ES2210257T3 - Aparato para efectuar una terapia activa por la luz. - Google Patents
Aparato para efectuar una terapia activa por la luz.Info
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Abstract
Aparato para administrar un tratamiento fotodinámico en un lugar interno a tratar in vivo para provocar un cambio terapéutico deseado, que comprende: (a) una fuente luminosa (54) que tiene al menos una longitud o gama de longitudes de onda sustancialmente igual a una longitud o gama de longitudes de onda de absorción de luz predefinidas para el tratamiento fotodinámico; caracterizado porque además comprende (b) una estructura soporte (72) para dicha fuente luminosa que comprende un polímero encapsulador (74) semitransparente, difusor de la luz y eléctricamente aislante, estando adaptada dicha estructura de soporte para ser implantada invasiva y transcutáneamente y ser dejada en el interior del cuerpo de un paciente, cerca de dicho lugar interno a tratar in vivo, y estando configurada para administrar la luz directamente en el lugar interno a tratar in vivo, provocando la luz emitida por la fuente luminosa (54) el citado cambio terapéutico deseado; y (c) una fuente de alimentación que proporciona una corriente eléctrica para energizar la fuente luminosa (54) sin utilizar conductores que salgan fuera del cuerpo del paciente en el cual está implantada la fuente luminosa (54).
Description
Aparato para efectuar una terapia activada por la
luz.
Esta invención se refiere genéricamente a un
aparato para la terapia fotodinámica de tejidos por irradiación de
luz, y más específicamente, a un aparato para suministrar luz en un
lugar a tratar que haya absorbido selectivamente un agente
fotorreactivo, por ejemplo perfundido en el mismo, con objeto de
destruir selectivamente células cancerosas.
Es sabido que un tumor que comprende células
anormales absorbe selectivamente ciertos colorantes perfundidos en
el lugar en un grado mucho mayor que el tejido circundante. Por
ejemplo, los tumores de páncreas y de colon pueden absorber ciertos
colorantes en un volumen dos a tres veces mayor que las células
normales, y los gliomas intracraneales muestran unos niveles de
absorción hasta 28 veces mayores. Una vez presensibilizadas mediante
el marcaje con colorante, las células cancerosas o anormales pueden
ser destruidas por radiación con luz de una longitud o una gama de
longitudes de onda apropiadas que se correspondan con la longitud o
gama de longitudes de onda del colorante, causando un menor daño al
tejido normal. Este procedimiento, conocido como terapia
fotodinámica, se ha utilizado clínicamente para tratar el cáncer
metastásico de pecho, cáncer de hígado, carcinomas de pulmón,
cáncer de esófago, carcinoma de células basales, melanoma maligno,
tumores oculares, cáncer de cabeza y cuello, y otros tipos de
tumores malignos. Dado que la terapia fotodinámica puede ser
selectiva para destruir células anormales que hayan absorbido más
colorante, puede utilizarse con éxito para destruir tejido maligno
con un efecto menor sobre el tejido benigno circundante del cerebro
y otras zonas críticas.
Típicamente, se han utilizado aplicaciones
invasivas de terapia fotodinámica en operaciones quirúrgicas que se
utilizan para acceder al lugar de tratamiento en el interior del
cuerpo de un paciente.
Se utilizan fuentes de luz de una intensidad
relativamente elevada para reducir la duración del tratamiento, y
con ello el tiempo requerido para la operación quirúrgica, porque
la mayor parte de la técnica anterior enseña que una luz de muy
alta intensidad tiene más probabilidades de destruir todas las
células malignas. Para reducir el daño producido en el tejido
circundante por el calor desarrollado por la fuente luminosa,
suelen utilizarse fibras ópticas en una sonda portátil para aplicar
sobre el lugar de tratamiento, puesto al descubierto mediante
cirugía, una luz intensa emitida por una fuente remota. Normalmente
se utiliza como fuente luminosa remota, que se acopla a las fibras
ópticas, láseres de alta potencia o matrices de diodos láser de
estado sólido. Una fuente luminosa típica de la técnica anterior
para la terapia fotodinámica proporciona desde unos 0,10 vatios
hasta más de 1,0 vatios de potencia óptica para obtener las
exposiciones de alta intensidad y corta duración que se prefieren.
Debido a la intensidad de la luz y a la potencia relativamente alta
que se requiere para conseguirla, el aparato de terapia
fotodinámica suele ser demasiado grande físicamente y demasiado
pesado para que pueda trasladarse fácilmente junto con el
paciente.
La base teórica de la terapia fotodinámica es que
la energía luminosa absorbida por las moléculas de colorante
presentes en las células malignas se convierte en oxigeno disuelto
que produce un elemento reactivo conocido por "oxígeno
monoatómico". Esta forma de oxigeno altamente reactiva destruye
las células de cáncer y daña la vasculatura tumoral. Dado que la
concentración del oxigeno disuelto en las células es
comparativamente baja, es posible que una vez activado todo el
oxigeno disponible y/o reaccionado con el material de las células,
cualquier aumento adicional de la intensidad luminosa tendrá un
efecto incremental despreciable sobre el tumor o sobre la
destrucción de las células malignas. El factor que limita el grado
de destrucción de células malignas en la terapia fotodinámica es muy
probablemente el grado con que se difunde en el lugar a tratar el
oxigeno adicional procedente del tejido circundante y aportado a
través del sistema vascular. Contrariamente a lo descrito por la
mayor parte de la técnica anterior, la efectividad de cada fotón de
luz que impacta sobre la zona de tratamiento puede ser mayor con
intensidades luminosas muy bajas y tratamientos de larga
duración, y de hecho la eficacia óptica puede disminuir cuando se
aumenta el nivel de exposición.
Diversos investigadores, incluido Haas y otros,
han demostrado que el nivel de citotoxicidad de la terapia
fotodinámica resulta ser proporcional al producto de la exposición
integrada a la luz multiplicada por la concentración del agente
fotorreactivo, más que a la intensidad luminosa instantánea. En
otras palabras, el grado de respuesta a la terapia fotodinámica
está dominado por la cantidad total de luz absorbida por el agente
fotorreactivo durante el periodo de tratamiento. Por lo tanto puede
argumentarse que si: (a) la concentración del agente fotorreactivo
en el tejido de interés se mantiene a un nivel terapéutico, y (b)
se dispone de un aparato para aplicar una luz de longitud de onda
adecuada sobre un lugar de tratamiento durante un periodo de tiempo
largo, pueden obtenerse los beneficios de la terapia fotodinámica
con un tratamiento menos agresivo, y potencialmente menos costoso,
efectuado durante un periodo de días o de semanas. Los periodos
prolongados de tratamiento con dosificaciones más bajas pueden
tener también otros beneficios, ya que las dosis elevadas aplicadas
durante periodos largos pueden producir una respuesta adversa del
tejido normal.
El mantenimiento de los niveles terapéuticos del
agente fotorreactivo no es difícil. Es sabido que muchos agentes
fotorreactivos para la terapia fotodinámica tienen una larga vida
media en el cuerpo humano. En ciertos casos, es necesario que el
paciente evite exponerse directamente a la luz solar durante un
tiempo de hasta 30 días para evitar quemaduras o efectos laterales
fototóxicos.
Se ha visto que en la terapia fotodinámica, en
ciertos casos, es posible obtener mejores resultados terapéuticos
con un nivel de luz bajo. Según informa J.A. Parrish en
"Photobiologic Consideration in Photoradiation Therapy" pg.
91-108, Porphyrin Photosensitization, Plenum
Press, (1983), estudios preliminares de laboratorio con
hematoporfirina y luz visible sugieren que no siempre se conserva
el efecto de reciprocidad, y que en un sentido absoluto, en la
terapia fotodinámica puede ser más eficaz una intensidad de luz
baja. En estos experimentos, se trataron tumores subcutáneos en los
flancos de ratones recién nacidos con la misma dosis externa de
radiación de 620 nm a intensidades de 7,5, 28, y 75 mW/cm^{2}.
Con la misma dosis total de luz, Parrish descubrió que la mayor
necrosis del tumor se producía con la menor intensidad luminosa
utilizada.
Adicionalmente, diversos investigadores han
demostrado que las combinaciones de ciertos agentes fotorreactivos
con bajos niveles de luz presentan una citotoxicidad muy potente.
Por ejemplo, Nitzan y otros han demostrado que puede destruirse más
del 99% de cultivos de bacterias de Stafilicocus aureus y
Stafilicocus faecalis gram-positivos con la
aplicación de 5 mW/cm^{2} de luz de banda ancha producida por un
bulbo de tungsteno durante 30 minutos, si los cultivos fueron
inicialmente dosificados con 1-10 microgramos/ml de
deuteroporfirina. La aplicación continuada de luz durante
10-11 horas produce una condición estéril del
cultivo, es decir que ninguna bacteria permanece viva.
Labrousse y Satre han demostrado una
exterminación fotodinámica similar de las amebas cuando son
dosificadas con bajas concentraciones de
4'5'-Diidofluoresceina isotiocianato dextran e
irradiadas durante unos 30 minutos con una luz de banda ancha de
8-10 mW/cm^{2} de una lampara de tungsteno. Todos
estos resultados experimentales resultan particularmente
significativos porque la fracción de la energía producida por una
lampara de tungsteno que puede absorber cualquier agente
fotorreactivo es pequeña, ya que cada agente tiene su absorbencia
en una gama estrecha de longitudes de onda.
En todas las fuentes luminosas para la terapia
fotodinámica, la mayor parte de la potencia óptica aplicada sobre
el tejido termina convirtiéndose en calor. Desde una perspectiva
terapéutica, es probable que este calor mejore el tratamiento
debido a que las reacciones químicas se realizan a mayor velocidad
con temperaturas de tejido más altas. También es cierto que no es
viable mantener las células por encima de unos 43ºC. Este efecto se
utiliza de hecho en el tratamiento del cáncer cuando se utiliza la
hipertermia. En esa situación, se trata de calentar el tumor de
interés con una energía de radiofrecuencia hasta una temperatura
del orden de 43-45ºC, mientras se mantiene el
tejido sano circundante por debajo de 43ºC. B. Henderson y otros han
demostrado que la combinación de la hipertermia con la terapia
fotodinámica transcutánea convencional aumenta la eficacia de ambos
tratamientos (véase "Interaction of Photodynamic Therapy and
Hyperthermia: Tumor Response and Cell Survival alter Treatment of
Mice in vivo." Cancer Research, Vol. 45, 6071 (Diciembre
1985)). La combinación del tratamiento de hipertermia con la terapia
fotodinámica, aplicada por ejemplo por una sonda implantable según
la presente invención, aumentará muy probablemente los efectos de
cualquiera de los tratamientos utilizados por separado para destruir
los tumores. Además de destruir tumores, puede obtenerse una amplia
gama de beneficios terapéuticos con el aparato de la presente
invención. Entre estos beneficios se encuentran, aunque sin
limitarse a los mismos, la destrucción de otros tipos de células
anormales, la destrucción de tejido normal con fines terapéuticos,
la destrucción selectiva de microorganismos patógenos, virus y
otros agentes patológicos autorreplicantes, el tratamiento de
desórdenes vasculares o hematológicos, la reducción o el control de
la inflamación, y la mejora de la función celular normal, tal como
la cicatrización de heridas o la respuesta inmunológica. Está
previsto que el aparato y los procedimientos de terapia fotodinámica
descritos más adelante puedan ser aplicados tanto en plantas como
en animales para obtener tales beneficios terapéuticos. Es
deseable, por lo tanto, el desarrollo de aparatos para aplicar luz
con una sonda implantable, durante periodos de tiempo largos, muy
superiores a aquellos de que se dispone cuando un sistema
subdérmico de un paciente se encuentra al descubierto durante una
operación quirúrgica. La técnica anterior no describe los beneficios
de la exposición a largo plazo utilizando luz proporcionada por una
fuente luminosa implantada, y por lo tanto no describe un aparato
apropiado para administrar dicho tratamiento. Los beneficios y
ventajas del procedimiento aquí descrito y del aparato desarrollado
para realizar la técnica se harán evidentes por la siguiente
descripción de las realizaciones preferidas y los dibujos
adjuntos.
La presente invención se refiere a un aparato
para administrar un tratamiento fotodinámico en un lugar interno, a
tratar in vivo, para provocar un cambio terapéutico deseado,
según se define en la reivindicación 1.
En una realización preferida, un catéter tiene un
extremo distante y un extremo próximo; una fuente de luz está
situada en el extremo distante del catéter. El catéter y la fuente
de luz son introducidos en el cuerpo de un paciente, y se coloca el
catéter de manera que su extremo distante y la fuente de luz queden
situados cerca del lugar interno a tratar in vivo. El catéter
puede incluir como mínimo una cavidad que se extiende genéricamente
entre los extremos próximo y distante del catéter. A continuación
se hace fluir un suministro de agente fotorreactivo a través de
dicha cavidad de manera que se perfunda por el extremo distante del
catéter en el lugar interno a tratar in vivo.
En otra realización, la colocación de la fuente
de luz consiste en disponer invasivamente la fuente de luz junto al
lugar interno a tratar in vivo del cuerpo de un paciente, y
dejar la fuente de luz en el cuerpo del paciente mientras
administra luz al lugar de tratamiento, hasta que se haya producido
el cambio terapéutico deseado. La colocación invasiva de la fuente
en el interior del cuerpo del paciente, en una forma de la
invención, incluye las etapas de provocar una penetración en el
cuerpo del paciente para acceder al lugar interno a tratar in
vivo, y después cerrar la penetración dejando implantada la
fuente de luz en el interior del cuerpo del paciente mientras tiene
lugar el tratamiento terapéutico. En una realización, la etapa de
proporcionar la fuente luminosa consiste en proporcionar al menos un
LED, y la etapa de colocar invasivamente la fuente de luz consiste
en colocar el LED cerca del lugar interno a tratar in vivo
para iluminar el lugar de tratamiento con la luz emitida por el
LED. Alternativamente, la etapa de proporcionar la fuente de luz
consiste en proporcionar al menos un diodo láser de estado sólido
(LD), y la etapa de colocar invasivamente la fuente de luz consiste
en colocar el LD cerca del lugar interno a tratar in vivo para
iluminar el lugar de tratamiento con la luz emitida por el LD.
En la forma de poner en práctica la invención, en
la cual la fuente de luz comprende al menos un LED o un LD, el
procedimiento incluye además la etapa de monitorizar periódicamente
una temperatura en el lugar de tratamiento calculando una
característica de tensión-corriente del LED o LEDs,
o del LD o LDs, durante el tiempo en que estos no están produciendo
luz, lo cual equivale a la temperatura del tejido circundante, o
inmediatamente después o mientras el LED o los LEDs, o el LD o los
LDs, están produciendo luz, lo que equivale a la temperatura de la
fuente luminosa.
Está previsto que la invención pueda incluir
opcionalmente la etapa de acoplar electromagnéticamente una fuente
de potencia exterior con la fuente de luz para proporcionar la
corriente eléctrica utilizada por la fuente de luz.
Alternativamente, la invención puede incluir la etapa de
proporcionar una fuente de energía autocontenida que se aloja con
la fuente de luz, dentro del cuerpo del paciente, para energizar la
fuente de luz.
Otra etapa de la invención consiste en
proporcionar un medio de calentamiento del lugar a tratar para
aumentar la eficacia del tratamiento fotodinámico. El calentamiento
puede consistir en utilizar el calor residual de la fuente luminosa
que se sitúa cerca del lugar de tratamiento. La invención puede
incluir también un medio para medir un parámetro fisiológico en el
lugar del tratamiento para determinar la eficacia del tratamiento
fotodinámico.
Otro aspecto de la invención está dirigido a
infundir periódicamente el agente fotorreactivo en el lugar del
tratamiento. Esto incluye infundir el agente fotorreactivo a través
de un catéter desde al menos un depósito externo. Alternativamente,
el agente fotorreactivo se infunde desde al menos un depósito que
se coloca con la fuente de luz, dentro del cuerpo del paciente.
En otra realización, la fuente de luz consiste en
una pluralidad de fuentes de luz que pueden ser energizadas
secuencial y selectivamente para iluminar diferentes partes del
lugar interno a tratar in vivo, a medida que las fuentes de
luz elegidas emiten la luz. Alternativamente, pueden modularse
selectivamente las fuentes de luz para variar la intensidad de la
luz emitida por las mismas.
En otro aspecto más de la presente invención, la
fuente de luz está acoplada ópticamente a un catéter que conduce la
luz emitida por la fuente luminosa. El catéter tiene un extremo
próximo y un extremo distante y comprende un material elegido por
sus propiedades ópticas que le permiten conducir la luz. El extremo
próximo del catéter está acoplado ópticamente a la fuente luminosa,
de manera que el catéter conduce la luz hasta su extremo distante,
que está preparado para ser introducido en el cuerpo de un
paciente, y para ser colocado en el lugar interno a tratar in
vivo. La luz transmitida por el catéter provoca el cambio
terapéutico deseado. La superficie exterior del catéter tiene un
índice de refracción diferente al del cuerpo interior del catéter
para asegurar que la luz se transmita a través del catéter y no
escape por la superficie exterior.
Los anteriores aspectos y muchas de las ventajas
que acompañan a esta invención se harán más fácilmente apreciables
cuando se comprenda mejor la misma por referencia a la siguiente
descripción detallada, y a los dibujos que la acompañan, en los
cuales:
la Figura 1 ilustra el aparato utilizado en una
prueba de laboratorio para determinar la eficacia del tratamiento
fotodinámico según la presente invención;
la Figura 2A es una vista recortada de una
primera realización de una fuente luminosa implantada en un lugar de
tratamiento;
la Figura 2B es una vista seccionada de una
segunda realización de una fuente luminosa implantada en un lugar de
tratamiento y configurada para ser acoplada inductivamente a una
fuente de energía exterior;
las Figuras 3A, 3B y 3C son respectivamente una
vista en planta seccionada de una sonda implantable, una vista
lateral seccionada de la sonda, y una vista parcial ampliada de la
vista lateral mostrando un LED montado en la sonda implantable;
la Figura 4 es un gráfico de la potencia de
salida de un LED de alta corriente respecto a la corriente de
excitación, en dos condiciones de funcionamiento;
la Figura 5 es un gráfico de eficacia óptica:
para un LED desnudo y para un LED que transmite la luz a través de
una fibra óptica;
la Figura 6 es un gráfico que compara la eficacia
de la operación y la longitud de onda de varios diodos láser y un
led.
las Figuras 7A, 7B, 7C y 7D son respectivamente
una vista en planta seccionada, una vista en alzado, una vista en
sección transversal (tomada por la línea 7C-7C), y
una vista despiezada de otra realización de una sonda implantable
para aplicar una terapia fotodinámica;
la Figura 7E es una vista en planta seccionada de
una realización de una sonda implantable como la de las Figuras 7A a
7D, pero construida utilizando un tubo cerámico transparente;
la Figura 8 es un gráfico (de la técnica
anterior) mostrando los efectos relativos del tratamiento de un
tumor mediante fotodinámica, hipertermia, y la combinación de
fotodinámica e hipertermia;
las Figuras 9A y 9B son unas vistas en sección
transversal de un catéter multicavidad, ilustrando dos
configuraciones de una fibra óptica acoplada a una sonda
implantable;
las Figuras 10A y 10B son unas vistas lateral y
frontal, respectivamente, de una realización alternativa de una
sonda implantable;
las Figuras 11A y 11B son unas vistas lateral y
frontal, respectivamente, de otra realización de una sonda
implantable;
la Figura 12 es un esquema eléctrico de un
control de fuente luminosa que se utiliza en la presente invención;
y
las Figuras 13A y 13B son una vista en planta y
una vista en alzado por el extremo de otra realización de una sonda
implantable que incluye una matriz de VCSELs.
La premisa básica que subyace bajo la presente
invención es que la exposición de un lugar a tratar que haya sido
perfundido con un agente fotorreactivo apropiado, ante una luz de
intensidad relativamente baja durante un largo periodo de tiempo,
proporciona un beneficio terapéutico comparable a un tratamiento
fotodinámico más convencional en el cual el lugar a tratar sea
expuesto ante una luz de intensidad relativamente alta durante un
periodo de tiempo relativamente corto.
Se ha confirmado la eficacia de las dosis bajas
con el siguiente experimento de terapia fotodinámica in
vitro, realizado con el aparato representado en la Figura 1. En
estas pruebas se utilizó una fuente luminosa 26 de baja intensidad
compuesta por una matriz de 4x4 LEDs 27 independientes (Stanley
Electric Co. Modelo FH1011, con una emisión máxima de 660 nm de
longitud de onda) embebidos en una placa metálica plana 29. Esta
placa estaba unida a un disipador térmico 28 provisto de aletas para
disipar en el aire ambiente el calor producido por los LEDs.
Funcionando con una tensión de excitación nominal de 2,2 voltios,
los LEDs producían aproximadamente 2,6 mW/cm^{2} de luz medida en
un plano situado 2,5 cm por debajo de la base de la placa.
Para la prueba de eficacia se utilizó azul de
metileno como agente fotosensibilizador. Se inoculó cada mitad de un
plato de Petri 22 de doble receptáculo y revestido con Agar con una
cantidad igual de bacterias de Stafilococus epidermidis y
después se cargó la mitad izquierda con 0,5 ml de una solución
tampón 24a, mientras la mitad derecha se cargó con una cantidad
similar de una solución tampón 24b, dosificada con 5 microgramos/ml
de azul de metileno. A continuación se irradió la totalidad de la
zona superficial de este plato de Petri 22 de doble receptáculo con
la luz de la matriz de LEDs con una densidad de flujo de 2,6
mW/cm^{2}. Se inoculó y se dosificó con fotosensibilizador un
segundo plato de Petri de dos receptáculos sustancialmente idéntico
(no representado), que a continuación fue envuelto en papel de
aluminio y no fue expuesto a la luz. Tras la incubación de los dos
platos de Petri a 37ºC durante 14 horas, se apreció un gran
crecimiento bacterial en todas las secciones de los platos de Petri
excepto en la única sección que había sido continuamente irradiada
durante el periodo de incubación con la luz de los LEDs y que
contenía azul de metileno, en la cual no se produjo ningún
crecimiento. Este experimento fue repetido varias veces con
idénticos resultados.
El experimento precedente demuestra que una
exposición relativamente prolongada de las células bacteriales,
sensibilizadas con un agente fotorreactivo, a una luz de intensidad
mucho menor que la utilizada clínicamente destruirá las células
bacteriales. Se considera que se conseguirán los mismos resultados
eficaces con la terapia fotodinámica de tejidos o fluidos corporales
perfundidos con un agente fotorreactivo con una luz de intensidad
relativamente baja, y durante unos periodos de tiempo relativamente
más largos, en comparación con la terapia fotodinámica
convencional.
Considerando la prueba de principio proporcionada
por los experimentos anteriormente descritos, es aparente que para
facilitar la puesta en práctica comercial de esta técnica, se
requiere un dispositivo de aplicación implantable, compacto y de
bajo coste, para aplicar una luz de baja intensidad en un lugar a
tratar durante un largo periodo de tiempo. En vez de tener que
depender de una fuente luminosa de intensidad relativamente alta
para irradiar un tumor u otro lugar a tratar perfundido con un
agente fotorreactivo durante el tiempo limitado en el cual el lugar
permanece quirúrgicamente descubierto, el médico tendrá la opción
de implantar una sonda, cuya sonda implantable incluye una fuente
luminosa de baja intensidad. Naturalmente, el uso de una sonda
implantable no está limitado a una fuente luminosa de baja
intensidad, sino que también se contempla que una sonda luminosa de
intensidad relativamente alta, una vez implantada, sea
periódicamente activada mediante impulsos para realizar exposiciones
de corta duración en el lugar a tratar. La sonda implantable se
coloca invasivamente en el lugar a tratar durante una operación
quirúrgica que abra el lugar a tratar o proporcione un acceso a un
sistema interno del paciente, por ejemplo mediante una incisión que
permita la inserción de la sonda implantable en el sistema
cardiovascular y que luego se deja en el sitio cuando el cirujano
cierra la incisión practicada junto al lugar a tratar. El agente
fotorreactivo se perfunde en el lugar a tratar ya sea durante la
operación quirúrgica o después de haber colocado en su sitio la
sonda implantable. La luz emitida por la sonda implantable irradia
entonces el lugar a tratar perfundido con el agente fotorreactivo,
ya sea continua o intermitentemente, típicamente durante un mínimo
de varias horas, y quizás durante varios días o semanas. Se puede
perfundir más cantidad de agente fotorreactivo en el lugar a tratar
según sea necesario.
A los efectos de esta descripción y de las
reivindicaciones que siguen, el término "agente fotorreactivo"
se utiliza para definir una solución que comprende como mínimo un
elemento fotorreactivo, o como mínimo un elemento fotorreactivo
precursor, cuya solución puede incluir además otros reactivos o
medicamentos que mejoren el tratamiento fotodinámico. Por ejemplo,
puede ser deseable graduar el pH del lugar a tratar mediante la
perfusión con una solución que incluya un elemento fotodinámico
tamponado a un pH particular, o con una solución que incluya un
elemento fotodinámico en combinación con antibióticos u otros
medicamentos que minimicen las reacciones secundarias o aumenten la
eficacia del tratamiento.
Es también posible que todos los elementos
fotorreactivos de la solución no tengan actividad óptica a la misma
longitud de onda o gama de longitudes de onda. El uso de una matriz
de fuentes luminosas internas permite además la incorporación de
LEDs o LDs que funcionen con dos o más longitudes de onda o gamas
de longitudes de onda, y la posibilidad de activar selectivamente
los LEDs o LDs que funcionen a una determinada longitud o gama de
longitudes de onda, según se desee, de manera que se aplique sobre
el lugar a tratar la luz de diferentes longitudes o gamas de
longitudes de onda de la fuente luminosa ya sea secuencial o
simultáneamente. Estas fuentes luminosas con opciones de múltiples
longitudes o gamas de longitudes de onda permiten al médico unas
modalidades de tratamiento por terapia fotodinámica que no son
posibles con las fuentes luminosas actuales que tienen una sola
longitud o gama de longitudes de onda.
También puede ser deseable perfundir el lugar a
tratar con una solución que contenga elementos fotodinámicos
disueltos que no activen el oxigeno, sino que tengan otros
mecanismos para proporcionar el cambio terapéutico deseado. Por
ejemplo, puede perfundirse el lugar a tratar con una solución que
contenga un elemento fotodinámico que absorba la luz a unas
longitudes de onda mucho más largas que las que resultan efectivas
para activar el oxigeno. Algunos de estos elementos, conocidos por
su característica absorción de luz a longitudes de onda largas, es
decir en el margen comprendido entre 700 y 1500 nm, tienen unas
órbitas moleculares grandes y extendidas que pueden hacer que los
elementos presenten termoinestabilidad y fotoinestabilidad. Si estos
elementos precursores se perfunden en el lugar a tratar y luego se
rompen en fragmentos por irradiación con luz de longitud de onda
larga, posiblemente en combinación con calor, los correspondientes
radicales libres o elementos moleculares más pequeños que se forman
pueden constituir agentes terapéuticos particularmente
eficaces.
Debido a la reactividad probablemente alta y a la
vida útil relativamente corta de los radicales libres y de las
moléculas más pequeñas en que se rompen los elementos precursores,
puede que no sea práctico irradiar los elementos precursores para
iniciar la rotura antes de que estos estén infundidos en el lugar a
tratar. Por el contrario, es más probable que deba administrarse el
tratamiento fotodinámico para activar los elementos precursores
después de su perfusión en el lugar a tratar. Entre los ejemplos de
elementos precursores que absorben luz de longitud de onda larga y
que se espera presenten actividad para la terapia fotodinámica se
incluyen los colorantes de cianina de cadena larga, los dímeros de
colorantes de ftalocianina, y las cadenas de polímeros conductores
unidimensionales.
Dado que la luz infrarroja penetra en el tejido
más profundamente que la luz visible, se contempla que podría
utilizarse una fuente de luz infrarroja para mejorar el tratamiento
fotodinámico, con lo cual los elementos precursores en el lugar a
tratar podrían activarse con un número menor de fuentes luminosas
distribuidas más ampliamente.
En las Figuras 2A y 2B se representan dos
configuraciones diferentes del sistema de sonda implantable. En
estas figuras y en las siguientes, los elementos de la invención
que tengan una función común pero una forma o configuración
diferente están identificados por el mismo número de referencia,
distinguiéndose unos de otros por la adicción de un símbolo ' o ''.
Por ejemplo, en la Figura 2A se representa una sonda implantable 40
utilizada para tratar un tumor maligno 42 de cerebro, mientras que
en la Figura 2B se muestra una sonda implantable 40'.
En cada una de estas dos diferentes
configuraciones del sistema de sonda implantable, se coloca una
matriz 54 de LEDs dentro de la sonda implantable y se alimentan
estos LEDs con energía eléctrica a través de unos conductores (no
representados) que se extienden a través de un catéter flexible 44.
En esta, y en la mayoría de las otras realizaciones de sondas
implantables, se contempla la posibilidad de utilizar como fuente
luminosa chips de diodos láser de estado sólido (LDs) en lugar de
LEDs. La sonda implantable 40 de la primera de estas tres figuras
incluye, en un extremo próximo del catéter flexible 44, una cabeza
46 que se coloca, por ejemplo, entre el cuero cabelludo 48 y el
cráneo 50 de un paciente. Dentro de la cabeza 46 del dispositivo
están situados un módulo 56 de excitación de los LEDs (o LDs) y un
depósito opcional 52 que contiene un agente fotorreactivo que se
perfunde periódicamente en el tumor maligno 42 del cerebro, a
través del catéter flexible 44, durante el tiempo prolongado en que
el lugar a tratar permanece expuesto a la luz de los LEDs.
Opcionalmente, pueden proveerse unos depósitos adicionales similares
al depósito 52 de agente fotorreactivo para suministrar en el lugar
a tratar agentes fotorreactivos de componentes múltiples, agentes o
medicamentos que mejoren la terapia fotodinámica, u otros
fluidos.
Para simplificar esta descripción, a partir de
aquí se hará referencia específicamente a LEDs y al módulo de
excitación de LEDs; aunque debe entenderse que la descripción
aplica igualmente a LDs o a una matriz de LDs, (según corresponda),
y a módulos de excitación de LDs. Genéricamente, cualquier uso del
término "LED" en la descripción de estos elementos puede
sustituirse por "LD", excepto allí donde se indique
específicamente.
La energía eléctrica para los LEDs o LDs puede
obtenerse por medio de diversos sistemas, todos los cuales son
aplicables a cualquier tipo de fuente luminosa. Para exposiciones
relativamente cortas, una pequeña batería (no representada por
separado) situada dentro del módulo 56 de excitación de los LEDs
proporciona la energía eléctrica para la matriz 54. En terapias
fotodinámicas de más larga exposición, según se muestra en la Figura
2B, la sonda implantable 40' tiene una cabeza 46' que incluye un
módulo 56' de excitación de los LEDs. En el módulo 56' de excitación
de los LEDs existe un núcleo secundario 64 y un devanado secundario
66 de transformador que pueden acoplarse inductivamente y
transcutáneamente a una fuente de alimentación 58. La fuente de
alimentación 58 incluye un núcleo primario 60 y un devanado
primario 62 de transformador que está conectado eléctricamente a un
suministro de corriente alterna o pulsatoria (no representada). La
corriente inducida en el devanado secundario 66 es rectificada y
conectada a la matriz 54 de LEDs. En la cabeza 46' se incluye un
depósito 52' opcional que infunde un agente fotorreactivo adicional
en el lugar a tratar durante la terapia fotodinámica.
También podría transmitirse a la sonda
implantable una energía eléctrica de menor longitud de onda
utilizando un emisor de microondas (no representado), situado fuera
del cuerpo del paciente, para transmitir energía de microondas a un
conjunto de antenas (no representado), implantado en el cuerpo del
paciente, y conectado eléctricamente a los LEDs de la sonda.
También puede transmitirse electromagnéticamente una energía de
longitud de onda óptica procedente de una fuente de luz infrarroja
a un fotodectector sensible a los infrarrojos que esté implantado
en el cuerpo. El procedimiento utilizado para suministrar energía
eléctrica a la sonda implantable dependerá del rendimiento de la
transferencia de energía que se requiera, del coste del equipo, y
de las necesidades del paciente.
La duración de la terapia fotodinámica requerida
depende de muchas variables relacionadas con la aplicación
terapéutica, tales como la forma y el tamaño del lugar a tratar, y
la velocidad de infusión del oxigeno y otros reactivos en el mismo,
así como la velocidad de difusión de los productos de la reacción
cuando salen del lugar a tratar. Genéricamente, el periodo de
tratamiento se elige para optimizar la eficacia óptica en función de
estos criterios.
En las Figuras 3A a 3C se muestran detalles de la
construcción interna de la sonda implantable 40. Debe notarse que
la sonda implantable 40' puede estar configurada de modo similar.
Cada uno de los LEDs que componen la matriz 54 tienen
preferiblemente una base cuadrada de 0,2 a 0,3 mm de lado y una
altura de 0,2 a 0,25 mm y están montados en las caras superior e
inferior de una barra luminosa 72, plana y de capas múltiples, con
una separación comprendida entre 1,5 y 3,5 mm aproximadamente. La
barra luminosa 72 plana y multicapa incluye unas capas alternadas
de hoja metálica conductora 76/78 y película aislante 80, según se
aprecia más claramente en la vista ampliada de una parte de la sonda
implantable que se presenta en la Figura 3C. Alternativamente, la
matriz 54 de LEDs puede estar situada sólo en un lado de la barra
luminosa 72, para lo cual solo son necesarias, por ejemplo, las
capas 76a y 78 de hoja metálica conductora separadas por la
película aislante 80. Los materiales que se utilizan para fabricar
las tarjetas flexibles de los circuitos impresos son adecuados para
las capas de hoja metálica conductora y de película aislante. Un
lado de la barra luminosa 72 podría incluir dos capas de cobre de
0,019 mm de espesor (hojas metálicas conductoras 76a y 78) pegadas a
ambos lados de un núcleo de película de poliamida de 0,038 mm de
espesor (película aislante 80). Para las capas conductoras es
preferible utilizar un metal mecánicamente blando tal como cobre,
oro, plata, o aleaciones de los mismos. Para hacer la barra
luminosa 72 pueden utilizarse tiras de laminados comerciales, tales
como el material para tarjetas de circuitos de PC, flexibles y de
doble cara, "Pyralux" tipo LF7022, de DuPont Electronic, que
comprende una película aislante de poliamida que tiene laminada por
ambas caras una hoja de cobre.
En la forma preferida de la sonda implantable
representada, los LEDs que constituyen la matriz 54 están pegados,
mediante un adhesivo conductor 82a, a la hoja metálica conductora
76a situada sobre una de las caras de la barra luminosa 72, y a una
hoja metálica conductora 76b situada sobre la cara opuesta de la
barra luminosa,. Las hojas metálicas conductoras 76a y 76b están
ambas conectadas eléctricamente a uno de los cables de corriente
70. El otro cable de corriente está acoplado eléctricamente a dos
hojas metálicas conductoras 78, que están unidas por el dorso y se
extienden longitudinalmente por el centro de la barra luminosa 72.
Los cables 84 están conectados eléctricamente a unas hojas
metálicas conductoras 78 puestas al descubierto por las aberturas
86 situadas junto al extremo distante de la sonda implantable. Las
aberturas 86 se hacen atacando primero con ácido las hojas metálicas
conductoras 76a y 76b, utilizando una imagen fotorresistente
adecuada y un ácido convencional para tarjetas de PC, y eliminando
después el polímero mediante plasma de gas. Durante el proceso de
eliminación con plasma, la hoja metálica conductora forma una
máscara natural. Utilizando técnicas para el pegado de hilo de oro,
convencionales en la industria de los semiconductores, pueden
conectarse entre sí todos los LEDs por su lado superior mediante
unos cables 84, según se muestra.
Preferiblemente, los LEDs que constituyen la
matriz 54 están acoplados en paralelo entre las hojas metálicas
conductoras 76a ó 76b y los cables 84, pero alternativamente
podrían conectarse en serie modificando adecuadamente la
configuración de la hoja metálica conductora y del cable. Cada una
de las configuraciones de cableado en serie y en paralelo tiene
ventajas e inconvenientes. Una conexión en paralelo reduce la
tensión necesaria para excitar el conjunto de LEDs, mientras que una
conexión en serie asegura que todos los LEDs del conjunto
conducirán la misma corriente de excitación y emitirán
aproximadamente la misma cantidad de luz.
La barra luminosa 72 está encapsulada en un
polímero 74 semitransparente, difusor de la luz y aislante de la
electricidad, que protege los LEDs frente a los fluidos corporales
y aísla las hojas metálicas conductoras 76/78 que conducen la
energía eléctrica hasta los LEDs. Cuando la corriente fluye a través
de los LEDs que componen la matriz 54, se genera una luz que se
emite a través de la pared superior y las paredes laterales de los
LEDs, atraviesa el polímero semitransparente 74, e irradia el
tejido circundante, por ejemplo en el lugar a tratar 42.
Para asegurar que la salida de la luz de la
matriz 54 de LEDs sea comparativamente uniforme en el espacio, el
polímero semitransparente 74 incorpora una pequeña cantidad de
difusor óptico. Un difusor típico que puede utilizarse para este
propósito, y que se utiliza normalmente en epoxis ópticos, es el
LED-101C, fabricado por Transene Cl. Inc. De Rowley,
Mass.
La sonda implantable 40 puede estar unida al
catéter flexible 44 mediante una pieza de transición 88, de forma
cilíndrica y conductora del calor. La importancia de la pieza de
transición 88 en relación con la mejora de la terapia fotodinámica
por la hipertérmia se hará aparente con la siguiente descripción
que cubre ese aspecto de la invención. Existe una cavidad no
representada que se extiende a través del catéter flexible 44, y
unas aberturas situadas en la pieza de transición y comunicadas con
la cavidad, para conducir un agente fotorreactivo desde el depósito
52 o 52' hasta el lugar a tratar 42 (véanse las Figuras 2A y 2B).
No obstante, la cavidad y las aberturas son similares a la cavidad
182 y a las aberturas 184 que aparecen en la Figura 12C con relación
a otra realización de la sonda implantable.
En las Figuras 7A a 7D se muestra una barra
luminosa 108 que tiene una configuración diferente a la de la barra
luminosa 72. La barra luminosa 108, que se utiliza principalmente
con LEDs (no LDs), requiere menos LEDs que la barra luminosa 72
para conseguir una emisión de luz circular uniforme. La barra
luminosa está representada dentro de la sonda implantable 40', pero
también puede emplearse en la sonda implantable 40. Según se
muestra claramente en la Figura 7C, la barra luminosa 108 comprende
dos hojas metálicas conductoras 110 y 112, que están respectivamente
pegadas a los lados opuestos de una lámina aislante 114. Una
pluralidad de aberturas rectangulares 122, formadas separadamente a
lo largo del eje longitudinal de la barra luminosa 108, definen
unas posiciones para montar cada uno de los LEDs 120. Para montar
cada LED 120, se enmascara y se ataca con ácido la hoja metálica
conductora 110 definiendo una lengüeta 116 que se dobla hacia abajo
a través de una de las aberturas 122, por un extremo de la
abertura. En cada abertura se elimina la capa de película
conductora 112 de la cara posterior opuesta a la lengüeta, y lo
mismo se hace con el substrato de película de polímero que
constituye la capa aislante 114 situada debajo de la lengüeta. Se
pega un LED 120 en cada lengüeta 116 usando un epoxi portador de
plata o de oro, u otro adhesivo conductor de la electricidad.
Después se fija un hilo 118 sobre la cara superior del LED
pegándolo con oro. La lengüeta 116 se dobla hacia abajo de manera
que el eje del terminal del LED coincida con el eje longitudinal de
la barra luminosa 108, y el extremo libre del hilo de oro se pega a
la capa de hoja conductora 112, situada en la cara inferior de la
barra luminosa.
En la configuración de la barra luminosa 108,
cada LED 120 emite la luz por ambos lados de la barra luminosa 108,
eliminando la necesidad de proveer unos LEDs adicionales (montados
en la cara opuesta de la barra luminosa), tal como requería el
primer diseño, y permitiendo potencialmente la construcción de una
sonda implantable de menor diámetro. Sin embargo, este diseño es
algo menos eficaz que la barra luminosa 72, ya que la barra
luminosa 108 obstruye la emisión de la luz paralela a su plano.
La Figura 7E ilustra la barra luminosa 108 en una
realización de sonda implantable que incluye un tubo externo 75 de
cerámica policristalina. Este mismo elemento podría emplearse en
cualquiera de las sondas implantables 40 y 40'. El volumen interior
del tubo cerámico 75, que rodea a la barra luminosa 108, se llena
con un polímero transparente 77. Se elige una cerámica apropiada
para el tubo cerámico que actúe como difusora de la luz, interfaz de
transferencia de calor hacia el tejido circundante, y camisa
aislante de la electricidad que rodea a la barra luminosa 108. Por
ejemplo, podrían utilizarse cerámicas a base de óxido de aluminio
en el tubo cerámico, ya que tienen una conductividad térmica
parecida a la del acero inoxidable y difunden muy bien la luz
debido a su estructura de grano fino. La resistencia eléctrica de
estos materiales también es muy elevada.
Cada una de las sondas implantables descritas
anteriormente pueden incluir opcionalmente unos circuitos para
multiplexar selectivamente las fuentes luminosas colocadas en la
sonda, de manera que no se energicen al mismo tiempo todas las
fuentes luminosas. De este modo la sonda implantable puede aplicar
sobre el lugar del tratamiento una plantilla geométrica de luz
deseada. Además, opcionalmente puede controlarse selectivamente la
intensidad de cada fuente luminosa de manera que las fuentes
luminosas puedan desarrollar una intensidad inferior a la máxima.
Estas opciones se implementan incluyendo en la sonda un
multiplexado adecuado y/o unos circuitos de modulación conectados
entre la fuente de alimentación y las fuentes luminosas. A
continuación se facilitan más detalles relacionados con otra
realización de una sonda implantable.
Existen ventajas para utilizar LEDs en las sondas
implantables 40 y 40', como fuente de luz para la terapia
fotodinámica, en lugar de diodos láser. Pueden utilizarse diodos
láser en estos dispositivos, pero debido a su alta sensibilidad a
la temperatura de funcionamiento y la necesidad de mantener su
corriente de excitación dentro de unos límites relativamente
estrechos, una fuente luminosa de diodo láser requiere un diseño
más cuidadoso. Cuando reciben una corriente eléctrica inferior al
valor nominal, los diodos láser no emiten luz, mientras que si se
alimentan con una corriente ligeramente superior a la nominal, su
vida útil se acorta severamente. Los diodos láser son
considerablemente más costosos que los LEDs. Además, los LEDs son
unos dispositivos comparativamente sencillos que funcionan con unos
márgenes de corriente y de temperatura mucho más amplios. La
intensidad de salida de los LEDs se degrada aproximadamente a la
mitad de la original después de 100.000 horas, tiempo muy superior
a las horas o los días durante los cuales se utilizará una sonda
implantable. En consecuencia, la variación de la intensidad de
salida de los LEDs durante el tiempo de uso en la terapia
fotodinámica no es en absoluto relevante.
Según se explicará detalladamente más adelante,
también puede aplicarse terapia fotodinámica utilizando la luz
producida por una fuente externa que se aplica sobre el lugar a
tratar a través de una fibra óptica. Sin embargo, si se proveen los
LEDs como fuente de luz dentro de la sonda implantable se elimina el
cable de fibra óptica requerido por una fuente luminosa externa y
se asegura que prácticamente toda la luz emitida por el conjunto de
LEDs será aplicada sobre el lugar del tratamiento.
Los LEDs tienen una distribución de emisión
relativamente ancha en la cual aproximadamente la mitad de la luz se
emite a través de las paredes laterales y el resto a través de la
parte superior del LED. En consecuencia, es difícil concentrar toda
la luz emitida y dirigirla hacia el extremo de una fibra óptica
adyacente para aplicar la luz procedente de una fuente externa sobre
una sonda implantable situada en el lugar del tratamiento.
Típicamente, suponiendo una distribución Lambertiana de la emisión
del LED, una fibra óptica solo puede recoger el 36% aproximadamente
de la luz emitida. Por el contrario, virtualmente toda la luz
emitida por los LEDs 120 de las realizaciones de la sonda
implantable descrita anteriormente está disponible para activar el
tejido perfundido con agente fotorreactivo en el lugar a tratar.
La Figura 4 ilustra la intensidad luminosa de
salida, en términos de la potencia de salida (mW) frente a la
corriente de excitación (mA), de un LED desnudo (Stanley tipo
FH1011) y la del mismo LED montado en un disipador térmico y
acoplado a una fibra óptica de plástico de 1 mm de diámetro,. En
esta evaluación, se monitorizó la potencia de salida de los
dispositivos mediante un fotómetro con esfera de integración
fabricado por UDT Instruments. La comparación entre la curva 90 del
LED desnudo y la curva 92 de la fibra óptica muestra que la máxima
potencia de salida del LED desnudo es superior a 14 mW, y la de la
fibra óptica es de unos 3 mW. Por lo tanto las pérdidas por
acoplamiento (acoplamiento entre el LED y la fibra óptica) son
aproximadamente del 82%. Un diodo láser, al ser más direccional,
tendrá una pérdida típica por el acoplamiento a una fibra óptica
del 10% aproximadamente.
La Figura 5 compara gráficamente los rendimientos
del LED desnudo (curva 94) y del LED acoplado a una fibra óptica
(curva 96), descritos anteriormente. En la Figura 6, se comparan el
rendimiento de la conversión eléctrica en función de la longitud de
onda (nm) de los diodos láser (Phillips tipo CQL800/D),
representados por las líneas 100, y de un LED (Stanley tipo FH1011),
representado por la línea 98. Aunque el LED tiene un rendimiento de
conversión comparable, cuesta menos de 1/100 de lo que cuesta un
diodo láser. También es aparente que el desarrollo de los LEDs no
está enfocado hacia la reducción de la absorción interna o de las
reflexiones internas en la interfaz entre el dispositivo y el aire.
El uso de dispositivos LED más pequeños pueden reducir estas
pérdidas, y pueden utilizarse revestimientos antirreflectantes para
aumentar el rendimiento total de salida de los LEDs de la presente
aplicación.
Dado que la sonda implantable se introduce
directamente en el tejido del lugar a tratar 42, puede utilizarse
el calor residual producido por los LEDs 120, o por los
correspondientes LDs, en combinación con la luz emitida por los
mismos para aumentar la eficacia de la terapia fotodinámica. Los
cálculos efectuados para una barra luminosa con un diámetro
exterior aproximado de 1,5 mm y una producción de calor de 0,8 W
por cm de longitud indican una temperatura superficial de la sonda
implantable de 60-90ºC (en tejido poco perfundido).
Esta temperatura es muy superior a la que se necesita para destruir
las células y puede causar daños a las células normales. Puesto que
en este momento no existe un tratamiento de cáncer comparable, no
existen datos empíricos sobre el margen de temperaturas máximas
para el funcionamiento seguro de dicho tratamiento del cáncer. No
obstante, existen sugerencias de la técnica anterior sobre los
niveles permisibles de flujo térmico que son aplicables a esta
publicación, según se indica más adelante.
Se proponen dos aproximaciones genéticas para
transferir y disipar el calor dentro de la sonda implantable. En
las realizaciones de la sonda implantable representadas
respectivamente en las Figuras 3A a 3C, y en las Figuras 7A a 7E,
las capas de hoja metálica conductora que constituyen las caras
exteriores de la barra luminosa se extienden haciendo un contacto de
transferencia térmica con la pieza de transición 88 (hecha de
metal), que está situada inmediatamente detrás de la barra luminosa.
El calor producido por cada LED 120 es transferido por la hoja
metálica conductora de la barra luminosa hasta la pieza de
transición 88, que se utiliza como interfaz de transferencia de
calor hacia el tejido circundante, por ejemplo en el lugar de
tratamiento 42 (Figuras 2A a 2C). Además de dimensionar
cuidadosamente las capas de hoja metálica conductora para asegurar
una transmisión térmica adecuada en la dirección longitudinal, esta
aproximación requiere un buen contacto térmico entre la barra
metálica y el interior de la pieza de transición. El contacto puede
efectuarse fácilmente asegurando que la barra luminosa sea
ligeramente más ancha que el diámetro interior de la pieza de
transición 88, lo cual crea un ajuste a presión sobre los bordes de
la barra luminosa. También puede aumentarse la transferencia
térmica rellenando el interior de la pieza de transición con un
epoxi trasnmisor del calor (no representado), o haciendo que la
cápsula 74 de plástico difusor de la luz se extienda hasta el
interior de la pieza de transición 88.
En la sonda implantable que se muestra en la
Figura 7E, el calor es disipado más directamente hacia el tejido
circundante por el tubo cerámico 75, que es mejor conductor térmico
que la cápsula de plástico difusor de la luz utilizada en las otras
realizaciones de la sonda implantable. La pieza de transición 88
sigue existiendo opcionalmente en la sonda implantable 88, pero no
es necesaria para transmitir el calor residual hasta el tejido
circundante, ya que el tubo cerámico es suficiente para este
propósito.
Los flujos de calor que aquí se proponen son
ampliamente comparables a los niveles tolerados en ciertas
condiciones in vivo. Se considera que es aceptable para el
ejemplo descrito anteriormente un flujo de calor de 1,7 W/cm^{2}
en la superficie de la sonda. En "Electron Enhancement of
Photodynamic Actio (EE-PA)", Proc. of Conf. on
Advances in Phototherapy (1989), M. Schwartz y G. Clark
describen una prueba en la cual se aplicaron 0,112 W/cm^{2} en un
protocolo de terapia fotodinámica e indican que la temperatura del
tumor aumentó menos de 2ºC. Si se escala este aumento de
temperatura con respecto al flujo térmico, una exposición a 1,7
W/cm^{2} aumentaría la temperatura del tejido en 30ºC. J. Feather
y otros, en "A method for the Construction of Disposable
Cylindrical Diffusing Fibre Optic Tips", Lasers in Medical
Science, Vol. 4,229 (1989), indican que puede someterse a toda
la sangre a una exposición de hasta 1,1 W/cm^{2} sin que se
produzcan daños. E. Laws y otros, en "Photoradiation Therapy in
the Treatment of Malignant Brain Tumors: A Phase I (Feasibility)
Study", Neurosurgery, Vol. 9, (6), 672 (1981), describen
el tratamiento de tumores cerebrales malignos en los cuales se
aplicó sobre el tumor una potencia óptica de 0,3 -0,4 vatios a
través de una fibra óptica. En su caso, el flujo de potencia en la
punta de la fibra óptica fue de 23 W/cm^{2}. En aquel conjunto de
experimentos, las temperaturas oscilaron desde 75ºC en la punta de
la fibra hasta 45ºC a una distancia de 5 mm de la fibra óptica.
El trabajo de B. Henderson y otros,
"Interaction of Photodynamic Therapy and Hyperthermia: Tumor
Response and Cell Survival after Treatment of Mice in
vivo", Cancer Research, Vol. 45,6071 (Diciembre 1985),
es particularmente relevante y confirma la creencia de que las
sondas implantadas que aquí se describen pueden destruir algunos
tipos de tumores mucho más eficazmente que otros sistemas de
terapia fotodinámica, en parte debido a la hipertermia producida
por el calor residual emitido por los LEDs o LDs de la barra
luminosa existente en la sonda implantada. Henderson y otros
describen una serie de experimentos en los cuales se implantó una
línea tumoral derivada de un fibrosarcoma provocado por radiación en
el flanco derecho de ratones C3H/Hej. Se intentaron cuatro
tratamientos curativos diferentes. En un protocolo, se administró a
veinte ratones un tratamiento de hipertermia estándar en el cual se
calentaron los tumores hasta 44ºC utilizando una energía de
microondas localizada. En el segundo protocolo, se administró a 60
ratones terapia fotodinámica únicamente (con una fuente luminosa
externa), consistiendo el tratamiento en una exposición a una luz
de 135 J/cm^{2} de intensidad y 630 nm de longitud de onda
aplicada transcutáneamente 24 horas después de una inyección de 10
mg/Kg de fotosensibilizador Photofrin II. En el tercer protocolo,
se administró a 20 ratones un tratamiento de hipertermia seguido de
una terapia fotodinámica aplicada externamente. En el cuarto
tratamiento, se administró a 40 ratones una terapia fotodinámica
aplicada externamente seguida de hipertermia. Finalmente, en un
quinto protocolo, se administró el fotosensibilizador a 20 ratones
24 horas antes del tratamiento de hipertermia, pero no se aplicó
terapia fotodinámica.
Los investigadores descubrieron enormes
diferencias de eficacia en los tratamientos (véase la Figura 8 de
estos protocolos). En los ratones tratados únicamente con
hipertermia, sólo el 5% mostró la inexistencia de tumores palpables
después de un mes. Todos los ratones a los que se había administrado
un fotosensibilizador y habían sido sometidos a hipertermia (pero
no a terapia fotodinámica) tenían tumores palpables, al igual que
los que habían sido sometidos a hipertermia seguida de terapia
fotodinámica. Entre los tratados únicamente con terapia
fotodinámica, el 10% aproximadamente no mostraba tumores después de
un mes. Sin embargo, cuando se aplicó en primer lugar la terapia
fotodinámica, seguida por una hipertermia antes de 0,5 horas,
aproximadamente el 45% de los ratones quedaron libres de tumores al
finalizar el mes.
La terapia fotodinámica y el calor resultaron ser
una potente combinación para el tratamiento de este tipo de tumores
en ratones. Aunque los diferentes sistemas de tumores presentan
diferentes niveles de sensibilidad al calor, estos datos sugieren
que un sistema de sonda implantable para terapia fotodinámica que
también emita calor en el lugar a tratar puede tener un éxito mayor
que las varillas luminosas de fibra óptica más convencionales,
actualmente en desarrollo y utilizadas en la terapia fotodinámica,
que no producen ningún calentamiento intencionado en el lugar a
tratar debido al empleo de una fuente luminosa externa.
Sin embargo, debe evitarse la exposición del
tejido a temperaturas extremadamente elevadas durante estos
tratamientos. El funcionamiento de un LED o un LD a elevadas
temperaturas reducirá su rendimiento, contribuirá a una emisión
desigual de luz entre uno y otro LED (o LD), y potencialmente
deteriorará las uniones y los materiales situados en el interior de
la barra luminosa. También puede producirse un daño en el tejido
normal expuesto a temperaturas excesivas. Por lo tanto es deseable
controlar y monitorizar la elevación de la temperatura y los
gradientes de temperatura en el interior de la estructura de la
barra luminosa y en el tejido circundante.
Un procedimiento sencillo y refinado para
monitorizar la temperatura dentro y fuera de la sonda implantable
utiliza la característica de tensión-corriente de
los LEDs 120 situados, por ejemplo, en la sonda implantable 40''.
La misma técnica es aplicable a los LDs utilizados en lugar de los
LEDs 120. Es sabido que las conductancias directa e inversa de los
dispositivos de unión PN, tales como los LEDs 120, varían
exponencialmente con la temperatura. Por lo tanto, el modo más
sencillo de monitorizar la temperatura de la sonda es cortar el
flujo de corriente a los LEDs 120 durante un tiempo suficiente para
que la sonda implantable 40'' alcance el equilibrio con la
temperatura del tejido circundante, y aplicar entonces una baja
tensión de polarización ya sea directa o inversa al conjunto de
LEDs, y medir el flujo de corriente que atraviesa los LEDs. Esta
medida puede determinar la temperatura del LED, si se hace mientras
el LED (o LD) está emitiendo luz, o inmediatamente después de que
cese de emitir luz y antes de que alcance el equilibrio; por el
contrario, si transcurre un tiempo suficiente desde la
desenergización del LED (o LD), la medida puede determinar la
temperatura del tejido en el lugar del tratamiento. Además, esta
medida puede efectuarse sin necesidad de dotar a la barra luminosa
con cables adicionales, lo cual es muy deseable pero exige que los
circuitos internos proporcionen la necesaria conmutación e
interrogación de la temperatura. En tal caso, puede ser deseable
incorporar a la sonda implantable un circuito de telemetría que
pueda enviar la información de temperatura a un circuito de
monitorización externo que, a su vez, podría ajustar la salida de
los LEDs (o LDs) directamente o a través del enlace de
telemetría.
Mediante la monitorización de la temperatura de
la barra luminosa puede implementarse un régimen terapéutico óptimo,
y si se aplica hipertemia en combinación con la terapia
fotodinámica, también puede monitorizarse la temperatura del tejido
circundante para evitar el sobrecalentamiento y que sea máxima la
eficacia del tratamiento combinado. El flujo de energía eléctrica
(tensión, corriente o ambos) aplicada a los LEDs 120 puede regularse
para mantener una temperatura óptima del tejido y/o una máxima
producción de luz. La regulación de la corriente puede efectuarse
totalmente en el interior del cuerpo humano si los circuitos de
medida y de control forman parte integral de la sonda implantable,
pero una alternativa de menor tamaño y menor costo coloca los
circuitos que efectúan toda esta función o parte de la misma en una
fuente de alimentación remota, lo cual elimina la necesidad de
integrar en la sonda implantable un circuito especial para realizar
todas o algunas de las operaciones necesarias. Puesto que se prevé
que algunos de los dispositivos aquí descritos podrían quedar
implantados y funcionando ya sea continua o periódicamente durante
largos períodos de tiempo, sería preferible emplear circuitos de
control que regulasen el tiempo de conexión y desconexión de los
LEDs, en lugar de regular la tensión o la corriente. Esta
aproximación aumenta la eficacia general del sistema, ya que la
energía disipada para controlar la temperatura o la producción de
luz es despreciable.
Refiriéndose a la Figura 20, se ilustra un
ejemplo de circuito de control 300 para monitorizar la
característica de tensión-corriente de un LED 316,
que representa a uno o más de los LEDs 120 (o los correspondientes
LDs) y que está situado en un lugar a tratar. La monitorización
determina la temperatura del LED y/o de su entorno inmediato, por
ejemplo la temperatura del tejido circundante. El circuito de
control 300 incluye un microcontrolador 302, una fuente de
alimentación 306, un convertidor digital analógico (DAC) 304, un
convertidor analógico digital (ADC) 308, un amplificador
operacional (OP) 310, y un conmutador electrónico bipolar
bidireccional (DPDT) 314. El conmutador DPDT 314 está controlado
por un microcontrolador 302, según indica la línea de trazos que
une los dos dispositivos en la figura. Cuando se efectúa una terapia
fotodinámica utilizando el LED 316 como fuente luminosa, el
conmutador DPDT 314 se encuentra en la posición representada en la
figura, de manera que la corriente eléctrica procedente de la
fuente de alimentación 306 circula a través del LED con un nivel
determinado por el microcontrolador. El nivel de la corriente
proporcionada por la fuente de alimentación 306 está basado en una
señal digital producida por el microcontrolador 302.
Periódicamente, el microcontrolador hace que el conmutador DPDT
cambie a la otra posición, conectando los terminales del LED 316 a
una tensión polarizada directa V+ relativamente baja y a la entrada
de inversión del amplificador operacional 310. Una resistencia 312
determina la ganancia del amplificador operacional 310, y con ello
el nivel de salida del amplificador operacional que corresponde a la
caída de tensión directa en el LED 316. Esta caída de tensión
directa es función de la temperatura del LED y, una vez producida la
ecualización de temperatura, es función de la temperatura del
tejido circundante en el lugar del tratamiento. Tras esperar lo
suficiente para que la temperatura del LED 316 se iguale
sustancialmente a la del entorno inmediato, se digitaliza la salida
analógica del amplificador operacional 310, y el valor digital
resultante se envía al microcontrolador 302. Basándose en un margen
predeterminado de tensiones aceptables, correspondientes a un
margen predeterminado de temperaturas aceptables para el LED 316 (o
su entorno), el microcontrolador 302 ajusta la salida digital que
se aplica al convertidor digital analógico 304 para controlar la
corriente, haciendo que la corriente aumente o disminuya lo
necesario para alcanzar la intensidad óptima de luz o la
temperatura de funcionamiento que se desean en la terapia
fotodinámica o en el tratamiento combinado de terapia fotodinámica
e hipertermia. Debe observarse, sin embargo, que en lugar de
graduar el nivel de corriente que se aplica para energizar el LED
316 y que emita luz, el microcontrolador 302 puede controlar los
tiempos de conexión y desconexión del LED para mantener un nivel de
temperatura deseado, un tiempo de exposición, u otro parámetro en
base a una adecuada señal procedente de un sensor que mida ese
parámetro.
La medición de otros parámetros con la sonda
implantable se realiza mediante sensores miniatura electrónicos u
ópticos adecuadamente montados en la punta de la sonda. Tales
sensores (no representados) podrían utilizarse para comprobar o
controlar el funcionamiento de la sonda implantable y/o confirmar la
eficacia del tratamiento. Entre las informaciones potencialmente
valiosas que podrían obtenerse con tales sensores están la
intensidad de la luz producida, la concentración de agente
fotorreactivo en el tejido, la temperatura (utilizando un termistor
u otro sensor, en lugar de monitorizar la característica
tensión-corriente del LED), el PO_{2}, y el
pH.
Un procedimiento tradicional para medir la
intensidad de la luz producida sería el uso de un fotodiodo (no
representado), situado junto a la matriz 54 de LEDs de la sonda
implantable, en conjunción con un circuito amplificador operacional
de corriente o tensión (no representado), situado en el módulo 56 ó
56' de excitación de los LEDs de la sonda implantable. Esta
aproximación requeriría uno o dos hilos conductores adicionales
tendidos entre el módulo de excitación de los LEDs y la punta de la
sonda implantable, y constituye una opción viable. Sin embargo,
puede ser más ventajoso devolver una señal luminosa al módulo de
excitación de los LEDs a través de una fibra óptica 142 situada en
el catéter 44 de multicavidad, según se aprecia en las Figuras 9A y
9B. Esta fibra óptica estaría conectada a un circuito de
monitorización de fotodiodo/amplificador (no representado)
contenido en el módulo 56 ó 56' de excitación de los LEDs. Nótese
que los conductores de energía 70 se extienden a través de dos de
las cavidades 140, y la fibra óptica 142 se extiende a través de la
tercera cavidad 140 de la Figura 9A, mientras que en la Figura 9B
se muestran unos cables de energía 70' enrollados helicoidalmente;
todos los demás aspectos de las realizaciones de catéter flexible
representadas en estas dos figuras son iguales.
Las realizaciones de la sonda implantable
descritas hasta el momento están todas basadas en geometrías
cilíndricas. Debe quedar claro que la presente invención puede
realizarse con otras formas de sondas implantables. En particular,
las sondas implantables de forma esférica o de disco pueden ser
óptimas para ciertas aplicaciones. Las Figuras 10A y 10B muestran
una de tales aproximaciones para una sonda implantable 144, en la
cual un único LED 148 está montado en un esferoide 152 de plástico
difusor de la luz. El esferoide 152 difusor de la luz está situado
en el extremo distante de un catéter flexible 44' el LED 148 está
soportado por un disipador térmico 146A que penetra en el extremo
distante del catéter flexible y está conectado a un cable de energía
70. El otro cable de energía 70 está acoplado al LED 148 a través
de un disipador térmico 146b y un hilo conductor 150.
La geometría esférica de la sonda implantable 144
es óptima para producir un campo de radiación luminosa
esféricamente uniforme, tal como el que se utiliza para aplicar
terapia fotodinámica en el hígado o en el tracto gastrointestinal.
La dispersión uniforme de la luz puede mejorarse añadiendo un
dispersante óptico al polímero que compone el esferoide difusor de
la luz, o texturando la superficie del esferoide. Al aumentar el
tamaño del esferoide difusor de la luz, pueden integrarse en el
diseño caras adicionales del LED en varias direcciones radiales (no
representadas), con lo cual la sonda implantable 144 puede acceder
a una zona de tratamiento mayor.
En las Figuras 11A y 11B está representada una
sonda implantable 160, del tipo de disco flexible, diseñada para
envolver un tumor, un vaso sanguíneo u otro lugar de tratamiento
genéricamente alargado (no representado). En esta variante
geométrica de la sonda implantable, una matriz 166 de LEDs se
encuentra situada a lo largo de una espina 168 de una barra
luminosa 162, que aunque no se ha representado específicamente para
esta realización, comprende un laminado multicapa con las capas de
hoja metálica conductora y de aislante que se describieron
anteriormente en relación con la sonda implantable 40. Se aprecia
que los LEDs están montados en la barra luminosa 162 de manera que
disipen el calor y permitan efectuar las conexiones eléctricas. Los
otros terminales de cada uno de los LEDs están conectados a la
espina 168 mediante unos hilos 170. Los LEDs y la barra luminosa
están encapsulados en un polímero 164 flexible y dispersor de la
luz, tal como goma de silicona o poliuretano. La superficie de la
barra luminosa 162 puede ser reflectora, para que sea máxima la
producción de luz, o texturada para que produzca una plantilla de
radiación luminosa deseada. El polímero flexible y dispersor de la
luz utilizado como cápsula también puede tener una superficie
texturada o micronervada (no representada) para que genere una
plantilla de radiación específica en el sentido longitudinal o
transversal del dispositivo cuando la sonda implantable 160 haya
adoptado la curvatura con la cual se aplica la terapia
fotodinámica.
Se ha desarrollado una nueva generación de
matrices de diodos láser que son de particular interés para su
incorporación como fuentes luminosas internas en sistemas de
terapia fotodinámica según la presente invención. Estas matrices de
diodos láser utilizan láseres de emisión superficial con cavidad
vertical
(VCSELs). Como información sobre los antecedentes, y por lo tanto sin que estén representados en los dibujos, debe observarse que la mayoría de los diodos láser anteriores eran de los llamados emisores de borde, que emiten la luz por el eje de un canal practicado en la superficie del disco semiconductor. Para emitir la luz, el disco en el cual está formado el diodo láser tiene que estar colocado perpendicular al canal y el correspondiente chip tiene que estar montado a 90º sobre el disipador térmico.
(VCSELs). Como información sobre los antecedentes, y por lo tanto sin que estén representados en los dibujos, debe observarse que la mayoría de los diodos láser anteriores eran de los llamados emisores de borde, que emiten la luz por el eje de un canal practicado en la superficie del disco semiconductor. Para emitir la luz, el disco en el cual está formado el diodo láser tiene que estar colocado perpendicular al canal y el correspondiente chip tiene que estar montado a 90º sobre el disipador térmico.
A diferencia de los diodos láser de emisión de
borde, en los VCSELs, aunque se fabrican utilizando procesos
similares, la emisión de luz es inherentemente perpendicular a la
superficie del disco, pudiéndose fabricar unas matrices
unidimensionales o bidimensionales de fuentes luminosas situadas
arbitrariamente sobre un substrato de disco que disipan
inherentemente el calor hacia el substrato de disco. Se han
conseguido potencias de salida de 2-3 mW por
elemento de la matriz, y se han desarrollado prototipos de matrices
de 32x32 elementos. En consecuencia, puede fabricarse una matriz de
diodos láser por un coste no muy superior al de un sólo VCSEL. Un
paquete constituido por una matriz de VCSELs permite diseños de
terapia fotodinámica de coste accesible, en los cuales los diodos
láser individuales pueden ser conectados o desconectados
selectivamente, o modulados en intensidad, para proporcionar una
plantilla óptima de luz en el lugar del tratamiento. Estas opciones
no son posibles, o al menos no son prácticas, con dispositivos
láser de salida de alta potencia, o con matrices de diodos láser de
baja potencia empaquetados. En el caso de la matriz de 32x32 citada
anteriormente, el coste de los dispositivos emisores de luz
independientes y empaquetados sería prohibitivo.
Mientras que un diodo láser típico de emisión de
borde podría tener una plantilla de emisión de 19º x 60º, un diodo
VCSEL típico tiene un área de emisión inferior a 10 micras de
diámetro y una divergencia circular del haz de
7-8º. Esta característica permite que el
acoplamiento entre los VCSELs y las fibras ópticas sea mucho más
fácil.
También podría implantarse una fuente de
luz
VCSEL en el cuerpo de un paciente para hacer una terapia fotodinámica a largo plazo. En las Figuras 21A y 21B se muestra un ejemplo de una sonda implantable 340 para este uso. La sonda implantable 340 comprende un substrato 342, plano y de forma genéricamente cuadrilateral, en el cual están montados dieciséis VCSELs 344 espaciados entre sí para formar una matriz 346. La energía eléctrica para energizar los VCSELs 344 está suministrada a través de unos cables 348a y 348b que se extienden a través de unas correspondientes cavidades 350a y 350b de un catéter 352. El extremo distante del catéter 352 sostiene la sonda implantable 340 y lleva los cables hasta una fuente de alimentación (no representada), situada separadamente del lugar del tratamiento, en un sitio del interior del cuerpo diferente del lugar del tratamiento. Los conductores 348a y 348b están eléctricamente conectados a un circuito multiplexor (o alternativamente modulador) 354, embebido, que energiza selectivamente cualquiera de los dieciséis VCSELs 344 (por ejemplo los VCSELs 344') para proporcionar una plantilla geométrica deseada de luz en el lugar a tratar. Multiplexando los VCSELs de manera que no se energicen todos a la vez, la corriente instantánea que debe suministrar la fuente de alimentación es menor que si se energizaran simultáneamente todos los VCSELs de la matriz 346. Alternativamente, si en el substrato 342 se coloca un circuito modulador embebido, en lugar del circuito multiplexor embebido, puede controlarse selectivamente la intensidad de la luz emitida por los VCSELs 344. En cualquier caso, el circuito multiplexor (o modulante) embebido 354 podría controlarse mediante impulsos transmitidos por los cables 348a y 348b, o mediante señales acopladas electromagnéticamente con el exterior del cuerpo del paciente, bajo el control del operador. Los detalles de tales circuitos son conocidos por los expertos en la técnica y no es necesario que sean descritos.
VCSEL en el cuerpo de un paciente para hacer una terapia fotodinámica a largo plazo. En las Figuras 21A y 21B se muestra un ejemplo de una sonda implantable 340 para este uso. La sonda implantable 340 comprende un substrato 342, plano y de forma genéricamente cuadrilateral, en el cual están montados dieciséis VCSELs 344 espaciados entre sí para formar una matriz 346. La energía eléctrica para energizar los VCSELs 344 está suministrada a través de unos cables 348a y 348b que se extienden a través de unas correspondientes cavidades 350a y 350b de un catéter 352. El extremo distante del catéter 352 sostiene la sonda implantable 340 y lleva los cables hasta una fuente de alimentación (no representada), situada separadamente del lugar del tratamiento, en un sitio del interior del cuerpo diferente del lugar del tratamiento. Los conductores 348a y 348b están eléctricamente conectados a un circuito multiplexor (o alternativamente modulador) 354, embebido, que energiza selectivamente cualquiera de los dieciséis VCSELs 344 (por ejemplo los VCSELs 344') para proporcionar una plantilla geométrica deseada de luz en el lugar a tratar. Multiplexando los VCSELs de manera que no se energicen todos a la vez, la corriente instantánea que debe suministrar la fuente de alimentación es menor que si se energizaran simultáneamente todos los VCSELs de la matriz 346. Alternativamente, si en el substrato 342 se coloca un circuito modulador embebido, en lugar del circuito multiplexor embebido, puede controlarse selectivamente la intensidad de la luz emitida por los VCSELs 344. En cualquier caso, el circuito multiplexor (o modulante) embebido 354 podría controlarse mediante impulsos transmitidos por los cables 348a y 348b, o mediante señales acopladas electromagnéticamente con el exterior del cuerpo del paciente, bajo el control del operador. Los detalles de tales circuitos son conocidos por los expertos en la técnica y no es necesario que sean descritos.
Los VCSELs 344 y el substrato 342 de la sonda
implantable 340 están encapsulados en una envolvente 356 de
plástico o de un material elegido por su compatibilidad
fisiológica, sus propiedades ópticas y su conductividad térmica. La
forma plana del substrato 342 permite que la envolvente o la cápsula
sea relativamente delgada de manera que la sonda implantable pueda
colocarse fácilmente en puntos diferentes, ya sea junto al lugar de
tratamiento o separada del mismo.
Claims (22)
1. Aparato para administrar un tratamiento
fotodinámico en un lugar interno a tratar in vivo para
provocar un cambio terapéutico deseado, que comprende:
(a) una fuente luminosa (54) que tiene al menos
una longitud o gama de longitudes de onda sustancialmente igual a
una longitud o gama de longitudes de onda de absorción de luz
predefinidas para el tratamiento fotodinámico; caracterizado
porque además comprende
(b) una estructura soporte (72) para dicha fuente
luminosa que comprende un polímero encapsulador (74)
semitransparente, difusor de la luz y eléctricamente aislante,
estando adaptada dicha estructura de soporte para ser implantada
invasiva y transcutáneamente y ser dejada en el interior del cuerpo
de un paciente, cerca de dicho lugar interno a tratar in
vivo, y estando configurada para administrar la luz
directamente en el lugar interno a tratar in vivo, provocando
la luz emitida por la fuente luminosa (54) el citado cambio
terapéutico deseado; y
(c) una fuente de alimentación que proporciona
una corriente eléctrica para energizar la fuente luminosa (54) sin
utilizar conductores que salgan fuera del cuerpo del paciente en el
cual está implantada la fuente luminosa (54).
2. El aparato de la reivindicación 1, en el cual
la fuente luminosa comprende al menos un diodo emisor de luz
(54).
3. El aparato de la reivindicación 1, en el cual
la fuente luminosa (54) comprende al menos un diodo láser.
4. El aparato de la reivindicación 1, en el cual
la fuente de alimentación (58) comprende una fuente de luz
infrarroja y un detector infrarrojo que convierte la luz infrarroja
en la corriente eléctrica que se utiliza para energizar la fuente
luminosa.
5. El aparato de la reivindicación 4, en el cual
dicha fuente de luz infrarroja está preparada para producir una luz
infrarroja que se dirige sobre el cuerpo de un paciente, penetrando
dicha luz infrarroja en el cuerpo del paciente hasta alcanzar el
detector infrarrojo, que está preparado para ser colocado dentro del
cuerpo del paciente.
6. El aparato de la reivindicación 1, en el cual
la fuente luminosa comprende al menos un láser de emisión
superficial con cavidad vertical.
7. El aparato de la reivindicación 1, en el cual
la fuente luminosa incluye un medio para difundir la luz sobre el
lugar interno a tratar in vivo.
8. El aparato de la reivindicación 1, que
comprende además un sensor que está situado en el extremo distante
de la estructura soporte (72) y un correspondienteinstrumento de
monitorización, estando dicho sensor acoplado al instrumento de
monitorización, cuyo sensor se utiliza para determinar la eficacia
del tratamiento fotodinámico en el lugar a tratar monitorizando un
parámetro fisiológico indicativo de la eficacia.
9. El aparato de la reivindicación 1, en el cual
la estructura soporte comprende además una sonda (40) situada en el
extremo distante de la estructura soporte (72), incluyendo dicha
sonda un substrato (74) sobre el cual está montada la fuente
luminosa.
10. El aparato de la reivindicación 9, en el cual
el substrato es un aislante (50) y en el cual la estructura soporte
incluye además unos conductores primero y segundo (76a, 78),
acoplando eléctricamente dichos conductores primero y segundo dicha
fuente de alimentación con dicha fuente luminosa.
11. El aparato de la reivindicación 10, en el
cual dicha sonda (40) tiene un eje longitudinal, y dicho substrato
(74) es alargado y se extiende por el interior de dicha sonda en
una dirección genéricamente paralela a dicho eje longitudinal,
incluyendo dicha fuente luminosa una pluralidad de dispositivos
emisores de luz espaciados a lo largo de dicho substrato formando
una matriz.
12. El aparato de la reivindicación 11, en el
cual la pluralidad de dispositivos emisores de luz están montados en
lados opuestos de dicho substrato.
13. El aparato de la reivindicación 11, en el
cual la pluralidad de dispositivos emisores de luz están montados en
una correspondiente pluralidad de aperturas formadas en el
substrato y emiten la luz hacia el exterior desde ambos lados del
substrato.
14. El aparato de la reivindicación 9, en el cual
dicha sonda está encerrada dentro de dicho polímero (74) que es
térmicamente conductor.
15. El aparato de la reivindicación 14, en el
cual se elige dicho polímero (74) por poseer una característica de
transferencia térmica que le permita conducir el calor residual
generado por la fuente luminosa situada en el interior de la sonda
hacia el lugar a tratar, de manera que la aplicación de dicho calor
residual sobre el lugar a tratar aumente la eficacia del tratamiento
fotodinámico.
16. El aparato de la reivindicación 1, en el cual
la fuente de alimentación (58) comprende un devanado de
transformador primario (60) acoplado a una fuente de corriente
alterna, y un devanado de transformador secundario (66) que está
preparado para ser colocado enteramente dentro del cuerpo del
paciente y que está eléctricamente acoplado a un rectificador,
estando la corriente continua producida por dicho rectificador
eléctricamente acoplada a dicha fuente luminosa, estando preparado
dicho devanado de transformador primario para acoplarse inductiva y
transcutáneamente con el devanado de transformador secundario,
siendo rectificada por el rectificador la corriente eléctrica
alterna desarrollada inductivamente en el devanado de transformador
secundario para producir la corriente eléctrica que se utiliza para
energizar la fuente luminosa situada internamente dentro del cuerpo
del paciente.
17. El aparato de la reivindicación 9, en el cual
la fuente luminosa comprende al menos un diodo emisor de luz y un
diodo láser, comprendiendo además un medio para monitorizar una
temperatura de la sonda en función de una característica eléctrica
de corriente-tensión de dicho al menos un diodo
emisor de luz o diodo láser.
18. El aparato de la reivindicación 9, que
comprende además al menos un depósito (52) para contener al menos un
fluido, y un medio para perfundir de manera controlada dicho al
menos un fluido desde dicho al menos un depósito hasta el interior
del lugar a tratar, y en el cual dicho al menos un depósito está
preparado para ser colocado dentro del cuerpo de un paciente.
19. El aparato de la reivindicación 1, en el cual
la estructura soporte está configurada para soportar una pluralidad
de dispositivos emisores de luz que componen la fuente luminosa, en
una matriz configurada para proporcionar una plantilla de
iluminación predefinida en el lugar interno a tratar in
vivo.
20. El aparato de la reivindicación 1, en el cual
la estructura soporte y la fuente luminosa comprenden unos
materiales seleccionados para que sean fisiológicamente inertes de
manera que la estructura soporte y la fuente luminosa están
preparados para ser implantados en el cuerpo del paciente durante
un período de tiempo en el cual el lugar interno a tratar in
vivo es tratado fotodinámicamente.
21. El aparato de la reivindicación 1, en el cual
la fuente luminosa comprende una pluralidad de láseres dispuestos
en una matriz, y la estructura soporte comprende un panel sobre el
cual se monta la pluralidad de láseres, siendo secuencialmente
energizados algunos láseres seleccionados de entre la pluralidad
para producir una luz que irradia diferentes partes del lugar
interno a tratar in vivo.
22. El aparato de la reivindicación 21, en el
cual cada uno de los láseres de la pluralidad es controlable
individualmente para producir una plantilla de luz predefinida en
el lugar interno a tratar in vivo.
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