KR20070112194A - 죽상동맥경화증의 예방치료를 위한 광반응성 시스템과 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 급성 관상동맥 증후군과 같은 플라그 매개 혈전 사례의 위험에 있는 대상자를 위한 예방 광 활성화 치료 방법을 제공한다. 한 구현예에서, 효율적인 광역학 요법을 허용하도록 죽상동맥경화성 질환과 연관된 신생혈관에 특정 농도의 광감작제를 초래하기에 충분한 특정 투여량의 광감작제가 환자에게 투여된다. 광감작제를 자극시키지만 혈관의 외층을 충분하게 투과하지 않는 파장의 광이 혈관 부분에 가해진다. 연속적인 단계로 적용될 수 있는 치료학적 광 투여량은 신생혈관 누출을 폐쇄하고 플라그를 안정화시키며 해로운 임상결과를 완화시킨다. 본 발명은 추가로 본 발명의 방법을 수행하는데 유리한 광투과 장치와 시스템을 제공한다.

Description

죽상동맥경화증의 예방치료를 위한 광반응성 시스템과 방법{PHOTOREACTIVE SYSTEM AND METHODS FOR PROPHYLACTIC TREATMENT OF ATHEROSCLEROSIS}

본 발명의 배경

본 발명의 분야

본 발명은 심혈관계내 신생혈관증식(neovascularization)과 관련된 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 및 다른 증식성 질환의 치료와 예방에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 죽상 경화성 질환의 진행을 완화하기 위하여 광역학 요법(photodynamic therapy)을 이용한 방법과 시스템을 제공한다.

관련기술의 기재내용

심장혈관 질환(Cardiovascular disease (CVD))은 전 세계에 걸쳐 주요한 건강 문제 중 하나이다. 미국에서만 매일 약 2600명의 사람이 심장혈관 질환으로 사망하고 있다. CVD는 뇌와 같은 신체내 생명을 유지하는데 중추적인 부분, 심장 그 자체 및 다른 필수 기관에 산소를 공급하는 심장, 동맥 및 정맥의 기능장애 증상을 포함한다. 심장혈관 질환의 두드러진 두 가지 형태는 심장혈관 폐쇄성 질환과 급성 관상동맥 증후군(acute coronary syndrome)이다.

허혈성 심장질환 또는 협착증이라고도 부르는 심장혈관 폐쇄성 질환은 심장으로 가는 혈류의 차단으로부터 발생한다. 일반적으로, 과도한 지방 혹은 플라그 침착물(plaque deposits)이 심장으로 가는 산소결합 혈액을 공급하는 혈관을 좁 게 만들기 때문에 발생한다. 과도한 지방 혹은 플라그의 형성을 각각 동맥경화증과 죽상동맥경화증이라고 부른다. 이러한 차단은 보통 심근 조직의 산소-기아 그리고 이후 상기 조직에 손상을 초래하는 데, 대부분 비가역적이고 치명적이다. 동일하게 중요한 것은 뇌졸증을 일으킬 수 있는 뇌로 가는 불충분한 산소의 흐름이다.

최근, 혈관 폐쇄성 질환의 치료에 상당한 연구가 진척되고 있으며, 풍선 혈관성형술(balloon angioplasty)과 같은 치료 방법이 협착증의 표준 치료법이 되고 있다. 상기 과정에서, 다양한 공지 기술에 의해 협착 부위가 일단 확인이 되면, 가이드와이어(guidewire)를 사용하여 혈관성형 카테터(catheter)가 폐쇄된 혈관에 삽입된다. 카테터의 풍선부가 폐쇄된 혈관을 열도록 폐쇄 부위에서 팽창된다.

그러나 불행하게도 대부분 혈관은 단 시간내에 원래의 좁아진 관강(lumen)으로 돌아오거나 재협착된다(풍선에 의한 혈관의 팽창에 의해 야기된 부상으로 생긴 플라그 및/또는 흉터 조직에 의해 다시 봉쇄된다). 폐쇄 및/또는 재협착을 방지하기 위한 시도는 혈관성형 부위에 혈관을 연 상태로 유지하도록 혈관내에 영구적으로 이식되는 스텐트(stent) 장치의 사용과 그에 의해 혈관 성형술 이후 혈관의 탄성적인 폐쇄를 방지하는 것을 포함한다. 상기 시도로 폐쇄 방지는 성공하였지만, 스텐트 그 자체가 재협착에 대한 자극을 제공한다는 것을 발견하였다. 그 결과, 재협착의 빈도를 더욱 감소시키기 위하여 코팅물내에 약물(전형적으로 항증식성 약물)이 삽입된 스텐트를 포함하는 스텐트에 대한 신체 반응을 감소시키기 위한 코팅물을 가진 새로운 스텐트가 고안되었다. 이들 약물-유출 스텐트는 현재 죽 상경화성 플라그(atherosclerotic plaque)에 의해 상당히 좁아진 심장관상 동맥의 징후결과인 협심증을 가진 환자의 치료에 널리 사용되고 있다.

광역학 요법(PDT)는 심장혈관 폐쇄성 질환과 재협착증을 치료하기 위한 다른 접근법으로 탐구되어 오고 있다. 죽상동맥경화성 질환(atherosclerotic disease)을 가진 환자의 혈류를 제한하는 혈관 차단에 대한 초기 치료로서 광 치료, 예컨대 PDT를 사용하는 시도가 이루어지고 있다. 예컨대, 미국특허 공개공보 제 2002/0183301 호는 광감작제(photosensitizer)를 환자의 국소 또는 전신에 운반하고 390 내지 610 nm의 파장 범위에서 광을 가하여 광감작제를 자극시키는 방법을 기술하고 있다. 선택된 파장은 기본 혈관 조직에 대한 광 투과를 감소시키고 그에 의해 상기 조직의 손상을 감소시킨다고 알려져 있다. PDT는 심장 혈관계에서 폐쇄를 억제, 안정 혹은 감소시킨다고 알려져 있다. 그러나, 사용된 광 파장으로 인해 혈액내 헤모글로빈이 광을 흡수할 수도 있기 때문에 광과 표적 조직 사이의 영역에 있는 혈액을 제거해야 한다. 상기 공보는 또한 치료 방법은 혈관의 기초가 되는 심근조직 혹은 폐 조직, 그리고 광을 흡수하는 보호 방어물로서 작용하는 상기 조직과 광 사이에 있는 혈액에 대한 손상을 피해야 한다고 주의를 주고 있다.

미국특허공개공보 제 2004/0208855 호는 PDT에 의한 동맥정루(arteriovenous fistula)의 내막증식 혹은 협착증의 치료를 기술하고 있다. 특히, 상기 공보는 혈액투석을 하기 위해 고안된 이식(grafts) 또는 루(fistulas)에서 상기 증상의 예방 또는 치료를 다루고 있다. 상기 이식 또는 루는 증식과 혈전에 의해 시간이 경과함에 따라 폐쇄되었다. 한 구현예에서, 정맥 외부(외막층)을 40분간 690 nm 파장에 노출시켰는데, 이러한 소위 "저투여량" PDT는 혈관 조직의 전 범위 걸친 파괴를 예방하는 데 바람직한 것으로 알려져 있다. 제공된 투여량은 광감작제 농도, 광 조사의 강도 그리고 노출시간의 함수라고 알려져 있다.

예컨대, 미국특허 제 5,370,608 호 및 제 5,417,653 호에서 재협착증의 치료를 위한 PDT의 사용에 대해 기술하고 있다. 그러나, 스텐트 설치의 유무하에 혈관성형술 이후 재협착증을 예방 또는 감소시키는 위해 광 치료가 널리 사용되지는 않았다.

급성 관상동맥 증후군은 불안정한 협심증, 급성 심근경색, 및 심장 급사를 포함하는 심각한 돌연 발병 심장혈관 질환의 부분 집합(subset)이다. 심장혈관 질환의 이력이 없는 환자에게 급성 관상동맥 증후군이 종종 발생한다. 급성 관상동맥 증후군과 관련된 심장혈관 질환은 "취약성 플라그(vulnerable plaque)"으로 알려진 특정 종류의 활성 죽상종플라그의 미란 또는 파열에 의해 빈번히 야기된다. 상기 플라그는 또한 "얇은 캡 섬유화죽상종(fibroatheroma)"로도 지칭된다. 참고 예컨대 Mamoo Nakamura 등 공동연구자의 Reviews in Cardiovascular Medicine, 2004, vol. 5 Suppl. 2 (s22-33).

도 1에 취약성 플라그에 의해 부분적으로 폐색된 정맥의 단면이 나타나 있다. 묘사한 바와 같이, 혈관은 혈액이 흐를 수 있는 열린 부분(관강)을 가지고 있으며, 섬유질 캡과 지질 코어를 가진 구조에 의해 부분적으로 폐색되어 있다. 지질이 많은 코어는 지질단백질 (a)와 같은 혈전성 지질 형태 뿐만 아니라 조직 인 자를 생성하는 대식 세포를 함유하기 때문에 가장 강력한 플라그 유형이라고 주장되어 오고 있다. 따라서, 이러한 지질 코어가 혈액에 노출될 때(예컨대, 플라그 섬유질 캡이 미란되거나 파열될 때) 환자에 대해 잠재적으로 심각한 결과를 가진 혈관을 폐색할 수 있는 혈전 형성의 높은 위험성이 있다.

상대적으로 안정하고 서서히 혈관 구조를 폐색시키는 광대한 대다수의 플라그 병변과 달리, 취약성 플라그는 파열의 빈도가 높아서 심장 마비, 뇌졸증의 주요한 원인 물질이며 80-85%로 최근 높다고 추산된 급사의 원인이다. 취약성 플라그는 구조적으로 그리고 기능적으로 안정한 죽상 경화성 플라그와 구별될 수 있지만, 플라그 성분과 캡 두께에 대한 좋은 감도의 정보를 주지 못하는 현재 영상 방식(예컨대, MRI, CT, 심근관혈류 영상, 혈관조영술, 혈관내 초음파, 열조영술, OCT, 반사도, 및 분광기)을 사용하여 휴지성 또는 안정한 죽상 경화성 플라그로부터 이들을 쉽게 검출 또는 구별하기는 거의 불가능하다.

사후증거는 취약성 플라그의 파열이 50% 미만으로 협착된 심장혈관계 동맥 부분에서 아주 빈번히 발생한다는 것을 시사하고 있다. 50% 이상의 협착을 가진 부분에 초점을 둔 우회로 조성술 및 혈관성형술과 같은 죽상경화성 플라그의 폐색 효과를 완화시키기 위한 현재 치료법은 취약성 플라그를 좀처럼 제거하지 못하거나 급성 관상동맥 증후군의 발병을 감소시키지 못한다. 상기 플라그를 치료하기위해 현재 개발된 약물은 예컨대 스타틴 및 ACE 억제제를 포함한다.

그러나, 급성 관상동맥 증후군과 관련된 중대한 건강상의 문제 그리고 근원적인 취약성 플라그의 존재를 검출하는데 있어서 최근 발전을 고려할 때, 예컨대 PDT를 통한 취약성 플라그의 성장과 파열을 방지하기 위한 방법과 장치를 포함하는 급성 관상동맥 증후군을 치료하기 위한 개선된 방법과 장치에 대한 당면한 요구는 명확하다.

발명의 간단한 요약

본 발명은 관상동맥의 죽상경화성 질환으로부터 발생된 것을 포함하지만 이것들만으로 제한되지 않는 급성 관상동맥 증후군(불안정한 협심증, 급성 심근경색 및 심장 급사)의 위험에 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 한 구현예에 있어서, 상기 방법은 예방 방법이다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법을 수행하는 데 유용한 신규 시스템을 제공한다.

본 발명에 따른 죽상경화성 질환을 가진 환자의 하나 이상의 심장외막 관상동맥의 예방 치료는 유리하게는 죽상경화성 플라그와 관련된 신생혈관 누출의 폐쇄를 통해 죽상동맥경화증을 완화시키고 급성 관상동맥 증후군을 야기하는 플라그 미란 또는 파열의 빈도를 감소시킨다. 따라서, 본 발명은 또한 심장혈관계내에 다른 부위(예컨대, 목동맥 질환, 다리의 혈관 구조내에 말초 동맥 질환, 투석을 겪는 환자내 동정맥 이식장애 혹은 관상동맥 우회로 이식수술을 받은 환자에서 정맥 이식 질환)에서 신생혈관 형성과 관련된 죽상경화성 및 다른 증식성 질환의 치료 방법을 또한 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 의해 제공된 치료 방법은 단기간 지속되며, 혈관성형술과 같은 널리 공지된 방법에 적합한 표준 경피개입 조건하에서 수행될 수 있다.

한 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 관상동맥에 죽상경화성 질환을 가지 거나 혹은 급성 관상동맥 증후군의 위험에 있는 환자를 확인하고 선택하는 것을 포함하는 급성 관상동맥 증후군의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 위험도 확인은 임상 이력, 위험도 평가 혹은 예컨대 영상을 포함하는 비침습성 또는 침습성 진단 시험에 기초하여 이루어질 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 제공된 치료에 있어서, 환자는 질환이 있는 혈관으로의 전신 정맥 혹은 직접 혈관내 주사를 통해 효율적인 광 활성화 요법을 허용하는 죽상경화성 플라그와 관련된 신생혈관 형성에서 특정 농도의 광감작제를 달성하기에 충분한 특정 투여량의 광감작제가 투여된다. 특정 구현예에서, 분포된 광감작제의 광 활성화를 실시하기 전에, 혈액과 혈액에 함유된 광감작제를 함께 일시적으로 치환하는 염수와 같은 생체적합성 반투명 액체로 치료할 혈관을 세정한다. 세정 공정은 예컨대 치료할 혈관의 인접 부위에서 풍선 차단후 풍선 차단에 먼 부위에서 세정제를 도입함으로써 실시될 수 있다. 상기 방법은 신생혈관 표적내 광감작제를 자극시키는 파장의 광으로 혈관의 내부 표면을 조사하지만 혈관의 바깥쪽 외막층에 존재하는 맥관벽혈관에 상당량이 투과하지 않도록 진행한다. 일정 시간의 조사후, 상기 방법은 폐쇄 장치의 제거 혹은 무능화(예컨대, 풍선 수축)를 통해 혈관의 세정 부위를 혈액으로 재관류시킨다. 이후, 죽상경화성 질환을 가진 혈관의 원하는 부분 또는 전체 부분을 치료하도록 충분히 치료가능한 광 투여량이 투여될 때 까지 세정, 폐쇄 및 조사의 단계들이 하나 이상의 사이클로 반복시킬 수 있다. 그렇게 투여된 광은 광감작제를 활성화시켜, 죽상경화성 플라그와 관련된 신생혈관을 막는 생물학적 효과를 일으키며, 따라서 플라그로 혈액 및 감염성 세포의 유입을 방지한다. 본 발명에 의해 제공된 치료 성과는 감소된 플라그 팽창과 개선된 플라그 안정성이다.

다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 방법을 수행하기에 유용한 시스템을 제공한다. 한 구현예에서, 상기 시스템은 광 활성화된 치료로 치료할 혈관에 삽입되는 크기의 카테터를 포함한다. 상기 카테터는 팽창가능한 인접 폐쇄 풍선부를 포함하며 표준 가이드와이어로 질환을 가진 혈관에 상기 카테터를 운반하고 풍선부의 팽창, 세정 및 광 발생 모듈의 운반을 포함하는 다른 중재 설비를 위한 다중 채널 관강부에 설치된다. 한 구현예에서, 상기 시스템은 또한 약 410nm 내지 약 475nm 범위의 가시광의 바이올렛 블루 부분에서 최고 에너지 흡수를 가지는 광감작제를 포함한다. 상기 시스템은 광감작제의 자극 파장과 일치하도록 그의 출력 파장을 위해 선택된 특정 혈관내 광발생 모듈을 포함한다. 바이올렛 블루광은 또한 혈관벽에서 높은 산란도는 치료 표적내 운반된 광 투여량의 균일화를 최대화시키기 때문에 광 활성화를 위해 바람직하며 죽상경화성 질환의 널리 공지된 다중-초점 분포를 수용한다. 광 발생 모듈은 광감작제의 치료 활성화를 위해 요구되는 에너지 투여량에서 혈관벽에 광을 운반하도록 카테터의 관강부에 삽입되는 크기이다. 더욱이, 여러 구현예에서, 상기 시스템은 개입 장치 혹은 치료가 수행되는 다른 위치에서 필수적이거나 바람직한 그러한 부수물을 포함한다.

도면의 여러 부분에 대한 간단한 설명

도면에서, 동일한 참조번호는 유사한 요소 또는 작용을 나타낸다. 도면에서 요소의 크기와 상대적인 위치는 반드시 일정한 비례로 그려진 것은 아니다. 예컨대, 각종 요소의 형태와 각은 반드시 일정한 비례로 그려진 것은 아니며, 이들 요소 일부는 도면 가독성을 높히기 위해 임의로 확대되어 배치되었다.

도 1은 혈관의 단면도로 나타낸 죽상동맥경화증의 개략적인 묘사도이다.

도 2는 혈관벽의 층을 보여주는 전형적인 혈관의 횡단면도이다.

도 3은 풍선부, 염수 세정튜브 및 광원을 포함하는 본 발명의 카테터의 한 구현예를 나타낸 개략도이며, 본 구현예는 삽입된 가이드와이어를 함께 표시되었다.

도 4 내지 7은 본 발명에 따른, 혈관내 플라그를 치료하는 광을 제공하는데 유용한 광 방출기(light emitters)의 개략도이다. 도 4의 광 방출기는 원뿔형 반사기를 포함하며, 도 5의 광 방출기는 연질의 비외상성 팁을 가지고 있고, 도 6의 광 방출기는 링 다이를 포함하고 있다. 도 7은 약 1.1 mm 직경 (<4F) 구배에서 0.25 mm 다이로 에워싸인 0.014 가이드와이어를 묘사한 개략도이다.

도 8은 광 방출기 부분을 덮는 풍선부를 포함하는 본 발명의 카테터의 한 구현예를 나타내는 개략도이다.

도 9는 광 방출구에 인접한 이동가능한 세정구(flushing port)를 포함하는 본 발명의 카테터의 한 구현예를 나타내는 개략도이다.

도 10은 혈관벽에 인접하여 광 운반을 허용하는 전개식 광 방출구를 포함하는 본 발명의 카테터의 한 구현예를 나타내는 개략도이다.

본 발명의 상세한 설명

개시된 여러 구현예를 철저히 이해할 수 있도록 하기에 상세한 설명이 기술되었다. 그러나, 관련 기술의 당업자는 이들 구현예가 하나 이상의 이들 상세한 설명이 없더라도 혹은 다른 방법, 성분, 재료 등에 의해서 실행될 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 다른 경우, 광 방출기, 발광 다이오드, 레이저, 카테터, 가이드와이어 및 제어기와 관련된 널리 공지된 구조는 본 구현예에 대한 불필요하게 모호한 설명을 피하도록 상세하게 나타내지 않거나 기술되지 않았다.

하기 명세서와 청구범위에 걸쳐 다른 언급이 없다면, 단어 "포함한다" 및 "포함하고 있는"과 같은 그의 변형은 "포함하지만 그것만으로 제한되지는 않다"는 포괄적인 열린 의미로 해석되어야 한다.

본 명세서에 걸쳐 "한 구현예" 또는 "구현예"란 구현예와 연관하여 기술된 특정 기능, 구조 또는 특징이 적어도 한 구현예에 포함되는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서의 여러 장소에서 "한 구현예에서" 혹은 "구현예에서" 란 문구의 출현은 반드시 동일한 구현예를 모두 지칭하는 것은 아니다. 더욱이, 특정 기능, 구조 또는 특징은 하나 이상의 구현예에서 적합한 방식으로 조합될 수 있다.

본 발명은 대부분 신생혈관 누출과 예컨대 취약성 플라그를 포함하는 죽상 경화성 플라그를 포함하는 신생혈관 누출의 감소 또는 방지를 위한 신규 방법의 발견을 기초로 한 것이다. 따라서, 한 구현예에서, 본 발명은 죽상경화성 플라그로부터 신생혈관의 누출과 죽상경화성 플라그의 파열을 감소 및 방지하고 따라서 불안정한 협심증, 급성 심근경색 및 심장 급사를 포함하지만 그것만으로 제한되지 않는 급성 관상동맥 증후군을 방지시키는 광 활성화 치료(즉 PDT)에 관한 방법, 장치 및 시스템을 제공한다.

최근, 광감작제의 사용을 포함하는 취약성 플라그의 검출에서 발전이 이루어지고 있다. 참고 예컨대, 미국특허 출원공보 제 20030103995 호. 개발되고 있는 한 방법에 따라, 개발중인 한 방법에 따라, PDT 광감작제, 형광제, 또는 광활성 화합물은, 바람직하게는 표면 스카벤져 수용체에 결합된 리간드에 커플링된, 취약성 플라그내 보호 대식세포, 림프구 또는 평활근 세포와 결합하도록 표적화된다. 또 다르게는, PDT 조성물은 지질성 캡에서 발견되는 플라그 코어 또는 프로테아제내 증가된 지질 개체에 표적화시켰다. 다중 PDT 화합물 (클로린-e6 공액물)은 사람의 취약성 플라그에 유사한 토끼 모델 시스템에서 병변을 선택적으로 검출하도록 사용되어 오고 있다. 한 방법에 따라, 광활성화는 동맥내부 플라그 표면에 자극 광을 전달하고 분석 기구에 운반되는 방출된 형광 신호를 수용하는 특정하게 고안된 혈관내 장치를 사용하여 수행된다.

다른 방법에서, 방사선핵종 (베타 또는 감마 방출기) 또는 상자성 조영제는 취약성 또는 활성적으로 형성된 플라그 성분에 국소화되는 거대분자 표적 담체 및/또는 PDT 화합물과 커플링된다. 표지화된 조영제는 병변의 부위를 선택적으로 그리고 비가역적으로 급속히 (6시간 미만) 국소화되는 소분자이다. 조영제는 단독으로 투여될 수 있거나 PDT 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 베타 및 감마 방사성핵종 검출탐침 모두(18F-FDG, 99mTc-fMet-Leu-Phe, 99mTc-Ap4A) 사람의 취약성 플라그에 유사한 토끼 모델 시스템에서 병변을 선택적으로 검출함으로써 성공적으로 사용되어오고 있다.

이들 PDT 또는 핵제는 존재하는 성분의 구조를 안정화시키거나 감염성 세포, 지질 또는 프로테아제의 불안정한 개체를 특정하게 제거함으로써 플라그 파열을 방지하는데 사용될 수 있다. 덧붙여, 세포외 기질 단백질과 가교결합하는 PDT 약제의 사용과 그에 의해 두번째 종의 검출 또는 투여를 위해 사용된 동일한 염료의 활성화를 통한 파열에 대한 섬유질 캡의 안정화를 포함하는 취약성 또는 활성적으로 형성된 플라그를 치료하는 PDT 화합물의 사용이 기술되어오고 있다. 보호 대식세포, 림프구 또는 다른 감염성 세포에 대한 PDT 광감작제 조성물의 추가적인 표적화는 광활성화를 통한 선택적 파괴 및 세포자멸사를 허용하는 것으로 믿어진다. PDT의 제어된 적용은 세포가 괴사성 세포 반응의 유발보다도 단지 세포자멸사를 겪도록 하여 고위험 지역에서 감염성 반응을 감소시키도록 한다. 이들 세포의 자멸은 국소 분비 프로트롬빈 신생인자 전체 감소 뿐만아니라 세포외 기질 생성을 억제하는 프로테아제 또는 다른 인자방출의 감소를 통해 영역의 안정화를 개선시킨다. 상기 기술은 클로린-e6 공액물과 상업용 레이저를 사용하여 플라그 대식세포의 표적화된 파괴를 위한 토끼 플라그 모델 시스템에서 성공적으로 입증되어왔다.

플라그 표면에 자극 광을 운반하고 분석기구로 전달된 방출된 형광 신호를 받는 진단 탐침/카테터 장치 디자인이 또한 기술되어오고 있다. 적절한 진단 신호가 검출된다면, 동일한 장치는 특정 표적 성분을 제거하도록 광 요법을 전달한다. 진단 및 치료를 위한 광은 적절한 혈관내 카테터와 결합된 레이저 또는 광섬유를 통해 운반된다. 또 다르게는, 개구된 수술부위에 대해서는, 적절하게 고려된 광원은 브로드밴드 종래 광원, LED의 브로드 어레이 및 탈촛점 레이저빔을 포함한다.

본 발명에 따라, 광 활성화 치료에 의해 중개되는 치료 표적은 죽상경화성 질환에 걸린 혈관벽내 병리학적 신생혈관 형성이다. 어떤 특정한 이론에 얽매이지 않더라도, 죽상동맥경화증의 부위내 및 부근에 존재하는 신생혈관으로부터 혈액 및/또는 감염세포의 누출을 중단시키는 것이 죽상경화 플라그가 누출, 미려 또는 파열될 경우 일어날 수 있는 급성 관상동맥 증후군의 이환율과 치사율의 감소에 기여한다는 것은 물론이다. 여러 구현예에서, 본 발명의 방법, 장치 및 시스템은 혈관내 국부 또는 하나 이상의 혈관내 광범위한 지역에서 플라그 신생혈관 누출을 예방하거나 감소시킨다. 상기 치료는 급성 관상동맥 증후군이 발전될 위험에 있는 환자에 대해 그 자체로서 혹은 급성 플러스 만성 치료 전략(예컨대 광 활성화 치료와 이어지는 약물 요법)의 일부로서 제공될 수 있다.

본 발명을 보다 잘 이해하기 위해, 전형적인 심장 혈관은 세개의 층, 즉 혈액 공급(맥관벽혈관)이 있는 외막(adventitia)(300-400 마이크론 두께)으로 알려진 외부층, 내막(intima)(100-150 마이크론 두께)으로 알려진 내부층 그리고 이들 층 사이에 중간막(media)으로 알려진 층을 가진 벽이 있다. 상기 심장혈관은 혈관 횡단면도인 도 2에 개략적으로 도시되어 있다.

관상동맥 죽상동맥경화증의 전개는 한쪽 끝에서는 생물학적으로 불활성적이지만 혈역학적으로 의미가 있으며(즉 혈류 차단) 다른 쪽 끝에서는 생물학적으로 활성이지만 혈역학적으로 의미가 없는(즉 혈류 미차단) 범위의 연속적인 병변의 형 성을 특징으로 하는 복잡한 생물학적 과정이다. 상기에 소개한 바와 같이, 일부 생물학적 활성 병변은 통상 "취약성 플라그"로 지칭된다. 이들은 도 1에 나타난 바와 같이, 얇은 섬유질 캡, 고밀도의 대식세포를 가진 큰 지질-코어(종종 괴사성)의 특징을 가지고 있다. 또한 내막을 두텁게 만드는 죽상경화성 플라그의 발전을 초래하는 저산소증에 의해 야기되는 신생혈관 형성자극에 반응하여 전개되는 외막층의 맥관벽혈관으로부터 신장된 신생혈관 구조가 또한 유의하게 존재한다. 상기 맥관벽혈관은 플라그 팽창과 감염을 통해 플라그를 불활성화시킨다. 미려 또는 파열시, 상기 플라그는 혈관을 완전히 폐쇄시킬 수 있는 응고를 일으켜 급성 관상동맥 증후군을 초래할 수 있다.

본 발명에 따라 미려(erosion) 또는 파열에 대한 플라그 취약성을 감소시키는 치료법은 잠재적으로 치명적인 관상동맥 혈전의 급성 위험을 완화시킨다. 본 발명의 특정 구현예는 따라서 파열의 위험성을 감소시키는 광 활성화된 요법을 사용한 죽상동맥경화증의 예방 치료에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 미려 또는 파열에 대한 플라그 취약성과 죽상경화성 플라그가 동맥벽내 전개됨에 따라 야기되는 신생혈관형성 유도자극으로 인해 전개되는 근원적인 신생혈관 형성간의 관계를 인식하였다.

일부 죽상경화성 병변은 혈관벽의 포지티브 리모델링과 관련되어 있는데, 혈관벽은 반드시 혈류를 제한하지 않고 축척된 플라그를 수용한다. 급성 관상동맥 허혈성 증후군으로 이끄는 문제 병변은 파열전에는 전형적으로 의미있는 협착성이 아니다. 예컨대, Schoenhagen, P. 등 공동연구자의 Am. J. Cardiol., 89:1354- 1359, 2002에 따라 심근경색으로 진단된 환자의 70%가 혈전 위치에서 50% 미만의 관상동맥 협착을 가지고 있었다. 따라서, 이들 병변은 심근 경색시 자각 증상이 없을 수 있다. 이것은 혈관의 관강에서 성장하여 서서히 혈류를 차단하고 특히 격심한 활동시 협심증과 통상 관련된 심근성 허혈을 야기하는 다른 플라그 침착물과 대조된다. 따라서, 전체 질병과정내에서 여러 유형의 병변이 혼합될 수 있다는 것을 이해해야한다.

도 1에 나타난 미려 및/또는 파열되기 쉬우며 본 발명에 따라 치료되는 죽상경화성 플라그는 하기에 기술된 하나 이상의 특징을 가지고 있을 수 있다.

다수 플라그에서, (지질이 많은 대식세포 또는 거품 세포의 죽음 또는 세포외 기질내 지질의 축척으로부터 기원된) 지질이 많은 코어는 편심적으로 두터워진 내막의 중앙 부분에 존재한다. 지질이 많은 코어 위쪽의 섬유질 캡의 보호 부분은 통상 대식세포와 대식 세포로부터 유래된 거품 세포가 통상 분포되어 있다. 파열되기 쉬운 플라그는 보호 부분에 얇은 섬유질 캡, 증가된 감염성 세포, 그리고 상대적으로 결핍된 평활근 세포를 가지고 있다.

죽상경화성 플라그는 대식세포에 의해 침투된 과도한 얇은 섬유상 캡(<65 마이크론)을 가진 큰 괴사성 코어를 가질 수 있다. 그러한 플라그는 얇은 캡 섬유화죽상종(thin-capped fibroatheroma(TCFA) Virmani, R. 등 공동연구자, J. Interv. Cardiol., 16:267-272, 20)으로 기술되어 오고 있다. 중요하게는, 50% 이상의 TCFA가 관상동맥 트리의 인접 부분에 위치하고 있으며, 40% 이상이 전하향 동맥(LAD)에서 발견된다. 단지 30%가 다발적인 취약성으로 급성 관상동맥 증후군 을 전개시키는 문제 병변과 동일한 동맥에 위치하고 있다.

단핵구, 대식 세포, 및 T-림프구는 죽상경화성 플라그의 표면 미란 또는 파열 부위에 존재하는 두드러진 염증성 세포이다. 대식세포에 의해 생성된 기질-메탈로프로테아제는 섬유질 캡내 콜라겐과 다른 세포외 기질의 증가된 분해를 통해 플라그 붕괴의 원인이 된다.

정상의 관상동맥은 혈관의 최외층인 외막내 소혈관의 조직화된 네트워크로부터 이득을 얻고 있다. 맥관벽혈관(vasa vasorum)으로 알려진 이러한 네트워크는 정상 확산에 의해 산소와 영양분을 공급받기에는 혈관의 관강으로부터 너무 멀리 떨어져 있는 혈관의 근육집(muscular sheath)에 이들 필수성분을 공급한다. 죽상경화성 혈관에서, 내막에 플라그 침착은 혈관벽에 산소 부채(저산소증)을 악화시켜 혈관의 내피성장인자와 같은 하향 혈관형성 인자를 유발시키고 환부에 신생혈관의 형성(angiogenesis)으로 이끈다. 죽상경화성 과정이 진행됨에 따라, 신생혈관의 증식은 외막 맥관벽혈관에서 자라나 중간막을 통해 죽상경화성 플라그의 부위에서 두터워진 내막으로 성장하게 된다.

외막으로부터 전개된 신생혈관 형성과 덧붙여 신생혈관 형성은 또한 상기 플라그 바깥으로 동맥 관강 그 자체로부터 성장할 수도 있다는 것이 이전에 추론되었다. 그러나, 최근연구로부터 사람의 관상동맥(과 아마도 통상 다른 동맥)에서 "관강 신생혈관 형성"은 일어나지 않으며, 혹 일어난다고 하더라도 이후 죽상경화성 플라그의 부위에서 관강 혈관신생은 중단되거나 기능장애를 가질 것이라는 것으로 나타났다.

따라서, 어떠한 이론에 얾매이지 않더라도, 본 발명에 따라 신생혈관 형성이 플라그 불안정성을 야기한다는 것으로 이해된다. 신생내막 모세관은 얇은 캡 섬유화 죽상종 (취약성 플라그)의 기저와 보호부에서 존재한다. 신생혈관 형성은 단백질 분해성이며, 그에 의해 콜라겐과 피브린 기질의 분해가 일어나고 그에 의해 플라그가 불안정화된다. 신생혈관 형성은 감염성 세포 보충에 의해 촉진되고 감염성 세포 보충(병리학적 양성 피드백)을 촉진한다. 플라그 신생혈관은 플라그내 미세출혈을 야기하여 염증과 다른 불안정한 과정을 증가시킨다.

덧붙여, 신생혈관 형성이 플라그 진행을 일으킨다는 것이 추가적으로 이해할 수 있을 것이다. 플라그내 신생혈관밀도는 염증성 세포밀도와 죽상경화성 병변 진행과 상관관계가 있다. 죽상동맥경화가 진행됨에 따라, 신생혈관 내피는 동맥 관강 내피에 걸쳐 지배하게 된다. 플라그 신생혈관은 대식세포, 감염성 중개체, 및 성장인자의 공급원이고, 미세출혈으로부터 혈액 세포막을 통한 콜레스테롤의 공급원이다. 플라그내 출혈, 괴저성 코어 크기의 증가 그리고 플라그내 병변 불안정성 사이에 연관이 있다. 신생혈관 형성으로부터 플라그내 출혈은 취약성 병변에서 불안정성 유도에서 임계점을 나타낸다.

따라서, 신생혈관 형성은 플라그 파열을 초래하는 생물학적인 과정의 근본 매개제라는 것이 이론화되어 있다. 더욱이, 죽상경화성 플라그의 기저와 보호부에서 신생혈관의 발생은 안정한 플라그에서 불안정한 플라그로 전환에 상당한 기여를 하고 있다. 따라서, 본 발명에 따라, 플라그내 신생혈관 형성의 폐쇄 또는 감소를 초래하는 치료는 경동맥과 같은 플라그 신생혈관이 형성되는 관상동맥 및 다 른 혈관 환경 모두에서 플라그 파열, 혈전 및 급성 허혈 사례의 위험을 개별적으로 혹은 총체적으로 완화시키는 유리한 결과를 이끈다.

이들 유리한 결과는 플라그내 출혈의 감소, 플라그내 염증성 세포의 침입감소 및 혈관신생 형성자극의 감소를 포함한다. 취약한 신생혈관으로부터 플라그내 출혈감소는 자유 콜레스테롤의 침착, 거품 세포 형성 및 세로이드 생성의 감소와 괴사성 코어 크기와 플라그 부피에서 안정화를 이끄는 백혈구와 적혈구의 분출을 감소시킨다. 백혈구 접착 분자의 하향조절된 발현에 의한 플라그내 염증성 세포 침입의 감소는 대식세포 발생 기질 메탈로프로테아제의 감소로 이끄고, 플라그를 덮는 섬유성 캡의 구조적 충실도에 중요한 콜라겐과 다른 세포외 기질 성분의 파괴를 줄인다. (플라그 부위에서 감염의 감소로 인한)신생혈관 형성자극의 감소는 추가적인 신생혈관 형성을 저하시키고, 따라서 전신 치료의 질병완화 효과(콜레스테롤 저하, 항혈전, 항신생혈관 형성)가 치료 수준을 달성하는 치료학적인 교두보를 제공한다.

이들 각종 구현예에서, 본 발명의 각 방법, 장치 및 시스템은 상술한 이점중 하나 이상을 제공한다.

죽상동맥경화성 질환과 급성 관상동맥증후군의 치료 및 예방 방법

여러 구현예에서, 본 발명은 불안정한 협심증, 급성 심근경색 및 심장급사를 포함하지만 그것만으로 제한되지 않는 급성 관상동맥 증후군 뿐만아니라 죽상동맥경화증, 예컨대 협착증과 재협착증을 포함하는 심장혈관계 질환을 치료하고 예방하는 방법을 제공한다. 이들 방법은 일반적으로 (예컨대 플라그가 신생혈관 구조를 갖는) 죽상경화성 플라그를 가지고 있는 혈관의 적어도 한 부분에 대한 광역학 요법을 포함한다. 여기에 기술된 방법과 장치는 경동맥 질환, 예컨대 다리의 혈관구조내, 말초동맥 질환, 동정맥 이식장애 및 정맥이식 질환을 포함하지만 이것만으로 제한되지 않는 신생혈관 형성과 관련된 심장혈관계의 다른 질환을 치료하는데 또한 사용될 수 있다는 것을 더욱 이해할 수 있을 것이다.

PDT는 광-반응성, 광-개시 혹은 광감작 약제의 투여를 통해 광감작성으로 되는 표적 세포, 조직 혹은 생물학적 구조물 쪽으로 특정 파장 또는 파장밴드의 광이 조사되는 과정이다. 광-반응성 약제는 전형적인 광흡수 파장밴드를 가지고 있으며, 통상 정맥주사, 경구투여 혹은 치료 부위에 국소 투여에 의해 환자에 투여된다. 죽상동맥경화증의 치료와 관련하여, 일단 광-반응성 약제가 표적 플라그내 및 부근의 신생혈관에 분포되면, 이후 광-반응성 약제의 흡수 파장 또는 파장밴드에 실질적으로 대응하는 적절한 파장 또는 파장밴드의 광에 신생혈관을 노출시킴으로써 죽상동맥경화증이 치료될 수 있다. 광-반응성 약제로 처리된 신생혈관에 광의 파장이 전달되면 국소화된 표적 세포의 산소와 약제는 광화학 반응을 일으켜 (단일 상태 산소와 같은)자유 라디칼 종을 생성시켜 국소화된 세포 용해 또는 괴사를 일으킨다. 이로 인해 플라그가 안정화된다.

본 발명의 방법은 혈관의 국소화된 부분에 실행되거나 혹 또 다르게는 혈관 전체 또는 그의 일부가 예컨대 예방적으로 치료될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 치료된 환자는 죽상경화성 질환으로 진단되거나 혹은 또 다르게는 죽상경화성 질환의 위험에 있는 것으로 간주될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 죽상경 화성 질환 혹은 급성 관상동맥 증후군 또는 사례를 방지하기 위한 예방치료 뿐만아니라 이미 존재하는 죽상경화성 질환의 치료를 포함한다. 특정 구현예에서, 환자는 포유류이며, 한 구현예에서 환자는 인간이다.

한 구현예에서, 본 발명의 방법은 통상 적절한 투여량의 광감작제를 환자에게 전달하고, 표적 플라그내 혹은 근처의 신생혈관에 일단 광감작제가 분산된 질환이 있는 (또는 질환으로 의심되는) 혈관내부에 광을 발생시키는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 광은 혈관의 내부 표면에 투여된다. 특정 구현예에서, 광감작제는 전신에, 예컨대 정맥내 또는 동맥내로 투여된다. 다른 구현예에서, 광감작제는 치료될 혈관 또는 그의 일부에 국소 투여된다.

특정 구현예에서, 혈관 내부에 광을 발생시켜 광감작제를 활성화시키기 전에 치료될 혈관의 부분을 물질, 예컨대 염수로 세정한다. 세정은 상기 부분으로부터 광흡수 혈액을 배제하고, 그에 의해 (1) 광감작제를 자극시키고, (2) 혈관의 외막으로 상당량을 투과시키지 않으며 (3) 치료 부분내 정상적인 동맥 내피에 손상을 일으키지 않는 광 파장으로 혈관벽을 조사하는 광원의 사용을 허용한다. 따라서, 한 구현예에서, 광감작제는 치료되는 혈관 또는 그의 일부를 세정하기위해 사용된 물질에 투여된다. 따라서, 특정 구현예에서, 세정을 위해 사용된 물질은 광감작제를 함유한다. 따라서, 광감작제는 세정 이전 또는 세정 동안에 투여될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 덧붙여, 광감작제를 함유한 세정 물질의 투여후에 과량의 광감작제를 제거하기위해, 예컨대 광감작제가 없는 염수와 같은 물질로 추가적인 세정이 수행될 수 있다.

혈관내 질환의 정도에 따라, 혹은 심장내 전체 동맥이 예방학적으로 치료되는 경우에, 본 발명의 방법의 특정 구현예는 전체 표적 부분이 처방된 광활성화 투여를 받을 때까지 치료되는 동맥을 통한 혈액의 환상 재관류, 추가적인 염수 세정을 포함함으로써 혈관에 의해 공급된 하류 조직을 정규적으로 관류시키는 요구를 충족시킨다. 따라서, 한 구현예에서, 전체 치료 과정에서 흐름을 차단하지 않고 일정 길이의 혈관을 치료하도록 하기 위해 광감작제를 활성화시키는 광의 적용은 혈액 재관류 기간에 의해 국부적으로 분할된다. 플라그 신생혈관에서 혈류는 주로 동맥의 외층과 중간층을 공급하는 정상적인 혈관 네트워크인 외막 맥관벽혈관으로부터 발생하기 때문에, 플라그의 기초가 되는 신생혈관 베드내 잔류하는 혈액과 광감작제는 죽상동맥경화증에 의해 감염된 동맥을 세정함으로써 혼란받지 않는다.

다른 구현예에서, 광 방출기는 치료되는 혈관벽에 대해 나란히 놓여지는 것을 포함하지만, 광 투여전에 혈관으로부터 혈액을 세정할 필요는 없다.

본 발명에 따라, 광감작제는 죽상동맥경화증을 함유하고 있는 (혹은 그것을 함유하고 있는 것으로 의심되는) 내막에 우수한 광 에너지 분포를 보장하지만, 외막내 맥관벽혈관 차단이 바람직하지 않기 때문에 외막으로 투과전에 실질적으로 감쇄되는 파장의 광에 의해 자극되어야 한다. 따라서, 활성화된 파장과 광학 력은 광 조사가 중간막을 통과하여 단일상태 산소의 발생이 비가역적인 손상을 일으키는 임계점 이하로 감쇄되도록 선택된다. 이것은 적절한 광감작제를 선택하는데 사용될 수 있는 파장 계수를 나타낸다. 한 구현예에서, 광감작제를 활성하시키는 데 사용되는 광은 간섭 또는 비간섭 광이다.

더욱이, 관상동맥 구조에서, 동맥내 그리고 동맥의 맥관벽혈관내 혈액의 옥시글로블린과 그것으로부터 전개될 수 있는 신생혈관은 강하게 빛을 흡수할 것이다. 전체 혈액은 540 nm와 577 nm에서 두개의 강한 흡수피크 그리고 동맥혈액에서 주로 고농도의 옥시헤모글로빈 발색단으로 인한 415 nm and 940 nm에서 두 개의 다른 흡수피크를 나타낸다. 415 nm에서, 조직표면에 입사되는 에너지가 37% (1/e)로 감소되는 거리로 정의된 투과깊이는 약 100-150 마이크론이다. 따라서, 이 파장의 광은 죽상 경화성 동맥벽의 내막과 중간막내 PDT의 효과를 함유하기에 특히 유용하다고 간주된다. 광은 외막 맥관벽혈관에서 혈액내 옥시헤모글로빈에 의해 더욱 그리고 빨리 감쇄되고 따라서 주위 정상세포에 치료손상을 완화시킬 것이기 때문에 안전한 치료의 견지에서 상기 내용은 또한 중요할 수 있다.

본 발명의 특정 구현예에서, 광 파장은 약 410 내지 약 475 nm의 범위이다. 한 구현예에서, 광 파장은 410 내지 475 nm의 범위이다. 따라서, 이러한 범위의 자극 파장을 가지고 있는 광감작제가 사용하기에 적합하다. 바이올렛-블루 광이 고도로 산란되어 투과시 에너지가 빨리 감쇄하기때문에 이러한 파장영역의 광에 의해 자극된 광감작제가 바람직하다. 따라서, 본 발명은 외막 맥관벽혈관내 원치않는 광감작제의 활성화가 최소화되거나 심지어 완전히 완화될 수 있다는 근거를 제공한다. 따라서, 바이올렛-블루광이 치료되는 혈관의 관강내에 발생될 때, 상기 광은 플라그 신생혈관내 광감작제의 강한 활성화를 제공하지만 정상 맥관벽혈관이 위치한 혈관의 외막층에 도달하기전에 감쇄된다. 본 발명의 특정 구현예에 서, 광감작제는 410-415 nm 영역에서 파장을 가지는 광에 의해 강하게 자극되는 모노-N-아스파르틸 클로린 e6 (타라프로핀 나트륨)이다.

여기에 기술된 다른 기준을 충족하는 한 특정 범위내 자극 피장을 가진 다른 광감작제가 또한 사용될 수 있다. 여기에 참고로 전체가 포함되는 미국특허 제 6,800,086 호, 컬럼 6-20에 수록된 광감작제들로부터 유용한 광감작제가 여기에 기술된 기준을 사용하여 선택될 수 있다.

한 구현예에서, 본 발명의 방법은 운반시 중개 시간을 최소화하여 치료되는 혈관에 빨리 분포되는 광감작제를 이용한다. 그렇지만, 혈관 조직내 그렇게 빨리 분산되지 않는 다른 광감작제 또한 유용하다. PDT 조성물 (예, 광감작제)는당 기술분야에 공지된 표준 염료 또는 거대분자 표적 담체(예, 성장 인자, 미소구, 리포좀, 펩티드, 항체 또는 지질단백질)에 결합을 통해 만들어진 유도체일 수 있다.

사용되는 광감작제가 타라포르핀 나트륨인 경우, 약물 투여량은 특정 대상에 따라 변화할 수 있지만, 통상 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 2.0 mg이다. 특정 구현예에서, 약물 투여량은 0.1 내지 약 1.0 mg/kg이다. 다른 구현예에서, 약물 투여량은 약 0.5 mg/kg 또는 그 미만이다. 투여량은 여러 인자에 따라 변화할 것이고 따라서 효과적인 PDT를 수행하기 위해 치료할 조직에 치료학적 유효량이 존재하는 것을 충분히 보장하는 것 이외 다른 고려 사항에 의해 통상 제한되지 않는다는 것을 이해할 수 있다. 그러한 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

여러 구현예에서, 광원은 방출되는 빛의 파장이 여기에 기술된 기준을 충족 시키고 진행 시간내에 PDT 과정을 수행하는데 효과적인 광 투여량을 제공하는데 충분한 에너지를 가지고 있는 레이저 광원, 또는 비레이저 광원 혹은 간섭성 광원 또는 비간섭성 광원이다.

다른 구현예에서, 본 발명은 관상동맥 질환으로부터 초래된 해로운 관상동맥 사례의 위험에 있는 환자에 대한 예방 치료법을 제공한다. 이러한 경우, 용어 "예방치료"는 (a) 자각증상이 없으며 (예컨대, 협심증이 없지만 급성 관상동맥 증후군의 실질적으로 높은 위험인자를 가진 환자) 또는 (b) 혈류 차단(예, 협심증)의 자각증상의 증거를 통한 및/또는 비침습 조사(예컨대, 상승된 C 반응성 단백질, 자기 공명 (MR) 또는 전산화 단층촬영법 (CT) 영상에 의한)에 의한 및/또는 침습 검출(예, 혈관 조영술, 혈관내 초음파(IVUS), 광학 간섭 단층촬영법 (OCT), 혹은 다른 기술에 의한)에 의한 관상 죽상동맥경화증의 확실한 진단을 가지고 있는 환자에 대해 수행되는 치료를 포괄하는 것으로 폭넓게 이해되어야 한다.

한 구현예에서, 본 발명의 방법은 임의 혈관내 죽상동맥경화증의 위치에 대한 정확한 지식없어도 수행된다. 본 발명의 본 구현예는 죽상동맥경화성 플라그 맵핑을 수행하고 미란 또는 파열에 대한 취약한 플라그의 개별 부위를 평가하는 침습성 진단 과정이 필요가 없는 우수한 장점을 가지고 있다. 대신, 본 발명에 따라 죽상동맥경화증의 질환을 가지고 있다고 의심되는 혈관은 필요할 경우 그 전체가 치료된다. 사실상 질환이 없는 부분은 치료에 의해 실질적으로 영향을 받지 않지만, 병리적인 신생혈관이 존재하는 질환 부분은 효율적으로 치료된다.

따라서, 본 발명은 적절한 양의 광감작제를 유해한 관상동맥 사례 혹은 증후 군의 위험에 있는 환자에게 투여하고, 혈액을 제거하도록 치료할 혈관 부분을 세정하고, 치료되는 혈관내부에 광을 투여하는 것을 포함하는 해로운 관상동맥 사례 혹은 증후군의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 여기에서 광은 적절한 파장을 가지고 있어서 광감작제를 활성화시킨다.

특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 예컨대 취약성 플라그를 포함하는 플라그의 성장 또는 파열을 억제하도록 실행된다. 관련 구현예에서, 본 발명의 방법은 플라그내 신생혈관으로부터 혈액 및/또는 세포의 누출을 감소시키도록 실행된다.

특정 구현예에서, 광감작제는 전신에 예컨대 정맥내 또는 동맥내로 투여되는 한편, 다른 구현예에서, 광감작제는 치료될 혈관에 국소투여된다.

본 발명의 특정 구현예는 질환을 가진 동맥의 관강내 혈류로부터 플라그 신생혈관내 혈류의 명백한 분리에 기초를 두고 있다. 이것은 예컨대 전신 정맥주사를 통해 혈액에 광감작제를 분포시키는 기회를 주며, 이후 질환이 있는 동맥을 분리하고 그것으로부터 혈액을 세정함으로써, 광감작제는 병리적 신생혈관에 남아 있을 것이지만 광 활성화가 발생할 동맥 관강으로부터 제거될 것이다. 따라서, 본 발명은 광 활성화 치료에 의해 치료되는 동맥에 부수적인 손상을 완화시키는 한편 죽상경화성 플라그와 관련된 병리적 신생혈관의 소정 부위에 대한 특정 치료를 가능케 하는 아주 바람직한 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 정규의 외막 맥관벽혈관에 손상을 완화시키려고 한다. 상기에 소개한 바와 같은 적절한 파장의 광을 사용하면 조직을 통해 광이 투과함에 따라 광의 자연적인 감쇄로 인해 이러한 측면에서 점진적으로 치료 선택성을 증가시킨다. 신생혈관에서 광감작제의 존재는 광으로부터 에너지를 점진적으로 증가시킴으로써 이러한 감쇄를 증가시키고 나아가 치료의 안정성에 기여한다.

본 발명의 방법은 하기에 더욱 상세하게 기술된 시약이나 장치 뿐만아니라 상업적으로 시판되는 시약과 장치를 사용하여 수행될 수 있다.

죽상동맥경화성 질환의 광역학 요법을 위한 장치와 시스템

본 기술 내용은 일반적으로 심혈관 부분에 용이하게 사용할 수 있는 가이드와이어, 치료 부위에 혈류를 부드럽게 차단하는 풍선부 또는 다른 수단을 가지고 있으며 한편 다른 장치가 그 내부에 혹은 다른 곳에 설치되어 있는, 가이드와이어를 사용하여 운반되는 카테터, 치료 부위에 혈관으로부터 혈액을 세정제거하기 위하여 혈관에 액체 세정액을 작용하는 일부 수단, 예컨대 세정구와 결합된 주입구, 그리고 혈관벽으로 광감작제를 활성화시키기 위해 특정 파장의 광을 방출하는 광 방출기와 같은 하나 이상의 기능을 가지고 있는 장치 및/또는 시스템에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 카테터는 다중 채널 관강부를 가지고 있다. 한 구현예에서, 광역학 요법을 위한 광치료 시스템은 이들 기능 모두를 가지고 있다

본 발명은 예컨대 본 발명의 방법을 수행하기 위해 사용될 수 있는 신규 장치, 기구 및 시스템을 제공한다. 이들의 특정 구현예가 도 3 내지 8에 나타나 있다.

도 3은 가이드 카테터 (112)에 삽입된 가이드와이어 (102)와 차단 풍선부 (104)를 함유하고 있는 광치료 시스템 (100)의 한 구현예를 예시하고 있다. 가 이드 카테터 (112)는 가이드와이어 (102)를 수용하기 위한 관강부, 혈관의 염수 세정을 위한 수단(예컨대, 주사구)(106), 및 광 방출기 (110)을 포함하고 있다. 예시 구현예에서, 카테터 (112)는 가이드와이어 (102)와 염수액용 운반튜브를 수용하고 있는 관(passage)을 포함하며 연질의 플라스틱으로 되어있는 카테터 팁 (116)과 그 근처 염수 배출구가 설치되어 있다. 풍선부 (104)는 카테터 몸체둘레에 팽창되고 팽창될 때 혈관내 제자리를 유지하도록 배치된다. 풍선부 (104)는 카테터 몸체의 인접 말단에 배출구 혹은 세정구 (108)을 통해 그의 팽창 유체(예. 염수액)를 방출함으로써 수축될 수 있다.

사용시 카테터 (112)는 가이드와이어 (102)를 사용하여 치료될 혈관의 감염 부분 혹은 원하는 부분의 위치로 안내된다. 화살 (도 2)는 카테터 (112)의 인접 말단에 있는 혈류를 나타낸다. 환자는 특정 투여량의 광감작제로 처리되고 광감작제가 치료될 혈관의 죽상동맥경화증 감염 부분을 완화하도록 충분한 시간이 경과한 후 풍선부 (104)가 팽창되고 염수 세정액이 주사구 (106)을 통해 적용되고 그 부분의 혈액을 세정한다. 광 방출기는 이후 활성화되어 특정 투여량의 광을 운반한다. 한 구현예에서, 광은 카테터 (112)의 단광부에서 방출되고 조사될 동안 성공적인 광 활성화를 위한 적절한 에너지 방출을 제공하도록 제어되는 이동속도에서 치료되는 혈관 부분을 통해 이동한다. 다른 관련 구현예에서, 카테터는 정지 상태로 유지된다. 환자 내성에 따른 특정 시간후, 방출기 (110)을 차단하고 혈관 표면에 대해 고정시키고 풍선부 (104)를 수축시켜 혈류를 흐르도록 하여 재관류시킨다. 이후 풍선부 (104)를 다시 팽창시키고 그 부분을 다시 염수로 세정한 후 다른 정지상태의 광 방출기 (110) 또는 혈관벽을 따라 다시 이송된 방출기로부터 다른 투여량의 광이 투여된다. 풍선부 팽창, 염수 세정, PDT, 그리고 풍선부 수축의 이러한 사이클은 혈관을 치료하기 위한 소정의 광투여 치료량이 투여될 때까지 연속한다.

한번 치료 과정에서, 레이저 혹은 비레이저 광 방출기가 사용될 수 있다. 적절한 크기, 파장 및 요구되는 광투여량을 운반할 수 있는 힘의 임의의 광 방출기가 유용하지만, 도 4 내지 7은 여러 구현예의 각종 광 방출기 구성을 보여주고 있다.

도 4는 혈관에 삽입되는 광원 (200)의 전방 말단 또는 "팁"을 보여주고 있다. 광은 고체 상태 광방출기 (202), 예컨대 발광 다이오드(LED) 혹은 레이저 방출기로부터 방출되며, 발생된 광은 원뿔형 반사기 (204)에 투사되어 빠르게 바깥으로 혈관 (206)의 벽쪽으로 반사된다. 그 결과 균일한 조사 밴드 (208)이 광원 주변에 형성된다. 따라서, 본 구현예는 360도 조사 밴드가 가능하다.

도 5는 렌즈 (310)과 다이 (312)를 포함하고 있는 광원 (300)의 다른 구현예를 나타내고 있는데, 이 경우 광 파장을 변형하지 않거나 예측가능하도록 하는 반투명성 중합체 슬리브 (302)내에 들어 있다. 덧붙여, 본 구현예는 혈관벽 (308)과 접촉을 통해 혈관 외상을 최소화하도록 부드러운 중합체 팁 (304)를 갖추고 있다.

도 6과 7은 링 다이 (402)와 렌즈 (404) 그리고 적어도 가이드와이어를 수용하도록 하는 크기의 관강부 (406)을 포함하는 구현예를 보여주고 있다. 광 방출 기를 제공하도록 하는 도 3의 장치 또는 다른 적절한 카테터와 조합하여 사용될 수 있는 본 구현예는 관강부 둘레에 환형으로 배열된 복수의 방출기 (410) 혹은 링 (402)를 가지고 있다. 따라서, 모든 혹은 일부 방출기만이 특정 플라그를 치료하도록 원하는 광 패턴을 달성할 수 있다. 가이드와이어 (408)을 삽입함으로써 의사가 전형적으로 심장혈관 수술부분에서 원하는 필요한 제어를 할 수 있다.

도 8은 전체 광 방출부 (505)에 걸쳐 풍선부 (502)를 포함하고 있는 광 방출기 (500)의 한 구현예이다. 풍선부 (502)는 혈류를 차단하여 혈관벽에 명확한 광로를 제공하며 또한 광 방출구 (505)를 냉각시킨다. 가이드와이어 (504)는 장치 (500)의 풍선부 외측을 통과하여 팁 (506)을 통한다. 일단 장치 (500)이 치료될 부분에 위치하면 풍선부 (502)가 저압으로 팽창하고 광이 활성화되어 방출 팁 (505)는 중앙 관강부를 통해 풍선부 (502)의 길이를 따라 이동한다. 필요할 경우, 이동이 중지되고 풍선부 (502)가 수축되어 부위를 재관류시킨다. 풍선부 (502)는 이후 부가적으로 재팽창되어 치료가 개시될 수도 있다.

도 9는 도 3과 유사하지만, 광 방출구 (604)의 적어도 일부 주위의 이동가능한 밀봉부 (602)와 장치 (600)의 길이를 따라 일련의 세정구 (606)를 포함하고 있는 구현예를 보여주고 있다. 이동가능한 밀봉부는 치료시 광 방출구에 인접한 곳에 국소화된 세정을 가능하게 한다. 이것은 아주 국소화된 그리고 제어가능한 형태로 치료 부분에 혈액을 비우고 또한 광 방출구 (604)를 냉각시키는 역활을 한다.

도 10은 광 방출기 (702)가 니티놀(Nitinol)과 같은 기재 물질로 적층되고 광 확산 물질로 덮힌 일련의 연질의 중합체 프롱(prong) (704)상에 설치된 구현예를 보여주고 있다. 이러한 구조는 치료 부위에 용이한 항해를 가능하도록 배치시 카테터 집 (706)에 압축되도록 한다. 치료전, 집은 철수되어 프롱이 혈관벽 (708)에 맞도록 일치되어 광 방출기가 치료 표적에 근접하도록 위치시킨다. 이것은 혈관벽에 방출기가 아주 근접하게 있기 때문에 혈관을 세정하거나 차단할 필요를 최소화시키거나 제거한다. 이 장치는 치료시 정지상태로 있을 수 있으며, 장치를 제거하기위해 갑으로 후행할 수 있다.

다른 구현예에서, 본 발명의 장치는 카테터 표면이 하나 이상의 발광 다이오드(LEDs)를 함유하고 있는 카테터를 함유하고 있다. 특정 구현예에서, LED는 유연하다. 한 특정 구현예에서, 두개의 풍선부가 카테터의 별개 위치에 위치되고 LED가 두개의 풍선부 사이에 위치된다. 특정 구현예에서, 카테터는 추가로 예컨대 광감작제의 세정 및/또는 투여에 적합한 하나 이상의 출입구를 함유한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 출입구는 두개의 풍선부 사이에 위치한다. 따라서, 풍선부는 팽창되어 풍선부의 양 끝에서 혈관을 차단할 수 있다.

본 발명은 상기 기술된 것과 같은 광 방출 카테터 장치를 포함하는 본 발명의 방법을 실행하기위한 장치를 추가로 포함한다. 나타난 카테터 및 동일한 기능을 수행하는 다른 카테터의 구현예는 광 방출기와 본 발명의 형태가 실행되는 가이드와이어를 따른 이들 광 방출기의 이동을 위해 전원 공급과 같은 부수적인 장치를 필요로 한다는 것은 본 기술분야의 평균 숙련자에게는 명백할 것이다. 본 발명에 의한 치료가 투여될 환경에서, 전원 공급은 예컨대 임의의 일회용 또는 재충 전 배터리에 의해 이루어지거나 혹은 전기에 의해 공급된다. 본 발명의 특정 구현예는 또한 혈관을 세정하는데 사용된 용액을 위한 세정 및/또는 배출 펌프를 요구할 것이다. 더욱이, 팽창과 수축을 위한 풍선부 제어기가 또한 본 발명의 특정 구현예에 요구될 수 있다. 여러 구현예에서, 본 발명의 시스템은 상기 카테터 장치에 추가하여 하나 이상의 이들 성분을 함유한다. 바람직하지만 필요하지는 않은 이들 성분은 조작되는 실온 환경에서 사용하기 편리하도록 제어판을 가진 단일 이동 유닛으로 모두 조립된다. 특정한 추가적인 성분은 도 3에 기술되어 있다.

한 구현예에서, 본 발명의 시스템은 혈관에 삽입되는 크기의 카테터로서, 팽창가능한 풍선부과 관강부를 포함하는 카테터, 상기 카테터의 관강부를 통해 수납되고 신장되는 크기의 가이드와이어, 그리고 조직에 광을 전달하는 상기 카테터의 관강부에 위치한 광원으로서, 광감작제의 자극 파장에 근접한 자극 파장의 광을 전달하는 광원을 포함한다. 한 구현예에서, 본 시스템은 조직에 물질을 제공하기위한 물질 운반 시스템을 추가로 함유하고 있으며, 물질 운반 시스템은 카테터의 관강부를 통해 신장된 운반 튜브를 함유하고 있다. 따라서, 카테터는 혈관으로 물질을 배출하는 배출구를 포함하고 있다. 특정 구현예에서, 물질은 치료될 혈관 부분을 세정하는데 사용되며, 한편 관련 실시예에서 물질은 치료될 혈관 부분에 광감작제를 운반하는데 사용된다. 따라서, 특정 구현예에서, 물질은 염수 혹은 염수와 특정량의 광감작제의 조합이다.

한 특정 구현예에서, 본 발명의 시스템은 광역학 요법으로 치료될 혈관으로 삽입되는 크기의 카테터를 포함하며, 상기 카테터는 팽창가능한 풍선부, 가이드와 이어를 함유하는 크기의 관강부, 약 410 내지 약 475 nm범위의 자극 파장을 가지고있는 광감작제, 특정 농도의 광감작제를 함유하고 있는 조직에 광을 운반하기위한 상기 카테터의 관강부에 삽입되는 크기의 광원 그리고 치료될 혈관에 세정액을 운반하는 염수 세정 시스템을 포함하고 있으며, 여기서 광원은 광감작제의 자극 파장으로 광을 제공하고, 세정 시스템은 카테터의 관강부에 삽입되는 크기의 염수 운반 튜브를 포함하고 있다. 본 발명의 시스템의 한 구현예에서, 카테터의 풍선부는 풍선부의 수축을 위한 유체 배출구와 광역학 치료 단계시 풍선부의 연속적인 재팽창을 위한 유체 유입구를 함유하고 있다.

본 발명의 시스템과 방법의 특정 구현예에서, 광원은 레이저 광원이다. 추가적인 구현예에서, 광감작제는 타라프로핀 나트륨(Talaporfin Sodium) 또는 그의 유도체, 베르테포르핀(verteporfin) 또는 그의 유도체, 혹은 로스타프로핀(rostaporfin) 또는 그의 유도체이다.

요약서에 기술된 것을 포함하는 예시된 구현예의 상기 기술 내용은 엄밀한 형태로 본 발명을 제한하거나 철저하게 한정하는 의도로 주어진 것은 아니다. 예시적인 목적으로 여기 특정 구현예와 실시예가 기술되어 있지만, 관련 기술분야의 당업자에게 명백하게 인식할 수 있듯이 본 발명의 정신과 범위로부터 벗어나지 않고 동등한 각종 변형이 이루어질 수 있다. 본 발명의 여기에 제공된 교시 내용은 상기에 기술된 광투과 시스템이 아닌 각종 광 투과 장치 및/또는 시스템에 적용될 수 있다. 상기 기술된 각종 구현예가 조합되어 추가적인 구현예를 제공할 수있다.

본 명세서 및/또는 출원 데이타 시트에 언급된 미국특허 제 6,958,498 호, 제 6,784,460 호, 제 6,661,167 호 및 제 6,445,011 호, 미국특허공보 제 2005/0228260 호, 국제특허출원 제 PCT/US2005/032851 호와 제 PCT/US01/44046 호, 미국특허출원 시리얼제 11/323,319 호와 미국 임시특허출원 제 60/640,382 호를 포함하는 미국특허, 미국특허출원 공보, 미국특허출원, 외국특허, 외국특허출원, 및 비특허문헌 모두 여기에 그 전체가 참고로 포함된다. 본 발명의 모습은 본 발명의 추가적인 구현예를 더욱 제공하도록 필요할 경우 여러 특허, 출원 및 간행물의 모습, 특징과 개념을 사용하여 수정될 수 있다.

이들 및 다른 변형은 상기 상세한 설명에 비추어 본 발명에 대해 이루어 질 수 있다. 일반적으로 하기 청구범위에서 사용된 용어가 명세서와 청구범위에 개시된 특정 구현예로 본 발명을 한정하도록 해석되어서는 안되며, 청구범위에 따라 작동되는 모든 광투과 시스템을 포함하도록 해석되어야 한다. 따라서, 본 발명은 개시 내용으로 제한되어서는 안되며, 대신에 그의 범위는 하기 청구범위에 의해서만 결정되어야 한다.

Claims (21)

1. 급성 관상동맥 증후군의 위험에 있는 환자를 선택하고,

   전신 정맥주사에 의해 또는 직접 관상동맥으로 환자에게 특정 투여량의 광감작제를 전달하고, 이때 투여량은 효율적인 광 활성화 치료가 가능하도록 하는 죽상경화성 플라그와 관련된 신생혈관에서 특정 농도의 광감작제를 초래하기에 충분하도록 하며,

   광감작제를 자극시키지만 혈관의 외막층에 상당량이 투과되지 않도록 하나 이상의 관상동맥 또는 이들 혈관의 일부에 적절한 파장의 광을 적용하는 것을 포함하는 급성 관상동맥 증후군의 치료 또는 예방 방법.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 광감각제를 활성화하기 위해 광이 적용되는 하나 이상의 관상동맥 혹은 이들 혈관의 일부로부터 혈액을 세정하는(flushing) 것을 추가로 포함하는 방법.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 광의 적용이 약 410 내지 약 475 nm 범위의 파장에서 광을 적용하는 것을 포함하는 방법.
4. 제 1 항에 있어서, 상기 광감작제가 타라포르핀 나트륨(Talaporfin Sodium) 또는 그의 유도체인 방법.
5. 제 1 항에 있어서, 상기 광감작제의 활성화를 위해 사용되는 광이 간섭 또는 비간섭 광인 방법.
6. 제 1 항에 있어서, 상기 광의 적용이 혈관의 내부 표면인 방법.
7. 제 1 항에 있어서, 상기 광감작제를 활성화하기 위한 광의 적용이, 전체 치료과정 동안 혈류를 차단하지 않고 일정 길이의 혈관을 치료하도록 혈류 재관류 기간에 의해 지역적으로 분할되는 방법.
8. 혈관에 삽입되는 크기의 카테터로서, 팽창가능한 풍선부(ballon)와 관강부(lumen)를 포함하는 카테터;

   상기 카테터의 관강부를 통해 수납되고 신장되는 크기의 가이드와이어;

   그리고 조직에 광을 전달하는 상기 카테터의 관강부에 위치한 광원으로서, 광감작제의 자극 파장에 근접한 자극 파장의 광을 전달하는 광원을 포함하는 시스템.
9. 제 8 항에 있어서, 상기 광원이 레이저 광원인 시스템.
10. 제 8 항에 있어서, 상기 광원이 발광 다이오드(LED)을 포함하는 시스템.
11. 제 8 항에 있어서, 조직에 물질을 제공하는 물질 운반 시스템을 추가로 포함하며, 이 물질 운반 시스템은 상기 카테터의 관강부를 통해 신장되는 운반 튜브를 포함하는 시스템.
12. 제 11 항에 있어서, 상기 카테터가 혈관으로의 물질 배출구를 포함하는 시스템.
13. 제 11 항에 있어서, 상기 물질이 염수인 시스템.
14. 제 11 항에 있어서, 상기 물질이 소정량의 광감작제와 조합된 염수인 시스템.
15. 제 14 항에 있어서, 상기 광감작제가 약 410 내지 약 475 nm 범위의 자극 파장을 가지고 있는 시스템.
16. 제 8 항에 있어서, 약 410 내지 약 475 nm 범위의 자극 파장을 가지고 있는 광감작제를 추가로 포함하는 시스템.
17. 제 16 항에 있어서, 상기 광감작제가 타라포르핀 나트륨 및 그의 유도체에서 선택되는 시스템.
18. 제 16 항에 있어서, 상기 광감작제가 베르테포르핀(verteporfin) 및 그의 유도체와, 로스타프로핀(rostaporfin) 및 그의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 시스템.
19. 제 8 항에 있어서, 상기 카테터의 풍선부가 풍선부의 수축을 위한 유체 배출구와, 광역학 치료 과정의 단계에서 풍선부의 연속적인 재팽창을 위한 유체 유입구를 포함하고 있는 시스템.
20. 제 8 항에 있어서, 상기 광원을 보호 수용하는 팽창가능한 연장부를 추가로 포함하는 시스템.
21. 제 20 항에 있어서, 상기 팽창가능한 연장부가 상기 카테터의 관강부내 첫번째 위치로부터 카테터의 관강부 외부의 두번째 위치까지 그리고 혈관벽에 인접한 위치내로 이동가능한 시스템.

Images