PT94952B - Processo para a preparacao de derivados peptidicos ciclicos antagonistas de neuroquinina a - Google Patents
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Description
ÂMBITO DA PRESENTE INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a derivados cíclicos peptídicos cíclicos antagonistas da neuroquinina A.
ANTECEDENTES DA PRESENTE INVENÇÃO
A substância P e as taquiquininas com ela relacionadas, a neuroquinina A e a neuroquinina B, constituem um grupo de péptidos de ocorrência natural e com uma larga distribuição nos tecidos do corpo e uma grande variedade de efeitos biológicos. Enquanto se conhecem agonistas. e antagonistas da substância P e da neuroquinina B e simultaneamente se conhecem agonistas da neuroquinina A, nunca até hoje, ao que se sabe, foram referidos antagonistas da neuroquinina A. Os inventores da presente invenção descobriram agora uma classe de antagonistas da neuroquinina A. Tais compostos não são apenas interessantes sob o ponto de vista
r.
bioquímico, mas esse tipo de compostos tem também grande valor farmacológico e utilidade médica.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Os derivados peptídicos cíclicos de fórmula geral
A.
.A,
R,
R, :n .(0)C.
.NH.
na qual o símbolo A^ representa
Gin, gin, His, his, Asn, asn ou um grupo de fórmula geral
na qual R representa um grupo alquilo C^-C5 que comporta como substituinte um grupo amino;
A2 representa Trp, trp, Phe, phe, Tyr, tyr, Phg, phg, Cha, cha, Phe(4'-Cl), phe(4'-Cl), Npa, npa, Phe(4'-NOg) t
ou phe(4'-NO3);
A^ representa Trp, trp, Phe, phe, Tyr, tyr, Phg, phg, Cha, cha, Phe(4'-Cl), phe(4'-Cl), Npa, npa, Phe(4'-NO2); phe(4'-NO2), Vai, ou vai;
representa Gly, Ala, ala, ou j^-Ala;
B representa um grupo com uma das seguintes fórmulas (a) -N-CH2-,
R (b) -S-CH2-, (c) -O-CH2-, (d) -CH=CH-,
O
II (e) -CH2-C-, (f) -CH2-CH(OH)- ou
O
II (g) -C-NH-, em que R repreenta um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono ou um grupo fenilalquileno em que o radical alquileno ê linear ou ramificado e tem 1 a 6 ãtomos de carbono e em que o radical fenilo é insubstituído ou ê monossubstituído com um
grupo alquilo alcoxi C^-C^ ou hidroxi ou com átomos de halogêneo; e R2 representam, cada um, independentemente, um grupo isopropilo, isobutilo, sec-butilo, n-butilo e 2-(metiltio)-etilo;
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são antagonistas da neuroquinina A. Estes novos derivados peptídicos cíclicos são antagonistas da neuroquinina A e por esse motivo são úteis como agentes ou medicamentos anti-asmãticos, anti-inflamatõrios e anti-artríticos.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Em toda a memória descritiva utilizar-se-â aa abreviaturas seguintes vulgarmente utilizadas para os aminoácidos e para os grupos amino e carboxiterminais:
Gly | (ou | G) | - glicina |
Ala | (ou | A) | - alanina |
Vai | (ou | V) | - valina |
Leu | (ou | L) | - leucina |
Ile | (ou | I) | - isoleucina |
Fum | - fumarilo | ||
Orn | - ornitina | ||
Pro | (ou | P) | - prolina |
Phe | (ou | F) | - fenilalani: |
Trp | (ou | W) | - triptofano |
Met (ou M) - metionina
Ser | (ou | S) - | serina | |
Thr | (ou | T) | - | treonina |
Cys | (ou | C) | - | cisteína |
Tyr | (ou | Y) | - | tirosina |
Asn | (ou | N) | - | asparagina |
Gin | (ou | Q) | - | glutamina |
Asp | (ou | D) | - | ãcido aspãrtico |
Glu | (ou | E) | - | ãcido glutâmico |
Lys | (ou | K) | - | lisina |
Arg | (ou | R) | - | arginina |
His | (ou | H) | - | histidina |
Nle | - | norleucina | ||
Hyp | - | hidroxiprolina | ||
Cha | - | ciclo-hexilalanina | ||
Glt | - | glutarilo | ||
Mal | - | maleilo | ||
-Ala | - f | i-, | alanina | |
Npa | 1 | P- | (2-naftil)-alanina |
3,4-desid:ro>'Pro-3,4-desidroprolina
Phg - fenilglicina
NMePgl - N-metil-fenilglicina
Sar - sarcosina (N-metilglicina) pSubPhe - fenilalanina para-substituída SubPhe - fenilalanina orto-, meta-, ou para-, mono- ou dissubstituída
Ac - acetilo
Suc - succinilo o para
Phe (4'-Cl)- para-cloro-fenilalanina Phe (41-NOg)- para-nitro-fenilalanina NMeVal - N-metil-valina '
Nos casos em que se utilizou um código com três letras significar um aminoácido, se nesse código a primeira letra for uma maiuscula, isso significa que o aminoácido tem a configuração L. De forma semelhante, se a primeira letra do código de três letras para um aminoácido for uma minúscula, então o aminoácido tem a configuração D.
Considera-se que um grupo alquilo e a porção alquilo de um grupo alcoxi inclui gruposalquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclicos, tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, ciclopentilo, hexilo, iso-hexilo, ciclo-hexilo e ciclopentilmetilo.
radical alquileno dos grupos fenilalquilenos da presente invenção pode conter 1 a 4 ãtomos de carbono, podendo ser de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, metileno, etileno, propileno, butileno, isopropilldeno e sec-butilideno. 0 radical fenilo dos grupos fenilalquileno da presente invenção pode ser insubstituído ou pode ser monossubstituído nas posições orto, meta ou de preferência para. Dã-se preferência aos radicais fenilo e para-hidroxifenilo insubstituídos.
Considera-se que um grupo acilo com 1 a 10 ãtomos
V:
de carbono inclui grupos alcilo de cadeia linear, ramificada ou cíclicos, saturados e insaturados, possuindo 1 ou 2 radicais carbonilo por grupo, tais como, por exemplo, acetilo, benzoílo, succinilo, maleilo e glutarilo. Um ãtomo de halogéneo é um ãtomo de flúor, cloro, bromo ou de iodo.
Os compostos da presente invenção em que B representa um grupo de fórmula geral -N-CH2~R
R têm a forma estrutural na seguinte:
' A1 A2 A3 A4
R,
R-, (la) (0)C.
,N—CH, • NH·
Os compostos da presente invenção em que B representa um grupo -S-CE^- têm a forma estrutural lb.
Os compostos da presente invenção em que B representa um grupo -O-CH2~ têm a forma estrutural lc.
Os compostos da presente invenção em que B representa um grupo -CH=CH- têm a forma estrutural ld.
Os compostos da presente invenção em que B representa um grupo -CH2~C(O)- têm a forma estrutural le.
X' k' :v A1 A2 Aj A4-<0)C.
R, s-CH,
R,
-NH(lb) A1 A2 A3 A4“
R„ R, (0)C• 0-CH, •NH· (lc) A1 A2 A3 A4
R„ R-, (0)CCH=CH·
NH· (ld)
Η HOs compostos da presente invenção em que B representa um grupo -CH2-CH(OH) têm a forma estrutural lf.
Os compostos da presente invenção em que B senta um grupo -C(O)NH- têm a forma estrutural lg.
repre
Α1-Α2-Α3-Α4'
Ro R-, (le) .(0)CCH2-C (0)-1—NHι—· AΊ AA_ A / .....
3 4
R,
R.
(lf) (0)C·
CH2CH(0H)4-NHH
R2 R1 dg) (0)c
C (0)NH
-NH.
Deveria tornar-se evidente que os derivados peptídicos cíclicos da presente invenção envolvem péptidos em que a ligação amida peptídica normal entre os dois aminoácidos c-terminais da neuroquinina A de ocorrência natural, foram modificados e ligados por ciclização, ao resíduo do‘aminóâcido Al. Utilizando a nomenclatura convencional utilizada na química dos péptidos, estes compostos com a fórmula geral I em que e R2 representam, cada um, um grupo sec-butilo e B representa um grupo -NHCH2 _ (ou seja, os compostos em que o radical que liga o resíduo A^ ao resíduo A^ ê constituído por dois resíduos Leu unidos por uma ligação amida reduzida) , podem ser designados por Leu^K£ CH2NH _/Leu, Esta designação indica que o grupo carbonilamida do penúltimo resíduo Leu se encontra reduzido a um grupo metileno. Outras designações da nomenclatura que se utilizam para descrever os derivados peptídicos da presente invenção são T Z*ch2s_7,
Ύ y z7CH=CHJ, V £ C(0)CH27, y /ΌΗ(ΟΗ)ΟΗ2_7 e ψ rNHC(O) £.
A expressão qualquer aminoãcido tal como utilizada na presente descrição inclui os aminoàcidos que ocorrem naturalmente, bem como outros -aminoàcidos não proteicos vulgarmente utilizados pelos especialistas da química dos péptidos quando preparam análogos sintéticos dos pêptidós que ocorrem naturalmente. Os aminoàcidos que ocorrem naturalmente são a glicina, alanina, -alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, metionina, treonina, fenilalanina, tirosina, triptofano, cisteína, prolina, histidina, ãcido aspãrtico, asparagina, ãcido glutâmico, glutamina, arginina, ornitina e lisina. Exemplos de -aminoàcidos não proteicos são a norleucina, norvalina, aloisoleucina, homoarginina, tiaprolina, desidroprolina, hidroxiprolina (Hyp), homosserina, ciclo-hexilglicina (Chg), ácido OkL-amino-n-butírico (Aba), ciclo-hexilalanina (Cha), ãcido aminofenilbutírico (Pba), as fenilalaninas substituídas nas posições orto, meta ou para
do seu radical fenilo por um ou dois grupos alquilo C-^-C^, alcoxi C^-C^, nitro, átomos de halogéneo ou substituídos por um grupo metilenodioxi, ^-2- e 3-tienilalanina, ^-2e 3-furanilalartina, j^-2-, 3-, e 4-piridilalanina, j^-( benzo tienil-2- e 3-il)-alanina, ^-(1- e 2-naftil)-alanina. Derivados O-alquilados da serina, da treonina ou da tirosina, cisteína S-alquilada, éster de O-sulfato da tirosina, 3,5-diidotirosina e os isomeros D dos aminoácidos que ocorrem naturalmente.
Os aminoácidos naturais, com a excepção da glicina e da ^-alanina, contêm um átomo de carbono quiral. A menos que se indique especificamente o contrário, os aminoácidos opticamente activos a que a presente invenção se refere, são os que têm a configuração L. Como ê habitual, a estrutura dos péptidos aqui referidos ê tal que a extremidade amino terminal estã do lado esquerdo da cadeia e a extremidade carboxi terminal está no lado direito da cadeia.
Os polipêptidos de fórmula geral I podem formar sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico com qualquer ãcido orgânico ou inorgânico, não tóxico.
Os ácidos inorgânicos que formam sais adequados incluem os ácidos clorídrico, bromrdrico, sulfúrico e fosfórico e os sais metálicos ácidos, tais como o mono-hidrogeno-ortofosfato de sódio e o hidrogeno-sulfato de potássio. Os ácidos orgânicos exemplificativos que formam sais adequados incluem os ácidos mono-, di- e trícarboxílicos. Exemplos de tais ácidos são ós ácidos acético, glicólico, láctico, piru-
vico, malónico, succínico, glutárico., fumârico, rnãlico, tartãrico, cítrico, ascõrbíco, maleico, hidroximaleico, benzóico, hidroxibenzõico, fenilacêtico, cínâmíco,.salicílico, 2-fenoxibenzõico e sulfõnicos, tais como o ãcido metano-sulfónico e 2-hidroxietano-sulfõnico.
Tal como sucede com qualquer grupo genérico de compostos, certos grupos são preferidos. A Requerente prefere os derivados peptídicos da formula geral I na qual representa um radical Gin, gin, Asn, ou asn; e os derivados peptídicos em que A2 e Ag representam, cada um, um radical Trp, trp, Phe, phe, Tyr, tyr, Cha, cha, Phg, ou phg; e os derivados peptídicos em que A^ representa um radical Gly, Ala, ou ala. Dã-se ainda mior preferência aos derivados peptídicos em que A^ representa um radical Gin, AgeAg representam, cada um, um radical Trp ou Phe, e em que A4 representa um radical Gly.
Os péptidos da presente invenção podem ser preparados recorrendo a uma variedade de processos conhecidos pelos especialistas na matéria. Tais processos incluem um procedimento sequencial em fase solida que pode ser realizado mediante métodos automatizados bem conhecidos, tais como a utilização de um sintetizador peptídico automático. Para preparar os derivados peptídicos da presente invenção, utiliza-se um aminoãcido correspondente a A^ ligado a uma resina, para acrescentar sequencialmente os aminoácidos correspondentes a Ag, A2, Aj_ e, finalmente, o aminoácido que corresponde a NHgCHRgCOgH. Subsequentemente, a ligação amida f- 13
B modificada é formada pela adição do aminoácido correspondente a N^CHRjCC^H, remoção da resina e ciclização. Os procedimentos que são utilizados para preparar cada uma das ligações peptídicas modificadas são bem conhecidos na especialidade e podem ser facilmente executados por especialistas da química dos péptidos. 0 processo para preparar os derivados peptídicos de formula geral I na qual B representa um grupo -NHCO ou seja os compostosV/*NHCOJ, foi descrito por Chorev e Goodman, Int'.' J. Pept. Protein Res., 21 (3) (1983) 258-68. 0 processo para preparar os derivados peptídicos de formula geral I na qual B representa um radical -COCH2- ou -CH(OH)CH2 e que são respectivamente os compostos coch2 J eT r CH (OH) CH^ foi descrito por Hollyday e Rich, Tetrahedron Letters, 24 (41) (1983) 4401-04. O processo para preparar os derivados peptídicos correspondentes â fórmula geral I na qual B representa um grupo -CH2NH- que são os compostos'f/^’ C^NHj7, foi descrito por Sasaki e Coy, Pept ides, 8 (1987) 119-121, e esta descrito pormenorizadamente a seguir. 0 processo para preparar os derivados peptídicos de formula geral I na qual B representa um grupo -CH2S-, que são os compostOsf^C^S J, foi descrito por Spatola e Darlak, Tetrahedron Letters, 44 (3) (1988) 821-33.
O processo para preparar os derivados peptídicos correspondentes â fórmula geral I na qual B representa um grupo -CH2O-, que são os compostos^K/jc^Oj?, é descrito por TenBrink em Org. Chem., 52 (1987) 418-22.
Depois de se ter procedido â remoção do peptideo linear da resina e, eventualmente, à remoção de quaisquer grupos protectores, o peptideolinear ê ciclizado utilizando-se métodos convencionais, tais como, por exemplo, o tratamento com trietilamina e difenilfosforilazida em dimetilformamida. Antes da purificação do peptideocíclico impuro da maneira habitual, por exemplo, mediante cromatografia, removeu-se quaisquer precursores de grupos protectores ou funcionais remanescentes ou transformam-se no grupo pretendido .
Especifacmente os compostos da presenten invenção em que o símbolo B representa um grupo -CH^N(R)- são preparados mediante redução da N-metoxi-N-metilamida de fórmula geral 3, para se obter o aldeído de fórmula geral 4. A redução pode ser executada de qualquer das maneiras convencionais conhecidas e executadas facilmente pelos especialistas na matéria, tal como, por exemplo, sucede quando se recorre ao método do hidreto de alumínio e lítio (HAL).
Esta redução pode convenientemente ser executada adicionando um equivalente molar de HAL a uma. solução arrefecida (tipicamente a cerca de 0° C) de um composto de fórmula geral 3 num dissolvente não reactivo, tal como um dissolvente etereo, como o tetra-hidrofurano (THF) ou o êter etílico. Depois da reacção estar substancialmente completa, tipicamente depois de decorridos cerca de 30 minutos de reacção, trata-se a mistura reaccional adicionando-lhe, por exemplo, hidrogeno-sulfato de potássio ou de sódio a 10% e
15depois água. 0 produto pode então ser isolado, por exemplo, por extracção da mistura aquosa com um dissolvente como o éter etílico, lavagem da fase etérea com ãcido clorídrico aquoso frio, seguindo-se a secagem e remoção do dissolvente.
BocNH
2) NaCNBH3
Ri
Em seguida, faz-se reagir o aldeído correspondente à fórmula geral 4 com um péptido ligado a resina, de fórmula geral 6.
R2
em que R e têm os significados definidos antes para a fórmula geral I e representa uma resina peptídica. 0 condensado de base de Schiff inicialmente formado ê reduzido in situ utilizando-se, por exemplo, o cianoboro-hidreto de sodio, para se obter um dipêptído modificado de fórmula geral 7 ligado a resina
em que R, R^ e R£ têm os significados definidos antes para a fórmula geral I e representa a resina peptídica.
As amidas N-metoxi-N-metiladas de fórmula geral 3 são preparadas a partir dos correspondentes ãcidos N-Boc-protegidos, da maneira habitual..Adiciona-se carbonildiimidazol a uma solução seca do aminoãcido N-Boc-protegido num dissolvente etéreo, como, por exemplo, o êter etílico.
A mistura reaccional deve ser agitada durante 10 minutos a 1 hora, normalmente durante 15 a 20 minutos. Adiciona-se cloridrato de Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina em DMF e uma amina com impedimento esterioquímico, como, por exemplo, a diisopropiletilamina e deixa-se a mistura sob agitação durante um período que vai de 6 horas a 24 horas â temperatura ambiente. 0 composto desejado ê então isolado por evaporação do dissolvente e pode purificar-se o produto bruto, por exemplo, por cromatografia rápida, em gel de sílica eluindo
com cloreto de metileno.
suporte de resina utilizado pode ser qualquer resina adequada convencionalmente utilizada na especialidade para a preparação em fase sólida de polipéptidos, de preferência poliestireno reticulado com 0,5 a cerca de 3% de divinilbenzeno, o qual foi clorometilado ou hidroximetilado para proporcionar sitios para a formação de ésteres com o aminoãcido (X -amino-protegido inicialmente introduzido.
Um exemplo de uma resina hidroximetilada encontra-se descrito por Bodansky, et al., Chem.Ind. (London) 38, (1966) 1597-98.
Uma resina clorometilada comercialmente disponível é a dos Bio Rad Laboratories, Richmond, Califórnia, e a preparação duma resina deste tipo encontra-se descrita por Stewart et al., Solid Phase Peptide Synthesis, San Francisco, Freeman & Co., 1969, capítulo 1, pp. 1-6.
O aminoãcido protegido pode ser ligado à resina pelo processo de Gisin, Helv, Chem. Acta, 56 (1973) 1476.
Muitos aminoácidos protegidos, ligados a resina, estão comercialmente disponíveis. Por exemplo, para se preparar um polipêptido de acordo com a presente invenção, em que a extremidade do terminal carboxi ê um resíduo Thr, pode utilizar-se um resíduo Thr protegido por tert-butiloxi-carbonilo (Boc) ligado a uma resina fenilacetamidometílica (PAm), benzilada e hidroximetilada que estã comercialmente disponível.
A seguir â ligação do aminoãcido -amino-protegido ao suporte de resina, o grupo protector e removido mediante qualquer processo adequado, tal como, por exemplo, utilizando ãcido trifluoroacêtico em cloreto de metileno, ãcido trifluoroacêtico isolado ou ãcido clorídrico em dioxano. Efectua-se a desprotecção a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente. Podem ser utilizados outros reagentes de clivagem clássicos e condições típicas para a remoção de grupos protectores de -amino-especificos. Depois da remoção do grupo protector de ^-amino, os outros aminoácidos amino-protegidos são ligados um a um pela ordem desejada. Alternativamente, podem ligar-se múltiplos grupos de aminoácidos pelo método de solução, antes da ligação à sequência de aminoácidos suportada pela resina.
grupo protector de -amino utilizado com cada aminoácido introduzido na sequência polipeptídica pode ser qualquer dos grupos protectores conhecidos na especialidade. Entre as classes de grupos protecores de -amino contemplam-se (1) os grupos protectores do tipo acilo como: formilo, trifluoroacetilo, ftalilo, tolueno-sulfonilo (tosilo), benzeno-sulfonilo, nitrofenilsulfenilo, tritilsulfenilo, o-nitrofenoxiacetilo e Oí- clorobutirilo; (2) grupos protectores do tipo uretana aromática, tais como benziloxicarbonilo e benziloxicarbonilo subhtituído como p-cloro-benziloxicarbonilo, p-nitro-benziloxicarbonilo, p-bromo-benziloxicarbonilo p-metoxi-benziloxicarbonilo, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo, -dimetil-3,5-dimetoxi-benziloxicarbonilo e
benzidriloxicarbonilo; (3) grupos protectores do tipo uretana alifática, como tert-butiloxicarbonilo (Boc), diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo e aliloxicarbonilo; (4) grupos protectores do tipo cicloalquiluretana tais como ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo e ciclohexiloxicarbonilo; (5) grupos protectores do tipo tiouretana, tais como feniltiocarbonilo; (6) grupos protectores do tipo alquilo, tais como trifenilmetilo (tritilo) e benzilo;e(7) os grupos trialquilsilano, como o trimetilsilano. O grupo ^ú-amino-protector preferido ê o tert-butiloxicarbonilo.
A selecção de um reagente de ligação adequado ê conhecido na especialidade. Um reagente de ligação particularmente adequado, em que o aminoácido a adicionar e Gin,
Asn ou Arg ê a N, N'-diisopropilcarbodiimida e o 1-hidroxi-benzotriazol. A utilização destes reagentes evita a formação de nitrilos e de lactamas. Outros agentes de ligação adequados são (1) carbodiimidas (como, por exemplo, N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida e N-etil-N'-( -dimetilaminopropi1 carbodiimida); (2) cianamidas (como, por exemplo, N,N-dibenzil cianamida); (3) as ceteniminas (4) os sais de isoxazóflo'· (como, por exemplo, N-etil-5-f enil-isoxazôli.o'>--3 '-sulfonato;
(5) as amidas heterocíclicas monocíclicas que contêm azoto e têm caracter aromático, contendo 1 a 4 átomos de azoto no anel, tais como imidazolidas, pirazolidas e 1,2,4-triazolidas. As amidas heterocíclicas específicas que são utilizáveis incluem N,N’-carbonildiimidazol e N,N-carbonil-di-l,2,4-triazol; (6) acetileno alcoxilado (por exemplo, etoxiacetileno); (7) reagentes que formam um anidrido misto com o radical carboxilo do aminoácido (por exemplo, cloroformato de etilo e cloroformato de isobutilo) ou o anidrido simétrico do aminoácido que deve ser ligado (por exemplo, Boc-Ala-O-Ala-Boc) e (8) compostos heterocíclicos que contêm ãtomos de azoto e têm um grupo hidroxi ligado, a um dos ãtomos de azoto do anel (por exemplo N-hidroxiftalimida, N-hidroxi-succinimida e 1-hidroxibenzotriazol). Outros agentes activadores e a sua utilização nas ligações, peptídicas foram descritos por Kapoor, J.Pharm. Sei., 59 (1970) 1-27. A Requerente prefere a utilização de anidridos simétricos como reagentes de ligação para todos os aminoâcidos, excepto para Arg, Asn e Gin.
Cada aminoácido ou sequência de aminoâcidos protegidos ê introduzido no reactor de fase solida numa quantidade de cerca de quatro vezes em excesso e a ligação ê efectuada no seio de dimetilformamida/cloreto de metileno (1:1) ou sé dimetilformamida ou, de preferência, sõ cloreto de metileno. Em casos em que se consegue apenas uma ligação incompleta, o processo de ligação ê repetido antes da remoção do grupo protector de -amino, antes da ligação do aminoácido seguinte no reactor de fase sólida. O sucesso da reacção de ligação em cada passo da síntese ê controlado pela reacção da ninidrina, tal como foi descrita por E. Kaiser et al, Analyt. Biochem., 34, (1970) 595.
Depois de se ter obtido a sequência de aminoãcidos desejada, remove-se o péptido da resina. Isto pode ser feito por hidrólise, tal como mediante tratamento do polipéptido ligado à resina com uma solução de sulfureto de dimetilo, p-cresol e tiocresol em ãcido flurídrico anidro.
Como se sabe na especialidade da síntese peptídica em fase sólida, muitos dos aminoácidos que contêm funções que necessitam de protecção durante a preparação da cadeia. A escolha e a utilização dos grupos protectores apropirados são do âmbito da referida especialidade e dependerão do aminoácido que deve ser protegido e da presença de outros resíduos de aminoácidos protegidos no péptido. A escolha de um grupo protector de cadeia lateral é crítica, na medida em que tem de ser tal que não seja removido durante a clivagem do grupo protector do radical -amino.
Por exemplo, grupos protectores de cadeia lateral adequados para a lisina são o benziloxicarbonilo e o benziloxicarbonilo substituído, sendo o substituinte referido seleccionado entre ãtomos de halogéneo (por exemplo, cloro, bromo, flúor) e grupos nitro (como, por exemplo, 2-cloro-benziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo, 3,4-dicloro-benziloxicarbonilo), tosilo, t-amiloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo e diisopropil metoxicarbonilo. 0 grupo hidroxi alcoólico da treonina e da serina pode ser protegido com um radical acetilo, benzoilo, tert-butilo, tritilo, benzilo, 2,6-dicloro-benzilo ou benziloxicarbonilo. 0 grupo hidroxilo carboxilico do ãcido aspar-
tico ou do ãcido glutãmico pode ser protegido com um grupo benzilo ou ciclo-hexilo. De preferência, o grupo protector e um grupo benzilo.
Estes grupos podem ser removidos por processos bem conhecidos na especialidade. Tipicamente a remoção do grupo protector é feita depois da síntese da cadeia peptídica ter sido completada, mas os grupos protectores podem ser removidos em qualquer outra ocasião que seja apropriada.
A capacidade dos derivados peptidicos de fórmula geral I para actuar como antagonistas da neuroquinina A pode ser demonstrada pela capacidade desses péptidos de competirem ao nível dos receptores da neuroquinina A (NK2) de mamíferos com a neuroquinina A iodada quando se utiliza o método de Buck et al., Science, 226 (1984) 987-939 e pela capacidade desses compostos para estimularemoudáinibirem a transformação do fosfatidilinositol induzida pela neuroquinina A, quando se recorre ao método de Bristow et al,
British J. Farmacol., 90 (1987) 211-21.
Devido â capacidade dos derivados peptidicos, de acordo com a presente invenção, para actuarem como antagonistas da neuroquinina A, os compostos em causa são utilizáveis como imunossupressores e no tratamento da artrite, da asma, das dores, da inflamação, do crsecimento tumoral, da hipermotilidade gastro-intestínal, da doença de Huntington, da psicose, das nervrites, da neuralgia, das cefaleias, incluindo a enxaqueca ou hemicrania, da hipertensão, da incontinência urinária, da urticãria, dos sintomas do síndroma carcinõide, da gripe e do resfriado vulgar. As doses eficazes, quer por via oral quer por via parenteral, podem ser rapidamente determinadas pelos especialistas na matéria e são aquelas doses que causam antagonismos do receptor da neuroquinina A (NK2). Por exemplo, as doses eficazes dos péptidos da presente invenção podem situar-se entre cerca de 0,5jig/kg e cerca de 500 mg/kg de peso do corpo do doente tratado, por dia. Os compostos são convenientemente administrados em formas de dosagem unitárias contendo entre cerca de 1 mg e cerca de 500 mg do composto activo e podem ser administrados de uma a quatro ou mais formas de dosagem unitárias por dia. O termo doente utilizado aqui deve ser compreendido como sigrnificando mamíferos, tais como primatas, incluindo os seres humanos, caprinos, equinos, bovinos, suínos, cães, gatos, ratos, e murganhos.
A pesar de algum dos derivados peptídicos possa permanecer com uma estrutura Intacta após a passagem através do tubo digestivo depois da administração oral, a Requerente prefere a administração não oral, por exemplo subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intraperitoneal; a adminis tração sob a forma de depósito tecidual; preparação de implantes; ou a aplicação ãs membranas mucosas, tais como as do nariz, da garganta e dos canais brônquicos, por exemplo, num recipiente ou invólucro metálico que contenha um derivado peptídico de acordo com a presente invenção sob a forma de uma nebulização ou de pó seco.
t?
Para a administração parenteral, os compostos em causa podem ser administrados como doses injectãveis de uma solução ou de uma suspensão do composto num diluente fisiologicamente aceitãvei com um veículo farmacêutico, que pode ser um líquido estéril como a ãgua ou óleos, com ou sem a adição de um agente tensioactivo ou de outros adjuvantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Exemplos ilustrativos de óleos que podem ser utilizados neste tipo de composições são os derivados do petróleo, de origem animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja e óleo mineral. Em geral, a ãgua, o soro fisiológico, a dextrose em solução aquosa e outras soluções de açúcares afins, o etanol e os glicóis, tais como o propilenoglicol ou o polietilenoglicol, são os veículos líquidos'·preferidos,‘particular mente para as soluções injectãveis.
Os compostos em causa podem ser administrados sob a forma de uma injecção dépot ou de um implante cuja formulação pode ser efectuada de modo a permitir uma libertação controlada do ingrediente activo. 0 ingrediente activo pode ser comprimido em grânulos pellets ou pequenos cilindros e implaitado... subcutaneamente ou intramuscularmente, sob a forma de injecções dépot ou de implantes. Os implantes podem ser feitos com materiais inertes, tais como os polímeros biodegradáveis ou os silicones sintéticos, como, por exemplo, o Silastic, borracha de silicone fabricada pela Dow-Corning Corporation.
EXEMPLOS
A presente invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes não limitativos.
EXEMPLO 1
ANTAGONISMO DO RECEPTOR DA NEUROQUININA A PELO GLN-TRP-PHE-GLY-LEU CHnNH 7LEU CÍCLICO E PELO GLN-TRP-LEU ΟΗ,,ΝΟΗ, JLEU CÍCLICO, TAL COMO SE DEMONSTRA PELA COMPETIÇÃO PELO RECEPTOR DA NEUROQUININA Ã IODADA
Preparou-se um conjunto de bexigas de diferentes hamsters, fragmentou-se e homogeneizou-se em TRIS-HCL 50 mM “Ί (pH 7,4) contendo NaCl 120 mM e KCL 5mM a 4°C e centrifugou-se a 48000x g durante 15 minutos. Fez-se nova suspensão com esse agregado durante 30 minutos em TRIS-HCL 50mM (pH 7,4) contendo EDTA 10 mM e KCL 300 mM a 4°C. A suspensão foi centrifugada como se referiu anteriormente e lavou-se o agregado duas vezes em TRIS-HCl 50mM puro (pH 7,4) e centrifugou-se do mesmo modo. Fez-se nova suspensão de tecido num tampão de incubação e adicionou-se uma alíquota (aproximadamente 3 a 5 mg de tecido) a cada tubo de ensaio para se começar o ensaio. Os tubos de ensaio continham um tampão de incubação constituído por TRIS-HCl 50 mM (pH 7,4), BSA 0,02%, 40jj.g/ml de bacitracina, 4 õg/ml de quimostatina, 4 ^ig/ml de leupeptina,
Λ*
125 1
MnCl-2 2 mM iodo-histidil - neuroquinina A 0,1 nM (Amersham Corp.) e concentrações dos compostos em epígrafe ou de padrões compreendidos entre 0,03 nM e 100 ^iM. Deixou-se o ensaio prosseguir atê ao equilíbrio durante 120 minutos à temperatura ambiente. Decorrido este período, os conteúdos de cada tubo foram rapidamente filtrados através de filtros Whatman GF/B previamente embebidos em BSA a 0,5% e os filtros foram rapidamente lavados duas vezes com TRIS-HCl 50 mM (pH 7,4) puro e arrefecido com gelo. Mediu-se a.radioàctividade aderente ao filtro com um contador gama. A ligação específica (mãxima) foi definida como sendo a diferença entre a ligação na presença e na ausência de neuroquinina A (NKA) ljiM não marcada. A competição pela ligação â NKA iodada pelos compostos de ensaio ou pelos padrões foi expressa com uma percentagem dessa competição mãxima. Os valores de CI^q (concentração necessária para inibir 50% da ligação ao receptor) estavam compreendidos entre 0,01 e 0,5 nM para os compostos do título (Figura 1).
EXEMPLO 2
ANTAGONISMO DO RECEPTOR DA NEUROQUININA A PELO GLN-TRP-PHE-GLY-LEU ψ/7 CHqNH^ZLEU CÍCLICO E PELO GLN-TRP-PEE-GLY-LEU^/TCHffCHj
LEU CÍCLICO,TAL COMO SE DEMONSTRA PELO EFEITO SOBRE A TRANSFORMAÇÃO DO FOSFATIDILINOSITOL
Juntou-se e cortou-se bexigas de diversos hamsters, obtendo-se dimensões de 350^im, com um aparelho de fragmentação tecidular. O tecido fragmentado foi incubado num tampão de Krebs-Hepes a 37°C com mudança de tampão fresco de em 15 minutos durante 30 minutos. O tecido foi então in3 cubado neste tampao que continha 100-200yít,Ci de H-inositol a 37°C. 0 tecido foi então lavado e incubado durante mais 30 minutos em tampão de Krebs-Hepes (contendo Li+10 mM) a 37°C com mudança de tampão fresco oada 15 minutos. Porções da massa do tecido (aproximadamente 10 a 20 mg por tubo de ensaio) foram depois colocadas em tampão de Li+, adicionou-se então 25 ul do composto de ensaio e depois adicionou-se jul de diferentes concentrações de NKA ate se perfazer um volume final de 250 yil. Avaliou-se o composto de ensaio para concentrações compreendidas entre 1 nM e 100 jjM e para concentrações de NKA compreendidas entre 1 nM e IOjjM. Fez-se também a avaliação do composto de ensaio isoladamente para as concentrações indicadas para se proceder a um ensaio de actividade agonista. Decorridos 30 minutos à temperatura ambiente, interrompeu-se a transformação do fosfatidilinositol pela adição de 940 yil de uma mistura de clorofórmio/metanol (1:2) seguida da adição de 310 ^il de clorofórmio, seguida da adição de 310jj.1 de ãgua. Cada tubo foi então tratado turbilho narmente durante 15 segundos e, depois, centrifugado a 3 000 rpm durante 10 minutos para se separarem as fases. Depois carregou-se 900 Jil da fase superior (aquosa) numa coluna de permuta iónica do tipo Biorad AG-lx8 de 0,5 ml (formato). Re-^28 tirou-se de cada tubo 50yil da fase inferior (clorofórmio) e colocou-se essa quantidade num recipiente dé contagem, secou-se e fez-se a contagem em fluido de cintilação. 0 material existente nas colunas foi lavado pela seguinte ordem com:
1) 10 ml de ãgua
2) 5 ml de uma mistura de tetraborato de dissódio 5 mM/formato de sódio 60 mM
3) 10 ml de formato de amónio'1 M em ácido fórmico 0,1 M
A lavagem final (a terceira) foi recolhida e misturou-se 1 ml com 6 ml de líquido de cintilação ACS e procedeu-se â contagem. Em seguida, calculou-se a razão entre estas contagens (fosfatos de inositol totais) e as contagens da fase orgânica correspondente, para cada amostra. As razoes na presença do composto de ensaio e/ou dos padrões foram comparadas com as razões dos tubos de controlo (ou seja, sem nenhum agonista estimulante). Depois, traçaram-se as curvas de dose/resposta e determinaram-se as capacidades dos compostos de ensaio para estimular ou inibir a transformação do fosfatidilinositol induzida pela neuroqúinina A, por análise grãfica ou com o auxílio de um programa de computador e estão ilustrados nas Figuras 2 a 5.
EXEMPLO 3
ANTAGONISMO DA NEUROQUININA A PELO GLN-TRP-PHE-GLY-LEUΫ£ΟΗ2ΝΟΗ3 J/LEU CÍCLICO NA PREPARAÇÃO DE BEXIGA DE RATO IN SITU:
Ratos (fêmeas Sprague-Dawley, de 150 a 200 g) foram anestesiados com cloridrato de cetamina (100 mg/kg i.p.) enriquecido com uretana (1,2 g/kg i.p.). A bexiga foi exposta e evacuada de acordo com o método de Dray, J. Pharmacol Methods 13 (1985) 157-165. Inseriu-se uma agulha no ãpex da cúpula da bexiga e perfundiu-se soro fisiológico através da bexiga com um caudal de 100 jal/minuto. O caudal efluente da bexiga foi colhido através de uma cânula de polietileno inserida na uretra. As contrsacçÕes da bexiga foram monitorizadas através de um transdutor de pressão de fluxo ligado, em série ao sistema de perfusão. Os compostos a ensaiar foram aplicados a cúpula de bexiga em 40-100 jj.1 de solução de cloreto de sódio ou em solução de cloreto de sódio contendo um mínimo de DMSO. O veículo de aplicação contendo atê 75% de DMSO não teve o menor efeito nem afectou as contracções induzidas por aplicação subsequente de NKA. O limite da concentração de NKA para o aparecimento de contracções foi aproximadamente de lOjig e esta quantidade foi usada em rotina. O antagonista também foi aplicado â bexiga de maneira semelhante, 5 minutos antes duma repetição da aplicação de NKA. A aplicação repetida
de 10jug de NKA não originou qualquer taquifilaxia. Para cada animal registou-se continuamente a amplitute (a força) da contracção a intervalos de 1 minuto. A Figura 6 apresenta exemplos de traçados.
EXEMPLO 4
I. Síntese de Boc-Leu-aldeído /^Fehrentz, J. - A. e Castro,
B. Synthesis, (1983) 676-678:
A. N-metoxi-N-metilamida de N-t-Boc-Leucina:
Dissolveu-se 15,0 mmoles de hidrato de Boc-Leucina em 30 ml de éter seco. Secou-se a solução sobre MgSO^ anidro e removeu-se o sólido por filtração. Adicionou-se ao filtrado 16,5 mmoles de carbonildiimidazol e agitou-se a mistura reaccional durante 20 minutos à temperatura ambiente. Ã solução resultante juntou-se uma suspensão de cloridrato de 0,N-dimetil -hidroxililamina (22,5 mmoles) em 15 ml de dimetilformamida e
3,9 ml de diisopropiletilamina. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Dilui-se a reacção com acetato de etilo (75 ml) e lavou-se com ãcido clorídrico IN frio (3x40 ml), com uma solução saturada de NaHCO^ (3x40 ml) e com uma solução saturada de NaCl 91x40 ml). Secou-se a fase orgânica com MgSO^, filtrou-se e removeu-se o acetato de etilo in vacuo. Dados analíticos: (gel de sílica F254): 0,51 (acetato de etilo/hexano 3/2);
ΚΜΝ-^Ή (CDC1O) (TMS int.): 3
=0,95 ppm (2d, 6H, J=6,6 Hz);
1,42 (s, 11H); 1,64-1,80 (m, IH); 3,20 (s, 3H); 3,80 (s, 3H);
4,72 (m, IH); 5,10 (d, IH, J=7,5 Hz).
Espectometria de massa: M+H+: Teórico: 275. Observado: 275.
B. Boc-Leucina-aldeído
Dissolveu-se 2,5 mmoles de N-metoxi-N-metilamida de Boc-Leucina em éter seco (30 ml). A esta solução adicionou-se 3,2 mmoles de hidreto de alumínio e lítio (solução
I M em tetra-hidrofurano). Agitou-se a mistura reaccional durante 20 minutos â temperatura ambiente e depois extinguiu-se (quenched) cuidadosamente por adição de uma solução de NaHSO^ (0,6 g) em 10 ml de ãgua. Adicionou-se a mistura reaccional a 75 ml de êter e lavou-se com ãcido clorídrico IN frio (3x30 ml), com uma solução saturada de NaHCOg (3x30 ml) e com uma solução saturada de NaCl (1x30 ml). Secou-se a fase orgânica com MgSO^. Filtrou-se e removeu-se o dissolvente in vacuo. Dados analíticos: Rf (gel de sílica 60 F254): 0,68 (acetato de etilo/hexano, 3/2). Espectrometria de massa: M=H+: Teórico: 216. Observado: 216.
II Síntese de Leu-Gln-Trp(CHO)-Phe-Gly-PAM-Resina:
Utilizaram-se técnicas normalizadas de síntese de péptidos em fase sólida num sintetizador de péptidos automai1?*·
tizado começando com Boc-Gly-Pam-resina (0,5 mmol). Adicionaram-se os aminoácidos restantes sequencialmente (Phe,
Trp(CHO),Gin,Leu). O grupo protector Boc foi então removido com ãcido trifluoroacético, e a resina foi neutralizada com diisopropiletilamina. Depois lavou-se a resina com dimetilfoamamida, com diclorometano e secou-se.
XII Formação de ligação amida reduzida (Leu^/fc^NH J^Leu) :
Dissolveu-se o Boc-Leu-aldeído (2 mmoles) numa solução de ãcido acético a 1% em dimetilformamida (10 ml) e adicionou-se esta solução ao recipiente da reacção que continha a resina peptídica (0,5 mmoles, ver II acima). A esta mistura adicionou-se uma solução de NaCNBH^ (150 mg) em 2 ml de dimetilformamida. Agitou-se a mistura durante 4 horas, esvaziou-se o recipiente da reacção e lavou-se a resina com dimetilformamida e depois com diclorometano.
IV Síntese do composto ciclo/ Leuf^T C^NH J^Leu-Gln-Trp-PheClivou-se o péptido dai resina e desprotegeu-se globalmente utilizando HF/anisol anidro (10:1). Fez-se a ciclização de uma porção de péptido impuro (77 mg) por dissolução em dimetilformamida (15 ml) seguida da adição de trietilamina (0,2 ml) e difenilfosfonilazida (0,08 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 12 horas, removeu-se o dissolvente in vacuo. 0 resíduo Trp(CHO) foi então desformilado por dissolução do péptido cíclico impuro numa mistura de acetonitrilo/ãgua a 1:1 (v/v) (60 ml) e por adição de trietilamina
2,Q ml). Agitou-se a mistura reaccional de desformilação durai.te 12 horas à temperatura ambiente e depois removeu-se o dissolvente in vacuo. Purificou-se o péptido cíclico impuro utilizando técnicas de HPLC de fase inversa para se obter o composto puro. Produção : 27, 9 mg; 38,2 jamoles. Dados analíticos: Análise dos aminoácidos (digestão por HCl): Glx (0,83), Phe (0,97), Gly (1,03); Espectrometria de Massa por
- - 4Bombardeamento Atomico Rápido: (M+H) ; Teorico, 731; Encontrado, 731; Teor Peptídico: 50,7%.
V Síntese do ciclo £ LeuKZ* CH2NCH3 _7Leu-Gln-Try-Phe-Gly_7:
Fez-se reagir N-meti1-Leu-Gln-Trp (CHO)-Phe-Gly-PAM-re sina (preparado usando Boc-N-metil-leucina de acordo com o passo II anteriormente descrito) com 2,0 mmoles de Boc-Leu-aldeído, tal como se descreveu no passo III anterior. Completou-se depois a síntese de péptido, tal como se descreveu no passo IV anterior. Dados Analíticos: Análise de aminoácidos: (digestão por HCl) Glx (0,72); Gly (1,04); Phe (0,96). Teor Peptídico: 63,7%. Espectrometria de Massa por Bombardeamento Atómico Rápido: M+H+. Teórico: 745. Observado: 745.
VI Síntese do ciclo,/* Leuf/f CH^Rj^Leu-Gln-Trp-Phe-Gly J·
Preparou-se Boc-Leu/’’f’(CH2NH) JZ-Leu-Gln-Trp (CHO)-Phe-Gly-PAM-resina de acordo com os passos II e III anterior mente descritos. Depois, fez-se reagir a resina com 2,5 mmoles de R-CHO em 10 ml de uma solução de HOAc a 1% em dimetilformamida, na presença de NaCNBH^, conforme descrito no passo III anterior. Completou-se depois a síntese do pêpti do conforme se descreveu no passo IV anterior.
EXPLICAÇÃO DAS FIGURAS
A Figura 1 ilustra a capacidade do ciclo(Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-CH2NH-Leu) e do ciclo(Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-CH2NCH
-Leu) para antagonizar a ligação do agonista ao receptor de
NKA, tal como se demonstra pela capacidade do composto em en~ 125 saio para competir pela ligaçao com a NKA marcada com I, proveniente da bexiga urinária do hamster (Exemplo 1). A abcissa (eixo dos x) indica, em escala logarítmica, as concentrações do agonista ou do antagonista do receptor da neuroquinina A (NKA). A ordenada (eixo dos y) indica a ligação específica observada para cada agonista ou antagonista ensaiado, medido como uma percentagem de ligação específica máxima. Os valores são a média + desvio padrão de 6 a 12 experiências. Os valores de ΟΙ^θ foram estimados graficamente a partir dos pontos de inibição a 50% e estão indicados na
Figura. 0 ciclo(Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-CH^NCH^-Leu) foi um competidor mais potente do que o ciclo(Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-Cí^NH-Leu) e foi mais potente do que o próprio agonista
NKA.
-Θ-B
NKA
Ciclo (Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-C^NH-Leu) Ciclo(Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-Cí^NCH^-Leu)
As Figuras 2 e 3 ilustram a capacidade do ciclo(Gin· -Trp-Phe-Gly-Leu-CH2NH-Leu) e do ciclo(Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-Cí^NCH^-Leu), respectivamente, para induzir, um antagonismo associado à dose, dependente da transformação do fosfatidilinositol (PI) induzida pela NKA e mediada pelos receptores na bexiga urinária do hamster (Exemplo 2). As abcissas (eixo do x) representam, em unidades logarítmicas, as concentrações do agonista ou do antagonista do receptor de NKA. As ordenadas (eixo dos y) representam a transformação do PI observada em termos de percentagem relativamente ao controlo. Os valores representam a média + o desvio padrão de uma experiência feita em triplicado. A identidade de cada curva de dose-resposta está indicada nas Figuras.
ciclo(Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-CE^NH-Leu) (Figura 2) em concentrações de 10 nM e 100 nM e o ciclo(Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-C^NCH^-Leu) (Figura 3) em concentrações de 100 nM, ljim e 10 M produziram um desvio para a direita da curva dose-res- 36 c r
* posta da NKA. Nenhum dos compostos, sozinho em concentrações atê lOyim, produziu qualquer indução da transformação do PI.
Figura 2
-0- | NKA |
-·- | Ciclo(Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-CH2NH-Leu) |
—à.— | NKA + lOOnM Ciclo(Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-CH2NH-Leu) |
—A— | NKA + ljim Ciclo (Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-CH2NH-Leu) |
—B— | NKA + lO^im Ciclo (Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-CH2NH-Leu) |
Figura 3
-Q- | NKA |
-·- | Ciclo (Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-CE^NCHg-Leu) |
—Δ— | NKA + lOOnM Ciclo(Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-CH2NCH3-Leu) |
—A— | NKA + ljim Ciclo (Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-Cí^NCH^-Leu) |
—B— | NKA + lOjim Ciclo (Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-CH^CH^-Leu) |
As Figuras 4 e 5 ilustram a comparação das capacidades do ciclo(Gln-Trp-Gly-Leu-CH2NH-Leu) e do ciclo(Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-Cí^NCHg-Leu) para antagonizar a transformação do PI mediada pelo receptor e induzida pela NKA na bexiga urinária do hamster (Exemplo 2).
As abcissas (eixo dos x) representam, em unidades logarítmicas, as concentrações de NKA. As ordenadas (eixo dos y) indicam a transformação do PI observada, como uma percentagem do controlo. Os valores correspondem â média + desvio padrão de uma experiência feita em triplicado. A identidade de cada curva de dose-resposta está indicada nas Figuras. Ambos os peptídeos, a 100 nM (Figura 4) e a ljim (Figura 5) produziram desvios para a direita, paralelamente â curva de dose-resposta da NKA. Para cada uma das concentrações do antagonista, ambos os pêptidos foram equipotentes, um em relação ao outro.
Figura 4
-θ- nka
NKA + lOOnM Ciclo(Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-CH2NH-Leu) NKA + lOOnM Ciclo(Gln-irp-Phe-Gly-Leu-CH2NCH3-Leu)
Figura 5
-Θ—ώ—ANKA
NKA + l|iM Ciclo (Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-CH2NH-Leu) NKA + lum Ciclo (Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-CH2NCH3-Leu)
Figura 6. Quando a NKA (lO^ig) foi aplicada directamente sobre a cúpula da bexiga exposta em ratos anestesiados, produziu uma contracção tónica sustentada e um aumento da frequência. Quando uma segunda aplicação idêntica â primeira foi feita 5 minutos depois da aplicação do ciclo(Gln-Trp-Phe
-Gly-Leu-CHgNCHg-Leu) (25Jug), os efeitos da NKA foram marcadamente atenuados ou completamente bloqueados em dois ratos diferentes. Os traçados contínuos que se ‘apresentam correspondem a cada um dos animais. A metodologia foi descrita anteriormente no Exemplo 3.
Claims (29)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a preparação de um derivado peptídico de fórmula geral f— Ai -A2 -A3 -a4 —R2 Ri (I)-OCNH — na qual A^ representa um radical Gin, gin, His, his, Asn, asn ou um grupo de fórmula geralO na qual R representa um grupo alquilo C^-Cg do com um grupo amino;Ag representa um radical Trp, trp, Phe, phe, Tyr, tyr, Phg, phg, Cha, cha, Phe(4'-Cl), phe(4'-Cl), Npa, npa, Phe (4'-NOg) ou phe(4'-NOg);Ag -representa um radical Trp, trp, Phe, phe, Tyr, tyr, Phg, phg, Cha, cha, Phe(4'Cl), phe(4'-Cl), Npa, npa, Phe(4'-NOg), phe(4'-NOg), Vai ou vai;kâ representa um radical Gly, Ala, ala ou ’-Ala;B representa um grupo de fórmulaOII-S-CHg-, -O-CHg-, -CH=CH-, -CHg-C-, -CHg-CH(OH)- e O-C-NH-, ou de fórmula geral -N-CHO-,I 2R na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo C^-C^ ou um grupo fenilalquileno em que o y 4 · radical alquileno ê de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 a 6 átomos de carbono e em que o radical fenilo ê insubstituído ou mono-substituído com um grupo alquilo C^-C.^, alcoxi , hidroxi ou um átomo de halogéneo; cada um dos símbolos R^ e R2 ® independentemente seleccionado entre os grupos isopropilo, isobutilo, sec-butilo, n-butilo e 2-(metiltio)-etilo, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de se ligar sequencialmente Boc-A^, Boc-a^, Boc-A2 e Boc-A^ em que BOC representa um grupo butiloxi-carbonilo protector do radical amino, ao derivado dipeptídico de ligação modificada ligado à resina de formula geralΗ H na qual R., R e B têm os significados definidos antes e representa a resina ligada ao grupo amino terminal da cadeia peptidica de desenvolvimento que entretanto foi exposta pela re moção do seu grupo protector do radicai amino e por se cindir subsequentemente o produto a partir da resina e de se ciclizar o derivado linear com trietilamina e difenil-fosfonilazida.
- 2.- Processo para a preparação de um derivado peptídico de fórmula geral —- Ai -A2 -A3 -A4Hz, Ri
NH B Η H na qual A^ representa um radical Gin, gin, His, his,Asn, asn ou um grupo de fórmula geral na qual-R representa um grupo alquilo C^-C^ substituído com um grupo amino;A2 representa um radical Trp, trp, Phe, phe, Tyr, tyr, Phg, phg, Cha, cha, Phe(4'-Cl), phe(4'-Cl), Npa, npa, Phe(4'-NO2) ou phe(4'-NO2);A, representa um radical Trp, trp, Phe, phe, Tyr, tyr, Phg, phg, Cha, cha, Phe(4'ci), phe(4’-Cl), Npa, npa, Phe(4'-NO2), phe(4'-NO2), Vai ou vai;A, representa um radical Gly, Ala, ala ou -Ala;B representa um grupo de fórmula geral-N-CH„-,I 2R /na qual R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^ ou um grupo fenilalquileno no qual o radical alquileno é de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 e 6 átomos de carbono e no qual o grupo fenilo ê insubstituído ou mono-substituído com um grupo alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, hidroxi ou um átomo de halogéneo;cada um dos símbolos R^ e R2 θ independentemente seleccionado entre os grupos isopropilo, isobutilo, sec-butilo, n-butilo e 2-(metiltio)-etilo, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo factoa) de se ligar sequencialmente Boc-a^, Boc-a2, Boc-a^ e um aminoácido de formula geralBoc co2h na qual Boc representa um grupo butiloxi-carbonilo proteetor do radical amino e Ag, A2,A^ e R2 têm os significados definidos antes, ao derivado aminoácido ligado ã resina de fórmula geralA4 um aminoaldeído de fórmula geralH--CHOR, na qual representa a resina e na qual tem os significados definidos antes, ligada ao grupo amino terminal da cadeia peptídica de desenvolvimento que entretanto foi exposta por remoção do seu grupo protector do radical amino,b) de se condensarBoc na qual R1 tem os significados definidos antes, misturando uma solução do aminoaldeído em ãcido acético e dimetil formamida com o produto intermediário ligado â resina, ec) de se cindir o péptido a partir da resina e se ciclizar o derivado linear por reacção com trietilamina e difenilfosfonilazida. - 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual A^ representa Gin, gin, Asn ou asn, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual A2 representa Trp, trp, Phe, phe, Tyr, tyr, Cha, cha, Phg ou phg, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual A^ re presenta Trp, trp, Phe, phe, Tyr, tyr, Cha, cha, Phg ou phg, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual A^ re presenta Gly, Ala ou ala, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual A^ re presenta Gin, gin, Asn ou asn; cada um dos símbolos θ A^ representa Trp, trp, Phe, phe, Tyr, tyr, Cha, cha, Phg ou phg eA^ representa Gly, Ala ou ala, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos correspondentemente substituídos.
- 8. - Processo de acordo com as reivindicações 3-7, para a preparação de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual B representa um grupo -C^Ní^-, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos correspondentemente substituídos.
- 9. - Processo de acordo com as reivindicações 3-7, para a preparação de derivados peptídicos de fórmula geral I na quai R^ representa um grupo n-butilo, caracterizado pelo facto de se uti lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10. - Processo de acordo com as reivindicações 3-7, para a preparação de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo 2-metiltioetilo, isobutilo ou n-butilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos inicias corre£ pondentemente substituídos.
- 11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual A^ re presenta Gin, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos correspondentemente substituídos.
- 12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual A2 representa Trp ou Phe, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual A^ re presenta Trp ou Phe, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos..¾
- 14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual A^ representa Gly, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual A^ re presenta Gin, cada um dos símbolos A2 e A^ representa Trp ou Phe e A^ representa Gly, caracterizado pelo facto .de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 16. - Processo de acordo com as reivindicações 11-15, para a preparação de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual B representa um grupo -CH2NH2“, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 17. - Processo de acordo com as reivindicações 11 a 15, para a preparação de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo isobutilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 18.- Processo de acordo com as reivindicações 11 a 15, para a preparação de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo 2-metiltioetilo, isobutilo ou n-butilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 19. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de derivados peptídicos de formula geral I na qual A^ representa Gin, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 20. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual representa Trp, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente-substituídos.
- 21.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual A^ representa Phe, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 22.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual A^ representa Gly, caracterizado pelo facto de se utilizarem compos tos iniciais correspondentemente substituídos.
- 23.- Processo de acordo com as reivindicações 19 a 22, pa ra a preparação de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual B representa um grupo -CHgNHg-, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 24. - Processo de acordo com as reivindicações 19 a 22, para a preparação de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo isobutilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 25. - Processo de acordo com as reivindicações 19 a 22, pa ra a preparação de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo 2-metiltioetil, isobutilo ou n-butilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 26. - Processo de acordo com as reivindicações 19 a 22, para a preparação de derivados peptídicos de fórmula geral I na qualB representa um grupo -CHgNHg-/ R^ representa um grupo isobutilo e Rg representa um grupo 2-metiltioetilo, isobutilo ou n-butilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
- 27.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual A^ representa Gin, Ag representa Trp, Ag representa Gly, B represen50 ta um grupo -CE^Ní^- β cada um dos símbolos R^ e R^ representa um grupo isobutilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 28. - Processo para a preparação de uma composição farmacêu tica antagonista da neuroquinina A, caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um derivado peptídico de fórmula geral I quando preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2.
- 29. - Método para efectuar o antagonismo da neuroquinina A em um paciente, caracterizado pelo facto de se administrar ao ci tado paciente 0,5 ug/Kg a 500 mg/Kg de peso do corpo do paciente por dia de um derivado peptídico de fórmula geral I quando preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2.
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