ES2252578T3 - Aparato para terapia fotodinamica. - Google Patents

Abstract

Un aparato (340) para tratamiento fotodinámico de un sitio de tratamiento in vivo interno para producir un cambio terapéutico deseado, que comprende: (a) una serie (346) de dispositivos (344) emisores de luz direccionables individualmente que están separados del sitio de tratamiento in vivo interno, teniendo cada uno de dichos dispositivos emisores de luz al menos una longitud de onda o banda de onda de emisión predefinida necesaria para el tratamiento fotodinámico. (b) medios (354) de suministro de energía adaptados para energizar selectivamente específicamente unos de los dispositivos (344) emisores de luz a un tiempo para emitir luz que ilumine el sitio de tratamiento in vivo interno, para producir el cambio terapéutico deseado; y (c) una fuente de alimentación que está acoplada con los medios (354) energizantes, adaptada para suministrar corriente eléctrica para energizar específicamente unos de los dispositivos emisores de luz.

Description

Aparato para terapia fotodinámica.

Campo de la invención

Esta invención se refiere generalmente a un procedimiento y a un aparato para terapia fotodinámica de tejidos por irradiación de luz, y más específicamente, a un procedimiento y aparato para suministrar luz a un sitio de tratamiento que ha absorbido selectivamente un agente fotorreactivo difundido en su interior para, por ejemplo, destruir selectivamente células cancerosas.

Antecedentes de la invención

Se sabe que un tumor que comprende células anormales absorbe selectivamente ciertos tintes difundidos en el sitio en una extensión mucho mayor que la del tejido circundante. Por ejemplo, los tumores de páncreas y de colon absorben entre dos y tres veces el volumen de ciertos tintes, en comparación con las células normales, y los gliomas intracraneales muestran un nivel de absorción de hasta 28 veces. Una vez presensibilizadas por radioisotopización del tinte, las células cancerosas o anormales se pueden destruir por irradiación con luz de una longitud de onda adecuada concordante con una longitud de onda de absorción o con la longitud de onda del tinte, con menos daño al tejido normal. Este procedimiento, que se conoce como terapia fotodinámica (PDT), ha sido usado clínicamente para tratar metástasis de cáncer de pecho, cáncer de vejiga, carcinomas de pulmón, cáncer esofágico, carcinoma de células medulares, melanoma maligno, tumores oculares, cánceres de cabeza y cuello y otros tipos de tumores malignos. Debido a que el PDT puede ser selectivo en la destrucción de células anormales que hayan absorbido más de un tinte, se puede usar satisfactoriamente para matar tejidos malignos con menos efecto en los tejidos benignos circundantes del cerebro y de otras áreas clínicas.

Típicamente, las aplicaciones invasivas del PDT se han usado durante procedimientos quirúrgicos empleados para lograr acceso a un sitio de tratamiento dentro del cuerpo del paciente.

Para reducir la duración del tratamiento se usan fuentes de luz de intensidad relativamente alta, reduciendo de esta manera también el tiempo necesario para la cirugía, y debido a que la mayor parte de la técnica anterior enseña que la luz de muy alta intensidad puede matar más probablemente la totalidad de las células malignas. Con frecuencia se han usado fibras ópticas en una sonda de mano para suministrar luz intensa al sitio del tratamiento expuesto quirúrgicamente desde una fuente remota, para reducir daños a los tejidos circundantes por el calor desarrollado por la fuente de luz. Como fuente de luz, normalmente se usan láseres de gran potencia o series de diodos de láser de estado sólido in una fuente de luz remota acoplada a las fibras ópticas. Una fuente de luz típica de la técnica anterior para PDT proporcionaría entre aproximadamente 0,10 y más de 1,0 vatios de energía óptica para lograr las exposiciones de corta duración y de gran intensidad que son las preferidas. Debido a la intensidad de la luz relativamente alta y a la potencia necesaria para lograrla, el aparato para el uso del PDT con frecuencia es demasiado grande físicamente y demasiado pesado para moverlo fácilmente alrededor del paciente.

La base teórica en la que se apoya el PDT es que la alta energía absorbida por las moléculas de tinte en las células malignas se transfiere al oxígeno disuelto para producir una especie reactiva denominada "oxígeno singlete". Esta forma altamente reactiva del oxígeno mata células cancerosas y daña los vasos sanguíneos del tumo. Dado que la concentración del oxígeno disuelto en las células es comparativamente baja, es posible que después de que todo el oxígeno disponible se haya activado y/o haya reaccionado con los materiales de la célula, todo incremento adicional de la intensidad de la luz pueda tener un efecto mínimo en el incremento del tumor o en la muerte de células malignas. En el PDT, el efecto limitativo sobre la tasa de mortalidad de las células malignas, muy bien puede ser la tasa a la que se difunde oxígeno adicional en el sitio del tratamiento desde los tejidos circundantes y a través de la vía de relleno del sistema vascular. En oposición a las enseñanzas de la mayor parte de la técnica anterior, la efectividad de cada fotón de luz que impacta con el área de tratamiento puede ser máxima a intensidades de luz muy bajas, en tratamientos muy duraderos, y la eficiencia óptica puede decrecer de hecho con el crecimiento del grado de exposición.

Varios investigadores incluso Haas y colaboradores, han demostrado que el grado de toxicidad de la terapia fotodinámica parece ser proporcional al producto de la exposición a la luz integrada y a la concentración de los agentes fotorreactivos, más que a la intensidad instantánea de la luz. En otras palabras, el grado de respuesta al PDT está dominado por la cantidad total de luz absorbida por el agente fotorreactivo durante el periodo de tratamiento. Por consiguiente, se puede argumentar que si (a) la concentración de los agentes fotorreactivos en el tejido objetivo se mantiene a un nivel terapéutico, y (b) se dispone del aparato para el suministro de luz con la longitud de onda adecuada a un sitio de tratamiento durante un periodo amplio, los beneficios del PDT se pueden lograr con un tratamiento menos agresivo y potencialmente menos costoso llevado a cabo durante un periodo de días a semanas. Los periodos de tratamiento más prolongados a una dosificación inferior pueden tener otras ventajas también, dado que las dosis altas continuadas durante periodos prolongados puede dar lugar a una respuesta adversa del tejido normal.

El mantenimiento de los niveles terapéuticos de agentes fotorreactivos no es difícil. Es bien sabido que muchos agentes fotorreactivos en el PDT tienen una larga media vida en el cuerpo humano. En algunos casos, es necesario para el paciente evitar la luz del sol directa durante hasta 30 días para evitar los efectos laterales de la quemadura solar o fototóxicos.

Se ha visto que es posible, en algunos casos, obtener resultados terapéuticos mejorados en el PDT a un bajo nivel de luz. Según informa J. A. Parrish en "Pnotobiologic Consideration in Photoradiation Thberapy," páginas 91 - 108, Porphyrin Photosensitetization, Plenum Press, (1983), los estudios de laboratorio preliminares con hematoporphyrin y luz visible sugieren que el efecto de reciprocidad no siempre se mantiene, y que una intensidad de la luz baja puede ser más efectiva en el PDT, en un sentido absoluto. En dichos experimentos, las los tumores en los costados de ratas recién nacidas fueron tratados con la misma dosis externa de radiación de 629 nm a intensidades de 7,5, 26 y 7,5 mW/cm^{2}. A la misma dosificación total de luz, Parris descubrió que la mayor necrosis en tumos se producía a la intensidad de luz más baja usada.

Además, varios investigadores han demostrado que las combinaciones de ciertos agentes fotorreactivos con niveles de luz bajos presentan una cito toxicidad muy potente. Por ejemplo, Nitzan y colaboradores han demostrado que más del 99% de los cultivos bacterianos de estafilococos áureos y estreptococos faecalis gram-positivos pueden ser muertos con la aplicación de 5 mW/cm^{2} de luz de banda ancha procedente de una bombilla de tungsteno durante 30 minutos, si los cultivos están dosificados inicialmente con 1 - 10 microgramos/ml de deuterioporfirin. La aplicación continuada de luz durante 10 - 11 horas da lugar a un estado estéril en el cultivo, es decir, ninguna bacteria permanece viva.

Labrousse y Satre han demostrado un exterminio fotodinámico similar de amebas cuando se dosificaron con concentraciones bajas de dextrina de 4'5'-Diodofluorescina isotiocianato irradiada durante aproximadamente 30 minutos con luz de banda ancha de 8-10 mW/cm^{2} de una lámpara de tungsteno. Los resultados de estos dos experimentos son especialmente significativos porque la fracción de energía producida por una lámpara de tungsteno que puede ser absorbida por cualquier agente fotorreactivo es pequeña, ya que cada agente absorbe un ancho de banda estrecho.

En todas las fuentes de luz del PDT, la inmensa mayoría de la energía óptica suministrada al tejido se degrada finalmente por el calor. Desde una perspectiva de terapia, es probable que esta carga de calor pueda aumentar el tratamiento debido a las tasas de reacción química mejoradas a temperaturas del tejido más altas. Es cierto también que las células que se mantienen a una temperatura superior a 43ºC aproximadamente no son viables. Este efecto es, de hecho, usado en el tratamiento del cáncer que usa hipertermia. En esa situación, se ha hecho un ensayo de calentar el tumos objetivo con energía de radiofrecuencia a una temperatura del orden de 43 - 45ºC, manteniendo mientras tanto el tejido sano circundante a menos de 43ºC. La combinación de hipertermia con PDT transcutáneo convencional, B. Henderson y colaboradores han demostrado que aumenta la eficacia de ambos tratamientos (vea "Interaction of Photodynamic THerapy and Hyperthermia: Tumor Response and Cell Survival after Treatment of Mice in Vivo", "Cancer Research", Vol. 45, 6071 (diciembre de 1985). La combinación del tratamiento con hipertermia con PDT suministrado, por ejemplo, por una sonda implantable de acuerdo con la presente invención, aumentará muy probablemente los efectos de cualquier tratamiento usado solo en la destrucción de tumores.

De SCHLAGER Y COLABORADORES: "AN LED-ARRAY LIGHT SOURCE FOR MEDICAL THERAPY" PROCEEDINGS OF THE SPIE, vol. 1892, 1 de enero de 1993, páginas 26 - 35 se conoce un aparato para terapia fotodinámica que comprende una serie de fuentes de luz.

Con el aparato y el procedimiento de la presente invención, se puede obtener una amplia gama de beneficios terapéuticos que sobrepasan la destrucción de tumores. Estos beneficios incluyen, pero no se limitan a, la destrucción de otros tipos de células anormales, la destrucción de tejido normal para fines terapéuticos, la destrucción selectiva de microorganismos, virus y otros agentes patógenos reproductores por sí mismos de enfermedades, tratamiento de trastornos vasculares o hematológicos, reducción o control de inflamaciones y la mejora de la función celular normal, tal como la cicatrización o la respuesta inmunológica de heridas. Se contempla que el aparato y el procedimiento de PDT revelados a continuación se puedan aplicar para proveer dichos beneficios terapéuticos tanto en plantas como en animales.

Por consiguiente, es deseable el desarrollo de un procedimiento y de un aparato para suministrar luz con una sonda implantable, durante periodos de tiempo mucho más prolongados que el disponible durante el tiempo que un sistema subdérmico de un paciente está expuesto durante la cirugía. La técnica anterior no muestra los beneficios de la exposición a largo plazo usando luz suministrada por una fuente de luz implantada ni, por consiguiente, revela un procedimiento o aparato adecuado para administrar dicho tratamiento. Los beneficios y ventajas de este procedimiento y del aparato revelado en el presente que fueron desarrollados para efectuar la técnica se harán evidentes a partir de la siguiente Descripción de las Realizaciones Preferidas y de los dibujos adjuntos.

Sumario de la invención

De acuerdo con la presente invención, se provee un aparato como se define en la reivindicación 1, para tratamiento fotodinámico en un sitio de tratamiento in vivo interno para producir un cambio terapéutico deseado aplicando un agente fotorreactivo que está seleccionado por su longitud(s) de onda o banda(s) de onda característica de absorción de luz al sitio de tratamiento in vivo interno. Seguidamente, se coloca internamente dentro del cuerpo de un paciente una fuente de luz que tiene una o más longitudes de onda de emisión o longitudes de onda sustancialmente iguales a una longitud de onda de absorción o ancho de banda del agente fotorreactivo. La luz se emite en el cuerpo interior de un catéter para asegurar que la luz sea llevada a través del catéter y que no escape a través de la superficie exterior.

Breve descripción de los dibujos

Los aspectos anteriores y muchas de las ventajas que los acompañan se pueden hacer evidentes más fácilmente cuando los mismos se comprendan mejor hacienda referencia a la siguiente descripción detallada leída en conjunción con los dibujos adjuntos, en los que:

La Figura 1 ilustra el aparato usado en pruebas de laboratorio pata determinar la eficacia del tratamiento fotodinámico;

La Figura 2A es una vista de un corte de una primera realización de una fuente de luz implantada en un sitio de tratamiento;

La Figura 2B es una vista de un corte de una segunda realización de una fuente de luz implantada en un sitio de tratamiento y configurada para ser acoplada inductivamente a una fuente de alimentación externa;

La Figura 2C es una tercera realización de la fuente de luz que está acoplada a una fuente de alimentación externa a través de un catéter flexible;

Las Figuras 3A, 3B, y 3C son, respectivamente, una vista desde arriba de un corte de una sonda implantable, una vista de un corte lateral de la sonda, y una vista de un despiece de una parte de la vista lateral que muestra un LED montado en la sonda implantable;

La Figura 4 es un gráfico de la producción de energía de un LED de corriente alta en función de su corriente de excitación en dos condiciones de operación;

La Figura 5 es un gráfico de la eficiencia óptica tanto de un LED simple como de un LED de transmisión de luz a través de una fibra óptica;

La Figura 6 es un gráfico que compara la eficiencia operativa y la longitud de onda de varios diodos láser y de un LED;

Las Figuras 7A, 7B, 7C, y 7D son una vista desde arriba de un corte, una vista lateral, una vista de una sección transversal (tomada a lo largo de las líneas 7C - 7C de la sección), y una vista de un despiece, respectivamente, de otra realización de una sonda implantable para proveer e PDT;

La Figura 7E es una vista desde arriba de un corte de una realización de una sonda implantable como las Figuras 7A a 7D, pero construida usando un tubo de cerámica transparente;

La Figura 8 es un gráfico (técnica anterior) que muestra los efectos relativos del tratamiento fotodinámico, hipertermia, y fotodinámico e hipertermia combinados de un tumor;

Las Figuras 9A y 9B son vistas de secciones transversales tomadas a través de un catéter multicanal, que ilustra dos configuraciones de una fibra óptica acoplada a una sonda implantable;

Las Figuras 10A y 10B son vistas lateral y de un extreme, respectivamente, de una realización alternativa para una sonda implantable;

Las Figuras 11A y 11B son vistas desde arriba y de un extremo, respectivamente, de otra realización de una sonda implantable;

Las Figuras 12A, 12B y 12C son una vista en planta, una vista de una sección transversal (tomada a lo largo de las 12B - 12B de la sección), y una vista de un despiece isométrico, respectivamente de otra realización de una sonda implantable;

La Figura 12D es una vista de una sección transversal, análoga a la vista de la sección transversal de la Figura 12B, de un catéter modificado que transporta luz a través del material que comprende el catéter, para la sonda implanta-
ble;

Las Figuras 13A y 13B son una vista de una sección transversal lateral y una vista de una sección transversal transversa (tomadas a lo largo de las líneas 13A-13A) de una serie de fuentes de luz y de una serie de fibras ópticas de una sonda implantable acoplada a una pluralidad de fibras ópticas;

La Figura 14 es una vista isométrica de otra realización de una serie de Fuentes de luz acopladas a una pluralidad de fibras ópticas;

Las Figuras 15A y 15B son una vista lateral y una vista de un extremo, respectivamente, de otra realización de una sonda implantable acoplada a una pluralidad de fibras ópticas;

Las Figuras 16A y 16B son una vista en alzado y una vista de una sección transversal (tomada a lo largo de las líneas 16B-16B de la sección), respectivamente, de un aparato para infundir un fluido y suministrar luz a una sonda implantable desde una fuente externa simultáneamente;

La Figura 17 es una vista en alzado del aparato para infundir un fluido, suministrar luz, e inflar un balón en un catéter que también se usa pata proveer el PDT;

La Figura 18 es una vista de una sección transversal de una contratuerca Luer para sellar alrededor de una fibra óptica;

Las Figuras 19A y 19B son vistas esquemáticas desde un lado y desde el frente de un cráneo humano, que ilustran la técnica de suministro de PDT a las cavidades de los senos dentro del cráneo;

La Figura 20 es un esquema eléctrico de un control de una fuente de luz para su uso en la presente invención; y

Las Figuras 21A y 21B son una vista en planta y una vista en alzado de un extreme de otra realización de una sonda implantable que incluye una serie de VCSELs.

Descripción detallada de la realización preferida Prueba experimental de la Eficacia del PDT usando Luz de Baja Intensidad

Una premisa básica que subyace en la presente invención es que la exposición de un sitio de tratamiento en el que se ha difundido un agente fotorreactivo adecuado, para bajar relativamente la intensidad de la luz durante un periodo de tiempo prolongado, provee un beneficio terapéutico comparable al PDT más convencional en el que el sitio de tratamiento está expuesto a una luz de intensidad relativamente alta durante un periodo de tiempo corto.

La confirmación posterior de la eficacia de la tasa de dosificación baja se obtuvo con el siguiente experimento de PDT in vitro, realizado con el aparato mostrado en la figura 1. En estas pruebas se usó una fuente 26 de luz de baja intensidad que comprende una serie discreta de 4x4 LEDs 27 (Stantey Electric Co. Modelo FH1011 que tiene una longitud de onda en pico de 660 nm) empotrada en una placa 29 metálica plana. Esta placa estaba unida a un cuerpo de refrigeración con aletas para disipar el calor residual producido por los LEDs en el aire circundante. Cuando se operaban a un voltaje de excitación nominal de 2,2 voltios, los LEDs producían aproximadamente 2,6 mW/cm^{2} de luz, medida en un plano 2,4 cm por debajo de la base de la placa.

En la prueba de eficacia, se usó azul de metileno como reactivo fotosintetizador. Cada plato Petri 22 de dos huecos, mitad de un esmaltado de Agar fue inoculado con una cantidad igual de bacterias de epidermis estafilococo y, seguidamente, se cargó la mitad izquierda con 0,5 ml de un compensador 24a, mientras que la mitad derecha fue cargada con una cantidad similar de un compensador 24b, dosificado con 5 microgramos/ml de azul de metileno. A continuación, el área de toda la superficie de este plato fue irradiada con luz de la serie de LEDs con una densidad del flujo de 2,6 mW/cm^{2}. Un segundo plato Petri de dos huecos sustancialmente idénticos (no se muestra) fue inoculado de manera similar y se dosificó el fotosintetizador, pero posteriormente se envolvió en hoja de aluminio y no se expuso a la luz. Después de la incubación de ambos platos Petri a 37ºC durante 14 horas, se advirtió un fuerte crecimiento bacteriano en todas las secciones de los platos Petri excepto en la sección irradiada continuamente durante el periodo de incubación con luz de LED y que contenía azul de metileno, donde no se produjo crecimiento alguno. Este experimento fue repetido varias veces con resultados idénticos.

El experimento precedente muestra que la exposición relativamente larga de células bacterianas sensibilizadas con agente fotorreactivo a una luz de intensidad mucho menor que la usada clínicamente puede destruir células bacterianas. Se estima que se obtendrían resultados igualmente efectivos en conexión con PDT de tejidos con difusión de agente fotorreactivo o fluidos corporales, con luz de intensidad relativamente baja, durante periodos de tiempo relativamente más prolongados, en comparación con un PDT más convencional.

Descripción de las Sondas Implantables Usadas para el PDT

Dada la confirmación de principios facilitada por los experimentos descritos anteriormente, es evidente que se necesita un dispositivo de suministro implantable compacto de bajo coste para suministrar luz de baja intensidad a un sitio de tratamiento durante un periodo de tiempo prolongado para facilitar la práctica comercial de esta técnica. En vez de estar obligado a usar una fuente de luz de intensidad relativamente alta para irradiar un tumor u otro sitio de tratamiento perfundido con un agente fotorreactivo durante el tiempo limitado en que el sitio está expuesto quirúrgicamente, un profesional medico tendría la opción de implantar una sonda que bien incluye una fuente de luz de baja intensidad en la sonda implantable o que emplea una fibra óptica para transportar luz de baja intensidad desde una fuente externa hasta una sonda implantable. Por supuesto que el uso de una sonda implantable no se limita a una fuente de luz de baja intensidad, ya que también se contempla que se pueda pulsar periódicamente una fuente de luz implantada de intensidad relativamente alta durante exposiciones de corta duración sobre el sitio del tratamiento. La sonda 19 implantable situada invasivamente en el sitio del tratamiento durante u procedimiento quirúrgico que abre el sitio del tratamiento o provee acceso a los sistemas internos de un paciente, por ejemplo, mediante una incisión que permita la inserción de la sonda implantable en el sistema cardiovascular y seguidamente dejarla en posición una vez que el cirujano ha cerrado la incisión contigua la sitio del tratamiento. El agente fotorreactivo se perfunde dentro del sitio del tratamiento, bien durante el procedimiento quirúrgico o después de la implantación en posición de la sonda implantable. Seguidamente, la luz emitida desde la sonda implantable irradia el sitio del tratamiento perfundido de agente fotorreactivo, bien de manera continua o intermitentemente, típicamente durante varias horas, y quizás durante días o semanas. Se perfunde agente fotorreactivo adicional en el sitio del tratamiento, según necesidades.

A los fines de esta revelación y de las siguientes reivindicaciones, el término "agente fotorreactivo" se define como una solución que comprende al menos una especie fotorreactiva o al menos un precursor de especie fotorreactiva, donde la solución puede incluir también otros reactivos o medicaciones que amplían el tratamiento fotodinámico. Por ejemplo, puede ser deseable ajustar el pH del sitio del tratamiento mediante una perfusión con una solución que incluye una especie fotodinámica regulada a un determinado pH o, con una solución que incluye una especie fotodinámica en combinación con antibióticos y otras medicaciones que minimizan las reacciones secundarias o mejoran la eficacia del tratamiento.

También es posible que todas las especies fotorreactivas de la solución no tengan actividad óptica a la misma longitud de onda o banda de onda. El uso de una serie de fuentes de luz bien interna o externa permite la incorporación de LEDs o LEDs que operan en dos longitudes de onda o bandas de onda, y la posibilidad de activar selectivamente los LEDs o los LEDs que operan a una longitud de onda o banda de onda dada que se desee, de manera que se suministra luz a diferentes longitudes de onda o bandas de onda al sitio del tratamiento bien secuencialmente o simultáneamente desde la fuente de luz. Dichas opciones de fuente luz de longitudes de onda/bandas de onda múltiples pueden a un cínico modalidades de tratamiento de PDT imposibles con las fuentes de luz de una sola longitud de onda o banda de onda existentes.

También puede ser de perfundir en el sitio del tratamiento con una solución que contiene especies fotodinámicas disueltas que no activan el oxígeno, sino que en su lugar, tienen otros mecanismos para facilitar el cambio terapéutico deseado. Por ejemplo, el sitio del tratamiento puede ser prefundido con una solución que contiene una especie fotodinámica que absorbe luz a una longitud de onda mucho más larga que las que son efectivas en la activación del oxígeno. Ciertas de dichas especies, conocidas por su característica de absorción de luz a longitudes de onda largas, es decir, en el entorno de 700 a 1500 nm, tienen orbitales moleculares grandes y extensas que pueden hacer que las especies presenten termo y foto inestabilidad. Si estas especies precursoras se perfunden en el sitio del tratamiento y, seguidamente, se rompen en fragmentos por irradiación con luz de longitud de onda larga, posiblemente en combinación con calor, los radicales libres o especies moleculares menores resultantes formadas pueden ser agentes terapéuticos especialmente efectivos.

Debido a la reactividad probablemente alta y a la duración relativamente corta de los radicales libres y de las moléculas menores en las que se rompen las especies precursoras, puede no ser práctico irradiar las especies precursoras para iniciar la rotura antes de que las especies precursoras sean infundidas en el sitio del tratamiento. En vez de esto, es más probable que el tratamiento fotodinámico sea administrado para activar las especies precursoras después de la perfusión en el sitio del tratamiento. Entre los ejemplos de especies precursoras que absorben luz de longitud de onda larga y se prevé que presenten actividad de PDT están incluidas la ciananina de cadena larga; los tintes, los dímeros de tintes de ftalocianina, y las cadenas poliméricas de conducción monodimensional.

Dado que la luz infrarroja penetra más profundamente en el tejido que la luz visible, se contempla que se podría usar una fuente de luz infrarroja para ampliar el tratamiento fotodinámico, lo que permitiría usar fuentes de luz distribuidas más ampliamente para activar especies precursoras en el sitio del tratamiento.

En las figuras 2A a 2C se revelan tres configuraciones diferentes para el sistema de sonda implantable. En estas y en las siguientes figuras, se identifican con el mismo numeral de referencia elementos de la invención que tienen una función común pero forma o configuración diferente, distinguidos entre sí añadiendo la notación 40'', por ejemplo, en la figura 2A, la sonda 40 implantable se ilustra como utilizada para el tratamiento de un tumor 42 cerebral maligno, mientras que en la figura 2B, se muestra una sonda 40' implantable, y en la figura 2C se muestra un sistema de sonda 40'' implantable. En cada una de estas tres configuraciones diferentes del sistema de sonda implantable, está dispuesta una serie 54 de LEDs dentro de la sonda implantable y estos LEDs están provistos con energía eléctrica a través de conductores (no se muestran), que se extienden a través de catéter 44 flexible (o a través de un catéter 44' flexible en la realización de la figura 2C). En esta y otras realizaciones de las sondas implantables, se contempla que se podrían usar chips de diodo (LDs) láser de estado sólido en vez de los LEDs como fuente de luz. La sonda 40 implantable de la primera de estas figuras incluye una cabeza 46 que está dispuesta en un extremo proximal del catéter 40 flexible, por ejemplo, entre el cuero cabelludo 48 del paciente y el cráneo 50. Dentro de la cabeza 46 del dispositivo están dispuestos un LED (o LD), el módulo 56 de excitación y un depósito 52 opcional de agente fotorreactivo que retiene un agente fotorreactivo que se perfunde periódicamente a través del catéter 44 flexible en el tumor 42 cerebral maligno durante la amplia exposición del sitio del tratamiento a la luz de los LEDs. Opcionalmente, se pueden proveer depósitos opcionales como el depósito 52 de agente fotorreactivo para suministrar al sitio del tratamiento agentes fotorreactivos de componentes múltiples, agentes o medicaciones de ampliación del PCT, y otros fluidos.

Para simplificar esta revelación, la siguiente exposición hace referencia específicamente a LEDs y modulo de excitación de LEDs; sin embargo, se debe entender que la descripción es aplicable también a LEDs o a una serie de LEDs (lo que corresponda) y a módulos de excitación de LEDs. Generalmente, todo uso del término "LED" en la presentación de estos elementos se puede sustituir por "LD" excepto cuando se indique específicamente.

La energía eléctrica para los LEDs o LDs se puede obtener usando varios planteamientos, cualquiera de los cuales es aplicable a cualquier tipo de fuente de luz. Para exposiciones relativamente cortas, un pequeño almacenamiento de batería (no mostrado separadamente) dentro del módulo 56 de excitación de LEDs suministra energía eléctrica a la serie 54. Para exposiciones del PDT mas prolongadas, como se muestra en la figura 2B, la sonda 40' implantable tiene una cabeza 46' que incluye un módulo 56' de excitación de LEDs. En l modulo 56' de excitación de LEDs hay un núcleo 64 de secundario de transformador y un bobinado 66 secundario que se puede acoplar inductivamente transcutáneamente a un paquete 58 de energía eléctrica. El paquete 58 de energía eléctrica incluye un núcleo 60 de primario de transformador y un bobinado 62 primario que está conectado eléctricamente a una fuente de corriente alterna o pulsatoria (no se muestra). La corriente inducida en el bobinado 66 secundario se rectifica y se acopla a la serie 54 de LEDs. En la cabeza 46' se incluye un depósito 52' opcional de agente fotorreactivo para infundir agente fotorreactivo adicional en el sitio del tratamiento durante el PDT.

También se podría acoplar en una sonda implantable energía eléctrica a las longitudes de onda más cortas usando un emisor de microondas (no se muestra) exterior al cuerpo del paciente para transmitir energía de microondas a un sistema de antenas (no se muestra) que está implantado en el cuerpo del paciente y conectado eléctricamente a los LEDS de la sonda. Se puede acoplar electromagnéticamente energía eléctrica a longitudes de onda ópticas de una fuente de luz infrarroja externa a un fotodetector sensible a la luz infrarroja que se implanta en el cuerpo. El procedimiento usado para suministrar energía eléctrica a la sonda implantable puede estar influenciado por la eficiencia exigida en la transferencia de energía, por el coste del hardware y la comodidad del paciente.

El catéter 44' flexible de la tercera realización alternativa de sonda 40'' implantable, mostrado en la figura 2C, penetra el cuero cabelludo del paciente y se acopla a una fuente externa de CC y a una fuente externa de agente fotorreactivo (no se muestran). L agente fotorreactivo de la fuente externa de agente fotorreactivo se perfunde en el sitio del tratamiento a través del catéter 44' flexible durante el PCT, según necesidades. Cada una de las realizaciones de sonda implantable mostradas en las figuras 2A a 2C tiene ventajas y desventajas. Por ejemplo, se puede usar la sonda 40'' implantable en lugar de la más larga, ya que la cantidad de agente fotorreactivo disponible para su perfusión y la energía eléctrica necesaria para energizar la serie de LEDs no está limitada por una batería, como en la sonda 40 implantable. Sin embargo, la sonda 40'' implantable se debe acoplar a una fuente de energía eléctrica externa y al agente reactivo, lo que la hace menos conveniente para activar el PDT, mientras que el paciente sea ambulatorio. Análogamente, la serie 54 de LEDs de la sonda 40' implantable solo se active cuando el paquete externo de energía eléctrica está situado en la cabeza 46, lo que puede repercutir en la libertad del paciente al moverse alrededor durante el PDT.

La duración necesaria del PDT depende de muchas variables relativas a la aplicación terapéutica, tales como la forma y tamaño del sitio del tratamiento y la velocidad a la que se infunde en él el oxígeno u otros reactantes y la velocidad a la que los productos de la reacción se difunden fuera del sitio del tratamiento. Generalmente, el periodo del tratamiento se selecciona para optimizar la eficiencia óptica, como una función de estos criterios.

En las figuras 3A a 3C se muestran detalles de la construcción interna de la sonda 40 implantable. Se debe advertir que las sondad 40' y 40'' implantables se pueden configurar de manera similar. Preferiblemente, cada uno de los LEDs que comprende la serie 54 de LEDs es de aproximadamente 0,2 a 0,3 mm cuadrados y de 0,2 a 0,25 mm de altura y está montado sobre las superficies superior e inferior de una barra 72 de luz plana multicapa, con una separación de aproximadamente 1,5 a 3,5 mm. La barra 72 de luz plana multicapa comprende capas alternas de de laminas 76/78 conductoras y una lamina 80 aislante, como se muestra más claramente en la vista ampliada de una parte de la sonda implantable presentada en la figura 3C. Alternativamente, la serie 54 de LEDs se puede disponer sólo en un lado de la barra 72 de luz, lo que requiere, por ejemplo, sólo las láminas 76a y 78b conductoras, separadas por la lámina 80 aislante. Los materiales usados para fabricar tarjetas de circuitos impresos flexibles son adecuados para su uso como capas de lámina conductora u lámina aislante. Un lado de la barra 72 de luz puede comprender dos capas de 0,019 mm de espesor de cobre (capas 76a y 78 de láminas conductoras) pegadas a cada lado de un núcleo de lámina de poliamida de 0,038 mm de espesor (lámina 80 aislante). Se prefiere el uso de un metal blando mecánicamente para las capas conductoras, tal como cobre, oro, plata o aleaciones de los mismos. Para la barra 72 de luz se pueden usar tiras de laminados disponibles comercialmente, tales como el material flexible de las tarjetas de circuito de PC de doble lado de DuPont Electronic, el LF7022 tipo "Pyralux", que comprende una lámina de poliamida aislante que tiene laminado de lámina de cobre sobre las caras opuestas.

En la forma preferida de la sonda implantable ilustrada, los LEDs que comprende la serie 54 de LEDs están pegados a la capa 76a de láminas conductoras sobre una cara de la barra 72 de luz y a una capa 76b de láminas conductoras sobre la cara opuesta de la barra de luz, usando un adhesivo 82 conductor. Las capas 16a y 76 de laminas conductoras están ambas conectadas eléctricamente en común a uno de los conductores 70 eléctricos. El otro conductor eléctrico está acoplado eléctricamente a dos capas 78 de láminas conductoras, que están unidas espalda con espalda y se extienden longitudinalmente hasta el centro de la barra 72 de luz. Los conductores 84 están conectados eléctricamente a las capas 78 conductoras expuestas a las aberturas 86 que están dispuestas contiguas al extremo distal de la sonda implantable. Las aberturas 86 están hechas primero decapando las capas 76a y 76b de lámina conductora usando una imagen fotorresistente adecuada y un decapante de tarjeta de PC convencional, seguido por un grabado polimérico realizado con un plasma de gas. Para el procedimiento de grabado con plasma, la capa de láminas conductoras forma una máscara natural. Usando técnicas de pegado de hilo de oro que son convencionales en la industria de los semiconductores, se pueden conectar todos los LEDs entre sí con conductores 80 sobre su parte superior, como se muestra.

Preferiblemente los LEDs que comprende la serie 54 de LEDs están acoplados en paralelo entre las capas 76a o 76b de laminas conductoras y los conductores 84, pero alternativamente podrían estar conectados en serie modificando adecuadamente la configuración del cable y de la lamina conductora. Cada una de las configuraciones en serie y en paralelo tiene ventajas y desventajas. Una conexión en paralelo reduce el voltaje necesario para excitar la serie de LEDs, mientras que una conexión en serie asegura que cada LED de la serie de LEDs pueda llevar la misma corriente de excitación y que emita aproximadamente la misma cantidad de luz.

La barra 72 de luz está encapsulada en un polímero 74 semitransparente eléctricamente aislante que protege los LEDs de los fluidos corporales y aísla las capas de lámina 76/78 conductora que transportan energía eléctrica a los LEDs. Cuando la corriente circula a través de los LEDs que comprende la serie 54 de LEDs, se genera luz y se emite a través de las paredes superior y laterales de los LEDs, pasa a través del polímero 74 semitransparente y se irradia al tejido circundante, por ejemplo, en el sitio 42 del tratamiento.

Para asegurar una producción de luz especialmente uniforme comparativamente de la serie 54 de LEDs, el polímero 74 semitransparente incorpora una pequeña cantidad de un difusor óptico. Un difusor típico que se puede emplear a este fin que se usa normalmente en epoxis ópticos, es el 101C de LED fabricado por Transene Co, Inc. de Rowley, Massachusetts.

La sonda 40 implantable puede estar unida al catéter 44 flexible por una pieza 88 de transición conductora térmicamente conformada cilíndricamente. La significación de la pieza 88 de transición en conexión con la ampliación hipertérmicamente del PDT se hará evidente después de la presentación siguiente que cubre esos aspectos de la invención. No se muestra un canal que se extiende a través del catéter 44 flexible, y los puertos dispuestos en la pieza de transición en comunicación fluida con el canal, para transportar agente fotorreactivo desde el depósito 52 o 52' del depósito de agente fotorreactivo hacia el sitio 42 del tratamiento (vea las figuras 2A y 2B). Sin embargo, el canal y los puertos son similares a un canal 182 y puertos 184 que se muestran en la figura 12C en conexión con otra realización de la sonda implantable.

En las figuras 7A a 7D se muestran una barra 108 de luz que tiene una configuración diferente a la de la barra 72 de luz. La barra 108 de luz, que se usa principalmente con los LEDs (no LDs), requiere menos LEDs para lograr una emisión de luz circunferencialmente uniforme que la barra 72 de luz. La barra de luz se ilustra dentro de la sonda 40' implantable, pero también se puede emplear en las sondas 40 y 40'' implantables''. Como se muestra claramente en la figura 7C, la barra 108 de luz comprende dos capas 110 y 112 de lámina conductora, que están pegadas respectivamente a los lados opuestos de una capa 114 aislante. Cada una de la pluralidad de aberturas 122 rectangulares formadas separadamente en una serie a lo largo del eje longitudinal de la barra 108 de luz define posiciones para montar uno de los LEDs 120. Para montar cada LED 120, la capa conductora 110 se enmascara y se decapa para definir una lengua 116 que se pliega hacia abajo a través de una de las aberturas 122, en un extremo de la abertura. La capa 112 de lámina conductora situada sobre la cara posterior opuesta a la lengua se extrae en cada abertura, cuando el sustrato de lámina polimérica que comprende la capa 114 aislante está bajo la lengua. Se pega un LED 120 a cada lengua 116 usando un epoxi que lleva plata u oro u otro adhesivo conductor eléctricamente. Seguidamente, un cable 118 pegado con oro se une a la cara superior del LED. La lengua 116 se dobla hacia abajo, de manera que el eje terminal del LED coincida con el eje longitudinal de la barra 72' de luz, y el extreme libre del cable de oro se pega a la capa 112 de lámina conductora, sobre el lado inferior de la barra de luz.

En la configuración de la barra 108 de luz, cada LED 120 emite luz sobre ambos lados de la barra 108 de luz, eliminando la necesidad de proveer LEDs adicionales (montados en caras opuestas de la barra de luz)), como se requiere con el primer diseño, y permitiendo potencialmente que una sonda implantable de menor diámetro se obstruya. Sin embargo, este diseño es algo menos eficiente que la barra 72 de luz, ya que la barra 108 de luz obstruye la emisión de luz paralela a su plano.

La figura 7E ilustra una barra 108 de luz de una realización de sonda 40'' implantable que incluye un tubo 75 de cerámica policristalina externo. De nuevo, este mismo elemento se podría emplear en las sondas 40 y 40' implantables. El volumen interior del tubo 75 interior de cerámica, alrededor de la barra 108 de luz, está lleno con un polímero 77 transparente. Se selecciona una cerámica adecuada para que el tubo de cerámica actúe como difusor de luz, interfaz de transferencia de calor al tejido circundante, y envuelta eléctricamente aislante alrededor de la barra 108 de luz. Por ejemplo, las cerámicas con base de óxido de aluminio se podrían usar para el tubo de cerámica, ya que tienen conductividades térmicas del mismo orden que el acero inoxidable y difunden muy bien la luz debido a la microestructura de su granulado fino. La resistencia al fallo eléctrico de estos materiales es también muy alta.

Cada uno de las sondas implantables revelada anteriormente puede incluir opcionalmente circuitería para multiplexar selectivamente las fuentes de luz provistas en la sonda, de manera que no todas las fuentes de luz se energicen a un tiempo. De esta manera, se puede proveer un modelo de luz geométrico deseado mediante la sonda implantable sobre el sitio del tratamiento, Además, se puede controlar selectivamente la intensidad de cada fuente de luz de manera que no sea desarrollada la totalidad de la intensidad nominal por las fuentes de luz. Estas opciones se implementan incluyendo la multiplexión adecuada y/o la circuitería de modulación en la sonda, acoplada entre la fuente de alimentación y las fuentes de luz. Más adelante se facilitan más detalles, en conexión con otra realización sobre una sonda implantable.

Beneficios del Uso de LEDs en el PDT

Hay ventajas en el uso de LEDs en las sondas 40, 40' y 40'' implacables como fuentes de luz en el ^DT en vez de diodos de láser. Los diodos de láser se pueden usar en estos dispositivos, pero debido a su gran sensibilidad a la temperatura de operación y a la necesidad de mantener su corriente de excitación dentro de límites relativamente estrechos, una fuente de luz de diodo de láser requiere un diseño más detallado. Cuando se suministra corriente eléctrica por debajo de los niveles nominales, los diodos de láser no emiten, mientras que si se suministra una corriente significativamente superior a la nominal, se acorta gravemente su vida operativa. Los diodos de láser son considerablemente más costosos que los LEDs. Por el contrario, los LEDs son dispositivos comparativamente simples que operan en entornos de corriente y temperatura mucho más amplios. Los LEDs se degradan hasta aproximadamente la mitad de la intensidad de salida cada 100.000 horas -mucho más duraderos que las horas o días durante las cuales se pueden usar las sondas implantables- En consecuencia, el cambio en la intensidad de salida de los LEDs a lo largo del periodo de uso del PDT no es preocupante.

Como se explicará en detalle más adelante, El PDT puede estar provisto con uso de luz producida por Fuentes externas que se suministra a un sitio de tratamiento a través de fibra óptica, Sin embargo, la provisión de LEDs dentro de la sonda implantable como fuente de luz elimina el enlace de fibra óptica requerido por una fuente de luz externa y asegura que sustancialmente toda la luz emitida por la serie de LEDs se suministre al sitio del tratamiento.

Los LEDs tienen un modelo de emisión relativamente amplio en el que aproximadamente la mitad de la luz se emite a través de las paredes laterales y el resto a través de la parte superior del LED. Como consecuencia, es difícil concentrar toda la luz emitida y dirigirla hacia el extremo de una fibra óptica contigua para suministrar la luz desde una fuente externa a una sonda implantable en el sitio del tratamiento. Típicamente, asumiendo un modelo de emisión del LED lambertiano, una fibra óptica puede recoger solo aproximadamente un 36% de la luz emitida. Por comparación, virtualmente toda la luz emitida por los LEDs 120 de las realizaciones de sonda implantable expuestas anteriormente está disponible para activar el agente fotorreactivo perfusado en el tejido en el sitio del tratamiento.

La figura 4 ilustra la intensidad de la luz de salida de un LED descubierto (FH1011 tipo Stanley) y la del mismo LED montado en un disipador de calor y acoplado a una fibra óptica de plástico de un mm de diámetro, en cuanto a potencia de salida (mW) y corriente de excitación (mA). En esta evaluación, la potencia de salida de los dispositivos se monitorizó usando un fotómetro con esfera de integración fabricado por UDT Instruments. La comparación de la línea 90 para el LE descubierto y la línea 92 para la fibra óptica muestra que a una potencia de salida máxima, la salida del LED descubierto es aproximadamente 14 mW y la de la fibra óptica es aproximadamente 3 mW. Las pérdidas por acoplamiento (acoplamiento del LED a la fibra óptica) son, por consiguiente, de aproximadamente el 82%. Un diodo de láser, que es más direccional, tendría típicamente una pérdida por acoplamiento a una fibra óptica de aproximadamente el 10%.

La figura 5 compara gráficamente las eficiencias del LED descubierto (una curva 94) y del LED acoplado a una fibra óptica (una curva 96), expuestas anteriormente. En la figura 6 se muestran las eficiencias de la conversión eléctrica en función de la longitud de onda (nm) de diodos de láser (CQL800/D tipo Phillips) representadas por las líneas 100 por comparación con la de un LED (FH1011 tipo Stanley) representada por una línea 98. Aunque el LED tiene una eficiencia de conversión comparable, cuesta menos de 1/100 como mucho del coste de cada diodo de láser. También es evidente que el desarrollo del LED no ha estado Dirigido hacia la reducción de la absorción interna y las reflexiones internas en la interfaz de dispositivo/aire. El uso de dispositivos de LED más pequeños puede reducir estas pérdidas, y se pueden usar recubrimientos antirreflexión para incrementar la eficiencia de salida total de los LEDs de la presente aplicación.

Ampliación Hipertérmica del PDT

Debido a que la sonda implantable se integra directamente en el tejido del sitio 42 del tratamiento. Los LEDs 120 o los LDs correspondientes producen calor residual que se puede usar en combinación con su luz emitida para ampliar la eficacia del PDT. Los cálculos realizados para una barra de luz con diámetro exterior de aproximadamente 1,5 mm y una producción de calor de 0,8 W/cm de longitud indican una temperatura superficial en la sonda implantable de 60-90ºC (en tejidos perfusados escasamente). Esta temperatura está muy por encima de la necesaria para matar células y puede causar daño a las células normales. Dado que en este momento no se dispone de tratamiento del cáncer alguno comparable, tampoco hay datos empíricos que sean seguros por encima del entorno de operación superior para dicho tratamiento del cáncer basado en calor. Sin embargo, hay sugerencias en la técnica anterior relativas a los niveles de flujo calórico admisibles que son aplicables a este problema, como se indicó anteriormente.

Se proponen dos planteamientos genéricos para transferir y disipar calor del interior de la sonda implantable. En las realizaciones de la sonda implantable mostradas respectivamente en las figuras 3A a 3C, y en las figuras 7A a 7E, las capas de lámina conductora que comprenden las caras exteriores de la barra de luz se extienden hacia el contacto de conducción térmica con la pieza 8 de transición (hecha de metal), que está dispuesta inmediatamente detrás de la barra de luz. El calor de cada LED 120 es conducido hacia debajo de la lamina conductora de la barra de luz para su transmisión a la pieza 88, que seguidamente se usa como interfaz de transferencia de calor al tejido circundante, por ejemplo, en el sitio 42 del tratamiento (Figuras 2A a 2C). Además, para dimensionar atentamente las capas de lámina conductora y asegurar una conducción térmica axial longitudinalmente adecuada, este planteamiento requiere un buen contacto térmico entre la barra de luz y el interior de la pieza de transición. El contacto se puede lograr fácilmente asegurando que la barra de luz sea ligeramente más ancha que el diámetro interior de la pieza 88 de transición, creando un ajuste entre piezas a lo largo de los bordes de la barra de luz. La transferencia de calor se puede ampliar posteriormente rellenando el interior de la pieza de transición con un epoxi conductor térmicamente (no se muestra), o por medio del encapsulado 74 de plástico difusor de la luz que se extiende hacia el interior de la pieza 88 de transición.

En la sonda 40'' implantable mostrada en la figura 7E, el calor se disipa más directamente al tejido circundante por medio del tubo 75 de cerámica, que es un conductor térmico mejor que el encapsulado de plástico difusor de luz usado en las demás realizaciones de la sonda implantable. No obstante, la pieza 88 de transición se provee opcionalmente en la sonda 40'' implantable, Aunque no es necesaria para conducir calor residual al tejido circundante, ya que el tubo de cerámica es suficiente a ese fin.

Los flujos de calor propuestos en el presente son ampliamente comparables con los niveles tolerados en ciertas condiciones in vivo. Un flujo de calor estimado aceptable en el ejemplo expuesto anteriormente es 1,7 W/cm^{2} en la superficie de la sonda. En "Electron Enhancement of Photodynamic Action (EE-PA)", Proc. Of Conf. on Advances in Phototherapy (1989), M. Schwartz y G. Clark revelan una prueba en la que se suministró 0,112 W/cm^{2} en un protocolo del PDT y que indicó que la temperatura del tumor se incrementó en menos de 2ºC. Si este aumento de temperatura se escala respecto del flujo de calor, en ese caso una exposición de 1 W/cm^{2} debería incrementar la temperatura del tejido en 30ºC. J. Feather y colaboradores, en "A Method for the Construction of Disposable Cylindrical Diffusing Fibre Optic Tips", Lasers in Medical Science, Vol 4, 229 (1989), indican que se puede suministrar una exposición de hasta 1,1 W/cm^{2} a la totalidad de la sangre sin daño. E. Laws y colaboradores, en "Photomdiation Therapy in the Treatment of Malignant Brain Tumors: A Phase 1 (Feasibility) Study", Neurosurgery, Vol. 9, (6), 672 (1981). Describen el tratamiento de tumores cerebrales malignos en los que se suministraros 0,3 - 0,4 vatios de energía óptica al tumor por medio de fibra óptica. En su caso, el flujo de energía en el extreme distal de la fibra óptica era 23 W/cm^{2}. En ese conjunto de experimentos, las temperaturas estuvieron en un entorno desde 76ºC en el extremo de la fibra óptica hasta 45ºC a una distancia de 5 mm de la fibra óptica.

El estudio de B. Henderson y colaboradores "Interaction of Photodynamic Therapy and Hypenhemia: Tumor Response and Cell Survival after Treatment of Mice in Vivo", Cancer Research. Vol. 45. 6071 (diciembre 1985) es especialmente relevante y aporta razones para creer que las sondas implantadas descritas en el presente pueden matar algunos tipos de tumor mucho más eficientemente que los demás planteamientos del PDT, en parte, a causa de la ampliación por hipertermia que permite el calor desarrollado por los LEDs o LDs de la barra de luz en la sonda implantada. Henderson y colaboradores describen una serie de experimentos en los que una línea de tumores derivados de un fibrosarcoma inducido por radiación fue implantado en el costado derecho del ratón C3H/Hej. Se ensayaron cuatro tratamientos curativos diferentes. En un protocolo se dio a veinte ratones un tratamiento de hipertermia estándar en el que los tumores se calentaros a 44ºC usando energía de microondas localizada. En el segundo protocolo del PDT (de una fuente de luz externa) solo se administró a 60 ratones el tratamiento que comprende la exposición con una luz a una intensidad de 135 J/cm^{2} y con una longitud de onda de 630 cm suministrados transcutaneamente 24 horas después de una inyección con 10 mg/Kg del fotosintetizador Photofrin II. En el tercer protocolo, se administró un tratamiento de hipertermia a 20 ratones seguida por el PDT aplicado externamente. En el cuarto tratamiento, el PDT aplicado externamente se administró a 40 ratones, seguido de hipertermia. Finalmente, en un quinto protocolo, se administró el fotosintetizador a 20 ratones 24 horas antes del tratamiento de hipertermia pero no se suministró PDT alguno.

Los investigadores descubrieron diferencias espectaculares en la eficacia del tratamiento (vea la figura 8) de estos protocolos. En los ratones tratados solo con hipertermia, sólo el 5% no mostró tumos palpable alguno después de un mes. Los ratones a los que se administró fotosintetizador y fueron sometidos a hipertermia (pero no a PDT) todos tenían tumores palpables, igual que los sometidos a hipertermia seguida de PDT. De los tratados solo con PDT, aproximadamente el 10% no mostró tumor alguno después de un mes. Sin embargo a los que se dio PDT primero seguido de hipertermia dentro de media hora, aproximadamente e 45% de los ratones estaban sin tumores al final del 8º mes.

Para el tratamiento de este tipo de tumores en ratones, el PDT y el calor fueron una combinación potente. Aunque diferentes tipos de tumores pueden presentar diferentes niveles de sensibilidad al calor, estos datos sugieren que un sistema de suministro de sonda implantable para el PDT que también emite calor el sitio del tratamiento se puede prever que tenga un éxito mayor que los detectores ópticos de fibra más convencionales actualmente en desarrollo y que el uso del PDT, que no produce calentamiento intencionado alguno del sitio del tratamiento porque se emplea una fuente de luz externa.

Sin embargo se debe evitar la exposición del tejido a temperaturas muy altas durante dichos tratamientos. La operación de un LED o LD a altas temperaturas puede reducir su eficiencia, contribuir a una producción de luz desigual entre un LED (o LD) y el siguiente y deteriorar potencialmente las juntas y los materiales del interior de la barra de luz. También pueden producirse daños en el tejido normal expuesto a temperaturas excesivas. Por consiguiente, es deseable controlar y monitorizar el aumento de la temperatura y los gradientes de la temperatura dentro de la estructura de la barra de luz y del tejido circundante.

Monitorización de la Temperatura del Tejido y de Otros Parámetros

Un procedimiento elegante y sencillo para monitorizar la temperatura en y alrededor de, de la sonda implantable usa el voltaje-corriente característicos de los LEDs 120, por ejemplo, en la sonda 40' implantable. La misma técnica es aplicable a los LDs usados en vez de los LEDs 120. Es bien sabido que las conductancias directa e inversa de dispositivos de unión positiva/negativa tales como los LEDs 120 son dependientes exponencialmente de la temperatura. Por lo tanto, la manera más simple para monitorizar la temperatura d la sonda es desconectar la circulación de corriente a los LEDs 120 durante un tiempo suficiente para permitir que la sonda 40'' implantable alcance el equilibrio con la temperatura del tejido circundante y, a continuación, aplicar bien un bajo voltaje directo o un voltaje inverso al sistema de LEDs, y medir la circulación de corriente a través de los LEDs. Esta medición puede determinar la temperatura del LED, si se hace mientras el LED (o LD) está emitiendo luz o inmediatamente después de haber cesado en la emisión de luz, antes de lograr el equilibrio; alternativamente, si ha pasado un tiempo suficiente desde la desenergización del LED 8º LD). La medición puede determinar la temperatura del tejido en el sitio del tratamiento. Además, esta medición se puede lograr sin instalar cables adicionales en la barra de luz, lo que es muy deseable, pero requiere bien que la sonda 40'' implantable (u otra sonda implantable) tenga cables que se extienden externamente, o que la circuitería interna provea la necesaria conmutación e interrogación de la temperatura. En esta caso, pude ser deseable incorporar circuitería de telemetría en la sonda implantable que pueda transmitir la información de temperatura a la circuitería de monitorización externa que, a su vez, ajustaría la salida de los LEDs (o LDS) directamente o por medio del enlace de telemetría.

Monitorizando la temperatura de la barra de luz, se puede implementar un régimen terapéutico óptimo, y si la implementación de la hipertermia en combinación con el PDT, se puede monitorizar también la temperatura del tejido circundante para evitar el sobrecalentamiento y maximizar la eficacia del tratamiento combinado. La circulación de energía eléctrica (voltaje, corriente, o ambos) aplicada a los LEDs 120 se puede regular o bien mantener una temperatura del tejido óptima y/o una producción de luz máxima. La regulación de la corriente se puede realizar totalmente en el interior del cuerpo humano si la circuitería de medición y control está integrada en la sonda implantada, aunque una alternativa más pequeña y menos costosa podría emplazar una circuitería que realiza todas o parte de las funciones de una fuente de alimentación remota, eliminando la necesidad de un circuito integrado a la medida para realizar todas o parte de las operaciones necesarias de la sonda implantable. Debido a que se prevé que algunos de los dispositivos descritos en el presente podrían ser implantados y operados bien continuamente o periódicamente durante periodos de tiempo prolongados, podría ser preferible emplear circuitería de control que regulara los plazos de encendido y apagado de los LEDs en vez de el voltaje o la corriente. Este planteamiento incrementa la eficiencia general del sistema, ya que la energía insignificante se disiparía al controlar la producción de luz/temperatura.

Haciendo referencia a la figura 20, se ilustra un circuito 300 de control ejemplar para monitorizar las características de voltaje - corriente de un LED 316, que representa uno o más 120 (o los correspondientes LDs) y está dispuesto en un sitio de tratamiento. La Monitorización determina la temperatura del LED y/o de su entorno inmediato, por ejemplo, la temperatura del tejido circundante. El circuito 300 de control incluye un microcontrolador 302, una fuente 306 de corriente, un convertidos de digital a analógico (DAC) 304, un convertidos de analógico a digital (ADC) 308, un amplificador 310 opcional (OP), y un conmutador 314 de dos direcciones (DPDT), dos polos electrónico. El conmutador DPDT 314 está controlado por el microcontrolador 302, como indica la línea discontinua que conecta los dos dispositivos en la figura. Cuando se realiza el PDT usando el LED como fuente de luz, el conmutador DPDT 314 está en la posición que se muestra en la figura, de manera que la corriente eléctrica circula desde la fuente 306 de corriente a través del LED, a un nivel determinado por el microcontrolador. El nivel de corriente suministrado por la fuente 306 de corriente se basa en una señal digital producida por el microcontrolador 302. Periódicamente, el microcontrolador hace que el conmutador DPDT pase a su otra posición, acoplando los terminales del LED 318 un voltaje V+ con tendencia directa relativamente bajo y a la entrada de inversión del amplificador 310 OP. Un resistor 312 determina la ganancia del amplificador OP 310 y por lo tanto el nivel de salida del amplificador OP, que se corresponde con la caída del voltaje directo a través del LED 316. Esta caída del voltaje directo es función de la temperatura del LED y, una vez producida la igualación de la temperatura, función de la temperatura del tejido circundante. Después de esperar un tiempo suficientemente prolongado para que la temperatura del LED se iguale sustancialmente con la temperatura de su entorno inmediato, la salida analógica del amplificador, y el valor digital resultante se introduce en el microcontrolador 302. Sobre la base de unos límites del voltaje aceptables predeterminados que se corresponde con unos límites de la temperatura aceptables predeterminados del LED 316 (o de su entorno), el microcontrolador 302 ajusta la salida digital aplicada al DAC 304 para controlar la corriente, haciendo que la corriente aumente o disminuya lo necesario para lograr una intensidad de luz óptima deseada o una temperatura de operación del PDT o del tratamiento combinado con PDT/Hipertermia. Sin embargo, se debe advertir que, en vez de ajustar el nivel de la corriente aplicada para energizar el LED 316 para que emita luz, el microcontrolador 302 puede controlar el tiempo de encendido y apagado del LED para mantener un nivel de temperatura deseado, un tiempo de exposición u otro parámetro sobre la base de una señal de entrada de un sensor adecuado indicativa del parámetro. La medición de otros parámetros de sonda por la sonda implantable se realiza usando bien electrónica en miniatura o sensores ópticos montados convenientemente para el tipo de sonda. Dicho sensor (no se muestra) se podría usar para verificar o controlar la operación de la sonda implantable y/o confirmar la eficacia del tratamiento. La información valiosa potencialmente que se podría obtener por medio de dichos sensores incluye la intensidad de salida de la luz, concentración en el tejido de agente fotorreactivo, temperatura (usando un termistor u otro sensor en vez de monitorizar las características del voltaje - corriente en el LED), pO_{2} y pH.

Un procedimiento tradicional para monitorizar la intensidad de salida de la luz sería usar un fotodiodo (no se muestra) situado contiguo a la serie 54 de LEDs de la sonda implantable, en conjunción con un circuito (no se muestra) amplificador operacional corriente a voltaje en el módulo 56 o 561 de excitación del LED de la sonda implantable. Este planteamiento requeriría uno o dos cables conductores adicionales que se extiendan desde el módulo de excitación del LED hasta el extremo de la sonda implantable y es una opción viable. Sin embargo, puede ser más conveniente transferir una señal de luz de vuelta la módulo de excitación del LED usando una fibra óptica 142 instalada dentro de un catéter 44 multicanal, como en las figuras 9A y 9B. esta fibra óptica haría de interfaz con el circuito (no se muestra) de monitorización del fotodiodo/amplificador que está contenido en el módulo 56 o 56' de excitación del LED. Advierta que, en la figura 9A, los cables 70 eléctricos se extienden a través de dos de los canales 140, y que la fibra 142 óptica se extiende a través del tercer canal 140, mientras que en la figura 9B, los cables 70' eléctricos se muestran arrollados en espiral; todos los demás aspectos de las realizaciones de catéter flexible mostrados en estas dos figuras son iguales.

Otras Geometrías de la Barra de Luz

Las realizaciones de la sonda implantable expuestas anteriormente están todas basadas en geometrías cilíndricas. Debe estar claro que la presente invención también se puede realizar con otras formas de sonda implantable. En particular, las sondas implantables con formas esféricas o de bollo pueden ser óptimas para ciertas aplicaciones. Las figuras 10A y 10B muestran un planteamiento de este tipo de sonda 144 implantable en la que está montado un solo LED 148 en un esferoide 152 difusor de luz de plástico. El esferoide 152 difusor de luz está dispuesto sobre el extremo distal de un catéter 44' flexible. El LED 148 está soportado por un disipador térmico 146a de pedestal que se extiende hacia el extreme distal del catéter flexible y está conectado a un cable 10 eléctrico. El otro cable 70 eléctrico está acoplado al LED 148 a través de un disipador de calor 146b y a un cable conductor 150.

Una geometría esférica para sondas 144 implantables es óptima para producir un campo de radiación de luz uniforme esféricamente, tal como para su uso en la aplicación del PDT en el tracto de la vejiga urinaria o en el gastrointestinal (Gl). La dispersión uniforme de la luz se puede mejorar añadiendo un dispersante óptico al polímero que comprende el esferoide difusor de luz o texturizando la superficie del esferoide. Incrementando el tamaño del esferoide difusor de luz, se pueden integrar en el diseño LEDs adicionales dando frente a las diferentes direcciones radiales (no se muestran) y tener acceso a un área de tratamiento con la sonda 144 implantable.

En las figures 11A y 11B se muestra una sonda 160 implantable flexible, de tipo bollo que está diseñada para estar envuelta alrededor de un tumos, vaso sanguíneo u otro sitio de tratamiento generalmente alargado (no se muestra). En esta variante geométrica de la sonda implantable, se coloca una serie 166 de LEDs a lo largo de un lomo 168 de una barra 162 de luz que, aunque no se muestra específicamente en esta realización, comprende un laminado multicapa de la lámina conductora y capas aislantes como las expuestas anteriormente en conexión con la sonda 40 implantable. Los LEDs se muestran montados en la barra 162 de luz para disipar calor y proveer conexiones eléctricas. Los otros terminales de cada uno de los LEDs están acoplados por los bables 170 al lomo 168. Los LEDs y la barra de luz están encapsulados en un polímero 165 dispersor de luz, tal como un caucho de silicona o poliuretano. La superficie de la barra 162 de luz puede estar hecha reflexiva para maximizar la salida de luz o texturizada para producir un campo de radiación de luz deseado. El polímero dispersor de luz flexible usado como encapsulante puede tener también una superficie texturizada o micronervada (no se muestra) para generar un campo de radiación específico a lo largo de la longitud del dispositivo o a través de su anchura cuando la sonda 160 implantable se ha adaptado a la curvatura en la que está aplicado el PDT.

PDT con LED Remoto o Fuente de Luz Láser

En algunas aplicaciones de la presente invención, puede ser deseable minimizar los efectos térmicos sobre el tejido circundante y colocar LEDs o diodos de láser usados como fuente de luz en una localización remota en vez sobre la barra de luz, modificando, por ejemplo, las sondas 40 o 40' implantables, de manera que la fuente de luz esté dispuesta en los módulos de excitación de los LEDs (vea las figuras 2A o 2B), o fuera del cuerpo, por ejemplo, incluyendo una fibra óptica acoplada a una fuente de luz externa que suministra luz que es transportada a la sonda implantable a través del catéter 44' flexible, en una modificación (no se muestra) de la sonda 40'' implantable (vea la figura 2C). En todos los casos. Es deseable usar fibras ópticas con el mayor diámetro y mayor abertura numérica posibles para transportar la luz hacia dentro de la sonda implantable, asegurando de esta manera que la pérdida de eficiencia asociada con la propagación de la luz a través de la fibra óptica se mantenga en un mínimo.

Sin embargo, el clínico tiene una perspectiva algo diferente. Al clínico le gustaría un catéter/sonda implantable que tenga una sección transversal comparativamente pequeña, que se pueda endurecer para su inserción, que se pueda monitorizar usando fluoroscopia u otra modalidad de tratamiento de imágenes (para determinar su posición en el interior del cuerpo del paciente), y que permita el ajuste de la longitud insertada en el sitio del tratamiento. Es deseable la flexibilidad del catéter durante el periodo del tratamiento, como lo es también la opción de infusión de agente fotorreactivo o de medicación periódicamente a través del catéter flexible, o de extraer muestras de fluidos del cuerpo a través del catéter flexible, para su análisis.

Un sonda 174 implantable, mostrada en las figuras 12A a 12C cumple estos objetivos. La estrategia empleada en esta realización es usar un catéter 176 flexible multicanal, que incorpora una pluralidad de fibras 180 ópticas de de plástico o vidrio de gran abertura numérica agrupadas alrededor de un canal 182 central abierto. El canal central se usa durante la colocación del catéter 176 flexible y de la sonda 174 implantable, y para el suministro de agente fotorreactivo.

Durante la colocación del catéter flexible, se inserta un cable guía (no se muestra) en el canal 182 central. Este cable se usa para dirigir y situar una boquilla 178 de distribución de luz en el sitio de tratamiento deseado. Se puede añadir al catéter 176 flexible una sustancia radioopaca o un resonante magnético (MR) visible para ayudar en la visualización de la sonda implantable durante el proceso de colocación. Después de que se haya colocado la boquilla 178 de distribución de luz, se retira el cable y la parte posterior del catéter flexible se conecta a una fuente externa de luz producida, por ejemplo por una serie de LEDs o por diodos de láser. A continuación se expone un ejemplo de dicha fuente de luz externa.

Cada fibra 180 óptica ocupa un solo canal y solo se sella en los extremos del catéter flexible, es decir, las fibras ópticas no están pegadas a la superficie interior de los canales a lo largo de la mayor parte de la longitud del catéter 176 flexible. El uso de múltiples fibras 180 ópticas selladas en los extremos permite que el catéter 176 flexible sea mucho más flexible que si las fibras ópticas estuvieran pegadas en su interior a lo largo de su longitud. La boquilla 178 de distribución de luz permite una distribución regular de la luz emitida por una sonda 174 implantable, difundiendo la luz emitida desde los extremos distales de las fibras 180 ópticas. Cada fibra óptica está unida de manera adhesiva o fundida por calor en la boquilla 178 de distribución de luz. La superficie exterior de los extremos distales de las fibras 180 ópticas está texturizada para permitir una distribución de la luz óptima y su acoplamiento dentro de la boquilla de distribución de luz. Por supuesto que este planteamiento se puede usar para la conexión a otras boquillas de distribución de luz que tengan otras formas geométricas, tal como las formas esféricas o de bollo, como la forma de las sondas 144 y 160 implantables de las figuras 10A y 11A, respectivamente.

Alternativamente, la boquilla de distribución de luz puede ser extruida en forma de cilindro (no se muestra) con una serie de orificios pasantes axiales que concuerdan con las fibras 180 ópticas en número y tamaño. En este caso se retira el revestimiento óptico de las fibras ópticas individuales y las fibras ópticas están roscadas a través de toda la longitud de de la boquilla de distribución de luz. Ajustando la textura superficial de las fibras, el adhesivo y la forma extruida de la boquilla de distribución de luz, la sonda 174 implantable puede producir un campo de radiación de luz muy uniforme.

Como se apuntó anteriormente, el canal 182 y los puertos 184 que se extienden radialmente hacia fuera desde el canal presentan una vía fluida para la perfusión de agente fotorreactivo dentro del sitio del tratamiento desde una fuente externa durante el PDT.

Si un catéter 176', como el que se muestra en la figura 12D, está fabricado con un material altamente transparente, tal como el polimetilmetacrilato (PMMA) o el caucho de silicona, se puede eliminar el uso de una serie de fibras ópticas discreta dentro del catéter usando el mismo catéter como guía de luz. En ese caso, se deformaría una superficie exterior del catéter 176' con contornos muy suaves y se recubriría con una capa fina de un material 181 o con lamina de protección que tenga un índice de refracción menor que el del cuerpo del catéter, para asegurar que la luz sea atrapada dentro del catéter cuando se propaga desde el extremo proximal al extremo distal del catéter. La distribución de luz a sitio de tratamiento se puede efectuar en el extreme distal del catéter retirando el material 181 de revestimiento de la región de salida deseada del catéter, y/o rugerizando abrasivamente la superficie exterior del catéter que guía la luz. También se pueden unir boquillas 178 de distribución de luz discretas usando adhesivos transparentes.

La incorporación y uso de un canal 182 central para la colocación del cable guiado sería posible sin una preparación especial de la superficie interior. El canal 182 central u otros canales interiores también se podrían usar para la perfusión de agentes fotorreactivos, para la colocación y Monitorización de fibras ópticas, o como conductos para conductores de sensores electrónicos si, sobre la superficie de cada uno de dichos canales estuviera una capa 183 revestida con el material 181 de índice de refracción bajo. Si el catéter 176' está formado con PMMA, en ese caso el material 181 y la capa 183 pueden comprender siliconas e hidrocarburos fluorinados de índice de refracción bajo.

La conexión física entre el catéter flexible y la fuente de luz debe permitir la transferencia eficiente de luz desde una serie de LEDs o LDs dentro de la fuente de luz hasta el catéter 176' de guía de luz o hasta las fibras 180 ópticas del catéter 176 flexible. En las figuras 13A y 13B se muestra un diseño ejemplar de una fuente 190 de luz y un acoplamiento 192 usados con el catéter 176 flexible y con las fibras 180 ópticas. El catéter 176 flexible ha sido moldeado para incluir cuatro nervaduras 186 externas pequeñas y axiales que se extienden longitudinalmente, provistas al menos contiguas a su extremo proximal. Estas nervaduras se deslizan dentro y concuerdan en acoplamiento con los correspondientes surcos 194 externos que se extienden longitudinalmente, indizando el catéter flexible en un sentido de rotación, mientras que una lengüeta 196 de goma sobre eje localiza el catéter 176 flexible en un sentido coaxial. Directamente opuestas desde los extremos tope proximales de las fibras 180 ópticas, en una base 197, están cuatro LEDs 198 (en la figura solo se muestran dos) que se suministran luz a cada fibra óptica. La pequeña separación de intervención entre los LEDs y el extremo tope de las correspondientes fibras ópticas está llena con un gel que concuerda con un índice de transparencia (no referenciado específicamente o mostrado en la figura), que incrementa la eficiencia del acoplamiento óptico y protege la junta de los fluidos corporales. Dado que la mayor parte de los LEDs tienen un diámetro de aproximadamente 200 -300 micrómetros, las fibras ópticas de plástico convencionales de 500 - 1000 micrómetros de diámetro se pueden alinear con los LEDs con buena eficiencia de acoplamiento. Asimismo, el uso de una fibra óptica de plástico reduce el coste de preparación final de la fibra óptica, que puede ser sustancial en una fibra de telecomunicaciones basada en cuarzo convencional. Si el catéter 176' es la guía de la luz (en vez de las fibras ópticas), es innecesaria su alineación rotatoria y no son necesarias las nervaduras 186 externas.

En todo caso, con el acoplador 192 mostrado en las figuras 13A y 13B usado para acoplar los LEDs o (LDs) a la(s) guía(s) de luz, sería posible que el usuario cortara el catéter flexible a una longitud arbitraria (en el extremo proximal) sin comprometer la eficiencia del suministro de luz. Esta posibilidad reduce el número de longitudes de catéter que se deben fabricar para tratar tumores a diferentes profundidades.

Esta posibilidad de corte sería de difícil implementación con fibras ópticas de vidrio. Además del problema del pulido de los extremos tope de las fibras ópticas de vidrio, las fibras ópticas de vidrio son mucho más rígidas que las de plástico y no sería posible usar fibras ópticas de vidrio de diámetro tan grande sin una grave penalización a la flexibilidad de su manejo Asimismo, las fibras ópticas de vidrio de diámetro mas grande están limitadas típicamente a una abertura numérica de aproximadamente 0,38, mientras que las fibras ópticas de plástico se pueden obtener con aberturas numéricas tan altas como 0,60. Esta especificación se traduce en un factor de rendimiento lumínico aproximadamente 2,5 veces mayor en una fibra óptica de plástico, comparada con una fibra óptica de vidrio del mismo diámetro. Las fibras ópticas de plástico también concuerdan más estrechamente con las propiedades de dilatación térmica de un catéter flexible de plástico.

Los únicos aspectos potencialmente negativos asociado con el uso de fibras 180 ópticas de plástico o catéter 176' transparente son la pérdida superior (aproximadamente el 5 -10% por metro de longitud) y una tendencia por parte de algunos polímeros usados pata fibras ópticas de plástico a perder transparencia después de un periodo prolongado de inmersión en agua (o fluidos corporales). La mayor parte de los catéteres flexibles que se podrían usar en esta aplicación son comparativamente cortos y su pérdida superior no es un problema significativo. Los efectos a largo plazo de la inmersión en agua sobre diferentes materiales de fibra óptica de plástico no se comprende bien. La neblina de la absorción de agua es típicamente de desarrollo lento y puede no ser un problema para la implantaciones de hasta varios días. Varios revestimientos de polímero sobre la fibra óptica de plástico pueden retardar también este proceso de nebulización.

Mientras que la sonda 174 implantable mostrada en las figuras 12A y 12B se puede usar con una fuente de alimentación eléctrica interna, la conexión con el mundo exterior podría permitir otros procedimientos clínicos, tal como la inyección de fluidos y/o la extracción de muestras fluidas a realizar a través del canal central del catéter 176 flexible o de guiado de luz del catéter 176'. Sólo son necesarios cambios menores para incrementar la funcionalidad de esta realización del aparato de PDT objeto de estudio.

Si la fuente de luz para su uso con la sonda 174 implantable tiene que ser externa, en ese caso puede ser más práctico usar diodos d láser de baja potencia preempaquetados (no chips descubiertos) en la fuente 190 de luz externa en lugar de los LEDs. Los diodos de láser de baja potencia preempaquetados, que típicamente desarrollan 1 - 20 mW, son mucho menos costosos que los diodos de láser de gran potencia que son desarrollados para los sistemas de PDT de la técnica anterior, Sus principales aplicaciones son como fuentes de luz para su uso en conexión con lectores de códigos de barras y discos ópticos. Aunque que el coste de un diodo de láser de baja potencia preempaquetado es aproximadamente un factor 10 a 5 veces mayor que un LED, en esta modalidad en particular se podría transferir más de una luz de diodo de láser a una fibra óptica, ya que el diodo de láser es casi una fuente de luz puntual y el LED es un emisor de luz más difusa.

Está en desarrollo una nueva generación de series de diodos láser que son de interés especial para su incorporación a fuentes de luz internas o externas en sistemas de PDT de acuerdo con la presente invención. Estas series de diodos láser emplean láseres de emisión superficial en cavidad vertical (VCSELs). Por su uso como información anterior y, por consiguiente, no mostrada en los dibujos, se debe advertir que la mayoría de los diodos láser anteriores que se denominan emisores de borde, emiten luz a lo largo del eje de un canal hecho en semiconductor de superficie de oblea. Para emitir luz, la oblea sobre la que está formado el diodo láser se debe cortar perpendicularmente al canal y el chip resultante se monta a 90º sobre un disipador de calor.

En contraste con los diodos láser de emisión de borde, los VCSELs están hechos usando procesos planos en parte similares, pero la emisión de luz es inherentemente perpendicular a la superficie de la oblea, lo que permite arbitrariamente fabricar series de una o dos dimensiones de fuentes de luz sobre u sustrato de oblea y proveer un disipador de calor inherente al sustrato de oblea. Se han logrado potencias de salida de 2 - 3 mW por elemento de la serie, y se han desarrollado series de 32 x 32 en prototipo. Consecuentemente, se puede hacer una serie de diodos láser a un coste que no es muy superior que el de un sólo VCSEL. Un paquete que incluye una serie de VCSBL permite implementar diseños de PDT económicos, en los que los diodos láser se pueden encender y apagar selectivamente o modular en intensidad para proveer un modelo de luz óptimo en el sitio del tratamiento. Dichas opciones no son posibles o al menos no son prácticas con dispositivos láser de gran potencia de salida, ni con una serie de diodos láser empaquetada. En la serie de 32 x 32 mencionada anteriormente, el coste de dispositivos emisores de luz empaquetados discretos sería prohibitivo.

Mientras que el diodo láser de emisión de borde típico tiene un modelo de emisión típico de 19° x 60°, un diodo VCSEL típico tiene un área de emisión inferior a 10 micrómetros de diámetro y una divergencia de haz circular de 7 - 8°. Esta característica permite un acoplamiento mucho más fácil de los VCSELs a fibras ópticas.

La figura 14 muestra una fuente 212 de luz de VCSEL externa para su uso con el sistema PDT de la presente invención. En la fuente 212 de luz de VCSEL externa, una pluralidad de fibras 214 ópticas que comprende un paquete 210 están acopladas a los haces de emisión estrechos espaciados regularmente emitidos por una correspondiente pluralidad de diodos 216 VCSEL, que están montados sobre una base 218 con muy buena eficiencia general de acoplamiento. Un ensamblaje moldeado de lentes de enfoque (no se muestra) se puede usar opcionalmente para concentrar la luz emitida dentro de fibras ópticas aún más pequeñas, con algún incremento en coste y complejidad. Usando fibras 214 ópticas más pequeñas y más flexibles, se pueden lograr mejoras en la flexibilidad del catéter y(o en le eficiencia del suministro de luz.

La fuente 212 de luz de VCSEL también permite hacer una sonda 224 implantable plana o de tipo bollo que sea suficientemente flexible para arrollarse alrededor de un sitio de tratamiento, en la que las partes distales de emisión de luz de las fibras 214 ópticas que comprende el paquete 210 están esparcidas ampliamente en la sonda 224, como se muestra en las figuras 15A y 15B. En estas figuras, las fibras ópticas individuales, que se extienden a través de un catéter 226 flexible, han sido moldeadas en forma de tira 228 plana de un polímero transparente. La disposición de las fibras ópticas en la sonda 224 puede ser variada para producir una amplia variedad de modelos de emisión de luz (como pueden las series 54 y 54' de LEDs en las otras realizaciones de la sonda implantable expuestas anteriormente).

Se podría implantar también una fuente de luz de VCSEL en el cuerpo de un paciente para una terapia prolongada de PDT. Un ejemplo de este tipo de sonda 340 implantable se muestra en las figuras 21A y 21B. La sonda 340 implantable comprende un sustrato 342 plano generalmente de forma cuadrilateral sobre el que están montados dieciséis VCSELs 344, separados para formar una serie 346. La energía eléctrica para energizar los VCSELs 344 se suministra a través de los conductores 348a y 348b que se extienden a través de los correspondientes canales 50a y 350b de un catéter 352. El extreme distal del catéter 352 soporta la sonda 340 implantable y lleva los conductores a una fuente de alimentación (no se muestra) que está dispuesta aparte del sitio de tratamiento, bien fuera del cuerpo del paciente, o en una localización del cuerpo diferente al sitio de tratamiento. Los conductores 348a y 348b se conectan eléctricamente a un circuito 354 multiplexor integrado (o alternativamente, modulador), que energiza selectivamente cualquiera de los dieciséis VCSELs 344 (por ejemplo, los VCSELs 344') para proveer un modelo de luz geométrico deseado en el sitio de tratamiento. Multiplexando los VCSBLs de manera que se energicen menos de los dieciséis a un tiempo, la corriente instantánea que debe ser suministrada por la fuente de alimentación es menor que si fueran energizados simultáneamente todos los VCSELs de la serie 346. Alternativamente, si sobre un sustrato 342 está provisto el circuito modulador integrado, en vez del circuito multiplexor integrado, the intensidad de la luz emitida por los VCSELs 344 se puede controlar selectivamente. En cualquier caso, el circuito 354 multiplexor (o modulador) integrado, se podría controlar usando los pulsos transmitidos a través de los conductores 348a y 348b, o en respuesta a las señales acopladas electromagnéticamente desde el exterior del cuerpo del paciente, bajo el control de un operador. Los detalles de dichos circuitos son bien conocidos para los expertos en la técnica y no es necesaria su explicación en el presente.

Los VCSELs 344 y el sustrato 342 en la sonda 340 implantable están encapsulados en un alojamiento 356 de plástico o con un material seleccionado por su compatibilidad fisiológica, propiedades ópticas y conductividad térmica. La forma plana del sustrato 342 permite que el alojamiento o el encapsulado sea relativamente fina de manera que la sonda implantable pueda ser colocada fácilmente en diversas localizaciones, bien cerca o separadas del sitio de tratamiento.

Sistemas PDT Multifunción

Se puede hacer un sistema de PDT con fuente de luz de una sola fibra óptica que sea muy versátil en la realización de funciones adicionales. Las figuras 16A, 16B y 17 muestran dos sistemas de PDT que no solo permiten el uso de un cable guía para colocar un catéter flexible antes del comienzo del PDT, sino que también permite la infusión de un agente fotorreactivo o una medicación durante el PDT. Un sistema 230 de PDT (la fuente de luz externa de diodo láser o de LED que no se muestra) como el de las figuras 16A y 16B incluye un catéter 241 flexible a través del cual se extiende una sola fibra 234 óptica en un canal 232 de flujo anular. El sistema 230 de PDT incluye una jeringa 236 que está acoplada a una cálculos 238 de dos vías. Un puerto de la válvula de dos vías está conectado a través de un adaptador 240 Luer a un adaptador 242 en T, a través del cual se extiende la fibra 234 óptica. EL adaptador en T incluye una tuerca 244 de seguridad que sella alrededor de la fibra óptica, bloqueándola en posición en un determinado punto de avance a través del catéter 241 flexible, y previniendo que escape fluido alguno alrededor de la fibra óptica. Una pluralidad de marcadores 246 de posición están provistos sobre la fibra óptica como ayuda en la determinación del grado en que el extremo distal de la fibra óptica ha sido adelantado más allá del extremo distal del catéter flexible, en el interior del cuerpo del paciente. El uso de una tuerca 244 de seguridad permite también que el catéter flexible sea cortado a una distancia del extremo distal u permita al usuario extraer o sustituir la fibra 234 óptica cuando sea conveniente. Además, se puede roscar un cable guía (no se muestra) a través del adaptador en T, y bloquearlo temporalmente en posición, para la colocación del catéter flexible en el interior del cuerpo del paciente.

Un fluido, como un agente fotorreactivo, puede ser inyectado con la jeringa 236 a través del canal 232 de flujo anular, para salir en el extreme distal del catéter flexible, permitiendo de esta manera, por ejemplo, la perfusión posterior del agente fotorreactivo en el sitio del tratamiento después de que la fibra 234 óptica se haya situado adecuadamente antes y durante el PDT. Alternativamente, se pueden extraer muestras de sangre o de otros fluidos corporales del sitio del tratamiento en el extremo distal del catéter 241 flexible a través del canal 232 de flujo anular. La válvula 238 de dos vía permite al usuario la posibilidad bien de inyectar un fluido o de extraer un fluido con la jeringa, dependiendo de la posición de la válvula de dos vías.

La figura 17 muestra un catéter 252 tipo balón de 3 canales con un balón 250 distal situado para su uso con un sistema 230' de PDT. Una línea 254 acopla un cubo 256 de canal proximal en comunicación fluida con uno de los canales del catéter 262 flexible, y una línea 258 acopla una válvula 260 de inflado de balón en comunicación fluida con otro canal de manera que el balón 250 distal puede ser inflado con fluido presurizado. Todos los demás componentes del sistema 230' de PDT, excepto el catéter 241 flexible, son idénticos a los del sistema 230 de PDT. Inflando el balón 250 distal con fluido a presión suministrado a través de la válvula 260 de inflado de balín, el flujo de un fluido en un vaso del sistema vascular del paciente se puede interrumpir durante el tratamiento PDT. Alternativamente, el balón distal se puede usar para procedimientos de angioplastia que se llevan a cabo en conexión con el PDT.

Uso Exterior de Sondas Implantables

Las sondas implantables reveladas anteriormente están pensadas principalmente para su uso dentro del cuerpo, donde una penetración de la piel que requiera quizás una cirugía menos, sea necesario introducir y emplazar la sonda implantable en el sitio de tratamiento. Ten ciertas circunstancias, s podrían aplicar alternativamente para proveer un PDT en superficies externas del cuerpo del paciente. Las sondas 160 implantables (figuras 11A y 11B) y 224 (figuras 15A y 15B) son especialmente adaptables a dicho PDT aplicado externamente. Una aplicación especialmente retadora e interesante del PDT es en la curación o alivio de las complicaciones del resfriado común. SE puede concebir la curación o reducción de la gravedad y duración del resfriado común con la aplicación tópica de un spray que contenga un agente fotorreactivo adecuado en la nariz, boca y garganta, seguido por una dosis de luz durante la noche, como se muestra en las figuras 19A y 19B. Este sistema de PDT incorpora una lamina 278 mascara que cubre la cara parcialmente con dos series de LEDs 280 integradas y dos LEDs 280 discretos. Las series de LEDs 280 se disponen sobre la lámina 278 para iluminar la piel sobre los senos maxilares y etmoidales, mientras que los LEDS discretos se disponen para inyectar luz a través de cada vestíbulo 282 de orificio nasal y para iluminar internamente los senos interiores expuestos y las superficies de la cavidad nasal.

Este PDT no puede ser un tratamiento paliativo que enmascare los síntomas o altere las reacciones naturales del cuerpo. Más bien, el paciente puede funcionar mejor porque la carga viral se ha reducido en las áreas tratadas, interior de la garganta, senos nasales y cavidades craneales del paciente que son accesibles para la luz directa y reflejada de los LEDs, como se muestra en la figura.

Considerando los posibles mecanismos de operación del PDT, puede ser difícil para los virus establecer una resistencia a este tratamiento. Asimismo, dados los niveles de luz que muestran eficacia no son probables daños en ojos normales, los agentes fotorreactivos se consideran inocuos generalmente, y los voltajes usados pata energizar los LEDs 280 son típicamente inferiores a 2,8 voltios, eventualmente es posible vender este tratamiento sin receta.

En este momento una cuestión abierta es, por supuesto, el efecto relativo del PDT sobre el virus frente al tejido o membranas mucosas infectados. Una dificultad en la aplicación de las técnicas del PDT que activan el singlete de carga de oxígeno es que el oxígeno generado pude matar o de otra manera perturbar células normales y mostrar poca selectividad terapéutica. Sin embargo, dado que los virus del resfriado y de la gripe poseen estructuras únicas y tienen una interacción única con el cuerpo, es posible producir o identificar un agente fotorreactivo que apunte específicamente al patógeno viral. El tratamiento de dichos patógenos también puede implicar el uso de luz de longitud de onda más larga, que no sea en la producción de singletes de carga de oxígeno, que sea, sin embargo, capaz de interactuar con uno o más agentes fotorreactivos para producir actividad antiviral por medio de una senda de reacción no citotóxica.

Los LEDs/LDs usados para inyectar luz en la cavidad nasal podrían estar equipados con lentes que generen una imagen de la fuente en el punto del LED/LD en un punto focal aproximadamente a mitad de camino a través del vestíbulo nasal. Este enfoque de la luz podría facilitar un haz estrecho comparativamente para ganar acceso en la nariz, y una divergencia rápida de la luz una vez dentro, para maximizar la dispersión de la luz a toda la superficie. Los estudios de dispersión de la luz en cabezas de modelos a tamaño vivo indican que las diferentes superficies complejas dentro de la nariz deberían ayudar significativamente en la dispersión de la luz y que alguna luz alcanzaría incluso las superficies faríngeas de la garganta.

Claims (19)

1. Un aparato (340) para tratamiento fotodinámico de un sitio de tratamiento in vivo interno para producir un cambio terapéutico deseado, que comprende:

(a) una serie (346) de dispositivos (344) emisores de luz direccionables individualmente que están separados del sitio de tratamiento in vivo interno, teniendo cada uno de dichos dispositivos emisores de luz al menos una longitud de onda o banda de onda de emisión predefinida necesaria para el tratamiento fotodinámico.

(b) medios (354) de suministro de energía adaptados para energizar selectivamente específicamente unos de los dispositivos (344) emisores de luz a un tiempo para emitir luz que ilumine el sitio de tratamiento in vivo interno, para producir el cambio terapéutico deseado; y

(c) una fuente de alimentación que está acoplada con los medios (354) energizantes, adaptada para suministrar corriente eléctrica para energizar específicamente unos de los dispositivos emisores de luz.

2. El aparato de la reivindicación 1, en el que los medios (354) energizantes incluyen medios para el multiplexado de los dispositivos emisores de luz energizando solamente un número predefinido de dispositivos emisores de luz a un tiempo.

3. El aparato de la reivindicación 2, en el que una disposición de la luz emitida energizando dicho número predefinido de dispositivos (344) emisores de luz es diferente que una disposición de la luz que se hubiera obtenido energizando simultáneamente cada uno de los dispositivos (344) emisores de luz.

4. El aparato de la reivindicación 1, que comprende además vías (180, 214) de luz ópticas que transportan luz desde los dispositivos emisores de luz que comprende la serie, hasta el sitio de tratamiento in vivo interno.

5. El aparato de la reivindicación 4, en el que las vías de luz comprenden fibras (180, 214) ópticas que se extienden entre los dispositivos emisores de luz y el sitio de tratamiento in vivo interno.

6. El aparato de la reivindicación 1, en el que los medios (354) energizantes incluyen medios para la modulación de la intensidad de la luz de los dispositivos emisores de luz para producir una disposición deseada de la iluminación del sitio de tratamiento in vivo interno.

7. El aparato de la reivindicación 1, que comprende además un medio (88) para transferir calor desde al menos uno de dichos dispositivos emisores de luz hasta dicho sitio de tratamiento in vivo.

8. El aparato de la reivindicación 7, en el que dicho medio para transferir calor comprende una pieza (88) de transición metálica acoplada térmicamente con al menos uno de los dispositivos emisores de luz.

9. El aparato de la reivindicación 8, que comprende además una lámina (76a, 76b, 110, 112) eléctricamente conductora acoplada con al menos uno de los dispositivos emisores de luz y con los medios energizantes, estando la lámina conductora también acoplada térmicamente con la pieza (88) de transición metálica, de manera que cuando el al menos uno de los dispositivos emisores de luz acoplado eléctricamente con la lámina conductora se energiza, desplaza energía térmica a través de la lámina conductora a la pieza de transición metálica.

10. El aparato de la reivindicación 7, en el que dicho medio (88, 75) para transferir calor comprende un material cerámico acoplado térmicamente con al menos uno de los dispositivos emisores de luz.

11. El aparato de la reivindicación 1, que comprende además una superficie (75, 88) de transferencia de calor acoplada térmicamente con al menos uno de los dispositivos emisores de luz, estando configurada la superficie de transferencia de calor para transferir energía térmica desde un dispositivo emisor de luz energizado que está acoplado térmicamente con la superficie de transferencia de calor, a dicho sitio de tratamiento in vivo.

12. El aparato de la reivindicación 11, en el que dicha superficie de transferencia de calor comprende un material (75) cerámico acoplado térmicamente con al menos uno de los dispositivos emisores de luz.

13. El aparato de la reivindicación 11, en el que dicha superficie de transferencia de calor comprende una pieza (88) de transición metálica acoplada térmicamente con al menos uno de los dispositivos emisores de luz.

14. El aparato de la reivindicación 1, que comprende además un medio para determinar una indicación de una temperatura de dicha serie de dispositivos (344) emisores de luz.

15. El aparato de la reivindicación 14, en el que dicho medio para determinar una indicación de una temperatura de dicha serie (346) comprende un termistor.

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16. El aparato de la reivindicación 14, en el que dicho medio para determinar una indicación de una temperatura de dicha serie comprende un circuito (300) de control acoplado eléctricamente con al menos uno de dichos dispositivos emisores de luz, estando configurado dicho circuito de control para medir un flujo de corriente a través de cada dispositivo emisor de luz acoplado con el circuito de control, suministrando el flujo de corriente una indicación de una temperatura de dicha serie.

17. El aparato de la reivindicación 1, que comprende además un circuito (300) de control acoplado eléctricamente con al menos uno de dichos dispositivos emisores de luz, estando configurado dicho circuito de control para medir un flujo de corriente a través de cada dispositivo emisor de luz acoplado con el circuito de control, facilitando el flujo de corriente una indicación de una temperatura de dicho sitio de tratamiento in vivo.

18. El aparato de la reivindicación 17, que comprende además un circuito de telemetría acoplado eléctricamente con dicho circuito (300) de control, estando configurado el circuito de telemetría para transmitir dicha indicación de temperatura a un circuito de control externo, cuando el aparato está implantado dentro de un paciente.

19. El aparato de la reivindicación 17, en el que el circuito (300) de control comprende:

(a) un controlador (302) lógico;

(b) un conmutador (314) controlablemente acoplado con el controlador lógico, el conmutador es móvil entre una primera posición y una segunda posición;

(c) una fuente (306) de corriente que está acoplada eléctricamente con al menos uno de dichos dispositivos emisores de luz cuando el conmutador está en la primera posición;

(d) un convertidor (304) de digital a analógico acoplado lógicamente con el controlador y la fuente, estando configurado el convertidor de digital a analógico para recibir una señal de control digitalizada del controlador, para convertir la señal de control digitalizada en una señal de control analógica, y para proveer la señal de control analógica a la fuente de corriente:

(e) una fuente de un voltaje de polarización directa configurada para proveer un voltaje de polarización directa a al menos uno de los dispositivos emisores de luz cuando el conmutador está en la segunda posición;

(f) un amplificador (310) operacional configurado para acoplarse eléctricamente con el al menos uno de los dispositivos emisores de luz cuando el conmutador está en la segunda posición;

(g) un resistor (317) configurado para determinar una ganancia del amplificador operacional producida por el voltaje de polarización directa provisto a al menos uno de los dispositivos emisores de luz cuando el conmutador está en la segunda posición; y

(h) un convertidor (308) de analógico a digital acoplado lógicamente con el controlador, y configurado para recibir la ganancia determinada por el resistor, convertir la ganancia en una señal digitalizada, y proveer la señal digitalizada al controlador.