CN101146571B - 用于动脉粥样硬化的预防性治疗的光致反应系统 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于存在诸如急性冠脉综合症的斑块引起的血栓形成事件危险的受治疗者的预防性的光激活治疗方法。在一个实施例中，受治疗者接收足以在与动脉粥样硬化疾病相关的新血管形成中导致某一浓度的光敏剂的一定剂量的光敏剂以容许进行有效的光促疗法。激发光敏剂但不在任何明显的程度上渗透到血管的外膜层的波长的光被施加到血管的区域上。可在连续的阶段被施加的治疗光剂量足以导致新血管泄漏的关闭并导致斑块稳定化和更少的不利的临床结果。本发明还提供可用于实施本发明的方法的光传输器件和系统。

Description

用于动脉粥样硬化的预防性治疗的光致反应系统

技术领域

本发明涉及动脉粥样硬化以及与心血管系统内新血管形成有关的其它增生性疾病的治疗和预防。特别地，本发明提供使用光促疗法以改进动脉粥样硬化疾病处理的方法和系统。 

背景技术

心血管疾病(CVD)是全球性的主要健康问题。单在美国，每天就有约2600人死于心血管疾病。CVD包含向诸如大脑、心脏本身以及其它生命器官的身体的生命维持区域供氧的心脏、动脉和静脉的功能障碍状况。心血管疾病的两种主要形式是心血管阻塞性疾病和急性冠脉综合症。 

心血管阻塞性疾病，也被称为缺血性心脏病或缩窄，源于向心脏的血流的阻塞。一般出现这种情况是由于过多的脂肪或斑块沉积使提供含氧血液至心脏的血管变窄。脂肪或斑块的过度集结分别被称为动脉硬化和动脉粥样硬化。这些阻塞通常导致心脏肌肉组织缺氧并随后造成组织损伤，这种损伤大多数情况下是不可逆的并且可能是致命的。同样重要的是，流向大脑的氧气不足可能导致中风。 

近年来，对于脉管阻塞性疾病的治疗已经进行了大量的研究，并且，诸如囊血管成形术的治疗方法已经变成治疗缩窄的标准方法。该过程中，一旦缩窄的位置通过各种已知技术中的任一种被识别，血管成形术导管就通过使用引导线插入到阻塞的脉管中。导管上的囊在阻塞点上膨胀以推开阻塞的脉管。 

但不幸的是，在许多情况下，脉管在很短的时间周期内弹回到初始变窄的腔管或重新变窄(由于被血小板和/或源自由囊对脉管扩张导 致损伤的疤痕组织重新阻塞)。防止弹回和/或再狭窄的尝试包含使用支架装置，该支架装置被永久植入脉管内使其在血管成形术的位置上保持打开，由此防止脉管在血管成形术后的弹性弹回。虽然这在防止弹回方面是成功的，但已发现支架装置本身对于再狭窄提供刺激。结果，产生了具有涂层以减少身体对支架装置的反应的新型支架装置，该支架装置包含在涂层加入药物(一般是抗增生剂)以进一步减少再狭窄发生的支架装置。这些药物洗脱的支架装置现在被广泛用于具有心绞痛的病人的治疗，这种心绞痛是由于动脉粥样硬化斑而大大变窄的冠状动脉的症状结果。 

光促疗法(PDT)作为治疗心血管阻塞性疾病和再狭窄的代替性方法被开发。已尝试使用例如PDT的光治疗作为初始治疗应用于动脉粥样硬化患者血流限制性脉管阻塞。例如，美国专利公开No.2002/0183301说明了将光敏剂局部或系统传输给病人，并且应用波长范围为390～610nm的光激发光敏剂的方法。选择的波长据说减少对下层血管组织的光穿透，并由此减少对该组织的损伤。据说PDT能防止、稳定或减少心血管系统中的阻塞。但是，由于使用光的波长，并且由于血液中血色素会另外吸收光，因此血液必须从光和靶组织之间的区域被去除。该公开还告诫，治疗应避免对脉管下面的心肌组织或肺部组织的损伤，介于光和这些组织之间的那些血液通过吸收光用作保护屏。 

美国专利公开No.2004/0208855说明了用PDT治疗动静脉瘘中内膜增生或狭窄。特别地，该公开涉及为了进行血液透析而产生的移植物或增生物中的这些状况的预防或治疗。这些移植物或增生物随着时间通过增殖和血栓形成阻塞。在一个实施例中，静脉外部(外膜层)被暴露于690nm波长的光下40分钟；这种所谓的“低剂量”PDT据说优选防止脉管组织的大块破坏。提供的剂量据说是光敏剂浓度、光照射强度和暴露时间的函数。 

已例如在美国专利No.5370608和No.5417653中说明了使用PDT对再狭窄进行治疗。然而，光治疗即使不是根本也是不被广泛用于在 使用或不使用展伸的情况下防止或减少血管成形术后的再狭窄。 

急性冠脉综合症是一类严重的突发性心血管疾病，包含不稳定的心绞痛、急性心肌梗死和突发性心脏死亡。急性冠脉综合症常常出现在没有心血管病史的病人身上。与急性冠状脉管综合症相关的心血管疾病常常由称为“易损斑块”的特定种类的活动的动脉粥样化斑的侵蚀或断裂导致。该斑块也被称为“薄帽纤维动脉粥样化”。参见例如Mamoo Nakamura等，Reviews in Cardiovascular Medicine，2004，vol.5 Suppl.2(s22-33)。 

图1示出部分被易损斑块阻塞的静脉的断面。如图所示，血管具有血液可流动的开放区域(内腔)，并且部分被具有纤维帽和类脂芯的结构阻塞。由于富含类脂的芯包含产生组织因子的巨噬细胞以及诸如脂蛋白-a的形成血栓类脂形式，因此它已被提出是最强的斑块类型。因此，当这种类脂芯暴露于血液中时(例如，当斑块纤维帽侵蚀或断裂时)，形成可阻塞脉管的血栓的风险高，从而可能给受治疗者带来严重后果。 

与保持相对稳定并缓慢地阻塞脉管系统的大多数斑块损伤相反，易损斑块具有更高频率的断裂，并且是心脏病发作、中风和突然死亡病例的主要病因，最近估计高达80～85％。易损斑块在结构上和功能上可以与稳定的动脉粥样硬化斑块区分开的，但是，应用当前的成像形式几乎不能容易地检测或区分静止的或稳定的动脉粥样硬化斑块，这些成像形式不能给出关于斑块成分和帽厚度的敏感信息(例如，MRI、CT、心肌灌注成像、血管造影术、血管内超声、热成像、OCT、反射成像和光谱检查)。 

验尸迹象表明，易损斑块断裂主要发生在缩窄少于50％的冠状动脉区域。当前用于改善动脉粥样硬化斑块的阻塞影响的疗法，诸如旁路外科和血管成形术，集中在缩窄大于50％的区域，很少去除易损斑块或减少急性冠脉综合症的发生。当前开发的用于治疗这些斑块的药物包含例如statin和ACE抑制剂。 

但是，给出了与急性冠脉综合症有关的重要健康问题，并鉴于最 近在检测下层易损斑块存在的进展，很明显对于改进的用于治疗急性冠脉综合症的方法和装置，例如通过PDT防止易损斑块生长和断裂的方法和装置，存在直接的需求。 

发明内容

本发明提供治疗存在包含但不限于源自冠状动脉的动脉粥样硬化疾病的急性冠脉综合症(不稳定的心绞痛、急性心肌梗死和突然心脏死亡)危险的受治疗者的方法。在一个实施例中，方法是预防性方法。本发明还提供可用于实施本发明的方法的新型系统。 

根据本发明，患有动脉粥样硬化疾病的病人的心外膜冠状动脉中的一个或更多个的预防性治疗通过与动脉粥样硬化斑块相关的新血管的泄漏的关闭修改动脉粥样硬化并有益地减少导致急性冠脉综合症的斑块侵蚀或断裂的发生。因此，本发明还提供治疗动脉粥样硬化和与心血管系统内的其它部位上新血管形成相关的其它增生性疾病(例如，颈动脉疾病、腿部的脉管系统中的外周动脉疾病、经受透析的病人的动静脉移植功能失常和接收冠状脉管旁路移植外科的病人的静脉移植疾病)的方法。在某些实施例中，由本发明提供的治疗方法持续时间短，并可在适于诸如血管成形术的公知过程的标准经皮肤介入条件下被实施。 

在一个实施例中，本发明提供一种治疗或预防急性冠脉综合症的方法，该方法包括识别和选择患有冠状动脉中的一个或更多个的动脉粥样硬化疾病的受治疗者或可能存在急性冠脉综合症危险的受治疗者。危险的识别可基于临床病史、危险因素评估或无创或创伤性诊断试验，包含例如成像。在由本发明提供的治疗中，受治疗者通过对患病血管的系统静脉内或直接动脉内注射接收足以在与动脉粥样硬化斑块相关的新血管形成中导致容许有效光激活治疗的光敏剂浓度。在某些实施例中，在开始分配光敏剂的光激活之前，用诸如与盐水生物相容的半透明液体冲洗被治疗的动脉，该半透明液体瞬时地从要被治疗的血管将血液与包含于血液中的光敏剂一起移位。可以例如通过要 被治疗的血管中的最近点上的囊吸留以及通过在囊吸留末端点上引入冲洗介质促进冲洗过程。该方法前进到下一步骤：用激发新脉管系统目标中的光敏剂但不在任何明显的程度上渗透到存在于血管的外膜层外的脉管壁血管的波长的光照射血管的内表面。在照射周期后，该方法允许通过去除或禁用吸留器件(例如囊缩小)用血液重新灌注血管的被冲洗部分。然后冲洗、吸留和照射的步骤可在一个或更多个循环中被重复，直到足够(治疗的)光剂量已被给予以治疗动脉粥样硬化患病血管的希望区域或整个段。这里给予的光激活光敏剂，从而导致密封与动脉粥样硬化斑块相关的新脉管系统的生物效果，由此防止血液和炎性细胞进入斑块中。由本发明提供的治疗的结果是更少的斑块扩展和更多的斑块稳定性。 

在另一实施例中，本发明提供用于实施本发明的方法的系统。在一个实施例中，系统包括：导管，被定尺寸为插入到要用光激活治疗来治疗的血管。导管包含可膨胀的最近的吸留囊并配备有多通道内腔以使得导管能够通过标准引导线传输到患病的血管中并用于其它的介入用途，包括囊的膨胀、光产生模块的冲洗和传输。在一个实施例中，系统还包含在范围为410～475nm的可见光的紫-蓝段具有峰值能量吸收的光敏剂。系统包含为其输出波长选择以与光敏剂的激发波长匹配的血管内光产生模块。由于血管壁中的高水平的散射将使治疗目标内的传输的光剂量的均匀性最大化并容纳动脉粥样硬化疾病的公知的多焦分布，因此紫-蓝光也优选用于光激活。光产生模块被定尺寸为用于插入导管的内腔中以按光敏剂的治疗激活所需要的能量剂量向血管壁传输光。并且，在各种实施例中，系统包括可能在介入套或可能执行治疗的其它位置中需要或希望有的辅助设备。 

附图说明

在附图中，相同的附图标记表示类似的元件或动作。附图中元件的尺寸和相对位置不必按比例绘制。例如，各种元件的形状和角度不按比例绘制，并且这些元件中的一些被任意放大和定位以提高附图易 读性。 

图1是如在血管的端部观察断面示出的动脉粥样硬化的示意图。 

图2是表示脉管壁各层的典型血管的纵向断面图。 

图3是包含囊、盐水冲洗管和光源的本发明的导管的实施例的示意图；该实施例被示为具有被插入的引导线。 

图4～7是根据本发明的用于提供用来治疗血管内斑块的光的光发射器的示意图。图4的光发射器包含锥形反射器；图5的光发射器包含软的无损伤尖端；图6的光发射器包含模具环(Ring of Die)。图7是示出被0.25mm模具以约1.1mm直径(＜4F)的轮廓包围的0.014引导线的示意图。 

图8是包含覆盖光发射部分的囊的本发明的导管的实施例的示意图。 

图9是包含紧邻光发射部件的可移动冲洗端口的本发明的导管的实施例的示意图。 

图10是包含允许紧邻血管壁的光传输的可展开光发射部分的本发明的导管的实施例的示意图。 

具体实施方式

在以下的说明书中，为了提供对各个公开的实施例的彻底的理解，阐述某些特定的细节。但是，本领域技术人员可以认识到，实施例可以在没有这些特定的细节中的一个或更多个的情况下或者通过其它的方法、部件、材料等被实施。在其它的情况下，与光发射器、发光二极管、激光器、导管、引导线和控制器有关的公知的结构没有被详细示出和说明，以避免不必要地使实施例的说明模糊不清。 

除非上下文另有需要，在所有的以下的说明书和权利要求书中，词语“包含”及其诸如“包括”和“含有”的变体应被解释为开放的、包括一切的意义，也就是说，应被解释为“包含，但不限于”。 

整个本说明书中提到的“一个实施例”或“实施例”意味着结合该实施例说明的特定的特征、结构和特性包含于至少一个实施例中。因 此，在本说明书的各个位置出现短语“在一个实施例中”或“在实施例中”不必均指同一实施例。并且，特定的特征、结构或特性可以在以一个或更多个实施例中以任意适当的方式被组合。 

本发明主要基于减少或防止包括包含例如易损斑块的动脉粥样硬化斑块的新脉管泄漏和断裂的新脉管泄漏的新型方法的发现。因此，在一个实施例中，本发明提供与光激活治疗(即，PDT)有关的方法、装置和系统，该光激活治疗减少或防止动脉粥样硬化斑块的新脉管泄漏和断裂，并由此防止包含但不限于不稳定的心绞痛、急性心肌梗死和突发心脏死亡的急性冠脉综合症。 

最近，在包含光敏剂的使用的易损斑块的检测方面有了多种进展。参见例如美国专利申请公开No.20030103995。根据发展的一种方法，PDT光敏剂、荧光或光激活化合物目标是用于与易损斑块中的肩部巨噬细胞、淋巴细胞或平滑肌细胞结合，优选与与表面清除受体结合的配体耦合。作为替代方案，PDT成分的目标是在纤维帽中发现的斑块芯或蛋白酶类中增加的类脂群体。多种PDT化合物(氯-e6配对物)已被用于选择性地检测与人体中的易损斑块类似的兔子模型系统中的损伤。根据一种方法，通过使用向动脉内的斑块表面传输激发光并接收被传输给分析设备的发射的荧光信号的特别设计的血管内装置。 

在另一方法中，放射性核素(β或γ发射体)或顺磁性衬度成像剂与局部化到易损或活动地形成的斑块部分的大分子目标载体和/或PDT化合物耦合。带标记成像剂是选择性且不可逆地迅速(小于6小时)局部化到损伤点上的小分子。成像剂可单独或结合PDT化合物被使用。β和γ放射性核素检测探针(18-FDG、99mTc-fMet-Leu-Phe、99mTc-Ap4A)已被成功用于选择性检测与人体中的易损斑块类似的兔子模型系统中的损伤。 

已提出这些PDT或核剂可被用于通过使存在的成分的结构稳定化或特别消除炎性细胞、类脂或蛋白酶类的破坏稳定的群体防止斑块断裂。另外，使用PDT化合物以治疗易损或活动地形成的斑块已被说 明，包括使用PDT剂以使细胞外基质蛋白质交联，由此通过用于检测或管理第二物质的相同染料的激活使纤维帽稳定化以不发生断裂。可以相信，PDT光敏剂成分对肩部巨噬细胞、淋巴细胞或其它炎性细胞的目标命中允许通过光激活和细胞死亡进行选择性的破坏。受控的PDT的应用允许细胞仅承受细胞死亡而不是引起坏死细胞响应，由此减少高风险区域中的炎性响应。这些细胞的死亡通过蛋白酶类的释放的减少或防止细胞外基质产生的其它因素以及总体减少局部分泌凝血素产生因素导致区域的稳定性提高。这种技术已通过使用氯-e6配对物和商业激光在用于斑块巨噬细胞的目标破坏的兔子斑块模型系统中被成功论证。 

向斑块表面传输激发光并接收被传送给分析设备的发射的荧光信号的诊断探针/导管器件设计已被说明。如果适当的诊断信号被检测，那么同一器件传输光疗法以消除特定的目标部分。用于诊断和治疗的光通过与适当的血管内导管组合的激光或光纤被传输。作为替代方案，对于开放的外科手术点，被认为适当的光源包含宽带常规光源、LED的宽阵列和散焦激光束。 

根据本发明，受动脉粥样硬化疾病影响的血管的壁内的病理学新血管形成是用于介入光激活治疗的治疗目标。不受任何特定理论束缚，可以理解，阻止从存在于动脉粥样硬化点中或周围的新血管泄漏血液和/或炎性细胞有助于减少如果动脉粥样硬化斑块泄漏、侵蚀或断裂会另外出现的急性冠脉综合症的发病率和死亡率。在各个实施例中，本发明的方法、装置和系统在血管内区域的基础上或全区域地在多于一个的血管内防止或减少斑块新血管泄漏。对于存在发展的急性冠脉综合症的危险的病人，可以在其自身上或作为急性加慢性治疗策略的一部分提供治疗(例如，用改进型药物疗法进行光激活治疗)。 

为了更好地理解本发明的各个方面，应当注意，典型的心血管具有壁，该壁具有三层：具有血液供应(脉管壁血管)的称为外膜(300～400微米厚)的外层；称为内膜(100～150微米厚)的内层；和称为中膜的两者之间的层。在作为穿过血管纵向断面的图2中示意性 地示出这一点。 

冠状动脉粥样硬化的发展是复杂的生物学过程，其特征在于形成从光谱的一端上的在生物学上不活动但在血液动力学上十分重要(即，对血流造成阻塞)到另一端上的在上生物学活动并且在血液动力学上不重要(即，不对血流造成阻塞)的损伤的连续体。如上所述，一些在生物学上活动的损伤一般被称为“易损斑块”。它们的特征在于图1所示的具有高密度的巨噬细胞的较薄的纤维帽、较大的类脂芯(常是坏死的)。重要的是，还存在从外膜层的脉管壁血管延伸的新脉管系统，该新脉管系统反应由缺氧导致的血管由来的刺激发展，这种缺氧源自使内膜变厚的发展的动脉粥样硬化斑块。脉管壁血管通过斑块扩展和炎症加速斑块的不稳定。一旦侵蚀或断裂，这些斑块就可导致可完全关闭血管的结块，从而导致急性冠脉综合症。 

根据本发明，减少斑块易侵蚀或断裂的易损性的治疗减轻急性的可能致命的冠状动脉血栓症的危险。本发明的某些实施例由此针对使用光活化疗法以减少断裂危险的动脉粥样硬化的预防治疗。特别地，本发明识别易侵蚀和易断裂的斑块易损性和由于随着动脉粥样硬化斑块在动脉壁内发展导致的血管由来的刺激发展的下层新血管形成之间的关系。 

一些动脉粥样硬化损伤与其中血管壁在不必限制血流的情况下容纳累积的斑块的血管壁的积极重建有关。导致急性冠状脉管缺血性综合症的病灶损伤一般在断裂前不明显缩窄。例如，根据Schoenhagen，P.，et al.，Am.J.Cardiol.，89：1354-1359，2002，多达70％的诊断为具有心肌梗塞的病人在血栓形成的事件的位置上具有少于50％的冠状动脉狭窄。因此，在心肌梗塞时这些损伤可能是无症状的。这与可生长到血管的内腔内、逐渐吸留血流并导致心肌局部缺血的其它的斑块沉积形成对照，该心肌局部缺血一般特别是在发作时与心绞痛有关。因此，应当理解，在整个疾病过程中，损伤类型的混合是可能的。 

图1所示的变得易于侵蚀和/或断裂并根据本发明被治疗的动脉粥样硬化可具有多种特性，包括以下说明的特性中的一种或更多种。 

在许多斑块中，富类脂芯(源自运载类脂的巨噬细胞或泡沫细胞的死亡或源自细胞外基质中的类脂的累积)存在于同心变厚的内膜的中心部分中。富类脂芯上的纤维帽的肩部区域一般具有巨噬细胞和巨噬细胞来源的泡沫细胞。易于断裂的斑块具有肩部上的较薄的纤维帽、增加的炎性细胞和相对极少量的平滑肌细胞。 

动脉粥样硬化斑块可具有带有被巨噬细胞渗透的上覆薄纤维帽(＜65微米)的较大的坏死芯。这些斑块已被描述为薄帽纤维动脉粥样化(TCFA；Virmani，R.et al.，J.Interv.Cardiol.，16：267-272，2003)。重要的是，超过50％的TCFA位于冠状脉管树(coronary tree)的最近部分中，并且超过40％被发现在左前方下行的动脉(LAD)中。仅有30％位于与病灶损伤相同的动脉中，从而指出对急性冠脉综合症的易损性的多焦发展。 

单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞是存在于动脉粥样硬化斑块的表面侵蚀或断裂的位置上的主要的炎性细胞。由巨噬细胞产生的基质金属蛋白酶可能通过胶原质的增加的劣化和纤维帽中的其它细胞外基质部分有助于斑块破裂。 

正常的冠状动脉受益于作为血管的最外层的外膜内的小血管的有组织的网络。这种网络，被称为脉管壁血管向血管的肌肉鞘供给氧气和营养物质，该肌肉鞘距离血管的内腔太远，以至不能通过正常的扩散接收这些必需品。在动脉粥样硬化血管中，内膜中的斑块沉积加剧血管壁中的氧债(缺氧症)，从而触发下游的血管由来的因素，诸如导致在受影响区域中形成新血管(血管形成)的脉管内皮生长因素。随着动脉粥样硬化过程继续，增殖的新血管从外膜脉管壁血管长出并在动脉粥样硬化斑块上通过介质生长到变厚的内膜中。 

以前假定除了从外膜发展的新血管形成以外，新血管形成也可向着斑块在外面从动脉内腔生长。但是，从最近的研究可以看出，不出现人体冠状动脉中(并且一般可能在其它的动脉中)的这种“内腔新血管形成”，或者，如果它出现，那么在动脉粥样硬化斑块的点上，任何内腔新血管形成可能破裂并且功能失常。 

因此，不束缚于任何特定的理论，根据本发明可以理解，新血管形成导致斑块不稳定。新内膜毛细管存在于薄帽纤维动脉粥样化的基部和肩部(易损斑块)。新血管形成是蛋白水解的，由此导致胶原质和纤维蛋白基质的劣化，并由此使斑块不稳定。新血管形成通过炎性细胞补充(病理积极反馈)被改善并促进炎性细胞补充。斑块新血管导致微出血进入斑块中，这增加炎症和其它的破坏稳定的过程。 

另外，可以进一步理解，新血管形成导致斑块发展。斑块中的新血管密度与炎性细胞密度和动脉粥样硬化损伤发展相关。随着动脉粥样硬化发展，新血管内皮支配动脉内腔内皮。斑块新血管是巨噬细胞、炎性介体和生长因子的源并且是从微出血经由血液细胞膜的胆固醇的源。在斑块内出血、坏死芯尺寸的增加和斑块中的损伤不稳定性之间存在关联。来自新血管形成的斑块内出血代表引起易损损伤中的不稳定性时的关键事件。 

因此提出以下理论：新血管形成是导致斑块断裂的生物过程的下层介体。并且，动脉粥样硬化斑块的基部和肩部上的新血管形成的发展对从稳定的斑块到不稳定的斑块的转变提供显著的贡献。因此，根据本发明，在诸如在颈动脉中出现斑块新血管形成的冠状脉管和其它脉管设置中，导致斑块中的新血管形成的关闭或减少的治疗均导致单独或共同减轻斑块断裂、血栓症和急性局部缺血事件的危险的有益结果。 

这些有益结果包含：减少斑块内出血、减少炎性细胞渗透进入斑块中和减少血管来源的刺激。来自易脆的新血管的斑块内出血的减少会减少血小板和红血球的外渗，从而导致自由胆固醇的沉积、泡沫细胞形成和蜡样质产生的减少以及坏死核和斑块体积的尺寸的稳定化。通过白细胞粘性分子的下调的表示减少炎性细胞渗透进入斑块中导致巨噬细胞产生的基质金属蛋白酶的减少，并反过来减少对覆盖斑块的纤维蛋白帽的结构完整性十分重要的胶原质和其它细胞外基质部分的破坏。减少血管来源的刺激(由于减少斑块点上的炎性)减缓任何其它的新血管形成的形成，由此在全身疗法的疾病改进效果(胆固 醇减少、抗血栓形成、抗血管来源)实现治疗水平时提供治疗桥。 

在它们的各种实施例中，本发明的方法、装置、器件和系统中的每一种提供以上益处中的一个或更多个。 

治疗和防止动脉粥样硬化疾病和急性冠脉综合症的方法

在各种实施例中，本发明提供治疗和防止心血管疾病的方法，该心血管疾病包括例如狭窄和再狭窄的动脉粥样硬化以及包含但不限于不稳定的心绞痛、急性心肌梗塞和突然心脏死亡的急性心脏综合症。这些方法一般包含具有动脉粥样硬化斑块的血管的至少一个区域的光促疗法(PDT)，例如，其中所述斑块具有新脉管系统。还应理解，这里说明的方法和装置也可被用于治疗与新血管形成有关的心血管系统的其它疾病，这些疾病包括但不限于颈动脉疾病、例如腿部的脉管系统中的外周(peripheral)动脉疾病、动静脉移植功能失常和静脉移植疾病。 

PDT是特定波长或波带的光被引向通过光活动、光启动或光敏剂的服用得到光敏性的目标细胞、组织或生物学结构的过程。该光活动剂具有特性光吸收波带，并且一般通过静脉内注射、口服或通过局部传输到治疗点被受治疗者服用。在动脉粥样硬化治疗的背景中，一旦光活动剂已被分配给目标斑块中或周围的新血管形成，动脉粥样硬化就可通过将新血管形成暴露于基本上与光活动剂的吸收波长或波带对应的适当波长或波带的光得到治疗。传输给用光活动剂治疗的新血管形成的光的波长导致该光活动剂经受与局部化的目标细胞中的氧的光化学反应以产生自由基物质(诸如单电子键氧)，该自由基物质导致局部化的细胞消退或坏死。这导致斑块的稳定化。 

本发明的方法可以在血管的局部化区域中被实施，或者，作为替代方案，其整个血管或区域可例如在预防上被治疗。根据本发明的方法治疗的受治疗者可被诊断为具有动脉粥样硬化疾病，或者，作为替代，他们可被视为处于动脉粥样硬化疾病的危险中。因此，本发明的方法包括预先存在的动脉粥样硬化疾病的治疗以及用于防止动脉粥样硬化疾病或急性冠脉综合症或事件的预防治疗。在特定的实施例 中，受治疗者是哺乳动物，并且，在一个实施例中，受治疗者是人。 

在一个实施例中，本发明的方法一般包含：将适当剂量的光敏剂传输给受治疗者；以及，一旦光敏剂已被分配给目标斑块中或周围的新血管形成中，就在患病的(或者疑似患病的)血管内产生光。在特定的实施例中，光被给予血管内表面。在特定的实施例中，光敏剂例如在静脉内或在动脉内被全身给予。在其它实施例中，光敏剂被局部化地给予要被治疗的血管或其区域。 

在特定的实施例中，在血管内产生光之前，用例如含有盐水的物质冲洗要被治疗的血管的区域，并由此激活光敏剂。冲洗从该区域中排除光吸收的血液，由此容许使用用某一波长的光照亮血管壁的光源，该光(1)激活光敏剂，(2)不穿透任意明显的程度进入血管的外膜中，并且(3)不对治疗区内的正常动脉内皮造成损伤。因此，在一个实施例中，光敏剂被给予用于冲洗治疗的血管或其区域的物质。因此，在特定的实施例中，用于冲洗的物质包含光敏剂。可以理解，光敏剂可因此在冲洗之前或冲洗过程中被给予。另外，为了去除过剩的光敏剂，可以例如用诸如无盐的光敏剂的物质在冲洗包含光敏剂的物质的给予之后执行附加冲洗。 

根据血管中的疾病的程度，或者在心脏中的整个动脉被预防性地治疗的情况下，通过包含穿过治疗的动脉的血液的循环再灌注、随后进一步进行盐水冲洗直到整个目标区域都接收到指定的光激活剂量，本发明的方法的特定的实施例满足有规律地灌注由血管供应的下游组织的需要。因此，在一个实施例中，用于激活光敏剂的光的施加通过血液再灌注间隔在区域上被分开，以使得某一长度的血管能够在整个治疗过程不阻塞流动的情况下得到治疗。由于斑块新血管形成中的血流主要源自作为供给动脉的外层和中层的正常脉管网络的外膜脉管壁血管，因此驻留在斑块下面的新脉管床中的血液和光敏剂不会由于冲洗受动脉粥样硬化影响的动脉被扰乱。 

在直接对着被处理的血管壁并置发光体的其它实施例中，不需要在光的给予之前从血管冲洗血液。 

根据本发明，由于不希望有外膜中的脉管壁血管关闭，因此光敏剂必须通过在包含(或疑似包含)动脉粥样硬化的内膜中确保良好的光子能量分布但在穿透进入外膜之前被大大衰减的波长的光被激活。因此，激发波长和光功率被选择为使得光在透过介质时的照射被衰减到大大低于单电子键氧的产生造成不可逆的损伤的阈值。这表示可被用于选择适当的光敏剂的波长参数。在一个实施例中，用于光敏剂的激活的光是相干光或非相干光。 

并且，在冠状动脉设置中，动脉内和动脉的脉管壁血管和可从中发展的任何新血管形成内的血液中的氧合血红蛋白将强烈吸收光。整个血液表现出540nm和577nm上的两处强烈的吸收带和415nm和940nm上的两个其它的吸收峰值，这主要是由于动脉血中的高浓度的氧合血红蛋白发色团。在415nm上，被定义为入射到组织表面上的能量消失37％(1/e)的距离的穿透深度为约100～150微米。因此，此波长上的光被认为对于在动脉粥样硬化动脉壁的内膜和介质内包含PDT的效果特别有用。从安全治疗的角度看，由于光将通过外膜脉管壁血管中的血液中的氧合血红蛋白进一步迅速衰减并由此减轻对周围的正常组织的治疗损伤，因此这可能也是十分重要的。 

在本发明的某些实施例中，光波长处于约410～475nm的范围中。在一个实施例中，光波长处于410～475nm的范围中。因此，具有该范围内的激发波长的光敏剂是合适的。由于在透射过程中紫-蓝光被高度散射并且能量被迅速衰减，因此被该波长范围内的光激活的光敏剂是优选的。本发明因此提供外膜脉管壁血管中的光敏剂的不希望的激活可被最小化或者甚至被完全消除的基础。因此，当在被治疗的血管的内腔内产生紫-蓝光时，该紫-蓝光在斑块新血管形成中提供光敏剂的强烈激活但在到达正常脉管壁血管所处的血管的外膜层之前被衰减。在本发明的特定实施例中，光敏剂是被具有410～415nm的波长的光强烈激活的单-N-天冬氨酰基二氢卟酚e6(他拉泊芬纳(Talaporfin Sodium))。 

只要能满足这里提出的其它准则，那么具有特定范围内的激发波 长的其它光敏剂也可被使用。可以通过使用这里提出的准则从在美国专利No.6800086第6-20栏中列出的光敏剂中选择有用的光敏剂，在此加入该专利的全部内容作为参考。 

在一个实施例中，本发明的方法利用在传输时被迅速分配到要被治疗的血管中以减少介入时间的光敏剂。但是，不象这样被容易地分配到血管组织内的其它光敏剂也是有用的。PDT成分(例如，光敏剂)可以是本领域中已知的标准染料或通过与大分子目标载体(例如，生长因子、微球体、类脂体、肽、抗体或脂蛋白)链接制成的衍生物。 

当使用的光敏剂是他拉泊芬纳时，药剂剂量可随特定的受治疗者改变，但一般在每千克体重约0.1～2.0毫克的范围内。在某些实施例中，药剂剂量在0.1～约1.0毫克/千克的范围内。在另一实施例中，药剂剂量在约0.5毫克/千克或更小的范围内。可以理解，剂量将根据许多因素改变，因此，除了应足够高以确保在要被治疗的组织内存在治疗量以实施有效的PDT的考虑以外，剂量一般不受任何考虑限制。本领域技术人员可很容易地确定这种剂量。 

在各种实施例中，只要发射光的波长满足这里提出的准则并且它具有足够的能量以供给有效的光剂量以在过程的时间周期内实施PDT过程，那么光源可以是激光光源或非激光光源或相干光源或非相干光源。 

在另一实施例中，本发明对存在源自冠状动脉疾病的不利的冠状脉管事件的危险的受治疗者提供预防治疗。在这种情况下，术语“预防”应被广泛理解为包含对存在以下情况的治疗者实施的治疗：(a)没有症状(例如，受治疗者具有很高的急性冠状脉管综合状的危险因子但没有心绞痛)；或(b)已通过血液阻塞的症状(例如，心绞痛)和/或通过无创调查(例如，升高的C反应蛋白、磁共振(MR)或多切片计算机X线断层摄影(CT)成像)和/或通过有创检测(例如，通过血管造影术、脉管内超声(IVUS)、光相干X线断层摄影(OCT)或其它的技术)被确诊为患有冠状动脉粥样硬化。 

在一个实施例中，在不精确知道动脉粥样硬化在任何血管内的定位的情况下实施本发明的方法。本发明的该实施例具有这样一种显著的优点，即，它不需要关于侵蚀或断裂的易损性进行创伤式的诊断过程以实施动脉粥样硬化斑块绘制和评估斑块的各单个位置。相反，根据本发明，疑似通过动脉粥样硬化患病的血管根据需要完全得到治疗。事实上没有患病的区域基本上不受治疗影响，而存在病态新血管形成的受影响区域得到有效治疗。 

因此，本发明提供一种用于治疗或防止不利的冠状脉管事件或综合症的方法，该方法包括：使存在不利的冠状脉管事件或综合症危险的受治疗者服用适当剂量的光敏剂；冲洗被治疗的血管的区域以去除血液；在被治疗的血管内给予光，其中光具有适当的波长以激活光敏剂。 

在特定的实施例中，本发明的方法被实施以防止包含例如易损斑块的斑块的生长或断裂。在相关的实施例中，本发明的方法被实施以减少从斑块内的新血管泄漏血液和/或细胞。 

在某些实施例中，光敏剂例如在静脉内或在动脉内被全身给予，而在其它的实施例中，光敏剂被局部化地给予要被治疗的血管。 

本发明的某些实施例基于斑块新血管形成中的血液的流动与患病动脉的内腔中的血液的流动的明显的隔开。这产生通过例如系统静脉内注射广泛地在血液中分配光敏剂的机会，并且，通过隔开患病的动脉并从中冲洗血液，光敏剂将保持在病态新血管形成中但将从将发生光激活的动脉内腔被转移。因此，本发明提供非常希望有的产生与动脉粥样硬化斑块相关的病态新血管形成的点特定治疗同时减轻对通过光激活治疗被治疗的动脉的间接损伤的方式。 

本发明还寻求减轻对正常的外膜脉管壁血管的损伤。由于光在穿过组织时的自然衰减，因此如上所述使用适当的波长的光增加这方面的治疗选择性。光敏剂在新血管形成中的存在通过更多地从光中吸收能量增强这种衰减，从而进一步有助于治疗的安全性。 

还可以通过使用商业可用以及以下详细说明的试剂和器件实施本发明的方法。 

用于动脉粥样硬化疾病的光促疗法的器件和系统

本说明一般涉及具有以下特征中的一种或更多种的器件和/或系统：便于在心血管区域中使用的引导线；使用引导线传输的导管，该导管具有用于温和地吸留到治疗点的血流同时允许其它器件穿越它到达治疗点的囊或其它装置；用于向血管供应液体冲洗以在治疗点上将血液冲出动脉的一些装置，例如与冲洗端口耦合的注射端子；和发射用于激活进入血管壁中的光敏剂的波长的光的光发射器。在特定的实施例中，导管具有多通道内腔。在一个实施例中，用于光促疗法的光治疗系统具有所有这些特征。 

本发明提供可被用于例如实施本发明的方法的新型器件、装置和系统。这些特定的实施例被示于图3～8中。 

图3示出光治疗系统100的实施例，该光治疗系统100包含被插入并穿过引导导管112和吸留囊104的引导线102。引导导管112包含用于接收引导线102的内腔、血管的用于盐水冲洗的装置106(例如，注射端口)和光发射器110。在示出的实施例中，导管112包含用于接收引导线102的通道和盐溶液的传输导管，该传输导管在可由软塑料制成的导管尖端116上或附近配备有盐水出口端口。囊104被设置为在导管体周围膨胀并在膨胀时将其保持在血管中的适当位置上。囊104可通过经由导管体的最近端上的出口或冲洗端口108释放其膨胀流体(例如盐溶液)缩小。 

在使用中，导管112通过使用引导线102被引导到血管的受影响区域或希望被治疗的区域中的位置中。箭头(图2)表示从导管112的末端到近端的血流。用一定剂量的光敏剂对病人进行治疗，并且，在经过足够的时间以使得光敏剂能够迁移到要被治疗的血管的动脉粥样硬化影响部位之后，囊104膨胀，盐水冲洗通过注射端口106被施加，并且该部位被冲洗掉血液。光发射器然后被激活以传输一定剂量的光。在一个实施例中，光从导管112中的短发射点被发射并在照明时以被控制为对于成功的光激活提供足够的能量沉积的移动速度穿过正在被治疗的脉管区域。在其它相关的实施例中，导管保持在静止的位置。在取决于病人耐受力的时间周期后，发射器110关闭并相对于 脉管表面保持静止，并且囊104缩小以使得血流能够继续灌注该区域。然后，囊104重新膨胀，该部位重新通过盐水被冲洗，并且，从静止的光发射器110或从再一次沿血管被传输的发射器给予另一光剂量。这种囊膨胀、盐水冲洗、PDT和囊缩小的循环继续，直到给予预定的治疗光剂量以对血管进行治疗。 

在一个治疗过程中，激光或非激光光发射器可被使用。虽然用于传输需要的光剂量的适当尺寸、波长和功率的任何光发射器是有用的，但图4～7示出光发射器结构的几种实施例。 

图4示出被插入血管中的光源200的前端或“尖端”。光从诸如发光二极管(LED)或激光发射器的固态光发射器202被发射，并且产生的光入射到锥形反射器204上，该反射器204沿径向向着血管的壁206向外反射光。结果，在光源周围形成均匀的照明带208。因此，该实施例能够为360度照明带。 

图5示出包含透镜310和模具312的光源300的另一实施例，在这种情况下该透镜310和模具312被装入或封入半透明的聚合物套筒302内，该聚合物套筒302不改变光波长或者在预测上是这样。另外，实施例可具有软聚合物尖端304的特征以使通过与血管壁308的接触导致的血管创伤最小化。 

图6和图7示出具有包含模具环402和透镜404的光源和被定尺寸为容纳至少一个引导线的内腔406的实施例。可与用于设置光发射器的图3的器件或任意其它适当的导管组合使用的该实施例具有沿内腔周围的圆或环402配置的多个发射器410。因此，所有发射器或仅有一些发射器可被激活以实现治疗特定的斑块所希望的光图案。插入引导线408可在心血管外科的区域中提供医生一般希望的必要的控制。 

图8表示在整个光发射部分505上加入囊502的光发射器件500的实施例。囊502用于吸留血流、提供到血管壁的干净光路，并且还提供对光发射部分505的冷却。引导线504被示为在囊502外面穿过并穿过器件500的尖端506。在器件500被放在要被治疗的区域中时，囊502以低压膨胀，光被激活并且发射尖端505穿过中心内腔沿囊502的长度 移动。如果需要，移动可被延缓并且囊502缩小以重新灌注该区域。囊502然后重新膨胀并且治疗被继续。 

图9示出与图3类似的实施例，但沿光发射部分604的至少一部分加入可移动的封条602并沿器件600的长度加入一系列冲洗端口606。可移动封条允许在治疗过程中在光发射部分附近进行局部化冲洗。这样以非常局部化的和可控制的方式从治疗区清除血液并且还用于使光发射部分604冷却。 

图10示出光发射器件702被安装在层叠有诸如镍钛诺的基材并覆盖有光扩散材料的一系列柔性聚合物叉704上。这种结构使得器件能够在放置过程中在导管鞘706中被压缩以允许很容易地行进到治疗点。在治疗之前，鞘被缩回，从而允许该叉适应血管壁708，该血管壁708将光发射器放在治疗目标附近。由于发射器与血管壁很近，因此这样可减少或消除对冲洗或吸留血管的要求。器件可在治疗过程中保持静止并退回到鞘中以去除器件。 

在另一实施例中，本发明的器件包含导管，其中，导管的表面包含一个或更多个发光二极管(LED)。在特定的实施例中，LED是柔性的。在一个特定的实施例中，两个囊被放在导管的离散的位置上，并且LED被放在两个囊之间。在特定的实施例中，导管还包含一个或更多个例如适于冲洗和/或给予光敏剂的端口。在特定的实施例中，一个或更多个端口位于两个囊之间。因此，囊可膨胀以阻塞囊的任一侧的血管。 

本发明还包括用于实施本发明的方法的系统，该系统包含诸如上述的那些光发射导管器件中的一个的光发射导管器件。本领域技术人员很容易理解，示出的导管的实施例或执行相同功能的其它的导管可能需要辅助设备，诸如用于光发射器以及用于沿实施本发明的形式的引导线的移动的电源。在本发明的治疗将被管理的环境中，电源可以例如为各种类型的一次性电池或可充电电池或可通过电力被供电。本发明的某些实施例还将需要用于用来冲洗血管的溶液的冲洗和/或排空泵。并且，对于本发明的某些实施例还可能需要用于膨胀和缩小的囊控制器件。在各种实施例中，除了导管器件以外，本发明的系统还包含这些部件中的一个或更多个。它们优选但不必均被加入具有控制面板的单一可动单元中以便于在手术室环境中使用。某些附加的部件如图3所示。

在一个实施例中，本发明的系统包含：被定尺寸为插入血管中的导管，该导管包含可膨胀囊和内腔；被定尺寸为被接收并穿过导管的内腔的引导线；和被定位于导管的内腔中以向组织传输光的光源，其中，光在接近光敏剂的激发波长的激发波长上被传输。在一个实施例中，系统还包含用于向组织提供物质的物质传输系统，该物质传输系统包含贯穿导管的内腔的传输导管。因此，导管可包含用于将物质排放到血管中的端口。在某些实施例中，物质被用于冲洗被治疗的血管的区域，而在相关的实施例中，物质被用于向被治疗的血管的区域传输光敏剂。因此，在特定的实施例中，物质是盐水或与某一定量的光敏剂组合的盐水。 

在一个特定的实施例中，本发明的系统包含：被定尺寸为插入要通过光促疗法治疗的血管中的导管，该导管包含可膨胀囊和被定尺寸为包含引导线的内腔；具有约410～475nm的范围的激发波长的光敏剂；被定尺寸为用于插入导管的内腔中以向包含某一浓度的光敏剂的组织传输光的光源，该光源提供光敏剂的激发波长的光；和用于向要被治疗的血管传输冲洗液体的盐水冲洗系统，该冲洗系统包含被定尺寸为插入导管的内腔中的盐水传输导管。在本发明的系统的一个实施例中，导管的囊包含用于使囊缩小的流体出口端口，和用于在光促治疗过程的阶段中使囊连续重新膨胀的流体入口端口。 

在本发明的系统和方法的特定实施例中，光源是激光的源。在其它的实施例中，光敏剂是他拉泊芬纳或其衍生物、维替泊芬(verteporfin)或其衍生物、或罗他泊芬(rostaporfin)或其衍生物。 

示出的实施例的以上说明，包括摘要中说明的说明，意图不是要详尽无遗或要将本发明限制为公开的确切的形式。虽然这里出于解释的目的说明了特定的实施例和例子，但是，本领域技术人员可以认识到，在不背离本发明的精神和范围的条件下可以提出各种等同的变更方式。本发明的这里提供的教导可被应用于各种光传输器件和/或系统，而不必是以上一般说明的光传输系统。以上说明的各种实施例可被组合以提供其它的实施例。 

在本说明书中提到和/或在申请日期表中列出的所有的美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开，包括美国专利No.6958498、No.6784460、No.6661167和No.6445011、美国公开No.2005/0228260、国际专利申请No.PCT/US2005/032851和PCT/US01/44046、美国专利申请序列No.11/323319和美国临时专利申请No.60/640382，以它们的全部内容被加入作为参考。如果需要的话，本发明的各个方面可被修改，以使用各个专利、申请和公开的各个方面、特征和概念以提供本发明的又一些实施例。 

鉴于以上的详细说明，可以对本发明提出这些和其它的改变。一般地，在以下的权利要求书中，使用的术语不应被解释为将本发明限于在说明书和权利要求书中公开的特定实施例，而应被解释为包含根据权利要求操作的所有光传输系统。因此，本发明不被上述公开所限制，其范围完全由以下的权利要求书确定。 

Claims (32)

1.一种光治疗系统，包括：

被定尺寸为插入血管中的导管，该导管包含可膨胀囊和内腔；

被定尺寸为被接收并贯穿导管的内腔的引导线；和

位于导管中以向组织传输光的光源，其中，该光源能够在对应于光敏剂的激发波长或波段的激发波长上传输光，以激活在所述血管的一个或更多个区域中存在的光敏剂，使得从该光源输出的光不在任意明显的程度上透入该血管的外膜层。

2.根据权利要求1的系统，其中，光源是激光源。

3.根据权利要求1的系统，其中，光源包含发光二极管。

4.根据权利要求1的系统，还包括用于向血管的组织提供物质的物质传输系统，该物质传输系统包含贯穿导管的内腔的传输管。

5.根据权利要求4的系统，其中，导管包含用于将物质排放到血管中的端口。

6.根据权利要求4的系统，其中，物质是盐水。

7.根据权利要求4的系统，其中，物质是与一定量的光敏剂组合的盐水。

8.根据权利要求7的系统，其中，光敏剂具有约410～475nm的范围内的激发波长。

9.根据权利要求1的系统，还包括具有约410～475nm的范围内的激发波长的光敏剂。

10.根据权利要求9的系统，其中，光敏剂选自他拉泊芬纳及其衍生物。

11.根据权利要求9的系统，其中，光敏剂选自包含维替泊芬及其衍生物和罗他泊芬及其衍生物的组。

12.根据权利要求1的系统，其中，导管的囊包含用于使囊缩小的流体出口和用于在光促治疗过程的阶段中使囊连续重新膨胀的流体入口。

13.根据权利要求1的系统，还包括用于容纳光源的可伸展的伸展构件。

14.根据权利要求13的系统，其中，可伸展的伸展构件可从导管的内腔内的第一位置移动到导管的内腔外面的第二位置并紧邻血管的壁。

15.根据权利要求1的系统，其中，所述光源位于导管的内腔中。

16.根据权利要求1的系统，其中，所述光源位于导管体内。

17.一种用于对受治疗者的脉管进行治疗的系统，包括：

被配置和定尺寸以装入受治疗者的脉管中的导管；和

位于导管中的光源，该光源能够向该脉管的一个或更多个区域输出光，以激活在所述脉管的一个或更多个区域中存在的光敏剂，使得从该光源输出的光不在任意明显的程度上透入该脉管的外膜层。

18.根据权利要求17的系统，其中，该光源能够输出约410～475nm的波长范围内的光。

19.根据权利要求17的系统，其中，该光源能够输出激活在与动脉粥样硬化斑块相关的新血管形成中的一定剂量的光敏剂的光。

20.根据权利要求17的系统，其中，该光源可操作以输出一定量的光，该光激活在所述脉管的一个或更多个区域中存在的治疗上有效量的光敏剂，而不激活在所述脉管的外膜层中存在的治疗上有效量的光敏剂。

21.根据权利要求17的系统，其中，该光源能够通过输出与光敏剂相互作用以促进新血管形成的关闭并减少来自新血管形成的泄漏的光，促进斑块稳定性。

22.根据权利要求17的系统，其中，光源是激光源。

23.根据权利要求17的系统，其中，光源包含发光二极管。

24.根据权利要求17的系统，其中，所述光敏剂是通过系统静脉内注射或直接输入到受治疗者的脉管系统中而被传输到受治疗者。

25.根据权利要求24的系统，其中，所述传输的光敏剂的剂量足以使得在与动脉粥样硬化斑块相关的新血管形成中进行有效光激活治疗的光敏剂浓度。

26.根据权利要求17的系统，其中，所述导管还包括用于将物质排放到血管中的端口，其中所述物质用于冲洗所述被施加光以激活光敏剂的所述脉管的一个或更多个区域的血液。

27.根据权利要求17的系统，其中，光敏剂是他拉泊芬纳或其衍生物。

28.根据权利要求17的系统，其中，所述光源输出的用于激活光敏剂的光是相干光或非相干光。

29.根据权利要求17的系统，其中，所述光源输出的光被施加到该脉管的内表面。

30.根据权利要求17的系统，其中，所述光源输出的用于激活光敏剂的光的施加以血液再灌注间隔在区域上被分开，以使得一定长度的脉管能够在在整个治疗过程不阻塞流动的情况下得到治疗。

31.根据权利要求17的系统，其中，所述光源位于导管的内腔中。

32.根据权利要求17的系统，其中，所述光源位于导管体内。

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