ES2238704T3 - Nuevos antagonistas de lh-rh con accion mejorada. - Google Patents
Nuevos antagonistas de lh-rh con accion mejorada.Info
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Abstract
LA INVENCION TRATA DE UNOS NUEVOS ANTAGONISTAS LH RH, EN PARTICULAR PEPTIDOMIMETICOS Y PEPTIDOS MODIFICADOS EN UNA CADENA LATERAL, DE SUS SALES CON UNOS ACIDOS ACEPTABLES DESDE EL PUNTO DE VISTA FARMACEUTICO, ASI COMO DE UN PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCION DE LOS ANTAGONISTAS LH RH Y SUS SALES. LOS PEPTIDOS CORRESPONDIENTES A LA INVENCION REPRESENTAN ANALOGOS DE LA HORMONA (LH-RH) QUE LIBERA LA HORMONA LUTEINIZANTE. LOS COMPUESTOS CORRESPONDIENTES A LA INVENCION MUESTRAN UNA ELEVADA POTENCIA ANTAGONICA Y ESTAN LIBRES DE EFECTOS SECUNDARIOS, EN PARTICULAR EFECTOS EDEMATOGENICOS.
Description
Nuevos antagonistas de LH-RH con
acción mejorada.
La invención se refiere a nuevos antagonistas de
la LH-RH, en especial a peptidomiméticos y péptidos
modificados en una cadena lateral, sus sales con ácidos
farmacéuticamente aceptables, así como a procedimientos para la
preparación de antagonistas de la LH-RH y sus sales.
Los péptidos según la invención representan análogos de la hormona
liberadora de la hormona luteinizante (LH-RH), la
cual presenta la siguiente estructura:
p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH_{2},
[LH-RH, gonadorelina].
Durante más de 20 años los investigadores han
buscado antagonistas selectivamente potentes del decapéptido de la
LH-RH [M. Karten y J. E. Rivier, Endocrine Reviews
7, 44-66 (1986)]. El gran interés por
antagonistas de este tipo se basa en su utilidad en el sector de la
endocrinología, la ginecología, la anticoncepción y el cáncer. Una
gran cantidad de compuestos han sido preparados como potenciales
antagonistas de la LH-RH. Los compuestos más
interesantes hallados hasta la actualidad son aquellos cuya
estructura representa una modificación de la estructura de la
LH-RH.
La primera serie de potentes antagonistas se
obtuvo por medio de la introducción de radicales de aminoácidos
aromáticos en las posiciones 1, 2, 3 y 6 ó 2, 3 y 6. La forma de
escritura usual de los compuestos es la siguiente: primero se
indican los aminoácidos que aparecen en la cadena de los péptidos
de la LH-RH en el lugar de los aminoácidos
existentes originariamente, en donde las posiciones, en las que tuvo
lugar el intercambio, se caracterizan con superíndices. Además, con
la denominación posterior "LH-RH" se expresa
que se trata de análogos de la LH-RH, en los cuales
tuvo lugar el intercambio.
Antagonistas conocidos son:
[Ac-D-Phe(4-Cl)^{1,2},
D-Trp^{3,6}] LH-RH (D, H. Coy
et al., en: Gross, E. y Meienhofer, J. (Eds) Peptides;
Proceedings of the 6th American Peptid Symposium, págs.
775-779, Pierce Chem. Co., Rockville III.
(1979):
[Ac-Pro^{1},
D-Phe(4-Cl)^{2},
D-Nal(2)^{3,6}]
LH-RH (patente US Nº 4.419.347) y
[Ac-Pro^{1},
D-Phe(4-Cl)^{2},
D-Trp^{3,6}] LH-RH (J. L. Pineda,
et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 56, 420,
1983).
A fin de elevar la solubilidad en agua de los
antagonistas, se introdujeron posteriormente aminoácidos básicos,
por ejemplo D-Arg, en la posición 6. Por ejemplo,
[Ac-D-Phe(4-Cl)^{1,2},
D-Trp^{3}, D-Arg^{6},
D-Ala^{10}] LH-RH
(ORG-30276) (D. H. Coy, et al., Endocrinology
100, 1445, 1982); y
[Ac-D-Nal(2)^{1},
D-Phe(4-F)^{2},
D-Trp^{3}, D-Arg^{6}]
LH-RH (ORF 18260) (J. E. Rivier et al., en:
Vickery B. H. Néstor, Jr. J. J., Hafez, E. S. E. (Eds.). LHRH and
its Analogs. Págs. 11-22 MTP Press, Lancaster, RU,
1984).
Análogos de este tipo no sólo presentaron la
esperada hidrosolubilidad mejorada, sino también mostraron una
eficacia antagonista. Sin embargo, estos análogos hidrofílicos
extremadamente potentes con D-Arg^{6} y otras
cadenas laterales básicas en la posición 6 provocaron edemas
transitorios en la cara y en las extremidades cuando fueron
administrados en ratas en dosis de 1,25 ó 1,5 mg/kg por vía
subcutánea (E. Schmidt, et al., Contraception 29,
283, 1984: J. E. Morgan, et al., Int. Archs. Allergy Appl.
Immun. 80, 70 (1986). Otros potentes antagonistas de la
LH-RH se describen en los documentos WO 92/19651,
WO 94/19370, WO 92/17025, WO 94/14841, WO 94/13313,
US-A 5,300,492, US-A 5,140,009 y EP
0 413 209 A1.
La presencia de repercusiones edematógenas
después de la administración de algunos de estos antagonistas en
ratas dejaron entrever dudas acerca de su seguridad en el uso en el
ser humano, y de esta manera se demoró la introducción de estos
fármacos en el uso clínico. Por ello existe una gran demanda de
péptidos antagonistas que carezcan de efectos colaterales.
De acuerdo con la invención, los compuestos de la
fórmula general (V)
Ac-D-Nal(2)^{1}-D(pCl)Phe^{2}-D-Pal(3)^{3}-Ser^{4}-Tyr^{5}-D-
Xxx^{6}-Leu^{7}-Arg^{8}-Pro^{9}-D-Ala^{10}-NH_{2}
(V)
cumplen el objeto antes mencionado,
en la que D-Xxx representa un
grupo de aminoácidos de la fórmula general (VI)
en la que n representa el número 3
ó 4, R^{4} representa un grupo con la fórmula
(II)
en la que p significa un número
entero de 1 a 4, R^{5} significa hidrógeno o un grupo alquilo y
R^{6} significa un grupo arilo o heteroarilo no sustituido o
sustituido,
o R^{4} representa un anillo de la fórmula
general (III)
en la que q significa el número 1 ó
2, R^{7} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,
R^{8} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo y X
significa un átomo de oxígeno o de azufre, y sus sales con ácidos
farmacéuticamente
aceptables.
Grupos alquilo preferidos son los grupos metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
t-butilo,
2-etil-hexilo, dodecilo y
hexadecilo.
Grupos arilo preferidos son los grupos fenilo,
naftilo, fenantrenilo y fluorenilo.
Grupos heteroarilo preferidos son los grupos 2-,
3- y 4-piridilo, 2- y 4-pirimidilo,
imidazolilo, imidazopiridilo, 5- y 6-indolilo, 5- y
6-indazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
bencimidazolilo, quinolilo,
2,6-dicloro-pirid-3-ilo
y furilo.
Los compuestos según la invención presentan una
gran potencia antagonista y están exentos de efectos colaterales no
deseados, en especial exentos de efectos edematógenos. Cuando no
están presentes como sales con ácidos difícilmente solubles en agua,
farmacéuticamente aceptables, presentan, además, una mejorada
solubilidad en agua. Además, los compuestos son altamente afines
con el receptor de la LH-RH humana, es decir, son
altamente potentes en la inhibición de la liberación de las
gonadotropinas de la glándula pituitaria en mamíferos, incluyendo el
ser humano, presentan una supresión prolongada de la testosterona
en ratas y ocasionan una mínima liberación de histamina in
vitro.
Péptidos preferidos de acuerdo con la fórmula (V)
son aquellos en los que Xxx significa el grupo
[\varepsilon-N'-4-(4-amidino-fenil)-amino-1,4-dioxo-butil]-lisilo
o el grupo
[\varepsilon-N'-(imidazolidin-2-on-4-il)-formil]-lisilo.
Las sales con ácidos farmacéuticamente aceptables son, con
preferencia, difícilmente solubles en agua. Se prefieren en
especial las sales del ácido
4,4'-metilenbis(3-hidroxi-2-naftoico),
también conocido como ácido embónico o pamoico.
La nomenclatura utilizada para definir los
péptidos concuerda con la nomenclatura comentada por la Comisión
IUPAC-IUB sobre Nomenclatura Bioquímica (European J.
Biochem. 1984, 138, 9-37), en donde en concordancia
con la representación convencional, los grupos amino aparecen en el
término N hacia la izquierda y el grupo carboxilo en el término C
aparece hacia la derecha. Los antagonistas de la
LH-RH como los péptidos y los peptidomiméticos
según la invención comprenden aminoácidos naturales y sintéticos,
comprendiendo los primeros Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Lys, Arg,
Asp, Asn, Glu, Gln, Cys, Met, Phe, Tyr, Pro, Trp e His. Las
abreviaturas para los distintos radicales aminoácidos se basan en
el nombre trivial de los aminoácidos y son Ala alanina, Arg
arginina, Gly glicina, Leu leucina, Lys lisina, Pal(3)
3-(3-piridil)alanina, Nal(2)
3-(2-naftil)alanina, Phe fenilalanina,
(pCl)Phe 4-clorofenilalanina, Pro prolina,
Ser serina, Thr treonina, Trp triptófano y Tyr tirosina. Todos los
aminoácidos descritos aquí provienen de la serie L, salvo
indicación en contrario. A modo de ejemplo,
D-Nal(2) es la abreviatura de
3-(2-naftil)-D-alanina
y Ser es la abreviatura de L-serina. Otras
abreviaturas utilizadas son:
- Boc
- ter.-butiloxicarbonilo
- Bop
- hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio
- DCC
- diciclohexilcarbodiimida
- DCM
- diclorometano
- Ddz
- dimetoxifenil-dimetilmetilenoxi-carbonilo (dimetoxidimetil-Z)
- DIC
- diisopropilcarbodiimida
- DIPEA
- N,N-diisopropiletilamina
- DMF
- dimetilformamida
- Fmoc
- fluorenilmetiloxicarbonilo
- HF
- ácido fluorhídrico anhidro líquido
- HOBt
- 1-hidroxibenzotriazol
- HPLC
- cromatografía líquida de alto rendimiento
- PyBop
- hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
- TFA
- ácido trifluoroacético
- Z
- benciloxicarbonilo
Según la invención se obtienen compuestos de la
fórmula general (I) de modo tal que primero se proveen dos de las
tres funcionalidades (grupos \alpha-amino,
\varepsilon-amino y ácido
\alpha-carboxílico) con grupos protectores y luego
se hace reaccionar la tercera funcionalidad libre de una manera
adecuada. Eventualmente, también se pueden introducir en la primera
etapa grupos protectores intermediarios -lo cual lleva a mejores
resultados- que, después de la segunda etapa, se intercambian por la
funcionalidad deseada. Grupos protectores apropiados y
procedimientos para aplicarlos son conocidos en el área
especializada. Ejemplos de grupos protectores están descritos en
"Principles of Peptide Synthesis", Editorial Springer 1984), en
el libro de textos "Solid Phase Peptide Synthesis", J. M.
Stewart y J. D. Young, Pierce Chem. Company, Rockford, III, 1984, y
en G. Barany y R. B. Merrifield "The Peptides", capítulo 1,
pág. 1-285, 1979, Academic Press Inc.
La síntesis de compuestos de acuerdo con la
fórmula (V) se puede realizar tanto por medio de la condensación
clásica de fragmentos o por síntesis en fase sólida de Merrifield
con estructuración sucesiva, utilizando D-lisina ya
acilada en la cadena lateral con el ácido carboxílico de la fórmula
general (VII), como también por reacción de una unidad de
decapéptido con los correspondientes ácidos carboxílicos por unión
amídica en una cadena lateral de D-lisina^{6}.
Según ello, para el procedimiento para preparar un compuesto de la
fórmula general (V) se dispone según la invención de tres
alternativas.
La primera posibilidad comprende las etapas
de
(a) proveer el grupo
\alpha-amino y el grupo ácido carboxílico de
D-lisina o D-ornitina de grupos
protectores apropiados,
(b) hacer reaccionar la D-lisina
o D-ornitina provista de grupos protectores con un
ácido carboxílico de la fórmula general (VII)
(VII)R^{4}-COOH
en la que R^{4} es como se
definió
precedentemente,
(c) separar el grupo protector en el grupo ácido
\alpha-carboxílico del compuesto obtenido en la
etapa (b) con el fin de la incorporación en la posición 6 en la
etapa (h),
(d) acoplar la D-alanina provista
en el grupo amino de un grupo protector con un soporte sólido en
forma de una resina (síntesis de Merrifield),
(e) separar el grupo protector en el grupo amino
de la alanina,
(f) hacer reaccionar la alanina unida con el
soporte sólido con prolina que está provista en el átomo de
nitrógeno de un grupo protector,
(g) separar el grupo protector en el átomo de
nitrógeno de la prolina,
(h) repetir las etapas f) y g) con los
aminoácidos 1 a 8 de acuerdo con la fórmula general (V), en el
orden de 8 a 1, utilizando la D-lisina o
D-ornitina modificada descrita en la etapa (c) para
la posición 6,
(i) separar el compuesto obtenido en la etapa (h)
del soporte y eventualmente purificar (por ejemplo, HPLC),
(j) eventualmente hacer reaccionar con un ácido
farmacéuticamente aceptable, con preferencia ácido embónico.
De acuerdo con una segunda alternativa, el
procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula general (V)
comprende las etapas de
(a) acoplar la D-alanina provista
en el grupo amino de un grupo protector con un soporte apropiado
para la síntesis en fase sólida,
(b) separar el grupo protector en el grupo amino
de la alanina,
(c) hacer reaccionar la alanina unida a la resina
con prolina que está provista en el átomo de nitrógeno de un grupo
protector,
(d) separar el grupo protector en el átomo de
nitrógeno de la prolina,
(e) repetir las etapas c) y d) con los
aminoácidos 1 a 8 de acuerdo con la fórmula general (V), en el
orden de 8 a 1,
(f) separar el compuesto obtenido en la etapa (e)
del soporte,
(g) hacer reaccionar con un ácido carboxílico de
la fórmula (VII)
(VII)R^{4}-COOH
en la que R^{4} es como se
definió
precedentemente,
(h) eventualmente, hacer reaccionar con un ácido
farmacéuticamente aceptable, con preferencia ácido embónico.
La tercera variante del procedimiento para
preparar un compuesto de la fórmula general (V) comprende las etapas
de
(a) acoplar la D-alanina provista
en el grupo amino de un grupo protector en un soporte apropiado
para la síntesis en fase sólida,
(b) separar el grupo protector en el grupo amino
de la alanina,
(c) hacer reaccionar la alanina unida a la resina
con prolina que está provista en el átomo de nitrógeno de un grupo
protector,
(d) separar el grupo protector en el átomo de
nitrógeno de la prolina,
(e) repetir las etapas c) y d) con los
aminoácidos 6 a 8 de acuerdo con la fórmula general (V), en el
orden de 8 a 6,
(f) separar el grupo protector
\varepsilon-amino de D-lisina o
D-ornitina en la posición 6 y hacer reaccionar con
un ácido carboxílico de la fórmula (VII)
(VII)R^{4}-COOH
en la que R^{4} es como se
definió
precedentemente,
(g) separar el grupo protector en el grupo
\alpha-amino de la D-lisina o
D-ornitina,
(h) repetir las etapas c) y d) con los
aminoácidos 1 a 5 de acuerdo con la fórmula general (IV), en el
orden de 5 a 1,
(i) separar el compuesto obtenido en la etapa (h)
de la resina y purificar (por ejemplo, HPLC),
(j) eventualmente hacer reaccionar con un ácido
farmacéuticamente aceptable, con preferencia ácido embónico.
Ácidos carboxílicos preferidos de la fórmula
general (VII) son ácido
imidazolidin-2-on-4-carboxílico
y ácido
N-(4-amidinofenil)-amino-4-oxo-butírico.
Los compuestos de la fórmula (V) se sintetizan de
acuerdo con métodos conocidos tales como, por ejemplo, por técnica
en fase sólida, técnica en fase sólida parcial o por medio de los
acoplamientos de disoluciones convencionales (véase M. Bodanszky,
"Principles of Peptide Synthesis", Editorial Springer
1984).
Por ejemplo, los métodos de la síntesis en fase
sólida se describen en el libro de texto "Solid Phase Peptide
Synthesis", J. M. Stewart y J. D. Young, Pierce Chem. Company,
Rockford, III, 1984, y en G. Barany y R. B. Merrifield "The
Peptides", capítulo 1, pág. 1-285, 1979,
Academic Press Inc. Se describen síntesis de disoluciones clásicas
de forma detallada en el tratamiento "Methoden der Organischen
Chemie (Houben-Weyl), Synthese von Peptiden" E.
Wünsch (editor) 1974, Editorial Georg-Thieme,
Stuttgart, RFA.
La estructuración en etapas se realiza, por
ejemplo, uniendo primero el aminoácido terminado en carboxi, cuyo
grupo amino en posición \alpha está protegido, con un soporte
insoluble usual para este fin de modo covalente, separando el grupo
protector \alpha-amino de este aminoácido, uniendo
al grupo amino libre obtenido de esta manera el siguiente
aminoácido protegido a través de su grupo carboxi y de esta manera
uniendo paso a paso los demás aminoácidos del péptido por sintetizar
en el orden correcto, y después de unir todos los aminoácidos, se
separa el péptido terminado del soporte y eventualmente se separan
otros grupos protectores existentes de función lateral. La
condensación por etapas se produce convencionalmente por síntesis a
partir de los correspondientes aminoácidos protegidos de manera
usual. Asimismo, también es posible el uso de sintetizadores
automáticos de péptidos, por ejemplo de tipo Labortec SP 650 de la
empresa Bachem, Suiza, empleando los aminoácidos protegidos que se
pueden obtener en el comercio.
La unión de los distintos aminoácidos entre sí se
produce de acuerdo con métodos usuales para este fin, en especial
se tienen en cuenta:
- método de los anhídridos simétricos en
presencia de diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida
(DCC, DIC)
- método de la carbodiimida en general
- método de la
carbodiimida-hidroxibenzotriazol
(véanse The Peptides, Volumen 2,
Ed. E. Gross y J. Meienhofer). Para la unión de arginina se utiliza
preferentemente el método de la carbodiimida. Para los demás
aminoácidos se emplea, en general, el método de los anhídridos
simétricos o
mixtos.
En el acoplamiento de fragmentos se usa,
preferentemente, el acoplamiento de azidas que discurre sin
racemización o el método de
DCC-1-hidroxibenzotriazol o
DCC-3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina.
También se pueden utilizar ésteres activados de fragmentos.
Para la condensación de aminoácidos por etapas
son apropiados en especial ésteres bien activados de aminoácidos
N-protegidos tales como, por ejemplo, éster de
N-hidroxisuccinimida o éster
2,4,5-triclorofenílico. La aminólisis se puede
catalizar muy bien por medio de compuestos N-hidroxi
que poseen prácticamente la acidez del ácido acético, tal como por
ejemplo 1-hidroxibenzotriazol.
Como grupos protectores amino intermediarios se
ofrecen grupos deshidrogenables tal como, por ejemplo el radical
benciloxicarbonilo (= radical Z) o grupos escindibles ligeramente
ácidos. Como grupos protectores para los grupos amino en posición
\alpha se tienen en cuenta, por ejemplo:
grupos ter-butiloxicarbonilo,
grupos carbobenzoxi o bien grupos carbobenzotio (eventualmente, en
cada caso con radical p-bromo o
p-nitrobencilo), el grupo trifluoroacetilo, el
radical ftalilo, el grupo o-nitrofenoxiacetilo, el
grupo tritilo, el grupo p-toluenosulfonilo, el
grupo bencilo, radicales bencilo sustituidos en el núcleo benceno
(radical p-bromo o p-nitrobencilo) y
el radical \alpha-fenil-etilo.
Aquí se hace referencia al libro de Jesse P. Greenstein y Milton
Winitz, Chemistry of Amino Acids, Nueva York 1961, John Wiley and
Sons, Inc., Volumen 2, por ejemplo la página 883 y siguientes, así
como The Peptides, Volumen 2, Ed. E. Gross and J. Meienhofer,
Academic Press, Nueva York. Estos grupos protectores también se
tienen en cuenta básicamente para la protección de otros grupos
laterales funcionales (grupos OH, grupos NH_{2}) de los
correspondientes aminoácidos.
Los grupos hidroxi existentes (serina, treonina)
se protegen preferentemente con grupos bencilo y grupos similares.
Otros grupos amino que no están en posición \alpha (por ejemplo,
grupos amino en posición \omega, grupo guanidino de la arginina)
se protegen, con preferencia, ortogonalmente.
La reacción para unir aminoácidos tiene lugar en
un agente de disolución o suspensión indiferente usual (por ejemplo
diclorometano), donde eventualmente se puede añadir
dimetilformamida para mejorar la solubilidad.
Para incorporar el grupo
R^{4}-CO por reacción del grupo amino de la
lisina con el ácido carboxílico de la fórmula general (VII) se
tienen en cuenta básicamente los mismos procedimientos que los
descritos con anterioridad para la unión de los aminoácidos. Sin
embargo, se prefiere en especial la condensación utilizando
carbodiimida, por ejemplo
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
y 1-hidroxibenzotriazol.
Como material de soporte sintético se tienen en
cuenta polímeros insolubles, por ejemplo resina de poliestireno
hinchable en disolventes orgánicos en forma de perlas (por ejemplo
un copolimerizado de poliestireno y 1% de divinilbenceno). La
estructura de una amida de decapéptido protegida en una resina de
metil-benzhidrilamida (resina MBHA, es decir,
resina de poliestireno provista de grupos
metil-benzhidrilamida), que da como resultado la
deseada función amida C-terminal del péptido después
de separación de HF del soporte, se puede llevar a cabo de acuerdo
con el siguiente diagrama de flujo:
Los aminoácidos protegidos con
N-\alpha-Boc se acoplan en un
triple exceso molar en presencia de diisopropilcarbodiimida (DIC) y
1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en
CH_{2}Cl_{2}/DMF en un lapso de 90 min., y el grupo protector
Boc se separa por acción de media hora de 50% de ácido
trifluoroacético (TFA) en CH_{2}Cl_{2}. Para controlar la
conversión total pueden servir el radical cloranilo según
Christensen y la prueba de ninhidrina de Kaiser. Radicales de
función amino libre son bloqueados por acetilación en quíntuple
exceso de acetilimidazol en CH_{2}Cl_{2}.
La sucesión de las etapas de reacción de la
estructura peptídica en la resina resulta del diagrama de flujo.
Para separar los péptidos unidos a resina se seca el
correspondiente producto final de la síntesis en fase sólida al
vacío sobre P_{2}O_{5} y se trata con un exceso de 500 veces en
HF/anisol 10:1 v:v durante 60 min. a 0ºC.
Después de destilar HF y anisol al vacío, se
producen las amidas peptídicas por agitación con éter etílico
anhidro en forma de sólidos blancos, la separación del soporte
polimérico también producido se realiza por lavado con ácido acético
acuoso al 50%. Por concentración cuidadosa de las disoluciones de
ácido acético al vacío se pueden obtener los correspondientes
péptidos como aceites altamente viscosos, que se transforman en
sólidos blancos tras añadir éter absoluto en el frío.
La ulterior purificación se produce por medio de
métodos de rutina de cromatografía preparativa líquida de alto
rendimiento (HPLC).
La conversión de los péptidos en sus sales por
adición de ácidos se puede llevar a cabo por reacción de ellos con
ácidos de una manera en sí conocida. Por el contrario, se pueden
obtener péptidos libres por reacción de sus sales por adición de
ácidos con bases. Se pueden obtener embonatos peptídicos por
reacción de sales de ácido trifluoroacético (sales de TFA) del
péptido con ácido embónico libre (ácido pamoico) o la
correspondiente sal disódica del ácido embónico. Para ello, se
mezcla la sal de TFA peptídica en disolución acuosa con la
disolución de embonato disódico en un medio dipolar aprótico, con
preferencia dimetilacetamida, y se aísla el precipitado que se
forma, de color amarillo claro.
Los siguientes ejemplos explican la invención,
sin limitarla.
La síntesis se realizó de acuerdo con el diagrama
de flujo en 5 g de resina de mBHA (densidad de carga 1,08 mmol/g).
Se acopló lisina como
Fmoc-D-Lys(Boc)-OH
y tras separar el grupo Boc en la cadena lateral se aciló con ácido
imidazolidin-2-on-4-carboxílico
en triple exceso. Después de separar el grupo protector Fmoc con 20%
de piperidina/DMF se prolongó según el diagrama de flujo en el
término N. Tras separar el soporte polimérico, se produjeron 5,2 g
de péptido en bruto que se purificaron por medio de procedimientos
estándar de HPLC preparativa. Una vez liofilizado, se obtuvieron
2,1 g de producto unificado por HPLC de la fórmula aditiva
C_{74}H_{97}N_{18}O_{15}Cl con FAB-MS
correcto 1514 (M+H^{+}) (calc. 1512,7) y correspondiente espectro
de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta en ppm):
8,56, m, 2H, H arom.; 8,08, m, 1 H, H arom.;
7,81, m, 1 H, arom. H; 7,73 m, 2H, H arom.; 7,66, m, 1 H, H arom.;
7,60, s, 1 H, H arom.; 7,44, m, 2H, H arom.; 7,30, d, 1 H, H arom.;
7,25 y 7,18, 2d, 2x2H, H arom.
p-Cl-Phe; 6,97 y 6,60, 2d, 2x2H, H
arom. Tyr; 9,2-6,3, varias señales,
amida-NH; 4,8-4,0, varios m,
C\alpha-H y H alif.; 2,1-1,1,
varios m, H alif. rest.; 1,70, s, 3H, acetilo; 1,22, d, 3H,
C\beta-H Ala; 0,85, dd, 6H,
C\delta-H-Leu
Se hicieron reaccionar 0,7 mmol (1,03 g) de
decapéptido
Ac-D-Nal-D-(pCl)Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH_{2}
con 1,0 mmol (0,27 g) de ácido
(4-amidinofenil)amino-4-oxo-butírico
en presencia de 1,0 mmol (0,16 g) de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
y 1,0 mmol (0,16 g) de 1-hidroxibenzotriazol en DMF
recién destilada. El disolvente se retiró al vacío después de 24 h,
el residuo producido se disolvió en agua y se liofilizó. El producto
de reacción en bruto producido (1,63 g) se purificó por HPLC
preparativa en fase inversa; en total se produjeron 0,61 g de
producto unificado por HPLC de la fórmula aditiva
C_{81}H_{104}N_{19}O_{15}Cl con FAB-MS
correcto: 1618,7 (M+H^{+}) (calc. 1617,7) y correspondiente
espectro de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta en ppm):
10,4, s, 1 H y 9,15, s, 2H y 8,8, s, 1H, NH's de
4-amidinoanilina; 8,60, m, 2H, H arom.; 8,20, m, 1
H, H arom.; 7,80, m, 1H, H arom.; 7,73, m, H arom.; 7,61, s, 1H, H
arom.; 7,44, m, 2H, H arom.; 7,30, d, 1H, H arom.; 7,25 u. 7,20, 2d,
4H, H arom. (pCl)Phe; 7,0 y 6,6, 2d, 4H, H arom. Tyr; 8,3 -
7,2, varias señales, amida-NH; 4,73 - 4,2, varios
multipletes, C\alpha-H; 4,13, m, 1 H,
C\alpha-H; Ala; 3,78-2,4, varios
multipletes, C\beta-H y H alif.; 1,72, s, 3H,
acetilo; 1,22, d, 3H, C\beta Ala; 0,85, dd, 6H, C\delta Leu
Se hicieron reaccionar 0,5 g (0,3 mmol) de
antagonista peptídico de la LH-RH de acuerdo con el
Ejemplo 1, disueltos en 50 ml de H_{2}O, con 0,130 g (0,3 mmol)
de sal disódica de ácido embónico en 2 ml de disolución acuosa en
embonato peptídico, que se separó rápidamente de la disolución en
forma de precipitado amarillo. Se obtuvieron 0,281 g en forma de
polvo finamente cristalino, de color amarillo verdoso, contenido en
ácido embónico 33%.
Se hicieron reaccionar 0,3 g (0,17 mmol) de
antagonista peptídico de la LH-RH de acuerdo con el
Ejemplo 2, disueltos en 5 ml de dimetilacetamida, con 0,195 g (0,45
mmol) de sal disódica de ácido embónico en 2 ml de disolución acuosa
en embonato peptídico, que se produjo tras añadir 50 ml de H_{2}O
en forma de precipitado amarillo. Se obtuvieron 0,330 g de producto
amarillo finamente cristalino, contenido en ácido embónico 20%.
Cetrorelix:
Ac-D-Nal(2)-D-p-Cl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH_{2}
Método para determinar la afinidad de unión
(constante de disociación Kd): La determinación de la afinidad de
unión se realiza por medio de una prueba de unión de competencia
("displacement binding experiment"; Beckers et al. Eur.
J. Biochem. 231, 535-543, 1995). Se usa como
ligando con marca radiactiva [^{125}I] Cetrorelix (actividad
específica 5-10 x 10^{5} dpm/pmol; disuelto en 20%
v:v de acetonitrilo, 0,2% p:v de albúmina, 0,1% p:v de TFA,
\approx80% v:v de agua). La capacidad de unión del péptido yodado
varía entre 60% y 85%. Como compuestos de ensayo no marcados se
utilizan Cetrorelix, Ejemplo 1, Ejemplo 2 en disolución. Las
sustancias se emplean en concentraciones de 0,01 nM -
1000 nM (Cetrorelix, Ejemplo 1, Ejemplo 2).
1000 nM (Cetrorelix, Ejemplo 1, Ejemplo 2).
Las células utilizadas para el ensayo de unión
del clon de células aisladas que sobreexpresan el receptor de la
LH-RH humana L3.5/78 se desprenden con PBS/EDTA (PBS
sin Ca^{2+}/Mg^{2+} / 1 mM EDTA) de una cuba de cultivo celular
cubierta no confluente, se determina la cantidad de células y se
resuspende en una densidad celular correspondiente en medio de
incubación (medio Eagle modificado por Dulbecco con 4,5 g/l de
glucosa, 10 mM Hepes pH 7,5, 0,5% p:v de BSA, 1 g/l de bacitracina,
0,1 g/l de SBTI, 0,1% p:v de NaN_{3}). En recipientes de reacción
especiales de 400 \mul (empresa Renner tipo Beckman) se disponen
200 \mul de mezcla de silicona/aceite de parafina (84 / 16% en
vol) y se pipetean encima 50 \mul de la suspensión celular (2,5 x
10^{5} células). A la suspensión celular en la capa de
silicona/aceite de parafina se añaden rápidamente 50 \mul de
medio de unión con [^{125}I] Cetrorelix y el compuesto que se debe
ensayar en la correspondiente concentración. Luego se incuba
haciendo rotar en una estufa a 37ºC durante 60 min. Después de esta
etapa, se centrifuga en Heraeus Biofuge 15 en el rotor HTA 13,8
durante 2 min a 9000 rpm (temperatura ambiente). Las células se
pelletizan en este caso por la capa de silicona/aceite de parafina
y así se separan del medio de unión. Después de la centrifugación,
los recipientes de reacción se congelan por choque en N_{2}
líquido y la punta del recipiente de reacción (nódulo celular) se
corta con una pinza y la punta con el nódulo celular (ligando unido
[^{125}I] Cetrorelix) como también el sobrenadante de los nódulos
celulares (ligando unido [^{125}I] Cetrorelix) como también el
sobrenadante (ligando libre no unido [^{125}I] Cetrorelix) se
pasan a tubitos de conteo. Para determinar la unión máxima (Bo) no
se añaden competidores. Para la determinación de la unión
inespecífica se añade 1 \muM de Cetrorelix no marcado para la
competencia. La unión inespecífica es baja con \leq 10% de la
unión total Bo. La cuantificación se produce en un contador
\gamma, la evaluación se realiza con el programa EBDA/Ligand V3.0
(McPherson, J. Pharmacol. Methods 14, 213-228,
1985). La aplicación en el diagrama de dosis-efecto
permite la estimación de la IC_{50} (concentración que produce el
50% de inhibición de la reacción en el receptor), el programa
EBDA/Ligand calcula a partir de esto la constante de disociación Kd
[nM].
Resultado: De las curvas de competencia (véase la
Fig. 1) resulta evidente que todos los compuestos ensayados
compiten con el ligando con marca radiactiva [^{125}I]
Cetrorelix) por la unión con el receptor de la LH-RH
humana. Se aplica en cada caso la unión (en % de la unión total Bo)
contra la concentración del competidor. Para los compuestos
indicados en la Fig. 1 se pudieron calcular las siguientes
afinidades de unión, calculadas como constante de disociación Kd
[nM]: Cetrorelix (SB-75): 0,214 nM, Ejemplo 1: 0,305
nM, Ejemplo 2: 0,104 nM.
Las afinidades de unión como valor medio de
distintas determinaciones pueden extraerse de la Tabla 1.
Método para determinar IP_{3}
(D-myo-1,3,5-trisfosfato):
Un cultivo subconfluente del clon celular que sobreexpresa el
receptor de la LH-RH humana (L 3.5/78) se lava 1 x
con PBS, las células se desprenden con PBS/EDTA y se pelletiza la
suspensión celular. Las células se resuspenden en medio de
incubación (medio Eagle modificado por Dulbecco con 4,5 g/l de
glucosa, 10 mM Hepes pH 7,5, 0,5% p:v de BSA, 5 mM LiCl, 1 g/l de
bacitracina, 0,1 g/l de SBTI), se dividen en alícuotas en
recipientes de reacción de 1,5 ml y se preincuban durante 30 min a
37ºC. Se requieren 4 x 10^{6} células en 500 \mul de volumen
por punto de medición. Después de la etapa de preincubación, se
añade la LH-RH (disolución madre 0,5 mM en 10 mM
Tris pH 7,5, 1 mM de ditiotreitol, 0,1% p:v de BSA7Bachem Art 1#
H4005) a la suspensión celular en una concentración final de 10 nM.
La acción de un antagonista se ensaya con la adición simultánea en
la correspondiente concentración (por ejemplo 0,0316, 0,1, 0,316
etc. hasta 100 nM para el Ejemplo 2). Como control negativo se
incuban células sin LH-RH añadida. Al cabo de 15 min
de incubación a 37ºC se aísla de las células el IP_{3} formado
por medio de extracción de ácido tricloracético (TCA). Para ello se
añaden 500 \mul de disolución helada al 15% (p:v) de TCA a la
suspensión celular. El precipitado formado se pelletiza por
centrifugación a 4ºC, a 2000xg durante 15 min en Heraeus Biofuge
15R. El sobrenadante de 950 \mul se extrae 3x con 10 vol. de éter
dietílico frío saturado con agua en un recipiente de 15 ml sobre
hielo. Después de la última etapa de extracción, la disolución se
ajusta con disolución 0,5 M de NaHCO_{3} hasta un valor pH de
7,5.
La determinación de la concentración de IP_{3}
en los extractos celulares se realiza por medio de un ensayo de
unión competitivo sensible con una proteína de unión de IP_{3},
[^{3}H]-IP_{3} marcado e IP_{3} no marcado.
Para ello se usa un kit de ensayo de Amersham (TRK 1000); la
realización resulta como se describió en el protocolo de ensayos.
Tras realizar las distintas etapas, se añaden por último 2 ml de
centelleador para muestras acuosas (Rotiszint Ecoplus), se mezcla
cuidadosamente el nódulo resuspendido con el
[^{3}H]-IP_{3} unido, y se mide en un contador
de centelleo \beta. La cantidad de IP_{3} celular se calcula
utilizando una curva estándar y se confecciona una curva
dosis-efecto. La IC_{50} puede ser estimada desde
el punto de inflexión de esta curva.
Resultado: En la Fig. 1 están representadas
curvas de dosis-efecto correspondientes para el
antagonista peptídico Ejemplo 2 (Fig. 2). Se estimuló con 10 nM de
LH-RH y se determinó la inhibición de la formación
de IP_{3} en función de la concentración de la sustancia. Para el
Ejemplo 2 no se pudo determinar una actividad agonista, es decir,
las sustancias solas no llevan a una estimulación de la síntesis de
IP_{3}. En los experimentos de control aquí no representados se
demostró que células no transfectadas no pueden ser estimuladas por
la LH-RH para la síntesis de IP_{3}. Las
concentraciones de IP_{3} que aún se pueden medir con las mayores
concentraciones corresponden a aquéllas de células no estimuladas.
En el caso del Ejemplo 2 se trata, así, de antagonistas funcionales
de la LH-RH. Las sustancias se distinguen, sin
embargo, en su potencia. En las condiciones de ensayo seleccionadas,
la IC_{50} del Ejemplo 2 es de aproximadamente 0,4 nM. Estas
actividades se correlacionan muy bien con las afinidades de unión de
Kd = 0,109 nM para el Ejemplo 2 determinadas in vitro en el
ensayo de unión de competencia con
[^{125}I]-Cetrorelix.
Para determinar la supresión de testosterona en
la sangre de ratas macho sanas se inyectó a los animales la
sustancia por vía subcutánea en el costado derecho. La dosis era,
en el caso del Ejemplo 1 y del Ejemplo 2, de 1,5 mg/kg. Para el
control de los valores de la testosterona se extrajo a los
animales, a las 0, 2, 4, 24, 48, 72, 96 horas y luego cada 3 días
hasta finalizar con la supresión, aproximadamente 300 \mul de
sangre de la vena sublingualis. La supresión por debajo de 1 ng/ml
de testosterona duró después de la administración del Ejemplo 1 en
un animal hasta 264 horas, en dos animales hasta 336 horas y en un
animal hasta 384 horas (Fig. 3). Después de la administración del
Ejemplo 2 se suprimió el nivel de testosterona en un animal hasta
408 horas, en cuatro animales hasta 648 horas (Fig. 4).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\hskip0.2cm*) difícil solubilidad no determinable
Claims (13)
1. Compuesto de la fórmula general V
Ac-D-Nal(2)^{1}-D(pCl)Phe^{2}-D-Pal(3)^{3}-Ser^{4}-Tyr^{5}-D-
Xxx^{6}-Leu^{7}-Arg^{8}-Pro^{9}-D-Ala^{10}-NH_{2}
(V)
en la que D-Xxx representa un
grupo de aminoácidos de la fórmula general (VI)
en donde n representa el número 3 ó
4, R^{4} representa un grupo con la fórmula
(II)
en la que p significa un número
entero de 1 a 4, R^{5} significa hidrógeno o un grupo alquilo y
R^{6} significa un grupo arilo o heteroarilo no sustituido o
sustituido,
o R^{4} representa un anillo de la fórmula
general (III)
en la que q significa el número 1 ó
2, R^{7} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,
R^{8} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo y X
significa un átomo de oxígeno o de azufre, y sus sales con ácidos
farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
en la que Xxx significa un grupo
[\varepsilon-N-4-(4-amidino-fenil)-amino-1,4-dioxo-butil)-lisilo.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
en la que Xxx significa un grupo
[\varepsilon-N-(imidazolidin-2-on-4-il)-formil)-lisilo.
4. Compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que la sal es un embonato.
5. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las
etapas de
(a) proveer el grupo
\alpha-amino y el grupo ácido carboxílico de
D-lisina o D-ornitina de grupos
protectores apropiados,
(b) hacer reaccionar la D-lisina
o D-ornitina provista de grupos protectores con un
ácido carboxílico de la fórmula general (VII)
(VII)R^{4}-COOH
en la que R^{4} es como se
definió en la reivindicación
1,
(c) separar el grupo protector en el grupo ácido
\alpha-carboxílico del compuesto obtenido en la
etapa (b) con el fin de la incorporación en la posición 6 en la
etapa (h),
(d) acoplar la D-alanina provista
en el grupo amino de un grupo protector con un soporte sólido en
forma de una resina,
(e) separar el grupo protector en el grupo amino
de la alanina,
(f) hacer reaccionar la alanina unida con el
soporte sólido con prolina que está provista en el átomo de
nitrógeno de un grupo protector,
(g) separar el grupo protector en el átomo de
nitrógeno de la prolina,
(h) repetir las etapas f) y g) con los
aminoácidos 1 a 8 de acuerdo con la fórmula general (V), en el
orden de 8 a 1, utilizando la D-lisina o
D-ornitina modificada descrita en la etapa (c) para
la posición 6,
(i) separar el compuesto obtenido en la etapa (h)
del soporte y eventualmente purificar, en especial por HPLC,
(j) eventualmente hacer reaccionar con un ácido
farmacéuticamente aceptable, con preferencia ácido embónico.
7. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las
etapas de
(a) acoplar la D-alanina provista
en el grupo amino de un grupo protector con un soporte apropiado
para la síntesis en fase sólida,
(b) separar el grupo protector en el grupo amino
de la alanina,
(c) hacer reaccionar la alanina unida a la resina
con prolina que está provista en el átomo de nitrógeno de un grupo
protector,
(d) separar el grupo protector en el átomo de
nitrógeno de la prolina,
(e) repetir las etapas c) y d) con los
aminoácidos 1 a 8 de acuerdo con la fórmula general (V), en el
orden de 8 a 1,
(f) separar el compuesto obtenido en la etapa (e)
del soporte,
(g) hacer reaccionar con un ácido carboxílico de
la fórmula (VII)
(VII)R^{4}-COOH
en la que R^{4} es como se
definió en la reivindicación
1,
(h) eventualmente, hacer reaccionar con un ácido
farmacéuticamente aceptable, con preferencia ácido embónico.
8. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las
etapas de
(a) acoplar la D-alanina provista
en el grupo amino de un grupo protector en un soporte apropiado
para la síntesis en fase sólida,
(b) separar el grupo protector en el grupo amino
de la alanina,
(c) hacer reaccionar la alanina unida a la resina
con prolina que está provista en el átomo de nitrógeno de un grupo
protector,
(d) separar el grupo protector en el átomo de
nitrógeno de la prolina,
(e) repetir las etapas c) y d) con los
aminoácidos 6 a 8 de acuerdo con la fórmula general (V), en el
orden de 8 a 6,
(f) separar el grupo protector
\varepsilon-amino de D-lisina o
D-ornitina en la posición 6 y hacer reaccionar con
un ácido carboxílico de la fórmula (VII)
(VII)R^{4}-COOH
en la que R^{4} es como se
definió en la reivindicación
1,
(g) separar el grupo protector en el grupo
\alpha-amino de la D-lisina o
D-ornitina,
(h) repetir las etapas c) y d) con los
aminoácidos 1 a 5 de acuerdo con la fórmula general (IV), en el
orden de 5 a 1,
(i) separar el compuesto obtenido en la etapa (h)
de la resina y purificar, en especial por HPLC,
(j) eventualmente hacer reaccionar con un ácido
farmacéuticamente aceptable, con preferencia ácido embónico.
9. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 6 a 8, en la que como ácido carboxílico de la
fórmula general (VII) se usa ácido
N-(4-amidino-fenil)-amino-4-oxo-butírico.
10. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 6 a 8, en la que como ácido carboxílico de la
fórmula general (VII) se usa ácido
imidazolidin-2-on-4-carboxílico.
11. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 6 a 10, en la que como ácido farmacéuticamente
aceptable se usa ácido embónico.
12. Uso de las sustancias de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos para el
tratamiento de tumores dependientes de hormonas, en especial
carcinoma de próstata o cáncer de mama, así como para indicaciones
no malignas, cuyo tratamiento requiere una supresión de la hormona
LH-RH.
13. Procedimiento para la preparación de
medicamentos que contienen compuestos de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se mezcla una
sustancia de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 con los
excipientes y coadyuvantes usuales y se confecciona como
medicamento.
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