX40之抗體。在一些實施例中，結合OX40之抗體為MEDI6469、MEDI0562或MOXR0916 (RG7888)。在一些實施例中，OX40促效劑為能夠表現OX40配位體之載體(例如表現載體或病毒，諸如腺病毒)。在一些實施例中，OX40表現載體為δ-24-RGDOX或DNX2401。

在一些實施例中，4-1BB (CD137)促效劑為結合分子，諸如抗運載蛋白(anticalin)。在一些實施例中，抗運載蛋白為PRS-343。在一些實施例中，4-1BB促效劑為特異性結合4-1BB之抗體。在一些實施例中，結合4-1BB之抗體為PF-2566 (PF-05082566)或烏瑞魯單抗(urelumab)(BMS-663513)。

在一些實施例中，CD27促效劑為特異性結合CD27之抗體。在一些實施例中，結合CD27之抗體為瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)。

在一些實施例中，GITR促效劑包含GITR配位體或其GITR結合部分。在一些實施例中，GITR促效劑為特異性結合GITR之抗體。在一些實施例中，結合GITR之抗體為TRX518、MK-4166或INBRX-110。

在一些實施例中，免疫反應刺激劑包括但不限於細胞介素，諸如趨化介素、干擾素、介白素、淋巴激素及腫瘤壞死因子(TNF)家族成員。在一些實施例中，免疫反應刺激劑包括免疫刺激性寡核苷酸，諸如CpG二核苷酸。

在一些實施例中，免疫反應刺激劑包括但不限於抗PD-1抗體、抗PD-L2抗體、抗CTLA-4抗體、抗CD28抗體、抗CD80抗體、抗CD86抗體、抗4-1BB抗體、抗OX40抗體、抗KIR抗體、抗TIM-3抗體、抗LAG3抗體、抗CD27抗體、抗CD40抗體、抗GITR抗體、抗TIGIT抗體、抗CD20抗體、抗CD96抗體或抗IDO1抗體。

在一些實施例中，本文所揭示之

酸化合物可單獨或與放射療法結合使用。

在一些實施例中，本文中所揭示之

酸化合物可單獨或與靶向療法結合使用。靶向療法之實例包括：激素療法、信號轉導抑制劑(例如EGFR抑制劑，諸如西妥昔單抗(Erbitux)及埃羅替尼(Tarceva))；HER2抑制劑(例如曲妥珠單抗(Herceptin)及帕妥珠單抗(Perjeta))；BCR-ABL抑制劑(諸如伊馬替尼(imatinib)(Gleevec)及達沙替尼(dasatinib)(Sprycel))；ALK抑制劑(諸如克唑替尼(crizotinib)(Xalkori)及色瑞替尼(ceritinib)(Zykadia))；BRAF抑制劑(諸如維羅非尼(vemurafenib)(Zelboraf)及達拉非尼(dabrafenib)(Tafinlar))、基因表現調節劑、細胞凋亡誘導劑(例如硼替佐米(Velcade)及卡非佐米(carfilzomib)(Kyprolis))、血管生成抑制劑(例如貝伐珠單抗(Avastin)及雷莫蘆單抗(Cyramza)、連接至毒素之單株抗體(例如本妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin)(Adcetris)及曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(ado-trastuzumab emtansine)(Kadcyla))。

在本發明之一些實施例中，

酸化合物係與STING促效劑結合投與，例如作為醫藥組合物之部分。環狀二核苷酸(CDN)環狀二-AMP (由單核球增多性李氏菌(Listeria monocytogenes)及其他細菌產生)以及其類似物環狀二-GMP及環狀GMP-AMP係由宿主細胞識別為病原體相關分子模式(PAMP)，其結合於稱為干擾素基因刺激因子(STING)之病原體識別受體(PRR)。STING為宿主哺乳動物細胞之細胞質中之轉接蛋白，其活化TANK結合激酶(TBK1)-IRF3及NF-κB信號傳導軸，引起IFN-β及其他強烈活化先天性免疫性之基因產物之誘導。現認識到STING為宿主胞質監督路徑之組分，該宿主胞質監督路徑感測細胞內病原體之感染且作為回應而誘導IFN-α之產生，從而產生由抗原特異性CD4+及CD8+ T細胞以及病原體特異性抗體兩者組成之適應性保護性病原體特異性免疫反應。美國專利第7,709,458號及第7,592,326號(兩者被以引用之方式併入)；PCT公開案第WO 2007/054279號、第WO 2014/093936號、第WO 2014/179335號、第WO 2014/189805號、第WO 2015/185565號、第WO 2016/096174號、第WO2016/145102號、第WO 2017/027645號、第WO 2017/027646號及第WO 2017/075477號(全部以引用之方式併入)；及Yan等人, Bioorg. Med. Chem Lett. 18:5631-4, 2008。

在本發明之一些實施例中，本發明之

酸化合物係與Akt抑制劑結合投與。例示性AKT抑制劑包括GDC0068 (亦稱為GDC-0068、帕他色替(ipatasertib)及RG7440)、MK-2206、哌立福新(perifosine) (亦稱為KRX-0401)、GSK690693、AT7867、曲西立濱(triciribine)、CCT128930、A-674563、PHT-427、Akti-1/2、阿氟色替(afuresertib) (亦稱為GSK2110183)、AT13148、GSK2141795、BAY1125976、優普色替(uprosertib) (亦稱為GSK2141795)、Akt抑制劑VIII (1,3-二氫-1-[1-[[4-(6-苯基-1H-咪唑并[4,5-g]喹㗁啉-7-基)苯基]甲基]-4-哌啶基]-2H-苯并咪唑-2-酮)、Akt抑制劑X (2-氯-N,N-二乙基-10H-啡㗁𠯤-10-丁胺單鹽酸鹽)、MK-2206 (8-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-9-苯基-[1,2,4]三唑并[3,4-f][- 1,6]㖠啶-3(2H)-酮)、優普色替(N-((S)-1-胺基-3-(3,4-二氟苯基)丙-2-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺)、帕他色替((S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-基)-3-(異丙胺基)丙-1-酮)、AZD 5363 (4-哌啶甲醯胺、4-胺基-N-[(1S)-1-(4-氯苯基)-3-羥丙基]-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基))、哌立福新、GSK690693、GDC-0068、曲西立濱、CCT128930、A-674563、PF-04691502、AT7867、米替福新(miltefosine)、PHT-427、和厚樸酚(honokiol)、磷酸曲西立濱及KP372-1A (10H-茚并[2,1-e]四唑并[1,5-b][1,2,4]三𠯤-10-酮)、Akt抑制劑IX (CAS 98510-80-6)。額外Akt抑制劑包括：ATP競爭性抑制劑，例如異喹啉-5-磺醯胺(例如H-8、H-89、NL-71-101)、氮雜環庚烷衍生物(例如(-)-班蘭諾衍生物((-)-balanol derivative))、胺基呋呫(例如GSK690693)、雜環(例如7-氮雜吲哚、6-苯基嘌呤衍生物、吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、CCT128930、3-胺基吡咯啶、苯胺三唑衍生物、螺吲哚啉衍生物、AZD5363、A-674563、A-443654)、苯基吡唑衍生物(例如AT7867、AT13148)、噻吩甲醯胺衍生物(例如阿氟色替(GSK2110183)、2-嘧啶基-5-醯胺基噻吩衍生物(DC120)、優普色替(GSK2141795)；異位抑制劑，例如2,3-二苯基喹㗁啉類似物(例如2,3-二苯基喹㗁啉衍生物、三唑并[3,4-f][1,6]㖠啶-3(2H)-酮衍生物(MK-2206))、烷基磷脂(例如依地福新(Edelfosine) (1-O-十八烷基-2-O-甲基-外消旋-甘油基-3-磷酸膽鹼、ET-18-OCH3)、伊莫福新(ilmofosine)(BM 41.440)、米替福新(miltefosine) (十六烷基磷酸膽鹼、HePC)、哌立福新(perifosine) (D-21266)、芥酸磷酸膽鹼(erucylphosphocholine；ErPC)、依羅福新(erufosine) (ErPC3、芥酸磷酸高膽鹼(erucylphosphohomocholine))、吲哚-3-甲醇類似物(例如吲哚-3-甲醇、3-氯乙醯基吲哚、二吲哚甲烷、二乙基6-甲氧基-5,7-二氫吲哚并[2,3-b]咔唑-2,10-二甲酸酯(SR13668)、OSU-A9)、磺醯胺衍生物(例如PH-316、PHT-427)、硫脲衍生物(例如PIT-1、PIT-2、DM-PIT-1、N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]-N'-(3-溴苯基)-硫脲)、嘌呤衍生物(例如曲西立濱(TCN、NSC 154020)、曲西立濱單磷酸鹽活性類似物(TCN-P)、4-胺基-吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物API-1,3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物、ARQ 092)、BAY 1125976、3-甲基-黃嘌呤、喹啉-4-甲醯胺、2-[4-(環己-1,3-二烯-1-基)-1H-吡唑-3-基]苯酚、3-側氧基-綠珊瑚酸、3α--乙醯氧基-綠珊瑚酸及3β-乙醯氧基-綠珊瑚酸、乙醯氧基-綠珊瑚酸；及不可逆抑制劑，例如天然產物、抗生素、乳醌黴素(Lactoquinomycin)、富倫黴素B (Frenolicin B)、卡拉真黴素(kalafungin)、曼德爾黴素(medermycin)、Boc-Phe-乙烯酮、4-羥基壬烯醛(4-HNE)、1,6-萘啶酮衍生物及咪唑并-1,2-吡啶衍生物。

在本發明之一些實施例中，本發明之

酸化合物係與MEK抑制劑結合投與。例示性MEK抑制劑包括AZD6244 (司美替尼(Selumetinib))、PD0325901、GSK1120212 (曲美替尼(Trametinib))、U0126-EtOH、PD184352、RDEA119 (拉法替尼(Rafametinib))、PD98059、BIX 02189、MEK162 (貝美替尼(Binimetinib))、AS-703026 (派嗎色替(Pimasertib))、SL-327、BIX02188、AZD8330、TAK-733、考比替尼(cobimetinib)及PD318088。

在本發明之一些實施例中，本發明之

酸化合物係與蒽環黴素(諸如多柔比星及環磷醯胺兩者，包括聚乙二醇化脂質體多柔比星)結合投與。

在本發明之一些實施例中，本發明之

酸化合物係與抗CD20抗體及抗CD3抗體或雙特異性CD20/CD3結合物(包括CD20/CD3 BiTE)結合投與。

在本發明之一些實施例中，本發明之

酸化合物係與CD73抑制劑、CD39抑制劑或兩者結合投與。此等抑制劑可為CD73結合物或CD39結合物(諸如抗體、抗體片段或抗體模擬物)，其抑制外核苷酸酶活性。抑制劑可為具有外核苷酸酶活性之小分子抑制劑，諸如6-N,N-二乙基-β-γ-二溴亞甲基-D-腺苷-5'-三磷酸三鈉鹽水合物、PSB069、PSB 06126。

在本發明之一些實施例中，本發明之

酸化合物係與抑制劑聚ADP核糖聚合酶(PARP)結合投與。例示性PARP抑制劑包括奧拉帕尼(Olaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、盧卡帕尼(Rucaparib)、他拉唑帕尼(Talazoparib)、維利帕尼(Veliparib)、CEP9722、MK4827及BGB-290。

在本發明之一些實施例中，本發明之

酸化合物係與溶瘤病毒結合投與。例示性溶瘤病毒為塔里穆尼拉赫帕雷普韋克(Talimogene laherparepvec)。

在本發明之一些實施例中，本發明之

酸化合物係與CSF-1拮抗劑，諸如與CSF-1或CSF1R結合且抑制CSF-1與巨噬細胞上之CSF1R之相互作用的藥劑結合投與。例示性CSF-1拮抗劑包括艾瑪圖單抗(Emactuzumab)及FPA008。

在本發明之一些實施例中，本發明之

酸化合物係與抗CD38抗體結合投與。例示性抗CD39抗體包括達雷木單抗(Daratumumab)及伊薩妥昔單抗(Isatuximab)。

在本發明之一些實施例中，本發明之

酸化合物係與抗CD40抗體結合投與。例示性抗CD40抗體包括塞立路單抗(Selicrelumab)及達西珠單抗(Dacetuzumab)。

在本發明之一些實施例中，本發明之

酸化合物係與間變性淋巴瘤激酶(ALK)之抑制劑結合投與。例示性ALK抑制劑包括阿來替尼(Alectinib)、克唑替尼(Crizotinib)及色瑞替尼(Ceritinib)。

在本發明之一些實施例中，本發明之

酸化合物係與多重激酶抑制劑或抗血管生成抑制劑結合投與，該多重激酶抑制劑抑制選自由VEGFR、PDGFR及FGFR之家族成員組成之群中的一或多者。例示性抑制劑包括阿西替尼(Axitinib)、西地尼布、立尼法尼(Linifanib)、莫替沙尼(Motesanib)、尼達尼布(Nintedanib)、帕唑帕尼、普納替尼(Ponatinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、索拉非尼、舒尼替尼、替沃紮尼(Tivozanib)、凡塔藍尼(Vatalanib)、LY2874455或SU5402。

在本發明之一些實施例中，本發明之

酸化合物係與一或多種意欲刺激對一或多種預定抗原之免疫反應的疫苗結合投與。抗原可直接向個體投與，或可在個體內由例如可為自體或同種異體之腫瘤細胞疫苗(例如GVAX)、樹突狀細胞疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗、病毒類疫苗、細菌或酵母疫苗(例如單核球增多性李氏菌或釀酒酵母)等表現。參見例如Guo等人, Adv. Cancer Res. 2013; 119: 421-475；Obeid等人, Semin Oncol. 2015年8月; 42(4): 549-561。目標抗原亦可為包含表中列出之抗原之免疫活性部分的片段或融合多肽。

在本發明之一些實施例中，本發明之

酸化合物係與一或多種包括但不限於以下之止吐劑結合投與：卡索匹坦(casopitant) (GlaxoSmithKline)、奈妥吡坦(Netupitant) (MGI-Helsinn)及其他NK-1受體拮抗劑、帕洛諾司瓊(palonosetron) (由MGI Pharma以Aloxi出售)、阿匹坦(aprepitant) (由Merck and Co.; Rahway, N.J.以Emend出售)、苯海拉明(diphenhydramine) (由Pfizer; New York, N.Y.以Benadryl出售)、羥嗪(hydroxyzine) (由Pfizer; New York, N.Y.以Atarax出售)、美多普胺(metoclopramide) (由AH Robins Co,; Richmond, Va.以Reglan出售)、樂耐平(lorazepam) (由Wyeth; Madison, N.J.以Ativan出售)、阿普唑侖(alprazolam) (由Pfizer; New York, N.Y.以Xanax出售)、氟哌啶醇(haloperidol) (由Ortho-McNeil; Raritan, N.J.以Haldol出售)、氟哌啶(droperidol) (Inapsine)、屈大麻酚(dronabinol) (由Solvay Pharmaceuticals, Inc.; Marietta, Ga.以Marinol出售)、地塞米松(dexamethasone) (由Merck and Co.; Rahway, N.J.以Decadron出售)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone) (由Pfizer; New York, N.Y.以Medrol出售)、丙氯拉嗪(prochlorperazine) (由Glaxosmithkline; Research Triangle Park, N.C.以Compazine出售)、格拉司瓊(granisetron) (由Hoffmann-La Roche Inc.; Nutley, N.J.以Kytril出售)、昂丹司瓊(ondansetron) (由Glaxosmithkline; Research Triangle Park, N.C.以Zofran出售)、多拉司瓊(dolasetron) (由Sanofi-Aventis; New York, N.Y.以Anzemet出售)、特比司瓊(tropisetron) (由Novartis; East Hanover, N.J.以Navoban出售)。

癌症治療之其他副作用包括紅血球及白血球缺乏症。因此，在本發明之一些實施例中，

酸化合物係與治療或預防此類缺乏症之藥劑結合投與，該藥劑諸如非格司亭(filgrastim)、PEG-非格司亭、紅血球生成素、阿法依泊汀(epoetin alfa)或阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)。

在一些實施例中，

酸組合物係與抗癌放射療法結合投與。舉例而言，在本發明之一些實施例中，放射療法為體外放射線束療法(EBT)：一種將高能量X射線束遞送至腫瘤位置的方法。放射線束在患者外部產生(例如藉由線性加速器)，且靶向腫瘤部位。此等X射線可破壞癌細胞，且謹慎的治療計劃允許繞過其餘正常組織。在患者體內不置放放射源。在本發明之一些實施例中，放射療法為質子束療法：一種用質子而非X射線轟擊患病組織的順形療法類型。在本發明之一些實施例中，放射療法為順形體外放射線束放射療法：一種使用先進技術針對個體身體結構制定放射療法的程序。在本發明之一些實施例中，放射療法為近接療法：在體內暫時置放放射性材料，通常用於對某一區域產生超劑量或增強輻射。

以下非限制性實例為說明性。

實例 1 至 3：在以下實例1至3中，表1、表2及表3概述硫化合物在穩定硼替佐米(諸如對抗氧化及分解反應)之有效性。對於以下實例1至3中之每一者，使用以下程序： 樣本製備：將100 mg之API (活性醫藥成分)懸浮於100 mL水或其他比率之溶劑中，藉由使用渦旋混合器及音波處理器(在必要時輕微加溫)而充分混合以製得1 mg/mL之溶液A。將10 mg之各賦形劑稱量至小瓶中，且添加1 mL溶液A，充分混合，得到測試溶液B (10:1之賦形劑/API)。取100 µL溶液B且用溶液A稀釋至1 mL，得到測試溶液C (1:1之賦形劑/API)。取100 µL溶液C且用溶液A稀釋至1 mL，得到測試溶液D (0.1:1之賦形劑/API)。對於固體粉末形式之硼替佐米與賦形劑，採用US 2005/0282742 A1中之方法。將280 mg之API溶解於112 mL三級丁醇中，且用水稀釋至280 mL，得到溶液E。將80 mg各賦形劑稱量至小瓶中，且添加8 mL溶液E，充分混合，凍乾至乾燥，得到測試粉末(10:1之賦形劑/API)。

LCMS 分析：在具有UV偵測器(在254 nm下監測)之Hewlett Packard LC/MSD系統上，使用Agilent Eclipsc Plus C18 RP-HPLC管柱(4.6×50 mm，1.8 μm)，以0.5 mL/min之溶劑梯度A)水(0.1% TFA)及B)乙腈(0.08% TFA)進行分析。一般而言，溶離劑梯度為：2% B持續前3 min，2%至98% B歷經6 min，隨後維持在98% B下後續5 min。

實例 1 ：基於硼替佐米之純度，評估不同重量比的硼替佐米與多種含硫化合物之水性調配物的隨時間推移之穩定性。結果闡述於下表2中，其展示指定硫化合物在45℃下於水溶液中的結果。表2. 含硫化合物對硼替佐米於水溶液(1 mg/mL，45℃)中之穩定性的影響。

賦形劑(與硼替佐米之比率，wt/wt)	硼替佐米之剩餘純度(%)
最初	第1天	第4天	第7天	第15天	第21天	第30天	第60天	第100天	第150天
僅硼替佐米 (陰性對照)	100	95.9	80.9	66.6	38.5	24.6	13.5	＜ 5
L-甲硫胺酸(10:1)	100	99.4	98.2	96.6	90.6	87.7	82.8	76.6	65.2	49.5
L-甲硫胺酸(1:1)	100	99.3	97.5	95.5	88.2	83.9	75.9	62.6	45.9
L-甲硫胺酸(0.1:1)	100	97.3	90.9	81.5	60.9	46.0
D-甲硫胺酸(10:1)	100	99.1	98.0	95.5	91.5	88.7	84.4	81.6	69.1	53.9
D-甲硫胺酸(1:1)	100	99.8	96.5	94.4	88.9	83.7	76.9	66.6	48.2
D-甲硫胺酸(0.1:1)	100	96.2	88.6	80.3	57.3	41.5
DL-甲硫胺酸(10:1)	100	98.8	97.7	96.2	91.2	88.2	83.4	81.3	68.6	37.7
DL-甲硫胺酸(1:1)	100	99.3	96.4	94.7	88.3	84.2	77.0	67.0	47.0
DL-甲硫胺酸(0.1:1)	100	96.6	88.5	80.1	57.6
N-乙醯基-L- 甲硫胺酸(10:1)	100	ND	99.6	99.5	95.9	93.6	90.0	88.2	78.1	63.8
N-乙醯基-L- 甲硫胺酸(1:1)	100	99.6	98.5	97.3	92.1	88.1	81.6	72.2	50.6
N-乙醯基-L- 甲硫胺酸(0.1:1)	100	96.6	91.3	83.3	59.9	43.6
N-乙醯基-D- 甲硫胺酸(10:1)	100	ND	100	99.0	95.8	94.0	91.2	87.7	76.1	62.4
N-乙醯基-D- 甲硫胺酸(1:1)	100	100	98.6	95.5	90.8	86.5	79.9	70.2	50.6
N-乙醯基-D- 甲硫胺酸(0.1:1)	100	97.2	90.6	82.9	59.9	42.6
N-乙醯基-DL- 甲硫胺酸(10:1)	100	99.1	98.5	97.7	95.0	92.0	88.4	85.2	74.2	61.5
N-乙醯基-DL- 甲硫胺酸(1:1)	100	99.2	97.1	94.8	85.1	79.0	69.7	50.5	28.7
N-乙醯基-DL- 甲硫胺酸(0.1:1)	100	96.1	89.1	78.7	47.2	31.8
2,2′- 硫代二乙醇(10:1)	100	99.8	98.8	97.7	ND	ND	89.2	87.8
2,2′- 硫代二乙醇(1:1)	100	99.1	97.7	93.6	ND	ND	71.6	58.3
2,2′- 硫代二乙醇(0.1:1)	100	94.8	85.9	75.6	ND
1,3-噻唑啶-2- 酮(10:1)	100	99.5	97.6	96.5	ND	ND	74.6	69.3
1,3-噻唑啶-2- 酮(1:1)	100	98.0	89.1	84.1	ND	ND	48.6
1,3-噻唑啶-2- 酮(0.1:1)	100	95.1	84.4	72.1

實例 2 ：基於硼替佐米之純度，於水溶液中(1 mg/mL，50℃)，評估不同重量比的硼替佐米與多種含硫化合物之水性調配物的隨時間推移之穩定性。結果闡述於下表3中，其展示指定硫化合物以及幾種不含硫化合物在50℃下的結果。表3.

賦形劑(與硼替佐米之比率，wt/wt)	硼替佐米之剩餘純度(%)
最初	第1天	第3天	第7天	第14天	第21天	第42天	第90天
僅硼替佐米(陰性對照)	100	95.2	84.0	62.7	33.6	19.9	5.2
N-乙醯基-L-甲硫胺酸(10:1)	100	99.2	97.7	97.7	94.4	90.7	82.6	65.1
(±)-α-類脂酸-Na (10:1)	100	98.9	95.7	92.2	80.4	70.2	43.4
(±)-α-類脂酸-Na (1:1)	100	98.4	96.3	94.0	85.7	78.3	56.4
N-乙醯基-S-甲基-L-半胱胺酸 (10:1)	100	98.6	95.6	95.9	86.6	79.7	65.8	36.0
N-乙醯基-S-甲基-L-半胱胺酸 (1:1)	100	99.4	96.0	94.2	83.4	75.2	58.6
硒基-L-甲硫胺酸(10:1)	100	99.6	98.6	97.9	92.4	87.9	78.4	50.1
硒基-L-甲硫胺酸(1:1)	100	99.2	98.2	98.2	92.1	87.3	76.2	41.5
S-羧甲基-L-半胱胺酸(10:1)	100	95.5	88.0	86.6	64.5	48.8
S-羧甲基-L-半胱胺酸(1:1)	100	95.7	87.6	83.9	60.6	47.5
噻唑啶-2-甲酸(1:1)	100	96.0	86.4	76.2	48.1
S-甲基異硫脲.0.5H ₂SO ₄(10:1)	100	97.9	91.7	83.9	64.6	52.7
S-甲基異硫脲.0.5H ₂SO ₄(1:1)	100	97.0	86.0	72.7	40.3

實例 3 ：基於硼替佐米之純度，於水、丙二醇(PG)或丁二醇(BG)中，在1 mg/mL、50℃下，評估不同重量比的硼替佐米與多種含硫化合物之水性調配物的隨時間推移之穩定性。結果闡述於下表4中，其展示指定硫化合物於水性、非水及混合溶劑系統中之結果。應注意，N-乙醯基-L-甲硫胺酸提供對硼替佐米之基本上完全保護，而在N-乙醯基-L-甲硫胺酸不存在下，硼替佐米經歷67%分解。表4

賦形劑(與硼替佐米之比率，wt/wt)；及溶劑	硼替佐米之剩餘純度(%)
最初	第1天	第3天	第7天	第14天	第21天	第42天	第90天
僅硼替佐米於PG中(陰性對照)	100	92.4	61.5	8.8	＜ 3
L-甲硫胺酸(10:1)於PG中	100	93.1	70.4	31.8
L-甲硫胺酸(1:1)於PG中	100	81.3	52.8	22.3
N-乙醯基-L-甲硫胺酸(10:1)於PG中	100	100	98.0	97.8	95.0	63.0	＜ 6
N-乙醯基-L-甲硫胺酸(1:1)於PG中	100	97.6	92.7	87.9	81.2	81.2	45.8
(±)-α-類脂酸(10:1)於PG中	100	100	100	100	100	100	99.4	97.8
(±)-α-類脂酸(1:1)於PG中	100	100	98.2	94.3	91.4	84.1	62.4	＜ 20
僅硼替佐米於BG中	100	95.1	73.2	30.4	＜ 3
L-甲硫胺酸(10:1)於BG中	100	85.2	47.3	10.7
L-甲硫胺酸(10:1)於BG及水(10:1)中	100	99.7	89.1	50.7
N-乙醯基-L-甲硫胺酸(10:1)於BG中	100	100	98.3	91.1	24.1
N-乙醯基-L-甲硫胺酸(10:1)於BG及水(10:1)中	100	100	97.8	95.0	87.4	74.8	＜ 2

實例 4 ：在AAPH 2,2'-偶氮雙-(2-醯胺基丙烷)鹽酸鹽(自由基產生劑)存在下，在80℃下，N-乙醯基甲硫胺酸(NAM)對化合物6522之穩定性(6522化合物結構緊接在下文中)的影響。結果闡述於下表5中。

6555 表5.

NAM	6555	pH	SID
(mM)	剩餘 (%)
0	64.5	5.0	90117
10	81.7	5.0	90313
40	82.9	5.0	90314
80	85.0	5.0	90315
100	85.6	5.0	90316
200	87.3	5.0	90317
400	90.2	5.0	90318

濃度：2 mg/mL
反應條件：添加50 mM AAPH，80℃，30 min

實例 5 ：在AAPH 2,2'-偶氮雙-(2-醯胺基丙烷)鹽酸鹽存在下，在60℃下，隨pH而變的5 nM N-乙醯基甲硫胺酸(NAM)對化合物6522 (6522化合物結構展示於上文)之穩定性的影響。結果展示於下表6中。表6.

pH	6555 剩餘 (%)	SID
4	76.2	9023
		3
5	70.0	9023

濃度：6522 2 mg/mL 反應條件：用5 mM NAM及50 mM AAPH，60℃，60 min

實例 6 ：在各種pH值下，指定含硫化合物及其他穩定劑化合物(包括不含硫穩定劑化合物)以及含硫化合物及不含硫穩定劑化合物與

酸化合物6555 (結構展示於上文)之混合物的影響。結果闡述於以下表7、表8及表9中。表 7

抗壞血酸鈉(2.5 mM)	龍膽酸鈉(1 mM)	穩定劑(2.5 mM)	6555 剩餘(%)	pH	SID
+	+	亞硫酸鈉	94.1	5.1	90517
+	+	亞硫酸氫鈉	94.1	4.3	90539
+	+	偏亞硫酸氫鉀	94.1	4.5	90526
+	+	丙酮合亞硫酸氫鈉	94.0	4.6	90523
+	+	偏亞硫酸氫鈉	93.8	4.4	90515
+	+	甲醛次硫酸鈉二水合物	91.7	4.4	90527
+	+	NAM	90.8	4.0	90543
無	無	NAM	85.9	4.0	90640
+	+	硫脲	84.1	4.5	90607
無	無	無	55.8	4.6	90646
+	+	NAC	31.4	4.1	90582
+	+	N- 乙醯基-L- 苯丙胺酸	20.1	4.0	90610
+	+	無	16.7	5.1	90525
+	+	D- 甘露糖醇	15.5	4.5	90641
+	+	N- 乙醯基-L- 酪胺酸	13.6	4.0	90589
+	+	MSM(二甲碸)	8.2	4.5	90598
+	+	L-麩胺酸鈉單水合物	8.2	4.7	90604
反應條件：添加50 mM AAPH，80℃，30 min

抗壞血酸鈉(2.5 mM)	龍膽酸鈉(1 mM)	穩定劑(2.5 mM)	6555 剩餘(%)	pH	SID
+	+	偏亞硫酸氫鉀	93.7	4.4	90622
+	+	偏亞硫酸氫鈉	93.4	4.5	90619
+	+	亞硫酸氫鈉	91.7	4.4	90537
+	+	丙酮合亞硫酸氫鈉	73.1	4.6	90621
+	+	亞硫酸鈉	67.9	4.5	90616
+	+	甲醛次硫酸鈉二水合物	58.0	4.5	90620
+	+	NAM	53.3	4.5	90623
反應條件：添加50 mM AAPH，80℃，30 min

抗壞血酸鈉(2.5 mM)	龍膽酸鈉(1 mM)	穩定劑(1 mM)	6555 剩餘(%)	pH	SID
+	+	偏亞硫酸氫鈉	71.1	4.5	90628
+	+	亞硫酸氫鈉	47.4	4.5	90629
+	+	NAM	30.8	4.6	90629
反應條件：添加50 mM AAPH，80℃，30 min

抗壞血酸鈉(2.5 mM)	龍膽酸鈉(1 mM)	各種濃度之亞硫酸氫鈉(mM)	6555 剩餘(%)	pH	SID
+	+	2.5	91.7	4.4	90537
+	+	5.0	94.3	4.5	90542
+	+	10.0	94.1	4.5	90532
+	+	25.0	94.1	4.3	90539
+	+	40.00	94.6	4.0	90538
反應條件：添加50 mM AAPH，80℃，30 min

抗壞血酸鈉(2.5 mM)	龍膽酸鈉(1 mM)	各種濃度之亞硫酸鈉(mM)	6555 剩餘(%)	pH	SID
+	+	2.5	67.9	4.5	90616
+	+	5.0	90.3	4.6	90617
+	+	10.0	93.8	4.8	90613
+	+	25.0	94.1	5.1	90517
反應條件：添加50 mM AAPH，80℃，30 min

表 8

(mM)	龍膽酸鈉(mM)	NAM (mM)	偏亞硫酸氫鈉(mM)	亞硫酸氫鈉(mM)	6555 剩餘(%)	pH	SID
2.5	1	0	2.5	0	93.4	4.5	90619
2.5	1	2.5	2.5	0	94.8	4.5	90637
2.5	1	10	2.5	0	93.2	4.0	90638
2.5	1	25	2.5	0	92.2	4.0	90631
5	2	5	5	0	95.8	4.5	90639
5	2	5	0	0	66.5	4.5	90642
5	2	0	5	0	95.6	4.5	90643
0	0	5	5	0	88.8	4.3	90664
5	2	5	0	5	95.7	4.5	90701
5	2	0	5	5	95.3	4.4	90686
反應條件：添加50 mM MPH，80℃，30 min (正離子模式)

抗壞血酸鈉(mM)	龍膽酸鈉(mM)	NAM (mM)	偏亞硫酸氫鈉(mM)	亞硫酸氫鈉(mM)	6555 剩餘(%)	pH	SID	時間
0	0	0	0	0	74.5	5.4	90779	6 hrs
0	0	0	5	0	63.3	5.1	90780	6 hrs
0	0	0	5	5	66.9	5.1	90783	7 hrs
5	2	0	5	5	77.4	5.2	90786	7 hrs
0	0	0	5	0	63.2	4.9	90787	8 hrs
0	0	0	25	0	63.2	4.2	90790	8 hrs
0	0	0	0	0	82.2	5.4	90853	31 hrs
5	2	0	5	5	77.4	5.2	90854	31 hrs
反應溶液：50 mM NH ₄OAc。溫度：RT。(負離子模式)

抗壞血酸鈉(mM)	龍膽酸鈉(mM)	NAM (mM)	偏亞硫酸氫鈉(mM)	亞硫酸氫鈉(mM)	6555 剩餘(%)	pH	SID	時間
0	0	0	0	0	95.7	5.4	90844	26 hrs
5	2	0	5	5	96.7	5.2	90845	26 hrs
反應溶液：50 mM NH4OAc。溫度：RT。(正離子模式)

抗壞血酸鈉(mM)	龍膽酸鈉(mM)	NAM (mM)	偏亞硫酸氫鈉(mM)	亞硫酸氫鈉(mM)	6555 剩餘(%)	pH	SID	時間
5	2	0	5	5	96.1	5	90756	17 hrs
5	2	5	0	5	96.2	5.0	90755	18 hrs
5	2	5	5	0	95.6	5.1	90753	18 hrs
0	0	0	0	0	95.4	5.2	90754	17 hrs
反應溶液：超純水，溫度：40℃。(正離子模式)

抗壞血酸鈉(mM)	龍膽酸鈉(mM)	NAM (mM)	偏亞硫酸氫鈉(mM)	亞硫酸氫鈉(mM)	6555 剩餘(%)	pH	SID	時間
5	2	0	5	5	82.9	5	90772	28 hrs
5	2	5	0	5	85.3	5.0	90771	27 hrs
5	2	5	5	0	92.8	5.1	90769	27 hrs
0	0	0	0	0	83.7	5.2	90768	28 hrs
反應溶液：超純水，溫度：40℃。(負離子模式)

表 9

反應條件：	溫度	時間	其他穩定劑名稱	抗壞血酸鈉	龍膽酸鈉	NAM
	( ℃)	(hr)	(mM)	(mM)	(mM)	(mM)
			無	0	0	0
			無	0	0	25
			無	2.5	1	0
			無	2.5	1	25
			無	2.5	1	0
			亞硫酸鈉(25 mM)	2.5	1	0
			亞硫酸氫二鈉(25 mM)	2.5	1	0
			偏亞硫酸氫鉀(25 mM)	2.5	1	0
			丙酮合亞硫酸氫鈉(25 mM)	2.5	1	0
			甲醛次硫酸鈉二水合物	2.5	1	0
			硫脲(25 mM)	2.5	1	0
			NAC (25 mM)	2.5	1	0
			N-乙醯基-L-苯丙胺酸(25 mM)	2.5	1	0
			D-甘露糖醇(25 mM)	2.5	1	0
			N-乙醯基-L-酪胺酸(25 mM)	2.5	1	0
			MSM(二甲碸) (25 mM)	2.5	1	0
			L-麩胺酸鈉單水合物	2.5	1	0
			無	2.5	1	0
			無	2.5	1	0
			偏亞硫酸氫鉀(2.5 mM)	2.5	1	0
			丙酮合亞硫酸氫鈉(2.5 mM)	2.5	1	0
			甲醛次硫酸鈉二水合物	2.5	1	0
(+) 含50 mM AAPH	80	0.5	亞硫酸鈉(2.5 mM)	2.5	1	0
			亞硫酸鈉(5 mM)	2.5	1	0
			亞硫酸鈉(10 mM)	2.5	1	0
			亞硫酸鈉(25 mM)	2.5	1	0
			無	2.5	1	2.5
			無	2.5	1	0
			無	2.5	1	0
			無	2.5	1	0
			無	2.5	1	0
			無	2.5	1	0
			無	2.5	1	0
			無	2.5	1	0
			無	2.5	1	0
			無	2.5	1	0
			無	2.5	1	2.5
			無	2.5	1	10
			無	2.5	1	25
			無	5	2	5
			無	5	2	5
			無	5	2	0
			無	0	0	5
			無	5	2	5
			無	5	2	0
		17	無	0	0	0
(+ )反應溶液	40	17	無	5	2	0
超純水		18	無	5	2	5
		18	無	5	2	5
		27	無	5	2	5
(-)反應溶液：		27	無	5	2	5
超純水	40	28	無	5	2	0
溫度：40℃		28	無	0	0	0
(+)反應溶液：	RT	26	無	0	0	0
50 mM NH4OAc		26	無	5	2	0
		6	無	0	0	0
		6	無	0	0	0
		7	無	0	0	0
(-)反應溶液：	RT	7	無	5	2	0
50 mM NH4OAc		8	無	0	0	5
		8	無	0	0	0
		31	無	0	0	0
		31	無	5	2	0
偏亞硫酸氫鈉	亞硫酸氫鹽	6555	pH	SID
(mM)	(mM)	剩餘(%)
0	0	55.8	4.6	90646
0	0	85.9	4.0	90640
0	0	16.7	5.1	90525
0	0	90.8	4.0	90543
25	0	93.8	4.4	90515
0	0	94.1	5.1	90517
0	0	94.1	4.3	90539
0	0	94.1	4.5	90526
0	0	94.0	4.6	90523
0	0	91.7	4.4	90527
0	0	84.1	4.5	90607
0	0	31.4	4.1	90582
0	0	20.1	4.0	90610
0	0	15.5	4.5	90641
0	0	13.6	4.0	90589
0	0	8.2	4.5	90598
0	0	8.2	4.7	90604
2.5	0	93.4	4.5	90619
0	2.5	91.7	4.4	90537
0	0	93.7	4.4	90622
0	0	73.1	4.6	90621
0	0	58.0	4.5	90620
0	0	67.9	4.5	90616
0	0	90.3	4.6	90617
0	0	93.8	4.8	90613
0	0	94.1	5.1	90517
0	0	53.3	4.5	90623
1	0	71.1	4.5	90628
0	1	47.4	4.5	90626
0	0	30.8	4.6	90629
0	2.5	91.7	4.4	90537
0	5.0	94.3	4.5	90542
0	10.0	94.1	4.5	90532
0	25.0	94.1	4.3	90539
0	40.0	94.6	4.0	90538
2.5	0	93.4	4.5	90619
2.5	0	94.8	4.5	90637
2.5	0	93.2	4.0	90638
2.5	0	92.2	4.0	90631
5	0	95.8	4.5	90639
0	0	66.5	4.5	90642
5	0	95.6	4.5	90643
5	0	88.8	4.3	90664
0	5	95.7	4.5	90701
5	5	95.3	4.4	90686
0	0	95.4	5.2	90754
5	5	96.1	5	90756
0	5	96.2	5.0	90755
5	0	95.6	5.1	90753
0	5	85.3	5.0	90771
5	0	92.8	5.1	90769
5	5	82.9	5.0	90772
0	0	83.7	5.2	90768
0	0	95.7	5.4	90844
5	5	96.7	5.2	90845
0	0	74.5	5.4	90779
5	0	63.3	5.1	90780
5	5	66.9	5.1	90783
5	5	77.4	5.2	90786
5	0	63.2	4.9	90787
25	0	63.2	4.2	90790
0	0	82.2	5.4	90853
5	5	77.4	5.2	90854

(+)：正離子模式 (-)：負離子模式

實例 7 ： 合成化合物 4613B 及 4613C

流程 1.試劑及條件：i. L-boroPro-pn.HCl、HATU、DIEA；ii.含4 N HCl之二㗁烷；iii. 6-(N'-Boc-肼基)-菸鹼酸(針對3a)或6-(N′-Boc-肼基)-苯甲酸(針對3b)、HATU、DIEA；iv.含BCl ₃之二氯甲烷，-78℃；v. IRDye 800CW NHS酯，pH 7.8緩衝液。

實驗部分 獲自商業來源之試劑均不經進一步純化即使用。使用先前所描述之合成方法(TS. J. Coutts等J. Med. Chem. 1996, 39, 2087 - 2094)進行L-boroPro-pn之合成。藉由RP-HPLC，使用Varian半製備型系統，利用Discovery C18 569226-U RP-HPLC管柱純化所有目標化合物。通常藉由將水(0.1% TFA)與乙腈(0.08% TFA)以梯度濃度混合來製得移動相。藉由HPLC分析測定之純度大於95%。在具有UV偵測器(在215 nm下監測)之Hewlett Packard HP LC/MSD系統上，使用Eclipse Plus C18 RP-HPLC管柱(4.6×50 mm，1.8 μm)，以0.5 mL/min下之溶劑梯度A)水(0.1% TFA)及B)乙腈(0.08% TFA)記錄質譜及HPLC滯留時間。除非另外指出，否則所有HPLC滯留時間係針對溶離劑梯度給定：2% B持續前3 min，隨後2%至98% B歷經6 min，維持後續5 min。在Bruker Avance 300 MHz NMR光譜儀上採用5 mm反向多核探針記錄 ¹H C NMR光譜。化學位移以相對於DSS (在D ₂O中)之百萬分率(δ)報導。

合成化合物 2 在冰水浴冷卻下向 N-Boc- D-Ala-OH ( 1，1.9 g，10 mmol)於無水DMF (40 mL)中之攪拌溶液中添加L-boroPro-pn.HCl (3.0 g，10.5 mmol)、HATU (4.0 g，10.5 mmol)及DIEA (4.0 mL，23 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2 hr，且隨後真空濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(150 ml)溶解，依序藉由0.1 N KHSO ₄(3×40 mL)、NaHCO ₃水溶液(3×40 mL)、鹽水(30 mL)洗滌。有機相經無水MgSO ₄乾燥，過濾且真空蒸發，得到N-Boc-D-Ala-L-boroPro-pn，隨後在冰水冷卻下將其添加至4 N HCl於二㗁烷(30 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物2 hr，且隨後真空濃縮。將殘餘物與二氯甲烷(3×30 mL)一起真空共蒸發至完全乾燥。因此獲得呈白色粉末之化合物2 (3.3 g，兩個步驟92%)。

合成化合物 3860 在冰水浴冷卻下向6-(N′-Boc-肼基)-菸鹼酸(253 mg，1 mmol)於無水DMF (4 mL)中之攪拌溶液中添加化合物 2(375 mg，1.05 mmol)、HATU (400 mg，10.5 mmol)及DIEA (0.40 mL，2.3 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2 hr，且隨後真空濃縮。殘餘物用二氯甲烷(50 mL)溶解，依序藉由NaHCO ₃水溶液(3×10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌。有機相經無水MgSO ₄乾燥，過濾且真空蒸發，得到化合物 3a，隨後將其溶解於無水二氯甲烷(5.0 mL)中且冷卻至-78℃，同時逐滴添加BCl ₃(1 M於二氯甲烷中，5.0 mL)。在-78℃下攪拌混合物1 hr且隨後真空濃縮。將殘餘物分配於乙醚(5 mL)與水(5 mL)之間。用更多乙醚(2×5 mL)洗滌水層兩次，真空濃縮且藉由半製備型RP-HPLC進一步純化，得到呈白色粉末之化合物 3860(280 mg，65%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z (相對強度)：322.1 ([M + H] ⁺, 95); 304.1 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100); tr = 7.4 min。

合成化合物 4613B 在室溫下向IRDye 800CW NHS酯(11.7 mg，0.01 mmol)於pH 7.8磷酸鹽緩衝液(10 mL)中之攪拌溶液中添加化合物 3860(11 mg，0.03 mmol)。必要時，藉由5% NaHCO ₃調節pH。在相同溫度下攪拌所得混合物3 hr且藉由半製備型RP-HPLC純化，得到呈蓬鬆綠色粉末之化合物 4613B(11 mg，84%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 1288.1 ([M - H ₂O + H] ⁺, 25), 635.8 ([(M - 2 x H ₂O)/2 + H] ⁺, 100); tr = 7.7 min。 ¹H NMR (D ₂O): δ 1.10 - 1.35 (m, 17 H), 1.50 - 2.02 (m, 14H), 2.20 - 2.80 (m, 6H), 2.88 - 2.93 (m, 3H), 3.52 - 3.55 (m, 2H), 3.88 - 3.91 (m, 4H), 4.58 - 4.61 (m, 1H), 6.00 - 6.09 (m, 1H), 7.12 - 7.21 (m, 5H), 7.67 - 7.76 (m, 9H), 8.25 (d, J= 9.3 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1H)。

合成化合物 4634 以與 3860之製備類似之方式，藉由使6-(N′-Boc-肼基)-苯甲酸與化合物 2反應來獲得化合物 4634。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 605.5 ([2 x (M - H ₂O) + H] ⁺, 100), 303.3 ([M - H ₂O + H] ⁺, 67); tr = 7.7 min。

合成化合物 4613C 以與由 3860製備 4613B類似之方式，藉由使IRDye 800CW NHS酯與 4634反應來獲得化合物 4613C。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 1287.6 ([M - H ₂O + H] ⁺, 88), 635.6 ([(M - 2 x H ₂O)/2 + H] ⁺, 100); tr = 7.9 min。

實例8：合成化合物4536B、6481及5183

流程 2.試劑及條件：i. 1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸三-三級丁酯、HBTU、HOBt、DIEA；ii. TFA-CH ₂Cl ₂(1:4)，隨後H ₂O；iii. CuCl ₂；iv. GdCl ₃。

合成化合物 4536B 在冰水浴冷卻下向1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸三-三級丁酯(57 mg，0.10 mmol)於無水DMF (1 mL)中之攪拌溶液中添加HBTU (40 mg，0.105 mmol)及DIEA (40 μl，0.23 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物15 min。將化合物 4634(40 mg，0.11 mmol)添加至上述溶液中且再攪拌2小時。藉由半製備型RP-HPLC來純化混合物，乾燥，且隨後再溶解至二氯甲烷(0.5 mL)中。添加TFA (2 mL)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在移除TFA及二氯甲烷之後，添加水(2 mL)且在室溫下攪拌所得混合物1 hr，得到粗產物，其藉由半製備型RP-HPLC直接純化，得到85 mg呈白色粉末之化合物 4536B。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 689.2 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100); tr = 7.4 min。 ¹H NMR (D ₂O): δ 1.43 (d, J= 7.0 Hz, 3 H), 1.65 - 1.71 (m, 1 H), 2.00 - 2.15 (m, 3H), 2.85 - 3.90 (m, 26H), 6.93 - 7.00 (m, 2H), 7.71 - 7.78 (m, 2H)。

合成化合物 6481 用水(1.0 mL)溶解化合物 4536B(6 mg)。添加CuCl ₂(1.0 M於水中，20 μl)。攪拌所得混合物半小時，且隨後藉由半製備型HPLC，用10%至50% B (溶劑A：0.05% TFA/水；溶劑B:乙腈)溶離來純化。收集所需溶離份且凍乾，得到4 mg呈藍綠色粉末之化合物 6481。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 750.9 ([M - H ₂O + H] ⁺, 49), 745.7 ([M - H ₂O - H] ⁺, 29), 377.5 ([(M - 2 x H ₂O)/2 + H] ⁺, 100); tr = 7.4 min。

合成化合物 5183 用水(1.0 mL)溶解化合物 4536B(6 mg)。添加GdCl ₃(1.0 M於水中，20 μl)。藉由1 N NH ₃.H ₂O將所得混合物調節至pH 6且攪拌半小時，且隨後藉由半製備型HPLC，用10%至50% B (溶劑A: 0.05% TFA/水；溶劑B:乙腈)溶離來純化。收集所需溶離份且凍乾，得到4 mg呈白色粉末之化合物 5183。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 843.9 ([M - H ₂O + H] ⁺, 32), 421.8 ([(M - 2 x H ₂O)/2 + H] ⁺, 100); tr = 9.1 min (0-3 min: 5% B; 3-9 min: 5-15% B; 9-14min: 15-25% B)。

實例 9 ： 合成化合物 6486S 至 6489S 、 6486 至 6489

流程 3.試劑及條件：i. Boc-NH-(CH ₂)n-CO ₂H、HATU、DIEA；ii.含4 N HCl之二㗁烷；iii.1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸三-三級丁酯、HBTU、HOBt、DIEA；iv. TFA-CH ₂Cl ₂(1:4)，隨後H ₂O；v. CuCl ₂。

合成化合物 6487S 首先將化合物 4634與N-Boc-Gly-OH偶合，且隨後用與由Boc-D-Ala-OH及boroPro-pn.HCl製備化合物 2相同的條件移除Boc保護；且隨後與1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸三-三級丁酯偶合且用與由 4634製備化合物 4536B相同的條件移除所有-OtBu酯保護，得到呈白色粉末之化合物 6487S。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 746.4 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100); tr = 7.4 min。

合成化合物 6487 藉由與由呈藍綠色粉末之 4536B製得 6481相同的方法，由化合物 6487製備化合物 6487。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 807.5 ([M - H ₂O + H] ⁺, 30), 802.9 ([M - H ₂O - H] ⁺, 100); tr = 7.7 min。

合成化合物 6486S 藉由與製得呈白色粉末之 6487S相同的方法製備化合物 6486S。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 803.3 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100); tr = 7.6 min。

合成化合物 6486 藉由與由呈藍綠色粉末之 4536B製得 6481相同的方法，由化合物 6486S製備化合物 6486。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 862.7 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100); tr = 7.7 min。

合成化合物 6488S 藉由與製得呈白色粉末之 6487S相同的方法製備化合物 6488S。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 762.8 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100); tr = 7.4 min。

合成化合物 6488 藉由與由呈藍綠色粉末之 4536B製得 6481相同的方法，由化合物 6488S製備化合物 6488。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 822.3 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100); tr = 7.7 min。

合成化合物 6489S 藉由與製得呈白色粉末之 6487S相同的方法製備化合物 6489S。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 774.4 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100); tr = 7.5 min。

合成化合物 6489 藉由與由呈藍綠色粉末之 4536B製得 6481相同的方法，由化合物 6489S製備化合物 6489。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 836.8 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100), 832 ([M - H ₂O - H] ⁺, 63); tr = 7.6 min。

實例10：合成化合物6572及6572CU

流程 4 .試劑及條件：i. D-Ala-boroPro、HATU、DIEA；ii.含4 N HCl之二㗁烷；iii. 1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸三-三級丁酯、HBTU、HOBt、DIEA；iv. TFA-CH ₂Cl ₂(1:4)，隨後H ₂O；v. CuCl ₂。

實例11：合成化合物6521至6522及6521CU至6522CU：

流程 5.試劑及條件：i. Gly-OMe、HBTU、HOBt、DIEA；ii. NaOH；iiia. Val-D-Ala-boroPro、HATU、DIEA；iiib. Gly-Val-D-Ala-boroPro、HATU、DIEA；iv. TFA-CH ₂Cl ₂(1:4)，隨後H ₂O；v. CuCl ₂。

實例12：合成化合物6549及6551：

流程 6.試劑及條件：i. L-boroPro-pn、HATU、DIEA；ii. H ₂/Pd-C；iii. Cbz-GABA-OH、HATU、DIEA；iv. H ₂/Pd-C；v. 1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸三-三級丁酯、HBTU、HOBt、DIEA；vi. TFA-CH ₂Cl ₂(1:4)，隨後H ₂O；vii. PhB(OH) ₂。

實例13：合成化合物6555及6556：

流程 7.試劑及條件：i. D-Ala-boroPro、HATU、DIEA；ii.含4 N HCl之二㗁烷；iii. 1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸三-三級丁酯、HBTU、HOBt、DIEA；iv. TFA-CH ₂Cl ₂(1:4)，隨後H ₂O。

實例14：合成化合物6508至6509及6508CU至6509CU：

流程 8.試劑及條件：i. D-Ala-boroPro、HATU、DIEA；ii.含TFA之二氯甲烷；iii. 1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸三-三級丁酯、HBTU、HOBt、DIEA；iv. TFA-CH ₂Cl ₂(1:4)，隨後H ₂O；v. CuCl ₂。

表10展示實例7至14中之化合物。

PID	化合物	化學結構	LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度); tr
6572	DOTA-PABA-D-Ala-boroPro		674.0 ([M - H ₂O + H] ⁺, 81), 339.0 (100); tr = 7.7 min。
6572CU	DOTA[Cu(II)]-PABA-D-Ala-boroPro		735.5 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100), 729.4 (33), 369.4 (36); tr = 7.7 min。
6509	DOTA-Ser-D-Ala-boroPro		642.1 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100), 314.1 (32); tr = 7.1 min。
6509CU	DOTA[(Cu(II)]-Ser-D-Ala-boroPro		703.0 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100), 345.9 (93); tr = 7.2 min。
6508	DOTA-Val-DAla-boroPro		654.1 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100), 321.0 (17); tr = 7.5 min。
6508CU	DOTA[(Cu(II)]-Val-D-Ala-boroPro		715.3 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100), 351.2 (78); tr = 7.2 min。
6521	DOTA-Gly-Val-D-Ala-boroPro		711.1 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100); tr = 7.5 min。
6521CU	DOTA[(Cu(II)]-Gly-Val-D-Ala-boroPro		773.2 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100), 769.1 (25), 388.8 (33); tr = 7.7 min。
6549	Lys(DOTA)-boroPro		612.1 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100), 300.5 (10); tr = 6.9 min。
6522	DOTA-Gly-Gly-Val-D-Ala-boroPro		768.2 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100), 377.3 (82); tr = 7.5 min。
6522CU	DOTA[(Cu(II)]-Gly-Gly-Val-D-Ala-boroPro		830.3 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100), 826.5 (18), 416.6 (64); tr = 7.7 min。
6551	Lys(GABA-DOTA)-boroPro		696.7 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100); tr = 7.1 min。
6555	DOTA-胺基甲基-Bz-D-Ala-boroPro		688.0 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100), 345.4 (65); tr = 7.6 min。
6556	DOTA-胺基甲基-Nic-D-Ala-boroPro		689.2 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100), 345.8 (42); tr = 7.4 min。
6511	DOTA-Ala-D-Ala-boroPro		626.0 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100), 307.3 (9); tr = 7.3 min。
6511Cu	DOTA[(Cu(II)]-Ala-D-Ala-boroPro		687.3 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100), 337.7 (44); tr = 7.4 min。
6512	DOTA-Gly-D-Ala-boroPro		612.1 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100); tr = 7.1 min。
6512Cu	DOTA[(Cu(II)]-Gly-D-Ala-boroPro		674.0 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100), 331.0 (22); tr = 7.3 min。
6489Gd	DOTA[Gd]-GABA-HyBz-D-Ala-boroPro		928.4 ([M - H ₂O + H] ⁺, 23), 763.9 (27), 466.4 (100); tr = 7.6 min。
6511Gd	DOTA[(Gd(III)]-Ala-D-Ala-boroPro		781.7 ([M - H ₂O + H] ⁺, 24), 774.1 (100), 392.8 (44); tr = 7.4 min。
6508Gd	DOTA[(Gd(III)]-Val-D-Ala-boroPro		803.0 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100); tr = 7.6 min。
5180	DOTA[Gd(III)]-HyNic-D-Ala-boroPro		844.9 ([M - H ₂O + H] ⁺, 30), 422.5 (100); tr = 9.0 min (0-3 min: 5% B; 3-9 min: 5-15% B; 9-14min: 15-25% B)。

實例15：合成GHK類似物6415及6433

流程 9 合成化合物 6415 藉由呈白色粉末之如流程 4所示之化合物 5之7個步驟來製備化合物 6415。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 767.2 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100); tr = 7.6 min。

合成化合物 6433 用水(0.2 mL)溶解化合物 6415(29 mg)。添加Cu(OAc) ₂(0.3 M於水中，103 μl)。攪拌所得混合物半小時且直接凍乾，得到11 mg呈綠藍色粉末(11 mg)之化合物 6433。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 829.2 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100); tr = 7.5 min (注意：此LCMS之溶劑為普通的。未添加任何TFA)。

實例16：活體外分析生物材料：對於活體外IC50測定分析，重組人類DPPIV、DPP9、FAP及PREP係購自R&D Systems，且DPP8係購自Biomol International。所使用之緩衝液系統為A (25 mM Tris，pH 8.0)、B (50 mM Tris，pH 7.5)、C (50 mM Tris，140 mM NaCl，pH 7.5)、D (25 mM Tris，250 mM NaCl，pH 7.5)及E (20 mM Tris，20 mM KCl，pH 7.4)。螢光受質為購自Bachem之Gly-Pro-AMC、Z-GlyPro-AMC或Suc-Gly-Pro-AMC，或N封端阻斷之FAP特異性受質。細胞培養基為無酚紅且補充有2 mM L麩醯胺酸、10 mM HEPES、1 mM丙酮酸鈉、4500 mg/L葡萄糖、100 IU/mL青黴素及100 μg/mL鏈黴素之RPMI 1640。受質特異性分析。在37℃下用含1 nM FAP之緩衝液E將肽庫(0.21 mM)培育24 h。藉由添加1.2 N HCl淬滅反應物。藉由逆相HPLC−MS在Thermo Finnigan LCQ Duo上分析樣本，從而定量所得基峰層析圖中之峰。藉由將完整肽之淬滅後豐度與初始庫中之彼等者進行比較來測定相對裂解值。

活體外酶IC50分析。在25℃下，在監測380 nm之激發波長及460 nm之發射波長處之螢光的分子裝置M2e多偵測微量滴定盤讀取器上量測DPPIV、DPP8、DPP9、FAP及PREP之酶活性。受質為H-Gly-Pro-AMC (針對DPPIV、DPP8及DPP9分析)或Z-Gly-Pro-AMC (針對FAP及PREP分析)。反應混合物含有25 μM受質、酶、緩衝液A (DPPIV及DPP9)、緩衝液B (DPP8)、緩衝液C (FAP)或緩衝液D (PREP)及適合量之抑制劑(在10−4 M與10−11 M之間的範圍內)，總體積為210 μL。最終酶濃度為0.1、0.8、0.4、1.2及0.6 nM，分別係針對DPPIV、DPP8、DPP9、FAP及PREP。IC50值定義為在添加受質之前在25℃下與酶一起預培育10分鐘之後酶活性降低50%所需要之抑制劑之濃度。抑制劑儲備溶液(100 mM)係在pH 2.0 HCl溶液(針對化合物1及20)或DMSO中製備。在稀釋之前，在25℃下將pH 2.0溶液中製備之彼等者預培育4 h。緊接在實驗開始之前，在適當的分析緩衝液中將100 mM儲備液進一步稀釋至10−3 M，由其製備1:10連續稀釋液。所有抑制劑重複測試三次。表 11

PID	化合物	化學結構	FAP IC50 (nM)
2054	Val-boroPro		5.8, 7.2
4536B	DOTA-HyBz-D-Ala-boroPro		2.7
6481	DOTA[Cu(II)]-HyBz-D-Ala-boroPro		10.3
6487S	DOTA-Gly-HyBz-D-Ala-boroPro		2.1
6487	DOTA[Cu(II)]-Gly-HyBz-D-Ala-boroPro		8.8
6488S	DOTA-βAla-HyBz-D-Ala-boroPro		8.8
6488	DOTA[Cu]-βAla-HyBz-D-Ala-boroPro		34.3
6489S	DOTA-GABA-HyBz-D-Ala-boroPro		0.8
6489	DOTA[Cu(II)]-GABA-HyBz-D-Ala-boroPro		2.6
6486S	DOTA-EACA-HyBz-D-Ala-boroPro		1.7
6486	DOTA[Cu(II)]-EACA-HyBz-D-Ala-boroPro		2.8
6572	DOTA-PABA-D-Ala-boroPro		1.6
6572CU	DOTA[Cu(II)]-PABA-D-Ala-boroPro		12.6
6509	DOTA-Ser-D-Ala-boroPro		186.2
6509CU	DOTA[(Cu(II)]-Ser-D-Ala-boroPro		127.6
6508	DOTA-Val-DAla-boroPro		61.96
6508CU	DOTA[(Cu(II)]-Val-D-Ala-boroPro		26.22
6521	DOTA-Gly-Val-D-Ala-boroPro		6.9
6549	Lys(DOTA)-boroPro		3.2
6522	DOTA-Gly-Gly-Val-D-Ala-boroPro		3.5
6522CU	DOTA[(Cu(II)]-Gly-Gly-Val-D-Ala-boroPro		8.7
6551	Lys(GABA-DOTA)-boroPro		2.6
6555	DOTA-胺基甲基-Bz-D-Ala-boroPro		0.7
6556	DOTA-胺基甲基-Nic-D-Ala-boroPro		2.4
6511	DOTA-Ala-D-Ala-boroPro		71.7
6512	DOTA-Gly-D-Ala-boroPro		73.1
6489Gd	DOTA[Gd]-GABA-HyBz-D-Ala-boroPro		1.1
6511Gd	DOTA[(Gd(III)]-Ala-D-Ala-boroPro		428
5180	DOTA[Gd(III)]-HyNic-D-Ala-boroPro		450
5183	DOTA[(Gd(III)]-HyBz-D-Ala-boroPro		68

實例 17 ： 藉由類似方法合成之例示性配位體

6591DOTA-GABA-胺基甲基-Bz-D-Ala-boroPro

6590DOTA-APenA-PABA-D-Ala-boroPro (APenA = 5-胺基戊酸)

6554DOTA-HyNaph-D-Ala-boroPro

6645DOTA-Lys(ABM)-GABA-HyBz-D-Ala-boroPro

6640DOTA-Lys(ABM)-Gly-Gly-Val-D-Ala-boroPro

6644DOTA-Lys(哌𠯤-二乙醯基-GABA-HyBz-D-Ala-boroPro)-GABA-HyBz-Val-D-Ala-boroPro

6643DOTA-Lys(哌𠯤-二乙醯基-Gly-Gly-Val-D-Ala-boroPro)-Gly-Gly-Val-D-Ala-boroPro

6586DOTA-MABA-D-Ala-boroPro [ MABA = 4-甲基胺基-苯甲酸]

6637DOTA-Lys(ABM)-Gly-Gly-Val-D-Ala-boroPro

6638DOTA-D-Lys(DOTA)-Gly-Gly-Val-D-Ala-boroPro

6619DOTA-[GABA-HyBz-D-Ala-boroPro]4

6635DOTA-胺基乙基-Bz-D-Ala-boroPro

6636DOTA-胺基丙基-Bz-D-Ala-boroPro

6627DOTA-二胺基丁烷-二羧基苯-D-Ala-boroPro

6628DOTA-二胺基丙烷-CMBA-D-Ala-boroPro [ CMBA = 4-(羧甲基)苯甲酸]

6634DOTA-DAVA-Gly-D-Ala-boroPro [DAVA = 5-胺基戊酸]

6633DOTA-βAla-Gly-D-Ala-boroPro

6632DOTA-Gly-Gly-D-Ala-boroPro

6631DOTA-Gly-Ser-D-Ala-boroPro

6630DOTA-Gly-Ala-D-Ala-boroPro

6629DOTA-D-Ala-Gly-Val-D-Ala-boroPro

6626DOTA-DAVA-PABA-D-Ala-boroPro [DAVA = 5-胺基戊酸]

6623DOTA-GABA-胺基甲基-Nic-D-Ala-boroPro

6617DOTA-EACA-Val-D-Ala-boroPro [EACA = e-胺基己酸]

6618DOTA-AEPA-Val-D-Ala-boroPro [ AEPA = 3-(2-胺基乙氧基)丙酸]

6616DOTA-AEAC-Val-D-Ala-boroPro [ AEAC = (2-胺基乙氧基)乙酸]

6615DOTA-βAla-Val-D-Ala-boroPro

6613DOTA-DAVA-Val-D-Ala-boroPro [DAVA = 5-胺基戊酸]

6614DOTA-GABA-Val-D-Ala-boroPro

6609DOTA-GABA-HyNIC-D-Ala-boroPro

6601DDOTA-D-Lys(IRDye)-GABA-HyBz-D-Ala-boroPro

6589DOTA-DAB-dcBn-D-Ala-boroPro

6581DOTA-APenA-HyBz-D-Ala-boroPro (APenA = 5-胺基戊酸)

6585DOTA-AOA-HyBz-D-Ala-boroPro (AOA = 8-胺基-辛酸)

6580DOTA-AHepA-HyBz-D-Ala-boroPro (AHepA = 7-胺基庚酸)

6575DOTA-二甲基-胺基-Bz-D-Ala-boroPro

6566DOTA-甲基胺基-Bz-D-Ala-boroPro

6574DOTA-乙烯基-Bz-D-Ala-boroPro

6571DOTASA-HyBz-D-Ala-boroPro

6563DOTAGA-HyBz-D-Ala-boroPro

6583NOTASA-GABA-HyBz-D-Ala-boroPro

6584NOTAGA-GABA-HyBz-D-Ala-boroPro

6570NOTAGA-HyBz-D-Ala-boroPro

6569NOTASA-HyBz-D-Ala-boroPro

6565NOTA-胺基甲基-Bz-D-Ala-boroPro

6557DO3A-Nic-D-Ala-boroPro

6558DO3A-Bz-D-Ala-boroPro

6564NOTA-HyBz-D-Ala-boroPro

6455CB-TE2A-4613C

6523FAPI-2 D-Ala-boroPro衍生物

6540具有白蛋白結合部分之4536B

6541具有白蛋白結合部分(Lys側鏈)之4536B

6524FAPI-46 D-Ala-boroPro衍生物

6456DiAmSar-4613C衍生物(C7)

6430N2S2-(C7)-4613C衍生物

6425N-(4-BPA-C6-肼基苯甲醯基)-D-Ala-boroPro點擊衍生物

6432DAHK-(4613C)衍生物

6431SAR-NH-(C7)-4613C

6419AHK-(4613C)衍生物(C7)

6418GHK-(4613C)衍生物(C5)

6417GHK-(4613C)衍生物(C4)

6416GHK-(4613C)衍生物(C6)

實例18：合成DOTA-PNP 流程 10

合成流程 10.試劑及條件：i. DCC、PNP、Py-CAN-水，30%。

實驗部分 獲自商業來源之試劑均不經進一步純化即使用。藉由RP-HPLC，使用Varian半製備型系統，利用Discovery C18 569226-U RP-HPLC管柱純化所有目標化合物。通常藉由將水(4.8 mM HCl)與乙腈以梯度濃度混合來製得半製備型HPLC之移動相。在具有UV偵測器(在215 nm下監測)之Hewlett Packard HP LC/MSD系統上，使用Eclipse Plus C18 RP-HPLC管柱(4.6×50 mm，1.8 μm)，以0.5 mL/min下之溶劑梯度A)水(0.1% TFA)及B)乙腈記錄質譜及HPLC滯留時間。除非另外指出，否則所有HPLC滯留時間係針對溶離劑梯度給定：2% B持續前3 min，隨後2%至98% B歷經6 min，維持後續6 min。

合成 DOTA-PNP 使用先前所描述之合成方法進行DOTA-PNP之合成(Walter Mier等Bioconjugate Chem., 2005, 16, 237 - 240、TS. J. Coutts等J. Med. Chem. 1996, 39, 2087-2094)。使DOTA (AstaTech，BN21603；500 mg，1.24 mmol)溶解於10 mL水中。添加1.24 mmol 4-硝基苯酚(TCI America，N022025G)於8 mL乙腈中之溶液。在劇烈攪拌下逐滴添加255 mg (1.24 mmol) N,N′-二環已基碳化二亞胺於8 mL吡啶中之溶液。攪拌反應混合物90 min且減壓濃縮至乾燥。使殘餘物溶解於20%乙腈水溶液中。過濾懸浮液以移除N,N′-二環已基脲，且藉由具有UV偵測器(在215 nm下監測)之半製備型Discovery C18 569226-U RP-HPLC管柱(21.2 mm×25 cm，5 μm)來純化濾液。梯度溶離系統利用流動相A (4.8 mM HCl)及流動相B (乙腈)。用20 mL/min之流動速率，以98% A及2% B持續5 min開始；且歷經15 min提高至70% A及30% B；且再保持5 min來執行梯度。將合併之溶離份直接凍乾，得到呈白色粉末之 DOTA-PNP(4×HCl鹽，250 mg，30%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 526.1 ([M + H] ⁺, 100); tr = 7.7 min。

支撐材料 在具有UV偵測器(在215 nm下監測)之Hewlett Packard HP LC/MSD系統上，使用ZORBAX Eclipse Plus C18 RP-HPLC管柱(4.6×50 mm，1.8 μm)，以0.5 mL/min速率下之溶劑梯度A)水(0.1% TFA)及B)乙腈記錄質譜及HPLC滯留時間。溶離劑梯度為2% B持續前3分鐘，隨後2%至98% B歷經6分鐘，維持後續5分鐘(0-3 min：2% B；3-9 min：2-98% B；9-15 min：98% B)。在正離子模式上運行MS。使用來自Agilent之Chemstation軟體分析資料。

實例19：合成6555/6555LU/6555GA 流程 11

合成流程 11.試劑及條件：i. L-boroPro-pn.HCl、HATU、DIEA；ii.含4 N HCl之二㗁烷，2個步驟92%；iii. 4-[(三級丁氧羰基胺基)甲基]苯甲酸、HATU、DIEA；iv.含4 N HCl之二㗁烷，兩個步驟85%；方法I：v. DOTA-(OtBu) ₃、PyBOP、DIEA、DCM；vi. TFA-CH ₂Cl ₂(4:1)，隨後H ₂O；或方法II：vii. DOTA-PNP、TEA、DMF；viii. PhB(OH) ₂、H ₂O-TBME-ACN，3個步驟37% (基於方法I)或2個步驟40% (基於方法II)；ix. LuCl ₃，乙酸鹽緩衝液(0.23 M，pH 5.2)，90℃-23 min，44%；ix. GaCl ₃，乙酸鹽緩衝液(0.23 M，pH 5.2)，90℃-23 min，66%。

溶解度及儲存 在凍乾之後，目標化合物6555、6555LU或6555GA可容易溶於水中(溶解度＞50 mg/ml)。當於pH約3之水溶液中時，吾人在HPLC純化及後續凍乾過程之時段期間未觀測到任何降解跡象。對於長期儲存，目標化合物應於＜-15℃下之冷凍器中保持固體形式。對於短時間儲存，冷凍機(+4℃)將足夠。

實驗部分獲自商業來源之試劑均不經進一步純化即使用。使用先前所描述之合成方法(TS. J. Coutts等J. Med. Chem. 1996, 39, 2087 - 2094)進行L-boroPro-pn之合成。藉由RP-HPLC，使用Varian半製備型系統，利用Discovery C18 569226-U RP-HPLC管柱純化所有目標化合物。通常藉由將水(0.1% TFA)與乙腈以梯度濃度混合來製得半製備型HPLC之移動相。在具有UV偵測器(在215 nm下監測)之Hewlett Packard HP LC/MSD系統上，使用Eclipse Plus C18 RP-HPLC管柱(4.6×50 mm，1.8 μm)，以0.5 mL/min下之溶劑梯度A)水(0.1% TFA)及B)乙腈記錄質譜及HPLC滯留時間。除非另外指出，否則所有HPLC滯留時間係針對溶離劑梯度給定：2% B持續前3 min，隨後2%至98% B歷經6 min，維持後續6 min。

合成中間物 1 在冰水浴冷卻下向 N-Boc- D-Ala-OH (Aldrich，15048-25G；1.9 g，10 mmol)於無水DMF (40 mL)中之攪拌溶液中添加L-boroPro-pn.HCl (3.0 g，10.5 mmol)、HATU (4.0 g，10.5 mmol)及DIEA (4.0 mL，23 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2 hr，且隨後真空濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(150 ml)溶解，依序藉由0.1 N KHSO ₄(3×40 mL)、NaHCO ₃水溶液(3×40 mL)、鹽水(30 mL)洗滌。有機相經無水MgSO ₄乾燥，過濾且真空蒸發，得到N-Boc-D-Ala-L-boroPro-pn，其藉由矽膠急驟層析，用乙酸乙酯/己烷溶離來純化；且隨後在冰水冷卻下添加至4 N HCl於二㗁烷(30 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物2 hr，且隨後真空濃縮。將殘餘物與二氯甲烷(3×30 mL)一起真空共蒸發至完全乾燥。因此獲得呈白色粉末之化合物 1(3.3 g，兩個步驟92%)。

合成中間物 2 在冰水浴冷卻下向4-[(三級丁氧羰基胺基)甲基]苯甲酸(TCI，B4305；505 mg，2 mmol)於無水DMF (8 mL)中之攪拌溶液中添加化合物 1(750 mg，2.1 mmol)、HATU (800 mg，2.1 mmol)及DIEA (0.80 mL，4.6 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2 hr，且隨後真空濃縮。用二氯甲烷(100 mL)溶解殘餘物，藉由0.1 N KHSO ₄(3×15 mL)、NaHCO ₃水溶液(3×15 mL)、鹽水(10 mL)洗滌。有機相經無水MgSO ₄乾燥，過濾且真空蒸發，得到4-(N-Boc-胺基甲基)-PhCO-D-Ala-L-boroPro-pn，其藉由矽膠急驟層析，用乙酸乙酯/己烷溶離來純化；且隨後在冰水冷卻下添加至4 N HCl於二㗁烷(10 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物2 hr，且隨後真空濃縮。將殘餘物與二氯甲烷(3×20 mL)一起真空共蒸發至完全乾燥。因此獲得呈白色粉末之化合物 2(830 mg，兩個步驟85%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 453.7 ([M + H] ⁺, 100); tr = 9.0 min。

合成化合物 6555 ( 方法 I) 在冰水浴冷卻下向DOTA-(OtBu) ₃(AstaTech，67012，CAS：137076-54-1；172 mg，0.3 mmol)於無水DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加中間化合物 2(162 mg，0.33 mmol)、PyBOP (172 mg，0.33 mmol)及DIEA (0.12 mL，0.69 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3 hr，且隨後用更多二氯甲烷(30 mL)稀釋，依序藉由5%檸檬酸(3×5 mL)、NaHCO ₃水溶液(3×5 mL)、鹽水(5 mL)洗滌。有機相經無水MgSO ₄乾燥，過濾且真空蒸發，得到粗中間物，使其再溶解至二氯甲烷(1.5 mL)及TFA (6 mL)中。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在移除TFA及二氯甲烷之後，添加水(9 mL)且在室溫下攪拌所得混合物1 hr，且隨後添加苯基

酸(48 mg，0.39 mmol)、乙腈(3 mL)及TBME (18 mL)。在室溫下攪拌所得混合物3 hr且藉由更多TBME洗滌經分離之水相。將水層稍微真空濃縮且藉由具有UV偵測器(在215 nm下監測)之半製備型Discovery C18 569226-U RP-HPLC管柱(21.2 mm×25 cm，5 μm)來純化。梯度溶離系統利用流動相A (0.1% TFA)及流動相B (乙腈)。用20 mL/min之流動速率，以95% A及5% B持續5 min開始；且歷經20 min提高至70% A及30% B；隨後歷經1 min提高至2% A及98% B，且再保持5 min來執行梯度。將合併之溶離份直接凍乾，得到呈白色粉末之 6555(4×TFA鹽，130 mg，三個步驟37%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 688.0 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100), 345.4 (63); tr = 7.6 min。

合成化合物 6555 ( 方法 II) 在冰水浴冷卻下向DOTA-PNP (內部合成，204 mg，0.30 mmol)及中間化合物 2(189 mg，0.33 mmol)於無水DMF (4 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (360 μl，2.07 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。隨後真空濃縮反應混合物。添加水(9 mL)，且用1 N TFA將pH調節至約1.5。添加苯基

酸(48 mg，0.39 mmol)、乙腈(3 mL)及TBME (18 mL)。在室溫下攪拌所得混合物3 hr且如上文所描述經處理，得到呈白色粉末之 6555(4×TFA鹽，140 mg，兩個步驟40%)。

合成化合物 6555LU 將化合物 6555(10 mg，8.6 µmol)添加至含LuCl ₃(18 mg，64 µmol)溶液之乙酸鹽緩衝液(0.23 M，pH 5.2，3 mL)中。在90℃下攪拌所得混合物23 min，且隨後藉由具有UV偵測器(在215 nm下監測)之半製備型Discovery C18 569226-U RP-HPLC管柱(21.2 mm×25 cm，5 μm)來純化。梯度溶離系統利用流動相A (0.05% TFA/水)及流動相B (乙腈)。用20 mL/min之流動速率，以95% A及5% B持續5 min開始；且歷經20 min提高至70% A及30% B；隨後歷經1 min提高至2% A及98% B，且再保持5 min來執行梯度。將合併之溶離份直接凍乾，得到呈白色粉末之 6555LU(4×TFA鹽，5 mg，44%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 859.5 (100); tr = 15.2 min (參見所附LCMS及條件)。

合成化合物 6555GA 將化合物 6555(10 mg，8.6 µmol)添加至含GaCl ₃(12 mg，66 µmol)溶液之乙酸鹽緩衝液(0.23 M，pH 5.2，4 mL)中。在90℃下攪拌所得混合物23 min，且隨後藉由具有UV偵測器(在215 nm下監測)之半製備型Discovery C18 569226-U RP-HPLC管柱(21.2 mm×25 cm，5 μm)來純化。梯度溶離系統利用流動相A (0.05% TFA/水)及流動相B (乙腈)。用20 mL/min之流動速率，以95% A及5% B持續5 min開始；且歷經20 min提高至70% A及30% B；隨後歷經1 min提高至2% A及98% B，且再保持5 min來執行梯度。將合併之溶離份直接凍乾，得到呈白色粉末之 6555GA(4×TFA鹽，7 mg，66%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 754.4 (100); tr = 16.9 min (參見所附LCMS及條件)。

支撐材料 化合物 6555 化合物 6555之LCMS光譜：使用具有UV偵測器(在215 nm下監測)、含有ZORBAX Eclipse Plus C18 RP-HPLC管柱(4.6×50 mm，1.8 μm)之Hewlett Packard HP LC/MSD系統執行LCMS方法。梯度溶離系統利用流動相A (0.1% TFA)及流動相B (乙腈)。用0.5 mL/min之流動速率，以98% A及2% B持續3 min開始；且歷經6 min提高至2% A及98% B；再維持5 min來執行梯度。最終，使梯度參數恢復至最初起始條件。在正離子模式上運行MS。使用來自Agilent之Chemstation軟體版本分析資料。

化合物 6555LU 使用具有UV偵測器(在215 nm下監測)、含有Luna C18 (4.6 mm×150 mm，3.0 μm，100A)管柱之Hewlett Packard HP LC/MSD系統執行LCMS方法。梯度溶離系統利用流動相A (50 mM AcONH ₄)及流動相B (乙腈)。用1.0 mL/min之流動速率，以98% A及2% B持續5 min開始；且歷經15 min提高至74% A及26% B；隨後歷經5 min提高至2% A及98% B來執行梯度。最終，使梯度參數恢復至最初起始條件。在負離子模式上運行MS。使用來自Agilent之Chemstation軟體版本分析資料。

化合物 6555GA 使用具有UV偵測器(在215 nm下監測)、含有Luna C18 (4.6 mm×150 mm，3.0 μm，100A)管柱之Hewlett Packard HP LC/MSD系統執行LCMS方法。梯度溶離系統利用流動相A (50 mM AcONH ₄)及流動相B (乙腈)。用1.0 mL/min之流動速率，以98% A及2% B持續5 min開始；且歷經15 min提高至74% A及26% B；隨後歷經5 min提高至2% A及98% B來執行梯度。最終，使梯度參數恢復至最初起始條件。在負離子模式上運行MS。使用來自Agilent之Chemstation軟體版本分析資料。

實例20：合成6952/6952LU/6952GA 流程 12.

流程 12.試劑及條件：i. L-boroPro-pn.HCl、HATU、DIEA；ii.含4 N HCl之二㗁烷，2個步驟92%；iii. 反式-4-[(三級丁氧羰基胺基甲基)環己烷甲酸、HATU、DIEA；iv.含4 N HCl之二㗁烷，兩個步驟90%；方法I：v. DOTA-(OtBu) ₃、PyBOP、DIEA、DCM；vi. TFA- CH ₂Cl ₂ (4:1)，隨後H ₂O；或方法II：vii. DOTA-PNP、TEA、DMF；viii. PhB(OH) ₂、H ₂O-TBME-ACN，3個步驟35% (基於方法I)或2個步驟40% (基於方法II)；ix. LuCl ₃，乙酸鹽緩衝液(0.23 M，pH 5.2)，90℃-23 min，44%；ix. GaCl ₃，乙酸鹽緩衝液(0.23 M，pH 5.2)，90℃-23 min，57%。

溶解度及儲存 在凍乾之後，目標化合物6952、6952LU或6952GA可容易地溶於水中(溶解度＞50 mg/mL)。當於pH約3之水溶液中時，吾人在HPLC純化及後續凍乾過程之時段期間未觀測到任何降解跡象。對於長期儲存，目標化合物應於＜-15℃下之冷凍器中保持固體形式。對於短時間儲存，冷凍機(+4℃)將足夠。

實驗部分獲自商業來源之試劑均不經進一步純化即使用。使用先前所描述之合成方法(TS. J. Coutts等J. Med. Chem. 1996, 39, 2087 - 2094)進行L-boroPro-pn之合成。藉由RP-HPLC，使用Varian半製備型系統，利用Discovery C18 569226-U RP-HPLC管柱純化所有目標化合物。通常藉由將水(0.1% TFA)與乙腈以梯度濃度混合來製得半製備型HPLC之移動相。在具有UV偵測器(在215 nm下監測)之Hewlett Packard HP LC/MSD系統上，使用Eclipse Plus C18 RP-HPLC管柱(4.6×50 mm，1.8 μm)，以0.5 mL/min下之溶劑梯度A)水(0.1% TFA)及B)乙腈記錄質譜及HPLC滯留時間。除非另外指出，否則所有HPLC滯留時間係針對溶離劑梯度給定：2% B持續前3 min，隨後2%至98% B歷經6 min，維持後續6 min。

合成中間物 1 在冰水浴冷卻下向N-Boc-D-Ala-OH (Aldrich，15048-25G；1.9 g，10 mmol)於無水DMF (40 mL)中之攪拌溶液中添加L-boroPro-pn.HCl (3.0 g，10.5 mmol)、HATU (4.0 g，10.5 mmol)及DIEA (4.0 mL，23 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2 hr，且隨後真空濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(150 ml)溶解，依序藉由0.1 N KHSO ₄(3×40 mL)、NaHCO ₃水溶液(3×40 mL)、鹽水(30 mL)洗滌。有機相經無水MgSO ₄乾燥，過濾且真空蒸發，得到N-Boc-D-Ala-L-boroPro-pn，其藉由矽膠急驟層析，用乙酸乙酯/己烷溶離來純化；且隨後在冰水冷卻下添加至4 N HCl於二㗁烷(30 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物2 hr，且隨後真空濃縮。將殘餘物與二氯甲烷(3×30 mL)一起真空共蒸發至完全乾燥。因此獲得呈白色粉末之化合物 1(3.3 g，兩個步驟92%)。

合成中間物 2 在冰水浴冷卻下向反式-4-[(三級丁氧羰基胺基甲基)環己烷甲酸(TCI，B3253；515 mg，2 mmol)於無水DMF (8 mL)中之攪拌溶液中添加化合物 1(750 mg，2.1 mmol)、HATU (800 mg，2.1 mmol)及DIEA (0.80 mL，4.6 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2 hr，且隨後真空濃縮。用二氯甲烷(100 mL)溶解殘餘物，藉由藉由0.1 N KHSO ₄(3×15 mL)、NaHCO ₃水溶液(3×15 mL)、鹽水(10 mL)洗滌。有機相經無水MgSO ₄乾燥，過濾且真空蒸發，得到經N-Boc保護之 2，其藉由矽膠急驟層析，用乙酸乙酯/己烷溶離來純化；且隨後在冰水冷卻下添加至4 N HCl於二㗁烷(10 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物2 hr，且隨後真空濃縮。將殘餘物與二氯甲烷(3×20 mL)一起真空共蒸發至完全乾燥。因此獲得呈白色粉末之化合物 2(890 mg，兩個步驟90%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 459.9 ([M + H] ⁺, 100); tr = 8.9 min。

合成化合物 6952 ( 方法 I) 在冰水浴冷卻下向DOTA-(OtBu) ₃(AstaTech，67012，CAS：137076-54-1；172 mg，0.3 mmol)於無水DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加中間化合物 2(162 mg，0.33 mmol)、PyBOP (172 mg，0.33 mmol)及DIEA (0.12 mL，0.69 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3 hr，且隨後用更多二氯甲烷(30 mL)稀釋，依序藉由5%檸檬酸(3×5 mL)、NaHCO ₃水溶液(3×5 mL)、鹽水(5 mL)洗滌。有機相經無水MgSO ₄乾燥，過濾且真空蒸發，得到粗中間物，使其再溶解至二氯甲烷(1.5 mL)及TFA (6 mL)中。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在移除TFA及二氯甲烷之後，添加水(9 mL)且在室溫下攪拌所得混合物1 hr，且隨後添加苯基

酸(48 mg，0.39 mmol)、乙腈(3 mL)及TBME (18 mL)。在室溫下攪拌所得混合物3 hr且藉由更多TBME洗滌經分離之水相。將水層稍微真空濃縮且藉由具有UV偵測器(在215 nm下監測)之半製備型Discovery C18 569226-U RP-HPLC管柱(21.2 mm×25 cm，5 μm)來純化。梯度溶離系統利用流動相A (0.1% TFA)及流動相B (乙腈)。用20 mL/min之流動速率，以95% A及5% B持續5 min開始；且歷經20 min提高至70% A及30% B；隨後歷經1 min提高至2% A及98% B，且再保持5 min來執行梯度。將合併之溶離份直接凍乾，得到呈白色粉末之 6952(4×TFA鹽，123 mg，三個步驟35%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 694.1 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100), 348.9 (29); tr = 7.5 min。

合成化合物 6952 ( 方法 II) 在冰水浴冷卻下向DOTA-PNP (內部合成，204 mg，0.30 mmol)及中間化合物 2(162 mg，0.33 mmol)於無水DMF (4 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (360 μl，2.07 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。隨後真空濃縮反應混合物。添加水(9 mL)，且用1 N TFA將pH調節至約1.5。添加苯基

酸(48 mg，0.39 mmol)、乙腈(3 mL)及TBME (18 mL)。在室溫下攪拌所得混合物3 hr且如上文所描述經處理，得到呈白色粉末之 6952(4×TFA鹽，140 mg，兩個步驟40%)。

合成化合物 6952LU 將化合物 6952(10 mg，8.6 µmol)添加至含LuCl ₃(18 mg，64 µmol)溶液之乙酸鹽緩衝液(0.23 M，pH 5.2，3 mL)中。在90℃下攪拌所得混合物23 min，且隨後藉由具有UV偵測器(在215 nm下監測)之半製備型Discovery C18 569226-U RP-HPLC管柱(21.2 mm×25 cm，5 μm)來純化。梯度溶離系統利用流動相A (0.05% TFA/水)及流動相B (乙腈)。用20 mL/min之流動速率，以95% A及5% B持續5 min開始；且歷經20 min提高至70% A及30% B；隨後歷經1 min提高至2% A及98% B，且再保持5 min來執行梯度。將合併之溶離份直接凍乾，得到呈白色粉末之 6952LU(4×TFA鹽，5 mg，44%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 865.5 (100); tr = 14.9 min (參見所附LCMS及條件)。

合成化合物 6952GA 將化合物 6952(10 mg，8.6 µmol)添加至含GaCl ₃(12 mg，66 µmol)溶液之乙酸鹽緩衝液(0.23 M，pH 5.2，4 mL)中。在90℃下攪拌所得混合物23 min，且隨後藉由具有UV偵測器(在215 nm下監測)之半製備型Discovery C18 569226-U RP-HPLC管柱(21.2 mm×25 cm，5 μm)來純化。梯度溶離系統利用流動相A (0.05% TFA/水)及流動相B (乙腈)。用20 mL/min之流動速率，以95% A及5% B持續5 min開始；且歷經20 min提高至70% A及30% B；隨後歷經1 min提高至2% A及98% B，且再保持5 min來執行梯度。將合併之溶離份直接凍乾，得到呈白色粉末之 6952GA(4×TFA鹽，6 mg，57%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度): 760.9 (100); tr = 16.1 min (參見所附LCMS及條件)。

支撐材料 化合物 6952 ：使用具有UV偵測器(在215 nm下監測)、含有ZORBAX Eclipse Plus C18 RP-HPLC管柱(4.6×50 mm，1.8 μm)之Hewlett Packard HP LC/MSD系統執行LCMS方法。梯度溶離系統利用流動相A (0.1% TFA)及流動相B (乙腈)。用0.5 mL/min之流動速率，以98% A及2% B持續3 min開始；且歷經6 min提高至2% A及98% B；再維持5 min來執行梯度。最終，使梯度參數恢復至最初起始條件。在正離子模式上運行MS。使用來自Agilent之Chemstation軟體分析資料。

化合物 6952LU 使用具有UV偵測器(在215 nm下監測)、含有Luna C18 (4.6 mm×150 mm，3.0 μm，100A)管柱之Hewlett Packard HP LC/MSD系統執行LCMS方法。梯度溶離系統利用流動相A (50 mM AcONH ₄)及流動相B (乙腈)。用1.0 mL/min之流動速率，以98% A及2% B持續5 min開始；且歷經15 min提高至74% A及26% B；隨後歷經5 min提高至2% A及98% B來執行梯度。最終，使梯度參數恢復至最初起始條件。在負離子模式上運行MS。使用來自Agilent之Chemstation軟體分析資料。

化合物 6952GA 使用具有UV偵測器(在215 nm下監測)、含有Luna C18 (4.6 mm×150 mm，3.0 μm，100A)管柱之Hewlett Packard HP LC/MSD系統執行LCMS方法。梯度溶離系統利用流動相A (50 mM AcONH ₄)及流動相B (乙腈)。用1.0 mL/min之流動速率，以98% A及2% B持續5 min開始；且歷經15 min提高至74% A及26% B；隨後歷經5 min提高至2% A及98% B來執行梯度。最終，使梯度參數恢復至最初起始條件。在負離子模式上運行MS。使用來自Agilent之Chemstation軟體分析資料。

實例21：活體外分析二肽基肽酶IV、纖維母細胞活化蛋白及脯胺醯基寡肽酶此分析之目的在於測定各種抑制劑針對重組人類二肽基肽酶IV (DPPIV)、纖維母細胞活化蛋白(FAP)或脯胺醯基寡肽酶(PREP)之IC ₅₀。

按以下步驟進行分析： 1 使化合物溶解於DMSO中直至最終濃度為100 mM。由此，製備1 mM儲備液：pH 7.5，於50 mM Tris，140 mM NaCl緩衝液中(FAP)/pH 7.5，於25 mM Tris，250 mM NaCl緩衝液中/pH 8.0，於140 mM NaCl緩衝液中(PREP)。 2. 將1 mM先前製備之化合物儲備液連續稀釋(1:10)至一列96孔盤中之適當分析緩衝液中(FAP：50 mM Tris，140 mM NaCl，pH 7.5/PREP：25 mM Tris，0.25 M NaCl，pH 7.5/DPPIV：25 mM Tris，pH 8.0)。 3. 由DMSO儲備液在適當分析緩衝液中稀釋，準備20×受質溶液(FAP及PREP：2.5 mM Z-Gly-Pro-AMC (VWR，目錄號I-1145.0050BA)於DMSO中/DPPIV:100 mM Gly-Pro-AMC (VWR，目錄號100042-646)於DMSO中)。 4. 由酶在適當分析緩衝液中稀釋。分別針對DPPIV、FAP及PREP之最終酶濃度應為0.1、1.2及0.6 nM。添加180 μL至所需之第2至10直行之各孔中。第1直行(A、B、C)應使用200 μl適當分析緩衝液製備作為對照。第1直行(D、E、F、G、H)應使用20 μl適當分析緩衝液及180 μl酶製備作為無抑制劑對照。 5. 適當時添加20 μL來自步驟2中製備之稀釋盤之所關注化合物至分析盤之第2至10直行中。各樣本應重複測試三次。使其在室溫下培育10分鐘，前兩分鐘震盪盤。 6. 添加10 μL步驟3中製備之20×受質至各孔且使其在室溫下培育15分鐘，前兩分鐘震盪盤。 7. 在λ _ex：380、λ _em：460下讀取螢光。

化合物	結構，名稱	族	FAP IC50 (nM)	PREP IC50 (nM)	DPPIV IC50 (nM)
4535	DOTA-D-ala-boroPro	I	290 (新33)	＞10000 (新10000)
4535CU	DOTA[(Cu(II)]-D-ala-boroPro	I
4535GD	DOTA[(Gd(III)]-D-alaboroPro	I	760	＞10000
6508	DOTA-Val-D-ala-boroPro LC-MS (ESI+) m/z (相對強度): 654.1 ([M - H2O + H]+, 100), 321.0 (17); tr = 7.5 min。	I	62
6508CU	DOTA[(Cu(II)]-Val-D-alaboroPro LC-MS (ESI+) m/z (相對強度): 715.3 ([M - H2O + H]+, 100), 351.2 (78); tr = 7.2 min。	I	26.2
6508GD	DOTA[(Gd(III)]-Val-D-Ala-boroPro LC-MS (ESI+) m/z (相對強度): 803.0 ([M - H2O + H]+, 100); tr = 7.6 min。
6509	DOTA-Ser-D-ala-boroPro LC-MS (ESI+) m/z (相對強度): 642.1 ([M - H2O + H]+, 100), 314.1 (32); tr = 7.1 min。	I	186.2
6509CU	DOTA[(Cu(II)]-Ser-D-alaboroPro LC-MS (ESI+) m/z (相對強度): 703.0 ([M - H2O + H]+, 100), 345.9 (93); tr = 7.2 min。	I	127.6
6511	DOTA-ala-D-ala-boroPro LC-MS (ESI+) m/z (相對強度): 626.0 ([M - H2O + H]+, 100), 307.3 (9); tr = 7.3 min。	I	71.7
6511CU	DOTA[(Cu(II)]-ala-D-alaboroPro LC-MS (ESI+) m/z (相對強度): 687.3 ([M - H2O + H]+, 100), 337.7 (44); tr = 7.4 min。	I
6511GD	DOTA[(Gd(III)]-ala-D-alaboroPro LC-MS (ESI+) m/z (相對強度): 781.7 ([M - H2O + H]+, 24), 774.1 (100), 392.8 (44); tr = 7.4 min。	I	428.2
6512	DOTA-Gly-D-ala-boroPro LC-MS (ESI+) m/z (相對強度): 612.1 ([M - H2O + H]+, 100); tr = 7.1 min。	I	73.1
6512CU	DOTA[(Cu(II)]-Gly-D-alaboroPro LC-MS (ESI+) m/z (相對強度): 674.0 ([M - H2O + H]+, 100), 331.0 (22); tr = 7.3 min。	I
6521	DOTA-Gly-Val-D-alaboroPro LC-MS (ESI+) m/z (相對強度): 711.1 ([M - H2O + H]+, 100); tr = 7.5 min。	I	6.9
6521CU	DOTA[(Cu(II)]-Gly-Val-D-ala-boroPro LC-MS (ESI+) m/z (相對強度): 773.2 ([M - H2O + H]+, 100), 769.1 (25), 388.8 (33); tr = 7.7 min。	I
6521GA	DOTA(Ga)-Gly-Val-D-ala-boroPro	I	277
6521HCL	DOTA-Gly-Val-D-alaboroPro-OH	I
6521LU	6521-Lu錯合物：DOTA(Lu)-Gly-Val-D-ala-boroPro	I
6522	DOTA-Gly-Gly-Val-D-alaboroPro (POINT) LC-MS (ESI+) m/z (相對強度): 768.2 ([M - H2O + H]+, 100), 377.3 (82); tr = 7.5 min。	I	12	13000	＞100000
6522-03	DOTA-Gly-Gly-Val-D-alaboroPro (POINT)	I
6522CU	DOTA[(Cu(II)]-Gly-Gly-Val-D-ala-boroPro LC-MS (ESI+) m/z (相對強度): 830.3 ([M - H2O + H]+, 100), 826.5 (18), 416.6 (64); tr = 7.7 min。	I	3.5
6522GA	6522-Ga錯合物：DOTA(Ga)-Gly-Gly-Val-D-alaboroPro	I
6522GA-02	6522-Ga錯合物：DOTA(Ga)-Gly-Gly-Val-D-alaboroPro	I	575	19000	＞100000
6522L	DOTA-Gly-Gly-Val-alaboroPro(L-ala)	I	＞100000	7.6	3400
6522LU	DOTA(Lu)-Gly-Gly-Val-D-ala-boroPro	I	26	19000	＞100000
6522LU-03	DOTA(Lu)-Gly-Gly-Val-D-ala-boroPro	I
6522LU-04	DOTA(Lu)-Gly-Gly-Val-D-ala-boroPro	I
6522M	DOTA-Gly-Gly-Val-D-alaboroPro-MIDA	I	280
6522M-02	DOTA-Gly-Gly-Val-D-alaboroPro-MIDA	I
6522M-03	DOTA-Gly-Gly-Val-D-alaboroPro-MIDA	I
6522MGA	DOTA(Ga)-Gly-Gly-Val-D-alaboroPro-MIDA	I
6522MLU	DOTA(Lu)-Gly-Gly-Val-D-alaboroPro-MIDA	I
6522MLU-02	DOTA(Lu)-Gly-Gly-Val-D-alaboroPro-MIDA	I
6522MLU-03	DOTA(Lu)-Gly-Gly-Val-D-alaboroPro-MIDA	I
6522MLU-04	DOTA(Lu)-Gly-Gly-Val-D-alaboroPro-MIDA	I
6790	DOTA-Gly-Gly-Val-D-ala-二氟-Pro-腈	I	106.8	157000
6794	DOTAGA-Gly-Gly-Val-Dala-boroPro (6522-DOTAGA)	I	33	17400
6795	DOTAGA-Gly-Val-D-ala-boroPro(6521-DOTAGA)	I	8.9	5520
6795D	(R)-DOTAGA-Gly-Val-D-ala-boroPro	I	17	7450	＞100000
6795D-05	(R)-DOTAGA-Gly-Val-D-ala-boroPro	I
6795D-07	(R)-DOTAGA-Gly-Val-D-ala-boroPro	I
6795DGA	(R)-DOTAGA(Ga)-Gly-Val-Dala-boroPro (6795D-Ga錯合物)	I	310	9400	＞100000
6795DGA-02	(R)-DOTAGA(Ga)-Gly-Val-Dala-boroPro (6795D-Ga錯合物)	I
6795DLU	(R)-DOTAGA(Lu)-Gly-Val-Dala-boroPro (6795D-Lu錯合物)	I	60	10000	＞100000
6795DM-02	(R)-DOTAGA-Gly-Val-Dala-boroPro-MIDA (6795D-MIDA)	I
6795DMGA	(R)-DOTAGA(Ga)-Gly-Val-Dala-boroPro-MIDA (6795DM-Lu錯合物)	I
6795DMGA-02	(R)-DOTAGA(Ga)-Gly-Val-Dala-boroPro-MIDA (6795DM-Lu錯合物)	I
6795DMLU	(R)-DOTAGA(Lu)-Gly-Val-Dala-boroPro-MIDA (6795DM-Lu錯合物)	I
6795LLU	(S)-DOTAGA-Gly-Val-Dala-boroPro (6795L-Lu錯合物)	I	20.1	6388
6804	DOTA-Gly-Gly-Val-D-ala-Pro(順式-4F)-腈	I
6808	(R/S)-DOTAGA-(Gly)3-Val-Dala-boroPro	I	11.5
6808D	(R)-DOTAGA-(Gly)3-Val-Dala-boroPro	I	11.5	10980
6808DGA	(R)-DOTAGA(Ga)-(Gly)3-Val-Dala-boroPro	I	89
6834	DOTA-(Gly)3-Val-D-ala-boroPro	I	26.8
6834GA	DOTA(Ga)-(Gly)3-Val-Dala-boroPro	I	439
6839	DOTA-(Gly)4-Val-D-ala-boroPro	I	21
6839GA	DOTA(Ga)-(Gly)4-Val-D-ala-boroPro	I	258
6848	DOTA-(Gly)5-Val-D-ala-boroPro	I	14.8
6848-02	DOTA-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Val-D-ala-boroPro	I
6848GA	DOTA(Ga)-(Gly)5-Val-D-ala-boroPro	I	180
6850	DOTA-(Gly)6-Val-D-ala-boroPro	I	21
6850GA	DOTA(Ga)-(Gly)6-Val-D-ala-boroPro	I
6868	DOTAGA-(Gly)4-Val-D-ala-boroPro	I	21
6868GA	DOTAGA(Ga)-(Gly)4-Val-D-ala-boroPro	I
6869	DOTAGA-(Gly)5-Val-D-ala-boroPro	I	1.1
6869GA	DOTAGA(Ga)-(Gly)5-Val-D-ala-boroPro	I
6870	DOTAGA-(Gly)6-Val-D-ala-boroPro	I	9.2
6870GA	DOTAGA(Ga)-(Gly)6-Val-D-ala-boroPro	I
6936	DOTA-ala-Val-D-alaboroPro [6521 ala類似物]	I
6937	DOTA-Val-Val-D-alaboroPro [6521 Val類似物]	I
6939	DOTA-ala-Gly-Val-D-alaboroPro [6522類似物]	I

具有DOTA|DOTAGA-烷基-[XXaa]n-DPcore之化合物(第IA族)及其活體內分析結果概述於表13中。表13：具有DOTA|DOTAGA-烷基-[XXaa]n-DPcore之第IA族化合物

化合物	結構，名稱	族	FAP IC50 (nM)	PREP IC50 (nM)	DPPIV IC50 (nM)
6614	DOTA-GABA-Val-D-ala-boroPro	IA
6614GA	DOTA(Ga)-GABA-Val-D-ala-boroPro	IA	218
6615	DOTA-βala-Val-D-ala-boroPro	IA	121
6615GA	DOTA(Ga)-βala-Val-D-ala-boroPro	IA
6940	DOTA-PEN-Val-D-alaboroPro [PEN =5-胺基戊酸]	IA	5.2
6940-02	DOTA-AVA-Val-D-alaboroPro [6522類似物]	IA
6940GA	DOTA(Ga)-PEN-Val-Dala-boroPro [PEN =5-胺基戊酸]	IA	109.8
6940LU	DOTA(Lu)-PEN-Val-Dala-boroPro [PEN =5-胺基戊酸]	IA	23.6
6946	DOTAGA-PEN-Val-D-alaboroPro [PEN = 5-胺基戊酸]	IA
6947	DOTA-OCT-Val-D-alaboroPro [OCT= 8-胺基辛酸]	IA
6947GA	DOTA(Ga)-OCT-Val-Dala-boroPro [OCT= 8-胺基辛酸]	IA	219
6948	DOTA-HEX-Val-D-alaboroPro [HEX = 6-胺基己酸]	IA
6948GA	DOTA(Ga)-HEX-Val-Dala-boroPro [HEX = 6-胺基己酸]	IA	144
6949	DOTA-HEP-Val-D-alaboroPro [HEP =7-胺基庚酸]	IA
6949GA	DOTA(Ga)-HEP-Val-Dala-boroPro [HEP =7-胺基庚酸]	IA	181

具有DOTA|DOTAGA-[XXaa]n-[芳族]-DPcore之化合物(第II族)及其活體內分析結果概述於表14中。表14：具有DOTA|DOTAGA-[XXaa]n-[芳族]-DPcore之第II族化合物

化合物	結構，名稱	族	FAP IC50 (nM)	PREP IC50 (nM)	DPPIV IC50 (nM)
4536	DOTA-HyNic-D-alaboroPro	II	9	750	84000
4536-02	DOTA-HYNIC-D-alaboroPro	II
4536-03	DOTA-HyNic-D-alaboroPro	II
4536GA	DOTA(Ga)-HYNIC-D-alaboroPro[ HYNIC = 肼基菸鹼醯胺]	II
4536GD (與5180相同)	DOTA(Gd)-HYNIC-D-alaboroPro LC-MS (ESI+) m/z (相對強度): 844.9 ([M - H2O + H]+, 30), 422.5 (100); tr = 9.0 min (0-3 min: 5% B; 3-9 min: 5-15% B; 9-14min: 15-25% B)。	II	450	＞100000	＞100000
4536LU	DOTA(Lu)-HYNIC-D-alaboroPro[ HYNIC = 肼基菸鹼醯胺]	II
5183 (與4536B相同)	DOTA-HyBz-D-alaboroPro	II	5.3 (3.2，臨時)	910
5183-02 (與4536B-02相同)	DOTA-HyBz-D-alaboroPro	II
5183CU (與6481相同)	DOTA(Cu)-HyBz-D-alaboroPro	II	10.3
5183GA	DOTA(Ga)-HyBz-D-alaboroPro	II	46.1
6481	DOTA[Cu(II)]-HyBz-Dala-boroPro	II
6481S (與5183相同)	DOTA-HyBz-D-alaboroPro	II
6487 (與6487S相同)	DOTA-Gly-HyBz-D-alaboroPro	II	2.1
6487CU *****	DOTA(Cu)-Gly-HyBz-Dala-boroPro	II	8.8
6487GA	DOTA(Ga)-Gly-HyBz-Dala-boroPro	II	20.8	1201
6487LU	DOTA(Lu)-Gly-HyBz-Dala-boroPro	II	8.8	34
6487S-02	DOTA-Gly-HyBz-D-alaboroPro	II
6555	DOTA-AMBS-D-alaboroPro [AMBS：4-胺基甲基苯甲酸] LC-MS (ESI+) m/z (相對強度): 688.0 ([M - H2O + H]+, 100), 345.4 (65); tr = 7.6 min。	II	3.8	870	＞100000
6555-02	DOTA-AMBS-D-alaboroPro[AMBS：4-胺基甲基苯甲酸]	II
6555GA	DOTA(Ga)-AMBS-D-alaboroPro [AMBS：4-胺基甲基苯甲酸]	II	55	3600	＞100000
6555GA-02	DOTA(Ga)-AMBS-D-alaboroPro [AMBS：4-胺基甲基苯甲酸]	II
6555GA-03	DOTA(Ga)-AMBS-D-alaboroPro [AMBS：4-胺基甲基苯甲酸]	II
6555HCL	DOTA-AMBS-D-alaboroPro [AMBS：4-胺基甲基苯甲酸] HCl鹽	II
6555LU	DOTA(Lu)-AMBS-D-alaboroPro [AMBS：4-胺基甲基甲酸]	II	14	3400	＞100000
6555LU-02	DOTA(Lu)-AMBS-D-alaboroPro [AMBS：4-胺基甲基苯甲酸]	II
6555TB	DOTA(Tb)-AMBS-D-alaboroPro [AMBS：4-胺基甲基苯甲酸]	II
6556	DOTA-胺基甲基-Nic-D-ala-boroPro LC-MS (ESI+) m/z (相對強度): 689.2 ([M - H2O + H]+, 100), 345.8 (42); tr = 7.4 min。	II	2.4
6556GA	DOTA(Ga)-胺基甲基-Nic-D-ala-boroPro	II	32	248
6556LU	DOTA(Lu)-胺基甲基-Nic-D-ala-boroPro	II	2.9	895
6572	DOTA-PABA-D-ala-boroPro LC-MS (ESI+) m/z (相對強度): 674.0 ([M - H2O + H]+, 81), 339.0 (100); tr = 7.7 min。	II	1.6
6572-02	DOTA-PABA-D-ala-boroPro	II
6572CU	DOTA[Cu(II)]-PABA-Dala-boroPro LC-MS (ESI+) m/z (相對強度): 735.5 ([M - H2O + H]+, 100), 729.4 (33), 369.4 (36); tr = 7.7 min。	II
6572GA	DOTA(Ga)-PABA-D-alaboroPro	II	25	234
6572LU	DOTA(Lu)-PABA-D-alaboroPro	II	9.5	891
6672CU	DOTA[Cu(II)]-PABA-Dala-boroPro	II
6960	(R)-DOTAGA-HYNIC-D-ala-boroPro	II
6960GA	(R)-DOTAGA(Ga)-HYNIC-D-ala-boroPro	II

具有DOTA|DOTAGA-烷基-[芳族]-DPcore之化合物(第IIA族)及其活體內分析結果概述於表15中。表15：具有DOTA|DOTAGA-烷基-[芳族]-DPcore之第IIA族化合物

化合物	結構，名稱	族	FAP IC50 (nM)	PREP IC50 (nM)	DPPIV IC50 (nM)
6486	DOTA-HEX-HyBz-D-alaboroPro [HEX = 6-胺基己酸]	IIA	2.8
6486CU (與6486相同)	DOTA(Cu)-HEX-HyBz-Dala-boroPro [HEX = 6-胺基己酸]	IIA
6486GA	DOTA(Ga)-HEX-HyBz-Dala-boroPro [HEX = 6-胺基己酸]	IIA	81	4700	＞100000
6486LU (與6775相同)	DOTA(Lu)-HEX-HyBz-Dala-boroPro [HEX = 6-胺基己酸]	IIA
6486S	DOTA-HEX-HyBz-D-alaboroPro[HEX = 6-胺基己酸]	IIA
6486S-02	DOTA-HEX-HyBz-D-alaboroPro[HEX = 6-胺基己酸]	IIA
6486S-03	DOTA-EACA-HyBz-Dala-boroPro [EACA = e-胺基己酸]	IIA
6486S-04	DOTA-EACA-HyBz-Dala-boroPro [EACA = e-胺基己酸]	IIA
6488	DOTA[Cu(II)]-βala-HyBz-D-ala-boroPro	IIA	34.3
6488S	DOTA-βala-HyBz-Dala-boroPro	IIA	8.8
6488S-02	DOTA-βala-HyBz-Dala-boroPro	IIA
6489	DOTA-GABA-HyBz-Dala-boroPro	IIA	0.8
6489-02	DOTA[Cu(II)]-GABAHyBz-D-ala-boroPro	IIA
6489CU	DOTA(Cu)-GABA-HyBz-D-ala-boroPro	IIA
6489GA	DOTA(Ga)-GABA-HyBz-D-ala-boroPro	IIA	39	3400	＞100000
6489GD	DOTA[Gd(III)]-GABAHyBz-D-ala-boroPro LC-MS (ESI+) m/z (相對強度): 928.4 ([M - H2O + H]+, 23), 763.9 (27), 466.4 (100); tr = 7.6 min。	IIA	1.1
6489LU	DOTA(Lu)-GABA-HyBz-D-ala-boroPro	IIA
6489S	DOTA-GABA-HyBz-Dala-boroPro	IIA
6489S-02	DOTA-GABA-HyBz-Dala-boroPro	IIA
6489S-03	DOTA-GABA-HyBz-Dala-boroPro	IIA
6489S-04	DOTA-GABA-HyBz-Dala-boroPro	IIA
6590	DOTA-PEN-PABA-D-alaboroPro (PEN = 5-胺基戊酸)	IIA	1.6	129
6590-02	DOTA-PEN-PABA-D-alaboroPro (PEN = 5-胺基戊酸)	IIA
6590GA	DOTA(Ga)-PEN-PABAD-ala-boroPro (PEN = 5-胺基戊酸)	IIA	15
6590LU	DOTA(Lu)-PEN-PABA-Dala-boroPro (PEN = 5-胺基戊酸)	IIA	0.4
6591	DOTA-GABA-AMBS-Dala-boroPro [AMBS: 4-胺基甲基苯甲酸]	IIA	0.36	103
6591-02	DOTA-GABA胺基甲基-Bz-D-alaboroPro	IIA
6591GA	DOTA(Ga)-GABA-AMBSD-ala-boroPro [AMBS: 4-胺基甲基苯甲酸]	IIA
6591LU	DOTA(Lu)-GABA-AMBSD-ala-boroPro [AMBS: 4-胺基甲基苯甲酸]	IIA
6609	DOTA-GABA-HyNIC-Dala-boroPro	IIA
6609GA	DOTA(Ga)-GABAHYNIC-D-ala-boroPro	IIA
6609LU	DOTA(Lu)-GABAHYNIC-D-ala-boroPro	IIA	1	60
6958	DOTA-HEX-HYNIC-Dala-boroPro [HEX = 6-胺基己酸]	IIA	3.2
6958GA	DOTA(Ga)-HEX-HYNICD-ala-boroPro [HEX = 6-胺基己酸]	IIA
6958LU	DOTA(Lu)-HEX-HYNICD-ala-boroPro [HEX = 6-胺基己酸]	IIA	1.1	155
6962	(R)-DOTAGA-GABAHYNIC-D-ala-boroPro	IIA
6962GA	(R)-DOTAGA(Ga)-GABAHYNIC-D-ala-boroPro	IIA

具有DOTA|DOTAGA-[XXaa]n-[環烷基]-DPcore之化合物(第III族)及其活體內分析結果概述於表16中。表16：具有DOTA|DOTAGA-[XXaa]n-[環烷基]-DPcore之第III族化合物

化合物	結構，名稱	族	FAP IC50 (nM)	PREP IC50 (nM)	DPPIV IC50 (nM)
6952	DOTA-TXA-D-alaboroPro[TXA =傳明酸]	III	4.7	4600	＞100000
6952-02	DOTA-TXA-D-alaboroPro[TXA =傳明酸]	III
6952GA	DOTA(Ga)-TXA-D-alaboroPro[TXA =傳明酸]	III	87	50000	80000
6952GA-02	DOTA(Ga)-TXA-D-alaboroPro[TXA =傳明酸]	III
6952HCL	DOTA-TXA-D-alaboroPro [TXA=傳明酸] HCl鹽	III
6952LU	DOTA(Lu)-TXA-D-alaboroPro[TXA =傳明酸]	III	14	21000	＞100000
6952LU-02	DOTA(Lu)-TXA-D-alaboroPro[TXA =傳明酸]	III
6952TB	DOTA(Tb)-TXA-D-alaboroPro[TXA =傳明酸]	III
6963	(R)-DOTAGA-TXA-D-ala-boroPro	III
6963GA	(R)-DOTAGA(Ga)-TXA-D-ala-boroPro	III
6964	(R)-DOTAGA-Gly-TXA-D-ala-boroPro	III
6964GA	(R)-DOTAGA(Ga)-Gly-TXA-D-ala-boroPro	III

具有DOTA|DOTAGA-烷基-[環烷基]-DPcore之化合物(第IIIA族)及其活體內分析結果概述於表17中。表17：具有OTA|DOTAGA-烷基-[環烷基]-DPcore之第IIIA族化合物

化合物	結構，名稱	族	FAP IC50 (nM)	PREP IC50 (nM)	DPPIV IC50 (nM)
6965	(R)-DOTAGA-bala-TXA-D-ala-boroPro	IIIA
6965GA	(R)-DOTAGA(Ga)-bala-TXA-D-ala-boroPro	IIIA
6966	(R)-DOTAGA-GABATXA-D-ala-boroPro	IIIA
6966GA	(R)-DOTAGA(Ga)-GABATXA-D-ala-boroPro	IIIA

其他化合物及其活體內分析結果概述於表18中。表18：化合物

化合物	結構，名稱	族	FAP IC50 (nM)	PREP IC50 (nM)	DPPIV IC50 (nM)
2054	Val-boroPro		16	58	1
3860	N-(6-肼基菸鹼羰基)-D-AlaboroPro		170	9800	＞100000
4613B	IRDye800CW-3860		8.8, 10	390	＞100000
4613C	IRDye 800CW-3860B		1.7	610
4634	N-(4-肼基苯甲醯基)-D-Ala-boroPro
6415	GHK-(4613C)衍生物(C7)
6416	GHK-(4613C)衍生物(C6)
6417	GHK-(4613C)衍生物(C4)
6418	GHK-(4613C)衍生物(C5)
6419	AHK-(4613C)衍生物(C7)
6425	N-(4-BPA-C6-肼基苯甲醯基)-D-Ala-boroPro點擊衍生物
6430	N2S2-(C7)-4613C衍生物
6431	SAR-NH-(C7)-4613C
6432	DAHK-(4613C)衍生物
6433	GHK-Copper-(4613C)衍生物(C7)
6455	CB-TE2A-4613C
6523	FAPI-2 D-Ala-boroPro衍生物
6524	FAPI-46 D-Ala-boroPro衍生物
6540	具有白蛋白結合部分之4536B
6541	具有白蛋白結合部分(Lys側鏈)之4536B
6549	Lys(DOTA)-boroPro LC-MS (ESI+) m/z (相對強度): 612.1 ([M - H2O + H]+, 100), 300.5 (10); tr = 6.9 min。		2.9
6551	Lys(GABA-DOTA)-boroPro LC-MS (ESI+) m/z (相對強度): 696.7 ([M - H2O + H]+, 100); tr = 7.1 min。		2
6554	DOTA-HyNaph-D-Ala-boroPro
6557	DO3A-Nic-D-Ala-boroPro
6558	DO3A-Bz-D-Ala-boroPro
6563	DOTAGA-HyBz-D-Ala-boroPro
6564	NOTA-HyBz-D-Ala-boroPro
6565	NOTA-胺基甲基-Bz-D-Ala-boroPro
6566	DOTA-甲基胺基-Bz-D-Ala-boroPro
6569	NOTASA-HyBz-D-Ala-boroPro
6570	NOTAGA-HyBz-D-Ala-boroPro
6571	DOTASA-HyBz-D-Ala-boroPro
6574	DOTA-乙烯基-Bz-D-Ala-boroPro
6575	DOTA-二甲基-胺基-Bz-D-Ala-boroPro
6580	DOTA-AHepA-HyBz-D-Ala-boroPro (AHepA = 7-胺基庚酸)
6581	DOTA-APenA-HyBz-D-Ala-boroPro (APenA = 5-胺基戊酸)
6583	NOTASA-GABA-HyBz-D-Ala-boroPro
6584	NOTAGA-GABA-HyBz-D-Ala-boroPro
6585	DOTA-AOA-HyBz-D-Ala-boroPro (AOA = 8-胺基-辛酸)
6586	DOTA-MABA-D-Ala-boroPro [ MABA = 4-甲基胺基-苯甲酸]
6601D	DOTA-D-Lys(IRDye)-GABA-HyBz-D-Ala-boroPro
6613	DOTA-DAVA-Val-D-Ala-boroPro [DAVA = 5-胺基戊酸]
6616	DOTA-AEAC-Val-D-Ala-boroPro [ AEAC = (2-胺基乙氧基)乙酸]
6617	DOTA-EACA-Val-D-Ala-boroPro [EACA = e-胺基己酸]
6618	DOTA-AEPA-Val-D-Ala-boroPro [ AEPA = 3-(2-胺基乙氧基)丙酸]
6619	DOTA-[GABA-HyBz-D-Ala-boroPro]4
6623	DOTA-GABA-胺基甲基-Nic-D-Ala-boroPro
6626	DOTA-DAVA-PABA-D-Ala-boroPro [DAVA = 5-胺基戊酸]
6627	DOTA-二胺基丁烷-二羧基苯-D-Ala-boroPro
6628	DOTA-二胺基丙烷-CMBA-D-Ala-boroPro [ CMBA = 4-(羧甲基)苯甲酸]
6629	DOTA-D-Ala-Gly-Val-D-Ala-boroPro
6630	DOTA-Gly-Ala-D-Ala-boroPro
6631	DOTA-Gly-Ser-D-Ala-boroPro
6632	DOTA-Gly-Gly-D-Ala-boroPro
6633	DOTA-βAla-Gly-D-Ala-boroPro
6634	DOTA-DAVA-Gly-D-Ala-boroPro [DAVA = 5-胺基戊酸]
6635	DOTA-胺基乙基-Bz-D-Ala-boroPro
6636	DOTA-胺基丙基-Bz-D-Ala-boroPro
6637	DOTA-Lys(ABM)-Gly-Gly-Val-D-Ala-boroPro
6638	DOTA-D-Lys(DOTA)-Gly-Gly-Val-D-Ala-boroPro
6640	DOTA-Lys(ABM)-Gly-Gly-Val-D-Ala-boroPro
6643	DOTA-Lys(哌𠯤-二乙醯基-Gly-Gly-Val-D-Ala-boroPro)-Gly-Gly-Val-D-Ala-boroPro
6644	DOTA-Lys(哌𠯤-二乙醯基-GABA-HyBz-D-Ala-boroPro)-GABA-HyBz-Val-D-Ala-boroPro
6645	DOTA-Lys(ABM)-GABA-HyBz-D-Ala-boroPro
6951	DOTA-TXA-Val-D-alaboroPro [TXA =傳明酸]	Misc
6951GA	DOTA(Ga)-TXA-Val-Dala-boroPro [TXA =傳明酸]	Misc
6967	DOTA-AMBS-Val-D-ala-boroPro[AMBS：4-胺基甲基苯甲酸]	Misc
6967GA	DOTA(GA)-AMBS-Val-D-ala-boroPro [AMBS：4-胺基甲基苯甲酸]	Misc	65

實例 22 ：製備 [ ⁶⁸Ga]-6522

可在以下條件下製備上文所描繪之放射性藥品[ ⁶⁸Ga]-6522：將73 nmol放射性化學前驅體6522 (上文實例11)、0.5 M乙酸鈉、0.4 M N-乙醯基甲硫胺酸及大約400 MBq GaCl ₃(總體積為7.875 mL，pH為4.0)在90℃下在震盪下加熱20 min。反應混合物用40 mL水稀釋且使用經乙醇及水預處理之C18固相萃取濾筒純化。用2 mL乙醇溶離產物且蒸發乙醇。使經蒸發之產物稀釋於0.6 mL 0.9%生理鹽水中且添加70 µL之1 M NaOH以將pH調節至5.0。產物經無菌過濾(Millex-GV，0.22 µm)。

藉由瞬時薄層層析(iTLC)分析標記效率且典型地為＞90%。對於iTLC分析，將1 μL產物塗覆至一條iTLC-SG層析紙(Agilent，P/N SGI0001，114 cm×2.5 cm)且於30% CH ₃CN/70% 1 M NH ₄OAc中顯影(6.5 cm溶劑遷移)以評定游離 ⁶⁸Ga及 ⁶⁸Ga-膠體(Rf約0)及[ ⁶⁸Ga]-6522及其相關雜質(Rf約0.7)。使用Eckert & Ziegler AR-2000無線電TLC造影掃描儀分析iTLC條帶。藉由高效層析(HPLC)分析放射化學純度且典型地為＞98%。簡言之，使用Phenomenex Luna 3.0 μm C18(2)，100Å，150 mm×4.6 mm管柱分析產物。溶離劑A：50 mM乙酸銨/水，溶離劑B：乙腈。梯度：0-5 min為2% B；5-20 min為2%至26% B；20-25 min為26%至98% B；25-26 min為98%至2% B；26-30 min為2% B。流動速率：1.0 mL/min，無線電HPLC偵測器：NaI (Eckert & Zeigler FC-1000)，UV：215 nm。

實例 23 ：製備 [ ¹⁷⁷Lu]-6522

可在以下條件下製備上文所描繪之放射性藥品[ ¹⁷⁷Lu]-6522：將73 nmol/mL放射性化學前驅體6522 (上文實例11)、80 mM乙酸鈉、0.4 M N-乙醯基甲硫胺酸及7.8 GBq/mL ¹⁷⁷LuCl ₃(pH為4，總體積為0.26 mL)在70℃下在震盪下加熱15 min。用2.34 mL緩衝液稀釋反應混合物，得到此等最終條件：8 mM乙酸鈉、0.2 M N-乙醯基甲硫胺酸、6.5 mg/mL抗壞血酸鈉及0.1 mg/mL DTPA，pH 5。產物經無菌過濾(Millex-GV，0.22 µm)。

藉由瞬時薄層層析(iTLC)分析標記效率且典型地為＞98%。對於iTLC分析，將1 μL經稀釋之標記溶液塗覆至一條iTLC-SA層析紙(Agilent P/N A120B12，114×2.5 mm)且於0.1 M檸檬酸鹽緩衝液中顯影(8 cm溶劑遷移)以評定游離 ¹⁷⁷Lu (Rf ＞0.5)及[ ¹⁷⁷Lu]-6522 (Rf約0)。使用Eckert & Ziegler AR-2000無線電TLC造影掃描儀分析iTLC條帶。藉由高效層析(HPLC)分析放射化學純度且典型地為＞70%。簡言之，使用Phenomenex Luna 3.0 μm C18(2)，100Å，150 mm×4.6 mm管柱分析產物。溶離劑A：50 mM乙酸銨/水，溶離劑B：乙腈。梯度：0-5 min為2% B；5-20 min為2%至26% B；20-25 min為26%至98% B；25-26 min為98%至2% B；26-30 min為2% B。流動速率：1.0 mL/min，無線電HPLC偵測器：NaI (Eckert & Zeigler FC-1000)，UV：215 nm。

實例 24 ： 額外製備 [ ¹⁷⁷Lu]-6522

可在以下條件下製備上文所描繪之放射性藥品[ ¹⁷⁷Lu]-6522：將大約58 μg/mL 6522化合物6522 (上文實例11)、70 mM乙酸鈉、0.2 M N-乙醯基甲硫胺酸及7.8 GBq/mL ¹⁷⁷LuCl ₃(pH為4，總體積為1.27 mL)在90℃下在震盪下加熱15 min。用17.43 mL緩衝液稀釋反應混合物，得到此等最終條件：0.2 M乙酸鈉、0.2 M N-乙醯基甲硫胺酸，pH 6。

藉由高效層析(HPLC)分析放射化學純度且典型地為＞85%。簡言之，使用Luna C18(2)管柱分析20 μL經稀釋之產物。溶離劑A：50 mM乙酸銨/水，溶離劑B：乙腈，梯度2% B (5 min)，15 min內2%至26% B，且5 min內至98% B，流動速率1.1 mL/min，偵測器：NaI無線電偵測器(Eckert & Ziegler)，UV/Vis為215 nm。

實例 25 ： [ ¹⁷⁷Lu]-6555

可在以下條件下製備上文所描繪之放射性藥品[ ¹⁷⁷Lu]-6555：將73 nmol/mL放射性化學前驅體6555 (上文實例19)、0.2 M乙酸鈉、10 mg/mL抗壞血酸鈉、5 mg/mL龍膽酸、0.1 M N-乙醯基甲硫胺酸及4.0 GBq/mL ¹⁷⁷LuCl ₃(pH為4.5，總體積為0.5 mL)在50℃下在震盪下加熱40 min。用4.5 mL緩衝液稀釋反應混合物，得到此等最終條件：20 mM乙酸鈉、0.2 M N-乙醯基甲硫胺酸、6.5 mg/mL抗壞血酸鈉、0.5 mg/mL龍膽酸及0.1 mg/mL DTPA，pH 5。

藉由瞬時薄層層析(iTLC)分析標記效率且典型地為＞98%。對於iTLC分析，將1 μL經稀釋之標記溶液塗覆至一條iTLC-SA層析紙(Agilent P/N A120B12，114×2.5 mm)且於0.1 M檸檬酸鹽緩衝液中顯影(8 cm溶劑遷移)以評定游離 ¹⁷⁷Lu (Rf ＞0.5)及[ ¹⁷⁷Lu]-6555 (Rf約0)。使用Eckert & Ziegler AR-2000無線電TLC造影掃描儀分析iTLC條帶。藉由高效層析(HPLC)分析放射化學純度且典型地為＞90%。簡言之，使用Phenomenex Luna 3.0 μm C18(2)，100Å，150 mm×4.6 mm管柱分析產物。溶離劑A：50 mM乙酸銨/水，溶離劑B：乙腈。梯度：0-5 min為2% B；5-20 min為2%至26% B；20-25 min為26%至98% B；25-26 min為98%至2% B；26-30 min為2% B。流動速率：1.0 mL/min，無線電HPLC偵測器：NaI (Eckert & Zeigler FC-1000)，UV：215 nm。在室溫下，放射化學純度保持＞90%三天。

實例 26 ： [ ¹⁷⁷Lu]-6952

可如實例20中所描述，使用放射性化學前驅體6952 (上文實例21)製備上文所描繪之放射性藥品[ ¹⁷⁷Lu]-6952。藉由瞬時薄層層析(iTLC)分析標記效率且典型地為＞98%。對於iTLC分析，將1 μL經稀釋之標記溶液塗覆至一條iTLC-SA層析紙(Agilent P/N A120B12，114 × 2.5 mm)且於0.1 M檸檬酸鹽緩衝液中顯影(8 cm溶劑遷移)以評定游離 ¹⁷⁷Lu (Rf ＞0.5)及[ ¹⁷⁷Lu]-6952 (Rf約0)。使用Eckert & Ziegler AR-2000無線電TLC造影掃描儀分析iTLC條帶。藉由高效層析(HPLC)分析放射化學純度且典型地為＞90%。簡言之，使用Phenomenex Luna 3.0 μm C18(2)，100Å，150 mm×4.6 mm管柱分析產物。溶離劑A：50 mM乙酸銨/水，溶離劑B：乙腈。梯度：0-5 min為2% B；5-20 min為2%至26% B；20-25 min為26%至98% B；25-26 min為98%至2% B；26-30 min為2% B。流動速率1.0 mL/min，無線電HPLC偵測器：NaI (Eckert & Zeigler FC-1000)，UV215 nm。在室溫下，放射化學純度保持＞90%三天。

實例 27 ： [ ⁶⁸Ga]-6555

可在以下條件下製備上文所描繪之放射性藥品[ ⁶⁸Ga]-6555：將73 nmol放射性化學前驅體6555 (上文實例19)、0.5 M乙酸鈉、0.4 M N-乙醯基甲硫胺酸及大約1200 MBq GaCl ₃(總體積為7.875 mL，pH為4.0)在90℃下在震盪下加熱20 min。反應混合物用40 mL水稀釋且使用經乙醇及水預處理之C18固相萃取濾筒純化。用3 mL乙醇溶離產物且蒸發乙醇。使經蒸發之產物稀釋於0.5 mL磷酸鹽緩衝生理鹽水中且添加70 µL之1 M NaOH以將pH調節至5.0。產物經無菌過濾(Millex-GV，0.22 µm)。

藉由瞬時薄層層析(iTLC)分析標記效率且典型地為＞95%。對於iTLC分析，將1 μL產物塗覆至一條iTLC-SG層析紙(Agilent，P/N SGI0001，114 cm×2.5 cm)且於30% CH ₃CN/70% 1 M NH ₄OAc中顯影(6.5 cm溶劑遷移)以評定游離 ⁶⁸Ga及 ⁶⁸Ga-膠體(Rf約0)及[ ⁶⁸Ga]-6555及其相關雜質(Rf約0.7)。使用Eckert & Ziegler AR-2000無線電TLC造影掃描儀分析iTLC條帶。藉由高效層析(HPLC)分析放射化學純度且典型地為＞95%。簡言之，使用Phenomenex Luna 3.0 μm C18(2)，100Å，150 mm×4.6 mm管柱分析產物。溶離劑A：50 mM乙酸銨/水，溶離劑B：乙腈。梯度：0-5 min為2% B；5-20 min為2%至26% B；20-25 min為26%至98% B；25-26 min為98%至2% B；26-30 min為2% B。流動速率：1.0 mL/min，無線電HPLC偵測器：NaI (Eckert & Zeigler FC-1000)，UV：215 nm。在室溫下，放射化學純度保持＞95% 4小時。

實例 28 ： [ ⁶⁸Ga]-6952

可在以下條件下形成上文所描繪之經放射性標記產物[ ⁶⁸Ga]-6952：將73 nmol放射性化學前驅體6952 (上文實例20)、0.5 M乙酸鈉、0.4 M N-乙醯基甲硫胺酸及大約1200 MBq GaCl ₃(總體積為7.875 mL，pH為4.0)在90℃下在震盪下加熱20 min。反應混合物用40 mL水稀釋且使用經乙醇及水預處理之C18固相萃取濾筒純化。用2 mL乙醇溶離產物且蒸發乙醇。使經蒸發之產物稀釋於0.5 mL磷酸鹽緩衝生理鹽水中且添加65 µL之1 M NaOH以將pH調節至5.0。產物經無菌過濾(Millex-GV，0.22 µm)。

藉由瞬時薄層層析(iTLC)分析標記效率且典型地為＞95%。對於iTLC分析，將1 μL產物塗覆至一條iTLC-SG層析紙(Agilent，P/N SGI0001，114 cm×2.5 cm)且於30% CH ₃CN/70% 1 M NH ₄OAc中顯影(6.5 cm溶劑遷移)以評定游離 ⁶⁸Ga及 ⁶⁸Ga-膠體(Rf約0)及[ ⁶⁸Ga]-6952及其相關雜質(Rf約0.7)。使用Eckert & Ziegler AR-2000無線電TLC造影掃描儀分析iTLC條帶。藉由高效層析(HPLC)分析放射化學純度且典型地為＞95%。簡言之，使用Phenomenex Luna 3.0 μm C18(2)，100Å，150 mm×4.6 mm管柱分析產物。溶離劑A：50 mM乙酸銨/水，溶離劑B：乙腈。梯度：0-5 min為2% B；5-20 min為2%至26% B；20-25 min為26%至98% B；25-26 min為98%至2% B；26-30 min為2% B。流動速率：1.0 mL/min，無線電HPLC偵測器：NaI (Eckert & Zeigler FC-1000)，UV：215 nm。在室溫下，放射化學純度保持＞95% 4小時。

實例29：活體內生物分佈研究在接種有HEK-mFAP細胞株之攜帶腫瘤之雄性Fox Chase SCID小鼠之群組中，使用γ計數器，使用[ ¹⁷⁷Lu]-6522 (亦稱為2號化合物)進行生物分佈研究。研究設計使用15隻注射有[ ¹⁷⁷Lu]-6522之小鼠(平均體重22.7 ± 1.4 g)。各小鼠靜脈內(I.V.)注射有[ ¹⁷⁷Lu]-6522，接受175 μL，9.05 ± 0.70 MBq。在特定時間點犧牲各組(n=3至5)中之動物，進行心臟穿刺以收集血液，且在注射後4 h、24 h、48 h及168 h收集器官。切下器官，稱重且使用γ-計數器(165.6-364.3 keV)來量測其活性。腫瘤及正常組織攝取以%ID/g表述。

材料及方法 動物及飼養針對此研究，自查爾斯河實驗室(Charles River Laboratories) (Kingston, NY, USA)獲得Fox Chase SCID小鼠品系編碼236。直至實驗開始，動物一直以5隻一組圈養。在開始研究之前，讓動物適應七天。所有動物實驗經大學健康網路(University Health Network，UHN)動物管理委員會批准且遵守加拿大動物管理委員會(Canadian Council on Animal Care)之道德指南。動物圈養在恆溫(20℃)及40%相對濕度下，按照12 h光照/12 h黑暗之時程且可任意獲取食物及水。

HEK-mFAP細胞株接種後4天量測及記錄動物體重，且監測直至注射放射性示蹤劑當天。動物在給藥之前未禁食。示蹤劑投與當天之體重提供於表19中。表19.研究日之體重。

組	小鼠	性別	體重
第2批= 2號化合物	MOU001	雄性	19.3 g
MOU002	雄性	22.3 g
MOU003	雄性	23.1 g
MOU004	雄性	24.0 g
MOU005	雄性	21.5 g
MOU006	雄性	23.1 g
MOU007	雄性	21.1 g
MOU008	雄性	25.1 g
MOU009	雄性	23.3 g
MOU010	雄性	21.2 g
MOU011	雄性	19.4 g
MOU012	雄性	24.0 g
MOU013	雄性	21.3 g
MOU014	雄性	23.7 g
	MOU015	雄性	22.3 g

細胞培養及接種在補充有以下之RPMI 1640 (VWR，目錄號45000-404)中培養HEK-mFAP細胞： 1. 2 mM L-麩醯胺酸(VWR，目錄號45000-676) 2. 10 mM HEPES (VWR，目錄號45000-690) 3. 1 mM丙酮酸鈉(VWR，目錄號45000-710) 4. 4500 mg/L葡萄糖(VWR，目錄號45001-116) 5. 1×青黴素-鏈黴素(VWR，目錄號45000-652) 6. 10% FBS (Thermo Fisher Scientific，目錄號10082147)

在5% CO ₂氛圍下在37℃下培養細胞。在7至9週齡雄性Fox Chase SCID小鼠(查爾斯河實驗室，品系編碼236)中經由將含4×10 ⁶個細胞之100 μL不含酚紅(VWR，目錄號45000-410)、如針對生長培養基所描述進行補充、但不含抗生素或FBS之RPMI 1640皮下注射至右側腹中來形成腫瘤異種移植物。在活力＞90%之第9代接種細胞。16隻來自第1批之小鼠經接種，且15隻來自第2批之小鼠經接種。

小鼠之腫瘤體積及隨機分組在腫瘤細胞接種之後30天平均腫瘤體積為51.8 ± 44.4 mm ³(對於注射有2號化合物([ ¹⁷⁷Lu]-6522)之小鼠)時進行生物分佈研究。使用V =長度×寬度 ²×0.5計算腫瘤體積。表20展示根據腫瘤體積之動物隨機分組。表20.在各投與時間注射有2號化合物之小鼠之腫瘤體積

小鼠	小鼠編碼	腫瘤體積(mm ³)	組	平均腫瘤體積(mm ³)
MOU001	C1_red	25.3	1 (4h)	50.1 ±21.6
MOU002	C3_blue	60.0
MOU003	C3_black	65.0
MOU004	C2_blue	27.4	2 (24h)	50.1 ±21.1
MOU005	C1_white	54.1
MOU006	C1_black	68.9
MOU007	C2_green	37.0	3 (48h)	42.8 ±31.1
MOU 008	C2_white	54.0
MOU009	C1_blue	77.1
MOU010	B1_C2_red	3.2
MOU011	C2_red	39.5	4(168h)	61.1 ±74.3
MOU012	C3_ red-＞ Blue	44.4
MOU013	C1_green	191.6
MOU014	B1_ C2_black	22.1
MOU015	B2_C2_black	8.1

[ ¹⁷⁷Lu]-6522 批次用途及品質利用含有放射化學純度85.98%之[ ¹⁷⁷Lu]-6522的一個小瓶(根據實例24製備)。

注射器用9.05 ± 0.70 MBq [177Lu]-6522 (2號化合物)之劑量準備。藉由注射後注射器中之衰變校正剩餘活性減去注射前注射器中之衰變校正活性來計算注射劑量。每隻動物及每組之注射劑量概述於15中。

麻醉、劑量投與使用異氟醚(Fresenius Kabi Canada Ltd.)麻醉(5%誘導，1.5-2%維持)來麻醉小鼠。將27 Ga導管(27G翼狀輸液套，15 cm長度，SAI輸注技術)置於尾部靜脈中且手動注射約145-175 µL示蹤劑。向各動物投與之實際劑量展示於表21中。在注射之後，導管用30 µL生理鹽水沖洗。表21.2號化合物([ ¹⁷⁷Lu]-6522)之注射劑量(MBq)

小鼠	小鼠編號	注射劑量(MBq)	組	平均值± SD (MBq)
MOU001	C1_red	8.5	1	9.76 ± 0.48
MOU002	C3_blue	8.46
MOU003	C3_black	9.31
MOU004	C2_blue	9.01	2	9.32 ± 0.33
MOU006	C1_black	9.66
MOU007	C2_green	9.06	3	9.08 ± 0.86
MOU008	C2_white	8.91
MOU009	C1_blue	10.22
MOU010	B1_C2_red	8.14
MOU011	C2_red	8.02	4	8.97 ± 0.98
MOU012	C3_red -＞ Blue	10.15
MOU013	C1_green	8.7
MOU014	B1_C2_black	8.13
MOU015	B2_C2_black	9.86

生物分佈研究在注射後(p.i.) 4 h、24 h、48 h及168 h進行生物分佈研究。在各時間點犧牲三至五隻小鼠，收集血液及正常組織之腫瘤及樣本並稱重，且在γ-計數器中量測各自之放射活性。腫瘤及正常組織攝取表述為平均值±每公克注射劑量百分比之SEM (%ID/g)。

γ 計數資料收集使用γ計數器(1480 WIZARD 3"，Perkin Elmer；每小瓶60秒計數時間)來量測器官/組織放射活性。使用獲自每次視所使用之動物批次而用[ ¹⁷⁷Lu]-6522樣本量測器官時計數之已知體積及已知放射活性(MBq)標準樣本之換算因數將計數轉化成活性。經由此方法，所有活性值本身經注射時間衰變校正。

使用下式計算每個器官之注射劑量百分比(%ID)： %ID=衰變校正器官活性[MBq]/注射劑量[MBq]×100%

使用下式計算各器官之每公克器官重量之注射劑量百分比(%ID/g)： %ID/g = %ID /器官重量[g]

結果與論述向總共15隻雄性Fox Chase SCID小鼠投與一(1)批次[ ¹⁷⁷Lu]-6522調配物。在示蹤劑投與後4 h、24 h、48 h及168 h (n=3至5)進行各種器官之離體γ計數。

2號化合物以%ID/g計表述之攝取結果概述於以下表19中。

對於2號化合物，在p.i. 4小時觀測到血液及其他正常組織中之最高腫瘤攝取及最低放射活性濃度。2號化合物早在p.i. 4 h就展示較高腫瘤攝取，其為33.04 ± 5.29 %ID/g。腎臟在4 h展示與具有2.35 ± 0.51 %ID/g之1號化合物類似的攝取，且攝取隨時間降低至在p.i.第7天量測之0.17 ± 0.02 %ID/g，如表19中所示。

相較於所有其他器官，發現腎臟中之攝取更高，表明分泌之主要途徑係經由腎臟。觀測到小鼠皮膚在注射後4 h展示較高放射活性，其可歸因於尿液中化合物之分泌及放射性尿液對小鼠皮膚之污染。表19. 2號化合物([ ¹⁷⁷Lu]-6522)之群組的各所關注器官/組織之%ID/g

	4 h	24 h	48 h	168 h
平均值 (%ID/g)	SEM	N	平均值 (%ID/g)	SEM	N	平均值 (%ID/g)	SEM	N	平均值 (%ID/g)	SEM	N
血液	0.3063	0.0396	3	0.0085	0.0041	3	0.0029	0.0004	4	0.0015	0.0006	5
心臟	0.1528	0.0268	3	0.0332	0.0017	3	0.0311	0.0019	4	0.0256	0.0024	5
肺	0.3331	0.0612	3	0.0306	0.0022	3	0.0312	0.0037	4	0.0257	0.0052	5
肝	0.3774	0.1388	3	0.1585	0.0052	3	0.1237	0.0157	4	0.0725	0.0155	5
脾	0.2587	0.0381	3	0.1418	0.0066	3	0.1340	0.0187	4	0.1437	0.0244	5
胰臟	0.2167	0.0398	3	0.0347	0.0029	3	0.0275	0.0032	4	0.0197	0.0026	5
胃	0.1706	0.0422	3	0.0528	0.0062	3	0.0331	0.0033	4	0.0210	0.0013	5
小腸	0.2091	0.0406	3	0.0580	0.0107	3	0.0499	0.0035	4	0.0277	0.0023	5
腎臟	2.3525	0.5142	3	0.9585	0.1048	3	0.5318	0.0748	4	0.1670	0.0192	5
肌肉	0.4649	0.1099	3	0.0315	0.0059	3	0.0518	0.0137	4	0.0604	0.0198	5
骨骼	1.8037	0.4928	3	0.2658	0.0424	3	0.4106	0.0675	4	0.3959	0.0319	5
皮膚	0.9769	0.1414	3	0.1158	0.0058	3	0.0906	0.0047	4	0.0837	0.0173	5
腦	0.0281	0.0063	3	0.0036	0.0002	3	0.0033	0.0010	4	0.0020	0.0002	5
腫瘤	33.0435	5.2904	3	12.9944	0.3178	3	7.6749	1.0601	4	3.9910	0.5492	5

結論2號化合物([ ¹⁷⁷Lu]-6522)顯示腫瘤異種移植物中之較高定位及較低正常組織攝取，直至p.i.168 h。

實例 30 ： 功效及存活研究研究之目標在於藉由評估腫瘤生長延遲及中值存活期來評定單次注射[ ¹⁷⁷Lu]-6522之治療功效。

[ ¹⁷⁷Lu]-6522以3種濃度提供，準備用於注射(80 µL/小鼠)，且使用井式計數器(Capintec校準) #430×10測定注射劑量。

[ ¹⁷⁷Lu]-6522如上文實例24中所描述提供。製備以下治療組合物： 1. 媒劑(所選調配物，100 µL) 2. 前驅體(6522化合物) (80 µL) 3. [ ¹⁷⁷Lu]-6522 15 MBq (80µL) 4. [ ¹⁷⁷Lu]-6522 30 MBq (80µL) 5. [ ¹⁷⁷Lu]-6522 60 MBq (80µL)

將總共30隻HEK-mFAP腫瘤攜帶小鼠用於研究。在雄性Fox Chase SCID小鼠(6至8週齡，查爾斯河實驗室)中經由將含五百萬HEK-mFAP細胞之100 μL PBS皮下注射至右側腹中來形成腫瘤異種移植物。

在整個研究中每週進行包括體重量測之小鼠健康檢查。用卡尺量測每週監測腫瘤生長(腫瘤體積=長度×寬度 ²×0.5)。研究指標包括任何維度之腫瘤尺寸＞2 cm，腫瘤潰爛，小鼠瀕死，及最後一次量測結果體重損失＞15%。小鼠以5隻圈養於籠中，任意獲取食物及水，在20℃環境溫度、40%-50%濕度及12小時光照/12小時黑暗循環中。

將小鼠隨機分為5組，每組n=6隻小鼠。使用導管(安裝有30 Ga針頭)，經由尾部靜脈IV注射治療組合物(上文1至5)。使用井式計數器(Capintec校準)測定注射劑量。用卡尺量測每週監測腫瘤生長，且追蹤小鼠存活。

結果：收集資料作為腫瘤體積及存活分析。 •在任一處理組中皆未觀測到體重損失 •僅[ ¹⁷⁷Lu]-6522 60 MBq劑量處理顯示相較於媒劑或前驅體組靜態顯著之存活效益(參見圖2)。來自[ ¹⁷⁷Lu]-6522 60 MBq組之所有小鼠在處理後超過50天仍存活(參見圖2)。 •在[ ¹⁷⁷Lu]-6522 15及30 MBq組中觀測到腫瘤生長延遲(圖1)，但腫瘤生長延遲未轉變為存活效益(圖2)。 •在[ ¹⁷⁷Lu]-6522 60 MBq組中，腫瘤消退直至處理後約43天，且隨後開始重新生長(參見圖1)

處理開始後57天終止研究。

實例 31 ： ⁶⁸ Ga-6555 PET 造影及生物分佈第1部分. 動態PET造影。研究目標在於在HEK-mFAP腫瘤攜帶小鼠中進行 ⁶⁸Ga-6555 PET/CT動態造影以評定腫瘤攝取及隨時間推移之留存以及非特異性攝取。將HEK-mFAP腫瘤攜帶小鼠用於研究(N=3)。在專用小型動物PET/CT掃描儀(Siemens Multimodality Inveon, Siemens Medical Solutions USA, Inc.)上進行 ⁶⁸Ga-6555 (根據實例25製備) PET造影。在放射性示蹤劑注射之前且在整個掃描持續時間使用3%異氟醚/醫學空氣吸入麻醉小鼠。加熱用於維持在無意識時段期間小鼠之健康核心體溫。在彈丸靜脈內注射(經由側尾部靜脈) ⁶⁸Ga-6555 (平均8 MBq，7.7-8.1 MBq範圍)之後，歷經60 min以清單模式型式獲得動態發射掃描。所獲得之資料隨後分選至0.5 mm正弦圖框組及19倍訊框中以用於使用FORE/3D-OSEM-MAP之影像重構。在PET採集之後，針對解剖學參考文獻獲得較低劑量CT掃描(80 kVp，0.5 mA)且提供用於劃定所選相關組織體積(VOI)之指導。用Siemens Inveon Research Workplace軟體分析重建之PET/CT影像。所選組織內之放射活性留存獲自VOI內之平均立體像素強度值，且隨後使用針對Inveon PET系統測定之校準因數轉化成每毫升兆貝可。此等值隨後除以以兆貝可計之投與活性及動物體重以獲得影像VOI推導之標準化攝取值(SUV)。吾人使用VOI內之最大SUV值(SUVmax)作為與組織固有變量無關之定量造影量度。所表示之PET影像為軸向冠狀面及矢狀面剖面，其中小鼠以俯臥位置置放。

在腫瘤及去除器官(腎臟及膀胱)中觀測到 ⁶⁸Ga-6555攝取且在三隻小鼠中一致。 ⁶⁸Ga-6555腫瘤時間對比活性曲線表明腫瘤中之快速積聚(＜5 min)及留存，在60 min時達至平穩階段。圖3中展示一隻小鼠之資料。

第2部分生物分佈。研究目標在於評定HEK-mFAP腫瘤攜帶小鼠中之 ⁶⁸Ga-6555生物分佈。將HEK-mFAP腫瘤攜帶小鼠用於研究(N=3)。向小鼠注射約8 MBq (7.3-8.5 MBq範圍) ⁶⁸Ga-6555 (根據實例20製備；使用安裝有30 Ga針頭之導管，經由尾部靜脈IV)。在50 min攝取時間之後(在使用異氟醚吸入劑麻醉下進行注射且保持麻醉50 min)，使小鼠安樂死(用CO2)且收集組織(經由心臟穿刺之血液、心臟、肺、肝、脾、胰臟、胃、小腸、腎臟、肌肉、股骨、骨骼、皮膚、腦、腫瘤)。切除後，在Cobra-II Auto-γ計數器(Packard Instruments, Meriden, CTA)上計數組織樣本之鎵-68放射活性，稱重，且資料表述為每公克注射劑量% (%ID/g)。

大部分活性位於腫瘤中(10.1之平均%ID/g)。腎臟具有第二大活性量(1.37之平均%ID/g)。所有其他所選組織具有與肌肉相當之較低攝取量，視為背景量。

%ID/g	#005	#009	#002	AVERAGE	SEM
血液	0.38	0.64	0.67	0.57	0.09
心臟	0.17	0.43	0.41	0.34	0.08
肺	0.39	0.67	0.62	0.56	0.08
肝	0.79	1.23	1.00	1.01	0.13
脾	0.74	1.34	0.23	0.77	0.32
胰臟	0.93	0.42	1.41	0.92	0.29
胃	0.21	0.32	0.07	0.20	0.07
小腸	0.19	0.35	0.39	0.31	0.06
腎臟	1.03	1.58	1.50	1.37	0.17
肌肉	0.21	1.92	0.09	0.74	0.59
骨骼(股骨)	0.50	0.20	0.31	0.33	0.09
皮膚	0.27	0.25	0.31	0.28	0.02
腦	0.07	0.10	0.03	0.07	0.02
腫瘤	8.47	11.83	10.01	10.10	0.97

實例 32 ： ⁶⁸ Ga-6952 PET 造影及生物分佈使用根據實例28製備之 ⁶⁸Ga-6952，根據實例31進行。

第1部分動態PET造影。向小鼠注射約8.6 MBq (7.6-10.0 MBq範圍)之 ⁶⁸Ga-6555。在腫瘤及去除器官(腎臟及膀胱)中觀測到 ⁶⁸Ga-6952攝取且在三隻小鼠中一致。 ⁶⁸Ga-6952腫瘤時間對比活性曲線表明腫瘤中之快速積聚(＜5 min)及留存，在60 min時達至平穩階段。

生物分佈。向小鼠注射約8.6 MBq (7.6-10.0 MBq範圍)。大部分活性位於腫瘤中(8.8之平均%ID/g)。腎臟具有第二大活性量(2.18之平均%ID/g)。所有其他所選組織具有與肌肉相當之較低攝取量，視為背景量。下文展示資料。

%ID/g	#008	#016	#007	平均值	SEM
血液	1.22	0.95	1.59	1.25	0.19
心臟	0.42	0.60	0.76	0.59	0.10
肺	0.92	0.72	1.49	1.04	0.23
肝	0.67	0.57	0.80	0.68	0.07
脾	0.44	0.33	0.42	0.40	0.03
胰臟	0.41	0.44	0.36	0.40	0.02
胃	0.39	0.29	0.37	0.35	0.03
小腸	0.34	0.19	0.75	0.43	0.17
腎臟	2.03	1.66	2.84	2.18	0.35
肌肉	0.21	0.26	0.24	0.23	0.02
骨骼(股骨)	0.44	0.54	0.29	0.42	0.07
皮膚	0.75	0.60	0.92	0.76	0.09
腦	0.05	0.05	0.04	0.05	0.00
腫瘤	13.30	7.13	5.97	8.80	2.27

實例 33 ： 治療方案人類患者在經診斷患有轉移癌之後選擇治療。

處理：藉由靜脈內注射投與含[ ¹⁷⁷Lu]-6555之無菌0.4 N N-乙醯基甲硫胺酸水溶液。給藥方案可包括一或多次輸注，每次7.4 GBq，相隔2週或更多週投與。

實例 34 ： 額外治療方案人類患者在經診斷患有轉移癌之後選擇治療。

處理：藉由靜脈內注射投與[ ⁶⁸Ga]-6555無菌水溶液，其含有0.4 N N-乙醯基甲硫胺酸。給藥方案可包括輸注一次185至370 MBq，之後PET-CT或PET-MRI造影。

實例 35 ： 額外穩定化測試評估三種穩定劑：1)N-乙醯基-L-甲硫胺酸(NAM)、2)抗壞血酸鈉(SA)及3)L-甲硫胺酸-on[ ¹⁷⁷Lu]-6555之效果。結果闡述於圖4中。

由以下製備含水摻合物，且在攪拌下將所指示摻合物維持在指示時間及溫度下： [ ¹⁷⁷Lu]-6555: 2 mg/ml AAPH*：50 mM AAPH 圖4中所示之量之穩定劑 pH = 5.0，80℃，30 min *AAPH為2,2'-偶氮雙-(2-醯胺基丙烷)鹽酸鹽

上文80℃/30分鐘處理後剩餘的[ ¹⁷⁷Lu]-6555之量如圖4所示，且用以下測定：儀器：Agilent 1290 UPLC/6460 Triple Quad LC/MS 管柱：Zorbax Eclipse Plus C18，2.1×50 mm 1.8 μm (Agilent，1200巴) HPLC方法：移動相A：0.1% TFA/水移動相B：0.08% TFA/ACN 流動速率：0.8 mL/min

梯度：0-1 min，2% B；6 min，26% B。

圖 1展示 ¹⁷⁷Lu-6522之腫瘤生長曲線。圖 2展示 ¹⁷⁷Lu-6522之存活曲線。圖 3展示給藥後隨時間推移之 ⁶⁸Ga-6555積聚及留存。圖 4展示N-乙醯基-L-甲硫胺酸(NAM)、抗壞血酸鈉(SA)及L-甲硫胺酸隨濃度變化的對[ ¹⁷⁷Lu]-6555之剩餘百分比的穩定效應。

Claims

一種醫藥組合物，其包含： (a) 治療性
酸化合物；及 (b) 一或多種硫化合物。
如請求項1之醫藥組合物，其中該一或多種硫化合物包含有機化合物，該有機化合物包含一或多個硫醚部分。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中該一或多種硫化合物包含分子量小於1500之化合物。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中該一或多種硫化合物包含分子量小於800之化合物。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中該一或多種硫化合物包含分子量小於300之化合物。
如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，其中該一或多種硫化合物包含非聚合化合物。
如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該一或多種硫化合物係公認安全(GRAS)。
如請求項1至7中任一項之醫藥組合物，其中該一或多種硫化合物包含N-乙醯基甲硫胺酸及/或L-麩胱甘肽。
如請求項1之醫藥組合物，其中該一或多種硫化合物包含硫醚基、亞碸基或亞硫酸根基。
如請求項1至7中任一項之醫藥組合物，其進一步包含一或多種不包含含硫化合物之穩定劑化合物。
如請求項10之醫藥組合物，其中該一或多種穩定劑化合物為5-二羥基苯甲酸(龍膽酸)或其鹽、抗壞血酸或其鹽、及/或組胺酸。
如請求項1至11中任一項之醫藥組合物，其中該組合物為流體調配物。
如請求項1至12中任一項之醫藥組合物，其中該組合物為水性調配物。
如請求項1至13中任一項之醫藥組合物，其中該組合物適於非經腸投與。
如請求項1至14中任一項之醫藥組合物，其中該組合物適於經口投與。
如請求項1至15中任一項之醫藥組合物，其中該組合物用於診斷或治療個體之與纖維母細胞活化蛋白(FAP)表現相關的疾病或病症。
如請求項1至16中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物為抗癌劑。
如請求項1至16中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物為抗細菌劑。
如請求項1至16中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物為抗病毒劑。
如請求項1至19中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物包含一或多個碳環或雜芳族基團。
如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物由下式I表示：
式 I或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R表示放射性部分、螯合劑(視情況具有與其螯合之金屬離子)、螢光部分、光聲報導分子、拉曼活性(Raman-active)報導分子、對比劑、可偵測奈米粒子或酶； R ₁表示(C ₁-C ₆)烷基； R ₂表示-B(-Y ¹)(-Y ²)或-CN； Y ¹及Y ²獨立地為-OH，或與其所連接之硼原子一起表示可水解成
酸之基團，或與其所連接之硼原子一起形成可水解成
酸之5員至8員環； R ₃表示H或(C ₁-C ₆)烷基； R ₄不存在或表示一個、兩個或三個各獨立地選自由以下組成之群的取代基：(C ₁-C ₆)烷基、-OH、-NH ₂及鹵素； X表示O或S； L表示一鍵或連接基團。
如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物如上文所闡述由式II至V或式A、B或C中之任一者表示。
如請求項1至22中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物為放射性醫藥化合物。
如請求項1至20及23中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物包含以下結構：
。
如請求項1至20及23中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物包含以下結構：
。
如請求項1至20及23中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物包含以下結構：
。
如請求項1至26中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物與放射性同位素錯合。
如請求項1至26中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物與金屬離子錯合。
如請求項1至27中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物包含診斷性核種。
如請求項1至29中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物包含放射性核種： ⁴³Sc、 ⁴⁴Sc、 ⁵¹Mn、 ⁵²Mn、 ⁶⁴Cu、 ⁶⁷Ga、 ⁶⁸Ga、 ⁸⁶Y、 ⁸⁹Zr、 ^94mTc、 ^99mTc、 ¹¹¹In、 ¹⁴⁹Tb、 ¹⁵²Tb、 ¹⁵⁵Tb、 ²⁰¹Tl、 ²⁰³Pb、 ¹⁸F、 ⁷⁶Br、 ⁷⁷Br、 ¹²³I、 ¹²⁴I或 ¹²⁵I。
如請求項1至29中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物包含放射性核種： ⁴³Sc、 ⁴⁴Sc、 ⁶⁴Cu、 ⁶⁷Ga、 ⁶⁸Ga、 ⁸⁶Y、 ⁸⁹Zr、 ^99mTc、 ¹¹¹In、 ¹⁵²Tb、 ¹⁵⁵Tb、 ²⁰³Pb、 ¹⁸F、 ⁷⁶Br、 ⁷⁷Br、 ¹²³1、 ¹²⁴1或 ¹²⁵I。
如請求項1至29中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物包含放射性核種： ⁶⁴Cu、 ⁶⁸Ga、 ⁸⁹Zr、 ^99mTc、 ¹¹¹In、 ¹⁸F、 ¹²³I或 ¹²⁴I。
如請求項1至27中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物包含治療性核種。
如請求項1至33中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物包含放射性核種： ⁴⁷Sc、 ⁶⁷Cu、 ⁸⁹Sr、 ⁹⁰Y、 ¹⁵³Sm、 ¹⁴⁹Tb、 ¹⁶¹Tb、 ¹⁷⁷Lu、 ¹⁸⁶Re、 ¹⁸⁸Re、 ²¹²Pb、 ²¹³Bi、 ²²³Ra、 ²²⁵Ac、 ²²⁶Th、 ²²⁷Th、 ¹³¹I或 ²¹¹At。
如請求項1至33中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物包含放射性核種： ⁴⁷Sc、 ⁶⁷Cu、 ⁹⁰Y、 ¹⁶¹Tb、 ¹⁷⁷Lu、 ¹⁸⁸Re、 ²¹²Pb、 ²¹³Bi、 ²²⁵Ac、 ²²⁷Th、 ¹³¹I或 ²¹¹At。
如請求項1至33中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物包含放射性核種： ⁹⁰Y、 ¹⁶¹Tb、 ¹⁷⁷Lu、 ²²⁵Ac、 ²²⁷Th、 ¹³¹I或 ²¹¹At。
如請求項1至28及33中任一項之醫藥組合物，其中該化合物與177-Lu錯合。
如請求項1至28及33中任一項之醫藥組合物，其中該化合物與68-Ga錯合。
如請求項1至28或33中任一項之醫藥組合物，其中該化合物與255-Ac錯合。
如請求項1至28及33中任一項之醫藥組合物，其中該化合物與64-Cu錯合。
如請求項1至16中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物為硼替佐米(Bortezomib)。
如請求項1至16中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物治療劑為依薩佐米(Ixazomib)。
如請求項1至16中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物為瓦波巴坦(Vaborbactam)。
如請求項1至42中任一項之醫藥組合物，其中該
酸化合物以治療有效量存在於該組合物中。
如請求項1至43中任一項之醫藥組合物，其中該一或多種硫化合物以穩定有效量存在於該組合物中。
如請求項1至45中任一項之醫藥組合物，其中該一或多種硫化合物以至少約0.1 N之量存在於該組合物中。
如請求項1至45中任一項之醫藥組合物，其中1)一或多種硫化合物與2)一或多種
酸化合物之質量比(重量:重量比)為1:1至10:1。
如請求項1至46中任一項之醫藥組合物，其中在製備且儲存於25℃下之後3天，該
酸化合物具有至少95%之純度。
一種套組，其包含： (a) 如請求項1至47中任一項之醫藥組合物；及 (b) 該組合物之使用說明書。
如請求項49之套組，其中該說明書係針對診斷或治療與纖維母細胞活化蛋白(FAP)過度表現相關之疾病或病症。
如請求項49之套組，其中該說明書係針對治療癌症。
如請求項49之套組，其中該說明書係針對治療細菌感染。
如請求項49之套組，其中該說明書係針對治療病毒感染。
一種治療患有與纖維母細胞活化蛋白(FAP)表現相關之疾病或病症之個體的方法，其包含該向個體投與如請求項1至48中任一項之醫藥組合物。
一種治療患有贅瘤之個體的方法，其包含向該個體投與如請求項1至48中任一項之醫藥組合物。
一種治療患有腫瘤之個體的方法，其包含向該個體投與如請求項1至48中任一項之醫藥組合物。
一種治療患有細菌感染之個體的方法，其包含向該個體投與如請求項1至48中任一項之醫藥組合物。
一種治療患有病毒感染之個體的方法，其包含向該個體投與如請求項1至48中任一項之醫藥組合物。
一種製備醫藥組合物的方法，其包含：摻合1)治療性
酸化合物及2)一或多種硫化合物。
如請求項59之方法，其中在該摻合之前，使該
酸化合物與硫試劑締合。
如請求項59之方法，其中在該摻合之前，不使該
酸化合物與硫試劑締合。
如請求項59至61中任一項的方法，其中製備如請求項1至48中任一項之醫藥組合物。
一種合成
酸化合物之方法，其包含：使
酸前驅化合物在一或多種硫化合物存在下反應，得到
酸化合物。
一種組合物，其包含： (a)
酸化合物；及 (b) 一或多種硫化合物。
如請求項64之組合物，其中該一或多種硫化合物包含有機化合物，該有機化合物包含一或多個硫醚部分。
如請求項64或65之組合物，其中該一或多種硫化合物包含分子量小於1500之化合物。
如請求項64或65之組合物，其中該一或多種硫化合物包含分子量小於800之化合物。
如請求項64或65之組合物，其中該一或多種硫化合物包含分子量小於300之化合物。
如請求項64至68中任一項之組合物，其中該一或多種硫化合物包含非聚合化合物。
如請求項64至69中任一項之組合物，其中該一或多種硫化合物係公認安全(GRAS)。
如請求項64至70中任一項之組合物，其中該一或多種硫化合物包含N-乙醯基甲硫胺酸及/或L-麩胱甘肽。
如請求項64至70中任一項之組合物，其中該一或多種硫化合物包含硫醚基、亞碸基或亞硫酸根基。
如請求項64至72中任一項之組合物，其進一步包含一或多種不包含含硫化合物之穩定劑化合物。
如請求項73之組合物，其中該一或多種穩定劑化合物為5-二羥基苯甲酸(龍膽酸)或其鹽、抗壞血酸或其鹽、甲硫胺酸及/或組胺酸。
如請求項64至74中任一項之組合物，其中該
酸化合物由如上文所闡述之式I至V及式A、B及C中之任一者表示。
如請求項64至75中任一項之組合物，其中該組合物為流體調配物。
如請求項64至76中任一項之組合物，其中該組合物為水性調配物。