DE60001629T2

DE60001629T2 - Therapeutische zusammensetzungen fur knochenstoffwechselstörungen oder knochenmetastasen enthaltend einen photosensitizer und ein bisphosphonat

Info

Publication number: DE60001629T2
Application number: DE60001629T
Authority: DE
Inventors: James Chen
Original assignee: Light Sciences Corp
Current assignee: Light Sciences Corp
Priority date: 1999-01-15
Filing date: 2000-01-14
Publication date: 2003-12-18
Anticipated expiration: 2020-01-15
Also published as: DE60001629D1; WO2000041725A3; EP1131100A2; AU2504900A; ATE234114T1; EP1131100B1; JP2002534483A; US20030018371A1; WO2000041725A2; CA2358662A1

Description

TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG

Diese Erfindung bezieht sich allgemein auf das Gebiet der Medizin und Pharmakotherapeutika mit Photosensibilisator-Mitteln oder anderen Energieaktivierten Mitteln. Insbesondere bezieht sich diese Erfindung auf Verbindungen, Zusammensetzungen und Kits, die nützlich sind zum Targeting und Behandeln metabolischer Knochenstörungen und Knochenmetastasen mit photodynamischer Therapie (PDT).

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Bei einem ausgeglichenen physiologischen Prozess der durch Osteoklasten vermittelten Knochenresorption und der durch Osteoblasten vermittelten neuen Knochenbildung wird die normale Skelettintegrität beibehalten. Eine erhöhte Knochenresorption ist jedoch typisch für metabolische Knochenstörungen wie Paget-Krankheit, maligne Hyperkalzämie, Osteoporose und Knochenmetastasen. Die Paget-Krankheit ist durch eine erhöhte osteoklastische Aktivität gekennzeichnet, gefolgt von abnormaler Osteoblastenproliferation und erhöhter Knochenbildung. Hyperkalzämie, eine häufige Komplikation von Brust-, Prostata-, Lungen- und hämopoetischen Malignitäten, kann aus der direkten lytischen Wirkung von Tumorzellen auf Knochen, der Osteoklastenaktivierung durch parakrine Faktoren, die von Tumorzellen freigesetzt werden, oder aus erhöhtem renalem Calcium resultieren. Knochenmetastasen stellen eine weitere häufige Komplikation von Brust-, Prostata-, Lungen- und hämopoetischen Malignitäten dar. Osteoporose wird entweder durch eine erhöhte osteoklastische Aktivität und beschleunigte Knochenresorption oder durch verringerte osteoklastische Aktivität verursacht.
Ungünstige Komplikationen von metastatischen Knochenerkrankungen wie diesen schließen Schmerzen, pathologische Frakturen, Rückenmarkskompression, Hyperkalzämie und Unbeweglichkeit ein. Gegenwärtige Therapien sind palliativ und schließen Strahlentherapie, Radiopharmaka, Operation, endokrine Therapie, Chemotherapie und Bisphosphonate ein.
Bisphosphonate sind synthetische Analoga natürlich auftretender anorganischer Pyrophosphate und wurden viele Jahre bei der Behandlung der Paget- Krankheit und von Hyperkalzämie verwendet, da Bisphosphonate wie anorganische Pyrophosphate an Hydroxyapatitkristalle in mineralisierter Knochenmatrix binden, die Rekrutierung und Funktion von Osteoklasten inhibieren und Osteoblasten dazu stimulieren, einen Inhibitor der Osteoklastenbildung zu erzeugen. (Siehe: S. E. Papapoulos, Medicina (Buenos Aires) 57 (Suppl.l): 61-64 (1997); und D. L. Lourwood, Pharmacotherapy, 18(4): 779-789 (1998)). Bisphosphonate sind resistent gegenüber metabolischer und enzymatischer Inaktivierung durch skelettale Pynophosphatasen, da sie ein Phosphor-Kohlenstoff-Phosphor-Gerüst und nicht das Phosphor-Sauerstoff- Phosphor-Gerüst von Pyrophosphaten enthalten.
Es bestehen negative Nebenwirkungen, die mit Bisphosphonat-Therapien im Zusammenhang stehen, wie Übelkeit, Erbrechen, Sodbrennen, Diarrhöe, gastrointestinale Ulzeration, Osteomalazie, Knochenschmerzen, erhöhte Fraktur, akutes Nierenversagen, Gehörverlust und toxische Hautreaktionen, die mit der Verwendung von Bisphosphonaten im Zusammenhang stehen. Im Allgemeinen wird diesen negativen Nebenwirkungen nachgekommen, indem niedrigere Dosierungen verabreicht werden, die Häufigkeit oder die Dauer der Behandlungen verringert und/oder die Therapie unterbrochen wird. Infolgedessen verringern die niedrigeren Dosierungen und die verringerten Behandlungen die Wirksamkeit der Bisphosphonat-Therapie. Ferner sind Bisphosphonate, obwohl sie bei der Behandlung einer Knochenmetastasenkrankheit wirksam sind, nicht per se Antikrebsmittel. Deshalb sind Bisphosphonate alleine nicht wirksam bei der Behandlung von Krebs und werden eher verwendet, um Symptome wie Schmerzen zu lindern.
Obwohl der photodynamischen Therapie (PDT) vermehrtes Interesse als Behandlungsart für eine breite Vielzahl verschiedener Krebsarten zuteil wurde, ist die PDT zur Behandlung metastatischer Knochenerkrankung unterentwickelt. Ferner steht PDT häufig mit einer unerwünschten Gewebeschädigung von normalem Gewebe, das an zu behandelndes krankes Gewebe angrenzt, im Zusammenhang. Diese unerwünschte Schädigung kollateraler Gewebe liegt an der unspezifischen Aufnahme des Photosensibilisators durch Gewebe, welches von dem Photosensibilisator perfundiert wird. Somit kann eine unspezifische Aufnahme von Photosensibilisator durch Knochengewebe während einer PDT normales Knochengewebe potentiell schädigen, welches durch die abnormale Knochenbildung, die mit einer bestimmten Krankheit wie der Paget-Krankheit im Zusammenhang steht, ersetzt wurde.
Zweifellos stellen die bekannten Nebenwirkungen und der wahrscheinliche Mangel an Wirksamkeit der gegenwärtigen PDT-Therapien gegen skeletterale Metastasen ein Bedürfnis für einen anderen Ansatz zur Behandlung metastatischer Knochenkrankheiten dar.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Offenbarung lehrt Zusammensetzungen und die Verwendung dieser Zusammensetzungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung metabolischer Knochenstörungen und Knochenmetastasen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Bisphosphonat-Konjugate oder Pyrophosphat-Konjugate und ihre Verabreichung zur PDT-Behandlung metabolischer Knochenstörungen und Metastasen.
Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung dieser Zusammensetzungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung metabolischer Knochenstörungen und Metastasen durch genaues Targeting von photoempfindlichen Mitteln oder anderen Energieaktivierten Mitteln, Wirkstoffen und Verbindungen zu den pathologischen Target-Knochenzellen oder pathologischen Knochengeweben oder skelettalen Metastasen, die auf Krebs eines Säugers zurückzuführen sind, und Aktivieren dieser gesteuerten Photosensibilisatoren durch anschließende Anwendung von Licht oder Ultraschallenergie mit einer relativ niedrigen Fluenzrate über eine längere Zeitdauer von einer Licht- oder Ultraschallenergiequelle, welche entweder extern oder intern zu den Targetgeweben ist, um eine maximale Zytotoxizität mit minimalen Nebenwirkungen zu erreichen, an den Patienten.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist auf Zusammensetzungen gerichtet, die photoempfindliche Mittel umfassen, welche an eine Verbindung konjugiert sind, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Bisphosphonaten; Pyrophosphonaten; Thiobisphosphonaten und Nitrobisphosphonaten. Das Photosensibilisator-Mittel ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Indocyaningrün (ICG); Methylenblau; Toluidinblau; Aminolävulinsäure (ALA); Chlorin-Verbindungen; Phthalocyaninen; Porphyrinen; Purpurinen; Texaphyrinen; und jedem anderen Mittel, das Licht in einem Bereich von 500 nm bis 1100 nm absorbiert. Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung umfasst, dass das Photosensibilisator-Mittel Indocyaningrün (ICG) ist, und dass die Verbindung, die an ICG konjugiert ist, ein Bisphosphonat ist. Diese Konjugate können ferner an einen anderen Liganden konjugiert sein, wobei der Ligand ein Targetgewebe-spezifischer/s Antikörper, Peptid oder Polymer ist.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist auf die Verwendung dieser Bisphosphonat-Zusammensetzungen bei der Herstellung eines Medikaments zur PDT-Behandlung von mit krankem Gewebe im Zusammenhang stehenden metabolischen Knochenstörungen und Knochenmetastasen aufgrund von Krebs gerichtet. Diese Verwendungen umfassen im Allgemeinen: Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Bisphosphonat-Zusammensetzung an den Patienten, wobei die Bisphosphonat-Zusammensetzung selektiv an das pathologische Targetgewebe bindet. Auf diesen Schritt folgt die Bestrahlung mindestens eines Teils des Patienten mit Licht bei einer Wellenlänge oder einem Wellenlängenbereich, welche/welcher von der Bisphosphonat- Zusammensetzung absorbiert wird, wobei das Licht durch eine Lichtquelle bereitgestellt wird, und wobei die Bestrahlung eine relativ niedrige Fluenzrate aufweist, die zur Aktivierung der Bisphosphonat-Zusammensetzung führt. In dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden nicht- Targetgewebe des Patienten vor der Bestrahlung von der Bisphosphonat- Zusammensetzung geklärt.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist auf die Verwendung wie oben beschrieben gerichtet und schließt die Schritte des Abbildens des Targetgewebes und Bestimmens der Stellen der Bestrahlung ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist auf die Verwendung eines Verfahrens der PDT von Targetgewebe in einem Säugerpatienten wie oben beschrieben gerichtet, wobei die Lichtquelle extern zu der intakten Hautschicht des Patienten ist. Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung ist auf dieses PDT-Verfahren gerichtet, wobei die Lichtquelle unter die intakte Hautschicht des Patienten insertiert wird, aber extern zu einer intakten Organfläche ist, wobei das Organ das Targetgewebe umfasst. Noch eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung für eine PDT umfasst, dass die Lichtquelle unter die intakte Hautschicht des Patienten insertiert wird und in ein Organ insertiert wird, wobei das Organ das Targetgewebe umfasst.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform umfasst die Verwendung in einem transkutanen PDT-Verfahren, wobei das Photosensibilisator-Mittel- Verabreichungssystem ein Liposomverabreichungssystem umfasst, welches im Wesentlichen aus Bisphosphonat-Zusammensetzungen besteht.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 zeigt die Struktur von Bisphosphonaten; einschließlich: Etidronat; Pamidronat; Risedronat; Clodronat; Alendronat; Ibandronat und Tiludronat.
Fig. 2 zeigt die Struktur von Pyrophosphonat.
Fig. 3 zeigt die Struktur von Nitrobisphosphonaten und Thiobisphosphonaten.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Diese Erfindung stellt Zusammensetzungen und die Verwendung dieser Zusammensetzungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit metabolischen Knochenstörungen und Metastasen im Zusammenhang stehenden erkrankten Geweben in Säugerpatienten bereit. Die Zusammensetzungen sind Bisphosphonate, Pyrophosphate oder Bisphosphonat-ähnliche Verbindungen, die an photoempfindliche Mittel konjugiert sind, die optional weiter an Liganden konjugiert sind, die Targetgewebe-spezifische Antikörper, Peptide oder Polymere sind.
Diese Zusammensetzungen werden bei der Herstellung eines Medikaments zur PDT-Behandlung verwendet, um die zu behandelnden Gewebe oder Zellen eines Säugerpatienten anzusteuern. Die Verwendungen umfassen das Bestrahlen mindestens eines Teils des Patienten mit Licht bei einer Wellenlänge oder einem Wellenlängenbereich, die/der durch das Photosensibilisator-Mittel absorbiert wird, so dass dies unter Aktivierungsbedingungen während einer photodynamischen Therapie unter Verwendung einer relativ niedrigen Fluenzrate aber einer insgesamt hohen Gesamtfluenzdosis zu einer minimalen Schädigung kollateralen normalen Gewebes führt.
Im Allgemeinen wird eine PDT durchgeführt, indem zuerst eine photoempfindliche Verbindung systemisch oder topisch verabreicht wird, gefolgt von einer Bestrahlung der Behandlungsstelle bei einer Wellenlänge oder einem Wellenlängenbereich, welcher mit dem Absorptionsspektrum des Photosensibilisators eng übereinstimmt. Dadurch werden Singulettsauerstoff und andere reaktive Spezies gebildet, was zu einer Vielzahl biologischer Wirkungen, die zu Zytotoxizität führen, führt. Die Tiefe und das Volumen der zytotoxischen Wirkung in Gewebe hängen von den komplexen Wechselwirkungen der Lichtpenetration in Gewebe, der Konzentration und zellulären Lokalisierung des Photosensibilisators und der Verfügbarkeit molekularen Sauerstoffs ab.
Die hierin verwendeten Ausdrücke basieren auf ihrer im Fachgebiet anerkannten Bedeutung und sollten ausgehend von der vorliegenden Offenbarung vom Fachmann eindeutig verstanden werden. Zu Zwecken der Klarheit können die Ausdrücke auch eine spezielle Bedeutung haben, wie es aus dem Kontext, in welchem sie verwendet werden, klar wird. Z. B. bezieht sich transkutan hierin spezieller auf den Durchgang von Licht durch unbeschädigtes Gewebe. Wenn die Gewebeschicht Haut oder Dermis ist, schließt transkutan transdermal ein und die Lichtquelle ist extern zur äußeren Hautschicht. Transillumination bezieht sich hierin auf den Durchgang von Licht durch eine Gewebeschicht, wie die äußere Cortex- (ocortex) Schicht eines Organs wie Knochen, wobei die Lichtquelle extern zum Organ aber intern oder implantiert in das Subjekt oder den Patienten ist.
Insbesondere basiert die vorliegende Erfindung auf dem genauen Targeting von photoempfindlichen Mitteln oder Wirkstoffen und Verbindungen zu spezifischen Target-Antigenen eines Subjektes oder Patienten und auf das Verfahren zur Aktivierung von gesteuerten Photosensibilisator-Mitteln durch anschließende Anwendung von Licht einer relativ niedrigen Fluenzrate über eine längere Zeitdauer ausgehend von einer Lichtquelle, die extern zu dem Targetgewebe liegt, bei dem Patienten, um eine maximale Zytotoxizität mit minimalen Nebeneffekten oder Schädigungen kollateralen Gewebes zu erreichen.
Ferner sind "Targetzellen" oder "Targetgewebe", wie sie hierin verwendet werden, solche Zellen bzw. Gewebe, die durch dieses Behandlungsverfahren beeinträchtigt oder zerstört werden sollen. Targetzellen oder Targetgewebe nehmen das Photosensibilisator-Mittel auf; wenn ausreichend Strahlung angewandt wird, werden diese Zellen oder Gewebe dann beeinträchtigt oder zerstört. Targetzellen sind solche Zellen in Targetgeweben, die mit solchen im Zusammenhang stehen, welche an metabolischen Knochenstörungen und Knochenmetastasen beteiligt sind. Targetzellen schließen auch Zellen ein, die verglichen mit nicht-Targetzellen eine schnelle Teilung erfahren. Der Ausdruck "Targetzellen" schließt auch Mikroorganismen wie Bakterien, Viren, Pilze, Parasiten und andere infektiöse Mittel ein, die ein Knochengewebe infizieren können, sind aber nicht darauf beschränkt. Somit ist der Ausdruck "Targetzelle" nicht auf lebende Zellen beschränkt, sondern schließt auch infektiöse Partikel wie Viren ein.
"Nicht-Targetzellen" sind alle die Zellen eines intakten Tieres, die durch das Behandlungsverfahren nicht beeinträchtigt oder zerstört werden sollen. Diese nicht-Targetzellen schließen gesunde Knochenzellen und andere normale Knochengewebe, die nicht auf sonstige Weise für ein Targeting identifiziert werden, sind aber nicht darauf beschränkt.
"Zerstören" bedeutet das Töten der gewünschten Targetzelle. "Beeinträchtigen" bedeutet, die Targetzelle auf eine solche Weise zu verändern, dass eine Störung ihrer Funktion eintritt. "Ein photoempfindliches Mittel" ist eine chemische Verbindung, welche, wenn sie mit Bestrahlung in Kontakt kommt, Licht absorbiert, was zu einer Beeinträchtigung oder Zerstörung der Targetzellen führt. Praktisch jede chemische Verbindung, die ein ausgewähltes Target erreicht und Licht absorbiert, kann in dieser Erfindung verwendet werden. Vorzugsweise ist die chemische Verbindung nicht toxisch für das Tier/den Menschen, welchem sie verabreicht wird oder kann in einer nicht toxischen Zusammensetzung formuliert werden. Vorzugsweise ist die chemische Verbindung in ihrer photodegradierten Form auch nicht toxisch. Eine umfassende Auflistung photoempfindlicher chemischer Verbindungen kann in Kreimer-Birnbaum, Sem. Hematol. 26: 157-73, 1989 gefunden werden.
Photoempfindliche Verbindungen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Chlorine, Bakteriochlorine, Phthalocyanine, Porphyrine, Purpurine, Merocyanine, Psoralene, Benzoporphyrin-Derivate (BPD) und Porfimer-Natrium und Prodrugs wie Delta-Aminolävulinsäure, welche Wirkstoffe wie Protoporphyrin erzeugen können. Andere Verbindungen schließen Indocyaningrün (ICG); Methylenblau; Toluidinblau; Texaphyrine und jedes andere Mittel ein, welches Licht in einem Bereich von 500 nm bis 1100 nm absorbiert.
Bisphosphonate, Pyrophospate und Bisphosphonat-ähnliche Verbindungen, die hierin alle zusammen als "Bisphosphonate" bezeichnet werden, sind solche Verbindungen, die die Charakteristiken von Verbindungen zeigen, die ein Phosphat-Sauerstoff-Phosphat- oder Phosphat-Kohlenstoff-Phosphat-Gerüst aufweisen, wobei die Charakteristiken die Fähigkeit umfassen, Calciumkristalle stark zu binden und eine Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption zu beeinflussen. Beispiele solcher Bisphosphonate sind Etidronat, Tiludronat, Clodronat, Pamidronat, Alendronat, Risedronat und Ibandronat, sind aber nicht darauf beschränkt.
"Bisphosphonat-Zusammensetzungen" sind photoempfindliche Mittel, die an Bisphosphonate, Pyrophosphate, Nitrobisphosphonate, Thiobisphosphonate oder andere Verbindungen, die vergleichbare Bisphosphonat-ähnliche Eigenschaften aufweisen, und die auch entweder ein Sauerstoff- oder Kohlenstoff- oder Stickstoff- oder Schwefelatom besitzen, welches an zwei Phosphonatgruppen gebunden ist, konjugiert sind.
"Nitrobisphosphonate" sind Verbindungen, die ein Stickstoffatom, das an zwei Phosphonatgruppen gebunden ist, umfassen.
"Thiobisphosphonate" sind Verbindungen, die ein Schwefelatom, welches an zwei Phosphonatgruppen gebunden ist, umfassen.
"Bestrahlung", wie es hierin verwendet wird, schließt alle Wellenlängen ein. Vorzugsweise ist die Bestrahlungswellenlänge so ausgewählt, dass sie mit der/den Wellenlänge/Wellenlängen oder Wellenlängenbereichen übereinstimmt, die die photoempfindliche Verbindung anregt. Noch mehr bevorzugt stimmt die Bestrahlungswellenlänge mit der Anregungswellenlänge der photoempfindlichen Verbindung überein und wird an den nicht-Targetzellen und dem Rest des intakten Tieres/Menschen, einschließlich der Blutproteine, wenig absorbiert. Z. B. ist die bevorzugte Wellenlänge für ICG der Bereich von 750 bis 850 nm.
Die Bestrahlung ist in dieser Erfindung ferner definiert durch ihre Intensität, Dauer und das Timing hinsichtlich der Dosierung des photoempfindlichen Mittels. Die Intensität oder Fluenzrate muss ausreichend sein, so dass die Strahlung die Haut durchdringt und die Targetzellen, Targetgewebe oder Target-Zusammensetzungen erreicht. Die Gesamtfluenzdosis muss ausreichend sein, um genügend photoempfindliches Mittel zu photoaktivieren, um auf die Targetzellen zu wirken. Sowohl die Intensität als auch die Dauer müssen begrenzt sein, um eine Überbehandlung des Tieres/Menschen zu vermeiden. Das Timing hinsichtlich der Dosierung des photoempfindlichen Mittels ist wichtig, da 1) das verabreichte photoempfindliche Mittel einige Zeit braucht, um sich auf die Targetzellen zu richten und 2) der Blutwert vieler photoempfindlichen Mittel schnell mit der Zeit abnimmt.
Diese Erfindung stellt eine Verwendung der beanspruchten Zusammensetzungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Tieres bereit, welches Menschen und andere Säuger einschließt, aber nicht darauf beschränkt ist. Der Ausdruck "Säuger" oder "Säugerpatient" schließt auch Nutztiere wie Kühe, Mastschweine und Schafe sowie Haus- oder Sporttiere wie Pferde, Hunde und Katzen ein.
Mit "unversehrtem Tier" ist gemeint, dass das ganze, ungeteilte Tier einer Bestrahlung ausgesetzt werden kann. Von dem Tier wird nicht ein Teil für eine separate Bestrahlung entfernt, im Gegensatz zur Photophorese, in welcher das Blut des Tieres außerhalb seines Körpers zirkuliert wird, um einer Bestrahlung ausgesetzt zu werden. Es muss nicht das gesamte Tier einer Bestrahlung ausgesetzt werden. Nur ein Teil des intakten Tierpatienten kann oder muss einer Bestrahlung ausgesetzt werden.
"Transkutan" wird hierin so verwendet, dass es durch die Haut eines Tierpatienten bedeutet.
Kurz gesagt wird eine Bisphosphonat-Zusammensetzung, die ein Photosensibilisator-Mittel enthält, allgemein dem Tier verabreicht, bevor das Tier einer Bestrahlung ausgesetzt wird.
Bevorzugte Photosensibilisator-Mittel schließen Chlorine, Bakteriochlorine, Phthalocyanine, Porphyrine, Purpurine, Merocyanine, Psoralene und Prodrugs wie Delta-Aminolävulinsäure, welche Wirkstoffe wie Protoporphyrin erzeugen können, ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Mehr bevorzugt sind: Methylenblau; Toluidinblau; Texaphyrine; und jedes andere Mittel, das Licht in einem Bereich von 500 nm bis 1100 nm absorbiert. Am meisten bevorzugt ist Indocyaningrün (ICG) (siehe z. B.: WO 92/00106 (Raven et al.); WO 97/31582 (Abels et al.) und Devoisselle et al., SPIE 2627: 100-108, 1995).
Die Bisphosphonat-Zusammensetzung wird lokal oder systemisch verabreicht. Die Bisphosphonat-Zusammensetzung wird oral oder durch Injektion, welche intravenös, subkutan, intramuskulär oder intraperitoneal sein kann, verabreicht. Das Photosensibilisator-Mittel und/oder eine Bisphosphonat-Zusammensetzung kann auch intestinal oder topisch über Pflaster oder Implantate verabreicht werden.
Die Bisphosphonat-Zusammensetzung kann auch an spezifische Liganden, die mit einem Target reagieren können, konjugiert sein, wie Rezeptor-spezifische Liganden oder Immunoglobuline oder immunospezifische Teile von Immunoglobulinen, wodurch sie in einer gewünschten Targetzelle oder einem Mikroorganismus konzentrierter vorliegen können. Das Photosensibilisator- Mittel und/oder eine Bisphosphonat-Zusammensetzung kann ferner an ein Ligand-Rezeptor-Bindepaar konjugiert sein, welches: Biotin-Streptavidin; Chemokin-Chemokin-Rezeptor; Wachstumsfaktor-Wachstumsfaktor-Rezeptor; und Antigen-Antikörper einschließt aber nicht darauf beschränkt ist. Diese Konjugation kann die Erniedrigung des erforderlichen Dosiswertes erlauben, da das Material selektiver für das Target ist und weniger durch die Verteilung in anderen Geweben, deren Zerstörung vermieden werden muss, verschwendet wird.
Die Bisphosponat-Zusammensetzung kann auch an "Abbildemittel" wie Technetium, Radium, Indium oder Gallium konjugiert sein.
Die Bisphosphonat-Zusammensetzung kann in einer Trockenformulierung wie Pillen, Kapseln, Suppositorien oder Pflastern verabreicht werden. Die Bisphosphonat-Zusammensetzung kann auch in einer flüssigen Formulierung entweder alleine mit Wasser oder mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmitteln verabreicht werden, wie sie im Remington's Pharmaceutical Sciences offenbart sind. Die flüssige Formulierung kann auch eine Suspension oder eine Emulsion sein. Liposomale oder lipophile Formulierungen können erwünscht sein. Wenn Suspensionen oder Emulsionen verwendet werden, schließen geeignete Hilfsmittel Wasser, Saline, Dextrose, Glycerin und dergleichen ein. Diese Zusammensetzungen können geringe Mengen nicht toxischer Hilfssubstanzen wie Benetzungs- oder Emulgationsmittel, Antioxidantien, pH-Puffermittel und dergleichen einschließen.
Die Dosis an Bisphosphonat-Zusammensetzung wird mit den anvisierten Targetzelle(n), dem optimalen Blutwert (siehe Beispiel 1), dem Gewicht des Tieres und dem Timing der Bestrahlung variieren. Abhängig von der verwendeten Bisphosphonat-Zusammensetzung wird ein äquivalenter optimaler therapeutischer Wert festgestellt werden müssen. Vorzugsweise wird die Dosis so berechnet, dass ein Blutwert zwischen ungefähr 0,001 und 100 ug/ml erhalten wird. Vorzugsweise wird mit der Dosis ein Blutwert zwischen ungefähr 0,01 und 10 ug/ml erhalten werden.
Die Verfahren umfassen das Bestrahlen mindestens eines Teils des Patienten mit Licht bei einer Wellenlänge oder einem Wellenlängenbereich, die/der durch das Photosensibilisator-Mittel absorbiert wird, so dass unter Aktivierungsbedingungen während einer photodynamischen Therapie unter Verwendung einer relativ niedrigen Fluenzrate aber einer insgesamt hohen Gesamtfluenzdosis eine minimale Schädigung kollateralen normalen Gewebes erhalten wird. Was mit "relativ niedriger Fluenzrate" gemeint ist, ist eine Fluenzrate, die niedriger ist als die normalerweise verwendete und die im Allgemeinen nicht zu einer wesentlichen Schädigung von kollateralem oder nicht-Targetgewebe führt. Insbesondere ist die Intensität der Strahlung, die verwendet wird, um die Targetzelle oder Targetgewebe zu behandeln, vorzugsweise zwischen ungefähr 5 und 100 mW/cm². Mehr bevorzugt ist die Strahlungsintensität zwischen ungefähr 10 und 75 mW/cm². Am meisten bevorzugt ist die Strahlungsintensität zwischen ungefähr 15 und 50 mW/cm².
Die Dauer der Behandlung mit Bestrahlung ist vorzugsweise zwischen ungefähr 30 Minuten und 72 Stunden. Mehr bevorzugt ist die Dauer der Behandlung mit Bestrahlung zwischen ungefähr 60 Minuten und 48 Stunden. Am meisten bevorzugt ist die Dauer der Behandlung mit Bestrahlung zwischen ungefähr 2 Stunden und 24 Stunden.
Obwohl er sich nicht auf eine Theorie festlegen möchte, schlägt der Erfinder vor, dass ein Photosensibilisator-Mittel in den Targetzellen und Targetgeweben innerhalb einer therapeutisch vernünftigen Zeitdauer und ohne übermäßige Toxizität oder kollaterale Schädigung von nicht-Targetgeweben beträchtlich und selektiv photoaktiviert werden kann. Somit scheint ein therapeutisches Fenster zu bestehen, das mit der Dosierung des Photosensibilisator-Mittels und der Strahlungsdosierung im Zusammenhang steht. Die Bildung von Photoabbauprodukten eines Photosensibilisator-Mittels wurde als ein Indikator einer Photoaktivierung verwendet. Es wurde postuliert, dass die Photoaktivierung eines Photosensibilisator-Mittels die Bildung von Singulettsauerstoff, welcher eine zytotoxische Wirkung besitzt, verursacht. In Anbetracht der Probleme, die mit gegenwärtigen Verfahren der Behandlung skelettaler Metastasen, welche palliativ sind, im Zusammenhang stehen, ist das vorgestellte Verfahren der gesteuerten transkutanen PDT von Patienten, die mit einer Biphosphonat-Zusammensetzung injiziert werden und einer relativ niedrigen Fluenzrate aber hohen Gesamtfluenzdosis an Bestrahlung ausgesetzt werden, ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung von Targetgeweben, welche Tumorkrankheiten und infektiöse Mittel einschließen.
Außerdem ist die vorliegende Erfindung auf eine Verwendung der beanspruchten Zusammensetzungen bei der Herstellung eines Medikaments zur transkutanen Therapie skelettaler Metastasen in einem Säugersubjekt oder -patienten gerichtet, indem zuerst eine therapeutisch wirksame Menge eines ersten Konjugats umfassend einen ersten Teil eines Liganden-Rezeptor- Bindepaars, konjugiert an einen Antikörper oder ein Antikörperfragment, verabreicht wird, wobei der Antikörper oder das Antikörperfragment selektiv an ein Targetgewebeantigen bindet; und dem Subjekt simultan oder anschließend eine therapeutisch wirksame Menge eines zweiten Konjugats, umfassend einen zweiten Teil des Liganden-Rezeptor-Bindepaars, konjugiert an eine Bisphosphonat-Zusammensetzung oder ein Bisphosphonat-Mittel- Verabreichungssystem, verabreicht wird, wobei der erste Teil an den zweiten Teil des Liganden-Rezeptor-Bindepaars bindet. Nach diesen Schritten folgt eine Bestrahlung oder Sonifikation mindestens eines Teils des Subjekts mit Energie bei einer Wellenlänge, einem Wellenlängenbereich oder einer Frequenz, welche/welcher durch die Bisphosphonat-Zusammensetzung oder das Bisphosphonat-Mittel-Verabreichungssystem, durch das Produkt davon, absorbiert wird, wobei die Energie durch eine Energiequelle bereitgestellt wird, welche extern zu dem Subjekt ist; und wobei die Lichtstrahlung oder Sonifikation niedriger Dosisrate ist, was zu einer Aktivierung der Bisphosphonat-Zusammensetzung oder des Bisphosphonat-Mittel- Verabreichungssystems führt.
Während die bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung auf die Verwendung von Lichtenergie in einer photodynamischen Therapie von skelettalen Tumoren gerichtet ist, liegen andere Arten von Energie innerhalb des Umfangs dieser Erfindung und werden vom Fachmann verstanden. Solche Energieformen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf: thermische; Ultraschall; chemische; Photo- oder Licht-; Mikrowellen; Ionisierung wie: Röntgenstrahlen und Gammastrahlen und elektrische. Z. B. schließen sonodynamisch induzierte oder aktivierte Bisphosphonat-Zusammensetzungen ein, sind aber nicht beschränkt auf: Gallium-Porphyrin-Komplexe (siehe: Yumita et al., Cancer Letters, 112: 79-86, 1997); andere Porphyrinkomplexe wie Protoporphyrin und Hämatoporphyrin (siehe: Umemura et al., Ultrasonics Sonochemistry 3: S187-S191, 1996); andere Krebswirkstoffe wie Daunorubicin und Adriamycin, die bei einer Ultraschalltherapie verwendet werden (siehe: Yumita et al., Japan J. Hyperthermic Oncology, 3(2): 175-182, 1987).
Diese Erfindung umfasst ferner die Verwendung einer Energiequelle, vorzugsweise einer Lichtquelle, welche extern zum Targetgewebe ist. Die Targetgewebe können Zellen und Gewebe einschließen und mit Zellen und Geweben im Zusammenhang stehen, die an metabolischen Knochenstörungen und Metastasen per se beteiligt sind.
Der Fachmann wird mit verschiedenen Ligand-Rezeptor-Bindepaaren vertraut sein, einschließlich derer, die bekannt sind und derer, die gegenwärtig noch zu finden sind. Die bekannten schließen die Gruppe bestehend aus: Biotin- Streptavidin; Chemokin-Chemokin-Rezeptor; Wachstumsfaktor- Wachstumsfaktor-Rezeptor; und Antigen-Antikörper ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Diese Erfindung umfasst eine bevorzugte Ausführungsform, die die Verwendung von Biotin-Streptavidin als Ligand-Rezeptor-Bindepaar einschließt. Jedoch wird der Fachmann ausgehend von der vorliegenden Offenbarung ohne weiteres verstehen, dass jedes Ligand-Rezeptor-Bindepaar zweckmäßig sein kann, vorausgesetzt, dass das Ligand-Rezeptor-Bindepaar eine Spezifität für die Bindung durch den Liganden an den Rezeptor zeigt und ferner vorausgesetzt, dass das Ligand-Rezeptor-Bindepaar die Bildung eines ersten Konjugats erlaubt, welches einen ersten Teil des Ligand-Rezeptor-Bindepaars, konjugiert an einen Antikörper oder ein Antikörperfragment, umfasst, wobei der Antikörper oder das Antikörperfragment selektiv an ein Targetgewebe-Antigen bindet; und ferner die Bildung eines zweiten Bisphosphonat-Konjugats erlaubt, welches einen zweiten Teil des Ligand-Rezeptor-Bindepaars, konjugiert an ein Photosensibilisator-Mittel oder ein Ultraschall-empfindliches Mittel, umfasst, und ferner, wobei der erste Teil an den zweiten Teil des Ligand-Rezeptor- Bindepaars bindet.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist auf ein Verfahren gerichtet, bei welchem das Photosensibilisator-Mittel- Verabreichungssystem ein Liposomverabreichungssystem einschließt, welches im Wesentlichen aus der Bisphosphonat-Zusammensetzung besteht. Noch eine weitere und bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst das offenbarte Verfahren, bei dem das Photosensibilisator-Mittel- Verabreichungssystem sowohl ein Liposomverabreichungssystem als auch eine Bisphosphonat-Zusammensetzung verwendet, wobei beide separat an einen zweiten Teil des Ligand-Rezeptor-Bindepaars konjugiert sind, und wobei der erste Teil an den zweiten Teil des Ligand-Rezeptor-Bindepaars bindet und mehr bevorzugt, wobei das Ligand-Rezeptor-Bindepaar Biotin-Streptavidin ist. Diese Ausführungsform umfasst ferner, dass die Bisphosphonat- Zusammensetzung sowie das Photosensibilisator-Mittel-Verabreichungssystem beide durch das selektive Binden an ein Targetgewebeantigen durch den Antikörper oder das Antikörperfragment des ersten Teils des Bindepaars spezifisch gesteuert werden können.
Ein solches duales Targeting soll die Spezifität der Aufnahme verbessern und die Quantität der Aufnahme erhöhen. Obwohl die der Behandlungsstelle zugeführte Gesamtfluenz abhängig von der Größe und Natur der Behandlungsstelle variieren wird, ist dabei mitumfasst, dass die entweder intern oder von einer externen Lichtquelle aus zugeführte bevorzugte Gesamtfluenz im Bereich zwischen 30 Joule bis 25000 Joule, mehr bevorzugt zwischen 100 Joule bis 20000 Joule und am meisten bevorzugt zwischen 500 Joule bis 10000 Joule liegen wird.
Nachdem jetzt die Erfindung allgemein beschrieben worden ist, wird sie durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele leichter verstanden werden, welche zur Veranschaulichung bereitgestellt werden, und welche die vorliegende Erfindung nicht begrenzen sollen, es sei denn, es ist anders angegeben.

BEISPIEL 1

Photodynamische Therapie zur Behandlung oder Vorbeugung von Knochenmetastasen

A. Einem Patienten, der Knochenmetastasen hat oder empfänglich dafür ist, wird eine orale oder intravenöse Dosis eines Photosensibilisator-Mittels, Indocyaningrün (ICG), konjugiert an ein Bisphosphonat, welches das Targetgewebe spezifisch bindet, verabreicht. Ein oder mehrere Lichtquellen werden in Nähe des zu behandelnden Gewebes strategisch platziert oder implantiert. Nach einer Zeitdauer, die ausreicht, dass die nicht-Targetgewebe von der Bisphosphonat-Zusammensetzung geklärt sind, werden die Lichtquellen aktiviert, wobei das Targetgewebe mit einer relativ niedrigen Fluenzrate aber hohen Gesamtfluenzdosis an Licht bei der Wellenlänge von ungefähr 750 nm bis ungefähr 850 nm bestrahlt wird. Das Licht kann intern oder von einer externen Zuteilung aus aufgebracht werden, wobei das Licht aufgrund seiner langen Wellenlänge die Haut wirksam durchdringt und in Gewebe eintritt.
Die spezifische Dosis an Bisphosphonat-Konjugat ist die, welche zu einer Konzentration an aktivem ICG führt, die ausreicht, um einen Blutwert zwischen ungefähr 0,001 und 100 ug/ml zu erhalten und mehr bevorzugt eine Dosis von zwischen ungefähr 0,01 und 10 ug/ml. Jedoch liegt es im Bereich des Wissens des Fachmanns, die bestimmte therapeutisch wirksame Dosis unter Verwendung von standardgemäßen klinischen Techniken und Vorgehensweisen zu bestimmen.
Außerdem kann, da die Nierenklärung die einzige Route der Bisphosphonateliminierung ist, und die Menge an nicht in Knochengewebe absorbierten Bisphosphonaten unverändert in Urin ausgeschieden wird, die spezifische therapeutisch wirksame Dosis für einen individuellen Patienten, der die Behandlung durchmacht, angepasst werden, indem die Urinwerte für Bisphosphonate beobachtet werden.
Genauso können die spezifische Fluenzrate und Gesamtfluenzdosis routinemäßig ausgehend von der Offenbarung hierin bestimmt werden.
Ferner ist, da die Haupturinausscheidung von Bisphosphonaten innerhalb von 12 Stunden der Verabreichung auftritt, und nach 24 Stunden wenig zusätzlicher Wirkstoff im Urin erhalten wird, die ausreichende Zeitdauer, um eine Klärung der nicht-Targetgewebe von der Bisphosphonat-Zusammensetzung zu erlauben, vorzugsweise 12-15 Stunden nach der Verabreichung der Bisphosphonat-Zusammensetzung.
B. Alternativ kann die obige Bisphosphonat-Zusammensetzung ferner an ein Abbildemittel wie Technetium konjugiert sein. Somit kann das in A offenbarte Verfahren ferner die Schritte des Durchführens eines Nuklearmedizinscans und des Abbildens der zu behandelnden metastatischen Stellen umfassen.
C. Das in A offenbarte Verfahren kann ferner die Schritte des Verabreichens einer Zusammensetzung umfassend Bisphosphonat, konjugiert an ein Abbildemittel wie Technetium, der Durchführung eines Nuklearmedizinscans und des Abbildens der zu behandelnden metastatischen Stellen umfassen.

BEISPIEL 2

Photodynamische Therapie bei der Paget-Krankheit

Da die Paget-Krankheit durch eine lokalisierte Verstärkung osteoklastischer Aktivität und durch eine größere Anzahl großer Osteoklasten gekennzeichnet ist, kann diese Störung wirksam mit den oben beschriebenen PDT-Methoden behandelt werden. Z. B. wird einem Säugerpatienten, der unter der Paget- Krankheit leidet, eine orale oder intravenöse Dosis eines Photosensibilisator- Mittels wie Indocyaningrün (ICG), konjugiert an ein Bisphosphonat, welches selektiv die Stellen osteoklastischer Aktivität lokalisiert, verabreicht. Die Bisphosphonat-Zusammensetzung ist ferner an ein Abbildemittel wie Technetium konjugiert, oder eine andere Bisphosphonat-Zusammensetzung, die an ein Abbildemittel konjugiert ist, wird dem Patienten auch verabreicht. Nach einer ausreichenden Zeitdauer, um eine Klärung der nicht-Targetgewebe von der Bisphosphonat-Zusammensetzung zu erlauben, wird dann ein Nuklearmedizinscan durchgeführt, um die Stellen abnormaler osteoklastischer Aktivität zu bestimmen und die große Anzahl großer Osteoklasten anzusteuern.
Dann werden ein oder mehrere Lichtquellen in Nähe des zu behandelnden Gewebes strategisch platziert oder implantiert, die Lichtquellen werden aktiviert, wobei das Targetgewebe mit einer relativ niedrigen Fluenzrate aber hohen Gesamtfluenzdosis an Licht bei der Wellenlänge von ungefähr 750 nm bis ungefähr 850 nm bestrahlt wird. Das Licht kann intern oder extern angewandt werden.
Die spezifische Dosis an Photosensibilisator-Konjugat ist die, welche zu einer Konzentration an aktivem ICG führt, die ausreicht, um einen Blutwert zwischen ungefähr 0,001 und 100 ug/ml zu erhalten, und mehr bevorzugt eine Dosis von zwischen ungefähr 0,01 und 10 ug/ml. Jedoch liegt es im Bereich des Wissens des Fachmanns, die bestimmte therapeutisch wirksame Dosis unter Verwendung von standardgemäßen klinischen Techniken und Vorgehensweisen zu bestimmen.
Außerdem kann, da die Nierenklärung die einzige Route der Bisphosphonateliminierung ist, und die Menge an nicht in Knochengewebe absorbierten Bisphosphonaten unverändert in Urin ausgeschieden wird, die spezifische therapeutisch wirksame Dosis für einen individuellen Patienten, der die Behandlung durchmacht, angepasst werden, indem die Urinwerte für Bisphosphonate beobachtet werden.
Genauso können die spezifische Fluenzrate und Gesamtfluenzdosis routinemäßig ausgehend von der Offenbarung hierin bestimmt werden.
Ferner ist, da die Haupturinausscheidung von Bisphosphonaten innerhalb von 12 Stunden der Verabreichung auftritt, und wenig zusätzlicher Wirkstoff im Urin nach 24 Stunden erhalten wird, die ausreichende Zeitdauer, um eine Klärung der nicht-Targetgewebe von der Bisphosphonat-Zusammensetzung zu erlauben, vorzugsweise 12-15 Stunden nach der Verabreichung der Bisphosphonat-Zusammensetzung.
Da die Paget-Krankheit durch eine abnormal lokalisierte verstärkte osteoklastische Aktivität, gefolgt von einer abnormalen Knochenbildung mit schlechter struktureller Qualität gekennzeichnet ist, sollte diese Art von PDT- Behandlung Knochenschmerzen, skelettale Deformation, Frakturen, sekundäre Arthritis, neurologische Beeinträchtigung und Gehörverlust minimieren. Da ein erhöhter Knochenumsatz mit erhöhten Serumwerten an alkalischer Phosphatase und einer erhöhten Urinausscheidung von Hydrozyprolin, Deoxypyridinolin und vernetztem N-Telopeptid des Typ-I-Collagens im Zusammenhang steht, kann die Wirksamkeit der Behandlung durch die Serumwerte von alkalischer Phosphatase und/oder die Urinwerte von Hydrozyprolin, Deoxypyridinolin und vernetztem N-Telopeptid von Typ-I- Collagen bestimmt werden.
Gewöhnlich wird der Erfolg der Behandlung abgeschätzt, indem bewertet wird, ob alkalische Phosphatase in Serum um 60% verringert oder in normale Bereiche abgesenkt wurde.

BEISPIEL 3

Photodynamische Therapie bei Hyperkalzämie

Wenn Hyperkalzämie in einem Patienten aus der direkten oder indirekten Wirkung von Tumorzellen auf die Knochenresorption resultiert, kann eine PDT- Behandlung wirksam sein, um Serum-Calcium-Werte auf normale Werte zu bringen und Knochenschmerzen zu verringern. Z. B. wird einem Säugerpatienten, der unter Hyperkalzämie leidet, eine orale oder intravenöse Dosis eines Photosensibilisator-Mittels wie Indocyaningrün (ICG), konjugiert an ein Bisphosphonat, welches die Tumorzellen am Knochen und/oder die Osteoklasten, die durch Tumorzellen aktiviert sind, lokalisiert, verabreicht. Die Bisphosphonat-Zusammensetzung ist ferner an ein Abbildemittel wie Technetium konjugiert, oder dem Patienten wird auch eine andere Bisphosphonat-Zusammensetzung, die an ein Abbildemittel konjugiert ist, verabreicht. Nach einer Zeitdauer, die ausreicht, dass die nicht-Targetgewebe von der Bisphosphonat-Zusammensetzung geklärt sind, wird ein Nuklearmedizinscan durchgeführt, um die Stellen der Tumorzellen am Knochen und/oder die Osteoklasten, die durch Tumorzellen aktiviert sind, zu bestimmen.
Dann werden ein oder mehrere Lichtquellen in Nähe des zu behandelnden Gewebes strategisch platziert oder implantiert, die Lichtquellen werden aktiviert, wobei das Targetgewebe mit einer relativ niedrigen Fluenzrate aber hohen Gesamtfluenzdosis an Licht mit der Wellenlänge von ungefähr 750 nm bis ungefähr 850 nm bestrahlt wird. Das Licht kann intern oder extern angewandt werden.
Die spezifische Dosis an Photosensibilisator-Konjugat ist die, welche zu einer Konzentration an aktivem ICG führt, die ausreicht, um einen Blutwert zwischen ungefähr 0,001 und 100 ug/ml zu erreichen, und mehr bevorzugt eine Dosis von zwischen ungefähr 0,01 und 10 ug/ml. Jedoch liegt es im Bereich des Wissens des Fachmanns, die bestimmte therapeutisch wirksame Dosis unter Verwendung von standardgemäßen klinischen Techniken und Vorgehensweisen zu bestimmen.
Außerdem kann, da die Nierenklärung die einzige Route der Bisphosphonateliminierung ist, und die Menge an nicht in Knochengewebe absorbierten Bisphosphonaten unverändert in Urin ausgeschieden wird, die spezifische therapeutisch wirksame Dosis für einen individuellen Patienten, der die Behandlung durchmacht, angepasst werden, indem die Urinwerte von Bisphosphonaten beobachtet werden.
Genauso können die spezifische Fluenzrate und Gesamtfluenzdosis routinemäßig ausgehend von der Offenbarung hierin bestimmt werden.
Ferner ist, da die Haupturinausscheidung von Bisphosphonaten innerhalb von 12 Stunden der Verabreichung auftritt, und nach 24 Stunden wenig zusätzlicher Wirkstoff im Urin erhalten wird, die ausreichende Zeitdauer, um eine Klärung der nicht-Targetgewebe von der Bisphosphonat-Zusammensetzung zu erlauben, vorzugsweise 12-15 Stunden nach der Verabreichung der Bisphosphonat-Zusammensetzung.
Da Hyperkalzämie durch abnormal hohe Serum-Calcium-Werte gekennzeichnet ist, sollte diese Art von PDT-Behandlung die damit verbundenen Komplikationen von Hyperkalzämie wie starker Schmerz, pathologische Frakturen, Veränderungen der normalen neurologischen und kardialen Funktion, Koma, Arrhythmien und Tod minimieren. Außerdem kann der Erfolg der Behandlung durch die Serum-Calcium-Werte bewertet werden.

BEISPIEL 4

Photodynamische Therapie von Typ-I-Osteoporose

Da Typ-I-Osteoporose durch eine erhöhte osteoklastische Aktivität, gefolgt von einer beschleunigten Knochenresorption, gekennzeichnet ist, kann diese Störung wirksam mit den oben beschriebenen PDT-Methoden behandelt werden. Z. B. wird einem Säugerpatienten, der unter Typ-I-Osteoporose leidet, eine orale oder intravenöse Dosis eines Photosensibilisator-Mittels wie Indocyaningrün (ICG), konjugiert an ein Bisphosphonat, welches selektiv die Stellen osteoklastischer Aktivität lokalisiert, verabreicht. Eine oder mehrere Lichtquellen werden in Nähe des zu behandelnden Gewebes strategisch platziert oder implantiert. Nach einer ausreichenden Zeit, um eine Klärung der nicht-Targetgewebe von der Bisphosphonat-Zusammensetzung zu erlauben, werden die Lichtquellen aktiviert, wobei das Targetgewebe mit einer relativ niedrigen Fluenzrate aber hohen Gesamtfluenzdosis an Licht mit der Wellenlänge von ungefähr 750 nm bis ungefähr 850 nm bestrahlt wird. Das Licht kann intern oder extern angewandt werden.
Die spezifische Dosis an Photosensibilisator-Konjugat ist die, welche zu einer Konzentration an aktivem ICG führt, die ausreicht, um einen Blutwert zwischen ungefähr 0,01 und 100 ug/ml zu erhalten, und mehr bevorzugt eine Dosis von zwischen ungefähr 0,01 und 10 ug/ml. Jedoch liegt es im Bereich des Wissens des Fachmanns, die bestimmte therapeutisch wirksame Dosis unter Verwendung von standardgemäßen klinischen Techniken und Vorgehensweisen zu bestimmen.
Außerdem kann, da die Nierenklärung die einzige Route der Bisphosphonateliminierung ist, und die Menge an nicht in Knochengewebe absorbierten Bisphosphonaten unverändert in Urin ausgeschieden wird, die spezifische therapeutisch wirksame Dosis für einen individuellen Patienten, der die Behandlung durchmacht, angepasst werden, indem die Urinwerte der Bisphosphonate beobachtet werden.
Genauso können die spezifische Fluenzrate und Gesamtfluenzdosis routinemäßig ausgehend von der Offenbarung hierin bestimmt werden.
Ferner ist, da die Haupturinausscheidung von Bisphosphonaten innerhalb von 12 Stunden der Verabreichung auftritt und nach 24 Stunden wenig zusätzlicher Wirkstoff im Urin erhalten wird, die ausreichende Zeitdauer, um eine Klärung der nicht-Targetgewebe von der Bisphosphonat-Zusammensetzung zu erlauben, vorzugsweise 12-15 Stunden nach der Verabreichung der Bisphosphonat-Zusammensetzung.
Da ein erhöhter Knochenumsatz mit erhöhten Serumwerten von alkalischer Phosphatase und einer erhöhten Urinausscheidung von Hydrozyprolin, Deoxypyridinolin und vernetztem N-Telopeptid von Typ-I-Collagen im Zusammenhang steht, kann die Wirksamkeit der Behandlung durch die Serumwerte von alkalischer Phosphatase und/oder die Urinwerte von Hydrozyprolin, Deoxypyridinolin und vernetztem N-Telopeptid von Typ-I- Collagen bestimmt werden. Gewöhnlich wird der Erfolg der Behandlung abgeschätzt, indem bewertet wird, ob alkalische Phosphatase im Serum um 60% verringert oder in die normalen Bereiche abgesenkt wurde.
Diese Erfindung wurde durch eine direkte Beschreibung und durch Beispiele beschrieben. Wie oben angemerkt, stellen die Beispiele nur Beispiele dar und sollen die Erfindung nicht in irgendeiner bedeutsamen Weise einschränken. Außerdem wird ein Fachmann auf dem Gebiet, zu welchem die Erfindung gehört, bei der Durchsicht der Beschreibung und der Ansprüche, die folgen, verstehen, dass es Äquivalente zu den beanspruchten Aspekten der Erfindung gibt. Von den Erfindern ist es beabsichtigt, dass solche Äquivalente innerhalb des vernünftigen Umfangs der beanspruchten Erfindung umfasst sind.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein Fotosensibilisator-Mittel, das an eine Verbindung konjugiert ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Bisphosphonaten, Pyrophosphonaten, Thiobisphosphonaten; und Nitrobisphosphonaten.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Fotosensibilisator-Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Chlorinen, Bacteriochlorinen, Phthalocyaninen, Porphyrinen, Purpurinen, Merocyaninen, Psoralenen, Benzoporphyrin-Derivaten (BPD), Porfimer-Natrium, delta-Aminolävulinsäure, Protoporphyrin, Indocyaningrün (ICG), Methylenblau, Toluidinblau, Texaphyrinen und jedem anderen Mittel, das Licht in einem Bereich von 500 nm-1100 nm absorbiert.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ein Bisphosphonat der Formel

ist, worin R¹ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Hydroxyl, einer Aminogruppe, -CN, -NO&sub2;, Haloalkyl, Heteroaryl, Phenyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen und Alkylcarbonyloxy; und worin R² unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Alkyl, Aminoalkyl, -CN, -NO&sub2;, NH&sub2;, Haloalkyl, Heteroaryl, Phenyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen und Alkylcarbonyloxy.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin R¹ Hydroxyl oder eine Aminogruppe darstellt und R² Alkyl oder Aminoalkyl darstellt.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Etidronat, Tiludronat, Clodronat, Pamidronat, Alendronat, Risedronat und Ibandronat.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die ferner an einen Targetgewebe- spezifischen Liganden konjugiert ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die ferner an ein bildgebendes Mittel konjugiert ist.

8. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Medikaments zur Zerstörung oder Beeinträchtigung von Targetzellen, die an einer Knochengewebserkrankung in einem Säuger- Patienten beteiligt sind, durch ein Verfahren, umfassend:

Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 an den Patienten, wobei die Zusammensetzung die Targetzellen oder Targetgewebe, die an der Knochengewebserkrankung beteiligt sind, selektiv bindet; und

Bestrahlen zumindest eines Teils des Patienten mit Licht bei einer Wellenlänge oder in einem Wellenlängenbereich, welche/r von der Zusammensetzung absorbiert wird, wobei das Licht durch eine Lichtquelle bereitgestellt wird, und wobei die Bestrahlung eine relativ niedrige Fluenzrate aufweist, die zur Aktivierung der Zusammensetzung führt; und

wobei nicht-Targetgewebe des Patienten vor der Bestrahlung von der Zusammensetzung geklärt ist.

9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei es sich bei der Knochengewebserkrankung um eine metabolische Knochenstörung oder Knochenmetastasen handelt.

10. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Zusammensetzung an ein bildgebendes Mittel konjugiert ist.

11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Verfahren ferner die Schritte der Durchführung eines Nuklearmedizinscans und des Abbildens der zu zerstörenden oder zu beeinträchtigenden Targetzellen oder Targetgewebe umfasst.

12. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Zusammensetzung an einen Liganden konjugiert ist, der spezifisch an Targetzellen oder Targetgewebe bindet.

13. Verwendung einer Verbindung, die ein. Bisphosphonat, Pyrophosphonat, Thiobisphosphonat oder Nitrobisphosphonat ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Zerstörung oder Beeinträchtigung von Targetzellen, die an einer Knochengewebserkrankung in einem Säuger-Patienten beteiligt sind, durch ein Verfahren, umfassend:

Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung, umfassend ein Photosensibilisator-Mittel, das an eine Verbindung konjugiert ist, die ein Bisphosphonat, Pyrophosphonat, Thiobisphosphonat oder Nitrobisphosphonat ist, an den Patienten, wobei die Zusammensetzung die Targetzellen oder Targetgewebe, die an der Knochengewebserkrankung beteiligt sind, selektiv bindet; und

Bestrahlen zumindest eines Teils des Patienten mit Licht bei einer Wellenlänge, welche von der Zusammensetzung absorbiert wird, wobei das Licht durch eine Lichtquelle bereitgestellt wird, und wobei die Bestrahlung eine relativ niedrige Fluenzrate aufweist, die zur Aktivierung der Zusammensetzung führt;

14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei es sich bei der Knochenerkrankung um eine metabolische Knochenstörung oder Knochenmetastasen handelt.

15. Verwendung einer Verbindung, die ein Bisphosphonat, Pyrophosphonat, Thiobisphosphonat oder Nitrobisphosphonat ist, welche selektiv Targetgewebe oder Zellen bindet, die an einer metabolischen Knochenstörung oder an Knochenmetastasen beteiligt sind, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der metabolischen Knochenstörung oder der Knochenmetastasen in einem Säuger-Patienten, durch ein Verfahren, umfassend:

Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung an den Patienten, umfassend

ein Fotosensibilisator-Mittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorinen, Bacteriochlorinen, Phthalocyaninen, Porphyrinen, Purpurinen, Merocyaninen, Psoralenen, Benzoporphyrin-Derivaten (BPD), Porfimer-Natrium, delta-Aminolävulinsäure, Protoporphyrin, Indocyaningrün (ICG), Methylenblau, Toluidinblau, Texaphyrinen und jedem anderen Mittel, das Licht in einem Bereich von 500 nm-1100 nm absorbiert, das an die Verbindung konjugiert ist, und die Zusammensetzung ist ferner an ein bildgebendes Mittel konjugiert; und

Durchführen eines Nuklearmedizinscans;

Abbilden der zu behandelnden Targetgewebe oder Zellen; und

16. Verwendung nach Anspruch 13 oder 15, wobei die Verbindung ein Bisphosponat der Formel

17. Verwendung nach Anspruch 16, worin R¹ Hydroxyl oder eine Aminogruppe darstellt und R² Alkyl oder Aminoalkyl darstellt.

18. Verwendung nach Anspruch 13 oder 15, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Etidronat, Tiludronat, Clodronat, Pamidronat, Alendronat, Risedronat und Ibandronat.

19. Verwendung nach Anspruch 13 oder 15, wobei die Zusammensetzung an einen Targetgewebe-spezifischen Liganden oder ein bildgebendes Mittel konjugiert ist.

20. Verwendung einer Verbindung, die ein Bisphosphonat, Pyrophosphonat, Thiobisphosphonat oder Nitrobisphosphonat ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Zerstörung oder Beeinträchtigung von Targetzellen, die an einer Knochengewebserkrankung in einem Säuger-Patienten beteiligt sind, durch ein Verfahren, umfassend:

Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung an den Patienten, umfassend ein Fotosensibilisator-Mittel, wobei das Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorinen, Bacteriochlorinen, Phthalocyaninen, Porphyrinen, Purpurinen, Merocyaninen, Psoralenen, Benzoporphyrin-Derivaten (BPD), Porfimer-Natrium, delta- Aminolävulinsäure, Protoporphyrin, Indocyaningrün (ICG), Methylenblau, Toluidinblau, Texaphyrinen und jedem anderen Mittel, das Licht in einem Bereich von 600 nm-1100 nm absorbiert, und wobei das Mittel an die Verbindung konjugiert ist, die ein Bisphosphonat, Pyrophosphonat, Thiobisphosphonat oder Nitrobisphosphonat ist; und wobei die Zusammensetzung die Targetzellen oder Targetgewebe, die an der Knochengewebserkrankung beteiligt sind, selektiv bindet; und

Bestrahlen zumindest eines Teils des Patienten mit Licht bei einer Wellenlänge, welche von der Zusammensetzung absorbiert wird, wobei das Licht durch eine Lichtquelle bereitgestellt wird, und wobei die Bestrahlung eine relativ niedrige Fluenzrate aufweist, die zur Aktivierung der Zusammensetzung führt; und

wobei nicht-Targetzellen oder nicht-Targetgewebe des Patienten vor der Bestrahlung von der Zusammensetzung geklärt sind.

21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei es sich bei der Knochengewebserkrankung um eine metabolische Knochenstörung oder Knochenmetastasen handelt.

22. Verwendung nach einem der Ansprüche 8-21, wobei die Fluenzrate zu einer Bestrahlung des Patienten mit einer Gesamtfluenz der Bestrahlung, die entweder innerlich oder von einer externen Lichtquelle bereitgestellt wird, in einem Bereich von ungefähr zwischen 30 Joules/cm² bis 25000 Joules/cm² führt.

23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei der Bereich zwischen 100 Joules/cm² bis 20000 Joules/cm² liegt.

24. Verwendung nach Anspruch 23, wobei der Bereich zwischen 500 Joules/cm² bis 10000 Joules/cm² liegt.