DE69434525T3

DE69434525T3 - Apparat zur photodynamischen Therapie

Info

Publication number: DE69434525T3
Application number: DE69434525T
Authority: DE
Inventors: James C. Chen; Elric W. Saaski
Original assignee: Light Sciences Oncology Inc
Current assignee: Light Sciences Oncology Inc
Priority date: 1993-08-16
Filing date: 1994-06-29
Publication date: 2012-01-12
Anticipated expiration: 2014-06-30
Also published as: EP1334748B2; DE69433277D1; EP1334748B1; ES2252578T3; EP0680363B1; ATE252934T1; DE69433277T2; ES2210257T3; EP0680363A1; CA2147142C; CA2147142A1; DK1334748T3; EP0680363A4; AU7357594A; DE69434525T2; US5445608A; WO1995005214A1; JPH08505803A; EP1334748A1; ATE307640T1

Description

Anwendungsbereich der Erfindung
Diese Erfindung betrifft im Allgemeinen eine Vorrichtung zur photodynamischen Behandlung von Gewebe durch Lichtbestrahlung, und genauer ausgedrückt eine Vorrichtung zur Lieferung von Licht an eine Behandlungsstelle, die ein in dieselbe perfundiertes photoreaktives Mittel, zum Beispiel zur selektiven Zerstörung von Krebszellen, selektiv absorbiert hat.
Hintergrund der Erfindung
Es ist bekannt, dass ein entartete Zellen aufweisender Tumor selektiv bestimmte, in die Stelle perfundierte Farbstoffe in viel größerem Umfang als umgebendes Gewebe absorbiert. So können zum Beispiel Tumore der Bauchspeicheldrüse und des Dickdarmes im Vergleich zu normalen Zellen das Zwei- bis Dreifache des Volumens bestimmter Farbstoffe absorbieren, wobei intrakraniale Gliatumore ein bis zu 28fach höheres Absorptionsniveau aufweisen. Sobald sie durch Farbstoffmarkierung vorsensibilisiert sind, können die Krebs- oder entarteten Zellen durch die Bestrahlung mit Licht mit einer angemessenen Wellenlänge oder Wellenband zerstört werden, die einer Absorptionswellenlänge des Farbstoffes entspricht, wobei weniger normales Gewebe zerstört wird. Dieses als photodynamische Behandlung (PDT) bekannte Verfahren wurde klinisch zur Behandlung von metastatischem Brustkrebs, Blasenkrebs, Lungenkarzinomen, Basalzellenkarzinom, malignen Melanomen, Augentumoren, Kopf- und Nackenkrebsarten und anderen Arten von malignen Tumoren verwendet. Da die photodynamische Behandlung bei der Zerstörung entarteter Zellen, die mehr von dem Farbstoff absorbiert haben, selektiv sein kann, kann sie erfolgreich zur Tötung von malignem Gewebe mit weniger Wirkung auf das umgebende gutartige Gewebe im Gehirn oder anderen kritischen Bereichen verwendet werden.
Typischerweise wurden invasive Anwendungen der photodynamischen Behandlung bei chirurgischen Verfahren eingesetzt, die angewandt wurden, um Zugang zu einer Behandlungsstelle innerhalb des Körpers des Patienten zu erlangen.
Es werden Lichtquellen mit relativ hoher Intensität verwendet, um die Behandlungsdauer und somit die für den operativen Eingriff notwendige Zeit zu verringern, und weil beim Stand der Technik mehrheitlich gelehrt wird, dass Licht mit sehr hoher Intensität alle malignen Zellen mit höherer Wahrscheinlichkeit tötet. Zur Ausgabe des intensiven Lichtes auf die per chirurgischem Eingriff freigelegte Behandlungsstelle werden oftmals Lichtleitfasern in einer Handsonde verwendet, um die Beschädigung von umgebendem Gewebe durch die Wärme zu verringern, die sich durch die Lichtquelle entwickelt. Normalerweise werden Hochleistungslaser oder Festkörperlaserdiodenanordnungen in einer mit den Lichtleitfasern verbundenen, entfernten Lichtquelle als Lichtquelle verwendet. Eine typische Lichtquelle für die photodynamische Behandlung nach dem Stand der Technik würde etwa 0,1 bis mehr als 1,0 Watt Lichtleistung abgeben, um die bevorzugte hohe Intensität und kurzen Bestrahlungsdauern zu erreichen. Auf Grund der relativ hohen Lichtintensität und der Leistung, die zu deren Erreichen erforderlich ist, ist eine Vorrichtung zur Bereitstellung der photodynamischen Behandlung oftmals physikalisch zu groß und zu schwer, um mit dem Patienten herumbewegt zu werden.
Die theoretische Grundlage der photodynamischen Behandlung besteht darin, dass die durch Farbstoffmoleküle in den malignen Zellen absorbierte Lichtenergie zu gelöstem Sauerstoff übertragen wird, um eine reaktive Art zu erzeugen, die „Singlett-Sauerstoff” genannt wird. Diese hoch reaktive Form von Sauerstoff tötet Krebszellen und schädigt Tumorgefäßsysteme. Da die Konzentration von gelöstem Sauerstoff in Zellen vergleichsweise niedrig ist, ist es schließlich möglich, dass, nachdem der gesamte verfügbare Sauerstoff aktiviert ist und/oder mit den Zellmaterialien reagiert hat, jede zusätzliche Erhöhung der Lichtintensität eine vernachlässigbare zunehmende Wirkung auf den Tumor oder auf die Tötung maligner Zellen ausübt. Der begrenzende Faktor der Rate von malignem Zelltod bei der photodynamischen Behandlung kann gut die Rate sein, mit der zusätzlicher Sauerstoff von umgebendem Gewebe in die Behandlungsstelle diffundiert, und durch Auffüllung über das Gefäßsystem. Im Gegensatz zu den mehrheitlichen Lehren beim Stand der Technik kann der Wirkungsgrad eines jeden Lichtphotons, welches auf den Behandlungsbereich auftrifft, bei sehr niedrigen Lichtintensitäten über ausgedehnte Behandlungsdauern am höchsten sein, und der optische Wirkungsgrad kann in der Tat mit steigendem Belichtungsniveau abnehmen.
Mehrere Forscher, einschließlich Haas et al. haben gezeigt, dass das Niveau an Zytotoxizität bei der photodynamischen Behandlung eher proportional zu dem Produkt der integrierten Belichtungszeit und zu der Konzentration des photoreaktiven Mittels proportional ist, als zu der momentanen Lichtintensität. Mit anderen Worten ausgedrückt wird der Grad des Ansprechens auf die photodynamische Behandlung durch die Gesamtmenge des über den Behandlungszeitraum von dem photoreaktiven Mittel absorbierten Lichtes beherrscht. Deshalb kann argumentiert werden, dass wenn: (a) die Konzentration des photoreaktiven Mittels in dem Zielgewebe auf einem therapeutischen Niveau aufrechterhalten wird, und b) Vorrichtungen zur Abgabe von Licht mit der geeigneten Wellenlänge an eine Behandlungsstelle über einen ausgedehnten Zeitraum verfügbar sind, die Vorteile der photodynamischen Behandlung mit einer über einen Zeitraum von Tagen bis Wochen durchgeführten, weniger aggressiven und potentiell kostengünstigeren Behandlung realisiert werden können. Längere Behandlungszeiträume bei niedrigeren Dosierungsraten können auch andere Vorteile aufweisen, da über ausgedehnte Zeiträume fortgeführte hohe Dosierungsraten eine nachteilige Reaktion des normalen Gewebes zum Ergebnis haben können.
Die Aufrechterhaltung von Niveaus von therapeutischem photoreaktivem Mittel ist nicht schwierig. Es ist gut bekannt, dass viele photoreaktive Mittel zur photodynamischen Behandlung eine lange Halbwertszeit im menschlichen Körper besitzen. In manchen Fällen ist es für den Patienten notwendig, direktes Sonnenlicht bis zu 30 Tagen zu meiden, um Sonnenbrand oder phototoxische Nebenwirkungen zu verhindern.
Es wurde gezeigt, dass es möglich ist, in bestimmten Fällen verbesserte therapeutische Ergebnisse bei der photodynamischen Behandlung bei einem niedrigen Lichtniveau zu erhalten. Wie von J. A. Parrish in „Photobiologic Consideration in Photoradiation Therapy/„Photobiologische Erwägungen bei der Lichtbestrahlungstherapie”, Seiten 91–108, Porphyrin Photosensitation/Porphyrin-Photosensibilisierung, Plenum Press, (1983) berichtet, legen vorläufige Laborstudien mit Hämatoporphyrin und sichtbarem Licht nahe, dass die Reziprozitätswirkung nicht immer hält, und dass niedrige Lichtintensität in absolutem Sinne bei der photodynamischen Behandlung wirksamer sein kann. Bei diesen Versuchen wurden subkutane Tumore in den Flanken neugeborener Ratten mit derselben externen Strahlungsdosis von 620 nm bei Intensitäten von 7,5, 28 und 75 mW/cm² behandelt. Bei derselben Gesamtlichtdosierung entdeckte Parrish, dass bei den niedrigsten verwendeten Lichtintensitäten eine größere Tumornekrose auftrat.
Zusätzlich haben mehrere Forscher gezeigt, dass Kombinationen bestimmter photoreaktiver Mittel und niedrige Lichtniveaus eine sehr starke Zytotoxizität an den Tag legen. So haben Nitzan et al. zum Beispiel gezeigt, dass mehr als 99% grampositiver Bakterienkulturen von Staphylococcus aureus und Streptococcus faecalis mit der Anwendung von 5 mW/cm² Breitbandlicht von einer Wolframbirne für eine Dauer von 30 Minuten getötet werden können, wenn den Kulturen anfangs 1–10 Mikrogramm/ml Deuteroporphyrin dosiert wurde. Eine fortgesetzte Anwendung von Licht für 10–11 Stunden hat einen sterilen Zustand in der Kultur zum Ergebnis, das heißt keine Bakterien bleiben am Leben.
Labrousse und Sartre haben eine ähnliche photodynamische Vertilgung von Amöben demonstriert, wenn diese mit niedrigen Konzentrationen von 4'5'-Diiodofluoreszein-Isothiozyanatdextran dosiert, und für etwa 30 Minuten mit 8–10 mW/cm² Breitbandlicht von einer Wolframlampe bestrahlt wurden. Beide dieser Versuchsergebnisse sind deshalb besonders von Bedeutung, weil der Bruchteil der von einer Wolframlampe abgegebenen Energie, der von einem photoreaktiven Mittel absorbiert werden kann, relativ klein ist, da jedes Mittel ein schmales Absorptionswellenband aufweist.
Bei allen Lichtquellen zur photodynamischen Behandlung degradiert sich die an das Gewebe abgegebene Lichtleistung schließlich in Wärme. Von einer Therapieperspektive aus ist es wahrscheinlich, dass die Wärmebelastung die Behandlung auf Grund verbesserter chemischer Reaktionsraten bei höheren Gewebetemperaturen steigert. Es ist ebenfalls wahr, dass annähernd auf über 43°C gehaltene Zellen nicht lebensfähig sind. Dieser Effekt wird in der Tat bei der Behandlung von Krebs unter Überwärmung verwendet. In dieser Situation wird ein Versuch unternommen, den Zieltumor mit einer Radiofrequenzenergie auf eine Temperatur in der Größenordnung von 43–45°C zu erwärmen, wobei das umgebende gesunde Gewebe auf einer Temperatur unter 43°C gehalten wird. Von Henderson et al. wurde gezeigt, dass durch die Kombination von Überwärmung mit herkömmlicher transkutaner photodynamischer Behandlung die Effizienz beider Behandlungen erhöht wird (siehe „Interaction of Photodynamic Therapy and Hyperthermia: Tumor Response and Cell Survival after Treatment of Mice in Vivo”/„Wechselwirkung von photodynamischer Therapie und Überwärmung: Ansprechen von Tumoren und Überleben von Zellen nach der in vivo Behandlung von Mäusen”, Cancer Research/Krebsforschung, Band 45, 6071 (Dezember 1985)). Die Kombination von Überwärmungsbehandlung mit photodynamischer Behandlung, die zum Beispiel mit einer implantierbaren Sonde in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung durchgeführt wird, wird mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Steigerung beliebiger verwendeter Behandlungen ausschließlich bei der Zerstörung von Tumoren bewirken. Eine Vorrichtung für photodynamische Therapie, die eine Reihe von Lichtquellen aufweist, ist von SCHLAGER ET AL.: „AN LED-ARRAY LIGHT SOURCE FOR MEDICAL THERAPY”/„EINE LED-REIHEN-LICHTQUELLE FÜR MEDIZINISCHE THERAPIE”, PROCEEDINGS OF THE SPIE, Band 1892, 1. Januar 1993, Seiten 26–35 bekannt.
Über die Zerstörung von Tumoren hinaus kann eine große Bandbreite therapeutischer Vorteile mit der Vorrichtung und den Verfahren der vorliegenden Erfindung realisiert werden. Diese Vorteile umfassen die Zerstörung anderer entarteter Zellarten, die Zerstörung von normalem Gewebe zu Therapiezwecken, selektive Zerstörung krankheitserregender Mikroorganismen, Viren und anderer sich selbst replizierender Krankheitserreger, Behandlung vaskulärer oder hämatologischer Funktionsstörungen, Verringerung oder Kontrolle von Entzündungen, und die Erweiterung der normalen Zellfunktion wie zum Beispiel Wundheilung oder immunologische Reaktion. Es wird erwartet, dass die unten offenbarte Vorrichtung zur photodynamischen Behandlung und die Verfahren zur Bereitstellung solcher therapeutischen Vorteile bei Pflanzen und Tieren verwendet werden können.
Die Entwicklung eines Verfahrens und einer Vorrichtung zur Abgabe von Licht mit einer implantierbaren Sonde für ausgedehnte Zeiträume, die gut über denjenigen liegen, denen das subdermale System eines Patienten während eines chirurgischen Eingriffes ausgesetzt ist, ist deshalb wünschenswert. Beim Stand der Technik werden die Vorteile der Langzeitbelichtung unter Verwendung einer implantierten Lichtquelle nicht gelehrt, und damit wird kein geeignetes Verfahren oder Vorrichtung zur Verabreichung einer solchen Behandlung offenbart. Die Nutzen und Vorteile dieses Verfahrens und der in diesem Dokument offenbarten Vorrichtung, die zum Bewirken der Technik entwickelt wurden, wird an Hand der nachfolgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen und der beigefügten Zeichnungen offensichtlich.
Zusammenfassung der Erfindung
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung ist eine Vorrichtung zur photodynamischen Behandlung einer inneren, in vivo Behandlungsstelle vorgesehen, um eine gewünschte therapeutische Änderung nach Anspruch 1 zu bewirken.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
Die vorangegangenen Aspekte und viele der begleitenden Vorteile werden leichter erkannt, wenn dieselben unter Bezugnahme auf die nachfolgende detaillierte Beschreibung besser verständlich werden, wenn diese gemeinsam mit den dazugehörigen Zeichnungen betrachtet wird, wobei.
1 die in einem Laborversuch zur Bestimmung der Effizienz von photodynamischer Behandlung verwendete Vorrichtung veranschaulicht;
2A eine ausgeschnittene Ansicht einer ersten Ausführungsform einer an einer Behandlungsstelle implantierten Sonde ist, die außerhalb des Schutzbereichs der Ansprüche liegt;
2B eine ausgeschnittene Ansicht einer zweiten Ausführungsform einer an einer Behandlungsstelle implantierten Sonde ist, die so ausgestaltet ist, dass sie mit einer externen Stromquelle induktiv verbunden werden kann, die ebenfalls außerhalb des Schutzbereichs der Ansprüche liegt;
2C eine dritte Ausführungsform der Lichtquelle ist, die über einen flexiblen Katheter mit einer externen Stromquelle verbunden ist, die ebenfalls außerhalb des Schutzbereichs der Ansprüche liegt;
3A, 3B und 3C jeweils eine ausgeschnittene Draufsicht auf eine implantierbare Sonde, eine ausgeschnittene Seitenansicht der Sonde und eine Explosionsansicht eines Abschnittes der Seitenansicht sind, der eine in der implantierbaren Sonde angebrachte LED darstellt, die ebenfalls außerhalb des Schutzbereichs der Ansprüche liegt;
4 eine Kurve der abgegebenen Leistung einer Hochstrom-LED gegenüber ihrem Betriebsstrom, für zwei Betriebsbedingungen ist;
5 eine Kurve der optischen Effizienz für eine blanke LED und eine LED ist, die Licht durch eine Lichtleitfaser überträgt;
6 eine Kurve zum Vergleichen des Betriebswirkungsgrades und der Wellenlängen mehrerer Laserdioden und einer LED ist;
7A, 7B, 7C und 7D jeweils eine ausgeschnittene Draufsicht, Seitenansicht, Querschnittsansicht (entlang der Schnittlinien 7C-7C abgenommen) und eine Explosionsansicht einer weiteren Ausführungsform einer implantierbaren Sonde zur Bereitstellung von photodynamischer Behandlung sind, die ebenfalls außerhalb des Schutzbereichs der Ansprüche liegt;
7E eine ausgeschnittene Draufsicht einer Ausführungsform einer implantierbaren Sonde wie diejenige von 7A bis einschließlich 7D ist, die jedoch unter Verwendung eines durchsichtigen Keramikrohres konstruiert ist, die ebenfalls außerhalb des Schutzbereichs der Ansprüche liegt;
8 eine Kurve (Stand der Technik) ist, welche die relativen Wirkungen von photodynamischer Überwärmung und kombinierter photodynamischer und Überwärmungsbehandlung eines Tumors darstellt;
9A und 9B durch einen Mehrröhrenkatheter abgenommene Querschnittsansichten sind, die zwei Ausgestaltungen für eine mit einer implantierbaren Sonde verbundene Lichtleitfaser veranschaulichen, die ebenfalls außerhalb des Schutzbereichs der Ansprüche liegen;
10A und 10B jeweils Seiten- und Endansichten einer alternativen Ausführungsform für eine implantierbare Sonde sind, die ebenfalls außerhalb des Schutzbereichs der Ansprüche liegen;
11A und 11B jeweils Drauf- und Endansichten einer weiteren Ausführungsform für eine implantierbare Sonde sind, die außerhalb des Schutzbereichs der Ansprüche liegen;
12A, 12B und 12C jeweils eine Grundrissansicht, eine Querschnittsansicht (entlang der Schnittlinien 12B-12B abgenommen) und eine isometrische Explosionsansicht einer weiteren Ausführungsform einer implantierbaren Sonde sind;
12D eine Querschnittsansicht eines abgeänderten Katheters ist, der Licht durch das Material, einschließlich des Katheters, zu der implantierbaren Sonde überträgt, analog zu der Querschnittsansicht von 12B;
13A und 13B eine Seiten-Querschnittsansicht und eine transversale Querschnittsansicht (entlang der Schnittlinien 13A-13A abgenommen) einer Reihe von Lichtquellen und einer an den Lichtquellen angebrachten Lichtleitfaserreihe sind;
14 eine isometrische Ansicht einer weiteren Ausführungsform einer mit einer Mehrzahl von Lichtleitfasern verbundenen Reihe von Lichtquellen ist;
15A und 15B jeweils eine Seiten- und Endansicht einer weiteren Ausführungsform einer mit einer Mehrzahl von Lichtleitfasern verbundenen Reihe von Lichtquellen sind;
16A und 16B jeweils eine Aufrissansicht und eine Querschnittsansicht (entlang der Schnittlinien 16B-16B abgenommen) von Vorrichtungen zur gleichzeitigen Infusion eines Fluids und der Abgabe von Licht an eine implantierbare Sonde von einer externen Quelle sind;
17 eine Aufrissansicht der Vorrichtung zur Infusion eines Fluids, der Abgabe von Licht, und zum Aufpumpen eines Ballons auf einem Katheter ist, der ebenfalls zur Bereitstellung von photodynamischer Behandlung verwendet wird;
18 eine Querschnittsansicht einer Luer-Lock-Mutter zur Abdichtung rund um eine Lichtleitfaser ist;
19A und 19B schematische Ansichten eines menschlichen Schädels von der Seite und von Vorne sind, welche die Technik zur Bereitstellung von photodynamischer Behandlung für Nasennebenhöhlen innerhalb des Schädels veranschaulichen;
20 ein elektrisches Diagramm einer Lichtquellensteuerung zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung ist; und
21A und 21B eine Grundrissansicht und eine End-Aufrissansicht einer weiteren Ausführungsform einer implantierbaren Sonde sind, die eine Reihe von VCSELs (Vertical-Cavity Surface-Emitting Laser) umfassen.
Dem Leser fällt auf, dass von den oben genannten Ausführungsformen nur diejenigen der 14, 15A und 15 in den Schutzbereich der Ansprüche fallen.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
Experimenteller Nachweis der Wirksamkeit von photodynamischer Behandlung unter Verwendung von Licht mit niedriger Intensität.
Eine Grundvoraussetzung der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass die Belichtung einer Behandlungsstelle, in die ein geeignetes photoreaktives Mittel perfundiert wurde, mit Licht mit relativ niedriger Intensität über einen ausgedehnten Zeitraum, einen therapeutischen Nutzen im Vergleich zu der herkömmlicheren photodynamischen Behandlung bietet, bei der die Behandlungsstelle über einen relativ kurzen Zeitraum mit Licht mit relativ hoher Intensität bestrahlt wird.
Eine weitere Bestätigung der Wirksamkeit der Niedrigdosisrate wurde mit dem folgenden in vitro Versuch der photodynamischen Behandlung erhalten, der mit der in 1 dargestellten Vorrichtung durchgeführt wurde. Bei diesen Versuchen wurde eine Lichtquelle 26 mit niedriger Intensität verwendet, die ein 4 × 4-Feld einzelner LEDs 27 (Stanley Electric Co. Modell FH1011) aufwies, die eine Spitzenemissionswellenlänge von 660 nm aufweisen), welches in eine flache Metallplatte 29 eingebettet war. Diese Platte war an einer gerippten Wärmeableitvorrichtung 28 zur Verteilung von durch die LEDs erzeugter Abwärme an die umgebende Luft befestigt. Beim Betrieb mit einer nominalen Betriebsspannung von 2,2 Volt erzeugten die LEDs annähernd 2,6 mW/cm² an Licht, was auf einer 2,5 cm unterhalb der Basis der Platte gelegenen Ebene gemessen wurde.
Zum Testen der Wirksamkeit wurde Methylenblau als Photosensibilisierungsreagens verwendet. Jede Hälfte einer agarbeschichteten Zweitaschen-Petrischale 22 wurde mit einer gleichen Menge an Staphylococcus epidermidis-Bakterien geimpft, und dann wurde die linke Hälfte mit einer 0,5 ml eines Puffers 24a beladen, während die rechte Hälfte mit einer ähnlichen Menge eines Puffers 24b beladen wurde, und mit 5 Mikrogramm/ml Methylenblau dosiert. Die gesamte Oberfläche dieser Zweitaschen-Petrischale 22 wurde dann mit Licht von der Reihe von LEDs mit einer Flussdichte von 2,6 mW/m² bestrahlt. Eine zweite, im Wesentlichen identische Zweitaschen-Petrischale (nicht dargestellt) wurde auf ähnliche Weise geimpft und mit Photosensibilisierungsmittel dosiert. Nach der Bebrütung beider Petrischalen bei 37°C für 14 Stunden wurde in allen Petrischalenbereichen ein starkes Bakterienwachstum bemerkt, jedoch mit Ausnahme des ununterbrochen über die Dauer der Bebrütungszeit mit LED-Licht bestrahlten Bereiches, der Methylenblau enthielt, und in dem kein Wachstum auftrat. Der Versuch wurde mehrere Male mit identischen Ergebnissen wiederholt.
Der vorangegangene Versuch zeigt, dass eine relativ lange Belichtung von mit photoreaktivem Mittel sensibilisierten Bakterienzellen mit Licht mit viel niedrigerer Intensität als der klinisch verwendeten, Bakterienzellen zerstört. Es wird davon ausgegangen, dass dieselben effektiven Ergebnisse in Verbindung mit der photodynamischen Behandlung von mit photoreaktivem Mittel perfundierten Geweben oder Körperflüssigkeiten mit Licht mit relativ niedriger Intensität über die Dauer relativ langer Zeiträume im Vergleich zu der herkömmlicheren photodynamischen Behandlung erhalten werden würden.
Beschreibung der zur photodynamischen Behandlung verwendeten implantierbaren Sonden
In Anbetracht des durch die oben beschriebenen Versuche erbrachten Nachweises für das Prinzip ist es offensichtlich, dass eine kostengünstige, kompakte implantierbare Abgabevorrichtung zur Bereitstellung von Licht mit niedriger Intensität für eine Behandlungsstelle über einen ausgedehnten Zeitraum zur Erleichterung des wirtschaftlichen praktischen Einsatzes dieser Technik erforderlich ist. Anstatt gezwungen zu sein, sich während der begrenzten Zeit, in der die Stelle chirurgisch freigelegt ist, auf eine Lichtquelle mit relativ hoher Intensität zur Bestrahlung eines Tumors oder einer anderen Stelle verlassen zu müssen, die mit einem photoreaktiven Mittel perfundiert ist, hätte ein praktischer Arzt dann die Option, eine Sonde zu implantieren, die entweder eine Lichtquelle mit niedriger Intensität in der implantierbaren Sonde aufweist, oder bei der eine Lichtleitfaser zur Übertragung von Licht von einer externen Quelle mit niedriger Intensität zu einer implantierbaren Sonde verwendet wird. Natürlich ist die Verwendung einer implantierbaren Sonde nicht auf eine Lichtquelle mit niedriger Intensität begrenzt, da auch erwartet wird, dass eine implantierte Lichtquelle mit relativ hoher Intensität periodisch für kurzzeitige Belichtungen der Behandlungsstelle mit Impulsen beaufschlagbar sein kann. Die implantierbare Sonde wird während eines chirurgischen Eingriffes, mit dem die Behandlungsstelle geöffnet wird, oder der Zugang zu den inneren Systemen eines Patienten bereitstellt, invasiv an der Behandlungsstelle positioniert, zum Beispiel mittels eins Einschnittes, der das Einsetzen der implantierbaren Sonde in das Herzgefäßsystem ermöglicht, und wird dann an der Stelle belassen, nachdem der Chirurg den an die Behandlungsstelle angrenzenden Einschnitt verschlossen hat. Das photoreaktive Mittel wird entweder während des chirurgischen Eingriffes oder nach der Positionierung der implantierbaren Sonde an ihrem Platz in die Behandlungsstelle perfundiert. Von der implantierbaren Sonde emittiertes Licht bestrahlt dann die mit dem photoreaktiven Mittel perfundierte Behandlungsstelle entweder ununterbrochen oder unterbrochen, typischerweise mindestens für mehrere Stunden, und vielleicht für mehrere Tage oder Wochen. Je nach Notwendigkeit wird photoreaktives Mittel in die Behandlungsstelle perfundiert.
Zum Zwecke dieser Offenbarung und der nachfolgenden Ansprüche wird der Begriff „photoreaktives Mittel” als eine Lösung definiert, die mindestens eine photoreaktive Art oder mindestens eine Vorstufe einer photoreaktiven Art umfasst, wobei die Lösung auch andere Reagens oder Medikationen umfassen kann, welche die photodynamische Behandlung erhöhen. So kann es zum Beispiel wünschenswert sein, den pH-Wert der Behandlungsstelle durch die Perfusion mit einer Lösung anzupassen, die eine auf einen bestimmten pH-Wert gepufferte photodynamische Art umfasst, oder mit einer Lösung, die eine photodynamische Art in Kombination mit Antibiotika oder anderen Medikationen umfasst, die Nebenreaktionen minimiert bzw. die Behandlungswirksamkeit verbessert.
Es ist auch möglich, dass alle photoreaktiven Arten in der Lösung bei derselben Wellenlänge oder Wellenband keine optische Aktivität aufweisen. Die Verwendung entweder einer internen oder externen Reihe von Lichtquellen ermöglicht auch die Einbindung von LEDs oder LDs, die bei zwei oder mehr Wellenlängen oder Wellenbändern funktionieren, und die Fähigkeit zur wunschgemäßen selektiven Aktivierung der bei einer gegebenen Wellenlänge oder Wellenband funktionierenden LEDs oder LDs, so dass Licht bei den unterschiedlichen Wellenlängen oder Wellenbändern für die Behandlungsstelle entweder aufeinanderfolgend oder gleichzeitig von der Lichtquelle bereitgestellt wird. Solche Mehrfachwellenlängen-/Wellenbandlichtquellenoptionen können einem Kliniker photodynamische Behandlungsmodalitäten zur Verfügung stellen, die mit vorhandenen Einfachwellenlängen- oder Wellenbandlichtquellen nicht möglich sind.
Es kann auch wünschenswert sein, die Behandlungsstelle mit einer Lösung zu perfundieren, die aufgelöste photodynamische Arten enthält, die Sauerstoff nicht aktivieren, sondern stattdessen über andere Mechanismen verfügen, um die gewünschte therapeutische Änderung bereitzustellen. So kann zum Beispiel die Behandlungsstelle mit einer Lösung perfundiert werden, die eine photodynamische Art aufweist, die Licht bei Wellenlängen absorbiert, die viel länger als die bei der Aktivierung von Sauerstoff wirksamen sind. Bestimmte solcher Arten, die für ihre charakteristische Absorption von Licht bei langen Wellenlängen bekannt ist, das heißt im Bereich von 700 bis 1500 nm, weisen große und ausgedehnte molekulare Umlaufbahnen auf, die veranlassen können, dass die Arten eine thermische und Photoinstabilität an den Tag legen. Wenn diese Vorstufenarten in die Behandlungsstelle perfundiert und dann durch Bestrahlung mit langwelligem Licht möglicherweise in Kombination mit Wärme in Fragmente zerlegt werden, können die sich daraus ergebenden freien Radikalen oder kleineren ausgebildeten molekularen Arten besonders wirksame therapeutische Mittel sein.
Auf Grund der wahrscheinlichen hohen Reaktivität und der relativ kurzen Lebensdauer der freien Radikalen und kleineren Moleküle, in welche die Vorstufenarten aufgespaltet werden, ist es möglicherweise nicht praktisch, die Vorstufenarten zu bestrahlen, um die Zerlegung zu initiieren, bevor die Vorstufenarten in die Behandlungsstelle infundiert sind. Stattdessen ist es wahrscheinlicher, dass die photodynamische Behandlung so verabreicht werden muss, dass die Vorstufenarten nach der Perfusion in die Behandlungsstelle aktiviert werden. Beispiele von Vorstufenarten, die langwelliges Licht absorbieren, und von denen erwartet wird, dass sie eine photodynamische Behandlungsaktivität an den Tag legen, umfassen langkettige Cyaninfarbstoffe, Dimer von Phthalocyninfarbstoffen und eindimensionale leitende Polymerketten.
Da Infrarotlicht tiefer als sichtbares Licht in Gewebe eindringt, wird erwartet, dass eine Infrarotlichtquelle zur Erhöhung der photodynamischen Behandlung verwendet werden könnte, was weniger und weiter verteilte Lichtquellen zur Aktivierung der Vorstufenarten an der Behandlungsstelle zulassen würde.
In 2A bis einschließlich 2C sind drei unterschiedliche Ausgestaltungen für das implantierbare Sondensystem offenbart. In diesen und den nachfolgenden Figuren sind Elemente der Erfindung, die eine gemeinsame Funktion, jedoch eine unterschiedliche Form oder Ausgestaltung aufweisen, mit demselben Bezugszeichen gekennzeichnet, wobei sie voneinander durch den Zusatz einer Bezeichnung ' oder '' unterschieden werden. So ist zum Beispiel in 2A eine implantierbare Sonde 40 veranschaulicht, wie sie zur Behandlung eines malignen Hirntumors 42 verwendet wird, während in 2B eine implantierbare Sonde 40' dargestellt ist, und in 2C eine implantierbare Sonde 40'' dargestellt ist. Bei jeder dieser drei unterschiedlichen Ausgestaltungen des implantierbaren Sondensystems ist eine Reihe 54 von LEDs innerhalb der implantierbaren Sonde angeordnet, wobei diese LEDs mit elektrischen Stromdurchgangsleitungen (nicht dargestellt) versehen sind, die sich durch einen flexiblen Katheter 44 erstrecken (oder durch einen flexiblen Katheter 44' bei dem Beispiel von 2C erstrecken). Bei diesem und bei den meisten anderen Beispielen der implantierbaren Sonden wird erwartet, dass Festkörperlaserdiodenplättchen (LDs) anstatt der LEDs als Lichtquelle verwendet werden könnten. Die implantierbare Sonde 40 in der ersten dieser drei Figuren umfasst einen Kopf 46, der auf einem proximalen Ende des flexiblen Katheters 44, zum Beispiel zwischen der Kopfhaut 48 und dem Schädel 50 eines Patienten angeordnet ist. Innerhalb des Kopfes 46 der Vorrichtung sind ein LED-(oder LD)-Antriebsmodul 56 und ein optionaler Tank 52 für photoreaktives Mittel angeordnet, welches während der ausgedehnten Belichtung der Behandlungsstelle durch Licht von den LEDs regelmäßig durch den flexiblen Katheter 44 in den malignen Hirntumor 42 perfundiert wird. Optional können zusätzliche Tanks wie der Tank 52 für photoreaktives Mittel vorgesehen sein, um photoreaktive Mehrkomponentenmittel, die photodynamische Behandlung erhöhende Mittel oder Medikationen, und andere Fluids an die Behandlungsstelle zu liefern.
Zur Vereinfachung dieser Offenbarung bezieht sich die nachfolgende Abhandlung spezifisch auf LEDs und das LED-Antriebsmodul, wobei jedoch verstanden werden wird, dass die Beschreibung auch auf LDs oder auf eine Reihe von LDs (je nach Angemessenheit) und auf LD-Antriebsmodule anwendbar ist. Im Allgemeinen kann jede Verwendung des Begriffes „LED” bei der Abhandlung dieser Elemente durch „LD” ersetzt werden, mit Ausnahme von den Fällen, in denen besonders darauf hingewiesen wird.
Elektrischer Strom für die LEDs oder LDs kann unter Verwendung mehrerer Ansätze erhalten werden, wobei jeder derselben auf beide Arten von Lichtquellen anwendbar ist. Für relativ kurze Belichtungen stellt ein kleiner Batteriespeicher (nicht separat dargestellt) innerhalb des LED-Antriebsmoduls 56 den elektrischen Strom für die Reihe 54 bereit. Für eine photodynamische Behandlung mit längerer Belichtung, wie in 2B dargestellt, weist eine implantierbare Sonde 40' einen Kopf 46' auf, der ein LED-Antriebsmodul 56' umfasst. Das LED-Antriebsmodul 56' ist ein sekundärer Transformatorkern 64 und eine sekundäre Wicklung 66, die transkutan induktiv mit einem Netzteil 58 verbindbar ist. Das Netzteil 58 umfasst einen primären Transformatorkern 60 und eine primäre Wicklung 62, die elektrisch mit einer Quelle von Wechsel- oder pulsierendem Strom verbunden ist (nicht dargestellt). Der in der sekundären Wicklung 66 induzierte Strom wird zu der LED-Reihe 54 gleichgerichtet und mit derselben verbunden. Ein optionaler Tank 53' für photoreaktives Mittel ist in dem Kopf 46' zur Infusion von zusätzlichem photoreaktivem Mittel während der photodynamischen Behandlung in die Behandlungsstelle enthalten.
Elektrischer Strom mit kürzeren Wellenlängen könnte auch unter Verwendung einer Mikrowellenemissionsquelle (nicht dargestellt) in eine implantierbare Sonde eingebunden werden, die sich außerhalb des Körpers des Patienten befindet, um Mikrowellenleistung zu einer Antennenanlage (nicht dargestellt) zu übertragen, die in dem Körper des Patienten implantiert und mit den LEDs auf der Sonde verbunden ist. Die Kraft bei Lichtwellenlängen kann elektromagnetisch von einer externen Infrarotlichtquelle zu einem infrarotlichtempfindlichen Photodetektor verbunden werden, der in dem Körper implantiert ist. Das zur Lieferung von elektrischer Leistung an die implantierbare Sonde verwendete Verfahren wird durch den erforderlichen Stromübertragungswirkungsgrad, die Hardwarekosten und den Komfort für den Patienten beeinflusst.
Der flexible Katheter 44' bei dem dritten alternativen Beispiel der in 2C dargestellten implantierbaren Sonde 40'' dringt in die Kopfhaut des Patienten ein und ist mit einer externen Gleichstromquelle und mit einer externen Quelle für ein photoreaktives Mittel (ebenfalls nicht dargestellt) verbunden. Photoreaktives Mittel von der externen Quelle für photoreaktives Mittel wird nach Bedarf während der photodynamischen Behandlung durch den flexiblen Katheter 44' in die Behandlungsstelle perfundiert. Jedes dieser Beispiele der in 2A bis einschließlich 2C dargestellten implantierbaren Sonden weist Vorteile und Nachteile auf. So kann die implantierbare Sonde 40'' am längsten an ihrer Position sein, da die Menge an für die Perfusion verfügbarem photoreaktivem Mittel und der zur Versorgung der LED-Reihe mit Energie benötigte elektrische Strom nicht wie bei der implantierbaren Sonde 40 durch eine Batterie begrenzt ist. Die implantierbare Sonde 40'' muss jedoch mit einer externen Quelle für Energie und photoreaktives Mittel verbunden sein, wodurch es weniger komfortabel ist, die photodynamische Behandlung zu aktivieren, während der Patient beweglich ist. Auf ähnliche Weise wird die LED-Reihe 54 in der implantierbaren Sonde 40' nur dann aktiviert, wenn das externe Netzgerät über dem Kopf 46' positioniert ist, was sich auf die Bewegungsfreiheit des Patienten während der photodynamischen Behandlung auswirken kann.
Die Dauer der erforderlichen photodynamischen Behandlung ist von vielen mit der therapeutischen Anwendung in Zusammenhang stehenden Variablen abhängig, wie zum Beispiel von der Form und der Größe der Behandlungsstelle, und von der Rate, mit der Sauerstoff oder andere Recktanten in dieselbe infundieren, sowie von der Rate, mit der Produkte der Reaktion aus der Behandlungsstelle diffundieren. Im Allgemeinen wird der Behandlungszeitraum so ausgewählt, dass der optische Wirkungsgrad in Abhängigkeit von diesen Kriterien optimiert wird.
Details der internen Konstruktion der implantierbaren Sonde 40 sind in 3A bis einschließlich 3C dargestellt. Es sollte darauf hingewiesen werden, dass die implantierbaren Sonden 40' und 40'' ähnlich ausgestaltet werden können. Jede der die LED-Reihe 54 umfassenden LEDs weist vorzugsweise 0,2 bis 0,3 mm², und eine Höhe von 0,2 bis 0,25 mm auf, und ist auf der Ober- und Unterseite eines ebenen Mehrschichtleuchtbalkens 72 im Abstand von etwa 1,5 bis 3,5 mm angebracht. Der Mehrschichtleuchtbalken 72 weist abwechselnde Schichten leitender Folie 76/78 und einer Isolierfolie 80 auf, wie am klarsten in der vergrößerten Ansicht eines Abschnittes der in 3C präsentierten implantierbaren Sonde dargestellt ist. Alternativ kann die LED-Reihe 54 auf nur einer Seite des Leuchtbalkens 72 angeordnet sein, was zum Beispiel erfordert, dass nur die Schichten 76a und 78 durch die Isolierfolie 80 getrennt sind. Zur Herstellung flexibler gedruckter Leiterplatten verwendete Materialien sind zur Verwendung als Schichten aus leitender Folie und Isolierfolie geeignet. Eine Seite des Leuchtbalkens 72 kann zwei Schichten aus 0,019 mm dickem Kupfer (Schichten 76a und 78 aus leitender Folie) bestehen, welches mit jeder Seite eines 0,038 mm dicken Polyamidfolienkernes (Isolierfolie 80) verbunden ist. Vorzugsweise wird ein mechanisch weiches Metall wie zum Beispiel Kupfer, Gold, Silber oder Legierungen derselben für die leitenden Schichten verwendet. Streifen von im Handel erhältlichen Laminaten wie zum Beispiel flexibles doppelseitiges PC-Leiterplattenmaterial „Pyralux”, Typ LF7022 von DuPont Electronics, welches eine isolierende Polyamidfolie umfasst, die auf einander gegenüberliegende Flächen laminiert ist, kann für den Leuchtbalken 72 verwendet werden.
Bei der veranschaulichten implantierten Sonde werden die die LED-Reihe 54 umfassenden LEDs mit der leitenden Folienschicht 76a auf einer Seite des Leuchtbalkens 72, und mit einer leitenden Folienschicht 76b auf der gegenüberliegenden Seite des Leuchtbalkens unter Verwendung eines leitenden Klebstoffes 82 verbunden. Die leitenden Folienschichten 76a und 76b sind beide gemeinsam elektrisch mit einer der Stromleitungen 70 verbunden. Die andere Stromleitung ist elektrisch mit zwei leitenden Folienschichten 78 verbunden, die Rücken-an-Rücken miteinander verbunden sind, und sich in Längsrichtung den Mittelpunkt des Leuchtbalkens 72 hinunter erstrecken. Die Leitungen 84 sind elektrisch mit an Öffnungen 86 freigelegten leitenden Schichten 78 verbunden, die an dem distalen bzw. entfernten Ende der implantierbaren Sonde angrenzend angeordnet sind. Die Öffnungen 86 werden dadurch hergestellt, dass zunächst die leitenden Folienschichten 76a und 76b unter Verwendung einer geeigneten Photolackabbildung und eines herkömmlichen PC-Leiterplattenätzmittels weggeätzt werden, woraufhin eine mit einem Gasplasma durchgeführte Polymerätzung folgt. Für das Plasmaätzverfahren bildet die leitende Folienschicht eine natürliche Maske. Durch die Verwendung von Golddraht-Verbundtechniken, die in der Halbleiterindustrie herkömmlich sind, können alle LEDs durch Leitungen 84 auf ihrer Oberseite miteinander verbunden werden, wie dargestellt.
Vorzugsweise sind die die LED-Reihe 54 umfassenden LEDs zwischen leitenden Folienschichten 76a und 76b und Leitungen 84 parallel geschaltet, könnten jedoch alternativ in Reihe geschaltet werden, indem die Ausgestaltung von leitender Folie und dem Draht angemessen verändert werden. Jede der seriellen und parallelen Verdrahtungen weist Vorteile und Nachteile auf. Durch eine parallele Verbindung verringert sich die zum Antrieb der LED-Reihe benötigte Spannung, während eine Reihenverbindung sicherstellt, dass jede LED in der LED-Reihe denselben Antriebsstrom trägt, und annähernd dieselbe Menge an Licht abgibt.
Der Leuchtbalken 72 ist in einem elektrisch isolierenden, lichtverbreitenden halbdurchsichtigen Polymer 74 verkapselt, welches die LEDs gegen Körperflüssigkeiten schützt und die Schichten von leitender Folie 76/78 isoliert, welche die elektrische Leistung zu den LEDs übertragen. Wenn Strom durch die die LED-Reihe 54 umfassenden LEDs fließt, wird Licht erzeugt und durch die obere und die Seitenwände der LEDs emittiert, geht durch das halbdurchsichtige Polymer 74 hindurch und bestrahlt das umgebende Gewebe, zum Beispiel an der Behandlungsstelle 42.
Um eine vergleichsweise einheitliche räumliche Lichtabgabe von der LED-Reihe 54 sicherzustellen, ist in dem halbdurchsichtigen Polymer 74 eine kleine Menge eines Lichtstreuungsmittels enthalten. Ein typisches Streuungsmittel, welches zu diesem Zweck verwendbar ist, welches normalerweise in optischen Epoxiden verwendet wird, ist LED-101C, welches von Transense Co. Inc. von Rowley, Massachusetts hergestellt wird.
Die implantierbare Sonde 40 kann mittels eines zylindrisch geformten, elektrisch leitenden Übergangsstückes 88 mit dem flexiblen Katheter 44 verbunden werden. Nicht dargestellt ist eine Röhre, die sich durch den flexiblen Katheter 44 erstreckt, sowie in dem Übergangsstück angeordnete Anschlüsse, die mit der Röhre in Strömungsverbindung stehen, um photoreaktives Mittel von dem Tank 52 oder 52' für photoreaktives Mittel in die Behandlungsstelle 42 zu übertragen (siehe 2A und 2B). Die Röhre und die Anschlüsse sind jedoch einer Röhre 182 und Anschlüssen 184 ähnlich, die in 12 in Verbindung mit einem weiteren Beispiel der implantierbaren Sonde dargestellt sind.
Ein Leuchtbalken 108, der eine andere Ausgestaltung als der Leuchtbalken 72 aufweist, ist in 7A bis einschließlich 7D dargestellt. Der Leuchtbalken 108, der in erster Linie zur Verwendung mit LEDs (nicht LDs) bestimmt ist, erfordert weniger LEDs zum Erreichen einer einheitlichen umfangsmäßigen Lichtemission als der Leuchtbalken 72. Der Leuchtbalken ist innerhalb der implantierbaren Sonde 40' veranschaulicht, kann jedoch auch in den implantierbaren Sonden 40 und 40'' verwendet werden. Wie in 7C klar dargestellt, umfasst der Leuchtbalken 108 zwei leitende Folienschichten 110 und 112, die jeweils mit einander gegenüberliegenden Seiten einer Isolierschicht 114 verbunden sind. Eine Mehrzahl von rechteckigen Öffnungen 122, die in voneinander beabstandeter Anordnung entlang der Längsachse des Leuchtbalkens 108 ausgebildet ist, legt jeweils Positionen für die Montage einer der LEDs 120 fest. Um jede LED 120 anzubringen, wird die leitende Folienschicht 110 maskiert und so geätzt, dass eine Zunge 116 festgelegt wird, die nach unten durch eine der Öffnungen 122 an einem Ende der Öffnung gefaltet wird. Die leitende Folienschicht 112 auf der Rückseite gegenüber der Zunge wird an jeder Öffnung entfernt, wie auch das die Isolierschicht 114 unter der Zunge umfassende Polymerfoliensubstrat. Eine LED 120 wird unter Verwendung eines silber- oder goldhaltigen Epoxids oder eines anderen elektrisch leitenden Klebstoffes mit jeder Zunge 116 verbunden. Ein Goldverbunddraht 118 wird dann an der Oberseite der LED befestigt. Die Zunge 116 wird nach unten gebogen, so dass die Anschlussklemmenachse der LED mit der Längsachse von Leuchtbalken 72' übereinstimmt, und das freie Ende des Golddrahtes wird mit der leitenden Folienschicht 112 auf der Unterseite des Leuchtbalkens verbunden.
Bei der Ausgestaltung des Leuchtbalkens 108 emittiert jede LED 120 Licht auf beiden Seiten des Leuchtbalkens 108, wobei die Notwendigkeit zur Bereitstellung zusätzlicher LEDs (die auf den einander gegenüberliegenden Seiten des Leuchtbalkens angebracht sind) beseitigt wird, wie dies bei der ersten Konstruktion erforderlich war und wodurch potentiell die Konstruktion einer implantierbaren Sonde mit kleinerem Durchmesser ermöglicht wird. Diese Konstruktion ist jedoch etwas weniger wirksam als der Leuchtbalken 72, da der Leuchtbalken 108 die parallel zu seiner Ebene verlaufende Emission von Licht verhindert.
In 7E ist der Leuchtbalken 108 in einem Beispiel der implantierbaren Sonde 40'' veranschaulicht, die ein externes polykristallines Keramikrohr 75 umfasst. Auch in diesem Fall könnte dasselbe Element in den implantierbaren Sonden 40 und 40' verwendet werden. Das Innenvolumen des Keramikrohres 75 um den Leuchtbalken 108 herum ist mit einem durchsichtigen Polymer 77 gefüllt. Es wird eine passende Keramik ausgewählt, die als Lichtdiffusor, Wärmeübertragungsschnittstelle zu dem umgebenden Gewebe und als elektrisch isolierender Mantel um den Leuchtbalken 108 dienen kann. So könnte zum Beispiel auf Aluminiumoxid basierende Keramik für das Keramikrohr verwendet werden, da diese Wärmeleitfähigkeiten in der Größenordnung von Edelstahl aufweisen, und Licht auf Grund ihrer feinkörnigen Mikrostruktur sehr gut streuen. Die elektrische Bruchfestigkeit für solche Materialien ist ebenfalls sehr hoch.
Jede der oben offenbarten implantierbaren Sonden kann optional eine Schaltungsanordnung zum selektiven Multiplexen der auf der Sonde bereitgestellten Lichtquellen umfassen, so dass weniger als alle Lichtquellen auf einmal mit Energie versorgt werden. Dadurch kann ein gewünschtes geometrisches Lichtmuster von der implantierbaren Sonde auf der Behandlungsstelle bereitgestellt werden. Weiterhin kann die Intensität jeder Lichtquelle optional selektiv gesteuert werden, so dass weniger als die Nennintensität von den Lichtquellen entwickelt wird. Diese Optionen werden durch die Einbindung einer angemessenen Multiplex- und/oder Modulationsschaltungsanordung in der zwischen der Stromzufuhr und den Lichtquellen angeschlossenen Sonde realisiert. Weitere Details sind unten in Verbindung mit einer Ausführungsform einer implantierbaren Sonde bereitgestellt.
Vorteile der LEDs für PDT
Es bestehen Vorteile in der Verwendung von LEDs bei implantierbaren Sonden 40, 40' und 40'' als die Lichtquelle für das PDT anstatt Laserdioden. Laserdioden können in diesen Vorrichtungen verwendet werden, aber aufgrund ihrer hohen Empfindlichkeit bezüglich der Betriebstemperatur und des Erfordernisses, ihren Antriebs- bzw. Versorgungsstrom innerhalb relativ enger Grenzen zu halten, erfordert eine Laserdioden-Lichtquelle eine sorgfältigere Konstruktion. Wenn ihnen elektrischer Strom unterhalb einem bestimmten Niveau zugeführt wird, lasern Laserdioden nicht, während, wenn ihnen ein geringfügig höher als ein bestimmter Strom zugeführt wird, ihre Betriebsdauer erheblich verkürzt wird. Laserdioden sind erheblich teurer als LEDs. Im Gegensatz dazu sind LEDs verhältnismäßig einfache Gräte, welche über sehr viel breitere Bereiche von Strom und Temperatur arbeiten. LEDs verschlechtern sich auf ungefähr die Hälfte ihrer originalen Ausgangsintensität über 100.000 Stunden – sehr viel länger als die Stunden oder Tage, während denen die implantierbaren Sonden verwendet werden. Folglich ist die Änderung bezüglich der Ausgangsintensität von LEDs über die Zeitdauer der Benutzung in dem PDT nicht wichtig.
Wie nachfolgend detailliert beschrieben wird, kann PDT auch unter Verwendung von mittels einer externen Quelle vorgesehen sein, welche durch eine optische Faser zu der Behandlungsstelle geleitet wird. Das Vorsehen von LEDs innerhalb der implantierbaren Sonden als eine Lichtquelle eliminiert jedoch die optische Faserverbindung, welche von einer externen Lichtquelle benötigt wird und stellt sicher, dass im wesentlichen das gesamte von dem LED-Feld emittierte Licht zu der Behandlungsstelle geleitet wird.
LEDs haben ein relativ breites Emissionsband, in welchem ungefähr die Hälfte des Lichts durch die Seitenwände und der Rest durch die Oberseite der LED emittiert wird. Als ein Ergebnis ist es schwierig, das gesamte emittierte Licht zu konzentrieren und es in das Ende einer sich anschließenden optischen Faser zu leiten, um das Licht von einer externen Quelle zu einer implantierbaren Sonde an die Behandlungsstelle zu leiten. Typischerweise kann, unter der Annahme eines Lambertian LED-Emissionsbandes, eine optische Faser nur ungefähr 36% des emittierten Lichts sammeln. Im Vergleich dazu ist praktisch das gesamte, von den LEDs 120 in den oben beschriebenen Beispielen der implantierbaren Sonden emittierte Licht in der Lage, das von dem photoreaktiven Mittel perfundierte Gewebe an der Behandlungsstelle zu aktivieren.
4 zeigt die Intensität des Ausgangslichts einer bloßen LED (Stanley Bauart FH1011) und diejenige derselben LED, die an einem Kühlkörper montiert und mit einer optischen Kunststofffaser mit einem Durchmesser von 1 mm verbunden ist mit Angabe der Ausgangsleistung (mW) und des Antriebsstroms (mA). In dieser Auswertung wurde die Ausgangsleistung der Vorrichtungen unter Verwendung eines Fotometers mit Lichtstrommesser, welches von UDT Instruments hergestellt wurde, überwacht. Ein Vergleich der Linie 90 für die bloße LED und der Linie 92 für die optische Faser zeigt, dass bei der maximalen Ausgangsleistung der Ausgang der bloßen LED über 14 mW beträgt und diejenige der optischen Faser ungefähr 3 mW. Kopplungsverluste (Koppeln der LED mit der optischen Faser) sind somit ungefähr 82 Eine Laserdiode, welche direktionaler ist, würde einen typischen Kopplungsverlust mit einer optischen Faser von ungefähr 10% aufweisen.
5 vergleicht auf graphische Art und Weise die Effizienzen der bloßen LED (eine Kurve 94) und der mit einer optischen Faser gekoppelten LED (eine Kurve 96), welche oben diskutiert wurden. In 6 sind der elektrische Umwandlungswirkungsgrad über der Wellenlänge (nm) von Laserdioden (Phillips Bauart CQL800/D), welcher durch die Linien 100 dargestellt ist, im Vergleich mit demjenigen einer LED (Stanley-Bauart FH1011), welche durch eine Linie 98 repräsentiert ist, dargestellt. Obwohl die LED einen vergleichbaren Umwandlungswirkungsgrad aufweist, kostet sie weniger als 1/100 so viel wie jede Laserdiode. Es ist auch offensichtlich, dass die Entwicklung von LEDs nicht auf das Verringern der inneren Absorption und der inneren Reflexion an der Schnittstelle Gerät/Luft gerichtet worden ist. Die Verwendung von kleineren LED-Geräten kann diese Verluste reduzieren und Antireflexionsbeschichtungen können verwendet werden, um den gesamten Ausgabewirkungsgrad von LEDs für die vorliegende Anwendung zu erhöhen.
Hyperthermische Vergrößerung von PDT
Weil die implantierbare Sonde direkt in das Gewebe an der Behandlungsstelle 42 eingebettet ist, kann die von den LEDs 120 oder entsprechenden LEDs produzierte Abwärme in Verbindung mit dem von denselben emittierten Licht verwendet werden, um die Wirksamkeit der PDT zu vergrößern. Die für einen Leuchtbalken mit einem Außendurchmesser von 1,5 mm und einer Wärmeausgabe von 0,8 W/cm durchgeführte Berechnungen zeigen eine Oberflächentemperatur für die implantierbare Sonde von 60–90°C an (in schlecht perfundiertem Gewebe). Diese Temperatur ist erheblich oberhalb derjenigen, die zum Abtöten von Zellen erforderlich ist, und kann bei normalen Zellen Schaden anrichten. Weil derzeit keine vergleichbare Krebsbehandlung zugänglich ist, gibt es auch keine empirischen Daten bezüglich der sicheren oberen Betriebsgrenzen für solch eine thermisch basierte Krebsbehandlung. Im Stand der Technik gibt es jedoch Vorschläge, die zulässige Wärmeflussniveaus betreffen, welche zu dem unten angegebenen Sachverhalt relevant sind.
Zwei allgemeine Ansätze zum Transferieren und Ableiten von wärme innerhalb der implantierbaren Sonde werden vorgeschlagen. In den in den 3A bis 3C und in den 7A bis 7E jeweils dargestellten Beispielen der implantierbaren Sonden erstrecken sich die leitenden Folienschichten, welche die äußeren Flächen des Leuchtbalkens aufweisen, in thermisch leitenden Kontakt mit einem Übergangsstück 88 (aus Metall hergestellt), welches unmittelbar hinter dem Leuchtbalken angeordnet ist. Die Wärme von jeder LED 120 wird die leitende Folie des Leuchtbalkens bis zu dem Übergangsstück 88 hinuntergeleitet, welches dann als eine Wärmetransferschnittstelle zu dem umgebenden Gewebe verwendet wird, z. B. in der Behandlungsstelle 42 (2A bis 2C). Zusätzlich zu der sorgfältigen Bemessung der leitenden Folienschichten, um adäquate in Längsrichtung axiale thermische Leitfähigkeit zu gewährleisten, erfordert dieser Ansatz einen guten thermischen Kontakt zwischen dem Leuchtbalken und dem Inneren des Übergangsstücks. Der Kontakt kann in einfacher Weise dadurch erreicht werden, dass der Leuchtbalken geringfügig breiter als der I. D. des Übergangsstücks 88 ist, wodurch eine Übergangspassung entlang der Ränder des Leuchtbalkens erzeugt wird. Der Wärmetransfer kann durch Vergießen des Inneren des Übergangsstücks mit einem thermisch leitfähigen Epoxidharz (nicht dargestellt) oder durch eine Licht diffundierende Kunststoffkapselung 74, welche sich in das Innere des Übergangsstücks 88 erstreckt, weiter vergrößert werden.
In der in 7E dargestellten implantierbaren Sonde 40'' wird die Wärme direkter auf das umgebende Gewebe durch ein keramisches Rohr 75 abgeleitet, welches ein besserer thermischer Leiter als die in den anderen Beispielen der implantierbaren Sonde verwendete Licht diffundierende Kunststoffkapselung ist. Das Übergangsstück 88 ist noch immer optional in der implantierbaren Sonde 88 vorgesehen, es ist jedoch nicht zum Leiten von Abwärme zu dem umgebenden Gewebe erforderlich, weil das keramische Rohr für diesen Zweck ausreichend ist.
Die hier vorgeschlagenen Wärmeströme sind im wesentlichen mit Niveaus vergleichbar, die unter bestimmten in vivo Bedingungen toleriert werden. Ein für das oben beschriebene Beispiel als akzeptabel angesehener Wärmefluss ist 1,7 W/cm² an der Oberfläche der Sonde. In ”Electron Enhancement of Photodynamic Action (EE-PA)”, Proc. of Conf. an Advances in Phototherapy (1989), M. Schwartz und G. Clark ist ein Test beschrieben, in welchem 0,112 W/cm² in einem PDT Protokoll ausgegeben wurde und dies zeigt an, dass die Tumortemperatur um weniger als 2°C zugenommen hat. Wenn diese Temperaturerhöhung in Relation zu dem Wärmestrom gesetzt wird, sollte eine Bestrahlung von 1,7 W/cm² die Gewebetemperatur um 30°C erhöhen. J. Feather et al., ”A Method for the Construction of Disposable Cylindrical Diffusing Fibre Optic Tips”, Lasers in Medical Science, Vol. 4, 229 (1989) gibt an, dass eine Bestrahlung von bis zu 1,1 W/cm² an Vollblut ohne Schaden ausgegeben werden kann. E. Laws et al., beschreiben in ”Photoradiation Therapy in the Treatment of Malignant Brain Tumors: A Phase I (Feasibility) Study”, Neurosurgery, Vol. 9, (6), 672 (1981) die Behandlung von bösartigen Gehirntumoren, in welcher 0,3–0,4 Watt optischer Leistung durch den Tumor mittels einer optischer Faser geleitet wurden. In ihrem Fall betrug der Stromdurchfluss an dem entfernten Ende der optischen Faser 23 W/cm². In dieser Serie von Experimenten betrugen die Temperaturen an der Faserspitze zwischen 76°C und 45°C mit einem Abstand von 5 mm zur optischen Faser.
Die Arbeit von B. Henderson et al., ”Interaction of Photodynamic Therapy and Hyperthermia: Tumor Response and Cell Survival after Treatment of Mice in Vivo”, Cancer Research, Vol. 45, 6071 (Dezember 1985) ist besonders relevant und gibt Grund zu der Annahme, dass die hierin beschriebenen implantierten Sonden einige Arten von Tumor sehr viel effizienter als andere PDT-Ansätze töten können, teilweise aufgrund der durch die Abwärme, welche von den LEDs oder LDs auf dem Leuchtbalken in der implantierten Sonde entwickelten Abwärme erzeugten Hyperthermiezunahme. Henderson et al. beschreiben eine Serie von Experimenten, in welchen eine von strahlungsinduzierten Fasersarkomen erhaltene Tumorlinie in der rechten Flanke von C3H/Hej-Mäusen implantiert wurde. Vier unterschiedliche Heilbehandlungen wurden unternommen. In einem Protokoll wurden zwanzig Mäuse einer Standardhyperthermiebehandlung unterzogen, in welcher die Tumore auf 44°C unter Verwendung lokalisierter Mikrowellenenergie aufgeheizt wurden. In dem zweiten Protokoll wurde PDT (aus einer externen Lichtquelle) allein an 60 Mäusen angewendet, wobei die Behandlung eine Belichtung mit Licht bei 135 J/cm² Intensität und mit einer Wellenlänge von 630 nm, die 24 Stunden nach einer Injektion mit 10 mg/kg des Photosensibilisators Photofrin II ausgegeben wurde, aufwies. In dem dritten Protokoll wurde eine Hyperthermiebehandlung, gefolgt von einer extern aufgebrachten PDT an 20 Mäuse verabreicht. In der vierten Behandlung wurde extern aufgebrachtes PDT an 40 Mäuse verabreicht, gefolgt von Hyperthermie. Schließlich wurde in einem fünften Protokoll der Photosensibilisators an 20 Mäuse 24 Stunden vor einer Hyperthermiebehandlung verabreicht, es wurde jedoch kein PDT vorgesehen.
Die Forscher stellen dramatische Unterschiede in der Behandlungswirkung für diese Protokolle fest (siehe 8). Bei den ausschließlich mit Hyperthermie behandelten Mäusen zeigten nur 5% keine offensichtlichen Tumore nach einem Monat. Die Mäuse, denen Photosensibilisatoren verabreicht wurden und die Hyperthermie ausgesetzt wurden (jedoch nicht PDT), hatten alle offensichtliche Tumore, wie auch diejenigen, die Hyperthermie, gefolgt von PDT ausgesetzt wurden. Bei denjenigen, die ausschließlich mit PDT behandelt wurden, zeigten ungefähr 10% nach einem Monat keine Tumore. Wo jedoch PDT zuerst gegeben wurde, gefolgt von Hyperthermie innerhalb von 0,5 Stunden, waren ungefähr 45% der Mäuse am Monatsende tumorfrei.
Für die Behandlung dieser Art von Tumoren in Mäusen war PDT und Wärme eine wirksame Kombination. Während unterschiedliche Tumorsysteme unterschiedliche Niveaus von Wärmeempfindlichkeit erzeugen, deuten diese Daten darauf hin, dass man bei einem implantierbaren Sonden-Ausgabesystem für PDT, welches auch Wärme an der Behandlungsstelle ausgibt, einen größeren Erfolg als bei konventionelleren faseroptischen Laserstiften, die sich nun in der Entwicklung und Verwendung für PDT befinden, erwarten kann, welche kein absichtliches Erwärmen der Behandlungsstelle erzeugen, weil eine externe Lichtquelle verwendet wird.
Die Bestrahlung des Gewebes auf extrem hohe Temperaturen während solchen Behandlungen sollte jedoch vermieden werden. Das Betreiben einer LED oder LD bei hohen Temperaturen verringert ihre Wirksamkeit, trägt zu einer ungleichmäßigen Lichtausbeute von einer LED (oder LD) zu der nächsten bei und verschlechtert möglicherweise Verbindungen und Materialien innerhalb des Leuchtbalkens. Auch ein Schaden an normalem, überhöhten Temperaturen ausgesetztem Gewebe kann auch auftreten. Es ist deshalb wünschenswert, Temperaturerhöhungen und Temperaturgradienten innerhalb der Struktur des Leuchtbalkens und in dem umgebenden Gewebe zu steuern und zu überwachen.
Überwachen von Gewebetemperatur und anderen Parametern
Eine elegante und einfache Methode zum Überwachen der Temperatur in und um die implantierbare Sonde verwendet die Spannungs-Strom-Eigenschaften von LEDs 120, zum Beispiel in der implantierbaren Sonde 40''. Dieselbe Technik ist auf anstelle von LEDs 120 verwendete LDs anwendbar. Es ist gut bekannt, dass die Vorwärts- und Rückwärtsleitfähigkeit von pn-Verbindungsgeräten, wie z. B. LEDs 120, exponentiell von der Temperatur abhängig sind. Somit ist der einfachste Weg, die Sondentemperatur zu überwachen, den Stromfluss zu den LEDs 120 für eine Zeitdauer abzuschalten, die ausreichend ist, es der implantierbaren Sonde 40'' zu erlauben, ein Gleichgewicht mit der Temperatur des umgebenden Gewebes zu erreichen und dann entweder eine niedrige Vorwärts- oder Rückwärtsvorspannung auf das LED-Feld zu geben und den Stromfluss durch die LEDs zu messen. Diese Messung kann die Temperatur der LED ermitteln, falls sie durchgeführt wird, während die LED (oder LD) Licht emittiert oder unmittelbar nachdem sie aufhört, Licht zu emittieren, bevor das Gleichgewicht erreicht ist; alternativ, falls eine ausreichende Zeit vergangen ist, seit die LED (oder LD) ausgeschaltet wurde, kann die Messung die Gewebetemperatur an der Behandlungsstelle ermitteln. Des weiteren kann diese Messung ohne das Vorsehen zusätzlicher Leitungen zu dem Leuchtbalken durchgeführt werden, was sehr wünschenswert ist, jedoch erfordert, dass entweder die implantierbare Sonde 40'' (oder eine andere implantierbare Sonde) sich nach außen erstreckende Leitungen aufweist, oder dass der innere Schaltkreis das notwendige Umschalten und die Temperaturabfrage besorgt. Im letzteren Fall kann es wünschenswert sein, eine Telemetrieschaltung in der implantierbaren Sonde einzubauen, die die Temperaturinformation zu dem externen Überwachungsschaltkreis weiterleitet, welcher wiederum die Ausgabe der LEDs (oder LDs) direkt oder über eine Telemetrieverbindung einstellen würde.
Durch Überwachen der Temperatur des Leuchtbalkens kann eine optimale Therapiekur verwirklicht werden, und, wenn Hyperthermie in Verbindung mit PDT ausgeführt wird, kann auch die Temperatur des umgebenden Gewebes überwacht werden, um eine Überhitzung zu verhindern und die Wirksamkeit der kombinierten Behandlung zu maximieren. Der Strom der elektrischen Leistung (Spannung, Strom oder beides), der auf die LEDs 120 aufgebracht wird, kann reguliert werden, um entweder eine optimale Gewebetemperatur und/oder eine maximale Lichtausbeute beizubehalten. Die Stromregulierung kann vollständig innerhalb des menschlichen Körpers durchgeführt werden, falls Mess- und Steuerkreise in der implantierbaren Sonde integriert ist, jedoch würde eine kleinere und kostengünstige Alternative die Schaltung, welche sämtliche oder Teile dieser Funktion durchführt, in einer externen Stromquelle anordnen, wodurch die Notwendigkeit einer spezifischen integrierten Schaltung, um alle oder einen Teil der notwendigen Vorgänge in der implantierbaren Sonde durchzuführen, beseitigt würde. Weil erwartet wird, dass einige der hierin beschriebenen Geräte entweder dauernd oder regelmäßig für längere Zeitdauern eingesetzt und betrieben werden könnten, wäre es zu bevorzugen, eine Steuerschaltung einzusetzen, die die Anbinde- und Ausschaltzeit der LEDs statt der Spannung oder des Stroms reguliert. Dieser Ansatz erhöht die Wirksamkeit des gesamten Systems, weil vernachlässigte Leistung dann zum Steuern der Temperatur/der Lichtausbeute verbraucht wird.
Unter Bezugnahme auf 20 ist eine beispielhafte Steuerschaltung 300 zum Überwachen der Spannungs-Strom-Eigenschaften einer LED 316 dargestellt, welche eine oder mehrere LEDs 120 (oder entsprechende LDs) repräsentiert und sie ist an einer Behandlungsstelle angeordnet. Die Überwachung ermittelt die Temperatur der LED und/oder ihrer unmittelbaren Umgebung, z. B. die Temperatur des umgebenden Gewebes. Die Steuerschaltung 300 beinhaltet einen μ-Controller 302, eine Stromquelle 306, einen Digital-Analog-Konverter (DAC) 304, einen Analog-Digital-Konverter (ADS) 308, einen Operations-(OP)Verstärker 310 und einen elektronischen doppelpoligen Wechselschalter (DPDT) 314. Der DPDT-Schalter 314 wird durch den μ-Controller 302 gesteuert, wie durch die gestrichelte Linie dargestellt, welche die zwei Geräte in der Figur verbindet. Wenn PDT unter Verwendung der LED 316 als die Lichtquelle durchgeführt wird, befindet sich der DPDT-Schalter 314 in der in der Figur dargestellten Position, so dass elektrischer Strom von der Stromquelle 306 durch die LED strömt, und zwar in einer durch den μ-Controller festgelegten Höhe. Die Höhe des durch die Stromquelle 306 zur Verfügung gestellten Stroms basiert auf einem von dem μ-Controller 302 erzeugten digitalen Signal. Der μ-Controller bewirkt, dass der DPDT-Schalter periodisch zu seiner anderen Stellung umschaltet, wodurch die Anschlüsse der LED 316 zu einer relativ niedrigen Vorwärtsvorspannung V⁺ und zu dem Invertiereingang des OP-Verstärkers 310 verbindet. Ein Widerstand 312 ermittelt die Zunahme des OP-Verstärkers 310 und somit das Ausgabeniveau des OP-Verstärkers, welches mit dem Vorwärts-Spannungsabfall über die LED 316 übereinstimmt. Dieser Vorwärts-Spannungsabfall ist eine Funktion der Temperatur der LED und, nachdem der Temperaturausgleich aufgetreten ist, eine Funktion der Temperatur des umgebenden Gewebes an der Behandlungsstelle. Nachdem man ausreichend lange wartet, bis die LED 316 die Temperatur im wesentlichen mit seiner unmittelbaren Umgebung ausgleicht, wird die analoge Ausgabe des OP-Verstärkers 310 digitalisiert und der sich ergebende digitale Wert ist die Eingabe zu dem μ-Controller 302. Basierend auf einem vorbestimmten, akzeptablen Spannungsbereich, der einen vorbestimmten, akzeptablen Temperaturbereich für die LED 316 (oder ihrer Umgebung) entspricht, stellt der μ-Controller 302 die auf die DAC 304 angewendete digitale Ausgabe ein, um den Strom zu steuern, was dazu führt, dass der Strom sich wie erforderlich erhöht oder verringert, um eine gewünschte optimale Lichtintensität oder Betriebstemperatur für die PDT- oder kombinierte PDT/Hyperthermie-Behandlung zu erreichen. Es sollte jedoch festgehalten werden, dass anstelle des Einstellens des zum Versorgen der LED 316 mit Strom aufgewendeten Stromniveaus, um Licht zu emittieren, der μ-Controller 302 die An- und Abschaltzeit der LED steuern kann, um ein gewünschtes Temperaturniveau, Bestrahlungszeit oder andere Parameter beizubehalten, die auf einem geeigneten Sensoreingangssignal basieren, welches kennzeichnend für den Parameter ist.
Die Messung von anderen Sondenparametern durch die implantierbare Sonde wird unter Verwendung von entweder miniaturelektronischen oder -optischen Sensoren durchgeführt, welche in geeigneter Weise in der Sondenspitze montiert sind. Ein solcher Sensor (nicht dargestellt) könnte verwendet werden, um den Betrieb der implantierbaren Sonde zu prüfen oder zu steuern und/oder die Wirksamkeit der Behandlung zu bestätigen. Möglicherweise wertvolle Informationen, welche durch solche Sensoren erfasst werden können, schließen die Lichtausbeuteintensität, die photoreaktive Konzentration von Mittel innerhalb des Gewebes, die Temperatur (unter Verwendung eines Thermistors oder eines anderen Sensors anstelle des Überwachens der Spannungs-Strom-Eigenschaften der LED), pO₂ und pH ein.
Eine traditionelle Methode zum Überwachen der Lichtausbeuteintensität wäre es, eine Photodiode (nicht dargestellt) zu verwenden, welche benachbart zu dem LED-Feld 54 der implantierbaren Sonde angeordnet ist, in Verbindung mit einem Strom-Spannungs-Betriebs-Verstärkungsschaltkreis (nicht dargestellt) in den LED-Antriebsmodulen 56 oder 56' der implantierbaren Sonde. Dieser Ansatz würde es erfordern, dass eine oder zwei zusätzliche Leitungen sich von dem LED-Antriebsmodul zu der Spitze der implantierbaren Sonde erstrecken und ist eine praktikable Option. Es könnte jedoch vorteilhafter sein, wie in den 9A und 9B dargestellt, unter Verwendung einer in einem Multi-Lumen-Katheter 44, angeordneten optischen Faser 142 ein Lichtsignal zurück zu dem LED-Antriebsmodul zu übertragen. Diese optische Faser würde dann eine Schnittstelle mit einem Photodioden/Verstärker-Überwachungsschaltkreis (nicht dargestellt) aufweisen, der innerhalb des LED-Antriebsmoduls 56 oder 56' enthalten ist. Es ist festzuhalten, dass Stromleitungen 70 sich durch zwei der Lumen 140 erstrecken, und die optische Faser 142 sich durch das dritte Lumen 140 in 9A erstreckt, während in 9B Stromleitungen 70' mit Schraubendruckfedern bzw. Helical Coils dargestellt sind; alle anderen Aspekte der Ausführungsformen des flexiblen Katheters, die in diesen zwei Figuren dargestellt sind, sind dieselben.
Andere Geometrien des Leuchtbalkens
Die oben diskutierten Beispiele der implantierbaren Sonde basierten alle auf zylindrischen Geometrien. Implantierbare Sanden mit sphärischen oder pfannkuchenartigen Formen können für bestimmte Anwendungen optimal sein. Die 10A und 10B zeigen einen solchen Ansatz für eine implantierbare Sonde 144, in welcher eine einzelne LED 148 in einem lichtstreuenden Kunststoffsphäroid 152 montiert ist. Der lichtstreuende Sphäroid 152 ist an dem distalen Ende eines flexiblen Katheters 44' angeordnet. Die LED 148 wird von einem Podestkühlkörper 146a gehalten, welcher sich in das entfernte Ende des flexiblen Katheters erstreckt und mit einem Stromkabel 70 verbunden ist. Das andere Stromkabel 70 ist mit der LED 148 durch einen Kühlkörper 146b und einer Verbindungsleitung 150 verbunden.
Eine sphärische Geometrie für die implantierbare Sonde 144 ist optimal zum Erzeugen eines sphärisch gleichförmigen Lichtabstrahlungsfelds, wie zum Beispiel zur Verwendung bei der Bereitstellung von PDT in dem Blasen- oder Magen-Darm-Trakt (GI). Die gleichförmige Verteilung von Licht kann durch Hinzufügen eines optischen Dispergiermittels zu dem den lichtdiffundierenden Sphäroid beinhaltenden Polymer oder durch Strukturieren der Oberfläche des Sphäroids erhöht werden. Durch Erhöhen der Größe des Licht diffundierenden Sphäroids können zusätzliche LEDs, welche in verschiedene radiale Richtungen (nicht dargestellt) zeigen, in die Konstruktion und einen größeren, mit der implantierbare Sonde 144 zugänglichen Behandlungsbereich integriert werden.
Eine pfannkuchenartige, flexible implantierbare Sonde 160 ist in den 11A und 11B dargestellt, welche zum Umschlingen eines Tumors, eines Blutgefäßes oder anderer, im wesentlichen länglicher Behandlungsstellen (nicht dargestellt) konstruiert ist. In dieser geometrischen Variante der implantierbaren Sonde ist ein LED-Feld 166 entlang eines Dorns 168 eines Leuchtbalkens 162 angeordnet, welche, obwohl in dieser Ausführungsform nicht speziell dargestellt, ein vielschichtiges Laminat der leitenden Folie und isolierende Schichten aufweist, wie diejenigen, die oben in Verbindung mit der implantierbaren Sonde 40 diskutiert wurden, aufweist. Die LEDs sind auf dem Leuchtbalken 162 montiert dargestellt, um Wärme abzuleiten und elektrische Verbindungen herzustellen. Die anderen Anschlüsse von jeder der LEDs sind durch Leitungen 170 mit dem Dorn 168 verbunden. Die LEDs und der Leuchtbalken sind in einem flexiblen, lichtzerstreuenden Polymer 164 eingeschlossen, wie zum Beispiel Silikongummi oder Polyurethan. Die Oberfläche des Leuchtbalkens 162 kann reflektiv hergestellt sein, um die Lichtausbeute zu maximieren, oder strukturiert, um ein gewünschtes Lichtausstrahlungsmuster zu erzeugen. Das flexible, lichtstreuende Polymer, welches als die Umhüllung verwendet wird, kann auch eine strukturierte oder mit Mikrorippen versehene Oberfläche (nicht dargestellt) aufweisen, um ein spezielles Ausstrahlungsmuster entlang der Länge oder über die Breite des Geräts zu erzeugen, wenn die implantierbare Sonde 160 die Krümmung eingenommen hat, in welcher die PDT vorgesehen ist.
PDT mit entfernter LED oder Laserlichtquellen
Es kann wünschenswert sein, die thermischen Effekte auf das umgebende Gewebe zu minimieren und als eine Lichtquelle verwendete LEDs oder Laserdioden an einer entfernten Stelle anstatt auf dem Leuchtbalken anzuordnen, und zwar durch Modifizieren der implantierbaren Sonden 40 oder 40', zum Beispiel so, dass die Lichtquelle in den LED-Antriebsmodulen angeordnet ist (siehe 2A oder 2B) oder außerhalb des Körpers, z. B. durch Einfügen einer optischen Faser, die mit einer externen Lichtquelle verbunden ist, welche zu der implantierbaren Sonde durch den flexiblen Katheter 44' gefördertes Licht zuführt, in einer Modifikation (nicht dargestellt) der implantierbaren Sonde 40'' (siehe 2C). In allen diesen Fällen ist es wünschenswert, den größten Durchmesser und die höchste numerische Apertur der optischen Fasern zu verwenden, welche in der Lage sind, das Licht in die implantierbare Sonde zu befördern, wodurch sichergestellt wird, dass der Verlust der Wirksamkeit, der mit dem Verbreiten des Lichts durch die optische Faser von der Quelle auf einem Minimum gehalten wird.
Der Kliniker hat jedoch eine etwas andere Perspektive. Er oder sie hätte gern einen flexiblen Katheter/implantierbare Sonde, welcher einen vergleichsweise kleinen Querschnitt aufweist, zur Einführung versteift werden kann, unter Verwendung von Fluoroskopie oder anderen Abbildungsanwendung überwacht werden kann (um seine Position innerhalb des Körpers des Patienten festzustellen) und welcher die Einstellung der in den Behandlungsstellen eingeführten Länge erlaubt. Während der Behandlungsdauer ist die Flexibilität des Katheters wünschenswert, wie auch die Option des Infundierens eines photoreaktiven Mittels oder Medikation von Zeit zu Zeit durch den flexiblen Katheter oder das Entfernen von Flüssigkeitsproben zur Analyse von dem Körper durch den flexiblen Katheter.
Eine implantierbare Sonde 174, welche in den 12A bis 12C dargestellt ist, erreicht diese Ziele. Die für dieses Beispiel verwendete Strategie ist es, einen flexiblen Mehrfach-Lumen-Katheter 176 zu verwenden, welcher eine Vielzahl von optischen Kunststoff- oder Glasfasern 180 mit hoher numerischer Aperatur verwendet, die um einen offenen, zentralen Lumen 182 gruppiert sind. Der zentrale Lumen wird während der Anordnung des flexiblen Katheters 176 und der implantierbaren Sonde 174 und für die Ausgabe des photoreaktiven Mittels verwendet.
Während der Anordnung des flexiblen Katheters wird ein Leitdraht bzw. Führungsdraht (nicht dargestellt) in den zentralen Lumen 182 eingeführt. Dieser Draht wird verwendet, um eine Lichtverteilungsspitze 178 zu der gewünschten Behandlungsstelle zu richten und lokalisieren. Eine strahlenundurchlässige Substanz oder eine mittels Magnetresonanz (MR) sichtbare Substanz kann zu dem flexiblen Katheter 176 hinzugefügt werden, um die Darstellung der implantierbaren Sonde während des Anordnungsverfahrens zu unterstützen. Nachdem die Lichtverteilungsspitze an Ort und Stelle angeordnet wurde, wird der Draht entfernt und die Rückseite des flexiblen Katheters wird mit einer externen Lichtquelle verbunden, welche zum Beispiel durch ein Feld von LEDs oder Laserdioden gebildet ist. Ein Beispiel einer solchen externen Lichtquelle ist nachfolgend beschrieben.
Jede optische Faser 180 nimmt einen einzelnen Lumen ein und ist nur an den Enden des flexiblen Katheters abgedichtet, d. h. die optischen Fasern sind entlang annähernd der gesamten Länge des flexiblen Katheters 176 nicht mit der inneren Fläche des Lumens verbunden. Die Verwendung von mehreren an ihrem Ende abgedichteten optischen Fasern 180 erlaubt es dem flexiblen Katheter 176, sehr viel flexibler zu sein als wenn die optischen Fasern entlang seiner gesamten Länge in denselben eingebunden wären. Die Lichtverteilungsspitze 178 erzeugt eine gleichförmige Verteilung des durch die implantierbare Sonde 174 emittierten Lichts durch Zerstreuen des von den entfernten Enden der optischen Fasern 180 emittierten Lichts. Jede optische Faser ist in die Lichtverteilungsspitze 178 mittels Klebestoff verbunden oder eingebrannt. Die äußere Fläche der entfernten Enden der optischen Fasern ist strukturiert, um eine gleichförmige Lichtverteilung und Kopplung in die Lichtverteilungsspitze zu erzielen. Dieser Ansatz kann selbstverständlich zur Verbindung mit anderen Lichtverteilungsspitzen verwendet werden, welche andere geometrische Formen aufweisen, wie zum Beispiel sphärische oder Pfannkuchen-Formen, wie die Form der jeweiligen implantierbaren Sonden 144 und 160 in den 10A und 11A.
Alternativ kann die Lichtverteilungsspitze in der Form eines Zylinders (nicht dargestellt) mit einer Reihe von axialen Durchgangsbohrungen extrudiert werden, welche mit den optischen Fasern 180 in Anzahl und Größe übereinstimmen. In diesem Fall wird die optische Umhüllung auf den einzelnen optischen Fasern entfernt und die optischen Fasern werden über die gesamte Länge der Lichtverteilungsspitze hindurchgefädelt. Durch Anpassen der Oberflächenstrukturierung der Fasern, des Klebemittels und der extrudierten Form der Lichtverteilungsspitze kann eine in hohem Maße gleichförmige Lichtausstrahlung durch die implantierbare Sonde 174 erzeugt werden.
Wie oben angegeben, erzeugen Lumen 182 und Ausgänge 184, welche sich von dem Lumen radial nach außen erstrecken, einen Fluidpfad zum Perfundieren bzw. Einschwemmen von photoreaktivem Mittel in die Behandlungsstelle von einer externen Quelle während des PDT.
Falls ein Katheter 176, wie in 12D dargestellt, aus einem in hohem Maße transparenten Material, wie zum Beispiel Polymethylacrylat (PMMA) oder Silikongummi, hergestellt wird, kann es möglich sein, die Verwendung eines diskreten optischen Faserarrays innerhalb des Katheters durch Verwenden des Katheters selbst als einen Lichtleiter zu vermeiden. In diesem Fall würde eine äußere Fläche des Katheters 176' mit sehr gleichmäßigen Konturen gebildet und würde mit einer dünnen Schicht eines Materials 181 oder eines Umhüllungsfilms mit einem Brechungsindex niedriger als derjenige des Katheterkörpers beschichtet, um sicherzustellen, dass Licht innerhalb des Katheters gefangen ist, wenn es sich von dem nahen zu dem entfernten Ende des Katheters verbreitet. Die Lichtverteilung zu der Behandlungsstelle kann an dem entfernten Ende des Katheters durch Entfernen der Beschichtung des Materials 181 über den gewünschten Ausgabebereich des Katheters und/oder durch abrasives Aufrauen der äußeren Oberfläche des lichtleitenden Katheters bewirkt werden. Diskrete Lichtverteilungsspitzen 178 mit unterschiedlicher Form können auch unter Verwendung von transparenten Klebemitteln angebracht werden.
Die Aufnahme von und die Verwendung eines zentralen Lumens 182 für drahtgeführte Anordnung wäre ohne besondere Vorbereitung der inneren Oberfläche möglich. Der zentrale Lumen 182 oder andere innere Lumen könnten auch für die Perfusion von photoreaktiven Mitteln, die Anordnung der Überwachung von optischen Fasern oder als eine Leitung für elektrische Sensorkabel verwendet werden, falls eine Schicht 183 des Indexmaterials 181 mit niedriger Brechungszahl auf die Oberfläche von jedem solchen Lumen beschichtet würde. Falls der Katheter 176' aus PMMA gebildet ist, dann können das Material 181 und die Schicht 183 Silikone oder fluorinierte Hydrokarbone mit niedrigem Index aufweisen.
Die physikalische Verbindung zwischen dem flexiblen Katheter und der Lichtquelle muss einen effizienten Transfer von Licht von einem LED- oder LD-Feld innerhalb der Quelle zu dem lichtleitenden Katheter 176' oder zu optischen Fasern 180 in dem flexiblen Katheter 176 zur Verfügung stellen. Eine beispielhafte Konstruktion für eine Lichtquelle 190 und eine Kopplung 192, welche mit dem flexiblen Katheter 176 und den optischen Fasern 180 verwendet wird, ist in den 13A und 13B dargestellt. Der flexible Katheter 176 wurde gegossen, um vier schmale, axiale, äußere Rippen 186 aufzuweisen, welche sich in Längsrichtung erstrecken und wenigstens benachbart zu ihrem nahegelegenen Ende vorgesehen sind. Diese Rippen gleiten in und greifen in entsprechende, sich in Längsrichtung erstreckende, innere Nuten 194 in der Kopplung 192 ein, welche den flexiblen Katheter in einen Drehsinn weiterschaltet, während ein axial angeordneter Schlauchdorn 196 den flexiblen Katheter 176 auf koaxiale Weise fixiert. Direkt gegenüber von den naheliegenden Kappenköpfen der optischen Fasern 180 sind in einer Grundplatte 197 vier LEDs 198 (in der Figur sind nur zwei dargestellt) vorgesehen, welche jede optische Faser mit Licht versorgen. Der schmale, zwischen den LEDs angeordnete Spalt und der Kappenkopf der entsprechenden optischen Fasern ist mit einem transparenten Inversionsgel (in der Figur nicht näher angegeben) gefüllt, welches die optische Kopplungswirksamkeit erhöht und die Verbindung von Körperflüssigkeiten abschirmt. Weil die meisten LEDs einen Durchmesser von ungefähr 200 bis 300 Mikron aufweisen, können konventionelle optische Kunststofffasern mit einem Durchmesser von 500 bis 1.000 Mikron mit einer guten Kopplungswirksamkeit mit den LEDs ausgerichtet werden. Die Verwendung einer optischen Kunststofffaser verringert auch die Kosten der Vorbereitung des Faserendes, was für eine konventionelle, auf Quarz basierende Telekommunikationsfaser wesentlich sein kann. Falls der Katheter 176' die Lichtführung ist (anstelle der optischen Fasern), ist seine Drehrichtungsausrichtung unnötig und externe Rippen 186 werden nicht benötigt.
In jedem Fall kann es mit dem in den 13A und 13B dargestellten Koppler 192, welcher zur Kopplung der LEDs oder (LDs) mit den Lichtführung(en) verwendet wird, für den Benutzer möglich sein, den flexiblen Katheter auf einer willkürliche Länge (an dem nahegelegenen Ende) zu spalten, ohne die Wirksamkeit der Lichtsausbeute zu beeinträchtigen. Diese Fähigkeit verringert die Anzahl von Katheterlängen, welche hergestellt werden müssen, um Tumore in unterschiedlichen Tiefen zu behandeln.
Diese trimmbare Fähigkeit wäre bei optischen Glasfasern schwierig einzusetzen. Zusätzlich zu dem Problem des Polierens der Kappenköpfe der optischen Glasfasern sind optische Glasfasern sehr viel steifer als Kunststoff und es wäre nicht möglich, optische Glasfasern mit einem ähnlich großen Durchmesser ohne erhebliche Einschränkungen der Flexibilität zu verwenden. Optische Glasfasern mit größeren Durchmessern sind außerdem typischerweise auf eine numerische Apertur von ungefähr 0,38 beschränkt, wohingegen optische Kunststofffasern mit numerischen Aperturen von bis zu 0,60 erhalten werden können. Diese Spezifikation rechnet sich in einem ungefähren Faktor von 2,5 Mal höherem Lichtdurchsatz für eine optische Kunststofffaser verglichen mit einer optischen Glasfaser desselben Durchmessers um. Optische Kunststofffasern stimmen auch besser mit den thermischen Ausdehnungseigenschaften eines flexiblen Kunststoffkatheters überein.
Die einzigen potenziell negativen Eigenschaften, die mit der Verwendung von optischen Kunststofffasern 180 oder einem transparenten Katheter 176 verbunden sind, sind ein höherer Verlust (ungefähr 5–10% pro Meter der Länge) und eine Tendenz seitens einiger für optische Kunststofffasern verwendete Polymere, die Transparenz nach einer langzeitigen Immersion in Wasser (oder Körperflüssigkeiten) zu verlieren. Die meisten flexiblen Katheter, welche bei dieser Anwendung verwendet werden würden, sind vergleichsweise kurz und ein höherer Verlust ist kein bedeutendes Problem. Die Effekte der Langzeitimmersion in Wasser auf unterschiedliche optische Kunststoffmaterialien ist nicht genau untersucht. Eine Eintrübung aufgrund der Wasserabsorption entwickelt sich typischerweise langsam und kann kein Problem bei Implantationszeiten von bis zu einigen Tagen sein. Verschiedene Polymerbeschichtungen auf der optischen Kunststofffaser 180 können diesen Eintrübungsprozess außerdem verzögern.
Während die in den 12A und 12B dargestellte implantierbare Sonde 174 mit einer internen Stromquelle verwendet werden kann, könnte die Verbindung mit der Umgebung bzw. dem Äußeren andere klinische Vorgehensweisen ermöglichen, wie zum Beispiel Flüssigkeitsinjektion und/oder Flüssigkeitsprobenentnahme, was durch den zentralen Lumen in dem flexiblen Katheter 176 oder in dem lichtleitenden Katheter 176' durchgeführt würde. Um die Funktionalität des Systems in diesem Beispiel der in Rede stehenden PDT-Vorrichtung zu erhöhen, sind nur relativ geringe Änderungen erforderlich.
Falls es sich für die Verwendung mit der implantierbaren Sonde 174 um eine externe Lichtquelle handeln muss, kann es praktischer sein, vorgefertigte Niedrigenergie-Laserdioden (nicht reine Chips) in der externen Lichtquelle 190 anstelle der LEDs zu verwenden. Vorgefertigte Niedrigenergie-Festkörper-Laserdioden, welche typischerweise 1–20 mW entwickeln, sind sehr viel kostengünstiger als die Hochenergie-Laserdioden, welche für die aus dem Stand der Technik bekannten PDT-Systeme entwickelt wurden – ihre prinzipielle Anwendungen sind als Lichtquellen zur Verwendung in Verbindung mit Barcodelesern und optischen Disks. Während die Kosten von sogar einer vorgefertigten Niedrigenergie-Laserdiode ungefähr um einen Faktor von 10 bis 50 Mal größer als eine LED ist, kann es in dieser speziellen Modalität möglich sein, mehr Licht von einer Laserdiode zu einer optischen Faser zu übertragen, weil die Laserdiode sich einer Punktquelle annähert und die LED ein diffuserer Lichtemitter ist.
Eine neue Generation von Laserdiodenarrays wird entwickelt, welche von besonderem Interesse zum Einbau in innere oder äußere Lichtquellen für PDT-Systeme gemäß der vorliegenden Erfindung sind. Diese Laserdiodenarrays verwenden langwellige, oberflächenemittierende Laser (VCSELs). Zur Verwendung als eine Hintergrundinformation und deshalb nicht in den Zeichnungen dargestellt, sollte festgehalten werden, dass die meisten bekannten Laserdioden sogenannte Kantenemitter waren, welche Licht entlang der Achse eines in der Oberfläche eines Halbleiterwafers hergestellten Kanals emittieren. Um Licht zu emittieren, muss der Wafer, auf welchem die Laserdiode gebildet ist, senkrecht zu dem Kanal geteilt und der sich ergebende Chip mit 90° auf einem Kühlkörper montiert werden.
Im Gegensatz zu kantenemittierenden Laserdioden werden VCSELs unter Verwendung von einigermaßen ähnlichen Planarprozessen hergestellt, die Lichtemission ist jedoch von Natur aus senkrecht zu der Oberfläche des Wafers, wodurch es ermöglicht wird, beliebige ein- oder zweidimensionale Felder von Lichtquellen auf einem Wafersubstrat herzustellen und eine integrierte Wärmeableitung auf dem Wafersubstrat zu schaffen. Es wurden Ausgabeleistungen von 2–3 mW pro Feldelement erreicht und 32 × 32 Felder wurden in einem Prototyp entwickelt. Folglich kann ein Feld von Laserdioden zu Kosten hergestellt werden, die nicht sehr viel höher als diejenigen eines einzelnen VCSELs sind. Ein Paket, welches ein VCSEL-Feld beinhaltet, ermöglicht es, kosteneffektive PDT-Konstruktionen auszuführen, wobei individuelle Laserdioden wahlweise an- oder ausgeschaltet oder in ihrer Intensität moduliert werden können, um ein optimales Lichtmuster an der Behandlungsstelle zu erzeugen. Solche Optionen sind mit Hochleistungslasereinrichtungen oder mit einem Feld von abgepackten Niedrigenergie-Laserdioden nicht möglich oder zumindest nicht praktikabel. Für das oben beschriebene 32 × 32 Feld wären die Kosten von diskreten, abgepackten lichtemittierenden Geräten unerschwinglich teuer.
Während eine typische kantenemittierende Laserdiode ein 19° × 60° Emissionsmuster aufweisen kann, weist eine typische VCSEL-Diode eine Emissionsfläche von weniger als 10 Mikron im Durchmesser und eine kreisförmige Strahldivergenz von 7–8° auf. Diese Eigenschaft erlaubt ein sehr viel einfacheres Koppeln von VCSELs mit optischen Fasern.
14 zeigt eine externe VCSEL-Lichtquelle 212 zur Verwendung mit dem PDT-System der vorliegenden Erfindung. In der externen VCSEL-Lichtquelle 212 sind eine Vielzahl von optischen Fasern 214, welche ein Gebinde 210 aufweisen, mit gleichförmig voneinander beabstandeten, engen Emissionsstrahlen gekoppelt, welche von einer entsprechenden Vielzahl von VCSEL-Dioden emittiert wurden, welche auf einem Grundkörper 218 montiert sind, mit sehr guter Gesamtkopplungswirksamkeit. Ein gegossener Zusammenbau von Fokuslinsen (nicht dargestellt) kann optional verwendet werden, um das emittierte Licht in noch kleinere optische Fasern zu konzentrieren, und zwar mit einiger Erhöhung bezüglich Kosten und Komplexität. Durch die Verwendung von kleinere, flexibleren optischen Fasern 214 können Verbesserungen bezüglich der Flexibilität des Katheters und/oder der Lichtlieferwirksamkeit erreicht werden.
Die externe VCSEL-Lichtquelle 212 ermöglicht auch eine flache oder pfannkuchenförmige implantierbare Sonde 224, welche ausreichend flexibel ist, um eine zu erzeugende Behandlungsstelle zu umgeben, wobei die lichtemittierenden, entfernten Bereiche von optischen Fasern 214, welche das Gebinde 210 aufweisen, in der Sonde 224 verteilt sind, wie in den 15A und 15B dargestellt. In diesen Figuren wurden die einzelnen optischen Fasern, welche sich durch einen flexiblen Katheter 226 erstrecken, in einen flachen Streifen 228 eines transparenten Polymers gegossen. Die Anordnung von optischen Fasern in der Sonde 224 kann variiert werden, um eine breite Vielzahl von Lichtemissionsmustern herzustellen (dies gilt auch für die LED-Felder 54 und 54' in den anderen Beispielen der oben beschriebenen implantierbaren Sonde).
Eine VCSEL-Lichtquelle könnte auch in den Körper eines Patienten für eine Langzeit-PDT-Therapie implantiert werden. Ein Beispiel einer solchen implantierbaren Sonde 340 ist in den 21A und 21B dargestellt. Die implantierbare Sonde 340 weist ein im wesentlichen viereckförmiges, ebenes Substrat 342 auf, auf welchem sechzehn VCSEL 344 montiert sind, welche voneinander beabstandet sind, um ein Feld 343 zu bilden. Der elektrische Strom, um die VCSELs 344 mit Energie zu versorgen, wird durch Leiter 348a und 348b zugeführt, welche sich durch entsprechende Lumen 350a und 350b in einem Katheter 352 erstrecken. Das entfernte Ende des Katheters 352 stützt die implantierbare Sonde 340 und trägt die Leiter zu einer Stromquelle (diese ist nicht dargestellt), welche von der Behandlungsstelle beabstandet ist, entweder außerhalb des Körpers des Patienten oder an einer anderen Stelle innerhalb des Körpers als der Behandlungsstelle. Die Leiter 348a und 348b sind mit einem eingebetteten Multiplex-(oder alternativ Modulations-)Schaltkreis 354 verbunden, welcher wahlweise eine der sechzehn VCSELs 344 (z. B. VCSELs 344') mit Energie versorgt, um ein gewünschtes geometrisches Lichtmuster an der Behandlungsstelle zu erzeugen. Durch Multiplexen der VCSELs, so dass weniger als alle sechzehn gleichzeitig mit Energie versorgt werden, ist der Momentanstrom, welcher von der Stormquelle zugeführt werden muss, geringer als wenn alle VCSELs in dem Feld 346 gleichzeitig mit Strom versorgt werden würden. Alternativ kann, falls der eingebettete Modulatorschaltkreis auf dem Substrat 342 anstelle des eingebetteten Multiplex-Schaltkreises vorgesehen ist, die Intensität des von den VCSELs 344 emittierten Lichts wahlweise gesteuert werden. In jedem Fall könnte der eingebettete Multiplex-(oder Modulations-)Schaltkreis 354 unter Verwendung von Pulsen gesteuert werden, welche über die Leiter 348a und 348b übertragen werden, oder als Antwort auf elektromagnetisch gekoppelte Signale von außerhalb des Körpers des Patienten unter der Steuerung einer Bedienperson. Details solcher Schaltkreise sind für den Fachmann gut bekannt und müssen daher hierin nicht beschrieben werden.
Die VCSELs 344 und das Substrat 342 auf der implantierbaren Sonde 340 sind in einem Kunststoffgehäuse 356 oder mit einem bezüglich seiner physiologischen Kompatibilität, optischen Eigenschaften und thermischen Leitfähigkeit ausgewählten Material eingekapselt. Die ebene Form des Substrats 342 ermöglicht, dass das Gehäuse oder die Verkapselung relativ dünn ist, so dass die implantierbare Sonde an unterschiedlichen Stellen entweder nahebei oder beabstandet von der Behandlungsstelle in einfacher Weise angeordnet werden kann.
Multifunktionssysteme zur photodynamischen Behandlung
Es kann ein Lichtquellensystem zur photodynamischen Behandlung mit einer einzelnen Lichtleitfaser hergestellt werden, welches sehr vielseitig in Bezug auf die Bereitstellung zusätzlicher Funktionen ist. In 16A, 16B und 17 sind zwei Systeme zur photodynamischen Behandlung dargestellt, die nicht nur die Verwendung eines Führungsdrahtes für die Positionierung eines flexiblen Katheters vor Beginn der photodynamischen Behandlung zulassen, sondern auch die Infusion von photoreaktivem Mittel oder Medikation während der photodynamischen Behandlung ermöglichen. Ein System 230 zur photodynamischen Behandlung (hierbei ist die externe Laserdiode oder LED-Lichtquelle nicht dargestellt) in 16A und 16B umfasst einen flexiblen Katheter 241, durch den sich eine einzelne Lichtleitfaser 234 in einem ringförmigen Durchflusskanal 232 erstreckt. Das System 230 zur photodynamischen Behandlung umfasst eine Spritze 236, die mit einem Zweiwegeventil 238 verbunden ist. Ein Anschluss des Zweiwegeventils ist über ein herkömmliches Luer-Anschlussstück 240 mit einem T-Anschlussstück 242 verbunden, durch welches sich die Lichtleitfaser 234 erstreckt. Das T-Anschlussstück weist eine Dichtungskontermutter 244 auf, die rund um die Faser eine Abdichtung bewirkt und sie an einem bestimmten Vorrückpunkt durch den flexiblen Katheter 241 in Position hält und jeden Fluidverlust um die Lichtleitfaser herum verhindert. Eine Mehrzahl von Positionsmarkierungen 246 ist auf der Lichtleitfaser 234 vorgesehen, um bei der Bestimmung des Grades Hilfestellung zu leisten, mit dem das distale Ende der Lichtleitfaser über das distale Ende des flexiblen Katheters innerhalb des Körpers des Patienten vorgerückt wurde. Die Verwendung der Dichtungskontermutter 244 macht es auch möglich, dass der flexible Katheter am distalen Ende auf die richtige Länge geschnitten werden kann, und lässt es zu, dass der Benutzer die Lichtleitfaser 234 je nach Bedarf entfernen oder austauschen kann. Zusätzlich kann zur Positionierung des flexiblen Katheters innerhalb des Körpers des Patienten ein Führungsdraht (nicht dargestellt) durch das T-Anschlussstück hindurchgeführt werden.
Fluids wie zum Beispiel ein photoreaktives Mittel können mit der Spritze 236 durch den ringförmigen Durchflusskanal 232 so injiziert werden, dass sie am distalen Ende des flexiblen Katheters austreten und dadurch zum Beispiel eine aufeinanderfolgende Perfusion des photoreaktiven Mittels an der Behandlungsstelle bereitstellen, nachdem die Lichtleitfaser 234 zuvor ordnungsgemäß positioniert wurde, und während der photodynamischen Behandlung. Alternativ können Blut- oder andere Körperflüssigkeitsproben am distalen Ende des flexiblen Katheters 241 durch den ringförmigen Durchflusskanal 232 entnommen werden. Das Zweiwegeventil 238 stellt dem Benutzer die Fähigkeit zur Verfügung, mit der Spritze entweder Fluid zu injizieren oder Fluid zu entnehmen, was von der Position des Zweiwegeventils abhängig ist.
In 17 ist ein Dreiröhren-Ballonkatheter 252 mit einem zur Verwendung mit einem System 230' zur photodynamischen Behandlung eingerichteten distalen Ballon 250 dargestellt. Eine Leitung 254 verbindet eine proximale Röhrennabe 256 in Strömungsverbindung mit einer der Röhren in dem flexiblen Katheter 262, und eine Leitung 258 verbindet ein Ballonaufblasventil 260 in Strömungsverbindung mit einer anderen Röhre, so dass der distale Ballon 250 mit druckbeaufschlagtem Fluid aufgepumpt werden kann. Alle anderen Komponenten des Systems 230' zur photodynamischen Behandlung sind mit Ausnahme des flexiblen Katheters 241 mit dem System 230 zur photodynamischen Behandlung identisch. Durch das Aufpumpen des distalen Ballons 250 mit unter Druck stehendem Fluid, der von dem Ballonaufblasventil 260 bereitgestellt wird, kann der Strom eines Fluids in ein Gefäß des Gefäßsystems des Patienten während der photodynamischen Behandlung unterbrochen werden. Alternativ kann der distale Ballon für in Verbindung mit der photodynamischen Behandlung durchgeführte Angioplastieverfahren verwendet werden.
Äußere Anwendung implantierbarer Sonden
Die oben offenbarten implantierbaren Sonden sind in erster Linie zur Verwendung innerhalb des Körpers vorgesehen, wo ein Durchdringen der Haut, möglicherweise ein kleiner chirurgischer Eingriff zum Einführen und zur Positionierung der implantierbaren Sonde an der Behandlungsstelle notwendig ist. Sie könnten unter bestimmten Umständen alternativ zur Bereitstellung von photodynamischer Behandlung für äußere Flächen des Körpers des Patienten verwendet werden. Implantierbare Sonden 160 (11A und 11B) und 224 (15A und 15B) sind für diese äußerlich angewandte photodynamische Behandlung insbesondere anpassbar.
Eine besonders interessante und anspruchsvolle Anwendung für die photodynamische Behandlung besteht in der Heilung oder Abmilderung von Komplikationen der allgemeinen Erkältung. Es kann möglich sein, den Schweregrad und die Länge einer allgemeinen Erkältung mit der topischen Anwendung eines Sprays auf die Nase, den Mund und auf die Kehle zu heilen oder zu verringern, welches ein photoreaktives Mittel enthält, woraufhin über Nacht eine Lichtdosis folgt, wie in 19A und 19B dargestellt. Dieses System zur photodynamischen Behandlung enthält eine teilweise das Gesicht abdeckende Maskenplatte 278 mit zwei eingebetteten Reihen von LEDs 280 und zwei getrennten LEDs 280. Die Reihen von LEDs 280 sind auf der Platte 278 angeordnet, um die Haut über der Oberkiefer- und der ehtmoidalen Höhle zu beleuchten, während die getrennten LEDs angeordnet sind, um Licht durch jedes Nasenloch-Vestibulum 282 zu injizieren und die dem Licht ausgesetzte innere Höhle und die Oberflächen der Nasenhöhle innen zu beleuchten.
Diese photodynamische Behandlung wäre keine Palliativbehandlung, die Symptome verschleiert oder die natürlichen Reaktionen des Körpers verändert, sondern der Patient würde besser funktionieren, da die Virenlast in behandelten Bereichen innerhalb der Kehle, der Nasen- und Nasennebenhöhlen des Schädels eines Patienten verringert wurde, die durch direktes und reflektiertes Licht von den LEDs zugänglich sind, wie in der Figur dargestellt.
Unter Berücksichtigung der möglichen operativen Mechanismen von photodynamischer Behandlung kann es für Viren schwierig sein, gegen diese Behandlung einen Widerstand aufzubauen. Da es außerdem nicht wahrscheinlich ist, dass die Niveaus von Licht, welches sich als wirksam erweist, normalen Augen schaden, die photoreaktiven Mittel allgemein als harmlos betrachtet werden, und da die zur Energieversorgung der LEDs 280 verwendeten Betriebsspannungen typischerweise weniger als 2,0 Volt betragen, ist es eventuell möglich, diese Behandlung über die Ladentheke zu verkaufen. Eine offene Frage ist gegenwärtig natürlich die relative Wirkung von photodynamischer Behandlung auf das Virus im Gegensatz zu dem infizierten Gewebe oder Schleimhäuten. Eine Schwierigkeit bei der Anwendung von Techniken zur photodynamischen Behandlung, die Singlett-Sauerstoff aktivieren, besteht darin, dass der erzeugte Sauerstoff normale Zellen töten oder auf andere Art zerstören kann, und wenig therapeutische Selektivität an den Tag legt. Da Erkältungs- und Grippeviren jedoch eindeutige Strukturen besitzen und eine eindeutige Wechselwirkung mit dem Körper eingehen, kann es möglich sein, ein photoreaktives Mittel zu erzeugen oder zu identifizieren, welches spezifisch auf den viralen Krankheitserreger abzielt. Die Behandlung solcher Krankheitserreger kann auch die Verwendung von Licht mit längeren Wellenlängen beinhalten, welches bei der Erzeugung von Singlett-Sauerstoff unwirksam, jedoch in der Lage ist, eine Wechselwirkung mit einem oder mehreren photoreaktiven Mitteln aufzubauen, um eine antivirale Aktivität über den Weg einer nicht zellgiftigen Reaktion zu erzeugen.
Die zur Lichtinjektion in die Nasenhöhlen verwendeten LEDs/LDs könnten mit Linsen ausgestattet werden, die eine Abbildung der LED/LD-Punktquelle an einem Brennpunkt annähernd halb durch das Nasen-Vestibulum hindurch erzeugen. Diese Bündelung des Lichtes würde einen vergleichsweise schmalen Strahl bereitstellen, um Eintritt in die Nase zu erhalten, und eine schnelle Auseinanderbewegung des Lichtes, sobald es innen ist, um die Lichtstreuung auf alle Oberflächen zu maximieren. Studien zur Lichtstreuung in Modellköpfen in Lebensgröße zeigen, dass die verschiedenen komplexen Oberflächen innerhalb der Nase bedeutend bei der Lichtstreuung Hilfestellung leisten sollten, und dass ein Teil des Lichtes selbst die Rachenoberflächen in der Kehle erreichen sollte.

Claims

Vorrichtung (210) zur photodynamischen Behandlung einer inneren, in vivo Behandlungsstelle, um eine gewünschte therapeutische Änderung zu bewirken, welche folgendes aufweist: (a) eine Reihe (212) einzeln ansteuerbarer lichtemittierender Einrichtungen (216), welche von der inneren, in vivo Behandlungsstelle entfernt sind, wobei die lichtemittierenden Einrichtungen jeweils wenigstens eine voreingestellte Emissionswellenlänge oder -wellenband aufweisen, welche zur Aktivierung eines photoreaktiven Mittels erforderlich ist, welches an der Behandlungsstelle verabreicht worden ist, um die photodynamische Behandlung durchzuführen, wobei die Reihe so ausgebildet ist, dass die innere, in vivo Behandlungsstelle mit einem gewünschten geometrischen Lichtmuster durch selektives Versorgen von unterschiedlichen der lichtemittierenden Einrichtungen (216) mit Energie selektiv beleucht werden kann; (b) optische Strahlengänge, welche Licht von den lichtemittierenden Einrichtungen, welche die Reihe aufweisen, zu der inneren, in vivo Behandlungsstelle leiten; (c) eine Energieversorgungseinrichtung, welche dafür vorgesehen ist, bestimmte der lichtemittierenden Einrichtungen (216) zugleich mit Energie zu versorgen, um Licht zu emittieren, welches die innere, in vivo Behandlungsstelle erleuchtet, um die gewünschte therapeutische Änderung zu bewirken; und (d) eine Stromzufuhr, welche mit der Energieversorgungseinrichtung verbunden und dafür vorgesehen ist, elektrischen Strom bereit zu stellen, um die bestimmten lichtemittierenden Einrichtungen in der Reihe mit Energie zu versorgen, und wobei die Strahlengänge optische Fasern aufweisen, welche sich zwischen den Licht emittierenden Einrichtungen und der inneren, in vivo Behandlungsstelle erstrecken.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Energieversorgungseinrichtung Mittel zum Multiplexen der lichtemittierenden Einrichtungen aufweist, und zwar dadurch, dass lediglich eine vorbestimmte Anzahl der lichtemittierenden Einrichtungen zur gleichen Zeit mit Energie versorgt werden.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Energieversorgungseinrichtung Mittel zum Modulieren der Lichtintensität der lichtemittierenden Einrichtungen aufweist, um ein gewünschtes Bestrahlungsmuster der inneren, in vivo Behandlungsstelle zu erzeugen.