DE112019000514T5

DE112019000514T5 - Vorrichtungen, systeme und verfahren für die photodynamische therapie

Info

Publication number: DE112019000514T5
Application number: DE112019000514.6T
Authority: DE
Inventors: John Ho; Yong Zhang; Akshaya Bansal; Fengyuan Yang; Xi TIAN
Original assignee: National University of Singapore
Current assignee: National University of Singapore
Priority date: 2018-01-24
Filing date: 2019-01-22
Publication date: 2020-10-22
Also published as: CN111741794B; SG11202006901SA; CN111741794A; US20240123253A1; US11896843B2; US20210060350A1; WO2019147185A1

Abstract

Drahtlos betriebene Vorrichtungen für die photodynamische Therapie werden offenbart und Systeme und Verfahren, die solche Vorrichtungen verwenden, werden ebenfalls offenbart. In einer Ausführungsform umfasst ein System für die photodynamische Therapie: eine implantierbare Beleuchtungsvorrichtung, umfassend eine Lichtquelle, die dazu konfiguriert ist, Licht mit einem Spektrum zu emittieren, das mit einem Absorptionspeak eines Absorptionsziels überlappt, und eine Empfängerantenne, die mit der Lichtquelle gekoppelt und dazu konfiguriert ist, Leistung aus einem auf die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung einfallenden Hochfrequenzleistungssignal zu entnehmen; und einen Sender mit einer Antenne, einem Versorgungsmodul, das dazu konfiguriert ist, ein Antriebssignal zu erzeugen, das die Antenne veranlasst, das Hochfrequenzleistungssignal zu erzeugen, und einem Dosimetriemodul, das mit der Antenne gekoppelt und dazu konfiguriert ist, ein von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung rückgestreutes Hochfrequenzsignal zu erfassen und eine Anzeige der Leistung zu bestimmen, die von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung aus dem von der implantierbaren Vorrichtung rückgestreuten Hochfrequenzsignal entnommen wird.

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Offenbarung betrifft die photodynamische Therapie und insbesondere Vorrichtungen, Systeme und Verfahren für die photodynamische Therapie, bei denen Energie drahtlos an eine implantierbare Beleuchtungsvorrichtung übertragen wird.
HINTERGRUND
Durch die Fortschritte beim Verständnis und der Entwicklung von Licht-Gewebe-Interaktionen ist eine Reihe von zielgerichteten Therapien mit einzigartiger spatiotemporaler Auflösung ermöglicht worden. Die photodynamische Therapie (PDT) ist ein klinisches Beispiel, bei dem lichtempfindliche Arzneimittel, so genannte Photosensibilisatoren, selektiv durch Licht aktiviert werden, reaktive Sauerstoffspezies (ROS) erzeugen, die zur Abtötung maligner Zellen verwendet werden können. Weitere aufkommende Behandlungsmethoden schließen die photothermische Therapie und die Photobiomodulation ein. Die klinische Anwendung der PDT wird jedoch durch die niedrige Durchdringung von Licht durch biologisches Gewebe behindert, was die therapeutische Tiefe auf weniger als einen Zentimeter begrenzt, selbst bei Wellenlängen im nahen Infrarot. Gegenwärtig beruht die Lichtabgabe in tiefere Geweberegionen auf optischen Fasern, die durch einen chirurgischen Eingriff oder eine Endoskopie eingeführt werden, aber ihre Inkompatibilität mit einer Langzeitimplantation ermöglicht nur die Abgabe einer einzigen Lichtdosis. Diese Einschränkung der Lichtabgabe schließt die Anwendung der PDT für die Langzeittherapie aus, um das Wiederauftreten des Tumors zu unterdrücken oder die Dosis auf das Ansprechen des Tumors abzustimmen.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Gemäß einem ersten Gesichtspunkt der vorliegenden Offenbarung umfasst ein System für die photodynamische Therapie: eine implantierbare Beleuchtungsvorrichtung mit einer Lichtquelle, die dazu konfiguriert ist, Licht mit einem Spektrum zu emittieren, das sich mit eines Absorptionspeaks eines Absorptionsziels überlappt, und einer Empfängerantenne, die mit der Lichtquelle gekoppelt und dazu konfiguriert ist, Leistung aus einem auf die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung einfallenden Hochfrequenzleistungssignal zu entnehmen; und einen Sender mit einer Antenne, einem Versorgungsmodul, das dazu konfiguriert ist, ein Antriebssignal zu erzeugen, das die Antenne veranlasst, das Hochfrequenzleistungssignal zu erzeugen, und einem Dosimetriemodul, das mit der Antenne gekoppelt und dazu konfiguriert ist, ein von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung rückgestreutes Hochfrequenzsignal zu erfassen und eine Anzeige der Leistung zu bestimmen, die von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung aus dem von der implantierbaren Vorrichtung rückgestreuten Hochfrequenzsignal entnommen wird.
In einer Ausführungsform umfasst die Lichtquelle eine erste lichtemittierende Vorrichtung, die dazu konfiguriert ist, Licht mit einer ersten Wellenlänge zu emittieren, und eine zweite lichtemittierende Vorrichtung, die dazu konfiguriert ist, Licht mit einer zweiten Wellenlänge, die sich von der ersten Wellenlänge unterscheidet, zu emittieren.
In einer Ausführungsform umfasst die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung eine Leiterplatte und eine Vielzahl von elektronischen Komponenten, die auf der Leiterplatte angebracht sind, und wobei die Empfängerantenne eine spiralförmige Spule mit einer Vielzahl von Windungen um die Leiterplatte umfasst.
In einer Ausführungsform umfasst die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung ein planares Substrat, wobei die Lichtquelle eine Vielzahl von lichtemittierenden Vorrichtungen umfasst, die auf dem planaren Substrat angeordnet sind. Die Empfängerantenne kann eine leitende Schleife aufweisen, die auf dem planaren Substrat ausgebildet ist. Das planare Substrat kann aus einem flexiblen Material ausgebildet sein.
In einer Ausführungsform ist die Empfängerantenne dazu konfiguriert, eine Resonanz für eine Reichweite von Frequenzen bereitzustellen, die das Hochfrequenzleistungssignal einschließt.
In einer Ausführungsform ist die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung in ein Verkapselungsmaterial verkapselt.
In einer Ausführungsform, wobei die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung mindestens eine aus dem Verkapselungsmaterial gebildete Klappe umfasst.
In einer Ausführungsform umfasst die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung eine Reglerschaltung, die dazu konfiguriert ist, Variationen der von der Lichtquelle emittierten Lichtintensität aufgrund von Änderungen der von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung entnommenen Leistung zu reduzieren.
In einer Ausführungsform umfasst die Reglerschaltung eine Klemmschaltung. In einer Ausführungsform umfasst die Klemmschaltung eine Zenerdiode.
In einer Ausführungsform ist das von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung rückgestreute Hochfrequenzsignal eine Harmonische des Hochfrequenzleistungssignals.
In einer Ausführungsform ist der Sender dazu konfiguriert, das Hochfrequenzleistungssteuersignal basierend auf der Anzeige der von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung entnommenen Leistung zu steuern, um eine von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung bereitgestellte Beleuchtungsdosis zu steuern.
In einer Ausführungsform ist der Sender dazu konfiguriert, einem Benutzer einen Hinweis auf die Anzeige der entnommenen Leistung bereitzustellen.
In einer Ausführungsform weist das Hochfrequenzleistungssignal eine Frequenz im Bereich von 1 bis 5 GHz auf.
In einer Ausführungsform umfasst der Sender ferner eine Steuerung, die dazu konfiguriert ist, das Antriebssignal zu modifizieren, um das Hochfrequenzleistungssignal räumlich auf die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung zu fokussieren.
In einer Ausführungsform arbeitet der Sender entweder im elektromagnetischen Nahfeldbereich (Nahbereich, <1 cm Abstand) oder im Mittelfeldbereich (tief im Gewebe, >1 cm) und formt das Hochfrequenzfeld räumlich so, dass die Energie auf die Vorrichtung fokussiert wird.
In einigen Ausführungsformen ist das Absorptionsziel ist ein Photosensibilisator. In einigen Ausführungsformen ist das Absorptionsziel ein Lichtwandler, der ausgewählt wird, um Licht mit einem Spektrum zu emittieren, das mit einem Absorptionspeak eines Photosensibilisators überlappt.
Gemäß einem zweiten Gesichtspunkt der vorliegenden Offenbarung umfasst eine implantierbare Beleuchtungsvorrichtung eine Lichtquelle, die dazu konfiguriert ist, Licht mit einem Spektrum zu emittieren, das mit einem Absorptionspeak eines Absorptionsziels überlappt, und eine Empfängerantenne, die mit der Lichtquelle gekoppelt und dazu konfiguriert ist, Leistung aus einem auf die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung einfallenden Hochfrequenzleistungssignal zu entnehmen.
Gemäß einem dritten Gesichtspunkt der vorliegenden Offenbarung umfasst der Sender für ein System für die photodynamische Therapie: eine Antenne, ein Energieversorgungsmodul, das dazu konfiguriert ist, ein Antriebssignal zu erzeugen, das die Antenne veranlasst, ein Hochfrequenzleistungssignal zu erzeugen, um eine implantierbare Beleuchtungsvorrichtung drahtlos mit Strom zu versorgen, und ein Dosimetriemodul, das mit der Antenne gekoppelt und dazu konfiguriert ist, ein von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung rückgestreutes Hochfrequenzsignal zu erfassen und eine Anzeige der Leistung zu bestimmen, die von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung aus dem von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung rückgestreuten Hochfrequenzsignal entnommen wird.
Gemäß einem vierten Gesichtspunkt der vorliegenden Offenbarung umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines Tumors bei einem Patienten das Implantieren einer implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung in der Nähe des Tumors oder innerhalb des Tumors; Verabreichen eines Photosensibilisators an den Patienten; und Senden eines Hochfrequenzleistungssignals an die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ferner das Empfangen eines rückgestreuten Hochfrequenzsignals von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung und das Bestimmen einer auf den Tumor applizierten Lichtdosis aus dem empfangenen rückgestreuten Signal.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ferner das Anpassen des Hochfrequenzleistungssignals, um die auf den Tumor applizierte Lichtdosis zu steuern.
In einer Ausführungsform umfasst das Anpassen des Hochfrequenzleistungssignals das Anpassen einer Polarisation oder Fokuslage des Hochfrequenzleistungssignals und/oder das Ändern einer Lage oder Ausrichtung eines Senders des Hochfrequenzleistungssignals.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ferner das Verabreichen eines Lichtwandlermaterials an den Patienten, wobei das Lichtwandlermaterial so ausgewählt wird, dass es Licht mit einem Spektrum emittiert, das mit einem Absorptionspeak des Photosensibilisators überlappt.
Figurenliste
Im Folgenden werden Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung als nicht einschränkende Beispiele unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben, worin:

1 eine schematische Darstellung eines Verfahrens für photodynamische Therapie zeigt;
2 ein Bild der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung zeigt;
3 eine schematische Darstellung der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung zeigt;
4 ein Schaltungsdiagramm der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung zeigt;
5a bis 5i die Anordnung der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung zeigen;
6 ein Diagramm ist, welches das Emissionsspektrum von LEDs in einer implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung und das Absorptionsspektrum des Photosensibilisators zeigt;
7a und 7b Aufnahmen der Lichtverteilung von violettem Licht und. rotem Licht um die jeweilige implantierbare Beleuchtungsvorrichtung auf einer synthetischen Gewebeplatte sind;
8a und 8b die Ergebnisse einer numerischen Simulation einer optischen Bestrahlung um eine Vorrichtung, die in homogenes tumorartiges Gewebe eingebettet ist, zeigen;
9 Aufnahmen der Durchdringung des von einer implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung emittierten Lichts durch Tumore unterschiedlichen Volumens zeigt;
10 eine schematische Darstellung eines Systems, das die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung und einen Sender zur Erzeugung eines Hochfrequenzleistungssignals umfasst, zeigt;
11 ein Diagramm ist, das die maximale Strahlungsleistung in Abhängigkeit von der Tiefe der Vorrichtung zeigt;
12 die Änderung der emittierten Strahlungsleistung in Abhängigkeit von der Ausgangsleistung des Senders für eine Vorrichtung mit und ohne Klemmschaltung zeigt;
13 ein Diagramm ist, das die Erwärmung von Tumorgewebe unter Lichteinwirkung zeigt;
14 eine schematische Darstellung des Senders des Systems für die photodynamische Therapie zeigt;
15 ein Diagramm ist, das die Leistung des Signals der dritten Harmonischen in Abhängigkeit des Leistungspegels des von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung empfangenen Hochfrequenzantriebssignals zeigt;
16a bis 16c Computertomographie (CT)-Rekonstruktionen des Hochfrequenzsenders und der Vorrichtung, die einem erwachsenen Schweinemodell implantiert wurden, zeigen;
17 die Ergebnisse für die ROS-Produktion in Ce6-Lösung in der Region um die Vorrichtung zeigt;
18a bis 18d Testkonfigurationen zur Untersuchung der ROS-Produktion veranschaulichen;
19 die Ergebnisse zeigt, welche die Zellviabilität für die in den 18a bis 18d dargestellten Testkonfigurationen zeigen;
20 die Apoptose für die in den 18a bis 18d dargestellten Testkonfigurationen zeigt;
21a bis 21g Fluoreszenzaufnahmen von behandelten Zellen und Kontrollzellen zeigen;
22a bis 22e Computertomographie-Rekonstruktionen von repräsentativen Mäusen in fünf Gruppen zeigen
23a bis 23e gefärbte Bereiche des Tumorgewebes zeigen, die den in den
22a bis 22e dargestellten Testgruppen entsprechen
24 das normalisierte Tumorvolumen in Abhängigkeit von der Zeit während einer Überwachungsperiode zeigt;
25 das Körpergewicht über einen Behandlungszeitraum zeigt;
26 angefärbte Bereiche des Tumorgewebes nach einer einzigen Behandlungsrunde zeigt, bei der entweder eine drahtlose Lichtzufuhr oder eine Laserlichtzufuhr verwendet wurde;
27 angefärbte Bereiche von gesundem Gewebe angrenzend an den Tumor zeigt;
28 normalisierte Fluoreszenzergebnisse für Protoporphyrin IX als Photosensibilisator zeigt;
29 normalisierte Fluoreszenzergebnisse für Zinkphthalocyanin als Photosensibilisator zeigt;
30A bis 30F Ergebnisse veranschaulichen, welche die biologische Sicherheit von Vorrichtung demonstrieren;
31 eine implantierbare Beleuchtungsvorrichtung zur Behandlung eines Gehirntumors zeigt;
32 die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung zur Behandlung eines Gehirntumors zeigt;
33A und 33B Diagramme sind, welche die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) durch Ce6 bei Beleuchtung mit einer drahtlosen Beleuchtungsvorrichtung zeigen, die rotes (660 nm) Licht bzw. UV/violettes (405 nm) Licht emittiert;
34 die Zellabtötung beim C6-Rattengliom durch UV-Licht-getriggerte photodynamische Therapie unter Verwendung des Photosensibilisators Ce6 zeigt;
35 ein schematisches Schaltbild einer lichtemittierenden, implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung im nahen Infrarot (NIR) zeigt; und
36 die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies zeigt, die durch aufwärtskonvertiertes blaues Licht von Aufwärtskonversions-Nanopartikeln getriggert wird, die mit einer NIR-lichtemittierenden Vorrichtung beleuchtet werden.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
Die vorliegende Offenbarung betrifft einen drahtlosen photonischen Ansatz für die photodynamische Therapie (PDT), der eine bedarfsweise Lichtaktivierung von Photosensibilisatoren tief im Körper ermöglicht. Ein System, das eine implantierbare photonische Vorrichtung und ein drahtloses Stromversorgungssystem umfasst, gibt therapeutische Lichtdosen in Gewebe ab, die durch direkte Beleuchtung unzugänglich sind. Die miniaturisierten (30 mg, 15 mm³) Abmessungen der Vorrichtung ermöglichen ihre direkte Implantation am Zielort, wo ein spezielles Hochfrequenzsystem die Vorrichtung drahtlos mit Strom versorgt und die Lichtdosierrate überwacht.
1 zeigt eine schematische Darstellung des PDT-Verfahrens zur Behandlung einer Läsion. Als Erstes wird die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung 110 durch die Haut 102 eines Patienten 104 in der Nähe der Zielläsion 106 eingesetzt. Aufgrund seiner kleinen Abmessungen ist die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung 110 mit der minimal-invasiven Implantation bei klinischen Standardverfahren wie der inzisionalen Biopsie oder bei der chirurgischen Tumorresektion zur Bekämpfung von Tumorrezidiven kompatibel. Als Zweites wird dem Patienten ein Photosensibilisator 108 verabreicht 104. Der Photosensibilisator 108 ist an sich harmlos. Schließlich wird die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung 110 drahtlos mit einem Hochfrequenzsignal 120 versorgt, das die implantierbare Vorrichtung 110 veranlasst, die Zielläsion 106 mit Licht 122 zu beleuchten, das eine Wellenlänge oder ein Spektrum von Wellenlängen aufweist, die bzw. das so ausgewählt wurde, dass der Photosensibilisator 108 aktiviert wird. Die Beleuchtung führt zur lokalisierten Produktion zytotoxischer reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) aus dem Photosensibilisator 108, die maligne Zellen direkt abtöten, das Tumor-Mikrogefäßsystem beschädigen und/oder die Immunantwort des Wirts stimulieren. Durch räumliche und zeitliche Steuerung der Lichtdosis kann die Therapie auf maximale Wirksamkeit und minimale Nebenwirkungen angepasst werden.
In einigen Ausführungsformen, wie nachstehend unter Bezugnahme auf die 35 und 36 näher beschrieben, wird dem Patienten zusätzlich zum Photosensibilisator ein Lichtwandler-Material, wie z.B. Aufwärtskonversion-Nanopartikel (up-conversion nanoparticles, UCNPs), verabreicht. Das Lichtwandlermaterial wird so ausgewählt, dass es Licht emittiert, das den Photosensibilisator als Reaktion auf die Absorption von Licht einer anderen Wellenlänge aktiviert. Die Verwendung eines solchen Lichtwandlermaterials ermöglicht die Behandlung größerer Tumore, da die Wellenlänge des von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung emittierten Lichts als z.B. nahes Infrarot (NIR), das eine größere Eindringtiefe aufweist als Licht im sichtbaren oder ultravioletten Bereich des Spektrums, ausgewählt werden kann.
2 zeigt eine Aufnahme der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung. Der Ausschnitt zeigt die Vorrichtung, die einen explantierten Tumor beleuchtet. Wie in 2 dargestellt, ist die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung 110 mit einem Verkapselungsmaterial 112, das optisch transparent ist, wie z.B. medizinisches Silikon, verkapselt. Aus dem Verkapselungsmaterial sind Klappen 114 gebildet, um die Ausrichtung der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung 110 zu steuern und die Fixierung mit Nahtmaterial zu erleichtern. Wie in 2 dargestellt, beträgt der größte Durchmesser der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung 110 etwa 3 mm.
3 zeigt eine schematische Darstellung der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung. Wie in 3 dargestellt, umfasst die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung 110 eine kundenspezifische zweiseitige Leiterplatte (PCB) 130. Zwei oberflächenmontierte LEDs 132 sind auf der PCB 130 angebracht. Wie nachstehend ausführlicher beschrieben wird, werden die LEDs 132 so ausgewählt, dass sie ein optisches Emissionsspektrum bereitstellen, um den Photosensibilisator zu aktivieren. In diesem Beispiel stellen die LEDs 132 rote (660 nm) bzw. violette (400 nm) Emissionen bereit. Die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung 110 umfasst ferner eine spiralförmige Spule 134 mit drei Windungen zum Empfangen von Hochfrequenzenergie und einen Gleichrichter zur Umwandlung von Wechselstrom in Gleichstrom, der aus oberflächenmontierten Kondensatoren 138 und Hochfrequenz-Schottkydioden 136 gebildet ist. Die spiralförmige Spule 134 ist aus Lackdraht gebildet. Die elektrischen Komponenten sind auf der PCB 130 unter Verwendung bleifreier Lötmaterialien angebracht. Die spiralförmige Spule ist so angeordnet, dass der von ihr eingenommene Teil des Volumens der Vorrichtung maximiert wird und somit die von der Spule gesammelte Leistung maximiert wird.
Wie im Ausschnitt der 3 dargestellt, ist die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung 110 mit einem Verkapselungsmaterial 112 verkapselt, das Polydimethylsiloxan (PDMS) und ein Silikonelastomer umfassen kann. Klappen 114 sind aus dem Verkapselungsmaterial gebildet.
4 zeigt ein Schaltungsdiagramm der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung. Wie in 4 dargestellt, sind die LEDs 132 in Reihe geschaltet. Ein Gleichrichter 140, der aus den Kondensatoren und Dioden gebildet ist, verbindet die spiralförmige Spule 134 mit den LEDs 132. Der Gleichrichter 140 fungiert so, dass er das von der spiralförmigen Spule 134 empfangene Wechselstromsignal in einen Gleichstrom umwandelt, der die LEDs 132 mit Energie versorgt.
Die Abmessungen der spiralförmigen Spule 134 sind so gewählt, dass die kombinierte Schaltung eine Resonanz im betriebsmäßigen Frequenzbereich aufweist, was auch die Leistungserfassung verbessert.
5a bis 5i zeigen die Anordnung der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung. Wie in 5a dargestellt, wurde die PCB 130 auf die exakte Größe lasergeschnitten. Dann wurden, wie in 5b dargestellt, die LEDs 132 mittels Mikrolöten unter einem Mikroskop angebracht. Auf der in 5c dargestellten Rückseite wurden die Dioden und Kondensatoren wie in 5d dargestellt angebracht. Wie in den 5e und 5f dargestellt, wurde die spiralförmige Spule 134 um die Vorrichtung gebildet, indem Lackdraht dreimal um die bestückte Leiterplatte gewickelt und die beiden Enden auf konziperte Pads gelötet wurden.
Wie in 5g dargestellt, wurden mehrere Vorrichtungen 110 in eine 3-D-gedruckte Form 150 durch Gießen von PDMS, Entgasen in einer Vakuumkammer für eine Stunde und Aushärten in einem Ofen mit erzwungener Konvektion verkapselt. Wie in den 5h und 5i dargestellt, wurden die verkapselten Vorrichtungen aus der Form entnommen und mit einer dünnen Schicht aus schnell härtendem, biokompatiblem Silikon 112 beschichtet, um die elektrische Isolierung und die Oberflächenglätte zu verbessern. Verkapselungsmaterialien sollten für Hochfrequenzfelder und Licht transparent sein, was Silikon, Glas, Keramik und Epoxide einschließt, aber nicht darauf beschränkt ist. Wie vorstehend beschrieben sind die Klappen 114 aus dem Verkapselungsmaterial oder der Silikonbeschichtung gebildet.
6 ist ein Diagramm, welches das Emissionsspektrum von LEDs in einer implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung und das Absorptionsspektrum des Photosensibilisators zeigt. Die hierin beschriebene beispielhafte implantierbare Beleuchtungsvorrichtung ist dazu konfiguriert, mit dem Photosensibilisator Chlorin e6 (Ce6) verwendet zu werden. Wie in 6 dargestellt, weist das Photosensibilisator-Emissionsspektrum 610 Peaks bei etwa 400 nm und 660 nm auf. Somit werden die violette LED mit einem Emissionsspektrum mit einem Peak bei etwa 400 nm und die rote LED mit einem Emissionsspektrum mit einem Peak bei etwa 660 nm so ausgewählt, dass die Peaks des Emissionsspektrums der beiden LEDs mit den Peaks des Absorptionsspektrums des Photosensibilisators übereinstimmen. Ce6 ist ein klinisch zugelassener Photosensibilisator, der häufig zur Krebsbehandlung eingesetzt wird. Es versteht sich, dass die allgemeine Konfiguration mit jedem beliebigen Photosensibilisator verwendet werden kann, wobei das Emissionsspektrum der LEDs so gewählt wird, dass es mit dem Aktivierungsspektrum des Photosensibilisators überlappt.
7a und 7b sind Aufnahmen der Lichtverteilung von violettem Licht bzw. rotem Licht um die jeweilige implantierbare Beleuchtungsvorrichtung auf einer synthetischen Gewebeplatte. Wie in den 7a und 7b dargestellt, nähern sich die Konturen der Bestrahlungsstärke einer Kugel an, deren Zentrum aufgrund der Lichtstreuung bei beiden Wellenlängen in Richtung der Emission versetzt ist. Die Emissionsrichtung in den 7a und 7b ist nach oben zum Seitenanfang hin gerichtet. Die Emission ist direktional, was darauf hinweist, dass die Steuerung der Ausrichtung der LEDs wichtig ist, obwohl die optische Streuung die räumliche Selektivität der Lichtabgabe begrenzt.
8a und 8b zeigen die Ergebnisse einer numerischen Simulation einer optischen Bestrahlung um eine Vorrichtung, die in homogenes tumorartiges Gewebe eingebettet ist. 8a zeigt Φ_e, welche die emittierte Strahlungsleistung oder äquivalent dazu die Lichtdosierrate ist. Die durchgezogene weiße Kontur 810 zeigt eine 1 mW/cm² Bestrahlungsstärke-Kontur. Die Simulationen schätzen, dass bei einer Gesamtstrahlungsleistung von 1,3 mW die Bestrahlungsstärke 1 mW/cm² bei einem Radius von 4 mm für rotes und 1,2 mm für violettes Licht in Richtung der maximalen Intensität erreicht.
8b zeigt Lichtdosis-Konturen einer 2 J/cm² Dosis für Belichtungszeiten von 1 bis 30 Minuten. Wie in 8b dargestellt, wird bei dem vorstehend genannten Radius (4 mm für rotes und 1,2 mm für violettes Licht in Richtung der maximalen Intensität) die resultierende optische Belichtung von 2 J/cm² über einen Zeitraum von 30 min erreicht, was ausreicht, um die meisten Photosensibilisatoren zu aktivieren.
9 zeigt Aufnahmen der Durchdringung des von einer implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung emittierten Lichts durch Tumore unterschiedlichen Volumens. Die oberen Bilder in 9 zeigen die Tumore, die von links nach rechts einen von etwa 2 mm auf etwa 10 mm zunehmenden Durchmesser aufweisen. Die unteren Aufnahmen zeigen die beleuchteten Tumore. Die Vorrichtung, die zur Bereitstellung der Beleuchtung in den Aufnahmen in 9 verwendet wird, weist eine Strahlungsleistung von 1,3 mW auf. Wie in 9 veranschaulicht, emittiert die Vorrichtung Licht, wenn sie drahtlos in einem Hochfrequenzfeld mit ausreichender Strahlungsleistung betrieben wird, um ein Tumorvolumen von etwa 5 mm Durchmesser vollständig zu beleuchten (dritte Aufnahme von links).
10 zeigt eine schematische Darstellung eines Systems, das die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung und einen Sender zur Erzeugung eines Hochfrequenzleistungssignals umfasst. Der Sender 1020 umfasst ein Energieversorgungsmodul 1030 und ein Dosimetriemodul. Der Sender 1020 umfasst auch eine Antenne 1050, die mit dem Energieversorgungsmodul 1030 und dem Dosimetriemodul 1040 durch einen Koppler 1060 gekoppelt ist.
Im Betrieb treibt das Energieversorgungsmodul 1030 die Antenne mit einem Hochfrequenzsignal mit einer Frequenz f_HF zwischen 1 bis 5 GHz an. Die Sender wurden sowohl für den Betrieb im elektromagnetischen Nahfeld (Nahbereich, <1 cm Abstand) als auch im Mittelfeld (tief im Gewebe, >1 cm) konzipiert. Wie in 10 dargestellt, versorgt der Sender 1020 die in einer Tiefe von d liegende implantierbare Beleuchtungsvorrichtung 110 drahtlos mit einem Signal mit einer Frequenz f_HF. Das rückgestreute Signal der dritten Harmonischen mit einer Frequenz 3f_HF wird gemessen, um die emittierte Strahlungsleistung Φ_e der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung 110 aufzubauen.
Das Dosimetriemodul 1040 steuert die an die Zielregion abgegebene Lichtdosis. Die Steuerung durch das Dosimetriemodul 1040 basiert auf der Messung von Signalen der Harmonischen, welche die dritte Harmonische einschließen, die eine Frequenz 3f_HF aufweist und während der drahtlosen Energieversorgung rückgestreut wird. Die drahtlose Energieversorgung für eine vorgeschriebene Lichtausbeute wurde in zwei Schritten aufgebaut: (1) Während die Sendeleistung konstant gehalten wurde, wurde die Position des Senders so lange angepasst, bis die gemessene Rückstreuung der Harmonischen maximiert war (um eine potenzielle Fehlausrichtung zwischen Sender und Empfänger auszugleichen); (2) während die Senderposition konstant gehalten wurde, wurde die Sendeleistung so angepasst, dass die Lichtemission unter Verwendung des Dosimetriemoduls 1040 auf den gewünschten Pegel eingestellt wurde.
Die Antenne 1050 kann die räumliche Formung des Hochfrequenzleistungssignals ermöglichen. Zum Beispiel kann die Antenne 1050 eine Vielzahl von Erregungsanschlüssen umfassen und der Sender 1020 kann eine Steuerung umfassen, die dazu konfiguriert ist, eine Phase und/oder Amplitude, die an die Erregungsanschlüsse abgegeben wird, anzupassen, um eine räumliche Formung des elektromagnetischen Feldes des Hochfrequenzleistungssignals zu ermöglichen. Beispiele für derartige Sender sind in der US-Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer US2016/0339256 bereitgestellt.
11 ist ein Diagramm, das die maximale Strahlungsleistung in Abhängigkeit von der Tiefe der Vorrichtung zeigt. Das in 11 dargestellte Diagramm wurde unter Verwendung von Daten für eine Vorrichtung in gewebesimulierendem Wasser generiert. Das Diagramm zeigt die maximale Strahlungsleistung Φ_e, wenn die Vorrichtung in einer Mittelfeldkonfiguration mit einer Ausgangsleistung PHF vom Sender von 2W betrieben wurde. 11 zeigt, dass in der Mittelfeldkonfiguration die maximale Strahlungsleistung, die von der Vorrichtung abgegeben werden kann, in 4 cm Wassertiefe bei einer Sendeleistung von 2 W 1 mW übersteigt. Die Zielleistung von 1,3 mW wird für Tiefen von etwa 48 mm erreicht.
Die Empfindlichkeit der Lichtabgabe gegenüber Variationen der drahtlosen Energieversorgung kann ferner durch den Einbau einer Klemmschaltung zur Begrenzung der Lichtemission über die Zielrate hinaus reduziert werden. Dies wird in 12 veranschaulicht.
12 zeigt die Änderung der emittierten Strahlungsleistung in Abhängigkeit von der Ausgangsleistung des Senders für eine Vorrichtung mit und ohne Klemmschaltung. Der Ausschnitt von 12 zeigt ein Beispiel der Klemmschaltung.
Wie im Ausschnitt von 12 dargestellt, umfasst die Klemmschaltung 1210 eine Zenerdiode 1220, die parallel zu den beiden LEDs und dem Ausgang des Gleichrichters 140 geschaltet ist. 12 zeigt Datenpunkte für eine entklemmte Vorrichtung 1230 (eine implantierbare Beleuchtungsvorrichtung ohne Klemmschaltung) und für eine verklemmte Vorrichtung 1240 (eine implantierbare Beleuchtungsvorrichtung mit Klemmschaltung - wie im Ausschnitt von 12 dargestellt). Wie in 12 veranschaulicht, reduziert die Klemmschaltung über einer zweifachen Erhöhung oder Verringerung des Leistungspegels um den Betriebspunkt (Strahlungsleistung, 1,3 mW) die Variation der Lichtleistung von 70% auf weniger als 10%.
13 ist ein Diagramm, das die Erwärmung von Tumorgewebe unter Lichteinwirkung zeigt. 13 zeigt die Änderung der Gewebetemperatur über die Zeit für verschiedene Belichtungsleistungen. Die Kurven in 13 zeigen die Leistungen von Φ_e = 10mW (A); Φ_e = 4,5mW (B); und Φ_e = 1,3mW (C). Die Linien in dem Diagramm zeigen die mittlere Temperaturänderung; die schattierten Bereiche um die Linien herum stellen die Standardabweichung dar (berechnet mit n=3). Thermische Messungen zeigen, dass die Abgabe der Lichtdosis mit einer Rate von 1,3 mW die im Tumorgewebe erzeugte Wärme auf weniger als 1°C über 2 Minuten Bestrahlung begrenzt, wonach die Temperatur einen stabilen Zustand erreicht, der weit unter den Schwellenwerten für Gewebeschäden liegt.
Diese Schätzungen stimmen mit den in 9 gezeigten Versuchen an explantiertem Tumorgewebe überein, die das Eindringen von Licht durch etwa 5 mm Dicke zeigen. Für die ausgewählten Emissionswellenlängen ist der Blutvolumenanteil des Gewebes wichtig, um die Reichweite der Lichtabgabe zu bestimmen; Das therapeutische Volumen hängt von der Art der Tumormasse ab und kann bei weniger vaskularisierten Tumoren größer sein. Das drahtlose Energieversorgungssystem ist in der Lage, diese Strahlungsleistungspegel tief in gewebeähnlichem Material zu erreichen. In der Mittelfeldkonfiguration übersteigt die maximale Strahlungsleistung, die von der Vorrichtung abgegeben werden kann, 1 mW bei einer Tiefe von 4 cm in Wasser bei einer Sendeleistung von 2 W. Die Leistung des Systems erfüllt die Anforderungen an die Lichtabgabe an Tumore tief im Körper und ermöglicht die Beleuchtung von Volumina bis zu -130 mm3 (unter Annahme eines Halbkugelvolumens mit einem Radius von 4 mm), etwa das 8-fache des Volumens der Vorrichtung.
14 zeigt eine schematische Darstellung des Senders des Systems für die photodynamische Therapie. Wie vorstehend mit Bezug auf 10 beschrieben, umfasst der Sender ein Energieversorgungsmodul, ein Dosimetriemodul, eine Antenne und einen Koppler. 14 veranschaulicht die Funktionen dieser Module im Detail. Wie in 14 dargestellt, umfasst das Energieversorgungsmodul einen Signalgenerator 1032, der ein Hochfrequenzsignal erzeugt, und einen Leistungsverstärker 1034, der das Hochfrequenzsignal verstärkt, um ein Antriebssignal für die Antenne 1050 bereitzustellen. Eine Steuerung 1044, die in dieser Implementierung ein Computer ist, auf dem die LABVIEW-Software läuft, steuert den Signalgenerator 1032, um die Leistung P_RF des Hochfrequenzsignals zu steuern.
Das Dosimetriemodul besteht aus einem Spektrumanalysator 1042, der mit der Antenne gekoppelt und dazu konfiguriert ist, die Leistung P_3H des Signals der dritten Harmonischen zu messen, das von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung 110 zur Antenne 1050 rückgestreut wird. Der Spektrumanalysator 1042 stellt der Steuerung 1044 eine Anzeige der Leistung P_3H des Signals der dritten Harmonischen bereit, welche die Lichtdosis bestimmt und die Leistung des Antriebssignals steuert.
Der Koppler, der das Energieversorgungsmodul und das Dosimetriemodul mit der Antenne 1050 koppelt, ist aus einem Richtungskoppler 1062 gebildet, der den Ausgang des Leistungsverstärkers 1034 zur Antenne 1050 bereitstellt und die Antenne auch mit dem Spektrumanalysator 1042 koppelt. Ein Tiefpassfilter 1064 ist zwischen dem Leistungsverstärker 1034 und dem Richtungskoppler 1062 bereitgestellt, um Signale mit einer Frequenz größer als das Hochfrequenz-Antriebssignal zu entfernen. Ein Hochpassfilter 1066 ist zwischen dem Richtungskoppler 1062 und dem Spektrumanalysator 1042 bereitgestellt, welcher verhindert, dass das Antriebssignal vom Leistungsverstärker 1034 den Spektrumanalysator 1042 erreicht, um die Isolierung des Signals der dritten Harmonischen zu ermöglichen.
15 ist ein Diagramm, das die Leistung des Signals der dritten Harmonischen in Abhängigkeit des Leistungspegels des von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung empfangenen Hochfrequenzantriebssignals zeigt. 15 zeigt die Leistung des von der Antenne empfangenen Signals der dritten Harmonischen, normiert auf die jeweiligen Leistungspegel am Φ_e = 1,3mW Betriebspunkt. Die Ableitung dP_PH/dP_HF. Wie in 15 dargestellt, steigt die Leistung der Harmonischen abrupt um den LED-Schwellenwert an, ab dem die Zieldosisleistung um einen vorbestimmten Versatz aufgebaut werden kann. Da die Vorrichtung nahe der Aktivierungsschwelle gespeist wird, führt die Nichtlinearität der LEDs zu einem abrupten Anstieg des Signalpegels der Harmonischen, der erkannt und als absolute Referenz zur Erfassung der gewünschten Lichtdosierrate verwendet wird. Das rückgestreute harmonische Signal erleichtert auch die Platzierung des Senders auf der Körperoberfläche, um die Übertragungseffizienz zu optimieren und eine Fehlausrichtung zwischen Sender und Empfänger zu vermeiden.
Um zu veranschaulichen, dass die implantierbaren Beleuchtungsvorrichtungen durch dickes Gewebe in Tiefen betrieben werden können, die für den menschlichen Maßstab relevant sind, wurden Untersuchungen zur ROS-Produktion an einem erwachsenen Schweinemodell durchgeführt.
16a bis 16c zeigen Computertomographie-Rekonstruktionen (CT-Rekonstruktionen) des Hochfrequenzsenders und der Vorrichtung, die einem erwachsenen Schweinemodell implantiert wurden. Wie in 16a dargestellt, wurde die Vorrichtung in das Abdomen implantiert, und der ROS-Nachweis wurde in der Umgebung der Vorrichtung durchgeführt. Wie in 16b dargestellt, wurde der Sender (Quelle) auf der Haut platziert, und wie in 16c dargestellt, wurde die Vorrichtung 5,1 cm tief auf der Leberoberfläche platziert.
17 zeigt die Ergebnisse für die ROS Produktion in Ce6-Lösung in der Region um die Vorrichtung. Wie in 17 dargestellt, aktivierte die drahtlose Lichtabgabe durch die Vorrichtung Ce6 und verursachte eine signifikante ROS-Produktion, wenn sie durch das dicke dazwischenliegende Gewebe betrieben wurde. 17 zeigt den Mittelwert und der Fehlerbalken stellt die Standardabweichung dar (n=3 pro Gruppe). Die Kontrolle (kein Ce6) war eine Kontrolllösung ohne Ce6 und die Testlösung war eine Lösung mit 5µM Ce6.
Unter Verwendung von Ce6-inkubierten murinen Blasenkrebszellen wurde die ROS-Produktion ferner gegen rote Laserbestrahlung, dem derzeitigen klinischen Standard, in zwei Konfigurationen validiert: (i) Zellen, die direkt der Hochfrequenz-/Laserquelle ausgesetzt sind, und (ii) Zellen, die unter dickem (3 cm) Schweinegewebe platziert sind, um die Lichtabgabe an tiefe Geweberegionen zu simulieren.
18a bis 18d veranschaulichen Testkonfigurationen zur Untersuchung der ROS-Produktion. 18a veranschaulicht eine Testkonfiguration, bei der das Laserlicht direkt auf die MB49-Zellen einfällt, und 18 veranschaulicht eine Testkonfiguration, bei der das Laserlicht durch 3 cm Gewebe wandert. Die Laserbeleuchtung wurde mit der folgenden Intensität durchgeführt: 37,5 mW/cm², 4 J/cm². 18c veranschaulicht eine Testkonfiguration, bei der eine drahtlos betriebene implantierbare Vorrichtung ohne dazwischen liegendes Gewebe betrieben wird. Für diese Konfiguration wurde die drahtlose Nahfeldspeisung (NF) verwendet. 18d veranschaulicht eine Testkonfiguration, bei der eine drahtlos betriebene implantierbare Vorrichtung ohne Durchdringung von 3 cm Gewebe betrieben wird. Für diese Konfiguration wurde die drahtlose Mittelfeldspeisung (MF) verwendet.
19 zeigt die Ergebnisse, welche die Zellviabilität für die in den 18a bis 18d dargestellten Testkonfigurationen zeigen. Es wird die Veränderung der Zellviabilität (MTS-Assay) nach 20-minütiger Bestrahlung in den vorstehenden Lichtabgabekonfigurationen gezeigt. Die Lichtdosierrate betrug durchgehend 1,3 mW. Gruppen schließen unbehandelte Zellen, Zellen, die nur Ce6 ausgesetzt sind, Zellen, die nur Licht ausgesetzt sind, und Zellen, die mit Ce6 inkubiert und dem Licht eines Lasers oder der Vorrichtung mit oder ohne dazwischen liegenden Gewebeabschnitt ausgesetzt sind, ein. Wie aus 19 ersichtlich ist, führte die Beleuchtung mit der drahtlos betriebenen implantierbaren Vorrichtung sowohl für das direkte als auch für das Durch-Gewebe-Szenario zu einer deutlich reduzierten Zellviabilität. Die Laser-Beleuchtung war bei der Reduzierung der Zellviabilität im direkten Szenario wirksam, aber nicht im Durch-Gewebe-Szenario. Insbesondere führte die drahtlose Lichtabgabe in beiden Konfigurationen zu einer fast 80%igen Abtötung der Zellen (P= 0,0027 direkt und P=0,0039 durch dickes Gewebe), wohingegen eine durch dickes Gewebe behinderte Laserbeleuchtung keinen signifikanten Unterschied in der Zellviabilität ergab (P=0,178).
Der Zelltod könnte auf Apoptose, einen weithin akzeptierten Mechanismus für PDTvermittelte Zytotoxizität, zurückgeführt werden. 20 zeigt die Apoptose für die in den 18a bis 18d dargestellten Testkonfigurationen. Es wird der Apoptose-Index (TUNEL-Assay) gezeigt, der positive und negative Kontrollen aus dem Assay einschließt. Wie in 20 dargestellt, ergibt sich für beide drahtlosen Szenarien eine hohe Apoptose, jedoch nur für das Szenario mit direktem Laser. In der Durch-Gewebe-Laser-Konfiguration ist die Apoptose niedrig und vergleichbar mit dem unbehandelten Kontrollszenario.
21a bis 21g zeigen Fluoreszenzaufnahmen von behandelten Zellen und Kontrollzellen. 21a und 21b zeigen Zellen, die nach der Inkubation mit Ce6 behandelt und jeweils mit der Konfiguration mit direktem Laser und der Durch-Gewebe-Laser-Konfiguration beleuchtet wurden. 21 c und 21 d zeigen Zellen, die nach der Inkubation mit Ce6 behandelt und jeweils mit der drahtlosen Nahfeld-Konfiguration (direkt) und der drahtlosen Durch-Gewebe-Konfiguration (Mittelfeld) beleuchtet wurden. 21e bis 21g zeigen Kontrollszenarien. 21e zeigt unbehandelte Zellen. 21f zeigt Zellen, die nur Ce6 ausgesetzt sind, und 21g zeigt Zellen, die nur Licht ausgesetzt sind. Die Ergebnisse wurden von einem fluorogenen, zellpermeablen ROS-Sensor (Image-iT live Green ROS) erhalten.
Wie aus den vorstehend beschriebenen Ergebnissen ersichtlich ist, führte die drahtlose Beleuchtung mit der Vorrichtung zu einem erhöhten Signal sowohl in unmittelbarer Nähe zur Hochfrequenzquelle als auch durch dickes Gewebe. Im Gegensatz dazu war die Laser-Beleuchtung nur unter direkter Bestrahlung wirksam: die Behinderung des Strahls durch dickes Gewebe führte zu einer unbedeutenden ROS-induzierten Fluoreszenz. Kontrollen, die aus Licht, Hochfrequenzfeld oder Ce6-Exposition allein bestanden, führten ebenfalls nicht zu einer signifikanten ROS-Produktion. In allen Fällen kam es zu einem signifikanten Zelltod durch oxidativen Stress. Diese Ergebnisse zeigen ein erfolgreiches lichtbasiertes Targeting von malignen Zellen in Regionen, die mit direkter Laserbeleuchtung nicht zugänglich sind.
Als nächstes haben wir die Wirksamkeit des Lichtabgabesystems für die Krebs-PDT an C57 BL/6-Mäusen demonstriert. Mit dem Krebsmodell lässt sich die therapeutische Wirkung der Lichtdosis in vivo testen, obwohl die geringe Größe der Tiere die Tiefe der Zielregion nicht reproduziert.
22a bis 22e zeigen Computertomographie-Rekonstruktionen von repräsentativen Mäusen in fünf Gruppen. Die Aufnahmen wurden 13 Tage nach der ersten Behandlung gemacht. 22a zeigt eine unbehandelte Maus, 22b zeigt eine Maus, die nur mit Ce6 behandelt wurde, 22c zeigt eine Maus mit einer Beleuchtungsvorrichtung, die an der durch den weißen Pfeil angezeigten Stelle implantiert wurde, jedoch ohne Aktivierung oder Behandlung mit Ce6. 22d zeigt eine Maus mit einer Beleuchtungsvorrichtung, die an der durch den weißen Pfeil angezeigten Stelle implantiert und mit einem Hochfrequenzsignal aktiviert wurde, und die Maus wurde nicht mit Ce6 behandelt. 22e zeigt eine Maus mit einer Beleuchtungsvorrichtung, die an der durch den weißen Pfeil angezeigten Stelle implantiert und mit einem Hochfrequenzsignal aktiviert wurde, die mit Ce6 behandelt wurde.
23a bis 23e zeigen gefärbte Tumorgewebeabschnitte aus jeder vorstehend beschriebenen Gruppe unter Bezugnahme auf die 22a bis 22e. DAPI (dunkelgrau) zeigt Zellkerne und die TUNEL-Färbung (hellgrau) zeigt Apoptose an.
24 zeigt das normalisierte Tumorvolumen in Abhängigkeit von der Zeit während einer Überwachungsperiode. Die Behandlungen wurden an Tag 3 (T1) und Tag 9 (T2) mit einer Lichtdosis von 1,3 mW über 30 Minuten verabreicht. Die Diagramme zeigen den Mittelwert ± s.d. (n=5 pro Gruppe).
25 zeigt das Körpergewicht über einen Behandlungszeitraum. Wie vorstehend unter Bezugnahme auf 24 erläutert, wurden sie an Tag 3 (T1) und Tag 9 (T2) verabreicht.
Die Lichtdosis wurde auf den gleichen Pegel (1,3 mW, 30 min) eingestellt, wie er in den In-vitro-Versuchen verwendet wurde. Die Vorrichtungen wurden in den interstitiellen Raum um einen soliden Tumor mit einem Durchmesser von 4-6 mm aus MB49 Blasenkrebszellen, die subkutan in die hintere Region injiziert wurden, implantiert. Nach einer Erholungsphase wurde die PDT durch intratumorale Injektion von Ce6 und 4 Stunden später durch drahtlose Abgabe der Lichtdosis durchgeführt. Es hat sich gezeigt, dass Photosensibilisatoren, die intratumoral verabreicht werden, mehrere Stunden lang in den Tumoren verbleiben, was für die Dauer der Behandlung ausreichend ist. Eine zweite Behandlungsrunde wurde 7 Tage nach der ersten verabreicht, wobei sich die Leichtigkeit der Lichtabgabe über lange Zeiträume zeigte. Kontrollgruppen wurden unbehandelt gelassen; sie erhielten nur Ce6-Injektionen, erhielten nur Scheinvorrichtungen oder erhielten leichte Dosen mittels funktioneller Vorrichtungen ohne Ce6-Injektion.
Die Überwachung des Tumorvolumens in Abhängigkeit von der Zeit zeigte eine Unterdrückung und in einigen Fällen eine vollständige Rückbildung der Tumore in der Behandlungsgruppe im Vergleich zu den Kontrollgruppen. Die drahtlose Abgabe der Lichtdosis allein beeinflusste das Tumorwachstum nicht signifikant, was darauf hindeutet, dass die Behandlungswirksamkeit nicht auf die milde thermische Wirkung der Licht- und/oder Hochfrequenzfeldexposition zurückzuführen war. Die Überwachung des Tumorvolumens endete 13 Tage nach der ersten Behandlung. Danach erreichten die Tumore bei der Mehrheit der Mäuse aus den Kontrollgruppen entweder ethische Größenbegrenzungen oder waren ulzeriert. Über alle Gruppen hinweg waren die Mäuse ansonsten gesund und zeigten keinen nennenswerten Gewichtsverlust. Die Resektion und histologische Untersuchung (Kryosektion und TUNEL-Färbung) von Tumoren ergab eine signifikant größere Population apoptotischer Zellen in der Behandlungsgruppe im Vergleich zu den Kontrollgruppen, was darauf hindeutet, dass photodynamische Aktivität der wahrscheinliche Mechanismus für die Zerstörung des Tumors ist. Tumorvolumina, die durch PDT mit der vorgeschriebenen Lichtdosis entfernt wurden, stimmen mit Berechnungen und Messungen des Lichttransports überein.
Wir verglichen die Therapie mit der PDT durch direkte Laserbeleuchtung, dem derzeitigen klinischen Standard, durch histologische Untersuchung des Gewebes nach einer einzigen Behandlungsrunde.
26 zeigt gefärbte Bereiche des Tumorgewebes nach einer einzigen Behandlungsrunde, bei der entweder eine drahtlose Lichtabgabe (drahtlose Beleuchtung) oder eine Laserlichtabgabe (660 nm) (direkte Beleuchtung) angewendet wurde.
27 zeigt gefärbte Sektionen von gesundem Gewebe angrenzend an den Tumor. Die mit „T.B.“ bezeichneten weißen Linien zeigen eine Gewebegrenze an.
Tumortragende Mäuse wurden intratumoral mit Ce6 injiziert und erhielten entweder die vorherige Lichtdosis mittels der drahtlosen Vorrichtung oder mittels eines roten Lasers (660 nm), der auf einen Spot mit 5 mm Durchmesser kollimiert wurde. In beiden Fällen zeigten die explantierten Tumorgewebe eine vergleichbare Apoptose, aber Gewebeproben aus an den Tumor angrenzenden Regionen zeigten keine signifikante Schädigung, wie durch die TUNEL-Färbung festgestellt wurde. Thermische Messungen zeigen, dass die Hochfrequenzfeldexposition nach 4-minütiger Betriebszeit einen Anstieg der Hauttemperatur von weniger als 2°C induziert und geringer war als die Laser-Beleuchtung. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die PDT durch drahtlose Lichtabgabe im Vergleich zu den derzeitigen klinischen Standards nicht zu einer erhöhten Schädigung gesunder Gewebe führt....
Das System kann zur Verwendung mit anderen Photosensibilisatoren angepasst werden. Als Beispiel führte die direkte LED-Beleuchtung von Zinkphthalocyanin (ZnPc) und Protoporphyrin IX (PpIX), zwei weiteren klinisch verwendeten Photosensibilisatoren mit einem Absorptionspeak nahe 660 nm ebenfalls zu vergleichbaren Pegeln von ROS in vitro.
28 zeigt normalisierte Fluoreszenzergebnisse für Protoporphyrin IX als Photosensibilisator.
29 zeigt normalisierte Fluoreszenzergebnisse für Zinkphthalocyanin als Photosensibilisator.
Die Auswahl von LEDs mit Emissionswellenlängen, die auf die Absorptionspeaks abgestimmt sind, kann die PDT ferner verbessern.
30A bis 30F veranschaulichen Ergebnisse, welche die biologische Sicherheit von Vorrichtung demonstrieren. 30A zeigt konfokale Fluoreszenzmikroskopie-Aufnahmen von MB49-Zellen (Krebs) und HEK293T-Zellen (Nicht-Krebs), die 3 Tage lang auf der Vorrichtung gezüchtet wurden. Die graue Fluoreszenz (Calcein ex/em 488/520 nm) zeigt lebende Zellen an und die weißen Pfeile (PI, ex/em 488/635 nm) zeigen tote Zellen an. Kontrollzellen wurden ohne die Vorrichtung inkubiert. 30B zeigt die Viabilitätsanalyse von MB49-Zellen und HEK293T-Zellen. 30C zeigt histologische Analysen des Gewebes um die 3 Wochen lang implantierte Vorrichtung. Die Gewebe wurden zusätzlich zur H&E-Färbung (Skalenbalken 100µm) auf Alpha-Glattmuskel-Aktin (α-SMA) gefärbt. Kontrollgewebe wurden von nicht-implantierten Mäusen erhalten. 30D und 30E veranschaulichen die mittels ELISA gemessene Fibrinogen- und Komplement C3-Konzentration im Plasma von implantierten (Vorrichtung) und nicht implantierten Mäusen (Kontrolle). 30F zeigt die Anzahl der funktionellen Vorrichtungen nach Eintauchen in phosphatgepufferte Lösung (PBS) und Zellkulturmedien bei 37°C. Die Diagramme zeigen den Mittelwert ± s.d. (n=3 pro Gruppe).
Zu den potenziellen klinischen Targets unseres drahtlosen PDT-Ansatzes gehören hepatozelluläre Karzinome (Lebertumore) oder Glioblastome (Hirntumore), bei denen die PDT derzeit im Vergleich zur konventionellen Behandlung vielversprechende Ergebnisse liefert, die jedoch durch die Unzugänglichkeit der Zielregion für Licht behindert wurden. Ein Beispiel einer drahtlosen implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung zur Behandlung von Hirntumoren wird nachstehend beschrieben.
31 zeigt eine implantierbare Beleuchtungsvorrichtung zur Behandlung eines Gehirntumors. Wie in 31 dargestellt, ist die drahtlose implantierbare Beleuchtungsvorrichtung 3110 eine dünne, flexible Vorrichtung, die ein Netz aus Leuchtdioden (LEDs) umfasst. Dies ermöglicht die Implantation der drahtlosen implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung 3110 in die engen Grenzen unter der Schädeldecke des Patienten. Die drahtlose implantierbare Beleuchtungsvorrichtung 3110 wird in der Nähe des Glioblastoms 3120 implantiert, und wie vorstehend beschrieben, aktiviert das von der drahtlosen implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung 3110 emittierte Licht einen Photosensibilisator 3130 in der Nähe des Glioblastoms 3120.
32 zeigt die in 31 dargestellte implantierbare Beleuchtungsvorrichtung. Wie in 32 dargestellt, ist die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung 3110 auf einem Substrat 3210 ausgebildet. Das Substrat 3210 ist aus einem flexiblen Material wie Polyimid ausgebildet. Das Substrat 3210 ist kreisförmig und eine Empfängerantenne 3220 ist als kreisförmige Kupferschleife auf dem Substrat 3210 entlang des Randes ausgebildet. Ein Gleichrichter 3230, der eine Vielzahl von Dioden und Kondensatoren umfasst, ist mit zwei Enden der Empfängerantenne 3220 gekoppelt. Es ist zu beachten, dass zwischen den beiden Enden der kreisförmigen Schleife der Empfängerantenne 3220 ein Spalt ausgebildet ist. Die Empfängerantenne 3220 ist mit dem Wechselstromeingang (AC) des Gleichrichters 3230 verbunden. Eine Vielzahl von Leuchtdioden (LEDs) 3240 sind über den Gleichstromausgang (DC) des Gleichrichters 3230 parallel geschaltet. Ein Widerstand 3250 ist mit jeder der LEDs 3240 in Reihe geschaltet.
Die in 32 dargestellte implantierbare Beleuchtungsvorrichtung 3110 kann in ähnlicher Weise wie die vorstehend beschriebene Vorrichtung unter Bezugnahme auf die 3 bis 5 in ein Verkapselungsmaterial verkapselt werden. Die Anordnung der LEDs kann variiert werden, beispielsweise können Paare von roten und violetten LEDs auf der Vorrichtung angeordnet sein oder andere Kombinationen von LEDs können auf der Vorrichtung angeordnet sein.
Die in 32 dargestellte implantierbare Beleuchtungsvorrichtung 3110 kann mit einem Sender eines drahtlosen Energieversorgungssignals wie dem oben unter Bezugnahme auf 10 beschriebenen verwendet werden.
Je nach dem Absorptionsspektrum des verwendeten Photosensibilisators und der Größe des Tumors können die Vorrichtungen so angepasst werden, dass sie eine geeignete Lichtwellenlänge emittieren. Der Photosensibilisator Ce6 (Chlorin e6) weist einen starken Absorptionspeak bei 405 nm und einen schwächeren bei 660 nm auf. Anhand von LED-Netzen, die entweder 405 nm oder 660 nm Licht emittieren, wurde die Aktivierung des Photosensibilisators und die Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) demonstriert. Dies wird in den 33A und 33B gezeigt.
33A ist ein Diagramm, das die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) durch Ce6 bei Beleuchtung mittels einer drahtlosen Vorrichtung, die rotes Licht (660 nm) emittiert, zeigt. 33B ist ein Diagramm, das die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) durch Ce6 bei Beleuchtung mittels einer drahtlosen Vorrichtung, die UV/violettes Licht (405 nm) emittiert, zeigt.
Aus einem Vergleich der 33A und 33B geht hervor, dass der ROS-Ertrag höher ist, wenn UV/violettes Licht verwendet wird. Das 405 nm-Licht war bei der ROS-Erzeugung aufgrund des stärkeren Absorptionspeaks von Ce6 bei der 405 nm-Wellenlänge effektiver als das 660nm-Licht.
34 zeigt die Zellabtötung beim C6-Rattengliom durch UV-Licht-getriggerte photodynamische Therapie (PDT) unter Verwendung des Photosensibilisators Ce6. Aus 34 geht hervor, dass die durch UV/violettes Licht emittierende Vorrichtungen getriggerte PDT zu etwa 80% Zelltod von c6-Rattengliomzellen in vitro führte.
Im sichtbaren Bereich (400-700 nm) des Spektrums beträgt die maximale Eindringtiefe durch das Gewebe weniger als 5 mm, selbst bei Verwendung von rotem Licht. Bei kürzeren Wellenlängen, wie UV-Licht, reduziert sich dieser Wert auf etwa 1 mm. Für die Behandlung größerer Tumore mittels PDT sind längere Wellenlängen wie im nahen Infrarotbereich (NIR) erforderlich. Diese Wellenlängen können in Verbindung mit NIR zu Wandlern für sichtbares Licht wie Aufwärtswandler-Nanopartikel (UCNP) verwendet werden, um die Reichweite der PDT zu erweitern.
35 zeigt ein schematisches Schaltbild einer lichtemittierenden, implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung im nahen Infrarot (NIR). Die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung 3500 umfasst eine Empfängerantenne 3510, die mit dem Wechselstrom-Eingang einer Gleichrichterschaltung 3520 verbunden ist. Eine NIR-LED 3530 ist mit dem Gleichstrom-Ausgang der Gleichrichterschaltung 3520 verbunden. Die NIR-LED 3530 emittiert Licht mit einer Wellenlänge von 980 nm. Die Gleichrichterschaltung 3520 umfasst vier Dioden und zwei Kondensatoren. Zusätzliche NIR-LEDs können mit der NIR-LED 3530 parallel geschaltet werden.
36 zeigt die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), die durch aufwärtskonvertiertes blaues und rotes Licht getriggert wird, das von Aufwärtskonversions-Nanopartikeln mit NaYF₄(Natrium-Yttriumfluorid) Matrix, die mit Yb³⁺(Ytterbium)/Er³⁺(Erbium)-Ionen dotiert sind, emittiert wird, wenn sie mit einer NIR-lichtemittierenden Vorrichtung beleuchtet werden. Wie in 36 dargestellt, kommt es bei Strömen von 30 mA und mehr zu einem signifikanten Anstieg der ROS-Produktion.
Wir haben eine drahtlose implantierbare photonische Vorrichtung gezeigt, die eine therapeutische Lichtabgabe bei der Krebs-PDT erreicht. Der Betrieb der Vorrichtung tief im Körper wird durch ein Hochfrequenzsystem zur drahtlosen Energieversorgung und Überwachung der Lichtdosis ermöglicht. Als Machbarkeitsnachweis aktivierten wir drahtlos Photosensibilisatoren in situ in einem Schweinegewebemodell und unterdrückten die Tumoraktivität in vivo in einem murinen Krebsmodell, indem wir leichte Dosen für die PDT verabreichten. Die Vielseitigkeit der Lichtabgabe, die durch diesen Ansatz ermöglicht wird, überwindet die Tiefeneinschränkung der konventionellen PDT und dehnt ihre spatiotemporale Präzision auf Regionen aus, die dem Licht nicht direkt zugänglich sind.
Zu den potenziellen klinischen Targets, für die unser Ansatz vorteilhafterweise Vorteile bieten könnte, gehören hepatozelluläre Karzinome oder Glioblastome, bei denen die PDT derzeit im Vergleich zur konventionellen Behandlung vielversprechende Ergebnisse liefert, aber durch die Unzugänglichkeit der Zielregion für Licht behindert wurde. Die Vielseitigkeit der Lichtabgabe ermöglicht die Abgabe von Lichtdosen über lange Zeiträume in programmierbarer und wiederholbarer Weise und könnte möglicherweise die Anpassung der Therapien in Echtzeit ermöglichen.
Während die vorstehende Beschreibung beispielhafte Ausführungsformen beschrieben hat, versteht es sich für den Fachmann, dass viele Variationen der Ausführungsformen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung vorgenommen werden können.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

US 2016/0339256 [0045]

Claims

System für die photodynamische Therapie, umfassend: eine implantierbare Beleuchtungsvorrichtung, umfassend eine Lichtquelle, die dazu konfiguriert ist, Licht mit einem Spektrum zu emittieren, das mit einem Absorptionspeak eines Absorptionsziels überlappt, und eine Empfängerantenne, die mit der Lichtquelle gekoppelt und dazu konfiguriert ist, Leistung aus einem auf die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung einfallenden Hochfrequenzleistungssignal zu entnehmen; und einen Sender, umfassend eine Antenne, ein Energieversorgungsmodul, das dazu konfiguriert ist, ein Antriebssignal zu erzeugen, das die Antenne veranlasst, das Hochfrequenzleistungssignal zu erzeugen, und ein Dosimetriemodul, das mit der Antenne gekoppelt und dazu konfiguriert ist, ein von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung rückgestreutes Hochfrequenzsignal zu erfassen und eine Anzeige der Leistung zu bestimmen, die von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung aus dem von der implantierbaren Vorrichtung rückgestreuten Hochfrequenzsignal entnommen wird.
System für die photodynamische Therapie nach Anspruch 1, wobei die Lichtquelle eine erste lichtemittierende Vorrichtung, die dazu konfiguriert ist, Licht mit einer ersten Wellenlänge zu emittieren, und eine zweite lichtemittierende Vorrichtung umfasst, die dazu konfiguriert ist, Licht mit einer zweiten Wellenlänge, die sich von der ersten Wellenlänge unterscheidet, zu emittieren.
System für die photodynamische Therapie nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung eine Leiterplatte und eine Vielzahl von elektronischen Komponenten umfasst, die auf der Leiterplatte angebracht sind, und wobei die Empfängerantenne eine spiralförmige Spule mit einer Vielzahl von Windungen um die Leiterplatte umfasst.
System für die photodynamische Therapie nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung ein planares Substrat umfasst und wobei die Lichtquelle eine Vielzahl von lichtemittierenden Vorrichtungen umfasst, die auf dem planaren Substrat angeordnet sind.
System für die photodynamische Therapie nach Anspruch 4, wobei die Empfängerantenne eine leitende Schleife umfasst, die auf dem planaren Substrat ausgebildet ist.
System für die photodynamische Therapie nach Anspruch 4 oder 5, wobei das planare Substrat aus einem flexiblen Material ausgebildet ist.
System für die photodynamische Therapie nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Empfängerantenne dazu konfiguriert ist, eine Resonanz für einen Bereich von Frequenzen bereitzustellen, der das Hochfrequenzleistungssignal einschließt.
System für die photodynamische Therapie nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung in ein Verkapselungsmaterial verkapselt ist.
System für die photodynamische Therapie nach Anspruch 8, wobei die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung mindestens eine aus dem Verkapselungsmaterial gebildete Klappe umfasst.
System für die photodynamische Therapie nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung eine Reglerschaltung umfasst, die dazu konfiguriert ist, Variationen der von der Lichtquelle emittierten Lichtintensität aufgrund von Änderungen der von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung entnommenen Leistung zu reduzieren.
System für die photodynamische Therapie nach Anspruch 10, wobei die Reglerschaltung eine Klemmschaltung umfasst.
System für die photodynamische Therapie nach Anspruch 11, wobei die Klemmschaltung eine Zenerdiode umfasst.
System für die photodynamische Therapie nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung rückgestreute Hochfrequenzsignal eine Harmonische des Hochfrequenzleistungssignals ist.
System für die photodynamische Therapie nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Sender dazu konfiguriert ist, das Hochfrequenzleistungssteuersignal basierend auf der Anzeige der von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung entnommenen Leistung zu steuern, um eine von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung bereitgestellte Beleuchtungsdosis zu steuern.
System für die photodynamische Therapie nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Sender dazu konfiguriert ist, einem Benutzer einen Hinweis auf die Anzeige der entnommenen Leistung bereitzustellen.
System für die photodynamische Therapie nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Hochfrequenzleistungssignal eine Frequenz im Bereich von 1 bis 5 GHz aufweist.
System für die photodynamische Therapie nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Sender ferner eine Steuerung umfasst, die dazu konfiguriert ist, das Antriebssignal zu modifizieren, um das Hochfrequenzleistungssignal räumlich auf die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung zu fokussieren.
System für die photodynamische Therapie nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Absorptionsziel ein Photosensibilisator ist.
System für die photodynamische Therapie nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Absorptionsziel ein Lichtwandler ist, der ausgewählt ist, um Licht mit einem Spektrum zu emittieren, das mit einem Absorptionspeak eines Photosensibilisators überlappt.
Implantierbare Beleuchtungsvorrichtung, umfassend eine Lichtquelle, die dazu konfiguriert ist, Licht mit einem Spektrum zu emittieren, das mit einem Absorptionspeak eines Absorptionsziels überlappt, und eine Empfängerantenne, die mit der Lichtquelle gekoppelt und dazu konfiguriert ist, Leistung aus einem auf die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung einfallenden Hochfrequenzleistungssignal zu entnehmen.
Implantierbare Beleuchtungsvorrichtung nach Anspruch 20, wobei die Lichtquelle eine erste lichtemittierende Vorrichtung, die dazu konfiguriert ist, Licht mit einer ersten Wellenlänge zu emittieren, und eine zweite lichtemittierende Vorrichtung umfasst, die dazu konfiguriert ist, Licht mit einer zweiten Wellenlänge, die sich von der ersten Wellenlänge unterscheidet, zu emittieren.
Implantierbare Beleuchtungsvorrichtung nach Anspruch 20 oder 21, ferner umfassend eine Leiterplatte und eine Vielzahl von elektronischen Komponenten, die auf der Leiterplatte angebracht sind, und wobei die Empfängerantenne eine spiralförmige Spule mit einer Vielzahl von Windungen um die Leiterplatte umfasst.
Implantierbare Beleuchtungsvorrichtung nach Anspruch 20 oder Anspruch 21, ferner umfassend ein planares Substrat, und wobei die Lichtquelle eine Vielzahl von lichtemittierenden Vorrichtungen umfasst, die auf dem planaren Substrat angeordnet sind.
Implantierbare Beleuchtungsvorrichtung nach Anspruch 23, wobei die Empfängerantenne eine leitende Schleife umfasst, die auf dem planaren Substrat ausgebildet ist.
Implantierbare Beleuchtungsvorrichtung nach Anspruch 23 oder 24, wobei das planare Substrat aus einem flexiblen Material ausgebildet ist.
Implantierbare Beleuchtungsvorrichtung nach einem der Ansprüche 20 bis 25, wobei die Empfängerantenne dazu konfiguriert ist, eine Resonanz für einen Bereich von Frequenzen bereitzustellen, der das Hochfrequenzleistungssignal einschließt.
Implantierbare Beleuchtungsvorrichtung nach einem der Ansprüche 20 bis 26, wobei die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung in ein Verkapselungsmaterial verkapselt ist.
Implantierbare Beleuchtungsvorrichtung nach Anspruch 27, wobei die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung mindestens eine aus dem Verkapselungsmaterial gebildete Klappe umfasst.
Implantierbare Beleuchtungsvorrichtung nach einem der Ansprüche 20 bis 28, wobei die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung eine Reglerschaltung umfasst, die dazu konfiguriert ist, Variationen der von der Lichtquelle emittierten Lichtintensität aufgrund von Änderungen der von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung entnommenen Leistung zu reduzieren.
Implantierbare Beleuchtungsvorrichtung nach Anspruch 29, wobei die Reglerschaltung eine Klemmschaltung umfasst.
Implantierbare Beleuchtungsvorrichtung nach Anspruch 30, wobei die Klemmschaltung eine Zenerdiode umfasst.
Implantierbare Beleuchtungsvorrichtung nach einem der Ansprüche 20 bis 31, wobei das Hochfrequenzleistungssignal eine Frequenz im Bereich von 1 bis 5 GHz aufweist.
Implantierbare Beleuchtungsvorrichtung nach einem der Ansprüche 20 bis 32, wobei das Absorptionsziel ein Photosensibilisator ist.
Implantierbare Beleuchtungsvorrichtung nach einem der Ansprüche 20 bis 32, wobei das Absorptionsziel ein Lichtwandler ist, der so ausgewählt ist, dass er Licht mit einem Spektrum emittiert, das mit einem Absorptionspeak eines Photosensibilisators überlappt.
Sender für ein System für die photodynamische Therapie, wobei der Sender umfasst: eine Antenne, ein Energieversorgungsmodul, das dazu konfiguriert ist, ein Antriebssignal zu erzeugen, das die Antenne veranlasst, ein Hochfrequenzleistungssignal zu erzeugen, um eine implantierbare Beleuchtungsvorrichtung drahtlos mit Strom zu versorgen, und ein Dosimetriemodul, das mit der Antenne gekoppelt und dazu konfiguriert ist, ein von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung rückgestreutes Hochfrequenzsignal zu erfassen und eine Anzeige der Leistung zu bestimmen, die von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung aus dem von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung rückgestreuten Hochfrequenzsignal entnommen wird.
Sender für ein System für die photodynamische Therapie nach Anspruch 35, konfiguriert, um das Hochfrequenzleistungssteuersignal basierend auf der Anzeige der von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung entnommenen Leistung zu steuern, um eine von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung bereitgestellte Beleuchtungsdosis zu steuern.
Sender für ein System für die photodynamische Therapie nach Anspruch 35 oder Anspruch 36, wobei der Sender dazu konfiguriert ist, einem Benutzer einen Hinweis auf die Anzeige der entnommenen Leistung bereitzustellen.
Sender für ein System für die photodynamische Therapie nach einem der Ansprüche 35 bis 37, wobei das Hochfrequenzleistungssignal eine Frequenz im Bereich von 1 bis 5 GHz aufweist.
Sender für ein System für die photodynamische Therapie nach einem der Ansprüche 35 bis 38, wobei das von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung rückgestreute Hochfrequenzsignal eine Harmonische des Hochfrequenzleistungssignals ist.
Sender für ein System für die photodynamische Therapie nach einem der Ansprüche 35 bis 39, ferner umfassend eine Steuerung, die dazu konfiguriert ist, das Antriebssignal zu modifizieren, um das Hochfrequenzleistungssignal räumlich auf die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung zu fokussieren.
Verfahren zur Behandlung eines Tumors bei einem Patienten, wobei das Verfahren umfasst: Implantieren einer implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung nach einem der Ansprüche 20 bis 34 in der Nähe des Tumors oder innerhalb des Tumors; Verabreichen eines Photosensibilisators an den Patienten; und Senden eines Hochfrequenzleistungssignals an die implantierbare Beleuchtungsvorrichtung.
Verfahren nach Anspruch 41, ferner umfassend das Empfangen eines rückgestreuten Hochfrequenzsignals von der implantierbaren Beleuchtungsvorrichtung und das Bestimmen einer auf den Tumor applizierten Lichtdosis aus dem empfangenen rückgestreuten Signal.
Verfahren nach Anspruch 42, ferner umfassend das Anpassen des Hochfrequenzleistungssignals, um die auf den Tumor applizierte Lichtdosis zu steuern.
Verfahren nach Anspruch 43, wobei das Anpassen des Hochfrequenzleistungssignals das Anpassen einer Polarisation oder Fokuslage des Hochfrequenzleistungssignals und/oder das Ändern einer Lage oder Ausrichtung eines Senders des Hochfrequenzleistungssignals umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 41 bis 44, ferner umfassend das Verabreichen eines Lichtwandlermaterials an den Patienten, wobei das Lichtwandlermaterial so ausgewählt ist, dass es Licht mit einem Spektrum emittiert, das mit einem Absorptionspeak des Photosensibilisators überlappt.