JP2023527680A - 時間多重線量測定システム及び方法 - Google Patents

Abstract

治療用光送達装置及び方法を開示する。本装置は、光源と、複数の光検出デバイスと対になった複数の発光デバイスとを含み、発光デバイスの各々は、送達光学スイッチのチャネルと光学的に連通し、複数の光検出デバイスの各々は、検出光学スイッチのチャネルと光学的に連通している。複数の発光デバイスは、アプリケータ光フラップ内に固定的に位置決めされる。本システムは、検出器光学スイッチと光学的に連通する光学検出器を更に含む。本システムは、送達光学スイッチ、検出器光学スイッチ、及び光源を制御する光電子コントローラを更に含む。【選択図】図４

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０２０年５月５日の出願日を有する米国特許仮出願第６３／０２０１４２号の利益を主張する。上記出願の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本開示は、光力学的療法に関する。

［関連技術の説明］
光療法は、複数の方法で病態の治療に使用され得る。例えば、光療法は、標的腫瘍の近位又は標的腫瘍内部に配置された光ファイバデバイスを通した治療用光の送達を伴う。

光療法は、治療用光を吸収し、周囲の組織成分（例えば、酸素）と相互作用して、標的組織を破壊することができる反応性種を生成する光増感薬剤（すなわち、光増感剤）の先行投与と組み合わせることができる。この形態の療法は、光力学的療法（ＰＤＴ）として知られている。ＰＤＴは、光（レーザによって提供される光など）を使用して、非毒性の光増感剤を活性化する。

加えて、又は代替的に、光のエネルギーは、光エネルギーを熱に変換する血液又は外部添加剤（金属粒子など）によって吸収され、標的腫瘍組織の破壊を誘発することができる。

典型的な先行技術の光療法では、治療を成功させるために、腫瘍全体に十分な用量の光を照射することが重要であり得る。腫瘍又は組織に光が送達される場所及び量を知ることが困難であることは、先行技術の欠陥である。

光力学的光療法（ＰＤＴ）送達システム及び方法の例は、米国特許出願公開第２０１８／０２０７４４２号明細書に開示されており、ＰＤＴが、組織の治療のために使用される。遠位端に取り付けられた拡散器を有する複数の光送達カテーテル（ＬＴＣ）が、所定の治療計画に従って組織内に提供及び配置され、ＬＴＣは、それを通って配設された第１の治療ファイバを含み、ＬＴＣは、それを通って配設された線量測定ファイバを含む。ある用量の光は、所定の治療計画に従って、第１の治療ファイバを介して光拡散器を介して組織に提供される。拡散器は、標的組織内に手動で位置決めされ、光は、線量測定ファイバを使用して監視される。

ＰＤＴの別の例は、米国特許出願公開第２０１８／０２０７４４１号明細書に見出すことができ、そこでは、治療領域への光用量の送達を制御するために、遠位端から光を放射する光ファイバを有する可撓性ガイド（フラップ）を使用するシステム及び方法が開示されている。このアプローチは、標的領域に準拠したフラップを用いて、信頼性の低い光用量の送達を克服する。線量測定制御は、コンピュータ制御モータを使用して、標的組織上で既知の速度で球体内でレーザファイバを直線的に移動させることによって改善され得る。

図１を参照すると、カテーテル２内に配設され、光ファイバ５に光学的に接続された円筒形光拡散器１と、カテーテル４内に配設され、光ファイバ６に光学的に接続された円筒形光拡散器３とが示されている。円筒形光拡散器１は、カテーテル２の直線長さに沿って第１の位置に配設され、円筒形光拡散器３は、カテーテル４の直線長さに沿って第２の位置（第１の位置に対して）に位置決めされていることが分かる。円筒形光拡散器から放射される光を所定の標的領域上に位置決めするために、手動手段及び自動手段によって、円筒形光拡散器をカテーテル内で物理的に移動させることが先行技術において知られている。ここで図２を参照すると、光電子機器１１及び光フラップ７を含む先行技術のＰＤＴシステム１０が示されている。光フラップ７は、Ｆｒｅｉｂｕｒｇフラップを備えることができ、カテーテル内に位置決めされてもされなくてもよい円筒形光拡散器１、３、１５、１７を含む。光フラップ７は、円筒形光拡散器１、３、１５、１７からそれぞれ放射された治療光を検出するための検出器ファイバ１９、２０、２１、２２を更に含む。そのような先行技術の実施形態では、光電子機器１１は、複数のレーザ及び複数の検出器を含むことが典型的である。この特定の例では、個々のレーザ２３、２４、２５、２６は、光ファイバによってそれぞれ円筒形光拡散器１、３、１５、１７に光学的に結合されている。更に、検出器ファイバ１９、２０、２１、２２は、個々の検出器２７、２８、２９、３０にそれぞれ光学的に結合されている。光電子機器１１は、他の構成要素の中でも、レーザ及び検出器のための制御ハードウェア及びソフトウェアを更に含む。そのようなＰＤＴシステム１０に関する既知の問題は、各拡散器及び検出器に対して別個のレーザ及び検出器を使用することによって、ＰＤＴシステムが高価であり、扱いにくく、規模拡張が困難であり、非常に多くの構成要素があるという事実に起因して、信頼性及び精度が問題となることである。

必要とされるのは、精度及び性能が向上しており、先行技術に見られるものよりも、より単純で、より安価で、より信頼性があり、かつ規模拡張がより容易である、ＰＤＴシステムである。

１つ以上のコンピュータのシステムは、動作中にシステムにアクションを実行させる、システム上にインストールされたソフトウェア、ファームウェア、ハードウェア、又はそれらの組み合わせによって、特定の動作又はアクションを実行するように構成され得る。１つ以上のコンピュータプログラムは、データ処理装置によって実行されたときに、装置にアクションを実行させる命令を含むことによって、特定の動作又はアクションを実行するように構成され得る。一般的な一態様は、光学光送達システムを含む。光学光送達システムはまた、光源と、コンピュータプロセッサ及び光デバイスコントローラを有する光電子コントローラと、複数の光学出力チャネルを有する送達光学スイッチであって、送達光学スイッチは、光源に光学的に結合され、光電子コントローラに電気的に結合されている、送達光学スイッチと、複数の発光デバイスであって、複数の発光デバイスの各発光デバイスは、複数の光学出力チャネルのそれぞれの光学出力チャネルに光学的に結合されている、複数の発光デバイスと、を備え、光電子コントローラは、光源を複数の光学出力チャネルの各々と選択的に光学的に結合させて、複数の発光デバイスの各々の放射照度レベルを作り出すように、送達光スイッチを制御するように構成されている。

実装形態は、以下の特徴のうちの１つ以上を含み得る。光学光送達システムにおいて、光電子コントローラは、所望の完全な標的を作り出すために、滞留時間の間、複数の発光デバイスの各々の放射照度レベルを作り出すように更に構成されている。複数の発光デバイスの各々は、複数の長手方向チャネルのそれぞれの長手方向チャネル内の所定の場所に静的に位置決めされている。光学光送達システムは、光学検出器と、複数の光学入力チャネルを有する検出器光学スイッチであって、検出器光学スイッチは光電子コントローラに電気的に結合されている、検出器光学スイッチと、複数の検出器ファイバであって、複数の検出器ファイバの各検出器ファイバは、複数の発光デバイスのそれぞれの発光デバイスに近接して位置決めされ、それぞれの発光デバイスの各々からの少なくとも１つの光学パラメータを検出するように構成されており、複数の検出器ファイバの各検出器ファイバは、複数の光学入力チャネルのそれぞれの光学入力チャネルに光学的に結合されている、複数の検出器ファイバと、を更に含み、光電子コントローラは、複数の光学入力チャネルの各々を光学検出器に選択的に光学的に結合するように検出器光学スイッチを制御するように構成されており、光学検出器は、複数の検出器ファイバからの少なくとも１つの光学パラメータに基づいて出力信号を作り出すように適合されている。光電子コントローラは、出力信号を受信し、所定の治療計画に従って複数の発光デバイスの各それぞれの発光デバイスの少なくとも１つの光学パラメータ及び滞留時間を調整するように更に構成されている。光電子コントローラは、閉ループ制御で動作するように構成されている。所定の治療計画は、光力学的治療計画である。送達光学スイッチ及び検出器光学スイッチは各々、ＭＥＭＳタイプの光学スイッチを含み得る。光源は、少なくとも１つの半導体レーザを含み得る。複数の発光デバイスの発光デバイスの各々は、長さを有し、長さは、複数の異なる長さを含み得る。放射照度レベル及び滞留時間とともに、所望の完全な標的を作り出すように複数の異なる長さが選択される。

一般的な一態様は、光力学的療法を提供するための方法を含む。本方法はまた、標的組織に対する放射照度パターンを作り出すために、複数の発光デバイスの各々の光力学的療法計画を判定することと、複数の発光デバイスの各々の初期滞留時間計画及び初期電力レベル計画を策定することと、複数の発光デバイスを標的組織に近接する所定の異なる位置に位置決めすることと、発光デバイスの各々を順次選択することと、初期電力レベル計画に従って初期電力レベルで治療光を発光デバイスに送達することと、実際の治療光の光学パラメータを検出することと、光学パラメータを光力学的療法計画と比較することと、初期電力レベルを更新された電力レベルに調整することと、新しい滞留時間計画を計算することと、複数の発光デバイスの各々の総滞留時間及び総電力レベルを合計することと、光力学的療法計画に従って放射照度ターンを完了することと、を含む。この態様の他の実施形態は、対応するコンピュータシステム、装置、及び１つ以上のコンピュータ記憶デバイス上に記録されたコンピュータプログラムを含み、各々は本方法のアクションを実行するように構成されている。

実装形態は、以下の特徴のうちの１つ以上を含み得る。光力学的療法を提供するための方法は、複数の発光デバイスを可撓性アプリケータフラップ内に位置決めすることを含み得る。選択するステップは、光学スイッチを使用することを含み得る。検出するステップは、複数の検出器ファイバを使用することを含み得、複数の検出器ファイバの各々は、複数の発光デバイスのそれぞれの発光デバイスと対にされている。光力学的療法を提供するための方法は、対になったそれぞれの発光デバイスと協調して複数の検出器ファイバを順次選択することを含み得る。光力学的療法を提供するための方法は、複数の発光デバイスの各々の長さを選択することを含み得る。

一般的な一態様は、時間多重線量測定システムを含む。時間多重線量測定システムはまた、治療光を作り出すためのレーザ光源と、治療光を標的組織に送達するように構成された送達システムと、治療光の少なくとも１つのパラメータを監視するように構成された検出システムと、標的組織上に放射照度パターンを作り出すように送達システムを制御するように構成された制御システムとを含む。この態様の他の実施形態は、対応するコンピュータシステム、装置、及び１つ以上のコンピュータ記憶デバイス上に記録されたコンピュータプログラムを含み、各々は本方法のアクションを実行するように構成されている。

実装形態は、以下の特徴のうちの１つ以上を含み得る。時間多重線量測定システムにおいて、送達システムは、治療光を複数の円筒形光拡散器に選択的に結合するための送達光学スイッチを含み得、制御システムは、複数の発光デバイスの各々の放射照度レベルを作り出すように更に構成されている。送達光学スイッチは、所望の完全な標的を作り出す滞留時間の間、複数の円筒形光拡散器の各々の放射照度レベルを作り出すように制御される。送達は、その中に配設され、標的組織に近接して人体内に位置決めされるように適合された複数の長手方向チャネルを有する可撓性アプリケータフラップを更に含み得、複数の円筒形光拡散器の各々は、複数の長手方向チャネルのそれぞれの長手方向チャネル内の所定の場所に静的に位置決めされている。検出システムは、光学検出器と、複数の検出器ファイバであって、複数の検出器ファイバの各検出器ファイバは、複数の円筒形光拡散器のそれぞれの円筒形光拡散器に近接して位置決めされ、それぞれの円筒形光拡散器の各々からの治療光の少なくとも１つのパラメータを検出するように構成されている、複数の検出器ファイバと、複数の検出器ファイバの各検出器ファイバを選択的に結合するための検出器光学スイッチと、を含み得、制御システムは、複数の円筒形光拡散器のそれぞれの円筒形光拡散器及び複数の検出器ファイバのうちの検出器ファイバの対が治療光の少なくとも１つのパラメータを光学検出器に送達するように、送達光学スイッチの位置及び検出器光学スイッチの位置を制御する。時間多重線量測定システムにおいて、制御システムは、所定の治療計画に従って、複数の円筒形光拡散器の各それぞれの円筒形光拡散器の治療光の少なくとも１つのパラメータ及び滞留時間を調整するように更に構成されている。所定の治療計画は、光力学的治療計画である。送達光学スイッチ及び検出器光学スイッチは各々、ＭＥＭＳタイプの光学スイッチを含み得る。複数の円筒形光拡散器の円筒形光拡散器の各々は、長さを有し、長さは複数の異なる長さを含むことができる。放射照度レベル及び滞留時間とともに、所望の完全な標的を作り出すように複数の異なる長さが選択される。レーザ光源は、少なくとも１つの半導体レーザを含み得る。説明された技術の実装形態は、ハードウェア、方法若しくはプロセス、又はコンピュータアクセス可能な媒体上のコンピュータソフトウェアを含み得る。

本開示の上述の特徴が詳細に理解できるように、上記で簡潔にまとめられた本開示のより具体的な説明は、実施形態を参照することによって行われてもよく、そのうちのいくつかは添付の図面に示されている。しかしながら、添付の図面は、本開示の典型的な実施形態のみを示し、したがって、本開示が他の同様に有効な実施形態を認め得るため、その範囲を限定するものとみなされるべきではないことに留意されたい。

先行技術の円筒形光拡散器及びカテーテル配置の図である。

先行技術のＰＤＴシステムの図である。

本開示による、ＰＤＴシステムの放射照度プロファイルのグラフ表現である。

本開示による、ＰＤＴシステムの概略図である。

本開示による、光療法システムを使用するための方法のフローチャートである。

実施形態の以下の詳細な説明では、添付の図面を参照し、それらは、実施形態の一部を形成し、その中には、本明細書に記載の例を実施し得る特定の実施形態が例示として示されている。他の実施形態が利用され得、構造的変化が本開示の範囲から逸脱することなく行われ得ることを理解されたい。

本開示は、ＰＤＴシステムのための経済的かつ効率的な様式で、特定の場所への光の送達を最適化するために放射照度パターンを変化させる能力を伴う、標的に向けられた光の所望の放射照度パターン及び流束量の制御に関する。本開示は、更に、送達された放射照度光度及び流束量を正確に測定する能力に関する。

ここで図３を参照すると、ＰＤＴシステムの実施形態の放射照度パターン８を判定するための装置及び方法が示されており、複数の円筒形光拡散器が、ここでは円筒形光拡散器１、３は２個だけであるが、カテーテルの内部に位置決めされ、次いで、アプリケータ光フラップ７のチャネルの内部に配置され得る。複数の円筒形光拡散器は、異なる長さを有する拡散器を含むことができ、拡散器は、アプリケータフラップ７のチャネル内に固定され、かつ、本明細書において後でより詳細に開示するように、個別にアドレス指定され得る。光フラップ７は、進行癌の治療の送達を容易にする、任意の公知の可撓性アプリケータフラップを備えることができる。いくつかの公知のアプリケータフラップとしては、Ｅｌｅｋｔａ製のＦｒｅｉｂｕｒｇフラップ及びＭｉｃｋ Ｒａｄｉｏ－Ｎｕｃｌｅａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓから入手可能なＨ．Ａ．Ｍアプリケーションが挙げられる。光フラップ７は、厚さ８ｍｍで光透過性であるシリコーンゴムの可撓性パッドを備えることができる。カテーテルのアレイは、その中の長手方向チャネルに相互に平行に埋め込まれることができ、実施形態では、１０ｍｍ離間され、５ｍｍの一貫した光源－組織間距離を作り出す。光フラップ７は、それが適用される表面の形状に準拠する。光フラップ７はまた、本開示の範囲から逸脱することなく、カテーテル、代替材料、及びカスタム形状を伴わない実施形態を含むことができる。円筒形光拡散器１、３は、後で本明細書でより詳細に開示されるように、光源に選択的に光学的に結合される。円筒形光拡散器は、ある線量の治療光を人体の標的領域に送達するために、所定の波長（ｎｍ）、流束量（Ｊ／ｃｍ^２）及び滞留時間（秒）で光源から光を伝送するように構成されている。好適な円筒形光拡散器の一実施形態は、Ｒａｋｕｔｅｎ Ｍｅｄｉｃａｌから入手可能なモデルＲＤ－５０である。円筒形光拡散器１、３の位置は、フラップ７内に固定され、放射照度分布は、標的の幾何学形状に合致するように制御される。放射照度パターン８は、ＰＤＴを使用して治療される標的組織の標的幾何学形状に基づいて判定される。標的幾何学形状は、磁気共鳴画像、Ｘ線写真などから構成される撮像データを使用して判定されることができ、デジタル形式であり、患者の身体上の場所を基準とすることができる。その中から２個の円筒形拡散器１、３を選択した光フラップ７を有するＰＤＴシステムの実施形態に関して本明細書において上記に開示しているが、明確にするために、複数の他の光拡散器は示されていない。いくつかの実施形態では、円筒形光拡散器は、３つの状態、すなわち、オン、オフ、及び滞留時間を有する。複数の円筒形光拡散器を有することの新規性により、そのようなシステムが、空間分解能、時間分解能、及び線量測定分解能に関してより高い分解能を伴う、最適化された治療放射照度プロファイルを作り出すことが可能になる。例えば、光フラップ７内に１×６アレイを形成するように互いに隣接して、又は２×３アレイ若しくは他のパターンを形成するようにエンドツーエンドで位置決めすることができる６個の光拡散器を含み、６個の光拡散器の各々が３つの状態を有する実施形態では、複数の円筒形拡散器の中からの複数の選択は、３^６個又は６４個の場合であり、各々は別個の放射照度プロファイルアレイを有する。そのような実施形態は、標的組織の場所、形状及びサイズにより厳密に合致する、最適化された治療放射照度プロファイルを判定するために、より高い空間分解能を提供する。複数のチャネルを有する光フラップ７は、更に高いレベルの分解能を提供するために、（６個の例と比較して）相対的に多数の円筒形光拡散器を収容することができることを当業者は理解されたい。例えば、８個の円筒形光拡散器を有する実施形態は、３^８個又は６，５６１個の別個の放射照度パターンを提供し、１６個の円筒形光拡散器を有する実施形態は、３^１６個又は４３，０４６，７２１個の別個の放射照度パターンを提供する、などである。本明細書において後で開示するように、本開示の装置は、複数の円筒形光拡散器のサブセットの選択的アドレス指定が、標的組織に実質的に合致する放射照度パターンを作り出すことを可能にする。

本開示のこの方法及びシステムを使用して、円筒形光拡散器は、プロセスが組み合わされると、各円筒形光拡散器の個々の露光が組み合わされて所望の放射照度パターン「完全な標的」８を作り出すような様式で、放射照度パターンを提供するようにモデル化されることができる。放射照度パターン８の形状及びサイズ（ｃｍ^２）の両方が、ヒトの標的組織を治療するための完全な標的を達成するための重要な要因であることを、当業者は理解されたい。図示する例では、円筒形光拡散器１、３の位置が、放射照度パターン８を作り出す。放射照度パターンがモデル化されると、円筒形光拡散器のサブセットの数、サイズ、及び配置は、複数の円筒形光拡散器から選択される。次いで、光フラップは、撮像データを使用して、標的組織に近接して取り外し可能に位置決めされる。次いで、治療計画は、本明細書において以下で更に詳細に開示するように、発光デバイスを移動又は再位置決めすることなく、実行され、完了されることができる。患者に対して移動しない装置を用いて治療計画を完了する能力は、先行技術の能力を上回る有意な利点を有することを、当業者には理解されたい。この例では、２個の円筒形光拡散器のみを示しているが、本開示の装置及び方法を使用して、任意の数の円筒形光拡散器のモデリングを実行することができる。

図４を参照すると、光電子コントローラ５１、光源５２、送達光学スイッチ５３、光フラップ５４、検出器光学スイッチ５５、及び検出器５６の形態の制御システムを含む、本開示のある特定の実施形態による時間多重線量測定（ＴＭＤ）システム５０の形態の光学光送達システムが示されている。ある特定の実施形態では、検出器光学スイッチ５５及び検出器５６は、検出システムを備えることができる。ある特定の実施形態では、送達光学スイッチ５３及び検出器光学スイッチ５５は、より高い信頼性及び自動化技術と統合する能力を可能にする、微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）タイプの光学スイッチを備えることができる。光フラップ５４は、任意の公知のタイプの光フラップ５４を備えることができ、その中に固定的に位置決めされた複数の円筒形光拡散器を含み、明確にするために、４つのそのような円筒形光拡散器のみが示されている。図示する例では、複数の円筒形光拡散器のサブセット、すなわち円筒形光拡散器５７、５８、５９、６０は、それぞれ送達光ファイバ６１、６２、６３、６４によって送達光学スイッチ５３の光学的に結合された光学出力チャネルである。いくつかの実施形態では、円筒形光拡散器５７、５８、５９、６０は、５００ミクロンコアを備えることができる。図に示すように、円筒形光拡散器５７、５８、５９、６０は、異なる長さを有することができ、様々な長さは、放射照度パターン８を構成することに寄与する。より短い円筒形光拡散器５８、６０は、より長い円筒形光拡散器５７、５９よりも小さい個々の放射照度パターンを含み、その長さは、所望の全体的な放射照度パターン８を作り出すように選択されることを、当業者は理解されたい。好適な送達光ファイバの一実施形態は、１２５ミクロンのマルチモードグレーデッドインデックスファイバである。ＴＭＤシステム５０は、検出器光ファイバ６５、６６、６７、６８を更に含み、検出器光学スイッチ５５のそれぞれの光学入力チャネルに光学的に接続され、円筒形光拡散器５７、５８、５９、６０からそれぞれ放射される実際の治療光の少なくとも１つの光学パラメータを検出するように適合される。いくつかの実施形態では、検出器光ファイバ６５、６６、６７、６８は、５００ミクロンコアを含むことができる。好適な検出器光ファイバの一実施形態は、等方プローブ、例えば、Ｒａｋｕｔｅｎ Ｍｅｄｉｃａｌから入手可能なモデルＩＰ－８５である。光学パラメータは、光の存在、電力レベル、エネルギーレベル、波長、拡散パターンなどを含むことができる。ＴＭＤシステム５０のこの実施形態では、円筒形光拡散器５７、５８、５９、６０及び検出器光ファイバ６５、６６、６７、６８の位置は、それぞれ互いに対して固定され、フラップ５４内にあることに留意されたい。本開示のこの態様は、検出器光ファイバ６５、６６、６７、６８の較正及び精度、並びにそれによってＴＭＤシステム５０の全体的な精度を発明的に高める。図示する実施形態では、検出器ファイバの各々は、対になったそれぞれの円筒形光拡散器を有し、円筒形光拡散器５７は検出器光ファイバ６５と対になり、円筒形光拡散器５８は検出器光ファイバ６６と対になり、円筒形光拡散器５９は検出器光ファイバ６７と対になり、円筒形光拡散器６０は検出器光ファイバ６８と対になる。この特定の実施形態では、単一の光源５２は、送達光学スイッチ５３に光学的に結合され、検出器光学スイッチ５５は、単一の検出器５６に光学的に結合される。コントローラ５１は、円筒形光拡散器及び検出器光ファイバの合致した対は、それぞれ光源５２及び光学検出器５６と光学的に連通するように、送達光学スイッチ５３及び検出器光学スイッチ５５を協調して制御するように構成されている。光源５２の好適な実施形態は、単一の半導体レーザを備えることができるレーザ光源を備える。円筒形光拡散器５７、５８、５９、６０は、可撓性の円筒形光拡散器で構成されることができる。この実施形態は４つの光拡散器５７、５８、５９、６０を含むが、Ｎ個の拡散器を有する他の実施形態が企図され、Ｎは、４、４より多い及び４より少ないものとすることができる。円筒形光拡散器５７、５８、５９、６０は、光を表面全体にわたって均一に拡散させるように構成され、多くの先行技術の照明用途において光拡散器としても知られていることに留意されたい。光フラップ２は、組織表面に準拠するための可撓性を有し、かつ円筒形光拡散器５７、５８、５９、６０から光が発することを可能にする光透過性品質を有する任意の好適な材料を含むことができる。コントローラ５１は、コンピュータプロセッサ、光デバイスコントローラ、ソフトウェア、及び記憶能力を含み、光源５２、送達光学スイッチ５３、検出器光学スイッチ５５、及び検出器５６と電気的に連通する。ＰＤＴ処置中の使用に先立って、円筒形光拡散器及び検出器光ファイバの対は、円筒形光拡散器の出力電力対検出器光ファイバから測定された検出電力を特徴付けるように較正される。

本明細書において後でより詳細に記載するように、ＴＭＤシステム５０は、送達光学スイッチ５３を使用して時間多重化される単一の光源５２を発明的に使用して、複数の円筒形光拡散器５７、５８、５９、６０を通して治療光線量を送達し、更に、送達光学スイッチと協調して検出器光学スイッチ５５を使用して時間多重化される単一の検出器５６を使用して、円筒形光拡散器を通して送達される治療光線量に関する情報を収集する。検出器５６の一実施形態は、Ｔｈｏｒｌａｂｓから市販されているモデルＰＤＡ １００Ａ２検出器などのシリコン（Ｓｉ）フリースペース増幅光学検出器である。コントローラ５１は、レーザ５２及び送達光学スイッチ５３を制御して、本明細書では滞留時間とも称される時間量を制御し、各個々の拡散器（円筒形光拡散器５７、５８、５９、６０）は、治療光並びにレーザの電力レベルを受容し、所定の放射照度レベル（ｍＷ／ｃｍ^２）、すなわち輝度を滞留時間の間、各拡散器に送達する。放射照度レベルは、使用される特定のタイプの光増感剤を少なくとも活性化するように選択されることが、当業者には理解されたい。コントローラ５１の一実施形態は、ＣａｎａＫｉｔから市販されているＲａｓｐｂｅｒｒｙ Ｐｉ－４、８ギガバイトなどのマルチコンポーネントプロセッサボードである。特定の拡散器の滞留時間の間、コントローラ５１は、検出器光学スイッチ５５を更に制御して、光学接続をそれぞれの検出器ファイバに提供し、検出器信号を検出器５６に提供するように構成されている。ＴＭＤ５０の動作中、検出器５６からのフィードバック出力信号がコントローラ５１に提供され、コントローラは、所定の光力学的療法計画に従って対象となる標的全体にわたって平均放射照度パターンを作り出すために、総滞留時間にわたって各拡散器に送達される累積総電力レベルを合計する。コントローラ５１は、検出器５６からのフィードバック出力信号を使用し、アルゴリズムを用いて送達光学スイッチ５３の各スイッチ位置の滞留時間と滞留時間の電力レベルとを作り出し、治療光線量を各スイッチ位置のそれぞれの拡散器に渡す。コントローラ５１は、プロセスが組み合わされたときに治療光線量送達の所望の「完全な標的」を作り出すように各円筒形光拡散器の個々の露光が組み合わされるような様式で、送達光学スイッチ５３及び検出器光学スイッチ５５内のスイッチ位置間で同時に移動する。所定の治療計画と合致する治療光の所望の完全な標的が送達されると、コントローラ５１はプロセスを終了させる。ＴＭＤシステム５０は、複数の円筒形光拡散器を使用するため、先行技術のように、処置中に発光円筒形光拡散器の位置を操作する必要はない。加えて、ＴＭＤシステム５０は、単一の光源５２を使用し、更に単一の検出器５６を使用するため、システムは、複数のそのような光源及び検出器を較正する要件をなくす。ＴＭＤシステム５０は、先行技術のシステムと比較した場合、構成要素の数を著しく減少させ、システムの全体的な信頼性を高めることを、当業者は留意されたい。

図５を更に参照すると、動作中、ＴＭＤシステム５０は、有利には、閉ループ制御で動作することができる。ステップ８０において、円筒形光拡散器５７、５８、５９、６０は、フラップ５４内の長手方向チャネル内のそれらの位置と、本明細書において上記に開示するような所望の放射照度パターンを提供する治療光放射能力とに起因して、複数の円筒形光拡散器から選択される。４つの円筒形光拡散器のサブセットが示されているが、本開示の範囲から逸脱することなく、Ｎ個までの任意の数の拡散器を含むことができる。加えて、円筒形光拡散器５７、５８、５９、６０は、フラップ５４内に固定的に位置決めされ、先行技術の方法とは異なり、フラップ内の所定の場所は、ＰＤＴ処置全体の間、患者の身体に対して静止したままである。ステップ８１において、ユーザは、所望の標的幾何学形状及び線量測定計画を含む、所定の治療計画をコントローラ５１に提供することができる。標的幾何学的形状は、磁気共鳴画像、Ｘ線写真などで構成されることができ、デジタル形態であり、患者の身体上の場所を規準とすることができる。線量測定計画は、所望の治療レベル、光増感薬のタイプ、及び他の関連要因に基づくことができる。ステップ８２において、コントローラ５１のコンピュータプロセッサは、円筒形光拡散器５７、５８、５９、６０の各々の初期滞留時間計画及び初期電力レベル計画を策定することができる。フラップ５４は、ステップ８３において、患者の標的領域、例えば、ＰＤＴのために選択された組織又は臓器の上に配置されることができ、円筒形光拡散器５７、５８、５９、６０は、本明細書において上記に開示しているように、標的領域に対する最適な放射照度パターンを提供するように制御される。選択するステップ８４において、対象の円筒形光拡散器の各々について、コントローラ５１は、例えば、円筒形光拡散器５７から開始して、光源５２を所定の電力レベルに通電して治療光を作り出し、治療光を送達光ファイバ６１及び円筒形光拡散器５７に送達するチャネルに送達光学スイッチ５３を設定するように構成されることができ、治療光は、ステップ８５において、詳細な滞留時間及び電力レベル制御計画に従って、初期滞留時間の間、円筒形光拡散器から標的領域の一部分に放射される。送達光学スイッチ５３が、治療光を送達光ファイバ６１に送達するように設定されるのとほぼ同時に、コントローラ５１は、検出器光学スイッチ５５を、検出するステップ８６において、実際の電力レベルインジケータを含む、検出器６５からの実際の治療光の一部分を受容するチャネルに設定し、その実際の治療光の一部分は、検出器５６によって、コントローラ５１に送信される電気フィードバック出力信号に変換される。ステップ８７において、コントローラ５１は、円筒形光拡散器５７の滞留時間を追跡し、所定の電力レベルを実際の電力レベルインジケータと比較し、それが詳細な滞留時間及び電力レベル制御計画を満たすかどうかを判定する。ステップ８７において、対象の円筒形光拡散器を通して送達された治療光が、詳細な滞留時間及び電力レベル制御計画を満たさない場合、コントローラ５１は、新しい滞留時間計画及び更新された電力レベルを判定することができ、検出器５６によって伝送される電気信号に基づいて、円筒形光拡散器５７の電力レベル及び滞留時間を調整することができる。電力レベルが計画と合致する場合、ＴＭＤシステム５０は、治療光を対象の円筒形光拡散器に送達し続け、検出された治療光を監視し続けて、詳細な滞留時間及び電力レベル制御計画が対象の円筒形光拡散器に対して満たされることを保証する。ステップ８８において、詳細な滞留時間及び電力レベル制御計画が対象の特定の円筒形光拡散器に対して満たされると、コントローラ５１は、複数の円筒形光拡散器５７、５８、５９、６０の全てがアドレス指定されたかどうかを判定する。次いで、ＴＭＤシステム５０のコントローラ５１は、残りの円筒形光拡散器５８、５９、６０の各々を選択するように順次移動し、同様に、それぞれの円筒形光拡散器の詳細な滞留時間及び電力レベル制御計画に従って、ステップ８４に戻って開始して、円筒形光拡散器の各々を通して送達される治療光を制御することができる。個々の詳細な滞留時間及び電力レベル制御計画が対象の円筒形光拡散器に対して満たされ、所定の治療計画を完了するために要求される円筒形光拡散器の全てが、同様に選択的にアドレス指定される限り、円筒形光拡散器の各々にアドレス指定するシーケンスは重要ではない。複数の円筒形光拡散器５７、５８、５９、６０の全てがアドレス指定されると、ＴＭＤシステム５０の治療計画は終了する。

本開示の別の態様では、ＴＭＤシステム５０は、機械学習システムにおける属性としてコントローラ５１によって判定された所望の放射照度パターン、電力レベル及び滞留時間を使用するＰＤＴシステム内に包含されることができる。そのようなＰＤＴシステムは、２０２１年３月１９日に出願された同時係属中の特許協力条約特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２１／２３１７６号に開示されており、当該特許出願の開示はその全体が本明細書に含まれる。そのようなシステムでは、コントローラ５１は、複数の光ファイバ６１、６２、６３、６４に出力される光の状態を制御するように更に適合され、その状態は、開示した他の状態に加えて電力レベル及び滞留時間を含む。

当業者には理解されるように、ＴＭＤシステム５０及びその使用方法は、多くの利点を提供する。開示した実施形態は、ＰＤＴのための複数の発光デバイスの時間多重化及び電力レベル制御を可能にする。開示したＴＭＤの実施形態は、標的領域への治療光の正確で、安定した、高速で、微細で、かつ連続的に調整可能な送達を提供する。

本明細書において開示され、特許請求される方法の全ては、本開示に照らして、過度の実験なしに成され、かつ、実行されることができる。本開示の装置及び方法は、好ましい実施形態に関して記載されているが、本開示の概念、趣旨及び範囲から逸脱することなく、変形形態が、方法に対し、及び本明細書に記載の方法のステップ又は一連のステップにおいて適用され得ることは、当業者には明らかであろう。加えて、開示する装置に対して改変が行われてもよく、構成要素は、同じ又は類似の結果が達成されるであろう場合、排除されるか、又は本明細書に記載の構成要素と置換されてもよい。当業者に明らかな全てのそのような類似の置換及び改変は、本発明の趣旨、対象範囲、及び概念の範囲内であるとみなされる。

本発明は、特定の実施形態を参照して本明細書に記載されているが、以下の特許請求の範囲に現在記載されている本開示の範囲から逸脱することなく、様々な改変及び変更を行うことができる。そのため、本明細書及び図面は、限定的な意味ではなく例示的な意味で考慮されるべきであり、全てのそのような改変は、本開示の範囲内に含まれることが意図される。特定の実施形態に関して本明細書に記載される任意の利益、利点、又は問題に対する解決策は、いずれか又は全ての特許請求の範囲の重要な、必要な、又は必須の特徴又は要素として解釈されることを意図していない。

特に明記しない限り、「第１の」及び「第２の」などの用語は、そのような用語が記載する要素を任意に区別するために使用される。したがって、これらの用語は、そのような要素の時間的又は他の優先順位付けを示すことを必ずしも意図するものではない。用語「結合された」又は「動作可能に結合された」は、必ずしも直接的ではなく、必ずしも機械的ではないが、接続されていると定義される。用語「ａ」及び「ａｎ」は、別段の定めがない限り、１つ以上として定義され、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」（及び「ｃｏｍｐｒｉｓｅs」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」などの任意の形態のｃｏｍｐｒｉｓｅ）、「ｈａｖｅ」（及び「ｈａｓ」及び「ｈａｖｉｎｇ」などの任意の形態のｈａｖｅ）、「ｉｎｃｌｕｄｅ」（及び「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」及び「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」などの任意の形態のｉｎｃｌｕｄｅ）、及び「ｃｏｎｔａｉｎ」（及び「ｃｏｎｔａｉｎｓ」及び「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」などの任意の形態のｃｏｎｔａｉｎ）は、オープンエンドの連結動詞である。結果として、１つ以上の要素を「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する（ｈａｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、又は「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」システム、デバイス、又は装置は、それらの１つ以上の要素を有するが、これらの１つ以上の要素のみを有することに限定されない。同様に、１つ以上の動作を「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する（ｈａｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、又は「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」方法又はプロセスは、それらの１つ以上の動作を有するが、それらの１つ以上の動作のみを有することに限定されない。

上記は、本発明の実施形態を対象としているが、本発明の他の実施形態及び更なる実施形態は、その基本的な範囲から逸脱することなく考案されてもよく、その範囲は、以下の特許請求の範囲によって判定される。

米国特許出願公開第２０１８／０２０７４４２号明細書 米国特許出願公開第２０１８／０２０７４４１号明細書

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０２１年５月４日の出願日を有するＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２１／３０５３９と同様に、２０２０年５月５日の出願日を有する米国特許仮出願第６３／０２０１４２号の利益を主張する。上記出願の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (28)

1. 光学光送達システムであって、
   光源と、
   コンピュータプロセッサ及び光デバイスコントローラを有する光電子コントローラと、
   複数の光学出力チャネルを有する送達光学スイッチであって、前記送達光学スイッチは、前記光源に光学的に結合され、前記光電子コントローラに電気的に結合されている、送達光学スイッチと、
   複数の発光デバイスであって、前記複数の発光デバイスの各発光デバイスは、前記複数の光学出力チャネルのそれぞれの光学出力チャネルに光学的に結合されている、複数の発光デバイスと、を備え、
   前記光電子コントローラは、前記光源を前記複数の光学出力チャネルの各々と選択的に光学的に結合させて、前記複数の発光デバイスの各々の放射照度レベルを作り出すように、前記送達光学スイッチを制御するように構成されている、光学光送達システム。
2. 前記光電子コントローラが、所望の完全な標的を作り出すために、滞留時間の間、前記複数の発光デバイスの各々の前記放射照度レベルを作り出すように更に構成されている、請求項１に記載の光学光送達システム。
3. その中に配設され、人体内に位置決めされるように適合された複数の長手方向チャネルを有する可撓性アプリケータフラップであって、前記複数の発光デバイスの各々が、前記複数の長手方向チャネルのそれぞれの長手方向チャネル内の所定の場所に固定的に位置決めされている、可撓性アプリケータフラップを更に備える、請求項２に記載の光学光送達システム。
4. 光学検出器と、
   複数の光学入力チャネルを有する検出器光学スイッチであって、前記検出器光学スイッチは前記光電子コントローラに電気的に結合されている、検出器光学スイッチと、
   複数の検出器ファイバであって、前記複数の検出器ファイバの各検出器ファイバは、前記複数の発光デバイスのそれぞれの発光デバイスに近接して位置決めされ、前記それぞれの発光デバイスの各々からの少なくとも１つの光学パラメータを検出するように構成されており、前記複数の検出器ファイバの各検出器ファイバは、複数の光学入力チャネルのそれぞれの光学入力チャネルに光学的に結合されている、複数の検出器ファイバと、を更に備え、
   前記光電子コントローラは、前記複数の光学入力チャネルの各々を前記光学検出器に選択的に光学的に結合するように前記検出器光学スイッチを制御するように構成されており、
   前記光学検出器は、前記複数の検出器ファイバからの前記少なくとも１つの光学パラメータに基づいて出力信号を作り出すように適合されている、請求項２に記載の光学光送達システム。
5. 前記光電子コントローラが、前記出力信号を受信し、所定の治療計画に従って前記複数の発光デバイスの各それぞれの発光デバイスの前記少なくとも１つの光学パラメータ及び前記滞留時間を調整するように更に構成されている、請求項４に記載の光学光送達システム。
6. 前記光電子コントローラが、閉ループ制御で動作するように構成されている、請求項５に記載の光学光送達システム。
7. 前記光源が、少なくとも１つの半導体レーザを備える、請求項２に記載の光学光送達システム。
8. 前記送達光学スイッチ及び前記検出器光学スイッチが各々、ＭＥＭＳタイプの光学スイッチを備える、請求項４に記載の光学光送達システム。
9. 前記所定の治療計画が、光力学的療法計画である、請求項５に記載の光学光送達システム。
10. 前記複数の発光デバイスの前記発光デバイスの各々が、長さを有し、前記長さが、複数の異なる長さを含むことができる、請求項２に記載の光学光送達システム。
11. 前記放射照度レベル及び前記滞留時間とともに、前記所望の完全な標的を作り出すように、前記複数の異なる長さが選択される、請求項１０に記載の光学光送達システム。
12. 光力学的療法を提供するための方法であって、前記方法が、
    標的組織に対する放射照度パターンを判定することと、
    前記放射照度パターンを作り出すために、複数の発光デバイスから発光デバイスサブセットを選択することと、
    前記発光デバイスサブセットの各々の光力学的療法計画を判定することと、
    前記複数の発光デバイスサブセットの各々の初期滞留時間計画及び初期電力レベル計画を策定することと、
    前記複数の発光デバイスを前記標的組織に近接する所定の位置に位置決めすることと、
    前記発光デバイスサブセットの各々を順次選択することと、
    前記初期電力レベル計画に従って初期電力レベルで治療光を前記発光デバイスサブセットの各々に送達することと、
    実際の治療光の光学パラメータを検出することと、
    前記光学パラメータを前記光力学的療法計画と比較することと、
    前記初期電力レベルを更新された電力レベルに調整することと、
    新しい滞留時間計画を計算することと、
    前記発光デバイスサブセットの各々の総滞留時間及び総電力レベルを合計することと、
    前記光力学的療法計画に従って前記放射照度パターンを完了することと、を含む、光力学的療法を提供する方法。
13. 前記複数の発光デバイスを可撓性アプリケータフラップ内に固定的に位置決めすることを更に含む、請求項１２に記載の光力学的療法を提供する方法。
14. 前記発光デバイスサブセットの各々を前記順次選択するステップが、光学スイッチを使用することを含む、請求項１２に記載の光力学的療法を提供するための方法。
15. 実際の治療光の光学パラメータを前記検出するステップが、複数の検出器ファイバを使用することを含み、前記複数の検出器ファイバの各々が、前記発光デバイスサブセットのそれぞれの発光デバイスと対にされている、請求項１２に記載の光力学的療法を提供するための方法。
16. 前記対になったそれぞれの発光デバイスと協調して前記複数の検出器ファイバを順次選択することを更に含む、請求項１５に記載の光力学的療法を提供する方法。
17. 前記複数の発光デバイスから発光デバイスサブセットを前記選択するステップが、前記標的組織の撮像データを使用して前記放射照度パターンをモデル化することと、前記標的組織の幾何学的形状と実質的に合致する前記放射照度パターンを作り出すように前記複数の発光デバイスから前記発光デバイスサブセットを選択することと、を含む、請求項１５に記載の光力学的療法を提供するための方法。
18. 時間多重線量測定システムであって、
    治療光を作り出すためのレーザ光源と、
    前記治療光を標的組織に送達するように構成された送達システムと、
    前記治療光の少なくとも１つのパラメータを監視するように構成された検出システムと、
    前記標的組織上に放射照度パターンを作り出すように前記送達システムを制御するように構成された制御システムと、を備える、時間多重線量測定システム。
19. 前記送達システムが、前記治療光を複数の円筒形光拡散器に選択的に結合するための送達光学スイッチを備え、前記制御システムが、前記複数の発光デバイスの各々の放射照度レベルを作り出すように更に構成されている、請求項１８に記載の時間多重線量測定システム。
20. 前記送達光学スイッチが、所望の完全な標的を作り出す滞留時間の間、前記複数の円筒形光拡散器の各々の前記放射照度レベルを作り出すように制御される、請求項１９に記載の時間多重線量測定システム。
21. 前記送達が、その中に配設され、前記標的組織に近接して人体内に位置決めされるように適合された複数の長手方向チャネルを有する可撓性アプリケータフラップを更に備え、前記複数の円筒形光拡散器の各々が、前記複数の長手方向チャネルのそれぞれの長手方向チャネル内の所定の場所に固定的に位置決めされている、請求項２０に記載の時間多重線量測定システム。
22. 前記検出システムが、
    光学検出器と、
    複数の検出器ファイバであって、前記複数の検出器ファイバの各検出器ファイバは、前記複数の円筒形光拡散器のそれぞれの円筒形光拡散器に近接して位置決めされ、前記それぞれの円筒形光拡散器の各々からの前記治療光の前記少なくとも１つのパラメータを検出するように構成されている、複数の検出器ファイバと、
    前記複数の検出器ファイバの各検出器ファイバを選択的に結合するための検出器光学スイッチと、を備え、
    前記制御システムが、前記複数の円筒形光拡散器のそれぞれの円筒形光拡散器及び前記複数の検出器ファイバのうちの検出器ファイバの対が前記治療光の前記少なくとも１つのパラメータを前記光学検出器に送達するように、前記送達光学スイッチの位置及び前記検出器光学スイッチの位置を制御する、請求項２１に記載の時間多重線量測定システム。
23. 前記制御システムが、所定の治療計画に従って、複数の円筒形光拡散器の各それぞれの円筒形光拡散器の前記治療光の前記少なくとも１つのパラメータ及び前記滞留時間を調整するように更に構成されている、請求項２２に記載の時間多重線量測定システム。
24. 前記レーザ光源が、少なくとも１つの半導体レーザを備える、請求項１８に記載の時間多重線量測定システム。
25. 前記送達光学スイッチ及び前記検出器光学スイッチは各々、ＭＥＭＳタイプの光学スイッチを備える、請求項２２に記載の時間多重線量測定システム。
26. 前記所定の治療計画が、光力学的療法計画である、請求項２３に記載の時間多重線量測定システム。
27. 前記複数の円筒形光拡散器の前記円筒形光拡散器の各々が、長さを有し、前記長さが、複数の異なる長さを含むことができる、請求項２０に記載の時間多重線量測定システム。
28. 前記放射線レベル及び前記滞留時間とともに、前記複数の異なる長さが、前記所望の完全な標的を作り出すように選択される、請求項２７に記載の時間多重線量測定システム。

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