DE69433277T2

DE69433277T2 - Vorrichtung zur lichtaktivierten therapie

Info

Publication number: DE69433277T2
Application number: DE69433277T
Authority: DE
Original assignee: Light Sciences Corp
Current assignee: Light Sciences Oncology Inc
Priority date: 1993-08-16
Filing date: 1994-06-29
Publication date: 2004-08-26
Anticipated expiration: 2014-06-30
Also published as: EP1334748B2; DE69434525T3; DE69433277D1; EP1334748B1; ES2252578T3; EP0680363B1; ATE252934T1; ES2210257T3; EP0680363A1; CA2147142C; CA2147142A1; DK1334748T3; EP0680363A4; AU7357594A; DE69434525T2; US5445608A; WO1995005214A1; JPH08505803A; EP1334748A1; ATE307640T1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf eine Vorrichtung zur photodynamischen Behandlung von Gewebe durch Bestrahlen mit Licht und insbesondere auf eine Vorrichtung, mit der Licht einer Behandlungsstelle zugeführt wird, die ein lichtempfindliches Mittel, mit dem sie durchströmt wurde, selektiv absorbiert hat, zum Beispiel, um krebsartige Zellen selektiv zu zerstören.
Ausgangssituation der Erfindung
Es ist bekannt, daß ein anormale Zellen enthaltender Tumor gewisse Farbstoffe, mit denen die Behandlungsstelle durchströmt wurde, in wesentlich stärkerem Maße als das umgebende Gewebe selektiv absorbiert. So können zum Beispiel Tumore der Bauchspeicheldrüse und des Kolon im Vergleich zu normalen Zellen das zwei- bis dreifache Volumen gewisser Farbstoffe absorbieren, und intrakranielle Gliome weisen ein Absorptionsniveau bis zum 28fachen Wert auf. Nachdem sie durch Farbstoffanlagerung vorsensibilisiert wurden, können die krebsartigen oder anormalen Zellen durch Bestrahlen mit Licht einer geeigneten Wellenlänge oder eines Wellenbandes zerstört werden, das mit einer Absorptionswellenlänge oder einem Absorptionswellenband des Farbstoffs übereinstimmt, wobei das gesunde Gewebe weniger stark geschädigt wird. Dieses Verfahren, das als photodynamische Bestrahlung (PDT) bekannt ist, wurde im klinischen Bereich eingesetzt, um metastatischen Brustkrebs, Blasenkrebs, Lungenkarzinome, Speiseröhrenkrebs, Basalzellkarzinome, maligne Melanome, Augentumore, Krebs im Kopf und Nackenbereich und weitere Arten maligner Tumore zu behandeln. Weil PDT selektiv eingesetzt werden kann, um anormale Zellen zu zerstören, die eine größere Farbstoffmenge absorbiert haben, kann sie mit Erfolg eingesetzt werden, um bei geringerer Auswirkung auf das umliegende gutartige Gewebe, im Gehirn oder in anderen kritischen Bereichen, krebsartiges Gewebe abzutöten.
Typischerweise wurden invasive photodynamische Bestrahlungsverfahren im Verlauf chirurgischer Verfahren angewendet, um Zugang zu einer Behandlungsstelle im Körperinneren des Patienten zu erhalten.
Es werden Lichtquellen mit relativ hoher Strahlungsintensität verwendet, um die Dauer der Behandlung und damit die für die Operation erforderliche Zeitdauer zu verringern und weil nach dem Stand der Technik mehrheitlich die Lehrmeinung vertreten wird, daß bei sehr hoher Strahlungsintensität mit einer höheren Wahrscheinlichkeit alle malignen Zellen abgetötet werden. Häufig werden Lichtleitfasern in handgeführten Sonden verwendet, um das intensive Licht von einer weiter entfernten Lichtquelle zur chirurgisch freiliegenden Behandlungsstelle zu leiten, um die Schädigung des umgebenden Gewebes durch die von der Lichtquelle entwickelte Hitze zu verringern. Üblicherweise werden als Lichtquellen Hochleistungslaser oder Festkörperlaserdiodenarrays verwendet, die in einer abgesetzten Lichtquelle optisch an die Lichtleitfasern gekoppelt sind. Eine nach dem Stand der Technik für PDT typische Lichtquelle stellt eine Lichtleistung von 0,10 Watt bis über 10 Watt bereit, um bei den bevorzugten kurzen Beaufschlagungszeiten die hohe Lichtintensität zu erreichen. Auf Grund der relativ hohen Lichtintensität und der dafür erforderlichen großen Leistung sind die Apparaturen für photodynamische Bestrahlungsverfahren häufig physisch zu groß und zu schwer, um sie mit dem Patienten auf leichte Art zu bewegen.
Die theoretische Grundlage des photodynamischen Bestrahlungsverfahrens (PDT) besteht darin, daß die von den Farbstoffmolekülen in den malignen Zellen absorbierte Lichtenergie an gelösten Sauerstoff übertragen wird, so daß eine reaktionsfreudige Art gebildet wird, die als „Singlet-Sauerstoff" bezeichnet wird. Diese hochreaktive Form des Sauerstoffs tötet Krebszellen ab und beschädigt das vaskulare System des Tumors. Weil die Konzentration des in den Zellen gelösten Sauerstoffs relativ gering ist, besteht die Möglichkeit, nachdem der gesamte verfügbare Sauerstoff aktiviert wurde oder mit dem Zellmaterial reagiert hat, daß jede weitere Erhöhung der Lichtintensität eine vernachlässigbar kleine inkrementelle Wirkung auf den Tumor oder auf die Abtötung maligner Zellen haben wird. Der begrenzende Faktor für die Geschwindigkeit, mit der bei PDT maligne Zellen abgetötet werden, kann sehr wohl die Geschwindigkeit sein, mit der zusätzlicher Sauerstoff aus dem umgebenden Gewebe und durch Wiederauffüllen über das vaskulare System in die Behandlungsstelle hinein diffundiert. Im Gegensatz zu der am häufigsten vertretenen Lehrmeinung kann die Effektivität jedes einzelnen Photons, das auf die Behandlungsfläche auftrifft, während der zeitlich ausgedehnten Behandlungsdauer bei sehr geringen Lichtintensitäten am höchsten sein, und der optische Wirkungsgrad kann in der Tat mit ansteigendem Beaufschlagungsniveau abnehmen.
Mehrere Forscher, einschließlich Haas et al., haben gezeigt, daß das Niveau der Zytotoxität bei photodynamischer Bestrahlung dem Produkt aus der integrierten Lichtbeaufschlagung und der Konzentration der photoreaktiven Mittel proportional ist und nicht dem Augenblickswert der Lichtintensität. Anders gesagt bedeutet dies, daß der Grad der PDT-Antwort von der Gesamtmenge des während der Behandlungsdauer von dem lichtempfindlichen Mittel absorbierten Lichtes dominiert wird. Aus diesem Grunde läßt sich die folgende Behauptung aufstellen, wenn: (a) die Konzentration des photoreaktiven Mittels im Zielgewebe auf einem therapeutischen Niveau gehalten wird, und (b) eine Vorrichtung zur Verfügung steht, mit der Licht geeigneter Wellenlänge einer Behandlungsstelle über eine längere Zeitdauer zugeführt werden kann, können die Vorteile des photodynamischen Bestrahlungsverfahrens mit einer weniger aggressiven und potentiell kostengünstigeren Behandlung, die über eine Zeitdauer von einigen Tagen bis Wochen durchgeführt wird, genutzt werden. Eine längere Behandlungsdauer bei niedrigeren Dosisleistungen kann noch weitere Vorteile mit sich bringen, weil hohe Dosisleistungen, die über einen längeren Zeitraum fortgesetzt zugeführt werden, ungünstige Reaktionen des gesunden Gewebes zur Folge haben können.
Die Aufrechterhaltung eines therapeutisch wirksamen Niveaus des lichtempfindlichen Mittels ist nicht schwierig. Es ist allgemein bekannt, daß viele der bei PDT verwendeten lichtempfindlichen Mittel im menschlichen Körper eine lange Halbwertszeit aufweisen. In einigen Fällen ist es für den Patienten erforderlich, bis zu 30 Tage lang direktes Sonnenlicht zu vermeiden, um einen Sonnenbrand oder phototoxische Nebenwirkungen zu vermeiden.
Es konnte gezeigt werden, daß es in gewissen Fällen möglich ist, mit einer geringeren Lichtintensität bei der photodynamischen Bestrahlung bessere therapeutische Ergebnisse zu erzielen. Wie dies von J. A. Parrish in „Photobiologic Consideration in Photoradiation Therapy", Seiten 91–108, Porphyrin Photosensitization, Plenum Press, (1983), berichtet wurde, legen vorläufige Laboruntersuchungen mit Hämatoporphyrin und sichtbarem Licht die Vermutung nahe, daß der Reziprozitätseffekt nicht in jedem Falle gilt und daß eine geringe Lichtintensität bei PDT in einem absoluten Sinn wirksamer sein kann. In diesen Experimenten wurden subkutane Tumore in den Flanken neugeborener Ratten mit derselben Dosis einer externen 620-nm-Strahlung bei Intensitäten von 7,5; 28 und 75 mW/cm² behandelt. Bei derselben Gesamtlichtdosis, so fand Parrish heraus, traten größere Tumornekrosen bei der geringsten verwendeten Lichtintensität auf.
Darüber hinaus haben mehrere Forscher gezeigt, daß die Kombination gewisser lichtempfindlicher Mittel und niedriger Niveaus der Lichtstärke eine sehr potente Zytotoxität zeigt. So haben zum Beispiel Nitzan et al. gezeigt, daß mehr als 99% von grampositiven Kulturen aus Staphylococcus aureus und Streptococcus faecalis durch 30-minütiges Bestrahlen mit dem breitbandigen Licht einer Wolframlampe, bei 5 mW/cm² abgetötet werden können, wenn die Kulturen zuvor mit 1 bis 10 Mikrogramm je ml Deuteroporphyrin behandelt wurden. Eine über 10 bis 11 Stunden fortgesetzte Bestrahlung mit Licht hat sterile Bedingungen der Kultur zur Folge, daß heißt, es bleiben keine Bakterien am Leben.
Labrousse und Satre haben eine ähnliche photodynamische Abtötung von Amöben demonstriert, wenn diese mit geringen Konzentrationen von 4'5'-Diidofluorescin-Isothiocyanat-Dextran behandelt und 30 Minuten lang mit dem breitbandigen Licht einer Wolframlampe, bei 8 bis 10 mW/cm² bestrahlt wurden. Beide experimentelle Ergebnisse sind besonders signifikant, weil der Teil der von einer Wolframlampe abgegebenen Energie, der von jedem lichtempfindlichen Mittel absorbiert werden kann, gering ist, weil jedes Mittel ein schmales Absorptionswellenband aufweist.
Für alle PDT-Lichtquellen gilt, daß die größte Menge der Lichtleistung, die an das Gewebe abgegeben wird, letztendlich in Wärme umgesetzt wird. Unter dem Gesichtspunkt einer Therapie ist es wahrscheinlich, daß diese Wärmebeladung die Behandlung auf Grund der höheren chemischen Reaktionsgeschwindigkeit bei höheren Gewebetemperaturen verbessern wird. Es ist auch belegt, daß Zellen bei einer Temperatur oberhalb von etwa 43°C auf Dauer nicht lebensfähig sind. Dieser Effekt wird auch tatsächlich bei der Behandlung von Krebs beim Einsatz der Hyperthermie ausgenutzt. In dieser Situation versucht man, den Zieltumor mit Hilfe von Hochfrequenzenergie auf eine Temperatur in der Größenordnung von 43°C bis 45°C aufzuheizen, während das umgebende gesunde Gewebe auf einer Temperatur unter 43°C gehalten wird. von B. Henderson et. al wurde gezeigt, daß die Kombination aus Hyperthermie und herkömmlicher, transkutaner PDT, die Wirksamkeit beider Behandlungsmethoden erhöht (siehe „Interaction of Photodynamic Therapy and Hyperthermia: Tumor Response and Cell Survival after Treatment of Mice in Vivo", Cancer Research, Vol. 45, 6071 (December 1985)). Die Kombination aus Hyperthermiebehandlung und PDT, bereitgestellt zum Beispiel mittels einer implantierbaren Sonde gemäß der vorliegenden Erfindung, wird mit großer Wahrscheinlichkeit die zerstörende Wirkung auf Tumore verbessern, verglichen mit der Wirkung der einzelnen Behandlungsmethoden, wenn diese allein verwendet werden.
Mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung läßt sich, über das Zerstören von Tumoren hinaus, ein großer Bereich therapeutischer Erfolge realisieren. Diese Erfolge schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, das Zerstören anderer anormaler Zellarten, das Zerstören von normalem Gewebe für therapeutische Zwecke, die selektive Abtötung von pathogenen Mikroorganismen, von Viren und weiteren selbstreplizierenden Krankheitserregern, die Behandlung von vaskularen und hämatologischen Störungen, die Verringerung oder Kontrolle von Entzündungen und die Verbesserung normaler zellulärer Funktionen wie Wundheilung oder immunologische Antworten ein. Man kann von der Annahme ausgehen, daß die nachfolgend offenbarte photodynamische Bestrahlungsvorrichtung und die offenbarten PDT-Verfahren eingesetzt werden können, um sowohl in Pflanzen als auch in Tieren therapeutische Erfolge dieser Art zu bewirken.
Aus diesem Grunde ist die Entwicklung einer Vorrichtung wünschenswert, mit der die Zuführung von Licht mit Hilfe einer implantierbaren Sonde über längere Zeitabschnitte möglich ist, die weit über der Zeitdauer liegen, während der das subdermale System eines Patienten im Verlaufe einer Operation freiliegt. Nach dem Stand der Technik sind die Vorteile der Langzeitbeaufschlagung mit Licht, daß von einer implantierten Lichtquelle bereitgestellt wird, nicht bekannt, und aus diesem Grunde ist im Stand der Technik bisher keine geeignete Vorrichtung für die Durchführung einer derartigen Behandlung offenbart worden. Die Vorzüge dieses Verfahrens und der hierin offenbarten Vorrichtung, die entwickelt wurde, um das Verfahren auszuführen, werden aus der nachfolgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele anhand der Zeichnungen ersichtlich.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zum Verabreichen einer photodynamischen Bestrahlung einer inneren Behandlungsstelle im lebenden Organismus, um eine gewünschte therapeutische Veränderung zu bewirken, wie dies in Anspruch 1 definiert wurde.
Nach einem bevorzugten Ausführungsbeispiel weist ein Katheter ein distales und ein proximales Ende auf; die Lichtquelle ist am distalen Ende des Katheters angeordnet. Der Katheter und die Lichtquelle werden in den Körper des Patienten eingeführt, und der Katheter wird so positioniert, daß sich sein distales Ende und die Lichtquelle in der Nähe der inneren Behandlungsstelle im lebenden Organismus befinden. Der Katheter kann mindestens ein Lumen umfassen, das sich im allgemeinen zwischen den proximalen und distalen Enden des Katheters erstreckt. Das lichtempfindliche Mittel kann dann veranlaßt werden, durch das zumindest eine Lumen zu fließen, so daß es die innere Behandlungsstelle im lebenden Organismus am distalen Ende des Katheters durchströmt.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel erfolgt das Positionieren der Lichtquelle dadurch, daß die Lichtquelle auf invasivem Wege in die Nähe der inneren Behandlungsstelle im lebenden Organismus des Patienten gebracht und dort belassen wird, während Licht der Behandlungsstelle zugeführt wird, bis die gewünschte therapeutische Wirkung eingetreten ist. Das invasive Einbringen der Lichtquelle in den Körper des Patienten schließt bei einem Ausführungsbeispiel der Erfindung die folgenden Schritte ein: Verursachen einer Penetration des Körpers des Patienten, um Zugang zu der inneren Behandlungsstelle im lebenden Organismus zu erhalten, und anschließendes Verschließen der Penetration und Belassen der implantierten Lichtquelle im Körper des Patienten, während die therapeutische Behandlung durchgeführt wird. In einem Ausführungsbeispiel umfaßt der Schritt der Bereitstellung der Lichtquelle den Schritt der Bereitstellung mindestens einer Lumineszenz diode (LED) und der Schritt der invasiven Einbringung der Lichtquelle umfaßt den Schritt des Einbringens mindestens einer LED in die Nähe der inneren Behandlungsstelle im lebenden Organismus, um die Behandlungsstelle mit Licht zu bestrahlen, daß von der mindestens einen LED emittiert wird. Alternativ umfaßt der Schritt der Bereitstellung der Lichtquelle den Schritt der Bereitstellung mindestens einer Festkörper-Laserdiode (LD) und der Schritt der invasiven Einbringung der Lichtquelle umfaßt den Schritt des Einbringens der mindestens einen LD in die Nähe der inneren Behandlungsstelle im lebenden Organismus, um die Behandlungsstelle mit Licht zu bestrahlen, daß von der mindestens einen LD emittiert wird.
In der praktischen Ausführung der Erfindung, bei der die Lichtquelle mindestens eine LED oder LD umfaßt, schließt das Verfahren weiterhin den Schritt einer periodischen Überwachung einer Temperatur der Behandlungsstelle durch Bestimmen der Strom-Spannungs-Charakteristik der Lumineszenzdiode(n) oder Laserdiode(n) während einer Zeitspanne ein, in der die Lumineszenzdiode(n) oder Laserdiode(n) kein Licht erzeugt, beziehungsweise erzeugen, woraus sich die Temperatur des umgebenden Gewebes ergibt oder unmittelbar nachdem oder während die Lumineszenzdiode(n) oder Laserdiode(n) Licht erzeugt, beziehungsweise erzeugen, woraus sich eine Temperatur der Lichtquelle ergibt.
Es wurden Überlegungen angestellt, daß die Erfindung wahlweise einen Schritt einschließen kann, mit dem eine externe Energiequelle elektromagnetisch an die Lichtquelle angekoppelt wird, um den elektrischen Strom bereitzustellen, der für den Betrieb der Lichtquelle erforderlich ist. Alternativ kann die Erfindung einen Schritt umfassen, mit dem eine unabhängige Energiequelle bereitgestellt wird, die zusammen mit der Lichtquelle im Körper des Patienten untergebracht ist, um die Lichtquelle zu erregen.
Ein weiter Schritt der Erfindung besteht darin, Mittel bereitzustellen, mit denen die Behandlungsstelle erwärmt wird, um die Wirksamkeit der photodynamischen Behandlung zu verbessern. Das Erwärmen kann in diesem Falle die Verwendung von Verlustwärme der Lichtquelle einschließen, die in der Nähe der Behandlungsstelle angeordnet ist. Die Erfindung kann auch Mittel umfassen, um einen physiologischen Parameter an der Behandlungsstelle zu messen, um die Wirksamkeit der photodynamischen Bestrahlung zu bestimmen.
Ein weiter Aspekt der Erfindung ist darauf gerichtet, das lichtempfindliche Mittel durch periodische Infusion in die Behandlungsstelle zu leiten. Das schließt die Infusion des lichtempfindlichen Mittels durch einen Katheter aus mindestens einem externen Vorratsbehälter ein. Alternativ erfolgt die Infusion des lichtempfindlichen Mittels aus mindestens einem Vorratsbehälter, der zusammen mit der Lichtquelle im Körper des Patienten untergebracht ist.
Nach einem weiteren Ausführungsbeispiel der Erfindung besteht die Lichtquelle aus einer Vielzahl von Lichtquellen, die sequentiell und selektiv erregt werden können, um unterschiedliche Teile der inneren Behandlungsstelle im lebenden Organismus zu bestrahlen, wenn die aus der Vielzahl der Lichtquellen ausgewählten Lichtquellen Licht emittieren. Alternativ können die Lichtquellen selektiv moduliert werden, um die Intensität des von den Lichtquellen emittierten Lichtes zu verändern.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung ist die Lichtquelle optisch mit einem Katheter gekoppelt, der das von der Lichtquelle emittierte Licht überträgt. Der Katheter weist ein proximales Ende und ein distales Ende auf und besteht aus einem Werkstoff, der auf Grund seiner optischen Eigenschaften ausgewählt wurde, die ihn in die Lage versetzen, Licht zu leiten. Das proximale Ende des Katheters ist optisch an die Lichtquelle gekoppelt, so daß der Katheter das Licht an sein distales Ende leitet, das so ausgelegt ist, daß es in den Körper eines Patienten eingeführt und an der inneren Behandlungsstelle im lebenden Organismus positioniert werden kann. Das von dem. Katheter übertragene Licht bewirkt die gewünschte therapeutische Veränderung. Die Außenseite des Katheters weist einen anderen Brechungsindex als der innere Körper des Katheters auf, um sicherzustellen, daß das Licht durch den Katheter übertragen wird und nicht durch die Außenfläche entweichen kann.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Die oben dargestellten Gesichtspunkte und viele der damit verbundenen Vorzüge. der vorliegenden Erfindung sind unter Bezug auf die nachfolgende ausführliche Beschreibung anhand der Zeichnungen besser ersichtlich und zu verstehen, auf denen folgendes dargestellt ist:
1 stellt die in einem Laborversuch verwendete erfindungsgemäße Vorrichtung zur Bestimmung der Wirksamkeit der photodynamischen Bestrahlung anschaulich dar;
2A ist eine Ausschnittdarstellung eines ersten Ausführungsbeispiels einer Lichtquelle, die in eine Behandlungsstelle implantiert wurde;
2B ist eine Ausschnittdarstellung eines zweiten Ausführungsbeispiels einer Lichtquelle, die in eine Behandlungsstelle implantiert wurde und die so konfiguriert ist, daß sie induktiv an eine externe Energiequelle gekoppelt werden kann;
3A, 3B, 3C zeigen in dieser Reihenfolge eine Ausschnittdarstellung einer implantierbaren Sonde in Draufsicht, eine Ausschnittdarstellung der Sonde in Seitenansicht und eine auseinandergezogene Darstellung eines Teils der Seitenansicht, die eine LED zeigt, die in der implantierbaren Sonde montiert ist;
4 ist eine graphische Darstellung der Ausgangsleistung einer Hochstrom-LED in Abhängigkeit von deren Ansteuerungsstrom, für zwei Betriebsbedingungen;
5 ist eine graphische Darstellung des optischen Wirkungsgrades, sowohl für eine LED allein, als auch für eine LED, die Licht über eine Lichtleitfaser sendet;
6 ist eine graphische Darstellung, in der die betriebliche Leistungsfähigkeit und die Wellenlänge unterschiedlicher Laserdioden und einer LED miteinander verglichen werden;
7A, 7B, 7C und 7D sind entsprechende Ausschnittdarstellungen in Draufsicht, Seitenansicht, Querschnittansicht (entlang der Schnittlinien 7C-7C) und einer auseinandergezogenen Darstellung eines weiteren Ausführungsbeispiels einer implantierbaren Sonde zur Bereitstellung von PDT;
7E ist eine Ausschnittdarstellung eines weiteren Ausführungsbeispiels einer implantierbaren Sonde in Draufsicht, wie in den 7A bis 7D, die jedoch unter Verwendung eines transparenten Keramikrohres konstruiert wurde;
8 ist eine graphische Darstellung (nach dem Stand der Technik), welche die relativen Wirkungen der photodynamischen Bestrahlung, Hyperthermiebehandlung und der Kombination aus photodynamischer Bestrahlung und Hyperthermiebehandlung eines Tumors zeigt;
9A und 9B sind Ansichten von Querschnitten durch einen Mehrlumenkatheter und stellen zwei Konfigurationen einer Lichtleitfaser dar, die an eine implantierbare Sonde gekoppelt ist;
10A und 10B stellen eine Seitenansicht beziehungsweise eine Ansicht des Endes eines alternativen Ausführungsbeispiels einer implantierbaren Sonde dar;
11A und 11B stellen Draufsichten beziehungsweise eine Ansicht des Endes eines weiteren Ausführungsbeispiels einer implantierbaren Sonde dar;
12 ist ein elektrisches Schaltbild einer Lichtquellenregelung zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung;
13A und 13B stellen einen Grundriß und einen Aufriß des Endes eines weiteren Ausführungsbeispiels einer implantierbaren Sonde dar, die ein Array von vertikal emittierenden Halbleiterlasern (VCSEL) enthält.
Ausführliche Beschreibung des bevorzugten Ausführungsbeispiels
Experimentehler Nachweis der Wirkung von PDT bei Verwendung von Licht geringer Intensität
Eine grundlegende Prämisse der vorliegenden Erfindung ist, daß die Beaufschlagung einer mit einem lichtempfindlichen Mittel durchtränkten Behandlungsstelle mit Licht relativ geringer Intensität über eine längere Zeitdauer, im Vergleich zur herkömmlichen PDT, bei der die Behandlungsstelle während einer relativ kurzen Zeitdauer einer relativ hohen Lichtintensität ausgesetzt wird, einen therapeutischen Vorteil erzielt.
Eine weitere Bestätigung für die Wirksamkeit einer geringen Dosisleistung ergab sich mit folgendem in-vitro-PDT-Experiment, das mit der in 1 gezeigten Vorrichtung durchgeführt wurde. Bei diesen Versuchen wurde eine Lichtquelle 26 mit geringer Intensität verwendet, die aus einem Array aus 4 × 4 diskreten Lumineszenzdioden LED 27 bestand (Stanley Electric Co. Modell FH1011, deren Spitzenwert der Emission bei einer Wellenlänge von 660 nm lag), das in eine flache Metallplatte 29 eingebettet war. Diese Platte war an einem mit Kühlrippen versehenen Kühlkörper 28 befestigt, um Verlustwärme, die von den Lumineszenzdioden produziert wurde, an die umgebende Luft abzugeben. Beim Betrieb an einer Nennansteuerungsspannung von 2,2 V erzeugten die Lumineszenzdioden annähernd 2,6 mW/cm² Licht, gemessen in einer Ebene, die 2,5 cm unterhalb der Basis der Platte lag.
Um die Wirksamkeit zu testen, wurde als Mittel zum Erzeugen der Lichtempfindlichkeit Methylenblau verwendet. Beide Hälften einer mit Agar beschichteten zweiteiligen Petrischale 22 wurden mit einer gleichgroßen Menge Staphylococcus epidermidis-Bakterien geimpft, und anschließend wurde die linke Hälfte mit 0,5 ml eines Puffergemisches 24a beschickt, während die rechte Hälfte mit einer gleichgroßen Menge eines Puffers 24b beschickt wurde, die mit 5 Mikrogramm je Milliliter Methylenblau, versetzt wurde. Anschließend wurde der gesamte Oberf1ächenbereich dieser zweiteiligen Petrischale 22 aus dem LED-Array mit Licht einer Strahlungsflußdichte von 2,6 mW/cm² bestrahlt. Eine zweite, im wesentlichen identische, zweiteilige Petrischale (nicht dargestellt) wurde auf ähnliche Weise geimpft und mit einem Mittel zum Erzeugen der Lichtempfindlichkeit versetzt, anschließend jedoch in Aluminiumfolie gewickelt und dem Licht nicht ausgesetzt. Nachdem beide Petrischalen 14 Stunden lang bei 37°C bebrütet wurden, war in allen Abschnitten der Petrischalen ein starkes Bakterienwachstum zu bemerken, mit Ausnahme des einen Abschnitts, der während der Bebrütungsdauer mit dem Licht der Lumineszenzdioden bestrahlt wurde und der Methylenblau enthielt, bei dem kein Wachstum auftrat. Dieses Experiment wurde einige Male mit identischen Ergebnissen wiederholt.
Der vorangegangene Versuch zeigt, daß eine relativ lang andauernde Lichtbeaufschlagung der bakteriellen Zellen, die mit einem Mittel zum Erzeugen der Lichtempfindlichkeit versetzt wurden, bereits bei einer wesentlich geringeren Lichtintensität als sie im klinischen Bereich verwendet wird, bakterielle Zellen zerstört. Es ist anzunehmen, daß der Wirkung nach identische Ergebnisse in Verbindung mit PDT zu erzielen sind, an mit lichtempfindlichem Mittel durchtränkten Zellen oder Körperflüssigkeiten, bei relativ geringer Lichtintensität, über relativ lange Zeitabschnitte – im Vergleich zu herkömmlicheren Verfahren der photodynamischen Bestrahlung (PDT).
Beschreibung der bei photodynamischer Bestrahlung verwendeten implantierbaren Sonden
Nachdem der Beweis für das Funktionsprinzip mit Hilfe der oben beschriebenen Experimente erbracht wurde, ist es offensichtlich, daß eine billige, kompakte, implantierbare Vorrichtung erforderlich ist, um Licht geringer Intensität über eine längere Zeitdauer zu einer Behandlungsstelle zu leiten, um die kommerzielle Nutzung dieser Methode zu erleichtern. Anstatt gezwungen zu sein, für die Bestrahlung eines Tumors oder einer anderen Behandlungsstelle, die mit einem lichtempfindlichen Mittel durchtränkt wurde, über die begrenzte Zeitdauer, während der die Behandlungsstelle chirurgisch offen ist, auf eine Lichtquelle relativ hoher Intensität zurückzugreifen, stünde dem praktischen Arzt dann die Option zur Verfügung, eine Sonde zu implantieren, bei der in der implantierbaren Sonde eine Lichtquelle geringer Intensität untergebracht ist. Natürlich ist der Einsatz einer implantierbaren Sonde nicht auf eine Lichtquelle geringer Intensität beschränkt, weil es ebenso denkbar ist, daß eine implantierte Lichtquelle relativ hoher Intensität für kurzzeitige Beaufschlagungen der Behandlungsstelle periodisch gepulst werden könnte. Die implantierbare Sonde wird auf invasivem Wege im Verlaufe eines chirurgischen Eingriffs an der Behandlungsstelle positioniert, wobei die Behandlungsstelle offengelegt wird oder der Zugang ins Innere eines Patienten ermöglicht wird, zum Beispiel durch einen Einschnitt, der das Einführen der implantierbaren Sonde in das kardiovaskuläre System und anschließendes Belassen an Ort und Stelle in der Nähe der Behandlungsstelle ermöglicht, nachdem der Chirurg den Einschnitt geschlossen hat. Das lichtempfindliche Mittel wird in die Behandlungsstelle eingeleitet, entweder während des chirurgischen Eingriffs oder nachdem die implantierbare Sonde an ihrem Platz positioniert wurde. Das von der implantierbaren Sonde emittierte Licht bestrahlt dann die mit dem lichtempfindlichen Mittel durchtränkte Behandlungsstelle entweder kontinuierlich oder im intermittierenden Betrieb, typischerweise mindestens einige Stunden und unter Umständen einige Tage oder Wochen lang. Zusätzliches lichtempfindliches Mittel wird in die Behandlungsstelle eingeleitet, falls dies erforderlich ist.
Für die Zwecke dieser Offenbarung und der nachfolgenden Ansprüche wird die Bezeichnung „lichtempfindliches Mittel" benutzt, um eine Lösung zu bezeichnen, die mindestens eine auf Licht reagierende Substanz enthält oder mindestens einen Vorläufer einer auf Licht reagierenden Substanz, wobei die Lösung auch andere Reagenzien oder Beimischungen enthalten kann, welche die photodynamische Behandlung erweitern. Zum Beispiel kann es erwünscht sein, den pH-Wert an der Behandlungsstelle durch Perfusion mit einer Lösung einzustellen, die eine auf Licht reagierende Substanz enthält, die auf einen bestimmten pH-Wert gepuffert wurde oder mit einer Lösung, die eine auf Licht reagierende Substanz in Kombination mit Antibiotika und anderen Beimischungen enthält, welche Sekundärreaktionen minimieren oder die Wirksamkeit der Behandlung verbessern.
Es ist auch möglich, daß die optische Aktivität der auf Licht reagierenden Substanzen in der Lösung nicht für alle bei der gleichen Wellenlänge oder in den gleichen Wellenlängenbereichen liegt. Die Verwendung eines im Körper liegenden Arrays von Lichtquellen erlaubt den Einbau von Lumineszenzdioden oder Laserdioden, die auf, beziehungsweise in zwei oder mehr Wellenlängen beziehungsweise Wellenlängenbereichen arbeiten und bietet die Möglichkeit, die Lumineszenzdioden oder Laserdioden selektiv zu aktivieren, damit diese, wie gewünscht, bei einer gegebenen Wellenlänge oder in einem gegebenen Wellenlängenbereich arbeiten, so daß Licht unterschiedlicher Wellenlängen oder Wellenlängenbereiche der Behandlungsstelle entweder sequentiell oder gleichzeitig von der Lichtquelle aus zugeführt wird. Diese Optionen, Lichtquellen mehrerer Wellenlängen beziehungsweise Wellenlängenbereiche einzusetzen, können einem Kliniker Anwendungsmöglichkeiten der PDT eröffnen, die mit den bereits vorhandenen Lichtquellen für nur eine einzige Wellenlänge oder einen einzigen Wellenlängenbereich nicht möglich sind.
Es kann auch erwünscht sein, die Behandlungsstelle mit einer Lösung zu durchtränken, die gelöste, auf Licht reagierende Substanzen enthält, die keine Aktivierung des Sauerstoffs bewirken, sondern die über andere Mechanismen verfügen, um die gewünschte therapeutische Veränderung zu bewirken. So kann zum Beispiel die Behandlungsstelle mit einer Lösung durchtränkt werden, die eine auf Licht reagierende Substanz enthält, die, das Licht bei Wellenlängen absorbiert, die viel größer sind als die, die beim Aktivieren von Sauerstoff wirksam sind. Einige dieser Arten, die für ihre charakteristische Absorption von Licht großer Wellenlänge bekannt sind, das heißt, im Bereich von 700 nm bis 1500 nm, haben große und weitreichende molekulare Orbitale, die bewirken können, daß diese Art thermische und optische Instabilität zeigt. Wenn diese Vorläufersubstanzen die Behandlungsstelle durchtränkt haben und anschließend mit Hilfe von Licht großer Wellenlänge in Fragmente aufgebrochen werden, möglicherweise in Kombination mit Wärme, können die gebildeten freien Radikale oder die kleineren Molekülarten unter Umständen besonders wirksame therapeutische Mittel darstellen.
Auf Grund der wahrscheinlich großen Reaktivität und der relativ geringen Lebensdauer der freien Radikale und der kleineren Moleküle, in welche die Vorläufersubstanzen zerfallen, kann es unter Umständen unpraktisch sein, die Vorläufersubstanzen zu bestrahlen, um das Aufbrechen der Moleküle in Gang zu setzen, bevor die Vorläufersubstanzen durch Infusion in die Behandlungsstelle eingeleitet wurden. Statt dessen ist es wahrscheinlicher, daß die photodynamische Bestrahlung durchgeführt werden muß, um die Vorläufersubstanzen nach dem Durchtränken der Behandlungsstelle zu aktivieren. Beispiele für Vorläufersubstanzen, die Licht größerer Wellenlänge absorbieren und von denen man erwarten kann, daß sie eine Aktivität bei PDT aufweisen, schließen langkettige Cyaninfarbstoffe, Dimere von Phtalocyaninfarbstoffen und eindimensional leitende Polymerketten ein.
Weil infrarotes Licht tiefer in das Gewebe eindringt als sichtbares Licht, wird in Betracht gezogen, eine Infrarotlichtquelle einzusetzen, um die photodynamische Bestrahlung zu erweitern, und eine geringere beziehungsweise größere Anzahl weitverteilter Lichtquellen zuzulassen, um die Vorläufersubstanzen an der Behandlungsstelle zu aktivieren.
Zwei unterschiedliche Konfigurationen des implantierbaren Sondensystems werden auf den 2A und 2B offenbart. Auf diesen und den nachfolgenden Figuren werden Elemente der Erfindung, die eine gleiche Funktion erfüllen, jedoch unterschiedliche Gestalt oder Konfiguration aufweisen, durch gleiche Bezugsziffern gekennzeichnet und voneinander durch das Anfügen eines Hochkommazeichens' oder'' unterschieden. So ist zum Beispiel auf 2A eine implantierbare Sonde 40 dargestellt, wie sie zur Behandlung eines malignen Hirntumors 42 verwendet wird, während auf 2B eine implantierbare Sonde 40' dargestellt ist.
In jeder dieser beiden unterschiedlichen Konfigurationen des implantierbaren Sondensystems ist im Inneren der implantierbaren Sonde ein Array 54 aus Lumineszenzdioden angeordnet, und diese Lumineszenzdioden werden über Leitungen (nicht dargestellt), die sich durch einen biegsamen Katheter 44 erstrecken, mit elektrischer Energie versorgt. In diesem Ausführungsbeispiel und in den meisten anderen Ausführungsbeispielen der implantierbaren Sonden wird in Betracht gezogen, Festkörper-Laserdiodenchips (LD) anstelle von Lumineszenzdioden (LED) als Lichtquelle einzusetzen. Die implantierbare Sonde 40 in der ersten der drei Figuren weist einen Kopf 46 auf, der am proximalen Ende des biegsamen Katheters 44 angeordnet ist, zum Beispiel zwischen der Kopfhaut 48 des Patienten und dessen Schädel 50. Im Inneren des Kopfes 46 des Gerätes ist ein LED-Treibermodul oder ein LD-Treibermodul 56 angeordnet und wahlweise ein Vorratsbehälter 52 für das lichtempfindliche Mittel, der ein lichtempfindliches Mittel enthält, das periodisch über den biegsamen Katheter 44 in den malignen Hirntumor 42 eingeleitet wird, während die Behandlungsstelle über längere Zeit dem Licht aus den Lumineszenzdioden ausgesetzt wird. Wahlweise können zusätzliche Vorratsbehälter, wie der Vorratsbehälter 52 für das lichtempfindliche Mittel vorgesehen werden, um lichtempfindliche Mittel, die aus mehreren Komponenten bestehen, PDT erweiternde Mittel oder Beimischungen und weitere Fluide zur Behandlungsstelle zu leiten.
Zur Vereinfachung bezieht sich in dieser Offenbarung die folgende Erörterung insbesondere auf Lumineszenzdioden (LED) und auf das LED-Treibermodul; es ist jedoch einleuchtend, daß die Beschreibung ebenso für Laserdioden (LD) oder ein Array aus Laserdioden gilt (falls zutreffend) und für LD-Treibermodule. Allgemein gesagt kann die Benennung „Lumineszenzdiode (LED)" bei der Erörterung dieser Elemente in jedem Fall durch „Laserdiode (LD)" ersetzt werden, außer in Fällen, wo dies besonders angegeben ist.
Die elektrische Energie für die Lumineszenzdioden oder Laserdioden kann auf verschiedene Weise bereitgestellt werden, jede davon ist bei jeder Art von Lichtquelle einsetzbar. Für relativ kurze Beaufschlagungszeiten liefert eine kleine Batterie (nicht gesondert dargestellt) innerhalb des LED-Treibermoduls 56 die elektrische Energie für das Array 54. Für eine photodynamische Bestrahlung mit längerer Expositionsdauer, wie dies auf 2B dargestellt ist, weist die implantierbare Sonde 40' einen Kopf 46' auf, der ein LED-Treibermodul 56' enthält. Im LED-Treibermodul 56' ist eine Sekundärseite 64 eines Transformatorkerns und eine Sekundärwicklung 66 untergebracht, die durch die Haut hindurch induktiv mit einer Stromversorgungsbaugruppe 58 gekoppelt werden kann. Die Stromversorgungsbaugruppe 58 enthält eine Primärseite 60 eines Transformatorkerns und eine Primärwindung 62, die elektrisch mit einer Wechselstromquelle oder einer Impulsstromquelle (nicht dargestellt) verbunden ist. Der in der Sekundärwicklung 66 induzierte Strom wird gleichgerichtet und dem LED-Array 54 zugeführt. Wahlweise ist im Kopf 46' ein Vorratsbehälter 52' für das lichtempfindliche Mittel mit untergebracht, um während der photodynamischen Bestrahlung durch Infusion zusätzliches lichtempfindliches Mittel in die Behandlungsstelle zu leiten.
Elektrische Energie kürzer Wellenlängen könnte ebenfalls in eine implantierbare Sonde mit Hilfe eines Mikrowellensenders (nicht dargestellt) eingekoppelt werden, der sich außerhalb des Körpers des Patienten befindet, und der Mikrowellenenergie an ein Antennenarray überträgt (nicht dargestellt), das in den Körper des Patienten implantiert wurde und das elektrisch mit den Lumineszenzdioden in der Sonde verbunden ist. Bei optischen Wellenlängen kann Energie elektromagnetisch von einer externen Infrarotlichtquelle in einen infrarotempfindlichen Photoempfänger eingekoppelt werden, der in den Körper implantiert wurde. Die Art der Zuführung elektrischer Energie in die implantierbare Sonde wird vom geforderten Wirkungsgrad der Energieübertragung, von den Kosten der Hardware und von der Bequemlichkeit für den Patienten beeinflußt.
Die Dauer der erforderlichen photodynamischen Bestrahlung hängt von vielen Variablen ab, die mit der therapeutischen Anwendung in Beziehung stehen, wie der Form und Größe der Behandlungsstelle und von der Geschwindigkeit, mit der Sauerstoff und andere Reaktionspartner in die Behandlungsstelle hineinströmen, und von der Geschwindigkeit, mit der die Reaktionsprodukte aus der Behandlungsstelle heraus diffundieren. Allgemein wird die Behandlungsdauer so gewählt, daß der optische Wirkungsgrad in Abhängigkeit von diesen Kriterien optimiert wird.
Einzelheiten des inneren Aufbaus der implantierbaren Sonde 40 sind auf den 3A bis 3C dargestellt. Dabei ist anzumerken, daß die implantierbare Sonde 40' ähnlich aufgebaut sein kann. Jede der Lumineszenzdioden, die das LED-Array 54 umfaßt, mißt vorzugsweise etwa 0,2 bis 0,3 mm im Quadrat und ist 0,2 bis 0,25 mm hoch und auf die Ober- und Unterseiten eines mehrschichtigen planaren Lichtstabes 72 im Abstand von etwa 1,5 bis 3,5 mm zueinander montiert. Der mehrschichtige, planare Lichtstab 72 besteht aus sich abwechselnden Lagen leitender Folie 76/78 und einer Isolierhaut 80, wie dies ganz deutlich in der vergrößerten Ansicht eines Teils der auf 3C dargestellten implantierbaren Sonde gezeigt ist. Alternativ kann das LED-Array 54 auf nur einer Seite des Lichtstabes 72 angeordnet werden, wofür zum Beispiel lediglich die leitenden Folien 76A und 78 erforderlich sind, die durch die Isolierhaut 80 getrennt sind. Werkstoffe, die zur Herstellung biegsamer Leiterplatten verwendet werden, sind für die Verwendung als leitende Folie und Isolierhaut geeignet. Auf einer Seite des Lichtstabes 72 können sich zwei Lagen Kupfer, 0,019 mm dick, (die leitenden Folien 76a und 78) befinden, die auf jede Seite eines 0,038 mm dicken Polyamidfilmkerns (Isolierhaut 80) geklebt sind. Vorzugsweise wird für die leitenden Folien ein mechanisch weiches Metall verwendet, wie Kupfer, Gold, Silber oder deren Legierungen. Streifen handelsüblicher Laminate, wie das flexible, doppelseitig beschichtete PC-Leiterplattenmaterial „Pyralux", Typ LF7022, von DuPont Electronics, das aus einem isolierenden Polyamidfilm mit auf gegenüberliegenden Flächen auflaminierten Kupferfolien besteht, können für den Lichtstab 72 verwendet werden.
Bei der dargestellten bevorzugten Form der implantierbaren Sonde sind die das LED-Array 54 bildenden Lumineszenzdioden mit Hilfe eines leitfähigen Klebstoffs 82 an einer Seite des Lichtstabes 72 auf die leitende Folie 76a und an der gegenüberliegenden Seite des Lichtstabes auf die leitende Folie 76b geklebt. Die leitenden Folien 76a und 76b sind beide gemeinsam elektrisch mit einer der Stromzuführungsleitungen 70 verbunden. Die andere Stromzuführungsleitung ist elektrisch mit zwei leitenden Folien 78 verbunden, die Rücken an Rücken miteinander verbunden sind und die sich in Längsrichtung hinunter zum Zentrum des Lichtstabes 72 erstrecken. Die Leitungen 84 sind elektrisch mit den leitenden Folien 78 verbunden, die an Öffnungen 86 freiliegen, die so angeordnet sind, daß sie an das distale Ende der implantierbaren Sonde angrenzen. Die Öffnungen 86 werden hergestellt, indem zuerst die Lagen 76a und 76b der leitenden Folie unter Verwendung eines geeigneten Fotolackbildes und einer herkömmlichen Ätzflüssigkeit für gedruckte Schaltungen weggeätzt werden, gefolgt von einer Polymerätzung mit einem Gasplasma. Für das Plasma-Ätzverfahren bildet die Schicht der leitenden Folie eine natürliche Maske. Bei Anwendung von Golddraht-Kontaktierungsverfahren, wie sie in der Halbleiterindustrie üblich sind, können sämtliche Lumineszenzdioden an ihrer Oberseite durch Leitungen 84 miteinander verbunden werden, wie dies dargestellt ist.
Vorzugsweise wird das die Lumineszenzdioden enthaltende LED-Array 54 parallelgeschaltet, zwischen den Lagen 76a oder 76b der leitenden Folie und den Leitungen 84, alternativ könnten sie jedoch auch durch zweckentsprechendes Modifizieren der Konfiguration der leitenden Folie und der Leitungsdrähte in Reihe geschaltet werden. Jede der Reihen- und Parallelschaltungen weist Vor- und Nachteile auf. Eine Parallelschaltung verringert die Spannung, die erforderlich ist, um das LED-Array anzusteuern, wogegen eine Reihenschaltung sicherstellt, daß jede LED im LED-Array von demselben Ansteuerungsstrom durchflossen wird und somit annähernd dieselbe Lichtmenge emittiert.
Der Lichtstab 72 ist in einem elektrisch isolierenden, lichtstreuenden, teildurchlässigen Polymer 74 verkapselt, das die Lumineszenzdioden vor Körperflüssigkeiten schützt und das die Lagen der leitfähigen Folie 76/78, welche den Lumineszenzdioden die elektrische Energie zuführen, isoliert. Wenn durch das die Lumineszenzdioden enthaltende LED-Array 54 Strom fließt, wird Licht erzeugt und durch die Oberseite und die Seitenwände der Lumineszenzdioden abgestrahlt, es passiert das teildurchlässige Polymer 74 und bestrahlt das umgebende Gewebe, zum Beispiel an der Behandlungsstelle 42.
Um eine vergleichsweise gleichförmige räumliche Verteilung des von dem LED-Array 54 abgegebenen Lichtes sicherzustellen, enthält das teildurchlässige Polymer 74 eine geringe Menge eines optisch lichtstreuenden Mittels. Ein typisches lichtstreuendes Mittel, das für diese Zwecke eingesetzt werden kann und das normalerweise in optischen Epoxiden verwendet wird, ist LED-101C, hergestellt von Transene Co., Inc., Rowley, Mass.
Die implantierbare Sonde 40 kann mit dem flexiblen Katheter 44 durch ein zylindrisch geformtes, thermisch leitendes Übergangsstück 88 verbunden werden. Die Bedeutung des Übergangsstücks 88 hinsichtlich der Erweiterung der photodynamischen Bestrahlung durch Hyperthermie, wird aus der nachfolgenden Erörterung klar, die diesen Aspekt der Erfindung behandelt. Nicht dargestellt ist ein Lumen, das sich durch den flexiblen Katheter 44 erstreckt und Anschlüsse, die in dem Übergangsstück angeordnet sind und die mit dem Lumen fluidisch kommunizieren, um das lichtempfindliche Mittel aus dem Vorratsbehälter 52 oder 52' für das lichtempfindliche Mittel in die Behandlungsstelle 42 zu leiten (siehe 2A und 2B). Das Lumen und die Anschlüsse sind ähnlich aufgebaut wie das Lumen 182 und die Anschlüsse 184, die auf 12C im Zusammenhang mit einem anderen Ausführungsbeispiel der implantierbaren Sonde dargestellt sind.
Ein Lichtstab 108, der eine andere Konfiguration aufweist als der Lichtstab 72, ist auf den 7A bis 7D dargestellt. Der Lichtstab 108, der hauptsächlich für die Verwendung mit LED (nicht LD) ausgelegt ist, erfordert eine geringere Anzahl von Lumineszenzdioden als der Lichtstab 72, um eine über den Umfang gleichförmig verteilte Lichtemission zu erreichen. Der Lichtstab ist im Inneren der implantierbaren Sonde 40' dargestellt, kann jedoch ebenso in der implantierbaren Sonde 40 eingesetzt werden. Wie dies auf 7C deutlich dargestellt ist, enthält der Lichtstab 108 zwei leitfähige Folienlagen 110 und 112, die mit den gegenüberliegenden Seiten einer Isolierhaut 114 entsprechend verklebt sind. Eine Vielzahl rechteckiger Öffnungen 122, die in dem mit Abstand angeordneten Array entlang der Längsachse des Lichtstabes 108 ausgeformt sind, definieren jeweils Positionen für die Montage einer LED 120. Um jede einzelne LED 120 zu montieren, wird die leitfähige Folienlage 110 maskiert und geätzt, um eine Zunge 116 zu definieren, die an einem Ende der Öffnung durch eine der Öffnungen 122 nach unten gefaltet wird. An jeder Öffnung wird die leitfähige Folienlage 112 an der hinteren Fläche gegenüber der Zunge entfernt, so wie das Polymerfilmsubstrat, das die Isolierhaut 114 unter der Zunge bildet. Eine LED 120 ist mit jeder Zunge 116 unter Verwendung eines silber- oder goldhaltigen Epoxids oder eines anderen elektrisch leitfähigen Klebstoffs kontaktgebend verklebt. Anschließend wird ein Kontaktierungsdraht 118 aus Gold mit der oberen Fläche der LED verbunden. Zunge 116 wird so nach unten gebogen, daß die Achse des LED-Anschlusses mit der Längsachse des Lichtstabe 108 übereinstimmt, und das freie Ende des Golddrahtes wird an der Unterseite des Lichtstabes an der leitfähigen Folienlage 112 kontaktgebend befestigt.
In der Konfiguration des Lichtstabes 108 emittiert jede LED 120 Licht von beiden Seiten des Lichtstabes 108, wodurch die Notwendigkeit der Bereitstellung zusätzlicher Lumineszenzdioden (montiert an gegenüberliegenden Seiten des Lichtstabes), wie dies beim ersten Entwurf gefordert ist, eliminiert wird und erlaubt es potentiell, eine implantierbare Sonde mit kleinerem Durchmesser zu konstruieren. Dieser Entwurf ist jedoch etwas weniger effizient als Lichtstab 72, weil der Lichtstab 108 die Emission von Licht parallel zu seiner Ebene behindert.
Auf 7E ist in einem Ausführungsbeispiel einer implantierbaren Sonde ein Lichtstab 108 anschaulich dargestellt, der ein äußeres polykristallines Keramikrohr 75 enthält. Dasselbe Element könnte in jeder der implantierbaren Sonden 40 und 40' eingesetzt werden. Das innere Volumen des Keramikrohres 75 ist um den Lichtstab 108 herum mit einem transparenten Polymer 77 ausgefüllt. Für das Keramikrohr wird eine geeignete Keramik ausgewählt, damit dieser als lichtstreuendes Mittel, Wärmeübertragungsmedium zum umgebenden Gewebe, und als elektrisch isolierende Abdeckung um den Lichtstab 108 herum, wirken kann. Zum Beispiel ist es möglich, für das Keramikrohr Keramiken auf Aluminiumoxidbasis zu verwenden, weil diese ein Wärmeleitvermögen in der gleichen Größenordnung wie Edelstahl aufweisen und weil sie auf Grund ihrer feinkörnigen Mikrostruktur Licht sehr gut streuen. Die elektrische Durchschlagfestigkeit ist bei diesen Werkstoffen ebenfalls sehr hoch.
Jede der oben offenbarten implantierbaren Sonden kann wahlweise eine Schaltung enthalten, um die in der Sonde befindlichen Lichtquellen im Multiplexbetrieb zu betreiben, so daß nicht alle Lichtquellen gleichzeitig angeregt werden. Auf diese Weise kann durch die implantierbare Sonde an der Behandlungsstelle ein geometrisches Lichtmuster bereitgestellt werden. Weiterhin kann die Intensität jeder einzelnen Lichtquelle wahlweise selektiv geregelt werden, so daß von den Lichtquellen nicht die volle Nennintensität entwickelt wird. Diese Wahlmöglichkeiten werden implementiert, indem geeignete Multiplexschaltungen und/oder Modulationsschaltungen in die Sonde eingebaut werden, die zwischen Stromversorgung und Lichtquellen eingefügt werden. Weitere Einzelheiten werden nachfolgend im Zusammenhang mit einem weiteren Ausführungsbeispiel einer implantierbaren Sonde angegeben.
Vorteile der Verwendung von Lumineszenzdioden für die photodynamische Bestrahlung
Es hat Vorteile, wenn in den implantierbaren Sonden 40 und 40' anstelle von Laserdioden als Lichtquelle für die photodynamische Bestrahlung Lumineszenzdioden verwendet werden. Laserdioden können in diesen Geräten zwar eingesetzt werden, auf Grund ihrer großen Empfindlichkeit hinsichtlich der Betriebstemperatur und der Notwendigkeit, ihren Ansteuerstrom innerhalb relativ enger Grenzen zu halten, erfordert eine Laserdiodenlichtquelle jedoch eine sorgfältigere Bemessung. Wenn der Wert des zugeführten elektrischen Stroms unter den Wert des Nennstroms fällt, arbeiten Laserdioden nicht im Lasermodus, wogegen durch einen nur etwas über dem Nennstrom liegenden Strom ihre Betriebslebensdauer stark verkürzt wird. Laserdioden sind wesentlich teurer als Lumineszenzdioden. Demgegenüber sind Lumineszenzdioden vergleichsweise einfache Bauelemente, die über wesentlich größere Strom- und Temperaturbereiche arbeiten. Die Zeitdauer für die Abnahme der Ausgangsleistung von Lumineszenzdioden auf etwa den halben Wert der ursprünglichen Ausgangsleistung beträgt 100 000 h – dies ist eine wesentlich längere Zeitdauer als die Stunden oder Tage, während der die implantierbare Sonde verwendet wird. Folglich ist eine Veränderung der Ausgangsleistung von Lumineszenzdioden während der Einsatzdauer bei photodynamischer Bestrahlung ohne jede Bedeutung.
Wie dies im einzelnen nachstehend beschrieben wird, kann PDT auch unter Verwendung von Licht einer externen Lichtquelle bereitgestellt werden, das der Behandlungsstelle durch eine Lichtleitfaser zugeführt wird. Durch den Einbau von Lumineszenzdioden als Lichtquelle in die implantierbare Sonde, wird die bei einer externen Lichtquelle erforderliche Lichtleitfaserverbindung jedoch überflüssig und es wird sichergestellt, daß nahezu das gesamte Licht, das von dem Array von Lumineszenzdioden emittiert wird, der Behandlungsstelle zugeführt wird.
Lumineszenzdioden weisen eine relativ breite Strahlungscharakteristik auf, bei der etwa die Hälfte des Lichtes durch die Seitenwände und der Rest durch die Oberseite der LED emittiert wird. Aus diesem Grunde ist es schwierig, das gesamte emittierte Licht zu konzentrieren und in das Ende einer angrenzenden Lichtleitfaser zu leiten, um das Licht aus der externen Lichtquelle zu der implantierbaren Sonde an der Behandlungsstelle zu leiten. Typischerweise kann, wenn man eine Strahlungscharakteristik der LED nach Lambert annimmt, eine Lichtleitfaser nur etwa 36% des emittierten Lichtes aufnehmen. Im Vergleich dazu ist fast das gesamte Licht, das von den Lumineszenzdioden 120 in den Ausführungsbeispielen der implantierbare Sonde, wie sie oben diskutiert wurden, verfügbar, um das mit lichtempfindlichem Mittel durchtränkte Gewebe an der Behandlungsstelle zu aktivieren.
In 4 ist die Intensität des von einer nicht armierten LED (Typ Stanley FH1011) abgegebenen Lichtes und des von derselben LED abgegebenen Lichtes dargestellt, die jedoch auf einen Kühlkörper montiert und mit einer Lichtleitfaser aus Kunststoff, 1 mm Durchmesser, gekoppelt ist, in bezug auf Ausgangsleistung (mW) und Ansteuerungsstrom (mA). Bei dieser Auswertung wurde die Ausgangsleistung der Einheiten unter Verwendung eines Photometers mit Integrationskugel beobachtet, wie es von UDT Instruments hergestellt wird. Der Vergleich zwischen Linie 90 der nicht armierten LED und Linie 92 der Lichtleitfaser zeigt, daß bei maximaler Ausgangsleistung die Ausgangsleistung der nicht armierten LED größer als 14 mW ist und die der Lichtleitfaser etwa 3 mW beträgt. Die Kopplungsverluste (Verbindung der LED mit der Lichtleitfaser) betragen somit etwa 82%. Eine Laserdiode, deren Strahlung stärker gerichtet ist, würde mit einer Lichtleitfaser einen typischen Kopplungsverlust von etwa 10% aufweisen.
In 5 werden die Wirkungsgrade der nicht armierten LED (eine Kurve 94) und der mit einer Lichtleitfaser gekoppelten LED (eine Kurve 96), wie sie oben diskutiert wurden, miteinander verglichen. In 6 werden die photoelektrischen Wirkungsgrade von Laserdioden (Phillips, Typ CQL800/D) repräsentiert durch Linien 100, im Vergleich zu denen einer LED (Stanley, Typ FH1011), repräsentiert durch eine Linie 98, als Funktion der Wellenlänge (nm) dargestellt. Obwohl die LED einen vergleichbaren photoelektrischen Wirkungsgrad hat, kostet sie weniger als ein Hundertstel einer jeden Laserdiode. Es ist auch augenscheinlich, daß die Entwicklung der Lumineszenzdioden nicht darauf gerichtet war, innere Absorption und innere Reflexionen an der Grenzfläche zwischen Bauelement und Luft zu verringern. Die Verwendung kleinerer Lumineszenzdioden kann diese Verluste reduzieren und reflexmindernde Überzüge (Vergütung) können verwendet werden, um den Gesamtausgangswirkungsgrad von Lumineszenzdioden für den vorliegenden Anwendungsfall zu erhöhen.
Hyperthermische Erweiterung von PDT
Weil die implantierbare Sonde an der Behandlungsstelle 42 direkt in das Gewebe eingebettet ist, kann die von den Lumineszenzdioden 120 oder entsprechenden Laserdioden erzeugte Verlustwärme zusammen mit dem von ihnen emittiertem Licht verwendet werden, um die Wirksamkeit der photodynamischen Bestrahlung zu erhöhen. Berechnungen, die für einen Lichtstab mit einem Außendurchmesser von etwa 1,5 mm und einem Wärmeaustrag von 0,8 W/cm Länge angestellt wurden, zeigen eine Oberflächentemperatur der implantierbaren Sonde von 60°C bis 90°C an (in schwach durchtränktem Gewebe). Diese Temperatur liegt beträchtlich über der zum Abtöten von Zellen erforderlichen Temperatur und kann gesunde Zellen schädigen. Weil zur Zeit keine vergleichbare Behandlungsmethode für Krebs zur Verfügung steht, liegen auch keine empirischen Daten hinsichtlich des sicheren oberen Betriebsbereiches für eine temperaturbasierte Krebsbehandlung dieser Art vor. Im Stand der Technik liegen jedoch Vorschläge für zulässige Werte der Wärmestromdichte vor, die für diesen Sachverhalt relevant sind, die nachstehend angegeben werden.
Zwei generische Lösungsansätze wurden für die Übertragung und Verteilung der Wärme in die, beziehungsweise in der implantierbaren Sonde vorgeschlagen. In den Ausführungsbeispielen der implantierbaren Sonde, wie sie auf den entsprechenden 3A bis 3C dargestellt ist, und in den 7A bis 7E, sind die leitenden Folienlagen, welche die Außenseiten des Lichtstabes enthalten, soweit verlängert, daß sie in thermisch leitenden Kontakt mit dem (aus Metall gefertigten) Übergangsstück 88 kommen, das unmittelbar hinter dem Lichtstab angeordnet ist. Die Wärme aus jeder LED 120 wird an der leitenden Folienlage des Lichtstabes nach unten zum Übergangsstück 88 geleitet, das sodann als ein Wärmeübertragungsmedium zum umgebenden Gewebe verwendet wird, zum Beispiel in der Behandlungsstelle 42 (2A bis 2C). Zusätzlich zur sorgfältigen Dimensionierung der leitenden Folienlagen macht dieser Lösungsansatz einen guten thermischen Kontakt zwischen dem Lichtstab und dem Inneren des Übergangsstücks erforderlich, um eine angemessene axiale Wärmeleitung in Längsrichtung zu sichern. Der Kontakt kann leicht hergestellt werden, indem sichergestellt wird, daß der Lichtstab etwas breiter als der Innendurchmesser des Übergangsstückes 88 ist, wodurch eine Preßpassung entlang der Kanten des Lichtstabes erzeugt wird. Die Wärmeableitung kann weiter verbessert werden, indem das Innere des Übergangsstückes mit einem thermisch leitfähigen Epoxid (nicht dargestellt) wiederaufgefüllt wird, oder mit Hilfe einer lichtstreuenden Kunststoffverkapselung 74, die sich bis in das Innere des Übergangsstücks 88 erstreckt.
In der auf 7E dargestellten implantierbaren Sonde wird die Wärme auf direktere Art an das umgebende Gewebe verteilt, mit Hilfe des Keramikrohres 75, das ein besserer Wärmeleiter als die lichtstreuende Kunststoffverkapselung ist, wie sie in den anderen Ausführungsbeispielen der implantierbare Sonde verwendet wird. Das Übergangsstück 88 ist in der implantierbaren Sonde 88 wahlweise zwar immer noch vorgesehen, es ist jedoch nicht erforderlich, um die Verlustwärme an das umgebende Gewebe zu leiten, weil das Keramikrohr für diesen Zweck ausreichend ist.
Die hier vorgeschlagenen Wärmestromdichten sind weitgehend vergleichbar mit den Werten, die unter gewissen in vivo Bedingungen toleriert werden. Eine Wärmestromdichte, von der man annimmt, daß sie für das oben diskutierte Beispiel annehmbar ist, beträgt 1,7 W/cm² an der Sondenoberfläche. In „Electron Enhancement of Photodynamic Action (EE-PA)", Proc. of Conf. on Advances in Phototherapy (1989), offenbaren M. Schwartz und G. Clark einen Versuch, bei dem gemäß eines PDT-Protokolls 0,112 W/cm² geliefert wurden und geben an, daß die Temperatur des Tumors sich um weniger als 2°C erhöhte. Wenn dieser Temperaturanstieg relativ zur Wärmestromdichte skaliert wird, dann müßte eine Beaufschlagung von 1,7 W/cm² die Gewebetemperatur um 30°C erhöhen. J. Feather et al. zeigen in „A Method for the Construction of Disposable Cylindrical Diffusing Fibre Optic Tips", Lasers in Medical Science, Vol. 4, 229 (1989), daß eine Beaufschlagung bis zu 1,1 W/cm² dem Blut in seiner Gesamtheit zugeführt werden kann, ohne Schäden zu verursachen. E. Laws et al. beschreibt in „Photoradiation Therapy in the Treatment of Malignant Brain Tumors: A Phase I (Feasibility) Study", Neurosurgery, Vol. 9, (6), 672 (1981) die Behandlung maligner Gehirntumore, wobei dem Tumor 0,3 Watt bis 0,4 Watt Lichtleistung über eine Lichtleitfaser zugeführt wurden. In diesem Fall betrug die Leistungsflußdichte an der distalen Spitze der Lichtleitfaser 23 W/cm². In diesen Versuchsgruppen erstreckte sich der Temperaturbereich von 76°C an der Spitze der Lichtleitfaser bis zu 45°C, in einer Entfernung von 5 mm von der Lichtleitfaser.
Die Arbeit von B. Henderson et al. "Interaction of Photodynamic Therapy and Hyperthermia: Tumor Response and Cell Survival after Treatment of Mice in Vivo", Cancer Research, Vol. 45, 6071 (December 1985) ist besonders relevant und gibt Grund zu der Annahme, daß die an dieser Stelle beschriebenen, implantierten Sonden einige Tumorarten möglicherweise wesentlich wirkungsvoller abtöten können, als dies mit anderen photodynamischen Bestrahlungsmethoden möglich ist, zum Teil auf Grund der Zunahme der Hyperthermie, die durch die Verlustwärme hervorgerufen wurde, die von den Lumineszenzdioden oder Laserdioden an dem Lichtstab in der implantierten Sonde erzeugt wurde. Henderson et al beschreiben eine Reihe von Versuchen, bei denen eine Tumorlinie, die von strahlungsinduziertem Fibrosarkom abgeleitet wurde, in die rechte Flanke von Mäusen des Typs C3H/Hej implantiert wurde. Vier unterschiedliche Behandlungsmethoden wurden erprobt. Nach einem Protokoll wurden zwanzig Mäuse einer Standard-Hyperthermiebehandlung unterzogen, bei der die Tumore unter Verwendung örtlich begrenzt eingesetzter Mikrowellenenergie auf 44°C aufgeheizt wurden. Nach dem zweiten Protokoll wurden 60 Mäuse lediglich mit PDT (aus einer externen Lichtquelle) behandelt; die Behandlung umfaßte die Bestrahlung mit Licht einer Intensität von 135 J/cm², bei einer Wellenlänge von 630 nm, das 24 Stunden nach einer Injektion mit 10 mg/kg, des Photosensibilisators Photofrin II transkutan zugeführt wurde. Nach dem dritten Protokoll wurden 20 Mäuse einer Hyperthermiebehandlung unterzogen, auf die eine von außen applizierte PDT folgte. Bei der vierten Behandlung wurde die von außen applizierte PDT 40 Mäusen verabfolgt, mit anschließender Hyperthermie. Zum Schluß wurde in einem fünften Protokoll der Photosensibilisator 20 Mäusen 24 Stunden vor der Hyperthermie zugeführt, es erfolgte jedoch keine photodynamische Bestrahlung.
Die Forscher fanden in diesen Protokollen dramatische Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit der Behandlung heraus (siehe 8). Von den nur mit Hyperthermie behan delten Mäusen wiesen lediglich 5% nach einem Monat keinen tastbaren Tumor auf. Die Mäuse, denen Photosensibilisatoren zugeführt wurden und die mit Hyperthermie behandelt wurden (jedoch nicht mit PDT) wiesen ausnahmslos tastbare Tumore auf, genauso wie diejenigen, die Hyperthermie und einer nachfolgenden PDT ausgesetzt waren. Von den nur mit PDT behandelten Mäusen wiesen nach einem Monat 10% keine Tumore auf. In den Fällen, wo zuerst PDT durchgeführt wurde, gefolgt von einer Hyperthermie innerhalb von 0,5 Stunden, waren 45%, der Mäuse am Ende des Monats tumorfrei.
Für die Behandlung dieser Art von Tumoren in Mäusen stellte PDT und Wärme eine potente Kombination dar. Während unterschiedliche Tumorsysteme unterschiedliche Niveaus der Wärmeempfindlichkeit zeigen werden, legen diese Daten die Vermutung nahe, daß man von einem implantierbaren Sondensystem für PDT, daß an der Behandlungsstelle zusätzlich Wärme emittiert, annehmen kann, daß es einen größeren Erfolg als die herkömmlicheren Lichtleitfaserstäbe haben wird, die zur Zeit entwickelt und bei PDT eingesetzt werden, die keine beabsichtigte Erwärmung der Behandlungsstelle hervorruft, weil eine externe Lichtquelle verwendet wird.
Eine Beaufschlagung des Gewebes mit extrem hohen Temperaturen sollte während dieser Behandlungen jedoch vermieden werden. Der Betrieb einer LED oder Laserdiode bei hohen Temperaturen wird deren Wirkungsgrad herabsetzen, zu einer ungleichen Lichtabgabe zwischen den einzelnen Lumineszenzdioden (oder LED) beitragen und potentiell Kontaktierungen und Werkstoffe innerhalb des Lichtstabes nachteilig beeinflussen. Eine Schädigung des gesunden Gewebes, das exzessiven Temperaturen ausgesetzt ist, kann ebenfalls eintreten. Aus diesem Grunde ist es wünschenswert, Temperaturanstieg und Temperaturgradienten innerhalb der Struktur des Lichtstabes und im umgebenden Gewebe zu kontrollieren und zu überwachen.
Überwachung der Gewebetemperatur und weiterer Parameter
Eine elegante und einfache Methode zur Überwachung der Temperatur in der implantierten Sonde und in deren Umgebung nutzt die Strom-Spannungskennlinien der LED 120 aus, zum Beispiel in der implantierbaren Sonde 40''. Dieselbe Methode ist bei Laserdioden anwendbar, die anstelle der LED 120 verwendet werden. Es ist bekannt, daß in Durchlaß- und Sperrichtung die Wirkleitwerte von Bauelementen mit pn-Grenzschichten, zum Beispiel LED 120, exponentiell von der Temperatur abhängen. Aus diesem Grunde besteht die einfachste Methode zur Überwachung der Sondentemperatur darin, den Stromfluß durch die LED 120 für eine Zeitdauer zu unterbrechen, die ausreichend lang ist, um es der implantierbaren Sonde 40'' zu ermöglichen, das Temperaturgleichgewicht mit dem umgebenden Gewebe zu erreichen und dann eine kleine Vorspannung entweder in Durchlaßrichtung oder in Sperrichtung an das LED-Array zu legen und den Stromfluß durch die Lumineszenzdioden zu messen. Mit Hilfe dieser Messung kann die Temperatur der LED bestimmt werden, wenn sie ausgeführt wird, während die LED (oder LD) Licht emittiert oder unmittelbar nachdem sie die Emission von Licht eingestellt hat, bevor das Temperaturgleichgewicht erreicht ist; alternativ kann, wenn ausreichend Zeit vergangen ist seit die LED (oder LD) von der Stromquelle getrennt wurde, mit der Messung die Gewebetemperatur an der Behandlungsstelle bestimmt werden. Dazu kommt noch, daß diese Messung durchgeführt werden kann, ohne zusätzliche Leitungen am Lichtstab vorzusehen, was im höchsten Maße erwünscht ist, was jedoch erforderlich macht, daß die interne Schaltung die notwendigen Schalthandlungen und die Temperaturabfrage durchführt. In so einem Falle kann es wünschenswert sein, Telemetrieschaltungen in die implantierbare Sonde einzubauen, welche die Temperaturinformation an die externe Überwachungsschaltung übertragen können, die wiederum das Ausgangssignal der LED (oder der LD) direkt oder über eine Telemetrieverbindung einstellen könnte.
Wenn die Temperatur des Leuchtstabes überwacht wird, kann ein optimales therapeutisches Regime implementiert werden, und wenn Hyperthermie in Kombination mit PDT implementiert wird, kann die Temperatur des umgebenden Gewebes ebenfalls überwacht werden, um eine Überhitzung zu vermeiden und um die Wirksamkeit der kombinierten Behandlung möglichst groß zu machen. Der den Lumineszenzdioden LD 120zugeführte elektrische Energiefluß (Spannung, Strom oder beides) kann geregelt werden, entweder, um eine optimale Gewebetemperatur und/oder eine maximale Lichtausgangsleistung aufrechtzuerhalten. Die Regelung des Stromes kann gänzlich innerhalb des menschlichen Körpers erfolgen, wenn die Meß- und Regelschaltung integraler Bestandteil der implantierten Sonde ist, aber bei einer kleineren und weniger kostenaufwendigen Alternative könnte die Schaltung, die sämtliche oder einige dieser Funktionen ausführt, in einer abgesetzten Energiequelle plaziert werden, wodurch die Notwendigkeit einer kundenspezifischen integrierten Schaltung entfallen würde, die sämtliche oder einen Teil der erforderlichen Operationen in der implantierbaren Sonde ausführt. Weil zu erwarten ist, daß einige der hier beschriebenen Geräte implantiert und entweder im Dauerbetrieb oder über längere Zeitabschnitte periodisch betrieben werden könnten, wäre es vorteilhaft, eine Steuerschaltung einzusetzen, welche die Einschaltzeiten beziehungsweise Ausschaltzeiten der Lumineszenzdioden und nicht die Spannung oder den Strom regelt. Dieser Lösungsansatz erhöht den Gesamtwirkungsgrad des Systems, weil für die Regelung der Temperatur beziehungsweise der Lichtausgangsleistung nur eine vernachlässigbare Leistung umgesetzt wird.
Bezugnehmend auf 20 wird eine exemplarische Regelungsschaltung 300 zur Überwachung der Spannungs- /Stromkennlinien einer LED 316 dargestellt, die eine oder mehrere Lumineszenzdioden 120 verkörpert (oder entsprechende Laserdioden) und die an einer Behandlungsstelle angeordnet ist. Durch die Überwachung wird die Temperatur der LED und/oder ihrer unmittelbaren Umgebung, zum Beispiel die Temperatur des umgebenden Gewebes ermittelt.
Die Regelungsschaltung 300 enthält einen Mikrokontroller 302, eine Stromquelle 306, einen Digital-Analog-Wandler (DAC) 304, einen Analog-Digital-Wandler (ADC) 308, einen Operationsverstärker (OP) 310 und einen elektronischen 2-Wege (DPDT) Schalter 314. Der (DPDT) Schalter 314 wird von einem Mikrokontroller 302 angesteuert, wie dies durch die gestrichelte Linie angezeigt wird, welche die beiden Geräte innerhalb der Figur verbindet. Wenn unter Verwendung der LED 316 als Lichtquelle PDT durchgeführt wird, ist der DPDT-Schalter 314 in der Stellung, die auf der Figur dargestellt ist, so daß der elektrische Strom von der Stromquelle 306 durch die LED fließt, mit einem Wert, der vom Mikrokontroller bestimmt wird. Die Größe des von der Stromquelle 306 bereitgestellten Stromes basiert auf einem digitalen Signal, das vom Mikrokontroller 302 geliefert wird. Der Mikrokontroller veranlaßt den DPDT-Schalter, periodisch in seine andere Lage umzuschalten, wobei die Anschlüsse der LED 316 mit einer relativ kleinen Vorspannung V⁺ in Durchlaßrichtung und mit dem invertierenden Eingang des Operationsverstärkers OP 310 verbunden werden. Ein Widerstand 312 bestimmt die Verstärkung des Operationsverstärkers OP 310 und folglich den Ausgangspegel des Operationsverstärkers, der mit dem Spannungsabfall in Vorwärtsrichtung über LED 316 korrespondiert. Dieser Spannungsabfall in Vorwärtsrichtung ist eine Funktion der Temperatur der LED, und nachdem das Temperaturgleichgewicht erreicht ist, eine Funktion der Temperatur des umgebenden Gewebes an der Behandlungsstelle. Nachdem eine ausreichend lange Zeitspanne gewartet wurde, bis die LED 316 das Temperaturgleichgewicht mit der unmittelbaren Umgebung im wesentlichen erreicht hat, wird das analoge Ausgangssignal des Operationsverstärkers OP 310 digitalisiert, und der resultierende digitale Wert wird in den Mikrokontroller 302 eingegeben. Auf der Basis eines vorgegebenen zulässigen Spannungsbereichs, der einem vorgegebenen zulässigen Temperaturbereich der LED 316 (oder deren Umgebung) entspricht, stellt der Mikrokontroller 302 die digitale Ausgangsgröße ein, die DAC 304 zugeführt wird, um den Strom zu regeln, wodurch der Strom je nach Erfordernis vergrößert oder verringert wird, um die gewünschte optimale Lichtintensität oder Betriebstemperatur für die photodynamische Bestrahlung oder die kombinierte PDT-/Hyperthermiebehandlung zu erhalten. Dabei ist jedoch anzumerken, daß anstelle einer Einstellung des Stromwertes, welcher der LED 316 zugeführt wird, damit diese Licht emittiert, der Mikrokontroller 302 die Einschalt-/Ausschaltzeit der LED regeln kann, um ein gewünschtes Temperaturniveau, die Beaufschlagungszeit oder andere Parameter auf der Basis eines geeignetes Sensor-Eingangssignals, das für diesen Parameter charakteristisch ist, konstant zu halten.
Die Messung weiterer Sondenparameter mit Hilfe der implantierbaren Sonde wird unter Verwendung entweder elektronischer oder optischer Miniatursensoren durchgeführt, die in geeigneter Weise in der Spitze der Sonde montiert sind. Ein derartiger Sensor (nicht dargestellt) könnte verwendet werden, um den Betrieb der implantierbaren Sonde zu verifizieren oder zu regeln und/oder, um die Wirksamkeit der Behandlung zu bestätigen. Potentiell wertvolle Informationen, die von Sensoren dieser Art erfaßt werden könnten, schließen die Intensität der Lichtabgabe, die Konzentration des lichtempfindlichen Mittels im Gewebe, die Temperatur (unter Verwendung eines Thermistors oder eines anderen Sensors, anstelle der Überwachung der Strom-/Spannungskennlinie der LED), des pO₂– und des pH-Wertes ein.
Ein herkömmliches Verfahren zur Überwachung der Intensität der Lichtabgabe wäre die Verwendung einer Photodiode (nicht dargestellt), die angrenzend an das LED-Array 54 der implantierbaren Sonde angeordnet ist, in Verbindung mit einer als Strom-Spannungs-Wandler betriebenen Operationsverstärkerschaltung (nicht dargestellt), im LED-Treibermodul 56 oder 56' der implantierbare Sonde. Dieser Lösungsansatz würde eine oder zwei zusätzliche Leitungsdrähte erfordern, die von dem LED-Treibermodul bis in die Spitze der implantierbaren Sonde führen und er stellt eine brauchbare Option dar. Es kann jedoch vorteilhafter sein, unter Verwendung einer Lichtleitfaser 142, die in dem Multilumenkatheter 44 angeordnet ist, ein Lichtsignal zurück zum LED-Treibermodul zu übertragen, so wie dies auf den 9A und 9B dargestellt ist. Diese Lichtleitfaser wäre dann die Schnittstelle zu einer Photodioden-/Verstärker-Überwachungsschaltung (nicht dargestellt), die in dem LED-Treibermodul 56 oder 56' enthalten ist. Dabei ist anzumerken, daß die Stromzuführungsleitungen 70 durch zwei der Lumen 140 führen und die Lichtleitfaser 142 sich durch das dritte Lumen 140 in 9A erstreckt, wogegen in 9B schraubenförmig gewundene Stromzuführungsleitungen 70' dargestellt sind; alle anderen Aspekte der Ausführungsbeispiele der flexiblen Katheter, die auf diesen beiden Figuren dargestellt sind, sind identisch.
Andere Lichtstabgeometrien
Die bisher diskutierten Ausführungsbeispiele der implantierbaren Sonde basierten alle auf zylindrischen Geometrien. Dabei ist es jedoch einleuchtend, daß die Erfindung auch in anderen Formen einer implantierbaren Sonde ausgeführt werden kann. Insbesondere können implantierbare Sonden kugelförmiger Gestalt oder in Flachbauweise für gewisse Anwendungsfälle optimal sein. Auf den 10A und 10B ist ein derartiger Lösungsansatz für eine implantierbare Sonde 144 dargestellt, bei dem eine einzige LED 148 in einem lichtstreuenden Sphäroid 152 aus Kunststoff montiert ist. Der lichtstreuende Sphäroid 152 ist am distalen Ende eines flexiblen Katheters 44' angeordnet. Die LED 148 wird durch einen sockelartigen Kühlkörper 146a gehaltert, der sich in das distale Ende des flexiblen Katheters hinein erstreckt und sie ist mit einer Stromzuführungsleitung 150 verbunden. Die andere Stromzuführungsleitung 70 ist mit der LED 148 über einen Kühlkörper 146b und einen Leitungsdraht 150 verbunden.
Eine kugelförmige Geometrie der implantierbaren Sonde 144 ist optimal, um ein gleichförmiges Lichtstrahlungsfeld mit Kugelcharakteristik zu erzeugen, wie es für die Bereitstellung von PDT in der Blase oder im Gastrointestinaltrakt (GI)-Trakt Anwendung findet. Die gleichförmige Streuung des Lichtes kann verbessert werden, indem ein optisch lichtstreuendes Mittel dem Polymer, das in dem lichtstreuenden Shpäroid enthalten ist, zugegeben wird oder durch Strukturierung der Oberfläche des Shpäroids. Wenn die Größe des lichtstreuenden Shpäroids gesteigert wird, können zusätzliche Lumineszenzdioden, die in verschiedene radiale Richtungen zeigen, (nicht dargestellt) in die Konstruktion integriert werden, und mit der implantierbaren Sonde 144 kann eine größere Behandlungsfläche erreicht werden.
Eine flexible, implantierbare Sonde 160 in Flachbauweise ist auf den 11A und 11B dargestellt, die so ausgelegt ist, daß sie um einen Tumor, ein Blutgefäß oder eine andere im allgemeinen längliche Behandlungsstelle (nicht dargestellt); herumgewickelt werden kann. Bei dieser geometrischen Variante der implantierbaren Sonde ist ein LED-Array 166 entlang eines Rückgrates 168 eines Lichtstabes 162 plaziert, der, obwohl das in diesem Ausführungsbeispiel nicht besonders dargestellt ist, ein mehrlagiges Laminat aus leitfähiger Folie und isolierenden Lagen enthält, wie sie oben im Zusammenhang mit der implantierbaren Sonde 40 diskutiert wurden. Die Lumineszenzdioden sind dargestellt, wie sie auf dem Lichtstab 162 montiert sind, so daß sie Verlustwärme abgeben können und elektrische Anschlüsse bereitstellen. Die anderen Anschlüsse jeder einzelnen LED sind über Drähte 170 mit dem Rückgrat 168 verbunden. Die Lumineszenzdioden und der Lichtstab sind in ein flexibles, lichtstreuendes Polymer 164 eingebettet, zum Beispiel Silikongummi oder Polyurethan. Die Oberfläche des Lichtstabes 162 kann reflektiv gemacht werden, um die Lichtabgabe zu maximieren oder strukturiert, um eine gewünschte Lichtstrahlungscharakteristik zu erzeugen. Das flexible, lichtstreuende Polymer, das als Einschlußmittel verwendet wird, kann auch eine strukturierte oder mit Mikrorippen versehene Oberfläche aufweisen, um ein spezifisches Strahlungsmuster in Längsrichtung des Gerätes oder über dessen Breite zu erzeugen, wenn die implantierbare Sonde 160 die Krümmung angenommen hat, in der die photodynamische Bestrahlung bereitgestellt wird.
Zur Zeit wird eine neue Generation von Laserdiodenarrays entwickelt, die für den Einbau in interne Lichtquellen für photodynamische Bestrahlungssysteme gemäß der vorliegenden Erfindung von besonderem Interesse sind. Bei diesen Laserdiodenarrays werden vertikal emittierende Halbleiterlaser (VCSEL) [Oberflächenstrahlungslaser mit vertikalem Resonatorraum] eingesetzt. Lediglich für die Nutzung als Hintergrundinformation, und deshalb in den Zeichnungen nicht dargestellt, sollte jedoch angemerkt werden, daß die meisten bisherigen Laserdioden sogenannte Kantenemitter aufweisen, die Licht in Richtung der Achse eines Kanals emittieren, der in die Oberfläche der Halbleiterscheibe eingearbeitet wurde. Um Licht zu emittieren, muß die Halbleiterscheibe, auf der die Laserdiode geformt wird, rechtwinklig zum Kanal gespalten und der resultierende Chip in einem Winkel von 90° auf einen Kühlkörper montiert werden.
Im Gegensatz zu Kantenemitter-Laserdioden werden vertikal emittierende Halbleiterlaser (VCSEL) unter Einsatz eines in gewisser Weise ähnlichen Planarprozesses hergestellt, die Emission von Licht erfolgt jedoch inhärent im rechten Winkel zur Oberfläche der Halbleiterscheibe, wodurch die Möglichkeit gegeben ist, beliebige ein- oder zweidimensionale Arrays von Lichtquellen auf einem Substrat einer Halbleiterscheibe herzustellen und eine inhärente Wärmesenke auf der Halbleiterscheibe bereitzustellen. Ausgangsleistungen von 2 bis 3 mW je Arrayelement sind erreicht worden, und Arrays mit 32 × 32 Elementen sind als Prototyp entwickelt worden. Folglich kann ein Array von Laserdioden herge stellt werden, dessen Herstellungskosten nicht viel höher sind, als die eines einzelnen vertikal emittierenden Halbleiterlasers VCSEL. Ein Paket, das ein VCSEL-Array enthält, ermöglicht die kostengünstige Implementierung von Entwürfen für PDT, bei denen einzelne Laserdioden selektiv ein- oder ausgeschaltet werden können oder in ihrer Intensität moduliert werden können, um an der Behandlungsstelle eine optimale Lichtverteilung bereitzustellen. Solche Optionen sind nicht möglich oder zumindest praktisch nicht anwendbar bei Einsatz von Lasern großer Ausgangsleistung oder mit einem Array von Paketen aus Laserdioden kleiner Leistung. Für das oben genannte Array aus 32 × 32 Elementen wären die Kosten für Pakete aus diskreten lichtemittierenden Elementen unerschwinglich.
Während eine typische Laserdiode mit Kantenemission eine Strahlungscharakteristik von 19° × 60° aufweisen kann, hat eine typische VCSEL-Diode eine emittierende Fläche von weniger als 10 Mikron Durchmesser und eine kreisförmige Strahldivergenz von 7°–8°. Diese Strahlungscharakteristik macht eine wesentlich einfachere Kopplung zwischen VCSEL und Lichtleitfasern möglich.
Eine VCSEL-Lichtquelle könnte auch in den Körper eines Patienten implantiert werden, um eine therapeutische Langzeitbehandlung mittels PDT durchzuführen. Ein Beispiel für eine derartige implantierbare Sonde 340 ist auf den 21A und 21B dargestellt. Die implantierbare Sonde 340 umfaßt ein im allgemeinen viereckig geformtes, planares Substrat 342, auf dem 16 vertikal emittierende Halbleiterlaser VCSEL 344 mit Abstand zueinander so montiert sind, daß sie ein Array 346 bilden. Die zum Betrieb der vertikal emittierenden Halbleiterlaser VCSEL 344 erforderliche elektrische Energie wird über die Zuleitungen 348a und 348b zugeführt, die sich in einem Katheter 352 durch die entsprechenden Lumen 350a und 350b erstrecken. Das distale Ende des Katheters 352 trägt die implantierbare Sonde 340 und die Zuleitungen zu einer Energiequelle (nicht dargestellt), die von der Behandlungsstelle getrennt, an einer anderen Stelle im Körper angeordnet ist. Die Zuleitungen 348a und 348b sind elektrisch mit einer in das System integrierten Multiplex- (oder alternativ, Modulator-) Schaltung 354 verbunden, die selektiv eine beliebige der sechzehn vertikal emittierenden Halbleiterlaser VCSEL 344 (zum Beispiel VCSEL 344') ansteuert, um an der Behandlungsstelle eine gewünschte geometrische Lichtverteilung zu erzeugen. Wenn die vertikal emittierenden Halbleiterlaser im Multiplexbetrieb so angesteuert werden, daß nicht alle sechzehn gleichzeitig erregt werden, ist der Momentanwert des Stromes, der von der Energiequelle aufgebracht werden muß, geringer, als bei gleichzeitiger Ansteuerung aller vertikal emittierenden Halbleiterlaser in dem Array 346. Alternativ kann, wenn die Modulatorschaltung auf dem Substrat 342 anstelle der Multiplexschaltung in das System integriert (eingebettet) wird, die Intensität des von den vertikal emittierenden Halbleiterlasern VCSEL 344 emittierten Lichtes selektiv geregelt werden. In beiden Fällen kann die eingebettete Multiplex- (oder Modulator-) Schaltung 354 durch Impulse gesteuert werden, die über die Zuleitungen 348a und 348b übertragen werden oder als Antwort auf elektromagnetische Signale, die von außerhalb des Körpers des Patienten unter Kontrolle durch die Bedienperson eingekoppelt werden. Die Einzelheiten derartiger Schaltungen sind dem durchschnittlichen Fachmann bekannt und müssen an dieser Stelle nicht offenbart werden.
Die vertikal emittierenden Halbleiterlaser VCSEL 344 und das Substrat 342 auf der implantierbaren Sonde 340 sind in ein Kunststoffgehäuse 356 gekapselt oder in einen Werkstoff, der auf Grund seiner physiologischen Verträglichkeit, seiner optischen Eigenschaften und seiner thermischen Leitfähigkeit ausgewählt wurde. Die planare Form des Substrates 342 macht es möglich, das Gehäuse oder das Einschlußmittel relativ dünn auszuführen, so daß die implantierbare Sonde leicht an den unterschiedlichsten Stellen plaziert werden kann, entweder in der Nähe der Behandlungsstelle oder von dieser weiter entfernt.

Claims

Vorrichtung zum Verabreichen einer photodynamischen Bestrahlung einer inneren Behandlungsstelle im lebenden Organismus, um eine gewünschte therapeutische Veränderung zu bewirken, umfassend: (a) eine Lichtquelle (54), die mindestens eine Emissionswellenlänge oder ein -wellenband aufweist, die bzw. das im wesentlichen gleich einer vorher bestimmten Lichtabsorptionswellenlänge oder einem -wellenband ist, die bzw. das für die photodynamische Behandlung erforderlich ist; dadurch gekennzeichnet, daß sie weiterhin umfaßt (b) eine Trägerstruktur (72) für die Lichtquelle, bestehend aus einem umhüllenden, elektrisch isolierenden, lichtstreuenden, halbtransparenten Polymer (7.4), wobei die Trägerstruktur so angepaßt ist, daß sie invasiv durch die Haut hindurch implantiert werden kann und, eingeschlossen im Körper eines Patienten, in der Nähe der inneren Behandlungsstelle im lebenden Organismus verbleiben kann, und die so gestaltet ist, daß sie das von der Lichtquelle (54) emittierte Licht, das die gewünschte therapeutische Veränderung bewirkt, der inneren Behandlungsstelle im lebenden Organismus direkt zuführen kann; und (c) eine Stromversorgung, die einen elektrischen Strom liefert, um die Lichtquelle (54) zu erregen, ohne Leitungen zu verwenden, die aus dem Körper des Patienten herausführen, in den die Lichtquelle (54) implantiert wurde.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Lichtquelle mindestens eine lichtemittierende Diode (54) umfaßt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Lichtquelle (54) mindestens eine Laserdiode umfaßt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Stromversorgung (58) mindestens eine Infrarotlichtquelle und einen Infrarotlichtdetektor umfaßt, der Infrarotlicht in den elektrischen Strom umsetzt, der verwendet wird, um die Lichtquelle zu erregen.
Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei die Infrarotlichtquelle so ausgelegt ist, daß sie Infrarotlicht erzeugt, das auf den Körper des Patienten gerichtet ist, wobei das Infrarotlicht den Körper des Patienten durchdringt, damit es den Infrarotdetektor erreicht, der dafür ausgelegt ist, daß er im Körper des Patienten angeordnet wird.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Lichtquelle mindestens einen Oberflächenstrahlungslaser mit vertikalem Resonatorraum umfaßt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Lichtquelle Mittel aufweist, um das Licht über die innere Behandlungsstelle im lebenden Organismus diffus zu verteilen.
Vorrichtung nach Anspruch 1, weiter umfassend einen Sensor, der am distalen Ende der Trägerstruktur (72) angeordnet ist, wobei der Sensor mit einem entsprechenden Überwachungsinstrument verbunden ist, das verwendet wird, um eine Wirksamkeit der photodynamischen Bestrahlung an der Bestrahlungsstelle zu bestimmen, durch Überwachen eines physiologischen Parameters, der für die Wirksamkeit charakteristisch ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Trägerstruktur weiter eine Sonde (40) umfaßt, die am distalen Ende der Trägerstruktur (72) angeordnet ist, und wobei die Sonde ein Substrat (74) aufweist, auf dem die Lichtquelle montiert ist.
Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei das Substrat ein Isolator (50) ist und wobei die Trägerstruktur weiterhin erste und zweite Leiter (76a, 78) aufweist, wobei die ersten und zweiten Leiter die Stromquelle mit der Lichtquelle elektrisch verbinden.
Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei die Sonde (40) eine Längsachse aufweist und das Substrat (74) länglich ist und sich im Inneren der Sonde in einer Richtung erstreckt, die im allgemeinen parallel zu der Längsachse verläuft, die Lichtquelle eine Vielzahl von lichtemittierenden Vorrichtungen aufweist, die auf dem Substrat mit Abstand zueinander angeordnet sind.
Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei die Vielzahl der lichtemittierenden Vorrichtungen auf gegenüberliegenden Seiten des Substrates montiert ist.
Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei die Vielzahl der lichtemittierenden Vorrichtungen in einer korrespondierenden Vielzahl von Öffnungen montiert ist, die im Substrat ausgeformt sind und Licht nach beiden Seiten aus dem Substrat heraus emittieren.
Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei die Sonde in dem Polymer (7.4) eingeschlossen ist, das thermisch leitfähig ist.
Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei das Polymer (7.4) im Hinblick auf eine charakteristische Eigenschaft des Wärmeleitvermögens ausgewählt ist, die es in die Lage versetzt, Verlustwärme, die von der Lichtquelle erzeugt wird, die in der Sonde an der Behandlungsstelle angeordnet ist, zur Behandlungsstelle zu leiten, die Zuführung dieser Verlustwärme zur Behandlungsstelle erhöht eine Wirksamkeit der photodynamischen Bestrahlung.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Stromversorgung (58) eine primäre Transformatorwicklung (60) aufweist, die an eine Wechselstromquelle angeschlossen ist und eine sekundäre Transformatorwicklung (66), die so bemessen ist, daß sie vollständig im Körper des Patienten untergebracht wird und die elektrisch mit einem Gleichrichter verbunden ist, wobei ein von dem Gleichrichter erzeugter Gleichstrom der Lichtquelle zugeführt wird, die Primärwicklung des Transformators so ausgelegt ist, daß sie, durch die Haut hindurch, induktiv mit der Sekundärwicklung des Transformators gekoppelt ist, ein elektrischer Wechselstrom in der Sekundärwicklung des Transformators induktiv erzeugt und vom Gleichrichter gleichgerichtet wird, um einen elektrischen Strom zu erzeugen, der verwendet wird, um die im Inneren des Patienten angeordnete Lichtquelle zu erregen.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Lichtquelle mindestens eine lichtemittierende Diode und eine Laserdiode und weiterhin Mittel umfaßt, um eine Temperatur der Sonde zu überwachen, als Funktion einer elektrischen Strom-Spannungs-Charakteristik der mindestens einen lichtemittierenden Diode und der Laserdiode.
Vorrichtung nach Anspruch 9, weiter umfassend mindestens einen Vorratsbehälter (52) zum Speichern mindestens eines Fluids und Mittel für die gesteuerte Abgabe des mindestens einen Fluids aus dem mindestens einen Behälter an die Behandlungsstelle, und wobei der mindestens eine Vorratsbehälter so angepaßt ist, daß er im Körper eines Patienten disponiert werden kann.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Trägerstruktur so gestaltet ist, daß sie eine Vielzahl lichtemittierender Vorrichtungen tragen kann, welche die Lichtquelle enthalten, in einer Anordnung, die so bemessen ist, daß sie an der inneren Behandlungsstelle im lebenden Organismus ein vorher festgelegtes Bestrahlungsmuster bereitstellt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Trägerstruktur und die Lichtquelle aus physiologisch inerten Werkstoffen ausgewählt wurden, so daß die Trägerstruktur und die Lichtquelle in den Körper des Patienten implantiert werden können, für eine Zeitdauer, während der die innere Behandlungsstelle im lebenden Organismus photodynamisch behandelt wird.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Lichtquelle eine Vielzahl von Lasern enthält, die in einem Array angeordnet sind und die Trägerstruktur eine Platte enthält, auf der die Vielzahl von Lasern montiert ist, ein aus der Vielzahl von Lasern ausgewählter Laser sequentiell erregt wird, um Licht bereitzustellen, mit dem unterschiedliche Teile der inneren Behandlungsstelle im lebenden Organismus bestrahlt werden.
Vorrichtung nach Anspruch 21, wobei jeder einzelne aus der Vielzahl von Lasern individuell steuerbar ist, um an der inneren Behandlungsstelle im lebenden Organismus ein vorher festgelegtes Strahlungsmuster bereitzustellen.