CN111741794A - 光动力疗法装置、系统以及方法 - Google Patents

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Abstract

公开了无线供电的光动力疗法装置，并且还公开了使用这种装置的系统和方法。在实施方式中，提供了一种光动力疗法系统，所述光动力疗法系统包括：可植入照明装置，所述可植入照明装置包括光源和接收器天线，所述光源被配置成发射具有与吸收目标的吸收峰值重叠的光谱的光，所述接收器天线被联接至所述光源并且被配置成从入射在所述可植入照明装置上的射频功率信号提取电力；以及发射器，所述发射器包括天线、供电模块以及剂量测定模块，所述供电模块被配置成生成使所述天线生成所述射频功率信号的驱动信号，所述剂量测定模块被联接至所述天线并且被配置成，对从所述可植入照明装置反向散射的射频信号进行检测，并且根据从所述可植入照明装置反向散射的所述射频信号，确定由所述可植入照明装置提取的电力的指示。

Description

光动力疗法装置、系统以及方法
技术领域
本公开涉及光动力疗法(photodynamic therapy)，特别是涉及向可植入照明装置无线发送电力的光动力疗法装置、系统以及方法。
背景技术
在理解和工程化轻组织相互作用方面的进展已经使一类靶向疗法具有无与伦比的时空分辨率。光动力疗法(PDT)就是临床示例，其中通过光选择性地激活已知为光敏剂的光敏药物，从而产生可以被用于杀死恶性细胞的活性氧(ROS)。其它新兴治疗包括光热疗法和光生物调节(photobiomodulation)。然而，PDT的临床应用受到了光穿过生物组织的低穿透性的阻碍，即使是在近红外波长下，这种低穿透性也将治疗深度限制在1厘米以内。当前，将光递送到更深的组织区域依赖于通过手术或内窥镜检查插入的光纤，但是它们与长期植入的不兼容性使得仅能递送单一光剂量。光递送的这种限制使不可能将PDT用于长期疗法以便抑制肿瘤复发或者针对肿瘤反应调整剂量。
发明内容
根据本公开的第一方面，提供了一种光动力疗法系统，所述光动力疗法系统包括：可植入照明装置，所述可植入照明装置包括光源和接收器天线，所述光源被配置成发射具有与吸收目标的吸收峰值重叠的光谱的光，所述接收器天线被联接至所述光源并且被配置成从入射在所述可植入照明装置上的射频功率信号提取电力；以及发射器，所述发射器包括天线、供电模块以及剂量测定模块，所述供电模块被配置成生成使所述天线生成所述射频功率信号的驱动信号，所述剂量测定模块被联接至所述天线并且被配置成，对从所述可植入照明装置反向散射的射频信号进行检测，并且根据从所述可植入照明装置反向散射的所述射频信号，确定由所述可植入照明装置提取的电力的指示。
在实施方式中，所述光源包括第一光发射装置和第二光发射装置，所述第一光发射装置被配置成发射具有第一波长的光，所述第二光发射装置被配置成发射具有与所述第一波长不同的第二波长的光。
在实施方式中，所述可植入照明装置包括印刷电路板和多个电子组件，所述多个电子组件被安装在所述印刷电路板，并且其中，所述接收器天线包括螺旋线圈，所述螺旋线圈具有绕所述印刷电路板的多匝。
在实施方式中，所述可植入照明装置包括平面基板，并且其中，所述光源包括多个光发射装置，所述多个光发射装置被设置在所述平面基板上。所述接收器天线可以包括导电环，所述导电环形成在所述平面基板上。所述平面基板可以由柔性材料形成。
在实施方式中，所述接收器天线被配置成，提供包括所述射频功率信号的频率范围的谐振。
在实施方式中，所述可植入照明装置用封装材料封装。
在实施方式中，其中，所述可植入照明装置包括至少一个翼片(flap)，所述至少一个翼片是由所述封装材料形成的。
在实施方式中，所述可植入照明装置包括调节器电路，所述调节器电路被配置成，减少因由所述可植入照明装置提取的电力的变化而导致的从所述光源发射的光强度的变化。
在实施方式中，所述调节器电路包括箝位电路。在实施方式中，所述箝位电路包括齐纳二极管。
在实施方式中，从所述可植入照明装置反向散射的所述射频信号是所述射频功率信号的谐波。
在实施方式中，所述发射器被配置成，基于对由所述可植入照明装置提取的所述电力的指示，来对所述射频功率控制信号进行控制，以控制由所述可植入照明装置提供的照明剂量。
在实施方式中，所述发射器被配置成，向用户提供对所提取的电力的指示的指示。
在实施方式中，所述射频功率信号的频率处于1GHz至5GHz的范围中。
在实施方式中，所述发射器还包括控制器，所述控制器被配置成修改所述驱动信号，以在空间上将所述射频功率信号聚焦在所述可植入照明装置上。
在实施方式中，所述发射器在电磁近场(近距离，<1cm距离)或者中场(在组织深处，>1cm)范围内工作，并且在空间上对所述射频场进行整形，以便将能量聚焦在所述装置上。
在一些实施方式中，所述吸收目标是光敏剂。在一些实施方式中，所述吸收目标是光换能器，所述光换能器被选择成发射具有与光敏剂的吸收峰值重叠的光谱的光。
根据本公开的第二方面，提供了一种可植入照明装置，所述可植入照明装置包括：光源和接收器天线，所述光源被配置成发射具有与吸收目标的吸收峰值重叠的光谱的光，所述接收器天线被联接至所述光源并且被配置成从入射在所述可植入照明装置上的射频功率信号提取电力。
根据本公开的第三方面，提供了一种光动力疗法系统的发射器，所述发射器包括：天线、供电模块以及剂量测定模块，所述供电模块被配置成生成使所述天线生成所述射频功率信号以向可植入照明装置无线供电的驱动信号，所述剂量测定模块被联接至所述天线并且被配置成，对从所述可植入照明装置反向散射的射频信号进行检测，并且根据从所述可植入照明装置反向散射的所述射频信号，确定由所述可植入照明装置提取的电力的指示。
根据本公开的第四方面，提供了一种对患者的肿瘤进行治疗的方法，所述方法包括以下步骤：接近所述肿瘤或者在所述肿瘤内植入可植入照明装置；向所述患者施用光敏剂；以及向所述可植入照明装置发送射频功率信号。
在实施方式中，所述方法还包括以下步骤：从所述可植入照明装置接收反向散射的射频信号，并且根据所述接收到的发送信息的信号，确定向所述肿瘤施加的光剂量。
在实施方式中，所述方法还包括以下步骤：调节所述射频功率信号，以控制向所述肿瘤施加的所述光剂量。
在实施方式中，调节所述射频功率信号的步骤包括：调节所述射频功率信号的极化或聚焦位置，和/或改变所述射频功率信号的发射器的位置或取向。
在实施方式中，所述方法还包括以下步骤：向所述患者施用光换能器材料，所述光换能器材料被选择成发射具有与所述光敏剂的吸收峰值重叠的光谱的光。
附图说明
在下文中，参照附图，作为非限制性示例，来描述本发明的实施方式，附图中：
图1示出了光动力治疗方法的示意图；
图2示出了可植入照明装置的图像；
图3示出了可植入照明装置的示意图；
图4示出了可植入照明装置的电路图；
图5a至图5i示出了可植入照明装置的组装；
图6是示出可植入照明装置中的LED的发射光谱和光敏剂的吸收光谱的曲线图；
图7a和图7b分别是在合成组织板上的可植入照明装置周围的紫光和红光的光分布的图像；
图8a和图8b示出了对嵌入同质肿瘤样组织中的装置周围的光学辐照度进行数值模拟的结果；
图9示出了由可植入照明装置发射的光穿过不同体积的肿瘤的穿透性的图像；
图10示出了系统的示意图，该系统包括可植入照明装置和生成射频功率信号的发射器；
图11是示出根据装置的深度的最大辐射功率的曲线图；
图12示出了在具有箝位电路和没有箝位电路的情况下，根据装置的发射器的输出功率的发射辐射功率变化；
图13是示出在光暴露下肿瘤组织发热的曲线图；
图14示出了光动力疗法系统的发射器的示意图；
图15是示出根据由可植入照明装置接收到的射频驱动信号的功率水平的三次谐波信号的功率的曲线图；
图16a至图16c示出了植入成年猪样本的射频发射器和装置的计算机断层摄影(CT)重建；
图17示出了装置周围区域在Ce6溶液中的ROS生成的结果；
图18a至图18d例示了用于研究ROS生成的测试配置；
图19示出了显示对于图18a至图18d所示的测试配置的细胞活力的结果；
图20示出了图18a至图18d所示测试配置的细胞凋亡(apoptosis)；
图21a至图21g示出了经治疗的细胞和对照(control)细胞的荧光图像；
图22a至图22e示出了五组典型小鼠的计算机断层摄影重建；
图23a至图23e示出了与图22a至图22e中所示的测试组相对应的染色的肿瘤组织切片；
图24示出了在监测时段期间根据时间的标准化(normalized)肿瘤体积；
图25示出了治疗时段内的体重；
图26示出了使用无线光递送或者激光递送的单轮治疗之后的肿瘤组织的染色切片；
图27示出了肿瘤附近的健康组织的染色切片；
图28示出了作为光敏剂的原卟啉IX(protoporphyrin IX)的标准化荧光结果；
图29示出了作为光敏剂的酞菁锌(zinc phthalocyanine)的标准化荧光结果；
图30A至图30F例示了证明装置生物安全性的结果；
图31示出了用于治疗脑肿瘤的可植入照明装置；
图32示出了用于治疗脑肿瘤的可植入照明装置；
图33A和图33B示出当分别使用发射红光(660nm)和UV/紫光(405nm)的无线照明装置进行照明时，由Ce6生成的活性氧(ROS)的曲线图；
图34示出了因UV光触发的使用光敏剂Ce6的光动力疗法而造成的C6大鼠神经胶质瘤中的细胞杀伤；
图35示出了近红外光(NIR)发射可植入照明装置的示意性电路图；以及
图36示出了由来自利用NIR光发射装置照明的升频转换(up-conversion)纳米颗粒的经升频转换的蓝光触发的活性氧生成。
具体实施方式
本公开涉及一种用于光动力疗法(PDT)的无线光子方法，该无线光子方法可以使得能够按需对体内深层的光敏剂进行光激活。包括可植入光子装置和无线供电系统的系统将治疗剂量的光递送到直接照明无法进入的组织中。微型化尺寸(30mg，15mm3)的装置可使将其直接植入目标部位，在这里，专门的射频系统为该装置进行无线供电并监测光剂量率。
图1示出了用于治疗病变(lesion)的PDT方法的示意图。首先，将可植入照明装置110靠近目标病变106插入患者104的皮肤102。由于可植入照明装置的小尺寸，因此该可植入照明装置110与在诸如切开活检的标准临床过程期间或者在外科肿瘤切除以抗肿瘤复发期间的微创植入相兼容。第二，向患者104施用光敏剂108。光敏剂108本身是无害的。最后，利用射频信号120向可植入照明装置110进行无线供电，该射频信号120使可植入照明装置110利用光122来照亮目标病变106，该光具有被选择成激活光敏剂108的波长或波长谱。该照亮导致从光敏剂108局部生成细胞毒性活性氧(ROS)，细胞毒性活性氧直接杀死恶性细胞，破坏肿瘤微血管和/或刺激宿主的免疫反应。通过在空间和时间上控制光剂量，可以针对最大功效和最小副作用来调整该疗法。
在一些实施方式中，如下面参照图35和图36更详细描述的那样，除光敏剂外，还向患者施用光转换器材料，诸如升频转换纳米颗粒(UCNP)。对光换能器材料进行选择，以发射光，该光响应于吸收不同波长的光而激活光敏剂。使用这种光换能器材料可使治疗更大的肿瘤，这是因为可以将由可植入照明装置发射的光的波长例如选择为具有比可见光或紫外光谱范围中的光更大的穿透深度的近红外(NIR)光波长。
图2示出了可植入照明装置的图像。插图示出了照亮外植肿瘤的装置。如图2所示，可植入照明装置110是利用诸如医用级硅树脂的光学透明的封装材料112进行封装的。翼片114由封装材料形成，以控制可植入照明装置110的取向并且便于使用缝合线进行固定。如图2所示，可植入照明装置110的最大直径约为3mm。
图3示出了可植入照明装置的示意图。如图3所示，可植入照明装置110包括定制的双面印刷电路板(PCB)130。将两个表面安装LED 132安装在PCB 130上。如下更详细描述的，对LED 132进行选择，以提供激活光敏剂的发射光谱。在该示例中，LED 132分别提供红光(660nm)和紫光(400nm)发射。可植入照明装置110还包括用于接收射频能量的三匝螺旋线圈134以及用于交流至直流转换的整流器，该整流器是由表面安装电容器138和射频肖特基二极管136形成的。螺旋线圈134是由漆包线形成的。使用无铅焊接材料将电组件安装在PCB130上。将螺旋线圈设置成使其所占据的装置体积部分最大化，并因此使线圈收集的功率最大化。
如图3的插图所示，可植入照明装置110是利用封装材料112来封装的，该封装材料112可以包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)和硅树脂弹性体。翼片114是由封装材料形成的。
图4示出了可植入照明装置的电路图。如图4所示，LED是串联连接的。由电容器和二极管形成的整流器140将螺旋线圈134连接至LED 132。整流器140起作用以将由螺旋线圈134接收到的交流电流信号转换成向LED 132供电的直流电流。
将螺旋线圈134的尺寸选择成，使得组合电路在工作频率范围内表现出谐振，这也增强了功率收集。
图5a至图5i示出了可植入照明装置的组装。如图5a所示，将PCB 130以激光切割成精确的尺寸。然后，如图5b所示，在显微镜下使用微焊接来安装LED 132。在图5c所示的背面上，如图5d所示，安装二极管和电容器。如图5e和图5f所示，螺旋线圈134是通过将漆包线绕组装好的PCB缠绕三次并将两端焊接在设计的焊盘上而形成的。
如图5g所示，通过注入PDMS、在真空室中脱气一小时、然后在强制对流烤箱中固化，来将多个装置110封装在3D打印模具150中。如图5h和图5i所示，将封装好的装置从模具中取出，并涂敷上薄的快速固化生物相容硅树脂层112，以增强电绝缘和表面光滑度。封装材料对于射频场和光应该是透明的，该封装材料包括但不限于硅树脂、玻璃、陶瓷以及环氧树脂。如上所述，翼片114是由封装材料或硅树脂涂层形成的。
图6是示出可植入照明装置中的LED的发射光谱和光敏剂的吸收光谱的曲线图。本文所描述的示例性可植入照明装置被配置为与光敏剂氯二氢卟酚e6(Chlorin e6(Ce6))一起使用。如图6所示，光敏剂发射光谱610在400nm和660nm附近具有峰值。因此，选择具有在400nm附近具有峰值的发射光谱的紫光LED和具有在660nm附近具有峰值的发射光谱的红光LED，以使来自这两个LED的发射光谱的峰值与光敏剂的吸收光谱的峰值匹配。Ce6是一种临床认可的广泛用于癌症治疗的光敏剂。应当清楚，一般配置可以与任何光敏剂一起使用，其中LED的发射光谱被选择成与光敏剂的激活光谱重叠。
图7a和图7b分别是在合成组织板上的可植入照明装置周围的紫光和红光的光分布的图像。如图7a和图7b所示，由于光散射，辐照度轮廓近似于球体，该球体在两个波长的发射方向上都有中心偏移。图7a和图7b中的发射方向朝页面顶部向上。尽管光散射限制了光递送的空间选择性，但是发射是定向的，这表明控制LED的取向很重要。
图8a和图8b示出了对嵌入同质肿瘤样组织中的装置周围的光学辐照度进行数值模拟的结果。图8a示出了Φe，这是发射的辐射功率，或等效的光剂量率。白色实心轮廓810示出了1mW/cm2的辐照度轮廓。该模拟估计出：在总辐射功率为1.3mW的情况下，在最大强度方向上，红光的半径为4mm，紫光的半径为1.2mm，辐照度达到1mW/cm2。
图8b示出了2J/cm2剂量的光剂量轮廓，暴露时间为1分钟至30分钟。如图8b所示，在上述半径下(在最大强度方向上，红光的半径为4mm，紫光的半径为1.2mm)，在30min时段内达到2J/cm2的最后所得光学暴露量，这足以激活大多数光敏剂。
图9示出了由可植入照明装置发射的光穿过不同体积的肿瘤的穿透性的图像。图9的上部图像示出了从左到右直径从大约2mm到大约10mm逐渐增大的肿瘤。下部图像示出了被照亮的肿瘤。被用于在图9的图像中提供照明的装置的辐射功率为1.3mW。如图9所示，当在具有足够辐射功率的射频场中向该装置无线供电时，该装置发射光，以完全照亮直径约5mm的肿瘤体积(左手侧的第三个图像)。
图10示出了系统的示意图，该系统包括可植入照明装置和生成射频功率信号的发射器。发射器1020包括供电模块1030和剂量测定模块。发射器1020还包括天线1050，该天线通过联接器1060联接至供电模块1030和剂量测定模块1040。
在工作中，供电模块1030利用频率fRF在1GHz至5GHz之间的射频信号来驱动天线。将发射器设计为即可在电磁近场(近距，<1cm距离)又可在中场(组织深处，>1cm)的范围内工作。如图10所示，发射器1020利用频率为fRF的信号向处于深度d的可植入照明装置110无线供电。对反向散射的频率为3fRF的三次谐波信号进行测量，以建立可植入照明装置110的发射辐射功率Φe。
剂量测定模块1040控制向目标区域递送的光剂量。剂量测定模块1040的控制是基于对谐波信号的测量的，该谐波信号包括在无线供电期间反向散射的频率为3fRF的三次谐波信号。按两个步骤建立了针对规定光剂量率的无线供电：(1)在保持发送功率恒定的同时，调节发射器位置，直到使测量出的谐波反向散射最大化(对发射器与接收器之间的潜在未对准进行补偿)；(2)在保持发射器位置恒定的同时，对发送功率进行调谐，使得使用剂量测定模块1040将光发射设定至希望的水平。
天线1050可以允许对射频功率信号进行空间整形。例如，天线1050可以包括多个激励端口，并且发射器1020可以包括控制器，该控制器被配置成调节递送至激励端口的相位和/或幅度，以使对射频功率信号的电磁场进行空间整形。在美国专利申请公报US2016/0339256中提供了这种发射器的示例。
图11是示出根据装置的深度的最大辐射功率的曲线图。图11所示的曲线图是使用在模拟水的组织(tissue simulating water)中的装置的数据生成的。该曲线图示出了当以中场配置向装置供电时的最大辐射功率Φe，其中发射器的输出功率PRF为2W。图11示出了在中场配置的情况下，以2W的发送功率，在4cm深的水中，该装置可以递送的最大辐射功率超过1mW。对于约48mm的深度，可达到1.3mW的目标功率。
通过引入箝位电路以对超出目标速率的光发射进行限制，可以进一步降低光递送对无线供电变化的敏感性。这在图12中进行了例示。
图12示出了在具有箝位电路和没有箝位电路的情况下，根据装置的发射器的输出功率的发射辐射功率变化。图12的插图示出了箝位电路的示例。
如图12的插图所示，箝位电路1210包括与两个LED以及整流器140的输出端并联连接的齐纳二极管1220。图12示出了未经箝位的装置1230(没有箝位电路的可植入照明装置)和经箝位的装置1240(具有箝位电路的可植入照明装置-如图12的插图所示)的数据点。如图12所示，跨在工作点附近功率水平的两倍增加或降低(辐射功率1.3mW)，箝位电路将光输出的变化从70％减小到小于10％。
图13是示出在光暴露下肿瘤组织发热的曲线图。图13示出了不同暴露功率下组织温度随时间的变化。图13中的曲线示出了功率：Φe＝10mW(A)；Φe＝4.5mW(B)；以及Φe＝1.3mW(C)。该曲线图中的线示出了平均温度变化；线周围的阴影区域表示标准偏差(使用n＝3计算出的)。热测量结果表明，以1.3mW的速率递送光剂量使在2min的照射期间在肿瘤组织中生成的热限制在1℃以下，此后温度达到稳定状态，这远低于组织损伤的阈值。
这些估计与图9所示的移植肿瘤组织中的实验是一致的，该实验示出了光穿透约5mm厚度的情况。对于选定的发射波长，组织的血液体积分数对于确定光递送范围很重要；治疗体积取决于肿瘤质量的类型，而且对于较少血管化的肿瘤，治疗体积可能更大。无线供电系统能够在组织样材料的深处实现这些水平的辐射功率。在中场配置的情况下，以2W的发送功率，在4cm深的水中，该装置可以递送的最大辐射功率超过1mW。该系统的性能满足将光递送至体内深处肿瘤的要求，并且使得能够照亮高达130mm3的体积(假设半球体积的半径为4mm)，这大约是装置体积的8倍。
图14示出了光动力疗法系统的发射器的示意图。如上参照图10所述，发射器包括：供电模块、剂量测定模块、天线以及联接器。图14更详细地例示了这些模块的功能。如图14所示，功率模块包括：信号发生器1032，该信号发生器生成射频信号；以及功率放大器1034，该功率放大器放大射频信号以向天线1050提供驱动信号。控制器1044(其在该实施方式中是运行LABVIEW软件的计算机)对信号发生器1032进行控制，以控制射频信号的功率PRF。
剂量测定模块是由光谱分析仪1042形成的，该光谱分析仪1042联接至天线并且被配置成，对从可植入照明装置110反向散射至天线1050的三次谐波信号的功率P3H进行测量。光谱分析器1042将三次谐波信号的功率P3H的指示提供给控制器1044，该控制器确定光剂量并对驱动信号的功率进行控制。
将功率模块和剂量测定模块联接至天线1050的联接器是由定向耦合器1062形成的，该定向耦合器将功率放大器1034的输出提供给天线1050，并且还将天线联接至光谱分析器1042。在功率放大器1034与定向耦合器1062之间设置有低通滤波器1064，以将具有比射频驱动信号大的频率的信号去除。在定向耦合器1062与光谱分析器1042之间设置有高通滤波器1066，该高通滤波器防止来自功率放大器1034的驱动信号到达光谱分析器1042，以使隔离三次谐波信号。
图15是示出根据由可植入照明装置接收到的射频驱动信号的功率水平的三次谐波信号的功率的曲线图。图15示出了由天线接收到的三次谐波信号的功率，这些功率被标准化成Φe＝1.3mW工作点处的相应功率水平。导数dPPH/dPRF。如图15所示，谐波功率突然增加到LED阈值附近，由此可以根据预定的偏移量确定目标剂量率。随着对装置的供电接近激活阈值时，LED的非线性会导致谐波信号水平突然增加，这种谐波信号水平的突然增加将被检测到并且被用作建立希望的光剂量率的绝对参考。反向散射的谐波信号还有助于将发射器置于身体表面上，以便使传递效率最优化并且避免发射器与接收器之间的未对准。
为了说明可以通过与人体规模相关的深度的厚组织向可植入照明装置进行供电，在成年猪样本中进行了ROS生成研究。
图16a至图16c示出了植入成年猪样本的射频发射器和装置的计算机断层摄影(CT)重建。如图16a所示，将装置植入腹部，并且在装置周围区域执行ROS检测。如图16b所示，将发射器(源)置于皮肤上，并且如图16c所示，将装置置于5.1cm深处的肝脏表面上。
图17示出了装置周围区域在Ce6溶液中的ROS生成的结果。如图17所示，当穿过厚的中间组织供电时，该装置进行的无线光递送激活了Ce6，并导致大量的ROS生成。图17示出了平均值，并且误差条表示标准偏差(每组n＝3)。对照物(非Ce6)是不含Ce6的对照溶液，而测试溶液是含5μM Ce6的溶液。
使用Ce6孵育的鼠膀胱癌细胞，还按以下两种配置，针对红色激光照射(当前的临床标准)，进一步验证了ROS生成：(i)直接暴露于射频/激光源的细胞，和(ii)置于厚(3cm)猪组织下的细胞，模拟向深部组织区域的光递送。
图18a至图18d例示了用于研究ROS生成的测试配置。图18a例示了其中激光直接入射在MB49细胞上的测试配置，并且图18示出了其中激光穿过3cm组织行进的测试配置。按以下强度37.5mW/cm2，4J/cm2执行激光照明。图18c例示了其中在不介入组织的情况下向无线供电可植入装置供电的测试配置。对于该配置，使用了近场(NF)无线供电。图18d例示了其中在不穿过3cm组织的情况下向无线供电可植入装置供电的测试配置。对于该配置，使用了中场(MF)无线供电。
图19示出了显示对于图18a至图18d所示的测试配置的细胞活力的结果。示出了按上述光递送配置照射20min之后细胞活力的变化(MTS化验)。整个期间的光剂量率为1.3mW。组包括未经治疗的细胞、单独暴露于Ce6的细胞、单独暴露于光的细胞、以及利用Ce6孵育并在具有介入组织切片或没有介入组织切片的情况下暴露于来自激光器或装置的光的细胞。如可以从图19看出，利用无线供电可植入装置的照明导致直接和穿过组织两种场景的细胞活力大大降低。激光照明在直接场景下有效降低了细胞活力，但在穿过组织场景下则无效。具体地，在两种配置下，无线光递送都会导致近80％的细胞杀伤(P＝0.0027直接和P＝0.0039穿过厚组织)，而厚组织遮挡的激光照明不会导致细胞活力的显著差异(P＝0.178)。
细胞死亡可能归因于细胞凋亡—PDT介导的细胞毒性的广泛接受的机制。图20示出了图18a至图18d所示测试配置的细胞凋亡。示出了细胞凋亡指数(TUNEL化验)，包括来自化验的阳性和阴性对照。如图20所示，对于两种无线场景均有很高的细胞凋亡，但仅对于直接激光场景才有很高的细胞凋亡。在穿过组织激光配置的情况下，细胞凋亡是低的，并且与未经治疗的对照场景相当。
图21a至图21g示出了经治疗的细胞和对照细胞的荧光图像。图21a和图21b示出了在利用Ce6孵育并且分别利用直接激光配置和穿过组织激光配置照明之后治疗的细胞。图21c和图21d示出了在利用Ce6孵育并且分别利用近场(直接)无线配置和穿过组织(中场)无线配置照明之后治疗的细胞。图21e至图21g示出了对照场景。图21e示出了未经治疗的细胞。图21f示出了仅经受Ce6的细胞，以及图21g示出了仅经受光的细胞。这些结果是从荧光细胞可渗透ROS传感器(Image-iT live Green ROS)获得的。
如可以从上述结果看出，利用所述装置进行无线照明会导致在射频源附近以及穿过厚组织的信号都发生增加。相比之下，激光照明仅在直接照射下有效：在厚组织情况下的光束遮挡导致微不足道的ROS诱发荧光。单独由光、射频场或Ce6暴露组成的对照物也不会导致大量ROS生成。在所有情况下，明显的细胞死亡是由氧化应激导致的。这些结果表明，在直接激光照明无法到达的区域中，对恶性细胞的基于光的瞄准是成功的。
接下来，我们证明了光递送系统对C57 BL/6小鼠中癌症PDT的功效。尽管体型较小的动物而无法复制目标区域的深度，但是癌症样本使得能够在活体内测试光剂量的治疗效果。
图22a至图22e示出了五组典型小鼠的计算机断层摄影重建。图像是在第一次治疗后13天拍摄的。图22a示出了未经治疗的小鼠，图22b示出了仅利用Ce6治疗的小鼠，图22c示出了在白色箭头指示的位置植入了照明装置的小鼠，但没有进行激活或利用Ce6进行治疗。图22d示出了在白色箭头指示的位置植入了照明装置的小鼠，利用射频信号对该照明装置进行了激活，并且没有利用Ce6对小鼠进行治疗。图22e示出了在白色箭头指示的位置植入了照明装置的小鼠，利用射频信号对该照明装置进行了激活，并且利用Ce6对小鼠进行了治疗。
图23a至图23e示出了以上参照图22a至图22e描述的各组的染色的肿瘤组织切片。DAPI(深灰色)示出了细胞核，TUNEL(浅灰色)染色表示细胞凋亡。
图24示出了在监测时段期间根据时间的标准化肿瘤体积。在第3天(T1)和第9天(T2)在30min内以1.3mW的光剂量施用治疗。曲线图示出了平均值±s.d.(每组n＝5)。
图25示出了治疗时段内的体重。如上参照图24提到，在第3天(T1)和第9天(T2)进行施用。
将光剂量设定成和在体外实验中使用的水平相同的水平(1.3mW，30min)。将装置植入实体肿瘤周围的胞间隙中，该实体肿瘤从经皮下注入后区的MB49膀胱癌细胞生长至4mm-6mm直径。在恢复期之后，通过肿瘤内注射Ce6，然后4小时后通过无线递送光剂量来执行PDT。肿瘤内施用的光敏剂已经显示在肿瘤中保持数小时，这对于治疗持续时间是足够的。在第一轮治疗7天后施用第二轮治疗，证明了在长时间范围内光递送的简易性。对照组不予治疗；仅接受了Ce6注射、仅接收了假装(sham)装置、或者使用没有Ce6注射的功能装置给予光剂量。
监测肿瘤体积随时间的变化显示出：与对照组相比，治疗组的肿瘤受到抑制，并且在一些情况下完全消退。仅光剂量的无线递送不会显著影响肿瘤的生长，这表明治疗功效不是由于光和/或射频场暴露的温和热作用所致。在首次治疗后13天，肿瘤体积监测结束，超过该时间，对照组的大多数小鼠中的肿瘤要么达到伦理上的大小极限，要么形成溃疡。跨所有组，否则小鼠就是健康的，并且没有显示出明显的体重减轻。肿瘤的切除和组织学检查(冷冻切片和TUNEL染色)显示：与对照组相比，治疗组的凋亡细胞数量明显增加，表明光动力活性是破坏肿瘤的可能机制。由PDT在规定的光剂量下清除的肿瘤体积与光传输计算和测量结果是一致的。
我们通过单轮治疗后对组织的组织学检查，对所述治疗与通过直接激光照明的PDT(当前的临床标准)进行了比较。
图26示出了使用无线光递送(无线照明)或者激光(660nm)递送(直接照明)的单轮治疗之后的肿瘤组织的染色切片。
图27示出了肿瘤附近的健康组织的染色切片。标有“T.B.”的白线表示组织边界。
给荷瘤小鼠经肿瘤内注射Ce6，并且使用无线装置或使用准直至5mm直径光点的红色激光(660nm)施用先前的光剂量。在两种情况下，移植的肿瘤组织显示出可比的细胞凋亡，但是从邻近肿瘤的区域取样的组织没有显示出明显的破坏，如通过TUNEL染色评估的。热测量表明，射频场暴露在操作4min后引起皮肤温度升高不到2℃，并且低于激光照明。这些结果表明，与当前的临床标准相比，通过无线光递送进行的PDT不会导致对健康组织的破坏增加。
所述系统可以适于与其它光敏剂一起使用。作为示例，酞菁锌(ZnPc)和原卟啉IX(PpIX)(另两种临床上使用的吸收峰值接近660nm的光敏剂)的直接LED照明在体外也产生了相当水平的ROS。
图28示出了作为光敏剂的原卟啉IX的标准化荧光结果。
图29示出了作为光敏剂的酞菁锌的标准化荧光结果。
对具有被调谐成与吸收峰值匹配的发射波长的LED进行选择可以进一步增强PDT。
图30A至图30F例示了证明装置生物安全性的结果。图30A示出了在该装置上生长3天的MB49细胞(癌细胞)和HEK293T细胞(非癌细胞)的共聚焦荧光显微镜图像。灰色荧光(钙黄绿素ex/em 488/520nm)表示活细胞，并且白色箭头(PI，ex/em 488/635nm)表示死细胞。对照细胞是在没有所述装置的情况下进行孵育的。图30B示出了MB49细胞和HEK293T细胞的活力分析。图30C示出了植入3周的装置周围的组织的组织学分析。除H&E染色(比例尺为100μm)外，还对组织进行了α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)染色。对照组织获自未进行植入的小鼠。图30D和30E例示了通过ELISA测量出的来自进行植入(装置)的小鼠和未进行植入的小鼠(对照)的血浆中的纤维蛋白原和补体C3的浓度。图30F示出了在37℃下浸入磷酸盐缓冲溶液(PBS)和细胞培养基后的功能装置的数量。曲线图示出了平均值±s.d.(每组n＝3)。
我们的无线PDT方法的潜在临床目标包括肝细胞癌(肝肿瘤)或胶质母细胞瘤(脑肿瘤)，其中，与常规治疗相比，PDT目前可提供有希望的结果，但是因目标区域无法进入光线而受到阻碍。下面描述用于治疗脑肿瘤的无线可植入照明装置的示例。
图31示出了用于治疗脑肿瘤的可植入照明装置。如图31所示，无线可植入照明装置3110是纤薄的柔性装置，其包括发光二极管(LED)的网格。这可使将无线可植入照明装置3110植入到受治疗者的颅骨下方的狭窄范围中。如上所述，将无线可植入照明装置3110靠近胶质母细胞瘤3120植入，从无线可植入照明装置3110发射的光激活胶质母细胞瘤3120附近的光敏剂3130。
图32示出了图31所示的可植入照明装置。如图32所示，可植入照明装置3110是形成在基板3210的。基板3210是由诸如聚酰亚胺的柔性材料形成的。基板3210是圆形的，并且将接收器天线3220形成为基板3201上的围绕边缘的圆铜环。使包括多个二极管和电容器的整流器3230联接至接收器天线3220的两端。应注意，在接收器天线3220的圆环的两端之间形成间隙。接收器天线3220是跨整流器3230的交流(AC)输入端进行连接的。将多个发光二极管(LED)3240跨整流器3230的直流(DC)输出端进行并联连接。将电阻器3250与各个LED3240串联连接。
图32中所示的可植入照明装置3110可以用与上面参照图3至图5描述的装置类似的方式用封装材料来封装。可以对LED的布置进行改变，例如，可以在所述装置上设置成对的红光LED和紫光LED，或者可以在所述装置上设置LED的其它组合。
图32中所示的可植入照明装置3110可以与诸如上面参考图10描述的无线功率信号的发射器一起使用。
根据所用光敏剂的吸收光谱和肿瘤的大小，可以将所述装置定制成发射合适的光波长。光敏剂Ce6(二氢卟酚e6)在405nm处具有强吸收峰值，在660nm处具有较弱的吸收峰值。使用发射405nm或660nm光的LED网格，证明了光敏剂的激化和活性氧(ROS)的生成。这在图33A和图33B中示出。
图33A是示出当使用发射红光(660nm)的无线照明装置进行照明时，由Ce6生成的活性氧(ROS)的曲线图。图33A是示出当使用发射UV/紫光(405nm)的无线照明装置进行照明时，由Ce6生成的活性氧(ROS)的曲线图。
根据图33A和图33B的比较，可以看出，当使用UV/紫光时，ROS的产率较高。405nm的光比660nm的光在ROS生成方面更有效，这是由于Ce6在405nm波长处的吸收峰值更强。
图34示出了因UV光触发的使用光敏剂Ce6的光动力疗法(PDT)而造成的C6大鼠神经胶质瘤中的细胞杀伤。根据图34，可以看出，由UV/紫光发射装置触发的PDT在体外导致c6大鼠神经胶质瘤细胞的细胞死亡约80％。
在光谱的可见光范围(400nm-700nm)中，即使使用红光，穿透组织的最大深度也不足5mm。对于诸如UV光的较短波长，这减少到大约1mm。为了使用PDT治疗较大的肿瘤，需要更长的波长，诸如近红外范围(NIR)中的波长。这些波长可以与NIR一起用于可见光换能器，例如升频转换纳米颗粒(UCNP)，以扩展PDT的范围。
图35示出了近红外光(NIR)发射可植入照明装置的示意性电路图。可植入照明装置3500包括接收器天线3510，该接收器天线跨整流器电路3520的AC输入端进行连接。NIRLED 3530跨整流器电路3520的DC输出端进行连接。NIR LED 3530发射波长为980nm的光。整流器电路3520包括四个二极管和两个电容器。可以将附加的NIR LED与NIR LED 3530并联连接。
图36示出了当利用NIR光发射装置照明时，由升频转换纳米颗粒发出的经升频转换的蓝光和红光触发的活性氧(ROS)生成，该纳米颗粒具有掺有Yb3+(镱)/Er3+(铒)离子的NaYF4(氟化钇钠)基质。如图36所示，对于30mA及以上的电流，ROS生成会出现显著增加。
我们已经展示了一种可实现针对癌症PDT的治疗光递送的无线可植入光子装置。可以通过进行无线供电和监测光剂量的射频系统来使能实现人体深处的装置的操作。作为概念证明，我们在猪的组织样本中原位无线激活了光敏剂，并且通过向PDT递送光剂量在鼠癌样本中抑制了体内的肿瘤活性。通过这种方法使能实现的光递送的多功能性克服了常规PDT的深度限制，并将其时空精度扩展到了光不能直接到达的区域。
我们的方法可以提供优势的潜在临床目标包括肝细胞癌或胶质母细胞瘤。其中，与常规治疗相比，PDT目前可提供有希望的结果，但是因目标区域无法进入光线而受到阻碍。光递送的多功能性可使以可编程和可重复的方式在很长的时间范围内递送光剂量，并且可以潜在地使能实现实时调整该疗法。
虽然前面的描述已经描述了示例性实施方式，但是本领域技术人员应当理解，可以在本发明的范围和精神内对这些实施方式进行许多改变。

Claims (45)

1.一种光动力疗法系统，所述光动力疗法系统包括：
可植入照明装置，所述可植入照明装置包括光源和接收器天线，所述光源被配置成发射具有与吸收目标的吸收峰值重叠的光谱的光，所述接收器天线被联接至所述光源并且被配置成从入射在所述可植入照明装置上的射频功率信号提取电力；以及
发射器，所述发射器包括天线、供电模块以及剂量测定模块，所述供电模块被配置成生成使所述天线生成所述射频功率信号的驱动信号，所述剂量测定模块被联接至所述天线，并且被配置成对从所述可植入照明装置反向散射的射频信号进行检测，并且根据从所述可植入照明装置反向散射的所述射频信号，确定由所述可植入照明装置提取的电力的指示。
2.根据权利要求1所述的光动力疗法系统，其中，所述光源包括第一光发射装置和第二光发射装置，所述第一光发射装置被配置成发射具有第一波长的光，所述第二光发射装置被配置成发射具有与所述第一波长不同的第二波长的光。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的光动力疗法系统，其中，所述可植入照明装置包括印刷电路板和多个电子组件，所述多个电子组件安装在所述印刷电路板上，并且其中，所述接收器天线包括螺旋线圈，所述螺旋线圈具有绕所述印刷电路板的多匝。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的光动力疗法系统，其中，所述可植入照明装置包括平面基板，并且其中，所述光源包括多个光发射装置，所述多个光发射装置设置在所述平面基板上。
5.根据权利要求4所述的光动力疗法系统，其中，所述接收器天线包括导电环，所述导电环形成在所述平面基板上。
6.根据权利要求4或5所述的光动力疗法系统，其中，所述平面基板是由柔性材料形成的。
7.根据任何前述权利要求所述的光动力疗法系统，其中，所述接收器天线被配置成提供包括所述射频功率信号的频率范围的谐振。
8.根据任何前述权利要求所述的光动力疗法系统，其中，所述可植入照明装置用封装材料来封装。
9.根据权利要求8所述的光动力疗法系统，其中，所述可植入照明装置包括至少一个翼片，所述至少一个翼片是由所述封装材料形成的。
10.根据任何前述权利要求所述的光动力疗法系统，其中，所述可植入照明装置包括调节器电路，所述调节器电路被配置成减少因由所述可植入照明装置提取的电力的变化而导致的从所述光源发射的光强度的变化。
11.根据权利要求10所述的光动力疗法系统，其中，所述调节器电路包括箝位电路。
12.根据权利要求11所述的光动力疗法系统，其中，所述箝位电路包括齐纳二极管。
13.根据任何前述权利要求所述的光动力疗法系统，其中，从所述可植入照明装置反向散射的所述射频信号是所述射频功率信号的谐波。
14.根据任何前述权利要求所述的光动力疗法系统，其中，所述发射器被配置成，基于对由所述可植入照明装置提取的所述电力的指示，来对射频功率控制信号进行控制，以控制由所述可植入照明装置提供的照明剂量。
15.根据任何前述权利要求所述的光动力疗法系统，其中，所述发射器被配置成向用户提供对所提取的电力的指示的指示。
16.根据任何前述权利要求所述的光动力疗法系统，其中，所述射频功率信号的频率处于1GHz至5GHz的范围中。
17.根据任何前述权利要求所述的光动力疗法系统，其中，所述发射器还包括控制器，所述控制器被配置成修改所述驱动信号，以在空间上将所述射频功率信号聚焦在所述可植入照明装置上。
18.根据任何前述权利要求所述的光动力疗法系统，其中，所述吸收目标是光敏剂。
19.根据任何前述权利要求所述的光动力疗法系统，其中，所述吸收目标是光换能器，所述光换能器被选择成发射具有与光敏剂的吸收峰值重叠的光谱的光。
20.一种可植入照明装置，所述可植入照明装置包括光源和接收器天线，所述光源被配置成发射具有与吸收目标的吸收峰值重叠的光谱的光，所述接收器天线被联接至所述光源并且被配置成从入射在所述可植入照明装置上的射频功率信号提取电力。
21.根据权利要求20所述的可植入照明装置，其中，所述光源包括第一光发射装置和第二光发射装置，所述第一光发射装置被配置成发射具有第一波长的光，所述第二光发射装置被配置成发射具有与所述第一波长不同的第二波长的光。
22.根据权利要求20或权利要求21所述的可植入照明装置，所述可植入照明装置还包括印刷电路板和多个电子组件，所述多个电子组件安装在所述印刷电路板上，并且其中，所述接收器天线包括螺旋线圈，所述螺旋线圈具有绕所述印刷电路板的多匝。
23.根据权利要求20或权利要求21所述的可植入照明装置，所述可植入照明装置还包括平面基板，并且其中，所述光源包括多个光发射装置，所述多个光发射装置设置在所述平面基板上。
24.根据权利要求23所述的可植入照明装置，其中，所述接收器天线包括导电环，所述导电环形成在所述平面基板上。
25.根据权利要求23或24所述的可植入照明装置，其中，所述平面基板是由柔性材料形成的。
26.根据权利要求20至25中的任一项所述的可植入照明装置，其中，所述接收器天线被配置成提供包括所述射频功率信号的频率范围的谐振。
27.根据权利要求20至26中的任一项所述的可植入照明装置，其中，所述可植入照明装置用封装材料来封装。
28.根据权利要求27所述的可植入照明装置，其中，所述可植入照明装置包括至少一个翼片，所述至少一个翼片是由所述封装材料形成的。
29.根据权利要求20至28中的任一项所述的可植入照明装置，其中，所述可植入照明装置包括调节器电路，所述调节器电路被配置成减少因由所述可植入照明装置提取的电力的变化而导致的从所述光源发射的光强度的变化。
30.根据权利要求29所述的可植入照明装置，其中，所述调节器电路包括箝位电路。
31.根据权利要求30所述的可植入照明装置，其中，所述箝位电路包括齐纳二极管。
32.根据权利要求20至31中的任一项所述的可植入照明装置，其中，所述射频功率信号的频率处于1GHz至5GHz的范围中。
33.根据权利要求20至32中的任一项所述的可植入照明装置，其中，所述吸收目标是光敏剂。
34.根据权利要求20至32中的任一项所述的可植入照明装置，其中，所述吸收目标是光换能器，所述光换能器被选择成发射具有与光敏剂的吸收峰值重叠的光谱的光。
35.一种光动力疗法系统的发射器，所述发射器包括：天线、供电模块以及剂量测定模块，所述供电模块被配置成生成使所述天线生成射频功率信号以向可植入照明装置无线供电的驱动信号，所述剂量测定模块被联接至所述天线，并且被配置成对从所述可植入照明装置反向散射的射频信号进行检测，并且根据从所述可植入照明装置反向散射的所述射频信号，确定由所述可植入照明装置提取的电力的指示。
36.根据权利要求35所述的光动力疗法系统的发射器，所述发射器被配置成，基于对由所述可植入照明装置提取的所述电力的指示，来对所述射频功率控制信号进行控制，以控制由所述可植入照明装置提供的照明剂量。
37.根据权利要求35或权利要求36所述的光动力疗法系统的发射器，其中，所述发射器被配置成向用户提供对所提取的电力的指示的指示。
38.根据权利要求35至37中的任一项所述的光动力疗法系统的发射器，其中，所述射频功率信号的频率处于1GHz至5GHz的范围中。
39.根据权利要求35至38中的任一项所述的光动力疗法系统的发射器，其中，从所述可植入照明装置反向散射的所述射频信号是所述射频功率信号的谐波。
40.根据权利要求35至39中的任一项所述的光动力疗法系统的发射器，所述发射器还包括控制器，所述控制器被配置成修改所述驱动信号，以在空间上将所述射频功率信号聚焦在所述可植入照明装置上。
41.一种对患者的肿瘤进行治疗的方法，所述方法包括以下步骤：
接近所述肿瘤或者在所述肿瘤内植入根据权利要求20至34中的任一项所述的可植入照明装置；
向所述患者施用光敏剂；以及
向所述可植入照明装置发送射频功率信号。
42.根据权利要求41所述的方法，所述方法还包括以下步骤：从所述可植入照明装置接收反向散射的射频信号，并且根据所接收到的反向散射的信号确定向所述肿瘤施加的光剂量。
43.根据权利要求42所述的方法，所述方法还包括以下步骤：调节所述射频功率信号，以控制向所述肿瘤施加的所述光剂量。
44.根据权利要求43所述的方法，其中，调节所述射频功率信号的步骤包括：调节所述射频功率信号的极化或聚焦位置，和/或改变所述射频功率信号的发射器的位置或取向。
45.根据权利要求41至44中的任一项所述的方法，所述方法还包括以下步骤：向所述患者施用光换能器材料，所述光换能器材料被选择成发射具有与所述光敏剂的吸收峰值重叠的光谱的光。
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